VELCADE

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA - 51780468000187 BULA DO MÉDICO

VELCADE® (bortezomibe) Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

pó liofilizado 3,5 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Velcade® pó liofilizado para solução injetável bortezomibe

APRESENTAÇÃO

Pó liofilizado para solução injetável em embalagem com 1 frasco-ampola de 3,5 mg de bortezomibe.

USO INTRAVENOSO OU SUBCUTÂNEO USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém 3,5 mg de bortezomibe como éster boronato de manitol. Excipiente: manitol.

Para uso intravenoso: Após a reconstituição com 3,5 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 1 mg de bortezomibe.

Para uso subcutâneo: Após a reconstituição com 1,4 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 2,5 mg de bortezomibe.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES VELCADE® (bortezomibe) é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo:

- que não receberam tratamento prévio e impossibilitados de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula óssea. Nesses pacientes, VELCADE® é utilizado em combinação com melfalana e prednisona.

- que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a receberem tratamento de indução com alta dose de quimioterapia com transplante de células-tronco hematopoiéticas. Nesses pacientes, VELCADE® é utilizado em combinação com dexametasona, ou com dexametasona e talidomida.

- que receberam pelo menos um tratamento anterior.

- o retratamento com VELCADE® pode ser considerado para pacientes com mieloma múltiplo que haviam respondido previamente ao tratamento com VELCADE®. O período mínimo entre o tratamento anterior e o início do retratamento é de 6 meses.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudo clínico aberto, randomizado em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio Um estudo clínico prospectivo de Fase 3 (VISTA), aberto, randomizado (1:1), internacional, de 682 pacientes foi conduzido para determinar se VELCADE® (1,3 mg/m2) em combinação com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) resultou em melhora no tempo de progressão (TTP) quando comparado com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio.

Este estudo incluiu pacientes que não foram candidatos a transplante de células-tronco. O tratamento foi administrado para um máximo de 9 1 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi descontinuado em caso de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A condição basal demográfica e as características dos pacientes estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1: Resumo da condição basal do paciente e características da doença no estudo VISTA.

Características do paciente Idade mediana em anos (faixa de idade) Sexo: masculino/feminino

VMP

N = 344

MP

N = 338 71,0 (57, 90) 71,0 (48, 91) 51% / 49% 49% / 51% 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0% Escore do “performance status” de Karnofsky ≤ 70 35% 33% Hemoglobina < 100 g/L 37% 36% < 1% 1% 64% / 24% / 8% 62% / 26% / 8% Raça: caucasiano/asiático/negro/outros 9 Contagem de plaquetas < 75 x 10 /L Características da doença Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve Beta-2-microglobulina , mediana (mg/L) 4,2 4,3 Albulmina, mediana (g/L) 33,0 33,0 20 (6%) 16 (5%) Depuração de creatinina ≤ 30 mL/min [n (%)] O desfecho primário (tempo para progressão) foi atingido em análise interina pré-determinada do estudo, sendo oferecido aos pacientes do braço MP o tratamento VMP. A mediana de acompanhamento foi 16,3 meses. Uma atualização final da sobrevida foi feita com uma duração mediana de acompanhamento aos 60,1 meses. Foi observado um benefício da sobrevida estatisticamente significativa a favor do tratamento VMP (HR = 0,695; p = 0,00043), apesar das terapias subsequentes que incluíram regimes baseados em VELCADE®. A sobrevida mediana do grupo de tratamento MP foi estimada como 43,1 meses e a sobrevida mediana no grupo de tratamento VMP foi estimada em 56,4 meses.

Resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Resumo da análise de eficácia do estudo VISTA Desfecho de eficácia Tempo para progressão Eventos n (%) Medianaa (IC 95%)

VMP

n = 344

MP

0

115 (35) < 10-10 2 Desfecho de eficácia Redução na proteína-M sérica Populaçãog n = 667 ≥ 90% n (%) Tempo para a primeira resposta em CR + PR Mediana Mediana da duração da respostaa CRf CR + PRf Tempo para o próximo tratamento Eventos n (%) Medianaa (IC 95%)

VMP

n = 344

MP

n = 338 n = 336 n = 331 151 (45) 34 (10) 1,4 meses 4,2 meses 24,0 meses 19,9 meses 12,8 meses 13,1 meses 224 (65,1) 27,0 meses (24,7; 31,1) 260 (76,9) 19,2 meses (17,0; 21,0) Razão de riscob 0,557 (IC 95%) (0,462; 0,671) Valor pc (< 0,000001) Nota: Todos os resultados são baseados em análises efetuadas com uma duração mediana de acompanhamento de 16,3 meses, exceto pela análise de sobrevida global, que foi realizada com um acompanhamento mediano de 60,1 meses.

a estimativa de Kaplan-Meier.

b estimativa da razão de risco está baseada no modelo de risco-proporcional de Cox ajustado pela estratificação de fatores de risco: beta-2microglobulina, albumina e região. Uma razão de risco menor que 1 indica uma vantagem para VMP.

c valor p nominal baseado no teste log-rank ajustado pela estratificação de fatores: beta-2-microglobulina, albumina e região.

d valor de p para Taxa de Resposta (CR + PR) do teste chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel para os fatores de estratificação.

e população de resposta inclui pacientes que tiveram mensurada a doença na condição basal.

f critério EBMT.

g todos os pacientes randomizados com doença secretora.

h atualização da sobrevida baseada na duração mediana de acompanhamento aos 60,1 meses.

NE: não estimado.

Pacientes elegíveis para transplante de células-tronco Foram conduzidos três estudos clínicos de fase III (MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a segurança e a eficácia de VELCADE®, como tratamento de indução antes do transplante de células-tronco em pacientes com mieloma múltiplo não tratado anteriormente. Estes estudos foram semelhantes no desenho (randomizados, abertos e multicêntricos) e incluíram 1572 pacientes [homens e mulheres de até 65 anos de idade, com mieloma múltiplo não tratado anteriormente (estágio II ou III de Durie-Salmon) e PS do ECOG de 0 a 2/3]. Os pacientes receberam um regime de indução que continha VELCADE® (n=787), ou um regime de indução que não continha VELCADE® (n=785). Estes estudos avaliaram VELCADE® em combinação com: 1) dexametasona e doxorrubicina (MMY-3003), 2) talidomida e dexametasona (MMY-3010) ou 3) dexametasona isoladamente (IFM-2005-01). Os regimes de indução que continham VELCADE® foram comparados aos regimes que incluíram vincristina, doxorrubicina e dexametasona ou talidomida e dexametasona.

Melhoras em PFS, TTP, sobrevida global e taxas de resposta pós-indução e pós-transplante foram evidentes em cada um dos estudos, conforme demonstrado na tabela a seguir:

Tabela 3: Resultados de eficácia dos estudos MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010 após a administração de tratamento de indução à base de VELCADE® (Vc) Desfechos MMY-3003 *PFS, mediana, meses (IC de 95%)cde RR (pós-indução):

CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR% (IC de 95%) RR (pós-transplante) CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (IC de 95%) OS, taxa de OS de 3 anos % (IC de 95%)de TTP, mediana, meses (IC de 95%)de MMY-3010 Tratamento de indução que continha Vc N = 410 35,0 (30,8; 39,2) Tratamento de indução que não continha Vc N = 411 28,1 (24,8, 31,8) HR; IC de 95%; valor pa/ OR;

IC de 95%; valor pb 18,2 (14,6; 22,3) 84,2 (80,3; 87,5) 6,3 (4,1; 9,0) 61,3 (56,4; 66,0) 3,40 (2,12; 5,45); < 0,001b 3,32 (2,38; 4,62); < 0,001b 32,6 (28,1; 37,3) 77,5 (73,1; 81,4) 19,7 (16,0; 23,9) 65,9 (61,1; 70,4) 2,00 (1,45; 2,76); < 0,001b 1,74 (1,28; 2,36); < 0,001b 78,4 (73,9; 82,2) 71,6 (66,8; 75,9) - 37,4 (33,3; 39,8) 31,7 (27,4; 35,4) 0,79 (0,65; 0,95); 0,010a N = 130 N = 126 0,76; (0,63; 0,91); 0,003a 3 Tratamento de indução que continha Vc Tratamento de indução que não continha Vc HR; IC de 95%; valor pa/ OR;

IC de 95%; valor pb 49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3) 17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001b 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001b 55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5) 34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001b 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001b PFS, mediana, meses (IC de 95%)bf TTP, mediana, meses (IC de 95%)df 55,5 (31,2; NE) 27,9 (19,8; 34,6) 0,65 (0,45; 0,92); 0,015a NE (31,9; NE) 29,0 (23,3; 45,9) 0,64 (0,44; 0,93); 0,017a OS, taxa de OS de 3 anos (IC de 95%)df 81,1 (72,4; 87,3) N = 239 77,6 (68,6; 84,3) N = 239 - Desfechos *RR (pós-indução) CR + nCR CR + nCR + PR % (IC de 95%) *RR (pós-transplante) CR + nCR CR + nCR + PR % (IC de 95%) IFM-2005-01 RR (pós-indução) *CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (IC de 95%) RR (pós-transplante) CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (IC de 95%) PFS, mediana, meses (IC de 95%)d TTP, mediana, meses (IC de 95%)d 14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2) 6,2 (3,5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003b 60,7 (54,3; 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001b 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0, 29,0) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001b 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4, 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179b 36,1 (32,5; 41,1) 29,7 (26,3; 37,2) 0,78 (0,60; 1,01); 0,058a 37,3 (33,6; 41,2) 30,6 (27,2; 38,5) 0,78 (0,60; 1,02); 0,069a OS, taxa de OS de 3 anos % (IC de

NE

81,4 (74,8; 86,3) 77,3 (70,0; 83,1) 95%)d IC = intervalo de confiança; CR = resposta completa; nCR = resposta quase completa; Vc = Velcade; VGPR = resposta parcial muito boa; PR = resposta parcial, PFS = sobrevida livre de progressão; HR = razão de risco; NE = não estimável; OR = odds ratio;

OS = sobrevida global; TTP = tempo até a progressão.

*Desfecho primário.

a HR para PFS, OS, e TTP com base em um modelo de Cox estratificado; valor p pelo teste de classificação logarítmica.

b OR para as taxas de resposta com base na estimativa de Mantel-Haenszel da odds ratio comum para as tabelas estratificadas;

valores p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel.

c Classificado na ocasião do transplante de células-tronco alogênicas.

d Com base nas estimativas do limite do produto de Kaplan-Meier.

e Inclui o tratamento da Fase de manutenção: talidomida no grupo de tratamento com vincristina, doxorrubicina e dexametasona, e Vc no grupo de tratamento com Vc, doxorrubicina e dexametasona.

f Inclui o tratamento da Fase de manutenção: interferon α-2b, talidomida ou Vc + talidomida.

Observação: A HR < 1 ou OR > 1 indica uma vantagem para o tratamento de indução que contém Vc.

Uma análise dos dados integrada dos 3 estudos demonstrou que o grupo de tratamento à base de VELCADE® havia apresentado melhora das taxas de resposta pós-transplante e pós-indução, e melhora da PFS e do TTP, em comparação ao grupo de tratamento não à base de VELCADE®. A duração mediana do acompanhamento para a população integrada foi de 37 meses para ambos os grupos de tratamento à base de VELCADE® e não à base de VELCADE®. Embora a OS mediana ainda não houvesse sido alcançada em qualquer grupo de tratamento na ocasião do corte clínico, houve uma forte tendência favorecendo o grupo de tratamento à base de VELCADE®, com uma redução de 19% no risco de morte (HR = 0,81; IC de 95%: 0,66, 0,99; p = 0,0402). Semelhante à PFS e ao TTP, as taxas de sobrevida de 1, 2 e 3 anos foram consistentemente mais altas no grupo de tratamento à base de VELCADE® do que no grupo de tratamento não à base de VELCADE®.

Estudos clínicos de Fase 2 em mieloma múltiplo recidivado A segurança e a eficácia de VELCADE® IV foram avaliadas em um estudo multicêntrico aberto, com braço único de tratamento, em 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 tratamentos anteriores e demonstraram progressão durante a terapia mais recente. O número mediano de terapias anteriores foi 6. As características do paciente e da doença na condição basal estão resumidas na Tabela 4.

Uma injeção intravenosa em bolus de VELCADE® 1,3 mg/m2/dose foi administrada 2 vezes por semana por 2 semanas, seguida por um período de descanso de 10 dias (ciclo de tratamento de 21 dias), por no máximo 8 ciclos de tratamento. O estudo usou modificações da dose em função da toxicidade. Pacientes que apresentaram expectativa de resposta ao tratamento com VELCADE® continuaram o tratamento em um estudo de extensão.

4 Tabela 4: Resumo da população de pacientes e características da doençaa N = 202 Características do paciente Idade mediana em anos (intervalo) 59 (34, 84) Sexo: masculino/feminino 60% / 40% Raça: caucasiano, negro, outro 81% / 10% / 8% Escore do “performance status” de Karnofsky ≤ 70 20% Hemoglobina < 100 g/L 44% 9 Contagem de plaquetas < 75 x 10 /L 21% Características da doença Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve 60%/ 24%/14% Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L) 3,5 Depuração da creatinina, mediana (mL/min) 73,9 Citogenética anormal 35% Deleção do cromossomo 13 15% Duração mediana do mieloma múltiplo desde o diagnóstico 4 anos Tratamento prévio a Qualquer esteroide prévio, exemplo: dexametasona, VAD 99% Qualquer agente alquilante prévio, exemplo: MP, VBMCP 92% Qualquer antraciclina prévia, exemplo: VAD, mitoxantrona 81% Qualquer tratamento prévio com talidomida 83% Recebido pelo menos 2 dos agentes anteriores 98% Recebido pelo menos 3 dos agentes anteriores 92% Recebidos todos os 4 agentes anteriores 66% Qualquer transplante prévio de célula-tronco / outra terapia com altas doses 64% Terapia experimental anterior ou outros tipos de terapia 44% Com base no número de pacientes com dados disponíveis na condição basal.

As taxas de resposta ao VELCADE® isolado (Tabela 5) foram determinadas por um Comitê de Revisão Independente (CRI) com base nos critérios publicados por Bladé e outros. Resposta completa exigiu < 5% de células plasmáticas na medula, 100% de redução na proteína-M e teste de imunofixação negativo. As taxas de resposta utilizando os critérios do “SWOG” (Southwest Oncology Group) também são mostradas.

A resposta de acordo com o “SWOG” exigiu uma redução ≥ 75% no nível sérico de proteína do mieloma e/ou ≥ 90% da proteína na urina.

Um total de 188 pacientes foi avaliado quanto à resposta; 9 pacientes com doença não mensurável não puderam ser avaliados quanto à resposta pelo CRI. Cinco pacientes foram excluídos das análises de eficácia por terem terapia prévia mínima.

Noventa e oito porcento dos pacientes do estudo receberam uma dose inicial de 1,3 mg/m2, administrado por via intravenosa. Vinte e oito porcento destes pacientes receberam uma dose de 1,3 mg/m2 ao longo do estudo, enquanto que em 33% dos pacientes que iniciaram com uma dose de 1,3 mg/m2, foi necessário reduzir a dose durante o estudo. Sessenta e três porcento dos pacientes tiveram pelo menos uma dose suspensa durante o estudo. Em geral, pacientes com resposta completa confirmada receberam 2 ciclos adicionais do tratamento com VELCADE® após a confirmação. Era recomendado que pacientes respondedores recebessem até 8 ciclos de tratamento com VELCADE®. O número médio de ciclos administrados foi 6.

O tempo mediano para resposta foi 38 dias (variação de 30 a 127 dias). A sobrevida mediana de todos os pacientes recrutados foi 16 meses (variação < 1 a 18+ meses).

Tabela 5: Resumo da evolução da doença Análises da resposta (VELCADE® em monoterapia) (N = 188) N (%) (IC 95%) 5 Taxa de resposta global (Bladé) (CR + PR) a 52 (27,7%) (21, 35) Resposta completa (CR) 5 (2,7%) (1, 6) Resposta parcial (PR)b 47 (25%) (19, 32) 33 (17,6) (12, 24) Remissão clínica (SWOG)c Estimativa de Kaplan-Meier para a duração mediana da resposta (IC 365 dias (224, NE) 95%) a Resposta Completa: < 5% de células plasmáticas na medula, 100% de redução na proteína-M e teste de imunofixação negativo.

b Resposta Parcial: redução da proteína monoclonal sérica ≥ 50% e redução da proteína monoclonal urinária ≥ 90% em pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos 6 semanas, doença óssea e cálcio estáveis.

c Remissão Clínica (SWOG): redução da proteína monoclonal sérica ≥ 75% e/ou redução da proteína monoclonal urinária ≥ 90% em pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos 6 semanas, doença óssea e cálcio estáveis.

Neste estudo, a taxa de resposta ao VELCADE® foi independente do número e tipos de tratamentos anteriores. Houve uma probabilidade reduzida de resposta em pacientes com células plasmáticas > 50% ou citogenética anormal na medula óssea. A resposta foi observada em pacientes com anomalias do cromossomo 13.

Um estudo de dose-resposta foi realizado em 54 pacientes com mieloma múltiplo que receberam 1,0 mg/m2/dose ou 1,3 mg/m2/dose, duas vezes por semana durante 2 de 3 semanas. Resposta isolada completa foi observada em cada dose e foram observadas taxas de resposta (CR + PR) global de 30% (8/27) na dose de 1,0 mg/m2 e 38% (10/26) na dose de 1,3 mg/m2.

Pacientes que não conseguiram uma resposta ótima no tratamento com VELCADE® isolado (doença progressiva ou estável após 2 ou 4 ciclos respectivamente) foram capazes de receber uma alta dose de dexametasona em conjunto com VELCADE® (exemplo: 40 mg de dexametasona administrada por via oral para cada dose de VELCADE®, sendo que 20 mg no dia da administração de VELCADE® e 20 mg no dia após a administração (exemplo: Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12) mais 160 mg após 3 semanas. Um total de 74 pacientes recebeu dexametasona administrada em combinação com VELCADE® e foram avaliados através da resposta. Dezoito por cento (18%) dos pacientes (13 em 74) obtiveram sucesso ou tiveram um aumento na resposta (CR 11% ou PR 7%) com tratamento combinado.

Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma múltiplo recidivado comparando VELCADE® à dexametasona Um estudo clínico Fase 3 prospectivo (APEX), randomizado (1:1), internacional, aberto, estratificado, contou com 669 pacientes que foram designados para determinar se o tratamento com VELCADE® resultava em aumento do tempo de progressão quando comparado à alta dose de dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo progressivo após a utilização de uma a três terapias anteriores. Pacientes considerados refratários ao tratamento prévio com altas doses de dexametasona foram excluídos, bem como aqueles que na avaliação inicial (linha de base) apresentavam neuropatia periférica de grau ≥ 2 ou contagem plaquetária < 50.000/mcL. Um total de 627 pacientes foi avaliado.

Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas de terapias anteriores que os pacientes receberam previamente (uma linha prévia versus mais que uma linha de terapia), tempo de progressão relativo aos tratamentos anteriores (progressão durante ou dentro do período de 6 meses de parada da terapia mais recente versus recaída > 6 meses após receber terapia mais recente) e níveis identificados de beta-2-microglobina (≤ 2,5 mg/L versus > 2,5 mg/L).

Dados dos pacientes e características da doença na linha de base estão descritos na Tabela 6.

Tabela 6: Resumo das características basais dos pacientes e da doença no estudo clínico Fase 3 (APEX) VELCADE® N= dexametasona 333 N = 336 62,0 (33, 84) 61,0 (27, 86) Características dos pacientes Idade mediana em anos (intervalo) Sexo: masculino/feminino 56% / 44% 60% / 40% 90% / 6% / 4% 88% / 7% / 5% Escore do “performance status” de Karnofsky ≤ 70 13% 17% Hemoglobina < 100 g/L 32% 28% Raça: caucasiano, negro, outro 6 Contagem de plaquetas < 75 x 109/L 6% 4% Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve 60% / 23% / 12% 59% / 24% / 13% Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L) 3,7% 3,6% Características das doenças Albumina, mediana (g/L) Depuração da creatinina, mediana (≤ 30 mL/min) [n (%)] Duração mediana do mieloma múltiplo desde o diagnóstico (Anos) 39% 39% 17 (5%) 11 (3%) 3,5 3,1 Número de linhas terapêuticas anteriores ao tratamento Mediana 2 2 1 linha anterior 40% 35% > 1 linha anterior 60% 65% Todos os pacientes 333 336 Qualquer esteroide prévio, exemplo: dexametasona, VAD 98% 99% Qualquer antraciclina prévia, exemplo: VAD, mitoxantrona 77% 76% Qualquer agente alquilante prévio, exemplo: MP, VBMCP 91% 92% Qualquer tratamento prévio com talidomida 48% 50% Alcaloides da vinca 74% 72% Qualquer transplante prévio de célula-tronco / outra terapia com altas doses 67% 68% Terapia experimental ou outros tipos de terapia 3% 2% Pacientes que estavam no grupo de tratamento com VELCADE® deveriam receber 8 ciclos de tratamento com duração de 3 semanas para cada ciclo seguidos por 3 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas para cada ciclo. Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 3 semanas, VELCADE® 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via injeção intravenosa em bolus duas vezes por semana, durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um período de 10 dias de descanso (compreendido entre o Dia 12 e o Dia 21). Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 5 semanas, VELCADE® 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via injeção intravenosa em bolus uma vez por semana durante 4 semanas nos Dias 1, 8, 15 e 22, seguido de um período de 13 dias de descanso (compreendido entre o Dia 23 e o Dia 35).

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com dexametasona deveriam receber 4 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas, seguido de 5 ciclos de tratamento com duração de 4 semanas. Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 5 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20, seguido de um período de 15 dias de descanso (compreendido entre o Dia 21 e o Dia 35). Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 4 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, seguido de um período de 24 dias de descanso (compreendido entre o Dia 5 e o Dia 28).

Para pacientes com progressão da doença documentada durante o uso de dexametasona, foi oferecida uma dose padrão de VELCADE® e agendado um estudo de acompanhamento.

Seguindo uma análise interina pré-planejada de tempo de progressão, o braço de dexametasona foi interrompido e para todos pacientes selecionados para o uso de dexametasona foi oferecido VELCADE®, independente do status da doença. Neste momento o estudo foi encerrado e uma análise estatística foi elaborada. Em decorrência deste encerramento precoce do estudo, a duração mediana do acompanhamento para pacientes sobreviventes (n = 534) é limitada a 8,3 meses.

No braço de VELCADE®, 34% dos pacientes receberam pelo menos uma dose de VELCADE® em todos os 8 ciclos com duração de 3 semanas de terapia e 13% receberam pelo menos uma dose em todos os 11 ciclos. O número médio de doses de VELCADE® durante todo o estudo foi de 22, com uma faixa de variação de 1 a 44. No braço de dexametasona, 40% dos pacientes receberam pelo menos uma dose em todos os 4 ciclos com duração de 5 semanas de terapia, e 6% receberam pelo menos uma dose em todos os 9 ciclos.

O tempo de finalização de análises e taxas de respostas de estudos clínicos Fase 3 estão apresentados na Tabela 7. Resposta e progressão foram avaliadas considerando os critérios do grupo europeu para sangue e transplante de medula óssea (EBMT). A resposta completa (CR) requer < 5 % de células plasmáticas na medula, 100% de redução em proteína-M e um resultado negativo para teste de imunofixação. A resposta parcial (PR) requer ≥ 50% de redução na concentração sérica da proteína do mieloma e ≥ 90% de redução da concentração da 7 proteína do mieloma na urina em pelo menos duas ocasiões para um mínimo de, pelo menos, 6 semanas ao longo da doença óssea estável e níveis normais de cálcio. Resposta próxima à resposta completa (nCR) foi definida como a obtenção de todos os critérios para a resposta completa, incluindo 100% de redução em proteína–M pela eletroforese proteica, mas a proteína-M ainda detectável pelo teste de imunofixação (IF+).

Tabela 7: Resumo da análise de eficácia no estudo randomizado Fase 3 (APEX) Todos os pacientes Produto Desfecho > 1 Linha de tratamento anterior VELCADE® Dexa VELCADE® Dexa VELCADE® Dexa n = 333 n = 336 n = 132 n = 119 n = 200 n = 217 147 (44) 196 (58) 55 (42) 64 (54) 92 (46) 132 (61) 6,2 meses 3,5 meses 7,0 5,6 4,9 2,9 (4,9; 6,9) (2,9; 4,2) (6,2; 8,8) (3,4; 6,3) (4,2; 6,3) (2,8; 3,5) de eficácia Tempo Uma linha de tratamento anterior para progressão – Eventos n (%) Medianaa (IC 95%) Razão de riscob (IC 95%) 0,55 0,55 0,54 (0,44; 0,69) (0,38; 0,81) (0,41; 0,72) Valor pc < 0,0001 0,0019 < 0,0001 Sobrevida global – Eventos (Mortes) n (%) 51(15) Razão de riscob (IC 95%) 84(25) 12(9) 24(20) 39(20) 60(28) 0,57 0,39 0,65 (0,40; 0,81) (0,19; 0,81) (0,43; 0,97) < 0,05 < 0,05 < 0,05 Valor pc,d Taxa de resposta Populaçãoe n = 627 n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 CRf n (%) 20(6) 2(< 1) 8(6) 2(2) 12(6) 0(0) PRf n (%) 101(32) 54(17) 49(38) 27(25) 52(28) 27(13) nCRf,g n (%) 21(7) 3(< 1) 8(6) 2(2) 13(7) 1(< 1) CR+ PRf n (%) 121 (38) 56 (18) 57(45) 29(26) 64(34) 27(13) Valor ph < 0,0001 0,0035 < 0,0001 Duração mediana da resposta CRf 9,9 meses NEi 9,9 meses

NE

6,3 meses NAj nCRf 11,5 meses 9,2 meses

NE NE

11,5 meses 9,2 meses CR + PRf 8,0 meses 5,6 meses 8,1 meses 6,2 meses 7,8 meses 4,1 meses a Estimativa de Kaplan-Meier.

8 b A razão de risco é baseada no modelo de risco proporcional Cox com o tratamento como variável simples independente. O valor da taxa de risco menor que 1 indica uma vantagem para o VELCADE®.

c O valor p baseou-se no test log-rank estratificado incluindo a randomização dos fatores de estratificação.

d O valor p preciso não pode ser calculado.

e A resposta da população inclui pacientes que tiveram a doença mensurada na linha de base e receberam pelo menos uma dose da droga em estudo.

f Critério EBMT, nCR de acordo com todos os critérios para Resposta Completa mas apresenta imunofixação positiva. Sob os critérios EBMT, nCR está na categoria de resposta parcial.

g Em 2 pacientes a imunofixação foi desconhecida.

h O valor p para a taxa de resposta (CR + PR) proveniente do teste p-Cochran-Mantel-Haenszel chi-square foi ajustado para os fatores de estratificação.

i NE Não estimável.

j NA Não aplicável, nenhum paciente encontra-se nesta categoria.

Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma múltiplo recidivado comparando VELCADE® intravenoso (IV) com subcutâneo (SC) Um estudo aberto, randomizado, Fase 3 de não-inferioridade (MMY-3021) comparou a eficácia e a segurança da administração subcutânea (SC) de VELCADE® versus a administração intravenosa (IV).

Este estudo incluiu 222 pacientes com mieloma múltiplo recidivado, os quais foram randomizados a uma taxa de 2:1 para receber 1,3 mg/m2 de VELCADE® pelas vias SC ou IV por 8 ciclos. Foi permitido aos pacientes que não tiveram uma resposta ótima [menos que a Resposta Completa (CR)] para o tratamento com VELCADE® isolado após 4 ciclos que recebessem 20 mg de dexametasona por dia no dia e após a administração de VELCADE®. Pacientes com neuropatia periférica Grau ≥ 2 na linha de base ou contagem de plaquetas < 50.000/mcL foram excluídos. Um total de 218 pacientes foram avaliáveis para resposta.

Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas de tratamento prévio que o paciente recebeu (1 linha anterior versus mais de 1 linha de tratamento), e no estádio do sistema de estadiamento internacional – ISS (incorporando microglobulina-beta 2 – níveis de microglobulina e albumina; Estádios I, II ou III).

As características dos pacientes e da doença na linha de base do estudo estão resumidas na Tabela 8.

Tabela 8: Resumo das características dos pacientes e da doença no estudo clínico Fase 3 de VELCADE® IV versus SC Características do paciente

IV

N = 74 N = 148 Idade mediana em anos (faixa) 64,5 (38, 86) 64,5 (42, 88) Sexo: masculino/feminino 64% / 36% 50% / 50% Raça: caucasiano/asiático 96% / 4% 97% / 3% 16% 22% 72% / 19% / 8% 65% / 26% / 8% 27/41/32 27/41/32 Microglubulina-beta 2 mediana (9 mg/L) 4,25 4,20 Albumina mediana (g/L) 3,60 3,55 Depuração de creatinina ≤30 mL/min [n (%)] 2 (3%) 5 (3%) Duração mediana do mieloma múltiplo desde o diagnóstico (anos) 2,93 2,68 65% 62% 35% 38% Escore do “performance status” de Karnofsky 70

SC

Características da doença Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/Cadeia leve Estadiamentoa ISS I/II/III (%) Número de linhas terapêuticas prévias de tratamento 1 linha prévia > 1 linha prévia O estudo atingiu seu objetivo primário de não-inferioridade para taxa de resposta (CR + PR) após 4 ciclos de VELCADE® como agente isolado para ambas as vias SC e IV, 42% em ambos os grupos. Adicionalmente, os desfechos de eficácia relacionados à resposta secundária e ao tempo até o evento mostraram resultados consistentes para as vias de administração SC e IV. (Tabela 9) 9 Tabela 9: Resumo da análise de eficácia para a via de administração SC de VELCADE® comparada à IV a População de resposta avaliável

VELCADE® IV VELCADE® SC

n = 73 n = 145 31 (42) 61 (42) Taxa de resposta em 4 ciclos ORR (CR+PR) valor pb 0,00201 CR n (%) 6(8) 9(6) PR n (%) 25(34) 52(36) nCR n (%) 4(5) 9(6) 38(52) 76(52) Taxa de resposta em 8 ciclos ORR (CR+PR) p-valueb 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29(40) 61(42) nCR n (%) 7(10) 14(10) n=74 n=148 9,4 10,4 (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) População com intenção de tratarc Mediana do tempo de progressão, meses (IC 95%) d Taxa de risco (IC 95%) Valor pe Sobrevida livre de progressão, meses (IC 95%) 0,839 (0,564; 1,249) 0,38657 8,0 10,2 (6,7; 9,8) (8,1;10,8) d Razão de risco (IC 95%) Valor pe Sobrevida global de 1 ano (%)f (IC 95%) a b c d e f 0,824 (0,574; 1,183) 0,295 76,7 72,6 (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) Todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos 1 dose não-zero da medicação do estudo e tiveram doença mensurável no início do estudo.

Valor p é para a hipótese de não-inferioridade que o braço SC mantém pelo menos 60% da taxa de resposta no braço IV.

222 pacientes foram inscritos no estudo; 221 pacientes foram tratados com VELCADE®.

A estimativa das razões de risco é baseada em um modelo Cox ajustado para os fatores de estratificação: estadiamento ISS e número de linhas anteriores.

Teste de log rank ajustado para os fatores de estratificação: estadiamento ISS e número de linhas de tratamento anteriores.

A duração mediana de acompanhamento é de 11,8 meses.

A Tabela 10 apresenta um resumo de tabulação cruzada de melhor resposta por algoritmo após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona. Oitenta e dois pacientes no grupo de tratamento SC e 39 pacientes no grupo de tratamento IV receberam dexametasona após o Ciclo 4.

Dexametasona teve efeito similar na melhora da resposta em ambos os braços de tratamento:

• 30% (SC) e 30% (IV) dos pacientes sem nenhuma resposta no final do Ciclo 4 obtiveram uma resposta mais tarde.

• 13% (SC) e 13% (IV) dos pacientes com PR no final do Ciclo 4 obtiveram um CR mais tarde.

Tabela 10: Tabulação cruzada do resumo da melhor resposta após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona 10 Grupo de tratamento Melhor resposta no Ciclo 4a

IV CR PR

Não-respondedor . . . . . . . . Melhor resposta após 8 ciclos . . . . . . . . (N=121) Total . . . . . . . . Categoria, n (%) . . . . . . . . n (%)

CR PR

0

0

0

16 (70)

SC

82 (68) 8 (10) 41 (50) 33 (40)

CR

0

PR

0

0

14 (30) 33 (70) a Avaliação da resposta por algoritmo de computador validado. Este algoritmo incorpora uma avaliação consistente de todos os dados requeridos para resposta pelo critério modificado de EBMT.

Em relação aos resultados reportados anteriormente, a ORR após 8 ciclos de tratamento (52% em ambos os grupos de tratamento) e o tempo para progressão (mediana de 10,4 meses e 9,4 meses nos grupos de tratamento SC e IV, respectivamente), incluindo os efeitos da inclusão de dexametasona do Ciclo 5 em diante, foram maiores que o observado no estudo de registro anterior com VELCADE® IV como agente único (38% ORR e TTP mediana de 6,2 meses para o braço de VELCADE®). O tempo para progressão e ORR foram também maiores quando comparados ao subgrupo de pacientes que receberam apenas 1 linha de tratamento anterior (43% ORR e TTP mediana de 7,0 meses) (Tabela 7).

Retratamento com VELCADE® em mieloma múltiplo recidivado O estudo MMY-2036 (RETRIEVE) foi um estudo aberto, multicêntrico desenhado para determinar a eficácia e a segurança do retratamento com VELCADE® em 130 pacientes com mieloma múltiplo recidivado. Os pacientes haviam previamente tolerado 1,0 ou 1,3 mg/m2 de VELCADE® isoladamente ou em combinação com outros agentes, apresentaram CR ou PR após a conclusão da terapia com VELCADE® e, posteriormente, apresentaram recidiva. Tal como acontece com outros estudos, pacientes com dor neuropática ou neuropatia periférica Grau ≥2 não eram elegíveis.

Conforme avaliado pelos critérios EBMT, o desfecho primário da melhor resposta foi atingido em 40% dos pacientes que apresentaram uma resposta igual ou superior a PR incluindo 1% daqueles que a melhor resposta foi uma CR. Nestes 40% dos pacientes (n = 50) que apresentaram como melhor resposta uma resposta igual ou superior a PR, o tempo mediano para progressão (TTP) foi de 8,4 meses (faixa: 3,3 a 20,7 meses). A duração mediana da resposta nestes pacientes foi de 6,5 meses (faixa: 0,6 a 19,3 meses).

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação O bortezomibe é um inibidor reversível da atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S em células de mamíferos. O proteassoma 26S é um complexo proteico grande que degrada proteínas ubiquitinadas. A via da ubiquitina-proteassoma representa um papel essencial na regulação da concentração intracelular de proteínas específicas, mantendo, desta forma, a homeostase intracelular. A inibição do proteassoma 26S impede esta proteólise dirigida o que pode afetar as cascatas múltiplas de sinalização dentro da célula. Esta interrupção dos mecanismos normais de homeostasia pode levar à morte celular. Os experimentos demonstraram que o bortezomibe é citotóxico para uma variedade de tipos de células neoplásicas in vitro. O bortezomibe causa um retardo no crescimento tumoral in vivo em modelos tumorais pré-clínicos, incluindo mieloma múltiplo.

Propriedades Farmacocinéticas Após a administração intravenosa em bolus de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2 em onze pacientes com mieloma múltiplo, a média da concentração plasmática máxima de bortezomibe foi, respectivamente, de 57 e 112 ng/mL após a primeira dose. Em doses subsequentes, a média observada da concentração plasmática máxima variou de 67 a 106 ng/mL para dose de 1,0 mg/m2 e 89 a 120 ng/mL para a dose de 1,3 mg/m2. A meiavida média de eliminação de bortezomibe após o regime de múltiplas doses variou de 40 a 193 horas. O bortezomibe é eliminado mais rapidamente após a primeira dose do que após as doses subsequentes. As médias totais de depuração corporal foram de 102 e 112 L/h após a primeira dose de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, respectivamente, e variou de 15 a 32 L/h após doses subsequentes de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, respectivamente.

No sub-estudo de farmacocinética/farmacodinâmica do estudo Fase 3, após uma injeção IV em bolus ou SC de uma dose de 1,3 mg/m2 a pacientes com mieloma múltiplo (n = 14 para IV, n = 17 para SC), a exposição sistêmica total após a administração de repetidas doses (ASC último) foi equivalente para as vias de administração SC e IV. A C máx após administração SC (20,4 ng/mL) foi menor que a IV (223 ng/mL). A razão da média geométrica para ASC último foi 0,99 e intervalos de confiança de 90% foram 80,18% - 122,80%.

Distribuição 12 O volume médio de distribuição de bortezomibe variou de 1659 a 3294 litros após a primeira dose ou após a administração de repetidas doses de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 em pacientes com mieloma múltiplo. Isto sugere que o bortezomibe se distribui amplamente através dos tecidos periféricos. A ligação do bortezomibe às proteínas plasmáticas foi em média 83% na faixa de concentração de 100-1000 ng/mL.

Metabolismo Estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos e isoenzimas do citocromo P450 humano indicam que o bortezomibe é metabolizado principalmente por oxidação via isoenzimas 3A4, 2C19 e 1A2 do citocromo P450. O metabolismo do bortezomibe pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é mínimo. A principal via metabólica é remoção de um átomo de boro para formar dois metabólitos sem boro que subsequentemente sofrem hidroxilação para diversos metabólitos. Os metabólitos sem boro do bortezomibe são inativos como inibidores do proteassoma 26S.

Dados agrupados do plasma de 8 pacientes aos 10 minutos e aos 30 minutos após a administração IV indicam que os níveis plasmáticos de metabólitos são baixos em comparação ao fármaco-mãe.

Eliminação As vias de eliminação do bortezomibe não foram caracterizadas em seres humanos.

Populações especiais Idade, sexo e raça Os efeitos da idade, do sexo e raça sobre a farmacocinética do bortezomibe não foram avaliados.

A farmacocinética do bortezomibe foi caracterizada seguindo uma administração intravenosa por bolus com dose de 1,3mg/m2, duas vezes por semana a 104 pacientes pediátricos (2-16 anos) com leucemia linfoblástica aguda (LLA) ou leucemia mielóide aguda (LMA). Baseado em uma análise farmacocinética populacional, a depuração de bortezomibe aumentou com o aumento da área de superfície corporal (ASC).

Média geométrica da depuração (%CV) foi 7,79 (25%) L/hr/m2, volume de distribuição no estado de equilíbrio foi 834 (39%) L/m2, e a meiavida de eliminação foi de 100 (44%) horas. Após a correção para o efeito da ASC, outros fatores demográficos como idade, peso corporal e sexo não tiveram efeitos clinicamente significativos na depuração de bortezomibe. A depuração de bortezomibe normalizada para a ASC em pacientes pediátricos foi similar ao observado em adultos.

Insuficiência hepática O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do bortezomibe IV foi avaliado em 60 pacientes no tratamento com doses de bortezomibe variando de 0,5 a 1,3 mg/m2. Quando comparado aos pacientes com função hepática normal, a insuficiência hepática leve não altera a AUC da dose-normalizada de bortezomibe. Contudo, os valores médios de AUC da dose-normalizada foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Baixas doses iniciais são recomendadas em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, e esses pacientes devem ser cautelosamente monitorados.

Insuficiência renal Um estudo farmacocinético foi conduzido em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. Os pacientes foram classificados de acordo com seus valores de depuração de creatinina (CrCL) dentro dos seguintes grupos: Normal (CrCL > 60mL/min/1,73m2, n=12), Intermediário (CrCL = 40-59mL/min/1,73m2, n=10), Moderado (CrCL = 20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) e Grave (CrCL < 20mL/min/1,73m2, n=3). Um grupo de pacientes em diálise que recebeu a dose após a diálise também foi incluído no estudo (n=8). Os pacientes receberam dose intravenosa de 0,7-1,3 mg/m2 de bortezomibe 2 vezes por semana. A exposição ao bortezomibe (dose-normalizada ASC e C máx ) foi comparável entre todos os grupos.

13 4. CONTRAINDICAÇÕES VELCADE® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao bortezomibe, boro ou manitol.

Gravidez (Categoria D) Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com VELCADE®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

VELCADE® deve ser administrado sob a supervisão de médico com experiência no uso de tratamento antineoplásico.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de VELCADE® pela via intratecal. VELCADE® deve ser administrado somente pelas vias intravenosa e subcutânea. VELCADE® NÃO DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL.

Em geral, o perfil de segurança de pacientes tratados com VELCADE® em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com VELCADE® combinado com melfalana e prednisona.

Neuropatia periférica O tratamento com VELCADE® causa neuropatia periférica que é predominantemente sensorial. Entretanto, foram relatados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia sensorial periférica.

Pacientes com sintomas pré-existentes (dormência, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e/ou sinais de neuropatia periférica podem apresentar piora da neuropatia periférica (incluindo Grau ≥ 3) durante o tratamento com VELCADE®. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou fraqueza. No estudo Fase 3 comparando VELCADE® IV versus SC, a incidência de eventos de neuropatia periférica Grau ≥ 2 foi de 24% para SC e de 41% para IV (p = 0,0124). Neuropatia periférica Grau ≥ 3 ocorreu em 6% dos pacientes no grupo de tratamento SC, comparado a 16% no grupo de tratamento IV (p = 0,0264) (Tabela 19). Portanto, pacientes com neuropatia periférica pré-existente ou com alto risco de neuropatia periférica podem se beneficiar com o uso de VELCADE® subcutâneo.

Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia periférica podem exigir uma mudança de dose, esquema de tratamento ou via de administração para SC. Após o ajuste de doses, a melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 51% dos pacientes com neuropatia periférica Grau ≥ 2 no estudo Fase 3 com agente único, de VELCADE® versus dexametasona. A melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 73% dos pacientes que descontinuaram o medicamento devido à neuropatia periférica Grau 2 ou que apresentaram neuropatia periférica Grau ≥ 3 nos estudos Fase 2.

Hipotensão arterial Em estudos Fase 2 e 3 como agente único para o tratamento de mieloma múltiplo, a incidência de hipotensão (postural, ortostática e hipotensão inespecífica) foi de 11 a 12%. Estes eventos são observados ao longo do tratamento. Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de síncope, pacientes recebendo medicamentos sabidamente associados com hipotensão e pacientes desidratados. A conduta na hipotensão ortostática/postural deve incluir ajuste da medicação anti-hipertensiva, hidratação ou administração de mineralocorticoides e/ou simpatomiméticos.

14 Alterações cardíacas Desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva e/ou início de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo têm sido relatados, incluindo relatos em pacientes com pouco ou nenhum risco de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou com doença cardíaca pré-existente devem ser cuidadosamente monitorados. Em um estudo Fase 3 com agente único, de VELCADE® versus dexametasona, a incidência de qualquer alteração cardíaca que aparece com o tratamento foi de 15% e 13%, respectivamente. A incidência de eventos de insuficiência cardíaca (edema pulmonar agudo, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, choque cardiogênico e edema pulmonar) foi similar nos grupos de VELCADE® e dexametasona, 5% e 4%, respectivamente. Houve casos isolados de prolongamento do intervalo QT em estudos clínicos; a causalidade não foi estabelecida.

Eventos hepáticos Têm sido relatados casos raros de insuficiência hepática aguda em pacientes recebendo medicações concomitantes múltiplas e com sérias condições médicas de base. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação de VELCADE®. Há informações limitadas relacionadas à re-exposição nestes pacientes.

Distúrbios pulmonares Houve casos raros relatados de doença pulmonar infiltrante difusa aguda de etiologia desconhecida, tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar, Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (ARDS) em pacientes recebendo VELCADE®. Alguns desses eventos têm sido fatais. Uma proporção mais elevada desses efeitos foi relatada no Japão. Na ocorrência de um evento pulmonar ou na piora de sintomas pulmonares já existentes, uma rápida avaliação diagnóstica deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente.

Em um estudo clínico, dois pacientes que receberam altas doses de citarabina (2g/m2 por dia) por infusão contínua com daunorrubicina e VELCADE® para recaída de leucemia mieloide aguda morreram com ARDS precocemente durante o tratamento.

Exames laboratoriais O resultado do hemograma completo deve ser frequentemente monitorado durante o tratamento com VELCADE®.

Trombocitopenia/ Neutropenia VELCADE® está associado com trombocitopenia e neutropenia. As plaquetas tiveram seu nível mais baixo no Dia 11 de cada ciclo de tratamento com VELCADE® e normalmente recuperaram seu nível basal no próximo ciclo. O padrão cíclico de redução e recuperação da contagem de plaquetas permanece consistente nos estudos de mieloma múltiplo, com nenhuma evidência de trombocitopenia ou neutropenia cumulativas em nenhum dos regimes estudados.

A contagem de plaquetas deve ser monitorada antes de cada dose de VELCADE®. O tratamento deve ser interrompido quando a contagem de plaquetas for < 25.000/mcL. Existem relatos de hemorragia gastrintestinal e intracerebral associadas com VELCADE®. Transfusão e cuidados de suporte devem ser considerados.

No estudo de mieloma múltiplo com VELCADE® como agente único versus dexametasona, a média das contagens mais baixas de plaquetas foi aproximadamente 40% da condição basal. A gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas antes do tratamento está na Tabela 11 para estudos de Fase 3 com agente único. A incidência de eventos de sangramento significativo (≥ Grau 3) foi similar em ambos os braços VELCADE® (4%) e dexametasona (5%).

Tabela 11: Gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas antes do tratamento nos estudos Fase 3 com agente único de VELCADE® versus dexametasona.

15 Contagem de plaquetas antes do tratamentoa Número pacientes (N=331)b de Número de pacientes com contagem de plaquetas < 10.000/mcL Número (%) de pacientes com contagem de plaquetas entre 10.000 e 25.000 /mcL ≥ 75.000/mcL 309 8 (3%) 36 (12%) ≥ 50.000/mcL - < 75.000/mcL 14 2 (14%) 11 (79%) ≥ 10.000/mcL - < 50.000/mcL 7 1 (14%) 5 (71%) a Níveis basais de contagem de plaquetas de 50000/mcL foi requerida para elegibilidade do paciente para o estudo.

b Faltam dados de contagem basal para 1 paciente.

Eventos adversos gastrintestinais O tratamento com VELCADE® pode causar náusea, diarreia, constipação e vômito que exigem, algumas vezes, uso de anti-heméticos e medicamentos antidiarreicos. A reposição de líquidos e eletrólitos deve ser realizada para evitar a desidratação. Uma vez que alguns pacientes em tratamento com VELCADE® podem apresentar vômito e/ou diarreia, os pacientes devem ser orientados como proceder para evitar a desidratação. Os pacientes devem ser instruídos para procurar o médico se apresentarem sintomas de vertigem, tontura ou desmaios.

Síndrome da lise tumoral Uma vez que VELCADE® é um agente citotóxico e pode matar células malignas rapidamente, as complicações da síndrome da lise tumoral podem ocorrer. Os pacientes sob risco de síndrome da lise tumoral são aqueles com carga tumoral alta antes do tratamento. Estes pacientes devem ser monitorados de perto e as precauções apropriadas devem ser tomadas.

Pacientes com insuficiência hepática O bortezomibe é metabolizado pelas enzimas hepáticas e sua exposição é aumentada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Esses pacientes devem ser tratados com doses iniciais reduzidas de VELCADE® e monitorados com relação à toxicidade.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) Foram relatados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) em pacientes recebendo VELCADE®. SEPR é um distúrbio neurológico raro, reversível, que pode se apresentar com convulsões, hipertensão, cefaleia, letargia, confusão mental, cegueira, entre outros distúrbios visuais e neurológicos. Exames de imagem do cérebro, preferencialmente RMN (Ressonância Magnética Nuclear) são usados para confirmar o diagnóstico. Em pacientes com SEPR em desenvolvimento, descontinue VELCADE®. A segurança em reiniciar o tratamento com VELCADE® em pacientes com histórico de SEPR não é conhecida.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com bortezomibe.

O bortezomibe demonstrou atividade clastogênica (aberrações cromossômicas estruturais) em teste in vitro de aberrações cromossômicas usando células de ovário de hamster Chinês. O bortezomibe não foi genotóxico no teste in vitro de mutagenicidade (teste de Ames) e no teste in vivo de micronúcleos em camundongos.

Não foram realizados estudos de fertilidade com bortezomibe, mas foi realizada avaliação dos tecidos reprodutivos nos estudos de toxicidade geral. No estudo de toxicidade de 6 meses em rato, foram observados efeitos degenerativos no ovário em doses ≥ 0,3 mg/m2 (um quarto da dose clínica recomendada) e alterações degenerativas nos testículos ocorreram com 1,2 mg/m2. VELCADE® pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.

16 Achados de toxicidade em animais Toxicidade cardiovascular:

Estudos em macacos mostraram que a administração de doses aproximadamente o dobro da dose clínica recomendada resultaram em aumento da frequência cardíaca seguido de significante hipotensão progressiva, bradicardia e morte 12-14 horas após a administração. Doses ≥ 1,2 mg/m2 induziram alterações proporcionais à dose nos parâmetros cardíacos. O bortezomibe distribuiu-se para a maioria dos tecidos, incluindo o miocárdio. Em um estudo de toxicidade de dose repetida em macaco também foram observadas hemorragia, inflamação e necrose miocárdica.

Administração crônica:

Em estudos em animais em dose e esquema posológico similar ao recomendado para pacientes (duas vezes por semana, durante duas semanas, seguido de uma semana de descanso), os sinais de toxicidade observados incluíram anemia grave e trombocitopenia, toxicidade gastrintestinal, neurológica e do sistema linfático. Efeitos neurotóxicos em estudos animais incluíram edema axonal e degeneração em nervos periféricos, raízes espinhais dorsais e tratos da medula espinhal. Adicionalmente, hemorragia multifocal e necrose no cérebro, olho e coração foram observadas.

Gravidez (Categoria D) Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com VELCADE®.

O bortezomibe não foi teratogênico em estudos pré-clínicos de toxicidade sobre o desenvolvimento em ratos e coelhos na maior dose testada [0,075 mg/kg (0,5 mg/m2) em ratos e 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) em coelhos] quando administrado durante a organogênese. Estas doses são aproximadamente a metade da dose clínica de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal.

Coelhas prenhas que receberam 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) de bortezomibe durante a organogênese apresentaram perda pós-implantação significante e número reduzido de fetos vivos. Os fetos vivos destas ninhadas também apresentaram reduções significantes no peso fetal. A dose é aproximadamente metade da dose clínica de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal.

Não foram conduzidos estudos de transferência placentária de bortezomibe. Não existem estudos controlados em mulheres grávidas. Se VELCADE® for utilizado durante a gestação ou se a paciente engravidar durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.

As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas contraceptivas eficazes e para evitar a amamentação durante o tratamento com VELCADE®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação Não existem dados sobre a excreção de bortezomibe no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial para reações adversas graves em lactentes devido a VELCADE®, as mulheres devem ser alertadas para não amamentar durante o tratamento com VELCADE®.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Uma vez que VELCADE® pode estar associado à fadiga, tontura, síncope, visão turva, os pacientes devem ser orientados para não dirigir veículos ou operar máquinas se houver ocorrência de qualquer destes sintomas.

17 Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Não foram observadas diferenças gerais em segurança e efetividade entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais novos recebendo VELCADE®; nos pacientes estudados com mieloma múltiplo, entretanto, uma maior sensibilidade de alguns pacientes mais velhos não pode ser afastada.

A segurança e a eficácia de VELCADE® em crianças não foi estabelecida para mieloma múltiplo.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Estudos in vitro e ex vivo em animais indicam que o bortezomibe é um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450. Baseado na ação limitada (7%) do CYP2D6 sobre o metabolismo do bortezomibe, não é esperado que o CYP2D6 afete a disposição global do bortezomibe.

Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de cetoconazol, potente inibidor do CYP3A4, na farmacocinética de VELCADE®, demonstrou aumento na média de AUC de bortezomibe 35%, baseado em dados de 12 pacientes. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administração concomitante de bortezomibe com potentes inibidores do CYP3A4 (como por exemplo:

cetoconazol e ritonavir).

Em um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito do omeprazol, potente inibidor do CYP2C19, na farmacocinética de VELCADE®, não foi demonstrada alteração significativa na farmacocinética de bortezomibe, baseado em dados provenientes de 17 pacientes.

Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocinética de VELCADE® demonstrou uma redução média de AUC de bortezomibe de 45%, baseado nos dados obtidos de 6 pacientes. Portanto, o uso concomitante de VELCADE® com indutores potentes do CYP3A4 não é recomendado, já que a eficácia pode ser reduzida. Exemplos de indutores do CYP3A4 são rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva-de-São-João. No mesmo estudo de interação medicamentosa, foi avaliado o efeito de dexametasona, um indutor fraco de CYP3A4. Baseado nos dados obtidos de 7 pacientes, não houve efeito significativo na farmacocinética de bortezomibe.

Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de melfalana-prednisona sobre VELCADE® mostrou um aumento de 17% na ASC média de bortezomibe baseado em dados de 21 pacientes. Isto não é considerado clinicamente relevante.

Pacientes que estão recebendo tratamento concomitante com VELCADE® e fármacos inibidores ou indutores da enzima 3A4 do citocromo P450 devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de toxicidade ou eficácia reduzida.

Durante os estudos clínicos, foram relatadas hipoglicemia e hiperglicemia em pacientes diabéticos recebendo hipoglicemiantes orais.

Pacientes em tratamento com agentes antidiabéticos orais e que recebem VELCADE® podem necessitar monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medicação antidiabética.

Os pacientes devem ser orientados sobre o uso de medicações concomitantes que podem estar associadas à neuropatia periférica, tais como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína ou estatinas, ou com redução da pressão arterial.

Interações com exames de laboratório Não são conhecidas.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

As embalagens de VELCADE® devem ser mantidas em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegidas da luz.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

18 Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, a solução resultante deve ser clara e incolor.

O medicamento reconstituído pode ser administrado em até 8 horas após o preparo se estiver a uma temperatura inferior a 25oC. A solução reconstituída pode ser armazenada por até 8 horas no frasco original, podendo permanecer em uma seringa por até 3 horas nesta mesma temperatura. Não pode ser armazenado a uma temperatura maior que 30oC.

Após preparo, manter por até 8 horas no frasco original ou por até 3 horas na seringa, a uma temperatura inferior a 25ºC.

Aspecto físico VELCADE® é um pó ou massa de cor branca a quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

VELCADE® pode ser administrado por ambas as vias IV ou SC.

Para as diferentes vias de administração, diferentes volumes de solução de cloreto de sódio 0,9% são utilizados para reconstituir o medicamento. Após a reconstituição, a concentração de bortezomibe por mL de solução para a administração subcutânea (2,5 mg/mL) é maior que a concentração para a administração intravenosa (1,0 mg/mL).

Como cada via de administração tem diferentes concentrações da solução reconstituída, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.

A embalagem de VELCADE® 3,5 mg contém adesivos que sinalizam a via de administração a ser utilizada. Estes adesivos devem ser colados diretamente no frasco-ampola e na seringa de VELCADE® durante sua reconstituição com a finalidade de alertar o profissional de saúde quanto à correta via de administração.

O conteúdo de cada frasco-ampola de VELCADE® deve ser reconstituído apenas com solução salina normal (0,9%), de acordo com as seguintes instruções baseadas na via de administração:

Volume de diluente (solução salina – 0,9%) adicionado para reconstituir um frasco-ampola Concentração final após reconstituição (mg/mL)

IV SC

3,5 mL 1,4 mL 1,0 mg/mL 2,5 mg/mL 19 VELCADE® deve ser administrado em injeção intravenosa ou subcutânea. Quando administrado em injeção intravenosa, VELCADE® é injetado em bolus (3-5 segundos), através de cateter intravenoso periférico ou central, seguido por lavagem com solução de cloreto de sódio 0,9%.

Para administração subcutânea, a solução reconstituída é injetada na coxa (direita ou esquerda) ou abdome (esquerdo ou direito).

Os locais de injeção devem ser alternados para injeções sucessivas. Novas injeções devem ser administradas a, pelo menos, 2,5 cm do local anterior, e nunca em áreas em que o local esteja sensível, ferido, vermelho ou rígido.

Se ocorrerem reações no local da injeção após a administração subcutânea de VELCADE®, uma solução menos concentrada de VELCADE® (1 mg/mL ao invés de 2,5 mg/mL) pode ser administrada por via subcutânea, ou alterada para injeção IV.

Como cada via de administração apresenta diferente concentração da solução reconstituída, deve-se ter cuidado no momento de calcular o volume a ser administrado.

Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as administrações consecutivas de VELCADE®.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de VELCADE® pela via intratecal. VELCADE® deve ser administrado somente pelas vias intravenosa ou subcutânea. VELCADE® NÃO DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL.

O retratamento com VELCADE® pode ser considerado para pacientes com mieloma múltiplo que haviam respondido previamente ao tratamento com VELCADE®.

O período mínimo entre o tratamento anterior e o início do retratamento é de 6 meses. Qualquer paciente que responde ao primeiro tratamento com VELCADE® (resposta completa ou parcial) é elegível ao retratamento. Pacientes refratários ao primeiro tratamento com VELCADE® não são elegíveis. A decisão de tratar é baseada na presença de sintomas e não é baseada na progressão dos sinais.

• Monoterapia Mieloma Múltiplo Recidivado Dose recomendada A dose recomendada de VELCADE® é de 1,3 mg/m2/dose administrada 2 vezes por semana durante 2 semanas (Dias 1, 4, 8 e 11), seguido por um período de repouso de 10 dias (Dias 12 a 21).

Este período de 3 semanas é considerado como um ciclo de tratamento. Para extensão do tratamento além de 8 ciclos, VELCADE® pode ser administrado no esquema padrão ou no esquema de manutenção de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido por um período de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35). Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de VELCADE®.

Em estudos clínicos, pacientes com resposta completa (CR) confirmada receberam 2 ciclos adicionais de VELCADE®. Recomenda-se que pacientes que respondem ao VELCADE® recebam até 8 ciclos de tratamento.

Modificação da dose e reinício do tratamento O tratamento com VELCADE® deve ser interrompido ao início de qualquer evidência de toxicidade não hematológica de Grau 3 ou hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia (vide “Advertência e Precauções”). Após a remissão dos sintomas de toxicidade, o tratamento com VELCADE® pode ser reiniciado com dose 25% menor (1,3 mg/m2/dose reduzida para 1,0 mg/m2/dose; 1,0 mg/m2/dose reduzida para 0,7 mg/m2/dose).

20 A Tabela 12 a seguir contém a recomendação para modificação da dose em pacientes que apresentarem dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao VELCADE®. Neuropatia autonômica severa resultando na interrupção ou descontinuação do tratamento foi reportada. Pacientes com neuropatia grave pré-existente devem ser tratados com VELCADE® somente após avaliação cuidadosa do riscobenefício.

Tabela 12: Recomendação para modificação da dose de VELCADE® na presença de dor neuropática e/ou neuropatia periférica sensorial ou motora relacionada ao tratamento.

Gravidade dos sinais e sintomas de neuropatia periféricaa Grau 1 (assintomática, perda dos reflexos tendinosos profundos ou parestesia) sem dor ou perda de atividade Modificação do esquema posológico Nenhuma ação Grau 1 com dor ou Grau 2 (sintomas moderados, limitando as Reduzir a dose de VELCADE® para 1,0 mg/m2 ou alterar o esquema atividades instrumentais da vida diária (AVD))b de tratamento para 1,3 mg/m2 uma vez por semana.

Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves, limitando as AVD de autocuidadoc) Interromper o tratamento com VELCADE® até a remissão da toxicidade. Depois, reiniciar o tratamento com dose reduzida de VELCADE® (0,7 mg/m2) uma vez por semana.

Grau 4 (consequências que ameaçam a vida do paciente; indicado intervenção urgente) Descontinuar o tratamento com VELCADE®.

a Classificação baseada no NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

AVD instrumentais: Refere-se a preparar refeições, comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o dinheiro etc.

c AVD de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e não estar acamado.

b Obs.: A redução da dose de VELCADE®, recomendada quando da ocorrência de dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao tratamento, pode levar à redução da eficácia do tratamento.

• Terapia combinada Mieloma múltiplo não tratado previamente - Pacientes não elegíveis a transplante de células-tronco Dose recomendada em combinação com melfalana e prednisona VELCADE® (bortezomibe) para injeção é administrado em combinação com melfalana e prednisona, por 9 ciclos de 6 semanas de tratamento. Nos Ciclos 1 a 4, VELCADE® é administrado 2 (duas) vezes por semana (Dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nos Ciclos 5 a 9, VELCADE® é administrado uma vez por semana (Dias 1, 8, 22 e 29).

Tabela 13: Regime de dose recomendada para VELCADE® quando usado em combinação com melfalana e prednisona para pacientes sem tratamento anterior para mieloma múltiplo e não elegíveis a transplante de medula óssea.

VELCADE® 2x (duas vezes) por semana (Ciclos 1 a 4) 1 Semana VELCADE® (1,3 mg/m2) Mel (9 mg/m2) 2 3 4 5 6 Dia 1 -- -- Dia 4 Dia 8 Dia 11 período de descanso Dia 22 Dia 25 Dia 29 Dia 32 período de descanso Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 -- -- período de descanso -- -- -- -- período de descanso Pred (60 mg/m2) VELCADE® 1x (uma vez) por semana (Ciclos 5 a 9) 21 1 Semana VELCADE® (1,3 mg/m2) Mel (9 mg/m2) Dia 1 -- -- -- Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 2 3 4 5 6 Dia 8 período de descanso Dia 22 Dia 29 período de descanso período de descanso -- -- período de descanso -- Pred (60 mg/m2) Mel = melfalana, Pred = prednisona Guia de manuseio de dose para terapia combinada com melfalana e prednisona Modificação de dose e reinício quando VELCADE® é administrado em combinação com melfalana e prednisona.

Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:

 Contagem de plaquetas deve ser ≥ 70 x 109/L e a contagem absoluta de neutrófilos deve ser ≥ 1,0 x 109/L.

 Toxicidade não-hematológica deve ser resolvida até Grau 1 ou condição basal.

Tabela 14: Modificação de dose durante os ciclos subsequentes.

Toxicidade Toxicidade hematológica durante um ciclo:

 Modificação ou atraso na dose Caso seja observada no ciclo anterior neutropenia ou trombocitopenia Grau 4 prolongada ou trombocitopenia com Considerar redução de 25% da dose de melfalana no próximo ciclo.

sangramento • Caso a contagem de plaquetas ≤ 30 × 109/L ou contagem absoluta de neutrófilos ≤0,75 x 109/L observada no dia de dose de VELCADE® deve ser interrompido.

VELCADE® (exceto Dia 1) • Se muitas doses de VELCADE® forem suspensas no mesmo ciclo (≥ 3 doses durante a administração de duas vezes por semana ou ≥ 2 doses durante a administração semanal) A dose de VELCADE® deve ser reduzida para um nível abaixo da dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2).

Terapia com VELCADE® deve ser interrompida até que os sintomas de toxicidade tenham sido resolvidos até Grau 1 ou condição basal.

Então, VELCADE® pode ser reiniciado com uma redução de nível Toxicidade não-hematológica ≥ Grau 3 de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2).

Para dor neuropática e/ou neuropatia periférica relacionadas a VELCADE®, manter e/ou modificar VELCADE® conforme Tabela 12.

Para informação adicional relacionada a melfalana e prednisona, veja informações de bula do fabricante.

Para os ajustes da dose de VELCADE®, deverão ser seguidas as diretrizes de modificação da dose descritas em relação à monoterapia.

Dose recomendada para pacientes que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a transplante de células-tronco hematopoiéticas 22 - Terapia combinada com dexametasona VELCADE® é administrado por injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 10 dias nos Dias 12 a 21. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com VELCADE®. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de VELCADE®.

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 do ciclo de tratamento com VELCADE®.

- Terapia combinada com dexametasona e talidomida VELCADE® é administrado através de injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 17 dias nos Dias 12 a 28. Este período de 4 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com VELCADE®. Recomenda-se que os pacientes com pelo menos resposta parcial recebam 2 ciclos adicionais. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de VELCADE®.

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 dos ciclos de tratamento com VELCADE®.

A talidomida é administrada por via oral na dose de 50 mg por dia nos Dias 1 a 14 e, se tolerado, a dose é aumentada para 100 mg nos Dias 15 a 28, e posteriormente pode ser aumentada para 200 mg por dia.

Tabela 15:

Posologia para terapia combinada com VELCADE® para pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio elegíveis a transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Ciclos 1 a 4 Vc + Dx Semana Vc (1,3 mg/m2) Dx 40 mg 1 Dia 1, 4 Dia 1, 2, 3, 4 2 Dia 8, 11 Dia 8, 9, 10, 11 3 Período de repouso - Ciclo 1 Vc + Dx + T Semana 1 2 Vc (1,3 mg/m2) Dia 1, 4 Dia 8, 11 T 50 mg Diariamente (dias 1 a 7) Diariamente (dias 8 a 14) T 100 mga - - Dx 40 mg Dia 1, 2, 3, 4 Vc (1,3 mg/m2) Dia 1, 4 Dia 8, 11 Diariamente (dias 1 a 7) Dia 1, 2, 3, 4 Diariamente (dias 8 a 14) Dia 8, 9, 10, 11 T 200 mga Dia 8, 9, 10, 11 Ciclos 2 a 4b 3 Período de repouso 4 Período de repouso - - Diariamente (dias 15 a 21) - Diariamente (dias 22 a 28) - Período de repouso Diariamente (dias 15 a 21) - Período de repouso Diariamente (dias 22 a 28) - Dx 40 mg Vc = VELCADE®; Dx = dexametasona; T = talidomida a A dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg do Ciclo 2 em diante se a dose de 100 mg for tolerada.

b Até 6 ciclos podem ser administrados aos pacientes que atingirem pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos.

A talidomida é uma substância ativa teratogênica humana conhecida, que causa malformações severas de risco à vida. A talidomida é contraindicada durante a gestação e em mulheres férteis, exceto se todas as condições do programa de prevenção de gestações da talidomida 23 forem atendidas. Os pacientes que recebem VELCADE® em combinação com talidomida deverão aderir ao programa de prevenção de gestações da talidomida. Consulte a bula da talidomida para informações adicionais.

- Ajustes de dose para pacientes elegíveis a transplante Para ajustes de dose de VELCADE® para neuropatia consulte a Tabela 12.

Adicionalmente, quando VELCADE® é administrado em combinação com outros medicamentos quimioterápicos, devem ser consideradas reduções de dose apropriadas para estes medicamentos no caso de toxicidades, de acordo com as recomendações nas bulas desses produtos.

Retratamento de mieloma múltiplo Pacientes que haviam respondido previamente ao tratamento com VELCADE® (isolado ou em combinação) e que apresentaram recaída podem iniciar o retratamento com a última dose tolerada. Veja regime de dose em “Monoterapia”.

Populações especiais Pacientes com insuficiência renal A farmacocinética de VELCADE® não é influenciada pela gravidade da insuficiência renal. Desta forma, não é necessário ajuste da dose de VELCADE® em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a diálise pode reduzir a concentração de VELCADE®, o medicamento deve ser administrado após o procedimento de diálise.

Pacientes com insuficiência hepática Pacientes com insuficiência hepática leve não requerem ajuste de dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia recomendada de VELCADE®. Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave devem iniciar o tratamento com VELCADE® utilizando uma dose reduzida de 0,7 mg/m2 por injeção durante o primeiro ciclo e subsequentes aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m2 ou reduções de dose para 0,5 mg/m2 podem ser considerados, com base na tolerância do paciente (veja Tabela 16).

Tabela 16: Modificação da dose inicial recomendada para VELCADE® em pacientes com insuficiência hepática Nível de bilirrubina Nível de TGOs (AST) Modificação na dose inicial ≤ 1,0 x ULN > ULN Nenhuma > 1,0x − 1,5x ULN Qualquer Nenhuma > 1,5x − 3x ULN Qualquer > 3x ULN Qualquer Redução da dose de VELCADE® para 0,7 mg/m2 no primeiro ciclo. Considerar aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m2 ou redução para 0,5 mg/m2 em ciclos subsequentes, com base na tolerância do paciente.

Leve Moderada Grave Abreviações: TGOS = transaminase glutâmico oxoloacética sérica;

AST = aspartato aminotransferase; ULN = acima do limite da faixa de normalidade.

9. REAÇÕES ADVERSAS Resumo dos estudos clínicos de VELCADE® IV em pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário A segurança e eficácia de VELCADE® foi avaliada em 3 estudos com a dose recomendada de 1,3 mg/m2, incluindo um estudo Fase 3, randomizado, comparativo, versus dexametasona de 669 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado que já haviam recebido de 24 1 a 3 linhas terapêuticas anteriores (M34101-039); um estudo Fase 2, braço único, aberto, multicêntrico com 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 terapias anteriores e demonstraram progressão da doença na terapia mais recente (M34101-025); e um estudo clínico Fase 2, dose-resposta em mieloma múltiplo recidivado em pacientes que tiveram progressão ou recidiva da doença após terapia de primeira linha com VELCADE® 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 (M34100-024).

Tabela 17: Reações adversas ao medicamento VELCADE® em estudos de Fase 2 e Fase 3 de mieloma múltiplo refratário/recidivado Nº do estudo M34101-039 (N = 331) M34100024/M34100-025 (N = 228a) Trombocitopenia 115 (35%) 97 (43%) Anemia 87 (26%) 74 (32%) Neutropenia 62 (19%) 55 (24%) Leucopenia 24 (7%) 15 (7%) Linfopenia 15 (5%) 11 (5%) Pancitopenia 2 (< 1%) 6 (3%) Neutropenia febril 1 (< 1%) 1 (< 1%) Arritmias 4 (1%) 2 (< 1%) Taquicardia 9 (3%) 17 (7%) Fibrilação atrial 6 (2%) 2 (< 1%) Palpitações 5 (2%) 4 (2%) Desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca crônica 7 (2%) 8 (4%) Edema pulmonar 6 (2%) 3 (1%) Choque cardiogênico* 1 (< 1%) - Aparecimento de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo 1 (< 1%) - “Flutter” atrial 1 (< 1%) - Bradicardia 3 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%) Visão turva 9 (3%) 25 (11%) Infecção e irritação conjuntiva 14 (4%) 7 (3%) Classificação de órgãos e sistemas do MedDRA Termo preferencial Distúrbios do sangue e do sistema linfático Distúrbios cardíacos Distúrbios do ouvido e labirinto Audição prejudicada Distúrbios oftalmológicos Distúrbios gastrintestinais Constipação 140 (42%) 97 (43%) Diarreia 190 (57%) 116 (51%) Náusea 190 (57%) 145 (64%) Vômito 117 (35%) 82 (36%) Dor gastrintestinal e abdominal, excluindo dor oral e na garganta 80 (24%) 48 (21%) Dispepsia 32 (10%) 30 (13%) Dor faringolaríngea 25 (8%) 19 (8%) Refluxo gastroesofágico 10 (3%) 1 (< 1%) 25 Nº do estudo M34101-039 (N = 331) M34100024/M34100-025 (N = 228a) Eructação 2 (< 1%) 4 (2%) Distensão abdominal 14 (4%) 13 (6%) Estomatite e ulceração da boca 24 (7%) 10 (4%) 4 (1%) 5 (2%) 7 (2%) 3 (1%) Classificação de órgãos e sistemas do MedDRA Termo preferencial Disfagia b Hemorragia gastrintestinal (trato gastrintestinal superior e inferior) Hemorragia retal (incluindo diarreia hemorrágica) 7 (2%) 3 (1%) Ulceração da língua 2 (< 1%) 1 (< 1%) Ânsia de vômito 3 (< 1%) 2 (< 1%) Hemorragia do trato gastrintestinal superior 1 (< 1%) - Hematêmese 1 (< 1%) - Petéquias da mucosa oral 3 (< 1%) - Íleo paralítico 1 (< 1%) 2 (< 1%) Condições astênicas 201 (61%) 149 (65%) Fraqueza 40 (12%) 44 (19%) Fadiga 140 (42%) 118 (52%) Letargia 12 (4%) 9 (4%) Mal-estar 13 (4%) 22 (10%) Pirexia 116 (35%) 82 (36%) Rigidez 37 (11%) 27 (12%) Edema de extremidades inferiores 35 (11%) 27 (12%) Neuralgia 21 (6%) 5 (2%) Dor no peito 26 (8%) 16 (7%) Irritação e dor no local de administração 1 (< 1%) 1 (< 1%) Flebite no local de administração 1 (< 1%) 1 (< 1%) Hiperbilirrubinemia 1 (< 1%) - Testes de função hepática anormais 3 (< 1%) 2 (< 1%) 2 (< 1%) no estudo M34101-040c - Distúrbios gerais e condições no local de administração Distúrbios hepatobiliares Hepatite Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade ao medicamento 1 (< 1%) 1 (< 1%) Infecção do trato respiratório superior 26 (8%) 41 (18%) Nasofaringite 45 (14%) 17 (7%) Infecções do trato respiratório inferior e pulmões 48 (15%) 29 (13%) Infecções e infestações b Pneumonia 21 (6%) 23 (10%) Herpes zoster (incluindo forma multidérmica ou disseminada) 42 (13%) 26 (11%) Herpes simples 25 (8%) 13 (6%) Bronquite 26 (8%) 6 (3%) 26 Nº do estudo M34101-039 (N = 331) M34100024/M34100-025 (N = 228a) Neuralgia pós-herpética 4 (1%) 1 (< 1%) Sinusite 14 (4%) 15 (7%) Faringite 6 (2%) 2 (< 1%) Candidíase oral 6 (2%) 3 (1%) Infecção do trato urinário 13 (4%) 14 (6%) Infecção relacionada ao cateter 10 (3%) 6 (3%) Sepse e bacteremiab 9 (3%) 9 (4%) Gastroenterite 7 (2%) - 7 (2%) 8 (4%) Aumento de ALT (alanina aminotransferase) 3 (< 1%) 10 (4%) Aumento de AST (aspartato aminotransferase) 5 (2%) 12 (5%) Aumento da fosfatase alcalina 6 (2%) 8 (4%) Aumento de GGT (Gama-glutamiltransferase) 1 (< 1%) 4 (2%) Classificação de órgãos e sistemas do MedDRA Termo preferencial Lesão, envenenamento e complicações do procedimento Complicações relacionadas ao cateter Investigações Distúrbios metabólicos e nutricionais Redução do apetite e anorexia 112 (34%) 99 (43%) Desidratação 24 (7%) 42 (18%) Hiperglicemia 5 (2%) 16 (7%) Hipoglicemia 7 (2%) 4 (2%) Hiponatremia 8 (2%) 18 (8%) Síndrome da lise tumoral 2 (< 1%) no estudo M34101-040c - Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nos membros 50 (15%) 59 (26%) Mialgia 39 (12%) 32 (14%) Artralgia 45 (14%) 60 (26%) Neuropatia periféricad 120 (36%) 84 (37%) Parestesia e disestesia 91 (27%) 53 (23%) Tontura, excluindo vertigem 45 (14%) 48 (21%) Cefaleia 85 (26%) 63 (28%) Disgeusia 17 (5%) 29 (13%) Polineuropatia 9 (3%) 1 (< 1%) Síncope 8 (2%) 17 (7%) Convulsões 4 (1%) - Perda da consciência 2 (< 1%) - Ageusia 2 (< 1%) - 31 (9%) 32 (14%) Distúrbios do sistema nervoso Distúrbios psiquiátricos Ansiedade 27 Nº do estudo M34101-039 (N = 331) M34100024/M34100-025 (N = 228a) Insuficiência ou falência renal 21 (6%) 21 (9%) Dificuldade na micção 2 (1%) 3 (1%) Hematúria 5 (2%) 4 (2%) Classificação de órgãos e sistemas do MedDRA Termo preferencial Distúrbios renais e urinários Distúrbios respiratórios, toráxicos e do mediastino Epistaxe 21 (6%) 23 (10%) Tosse 70 (21%) 39 (17%) Dispneia 65 (20%) 50 (22%) Dispneia do exercício 21 (6%) 18 (8%) Derrame pleural 4 (1%) 9 (4%) Rinorreia 4 (1%) 14 (6%) Hemoptise 3 (< 1%) 2 (< 1%) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutânea, que pode ser prurítico, eritematoso, e pode incluir evidência de vasculite 61 (18%) 47 (21%) 7 (2%) 5 (2%) Hipotensão 20 (6%) 27 (12%) Hipotensão ortostática/postural 14 (4%) 8 (4%) Petéquias 6 (2%) 7 (3%) 1 (< 1%) - leucocitoclástica Urticária Distúrbios vasculares b Hemorragia cerebral Todos os 228 pacientes receberam VELCADE® na dose de 1,3 mg/m2.

b Inclui desfecho fatal.

c O estudo de VELCADE® na dose recomendada de 1,3 mg/m2 em pacientes com mieloma múltiplo que apresentaram progressão da doença após receber pelo menos quatro terapias prévias ou após receber alta dose de dexametasona no Protocolo M34101-039.

d Incluindo todos os termos preferenciais do MedDRA HTL “neuropatia periférica NEC”.

a Resumo dos estudos clínicos de VELCADE® IV versus SC em pacientes com mieloma múltiplo recidivado A segurança e a eficácia de VELCADE® SC foram avaliadas em um estudo Fase 3 na dose recomendada de 1,3 mg/m2. Este foi um estudo randomizado, comparativo de VELCADE® IV versus SC em 222 pacientes com mieloma múltiplo recidivado.

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Nota: Porcentagens na coluna “Total” para cada grupo calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador.

Porcentagens dos subgrupos de grau de toxicidade calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador.

* Graduação da toxicidade tem por base os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCICTCAE).

Embora geralmente os dados de segurança fossem similares para os grupos de tratamento IV e SC, a seguinte tabela destaca diferenças maiores que 10% na incidência global de reações adversas ao medicamento entre os dois braços do tratamento.

Tabela 19: Incidência de reações adversas ao medicamento com diferença > 10% na incidência geral entre os braços de tratamento no estudo de mieloma múltiplo recidivado Fase 3, comparando VELCADE® IV e SC, por grau de toxicidade e descontinuação . . . . . . . . IV . . . . . . . . (N = 74) . . . . . . . . SC . . . . . . . . (N = 147) Classificação de órgãos e sistemas do MedDRA Categoria, n (%) Grau de toxicidade, n (%) Termo preferencial

TEAE

Todos os pacientes com TEAE G>3 Disc

TEAE

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39 (53) 12 (16) 10 (14) 56 (38) 9 (6) 9 (6) Distúrbios gastrintestinais Diarreia (excluindo infecciosa) Dores gastrintestinais e abdominais (excluindo oral e garganta) Distúrbios do sistema nervoso Neuropatias periféricasa a Representa o termo de nível mais alto.

29 TEAE = Evento adverso emergente do tratamento.

G > 3 = Grau de toxicidade maior ou igual a 3.

Disc = Descontinuação de qualquer medicamento do estudo.

* Graduação da toxicidade tem por base os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCICTCAE).

Pacientes que receberam VELCADE® por via subcutânea comparada à administração intravenosa tiveram uma incidência geral 13% menor de reações adversas grau 3 ou superior relacionadas ao medicamento (57% e 70%, respectivamente) e uma incidência de descontinuação de VELCADE® 5% menor (22% vs 27%). A incidência geral de diarreia (24% no braço SC vs 36% no braço IV), condições astênicas (27% no braço SC vs 39% no braço IV), infecções do trato respiratório superior (14% no braço SC vs 26% no braço IV) e neuropatia periférica NEC (38% no braço SC vs 53% no braço IV) foi de 12%-15% menor no grupo subcutâneo quando comparado ao grupo intravenoso.

Adicionalmente, a incidência de neuropatias periféricas que foram de grau 3 ou maiores em toxicidade foi 10% menor (6% para SC vs 16% para IV), e a taxa de descontinuação devido a neuropatias periféricas foi 8% menor para o grupo subcutâneo (5%) quando comparada ao grupo intravenoso (12%).

Em 6% dos pacientes houve o relato de reação adversa local com a administração SC, principalmente vermelhidão. Apenas em 2 (1%) dos pacientes foram relatadas reações adversas graves. Essas reações locais graves foram 1 caso de prurido e 1 caso de vermelhidão. Essas reações raramente levaram a modificações da dose e todas foram resolvidas em um tempo mediano de 6 dias.

Retratamento com VELCADE® em mieloma múltiplo recidivado A tabela a seguir descreve as reações adversas ao medicamento relatadas por pelo menos 10% dos pacientes com mieloma múltiplo recidivado e que receberam retratamento com VELCADE® IV (Estudo MMY-2036).

Tabela 20: Incidência de reações adversas ao medicamento VELCADE® relatados por pelo menos ≥ 10% dos pacientes (Estudo MMY-2036).

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30 Nota: As porcentagens são calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador.

Os eventos adversos são reportados usando o MedDRA (versão 4.1).

No estudo MMY-2036, para os eventos adversos em que apenas o grau de severidade é reportado, o grau de severidade é remapeado para um grau de toxicidade NCI CTCAE (National Cancer Institute / Common Toxicity Criteria for Adverse Events).

Eventos adversos sem grau de toxicidade são classificados como Grau 3.

Resumo de estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento anterior:

A Tabela 21 a seguir, descreve dados de segurança de 340 pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento anterior que receberam VELCADE® IV (1,3 mg/m2) em combinação com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em um estudo prospectivo de Fase 3.

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*Graduação da toxicidade tem por base os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCICTCAE).

Reativação do vírus herpes zoster Os médicos devem considerar o uso de profilaxia antiviral em pacientes que forem tratados com VELCADE®. Nos estudos de Fase 3 em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio, a incidência da reativação do herpes zoster foi mais comum em pacientes tratados com VMP comparado com MP (14% vs 4% respectivamente). Profilaxia antiviral foi administrada a 26% dos pacientes no grupo VMP. A incidência de herpes zoster entre pacientes sob tratamento com VMP foi de 17% para os pacientes que não receberam profilaxia antiviral comparado com 3% dos pacientes nos quais a profilaxia antiviral foi administrada.

31 A tabela a seguir descreve as reações adversas consideradas como tendo pelo menos uma possível relação causal com VELCADE® em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio, elegíveis a transplante de células-tronco hematopoiéticas e que receberam VELCADE® por via intravenosa (1,3 mg/m2). Quatrocentos e dez (410) pacientes foram tratados com VELCADE® em combinação com doxorrubicina e dexametasona comparado com 411 pacientes tratados com VELCADE® em combinação com vincristina, doxorrubicina e dexametasona no estudo MMY-3003, 239 foram tratados com VELCADE® em combinação com dexametasona isoladamente comparado com 239 pacientes tratados com vincristina, doxorrubicina e dexametasona no estudo IFM 2005-01, e 130 foram tratados com VELCADE® em combinação com talidomida e dexametasona comparado com 126 pacientes tratados com talidomida e dexametasona no estudo MMY-3010.

Para esses 3 estudos conduzidos no cenário de transplante (MMY-3003, IFM 2005-01, MMY-3010), apenas as reações adversas relatadas durante a fase de indução do tratamento são consideradas para a tabela.

Tabela 22: Incidência das reações adversas emergentes mais frequentes (≥ 10% em todos os grupos de tratamento) durante o estágio de indução . . . . . . . . Baseado em VELCADE® ----(N = 779) SistemaTotal Grau de Toxicidade, n (%) --Não baseado em VELCADE®(N = 776) Total Grau de Toxicidade, n (%) Classificação MedDRA de Orgânico Termo preferencial n (%) 2 ≥3 n (%) 2 Nº total de pacientes com reações 715 (92) 679 (88) adversas ao medicamento Distúrbios gastrintestinais Constipação 242 (31) 89 (11) 10 (1) 214 (28) 67 (9) Náusea 215 (28) 71 (9) 22 (3) 206 (27) 77 (10) Diarreia 133 (17) 29 (4) 23 (3) 110 (14) 26 (3) Vômito 95 (12) 30 (4) 18 (2) 87 (11) 35 (5) Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica 147 (19) 53 (7) 20 (3) 54 (7) 11 (1) Parestesia 101 (13) 24 (3) 11 (1) 80 (10) 15 (2) Neuropatia periférica sensorial 101 (13) 41 (5) 19 (2) 55 (7) 13 (2) Cefaleia 64 (8) 23 (3) 4 (1) 76 (10) 23 (3) Distúrbios gerais e condições no local de administração Fadiga 158 (20) 50 (6) 21 (3) 161 (21) 68 (9) Pirexia 153 (20) 56 (7) 25 (3) 159 (20) 40 (5) Astenia 110 (14) 33 (4) 16 (2) 91 (12) 33 (4) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia 239 (31) 54 (7) 63 (8) 171 (22) 27 (3) Anemia 211 (27) 95 (12) 55 (7) 222 (29) 108 (14) Leucopenia 196 (25) 51 (7) 109 (14) 206 (27) 53 (7) Infecções e infestações Herpes Zoster 86 (11) 50 (6) 24 (3) 18 (2) 9 (1) Distúrbios metabólicos e nutricionais Hiperglicemia 122 (16) 46 (6) 26 (3) 18 (2) 9 (1) Hiponatremia 100 (13) 2 (< 1) 29 (4) 82 (11) 6 (1) Distúrbios psiquiátricos Insônia 96 (12) 32 (4) 6 (1) 82 (11) 30 (4) Vc = VELCADE® Nota: As porcentagens para cada grupo foram calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador.

A incidência é baseada no número de pacientes que apresentaram pelo menos 1 reação adversa, não no número de eventos.

Os eventos adversos foram classificados com base no MedDRA 13.1.

≥3 8 (1) 9 (1) 6 (1) 6 (1) 4 (1) 2 (< 1) 1 (< 1) 1 (< 1) 21 (3) 36 (5) 10 (1) 27 (3) 77 (10) 120 (15) 5 (1) 5 (1) 12 (2) 6 (1) Experiência pós-comercialização Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos estão listados a seguir se não tiverem sido relatados anteriormente.

32 As frequências apresentadas a seguir refletem as taxas de relatos para reações adversas ao medicamento provenientes da experiência de póscomercialização mundial de VELCADE®. As frequências a seguir refletem taxas de relato e estimativas mais precisas da incidência não podem ser feitas. As reações adversas ao medicamento estão listadas por frequência.

Reação incomum (>1/1000 e ≤1/100):

Distúrbios gastrintestinais: obstrução intestinal.

Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000):

Distúrbios do sangue e sistema linfático: coagulação intravascular disseminada;

Distúrbios cardíacos: bloqueio completo atrioventricular, tamponamento cardíaco;

Distúrbios do ouvido e labirinto: surdez bilateral;

Distúrbios oftalmológicos: herpes oftálmica, neuropatia óptica, cegueira, calázio/blefarite;

Distúrbios gastrintestinais: colite isquêmica, pancreatite aguda;

Infecções e infestações: meningoencefalite herpética, choque séptico;

Distúrbios do sistema imunológico: angioedema;

Distúrbios do sistema nervoso: encefalopatia, neuropatia autonômica, síndrome de encefalopatia posterior reversível;

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, hipertensão pulmonar;

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: dermatose neutrofílica febril aguda (Síndrome de Sweet).

Reação muito rara (≤ 1/10.000, incluindo relatos isolados):

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica;

Infecções e infestações: leucoencefalopatia multifocal progressivaa;

Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática, síndrome de Guillain-Barré e polineuropatia desmielinizante;

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: microangiopatia trombótica.

a Casos muito raros de infecção pelo vírus John Cunningham (JC) com causalidade desconhecida, resultando em LMP (Leucoencefalopatia multifocal progressiva) e morte foram relatados em pacientes tratados com VELCADE®.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Estudos de farmacologia relacionados à segurança cardiovascular em macacos e cães mostraram que doses intravenosas aproximadamente duas a três vezes a dose clínica recomendada em uma base de mg/m2 estão associadas ao aumento na frequência cardíaca, redução na contratilidade, hipotensão e óbito. A redução na contratilidade cardíaca e a hipotensão responderam à intervenção aguda com agentes inotrópicos positivos ou hipertensores. Em estudos com cães, um pequeno aumento no intervalo QT corrigido foi observado na dose letal.

33 Em pacientes, superdose maior que duas vezes a dose recomendada tem sido associada com início agudo de hipotensão sintomática e trombocitopenia com evolução fatal.

Não há antídoto específico conhecido para superdose com VELCADE®. Em um evento de superdose, os sinais vitais do paciente devem ser monitorados e os cuidados de suporte apropriados devem ser fornecidos para manter a pressão sanguínea (como fluídos, agentes pressores e/ou inotrópicos) e a temperatura corpórea.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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DIZERES LEGAIS

MS - 1.1236.3373 Farm. Resp.: Erika Diago Rufino – CRF/SP n° 57.310 Registrado por:

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA.

Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP - CNPJ 51.780.468/0001-87 Fabricado por:

BSP Pharmaceuticals S.p.A. - Latina – Itália Embalado (emb. secundária) por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. - Rodovia Presidente Dutra, km 154 - São José dos Campos – SP - CNPJ. 51.780.468/0002-68 Ou Janssen Pharmaceutica N.V. - Beerse – Bélgica Importado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. - Rodovia Presidente Dutra, km 154 - São José dos Campos – SP - CNPJ. 51.780.468/0002-68 Indústria Brasileira ® Marca Registrada.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 17/02/2022.

CCDS 2102 VPS TV 4.0 35

HISTÓRICO DE BULAS

Dados da submissão eletrônica Produto Data do expediente Nº do expediente Velcade (bortezomibe) 11/04/2013 0924328/13-3 Velcade (bortezomibe) 06/08/2014 0637260/14-1 Velcade (bortezomibe) 05/08/2015 0408090/15-4 Velcade (bortezomibe) 07/06/2015 0595566/15-1 Velcade (bortezomibe) 11/06/2015 0971438/15-3 Velcade (bortezomibe) 15/9/2016 2289156/16-1 Velcade (bortezomibe) 01/03/2017 0010452/17-3 Velcade (bortezomibe) 02/06/2017 1087816/17-5 Velcade (bortezomibe) 04/05/2018 0263767/18-7 Velcade (bortezomibe) 13/9/2018 0894322/18-2 Velcade (bortezomibe) 12/10/2020 4376216/20-6 Velcade (bortezomibe) 06/01/2021 2122482/21-0 Velcade (bortezomibe) 10/03/2022

XXXXXXX/XX-X

Assunto 10458 - MEDICAMENTO NOVO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 Dados da petição que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 13/7/2012 0591489/12-2 1452 - MEDICAMENTO NOVO - Inclusão de nova via de administração no País 22/10/2013 VP: Todos VPS: Todos

VP/VPS 3,5 MG PO LIOF SOL INJ CT FA VD TRANS

06/08/2014 0637260/14-1 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 06/08/2014 VP: 4, 5 e 8 VPS: 5, 7, 8 e 9 VP01/VPS01

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05/08/2015 0408090/15-4 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 05/08/2015 VP: 8 VPS: 9 VP02/VPS02

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07/06/2015 0595566/15-1 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 07/06/2015 VP: 4 VPS: 3 e 5 VP03/VPS03

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11/06/2015 0971438/15-3 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 11/06/2015 VP: Dizeres Legais VPS: Dizeres Legais VP04/VPS04

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31/10/2013 0922217/13-1 1449 - MEDICAMENTO NOVO - Inclusão de Indicação Terapêutica Nova no País 22/8/2016 VP: 1, 3, 6 e 8 VPS: 1, 2, 4, 8 e 9 VP05/VPS05

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VP06/VPS06

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01/03/2017 0010452/17-3 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 01/03/2017 VP: Apresentação e Dizeres Legais VPS: Apresentação e Dizeres Legais 02/06/2017 1087816/17-5 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 02/06/2017 VP: 6 VPS: 8 VP07/VPS07

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31/10/2013 0920822/13-4 1449 - MEDICAMENTO NOVO - Inclusão de Indicação Terapêutica Nova no País 26/3/2018 VP: 1 e 6 VPS: 1, 2, 3, 4, 5, 8 e 9 VP08/VPS08

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13/9/2018 0894322/18-2 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 13/9/2018 VP: 8 VPS: 9 VP09/VPS09

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12/10/2020 4376216/20-6 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 12/10/2020 VP: Apresentações;

Dizeres Legais VPVT2.0/VPST VPS: Apresentações; 9;

V2.0 Dizeres Legais

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06/01/2021 2122482/21-0 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 06/01/2021 VP: 8 VPS: 9 VPTV3.0/VPST V3.0

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19/11/2021 4587043/21-8 11131 - RDC 73/2016 - NOVO - Exclusão de local de fabricação do medicamento 17/02/2022 VP: Dizeres Legais VPS: Dizeres Legais VPTV4.0/VPST V4.0