SPORANOX

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA - 51780468000187 BULA DO MÉDICO

SPORANOX® (itraconazol) Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

cápsulas duras 100 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Sporanox® cápsulas duras itraconazol

APRESENTAÇÕES

Cápsulas duras de 100 mg de itraconazol em embalagens contendo 4, 10, 15 ou 28 cápsulas.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém 100 mg de itraconazol.

Excipientes: hipromelose, núcleos individualizados (esferas de açúcar compostas de amido, água purificada e sacarose) e macrogol.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Sporanox® é indicado para as seguintes patologias:

- Indicações ginecológicas:

o - Tratamento de candidíase vulvovaginal.

Indicações dermatológicas/mucosas/oftalmológicas:

o Tratamento de dermatomicoses, incluindo regiões altamente queratinizadas, como na tinea da palma das mãos e da planta dos pés;

o Tratamento de pitiríase versicolor;

o Tratamento de candidíase oral;

o Tratamento de ceratite fúngica.

- Tratamento de onicomicoses causadas por dermatófitos e/ou leveduras.

- Micoses sistêmicas, somente nas seguintes infecções fúngicas:

o Tratamento de aspergilose e candidíase sistêmicas;

o Profilaxia de infecções fúngicas em pacientes imunocomprometidos com neutropenia grave;

o criptococose (incluindo meningite criptocócica);

▪ Tratamento de pacientes imunocomprometidos com criptococose e em todos os pacientes com criptococose do sistema nervoso central, somente quando o tratamento de primeira linha é considerado inapropriado ou se mostrou ineficaz;

1 ▪ Para terapia de manutenção de meningite criptocócica em pacientes com AIDS, somente quando o tratamento de primeira linha é considerado inapropriado ou se mostrou ineficaz.

o Tratamento de histoplasmose;

o Histoplasmose, terapia de manutenção apenas em pacientes com AIDS;

o Talaromicose (anteriormente, Peniciliose), terapia de manutenção apenas em pacientes com AIDS;

o Tratamento de blastomicose;

o Tratamento de esporotricose, incluindo linfocutânea/cutânea e extracutânea;

o Tratamento de paracoccidioidomicose o Tratamento de cromomicose

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Dermatofitoses Em um estudo multicêntrico envolvendo 2.741 pacientes com infecções por dermatófitos, no qual os pacientes foram tratados durante 15 ou 30 dias com 100 mg de itraconazol diariamente, a taxa de resposta foi de 93% para o tratamento de Tinea corporis / Tinea cruris durante 15 dias. A resposta ao tratamento em pacientes com Tinea pedis / Tinea manus foi de 85% e 86% em grupos tratados durante 15 e 30 dias, respectivamente. O tempo mediano para o início da melhora clínica foi de 7 a 8 dias.1 Um estudo duplo-cego, controlado com placebo utilizando 50 mg de itraconazol demonstrou uma taxa de cura significativamente superior ao placebo. Comparando-se 50 mg e 100 mg administrados diariamente até obter-se a cura clínica em 173 pacientes com 185 locais de infecção (91 casos de Tinea corporis / cruris, 94 casos de Tinea pedis / manus) observou-se que ambos foram efetivos com resposta de 80% em todos os grupos tratados, sendo que os pacientes recebendo 100 mg diários manifestaram sinais de melhora mais rápida.2 Criptococose Foi descrito o uso de 200 mg de itraconazol duas vezes/dia em 48 pacientes com infecções criptococócicas. Entre os 28 pacientes avaliáveis com meningite criptococócica, 24 tinham AIDS. Dezoito dos 28 pacientes obtiveram resposta completa (resolução clínica e culturas do líquor negativas); seis pacientes tiveram resposta parcial e em quatro a terapia falhou. Respostas parciais ou falhas estavam associadas a falhas de tratamentos antifúngicos prévios, doença grave, baixas concentrações séricas de itraconazol ou resistência do microrganismo. 1 Aspergilose Aspergilose invasiva é mais frequentemente observada em pacientes imunocomprometidos e está associada à alta morbidade e mortalidade.

Em três séries, um total de 54 pacientes com aspergilose invasiva foi tratado com 100 a 400 mg de itraconazol diariamente. Praticamente todos os pacientes estavam imunocomprometidos. No geral, 42 pacientes foram considerados curados após tratamento com itraconazol. 1 Em uma visão geral e experiências utilizando itraconazol para tratar micoses sistêmicas, 78% dos pacientes (n = 60) diagnosticados com aspergilose invasiva obtiveram melhora através do tratamento com itraconazol, 53% ficaram curados ou melhoraram significativamente e 25% obtiveram melhora moderada, com doses diárias de 200 mg por um período de duração de 4 meses. 2 Blastomicose Quarenta e oito pacientes com cultura ou histopatologia com evidência de blastomicose foram tratados com doses diárias de 200 a 400 mg de itraconazol. O tratamento foi considerado sucesso em 43 pacientes (89,5%) e teve duração mediana de 6,2 meses. 1 Paracoccidioidomicose 2 Em 51 pacientes tratados com 50 ou 100 mg de itraconazol diariamente durante 6 a 12 meses, foi observada cura clínica ou melhora significativa dos sintomas em 100% dos pacientes.1 Pitiríase versicolor Um estudo envolveu 60 pacientes com pitiríase versicolor, escolhidos randomicamente e divididos em 3 grupos de 20 pacientes cada. Fez-se uma avaliação clínica e micológica antes do tratamento e no 7° e 28° dias após o tratamento. Doses de 400 mg/dia durante 3 dias e 200 mg/dia durante 5 dias foram consideradas eficazes para tratamento de pitiríase versicolor.3 Em um estudo multicêntrico aberto, não comparativo, foram analisados 333 pacientes que receberam duas cápsulas de 100 mg de itraconazol, via oral, uma vez ao dia durante cinco dias. Os pacientes foram submetidos a avaliações clínica e micológica pré-tratamento e 30 dias após o término do tratamento. Observou-se cura micológica em 93,7% dos casos.4 Candidíase vaginal Estudo multicêntrico, simples-cego, randomizado, de grupos paralelos foi realizado utilizando 200 mg de itraconazol duas vezes ao dia em 109 pacientes com candidíase vaginal. A cura micológica após uma semana de tratamento foi alcançada em 74% das pacientes tratadas com itraconazol. Um número significativamente maior de pacientes preferiu o tratamento com itraconazol ao tratamento prévio recebido. 5 Pacientes com candidíase vulvovaginal aguda micologicamente confirmada (n = 229) foram randomicamente distribuídas para receber: 200 mg de itraconazol duas vezes ao dia por 1 dia, comparativo oral ou comparativo tópico. Obteve-se cura micológica em 96% das pacientes do grupo itraconazol, comprovando sua eficácia no tratamento da candidíase vaginal aguda. 6 Foram estudadas 101 pacientes portadoras de candidíase vaginal, confirmadas clínica e micologicamente em um estudo multicêntrico aberto, comparativo, randomizado. A dose de itraconazol foi 200 mg, duas vezes ao dia, por um dia. No 28° dia, os resultados mostraram que 70% das mulheres do grupo itraconazol estavam clinicamente e micologicamente curadas enquanto que no grupo comparativo esta resposta foi de 40%. Considerando-se somente a cura micológica, o percentual foi de 84%.7 Candidíase oral e esofágica Estudou-se a atividade do itraconazol e de outro agente com atividade antifúngica em 111 pacientes HIV positivos com candidíase oral e esofágica. Os pacientes foram randomicamente distribuídos para receber 200 mg/dia de itraconazol ou 200 mg de cetoconazol duas vezes/dia durante 28 dias, em estudo duplo-cego. Após uma semana de tratamento, 75% e 82% dos pacientes recebendo itraconazol e cetoconazol, respectivamente, responderam clinicamente e após 4 semanas de tratamento esta taxa aumentou para 93% em ambos os grupos. 8 Onicomicoses Realizou-se um estudo envolvendo 182 pacientes tratados oralmente com itraconazol cápsulas duas vezes ao dia. A taxa de cura foi 90,9% em 55 dos pacientes com onicomicose nas unhas das mãos e 80,3% em 127 pacientes com onicomicose nas unhas dos pés e ambas ao mesmo tempo. A melhora do aspecto das infecções fúngicas foi de 98% e 96,5% para os pacientes com onicomicoses nos dedos das mãos e dos pés, respectivamente.9 Histoplasmose Realizou-se um estudo com 37 pacientes HIV negativos com histoplasmose pulmonar crônica (27 pacientes) ou histoplasmose extrapulmonar localizada ou disseminada (10 pacientes). A principal doença de base era a doença pulmonar obstrutiva crônica tratada com doses altas de Sporanox® (200-400 mg diários) durante uma média de 9 meses. O sucesso da terapia foi observado em 81% dos pacientes.

Todos os pacientes com a forma disseminada crônica, com envolvimento mediastinal ou nódulo parenquimatoso pulmonar, ou ambos, foram curados.10 3 A eficácia de Sporanox® foi avaliada em 27 pacientes adicionais portadores de AIDS com histoplasmose disseminada confirmada. Onze pacientes apresentavam reações sorológicas positivas. Os pacientes foram tratados com 200 mg diários (24 pacientes) ou 400 mg diários (3 pacientes) durante 6 meses e aqueles considerados curados após terapia de indução, foram mantidos com 100 mg/dia de Sporanox® como terapia de supressão. Em geral, 85% dos pacientes responderam à terapia.11 Esporotricose Um total de 78 pacientes com esporotricose foi tratado com 100 mg/dia de itraconazol, durante uma média de 94 dias. A resposta clínica global nos pacientes avaliáveis foi de 100% para o tipo cutâneo (n = 32) e 90% para o tipo linfático (n = 39). Um de dois pacientes com esporotricose disseminada respondeu ao tratamento. Ao final do tratamento as culturas foram negativas em 93% dos pacientes com esporotricose cutânea e em 82% dos pacientes com esporotricose linfática.12 Referências bibliográficas 1.

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação Estudos in vitro demonstraram que o itraconazol inibe a síntese do ergosterol em células fúngicas. O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A inibição da sua síntese tem como última consequência um efeito antifúngico.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica 4 A relação farmacocinética/farmacodinâmica para itraconazol, e para os triazóis em geral, é pouco compreendida.

Efeitos farmacodinâmicos Microbiologia O itraconazol, um derivado triazólico, apresenta amplo espectro de ação.

Para o itraconazol, foram estabelecidos pontos de corte por CLSI apenas para Candida spp. de infecções micóticas superficiais (CLSI M27A2). Os pontos de corte pelo CLSI são: sensível  0,125; sensível, dependente da dose 0,25-0,5 e resistente  1 mcg/mL. A interpretação de pontos de corte não foi estabelecida por CLSI para fungos filamentosos.

Pontos de corte de EUCAST para itraconazol foram estabelecidos para Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans e A. terreus, e são os seguintes: sensível  1 mg/L, resistente > 2 mg/mL. Pontos de corte de EUCAST ainda não foram estabelecidos para itraconazol e Candida spp.

Estudos in vitro demonstraram que o itraconazol inibe o crescimento de um amplo espectro de fungos patogênicos aos seres humanos em concentrações geralmente entre ≤ 1 mcg/mL, incluindo:

Candida spp. (inclusive Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis e Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., inclusive H.

capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Talaromyces (anteriormente, Penicillium) marneffei, Sporothrix schenckii e Trichosporon spp. O itraconazol também apresentou atividade in vitro contra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. e vários outros fungos e leveduras.

Candida krusei, Candida glabrata e Candida guillermondii são geralmente as espécies de Candida menos susceptíveis, sendo que algumas cepas isoladas demonstraram resistência inequívoca ao itraconazol in vitro.

Os principais tipos de fungos não inibidos pelo itraconazol são Zygomycetes (por exemplo, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.

A resistência aos azóis parece se desenvolver lentamente e, frequentemente, resulta de diversas mutações genéticas. Os mecanismos descritos são superexpressão de ERG11, que codifica a enzima alvo 14alfa-demetilase, mutações pontuais no ERG11 que levam à diminuição da afinidade do alvo e/ou superexpressão do transportador resultando, em aumento do efluxo. Foi observada resistência cruzada entre membros da classe dos azóis com Candida spp., embora a resistência para um membro da classe não necessariamente confira resistência para outros azóis. Foram relatadas cepas de Aspergillus fumigatus resistentes ao itraconazol.

Propriedades Farmacocinéticas Características farmacocinéticas gerais Os picos de concentração plasmática do itraconazol são atingidos de 2 a 5 horas após administração oral. Como consequência da farmacocinética não linear, o itraconazol se acumula no plasma durante a administração de doses múltiplas. As concentrações no estado de equilíbrio são geralmente alcançadas em 15 dias, com valores de Cmáx de 0,5 mcg/mL, 1,1 mcg/mL e 2,0 mcg/mL após administração oral de 100 mg uma vez ao dia, 200 mg uma vez ao dia e 200 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em geral, a meia-vida terminal do itraconazol varia de 16 a 28 horas após dose única e aumenta para 34 a 42 horas com administração repetida. Terminado o tratamento, a concentração plasmática de itraconazol diminui para uma concentração quase indetectável em 7 a 14 dias, dependendo da dose e da duração do tratamento.

Após administração intravenosa, a depuração plasmática total média é de 278 mL/min. A depuração do itraconazol diminui em doses maiores devido à saturação do seu metabolismo hepático.

Absorção 5 O itraconazol é rapidamente absorvido após administração oral. Picos de concentração plasmática do fármaco inalterado são obtidos 2 a 5 horas após administração de uma dose oral da cápsula. A biodisponibilidade oral absoluta de itraconazol é cerca de 55% e é máxima quando as cápsulas são ingeridas imediatamente após uma refeição completa.

A absorção das cápsulas de itraconazol é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida, como naqueles tomando medicamentos supressores da secreção do ácido gástrico (por exemplo, antagonistas de receptor H 2, inibidores da bomba de prótons) ou com acloridria causada por certas doenças (vide “Advertências e precauções” e “Interações medicamentosas”). Nestes indivíduos, a absorção de itraconazol em jejum aumenta quando Sporanox® cápsulas é administrado com uma bebida ácida (como refrigerantes não dietéticos à base de cola). Quando as cápsulas de Sporanox® são administradas em dose única de 200 mg em jejum com refrigerante não dietético à base de cola, após pré-tratamento com ranitidina (antagonista do receptor H2), a absorção de itraconazol foi comparável à observada quando Sporanox® cápsulas foi administrado isoladamente (vide “Interações medicamentosas”).

A exposição ao itraconazol é menor com a formulação cápsula em comparação à solução oral, quando a mesma dose do medicamento é administrada (vide “Advertências e precauções”).

Distribuição A maior parte do itraconazol disponível no plasma está ligada a proteínas (99,8%), sendo a albumina a principal proteína de ligação (99,6% para o hidróxi-metabólito). Também há afinidade considerável por lipídeos. Apenas 0,2% do itraconazol presente no plasma está na forma livre. O itraconazol se distribui em volume corpóreo aparentemente grande (>700L), sugerindo extensa distribuição nos tecidos. As concentrações encontradas nos pulmões, rim, fígado, ossos, estômago, baço e músculos foram 2 a 3 vezes maiores do que as concentrações correspondentes no plasma, e a captação pelos tecidos queratinizados, particularmente a pele, foi até 4 vezes maior. As concentrações no líquido cefalorraquidiano são muito menores do que no plasma, mas foi demonstrada eficácia contra infecções no líquido cefalorraquidiano.

Metabolismo O itraconazol é extensamente metabolizado no fígado, transformando-se em grande número de metabólitos. Como demonstrado nos estudos in vitro, CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo do itraconazol. O principal metabólito é o hidróxi-itraconazol, que apresenta, in vitro, atividade antifúngica comparável à do itraconazol. As concentrações plasmáticas mínimas deste metabólito são aproximadamente duas vezes as do itraconazol.

Excreção O itraconazol é excretado principalmente como metabólitos inativos na urina (35%) e nas fezes (54%) dentro de uma semana após administração de uma dose de solução oral. A excreção renal do itraconazol e do metabólito ativo hidróxi-itraconazol representa menos de 1% de uma dose intravenosa. Com base em uma dose oral marcada radioativamente, a excreção fecal do medicamento inalterado varia de 3% a 18% da dose.

Como a redistribuição do itraconazol a partir dos tecidos queratinizados é aparentemente desprezível, a eliminação do itraconazol destes tecidos está relacionada à regeneração epidérmica. Ao contrário do plasma, a concentração na pele permanece por 2 a 4 semanas após término de um tratamento de 4 semanas de duração e na queratina das unhas, onde o itraconazol pode ser detectado já com uma semana de tratamento, por pelo menos, seis meses após final de um tratamento de 3 meses.

Populações especiais - Insuficiência hepática O itraconazol é predominantemente metabolizado pelo fígado. Estudo de farmacocinética foi conduzido em 6 indivíduos saudáveis e 12 pacientes com cirrose, que receberam uma dose única de 100 mg de itraconazol na forma de cápsula. Redução estatisticamente significativa na Cmáx média (47%) e aumento de duas vezes na meia-vida de eliminação (37  17 horas versus 16  5 horas) do itraconazol foram observados em pacientes com cirrose comparado aos indivíduos saudáveis. Entretanto, a exposição geral ao itraconazol baseada na AUC foi similar em 6 pacientes com cirrose e indivíduos saudáveis. Dados sobre o uso prolongado de itraconazol em pacientes com cirrose não estão disponíveis (vide “Posologia e modo de usar” e Advertências e precauções”).

- Insuficiência renal Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de itraconazol em pacientes com insuficiência renal. Um estudo de farmacocinética usando uma dose única de 200 mg de itraconazol (quatro cápsulas de 50 mg) foi conduzido em três grupos de pacientes com insuficiência renal (uremia: n=7; hemodiálise: n=7 e diálise peritoneal ambulatorial contínua: n=5). Em indivíduos urêmicos, com depuração média de creatinina de 13 mL/min x 1,73 m2, a exposição baseada na AUC foi ligeiramente reduzida em comparação aos parâmetros da população normal. Este estudo não demonstrou nenhum efeito significativo da hemodiálise ou da diálise peritoneal ambulatorial contínua na farmacocinética do itraconazol (Tmáx, Cmáx e AUC0-8h). Os perfis de concentração plasmática versus tempo mostraram ampla variação entre os indivíduos nos três grupos.

Após dose intravenosa única, as meias-vidas terminais médias do itraconazol em pacientes com insuficiência renal leve (definida neste estudo como depuração de creatinina = 50-79 mL/min), moderada (definida neste estudo como depuração de creatinina = 20-49 mL/min) e grave (definida neste estudo como depuração de creatinina < 20 mL/min) foram semelhantes às de indivíduos saudáveis (variação média de 42-49 horas versus 48 horas em pacientes com comprometimento renal e indivíduos saudáveis, respectivamente). A exposição global ao itraconazol, baseada na AUC, diminuiu em aproximadamente 30% e 40% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, em comparação aos indivíduos com função renal normal.

Não há dados disponíveis em pacientes com comprometimento renal durante uso de itraconazol a longo prazo. A diálise não tem efeito na meia-vida ou na depuração do itraconazol ou hidróxi-itraconazol (vide ”Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).

- População pediátrica São limitados os dados farmacocinéticos disponíveis sobre o uso de itraconazol na população pediátrica. Estudos de farmacocinética clínica em crianças e adolescentes com idades entre 5 meses e 17 anos foram realizados com cápsulas de itraconazol, solução oral ou formulação intravenosa. Doses individuais com formulação em cápsula e em solução oral variaram de 1,5 a 12,5 mg/kg/dia, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A formulação intravenosa foi administrada tanto como infusão única de 2,5 mg/kg, ou infusão de 2,5 mg/kg administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Para a mesma dose diária, a administração duas vezes ao dia, em comparação a administração uma vez ao dia, produziu pico e concentrações mínimas comparáveis à dose única diária em adultos. Não foi observada relação significativa entre a idade e a AUC de itraconazol e depuração corporal total, no entanto, foram observadas fracas associações entre idade e volume de distribuição, Cmáx e taxa de eliminação terminal de itraconazol. A depuração aparente e o volume de distribuição de itraconazol parecem estar relacionados ao peso.

Dados de segurança pré-clínicos O itraconazol foi testado em uma série padrão de estudos pré-clínicos de segurança.

Estudos de toxicidade aguda com itraconazol oral em camundongos, ratos, porquinho da Índia e cães indicam uma ampla margem de segurança (8 a 38 vezes a dose humana máxima recomendada [DHMR] com base em mg/m 2). Estudos de toxicidade oral sub (crônica) em ratos e cães revelaram vários órgãos ou tecidos alvo: córtex adrenal, fígado e sistema fagocitário mononuclear, bem como distúrbios do metabolismo lipídico apresentando-se como células de xantoma em vários órgãos.

Em doses elevadas de 40 e 80 mg/kg/dia em ratos (2 e 4 vezes a DHMR com base em mg/m2), as investigações histológicas do córtex adrenal mostraram edema reversível com hipertrofia celular da zona reticular e fasciculata, algumas vezes associado a adelgaçamento da zona glomerulosa. Alterações hepáticas reversíveis foram encontradas com 40 e 160 mg/kg/dia. Observaram-se discretas alterações nas células sinusoidais e vacuolização dos hepatócitos, esta última indicando disfunção celular, mas sem hepatite visível ou necrose hepatocelular. As 7 alterações histológicas do sistema de fagocitose mononuclear foram caracterizadas principalmente por macrófagos com aumento de material proteináceo em vários tecidos parenquimatosos.

Observou-se densidade mineral óssea global menor em cães jovens após administração crônica de itraconazol. Nenhuma toxicidade foi observada até 20 mg/kg (4 vezes a DHMR com base em mg/m2).

Em três estudos de toxicologia em ratos, o itraconazol induziu defeitos ósseos. Os defeitos induzidos incluíram redução da atividade da placa óssea, adelgaçamento da zona compacta dos grandes ossos e aumento da fragilidade óssea.

Carcinogenicidade e mutagenicidade Itraconazol não é um carcinógeno primário em ratos ou camundongos até 20 e 80 mg/kg, respectivamente. Em ratos machos na dose de 80 mg/kg (4 vezes a DHMR com base em mg/m2), no entanto, houve maior incidência de sarcoma de partes moles, atribuído a aumento de reações inflamatórias crônicas não neoplásicas do tecido conjuntivo como consequência dos níveis elevados de colesterol e colesterolose no tecido conjuntivo.

Não existem indicações de potencial mutagênico do itraconazol.

Toxicologia reprodutiva Verificou-se que o itraconazol causou aumento na toxicidade materna, embriotoxicidade e teratogenicidade relacionados à dose em ratos e camundongos com 40, 80 e 160 mg/kg (1, 2 e 8 vezes a DHMR com base em mg/m2). Em ratos, a teratogenicidade consistiu em defeitos esqueléticos maiores; em camundongos, consistiu de encefalocele e macroglossia. A malformação esquelética observada em ratos pode ser devida a toxicidade materna. Não foram encontrados efeitos teratogênicos em coelhos até a dose de 80 mg/kg (9 vezes a DHMR com base em mg/m2).

Fertilidade Não há evidência de influência primária na fertilidade no tratamento com itraconazol.

4. CONTRAINDICAÇÕES Sporanox® cápsulas é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade ao itraconazol ou aos excipientes da formulação.

A coadministração de certos substratos da CYP3A4 é contraindicada com Sporanox® cápsulas. O aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, causado pela coadministração com itraconazol, pode aumentar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os efeitos adversos de tal forma que uma situação potencialmente grave pode ocorrer. Por exemplo, o aumento das concentrações plasmáticas de alguns destes medicamentos pode levar ao prolongamento do intervalo QT e a taquiarritmias ventriculares, inclusive Torsade de Pointes, uma arritmia potencialmente fatal. Alguns exemplos específicos estão descritos no item “Interações medicamentosas”.

Sporanox® cápsulas não deve ser administrado em pacientes com evidências de disfunção ventricular, como insuficiência cardíaca congestiva ou histórico de insuficiência cardíaca congestiva, exceto se o paciente correr risco de vida e em caso de outras infecções graves (vide “Advertências e precauções”).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência cardíaca.

Sporanox® cápsulas não deve ser administrado durante a gravidez (exceto nos casos de risco de vida) (vide “Advertências e precauções – Gravidez, Lactação e Fertilidade”).

8 Mulheres em idade fértil utilizando Sporanox® devem tomar precauções contraceptivas. Contracepção altamente efetiva deve ser continuada até o próximo período menstrual após término do tratamento com Sporanox®.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Efeitos cardíacos Em um estudo com Sporanox® intravenoso realizado em voluntários saudáveis foi observado redução transitória assintomática na fração de ejeção do ventrículo esquerdo que se resolveu antes da infusão seguinte. A relevância clínica destes achados para as formulações orais é desconhecida.

O itraconazol mostrou efeito inotrópico negativo e Sporanox® tem sido associado a relatos de insuficiência cardíaca congestiva. Insuficiência cardíaca foi mais frequentemente relatada nos relatos espontâneos para a dose diária total de 400 mg do que para doses diárias totais menores, sugerindo que o risco de insuficiência cardíaca pode aumentar com a dose diária total de itraconazol.

Sporanox® não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou com história de insuficiência cardíaca congestiva a menos que os benefícios superem claramente os riscos. A avaliação individual do risco/benefício deve considerar fatores como a gravidade da indicação, o esquema posológico (por exemplo: dose diária total) e fatores de risco individuais para insuficiência cardíaca congestiva. Estes fatores de risco incluem doença cardíaca, como isquemia e doença valvular; doença pulmonar significante, como doença pulmonar obstrutiva crônica; e insuficiência renal e outros distúrbios edematosos. Tais pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas da insuficiência cardíaca congestiva, devem ser tratados com cautela, e ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento; se sinais ou sintomas ocorrerem durante o tratamento, Sporanox® deve ser descontinuado.

Bloqueadores dos canais de cálcio podem ter efeito inotrópico negativo que pode ser aditivo ao do itraconazol. Adicionalmente, itraconazol pode inibir o metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar concomitantemente itraconazol e bloqueadores dos canais de cálcio, devido a maior risco de insuficiência cardíaca congestiva.

Potencial para interações A coadministração de medicamentos específicos com itraconazol pode resultar em alterações da eficácia do itraconazol e/ou do medicamento coadministrado, efeitos com risco à vida e/ou morte súbita. Os medicamentos que são contraindicados, não recomendados ou que devem ser usados com cautela em combinação com o itraconazol estão descritos no item “Interações medicamentosas”.

Hipersensibilidade cruzada Existem informações limitadas a respeito da hipersensibilidade cruzada entre o itraconazol e outros agentes antifúngicos azóis. Deve-se ter cuidado na prescrição de Sporanox® cápsulas a pacientes com hipersensibilidade a outros agentes azóis.

Neuropatia Se ocorrer neuropatia que possa ser atribuída a Sporanox® cápsulas, o tratamento deverá ser descontinuado.

Perda da audição Perda da audição transitória ou permanente foi relatada em pacientes recebendo tratamento com itraconazol. Muitos destes relatos incluem administração concomitante de quinidina, que é contraindicada (vide “Contraindicações”). Geralmente, a perda de audição se resolve com a interrupção do tratamento, mas pode persistir em alguns pacientes.

Resistência cruzada 9 Na candidíase sistêmica, se houver suspeita de cepas das espécies de Candida resistentes ao fluconazol, não se pode assumir que elas sejam sensíveis ao itraconazol. Assim, recomenda-se um teste de sensibilidade antes de iniciar o tratamento com itraconazol.

Intercambialidade Não é recomendado que Sporanox® cápsulas sejam intercambiados, porque a exposição ao medicamento é maior com a solução oral do que com a cápsula, mesmo quando a mesma dose do medicamento é administrada.

Efeitos hepáticos Casos muito raros de hepatotoxicidade, incluindo alguns casos de insuficiência hepática aguda fatal, ocorreram com o uso de Sporanox®. A maioria destes casos envolveu pacientes com doença hepática pré-existente, tratados para indicações sistêmicas, que apresentavam outras condições clínicas significantes e/ou estavam recebendo outros medicamentos hepatotóxicos. Alguns pacientes não apresentavam fatores de risco evidentes para doença hepática. Alguns destes casos foram observados durante o primeiro mês de tratamento, incluindo alguns na primeira semana. Monitoramento da função hepática deve ser considerado em pacientes recebendo Sporanox®. Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente aos seus médicos sinais e sintomas sugestivos de hepatite tais como anorexia, náusea, vômito, fadiga, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e testes de função hepática devem ser realizados.

Os dados disponíveis sobre o uso de itraconazol oral em pacientes com insuficiência hepática são limitados. Deve-se ter cautela quando o medicamento for administrado nesta população de pacientes. Recomenda-se que pacientes com insuficiência hepática sejam cuidadosamente monitorados quando estiverem recebendo itraconazol. Recomenda-se que a meia-vida de eliminação prolongada do itraconazol, observada em estudo clínico de dose oral única de itraconazol cápsulas em pacientes com cirrose, seja considerada para a tomada de decisão de iniciar o tratamento com outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4.

Em pacientes com níveis anormais ou elevados de enzimas hepáticas, com doença hepática ativa ou que apresentaram toxicidade hepática com outros medicamentos, o tratamento com Sporanox® é fortemente desencorajado, exceto na presença de uma situação grave ou com risco à vida, onde o benefício esperado exceda o risco. Recomenda-se monitoramento da função hepática em pacientes com anormalidades préexistentes da função hepática ou naqueles que apresentaram toxicidade hepática com outros medicamentos (vide “Propriedades farmacocinéticas – Populações especiais, Insuficiência hepática”).

Acidez gástrica diminuída A absorção do itraconazol de Sporanox® cápsulas é afetada quando a acidez gástrica está diminuída. Em pacientes com acidez gástrica diminuída, quer por doença (por exemplo, acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes tomando medicamentos que reduzem a acidez gástrica), é recomendado administrar Sporanox® cápsulas com uma bebida ácida (como refrigerante não dietético à base de cola). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de itraconazol aumentada, se necessário (vide “Interações medicamentosas” e “Propriedades farmacocinèticas – Absorção”).

Pacientes pediátricos Dados clínicos sobre o uso de Sporanox® em pacientes pediátricos são limitados. O uso de Sporanox® cápsulas em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que seja determinado que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Pacientes idosos Os dados clínicos sobre o uso de Sporanox® cápsulas em pacientes idosos são limitados. O uso de Sporanox® cápsulas nestes pacientes só é recomendado se o potencial benefício superar os potenciais riscos. Em geral, recomenda-se que a seleção da dose para um paciente idoso seja 10 levada em consideração, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e da presença de doença concomitante ou outro tratamento medicamentoso.

Insuficiência renal Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de itraconazol em pacientes com insuficiência renal. A exposição ao itraconazol pode ser menor em alguns pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela quando o itraconazol for administrado em pacientes desta população, e um ajuste da dose pode ser considerado.

Pacientes imunocomprometidos Em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, pacientes neutropênicos, com AIDS ou transplantados), a biodisponibilidade oral de Sporanox® cápsulas pode estar reduzida. Portanto, a dose deve ser ajustada com base na resposta clínica destes pacientes.

Pacientes com risco de vida imediato por infecção fúngica sistêmica Devido às propriedades farmacocinéticas (vide “Propriedades farmacocinèticas”), Sporanox® cápsulas não é recomendado para iniciar o tratamento em pacientes que apresentarem risco de vida imediato por infecção fúngica sistêmica.

Pacientes com AIDS Nos pacientes com AIDS que receberam recentemente tratamento para infecções fúngicas sistêmicas com Sporanox® cápsulas e com risco de recaída, o médico deve avaliar a necessidade de tratamento de manutenção.

Fibrose cística Em pacientes com fibrose cística, variabilidade nos níveis terapêuticos de itraconazol foi observada com dose, no estado de equilíbrio, de itraconazol solução oral 2,5 mg/kg duas vezes ao dia. Concentrações no estado de equilíbrio > 250 ng/mL foram alcançadas em aproximadamente 50% dos pacientes maiores de 16 anos de idade, mas em nenhum paciente com menos de 16 anos de idade. Se um paciente não responde a Sporanox® cápsulas, deve-se considerar mudança para tratamento alternativo.

Gravidez, Lactação e Fertilidade Gravidez (Categoria C) Sporanox® não deve ser usado durante a gravidez exceto nos casos de risco de vida quando o benefício potencial para a mãe superar os potenciais danos ao feto (vide “Contraindicações”).

Em estudos em animais, o itraconazol apresentou toxicidade reprodutiva (Vide “Dados de segurança prè-clínicos”).

Existem informações limitadas a respeito do uso de Sporanox® durante a gravidez. Durante a experiência pós-comercialização foram relatados casos de anormalidades congênitas, incluindo tanto malformações esqueléticas, do trato genitourinário, cardiovascular e oftalmológica, como malformações cromossômicas e múltiplas. A relação causal com Sporanox® não foi estabelecida.

Dados epidemiológicos da exposição a Sporanox® durante o primeiro trimestre da gravidez (maioria das pacientes recebendo tratamento de curto prazo para candidíase vulvovaginal) não demonstraram risco aumentado de malformação quando comparados aos indivíduos controles não expostos a teratógenos conhecidos. Tem sido demonstrado que itraconazol atravessa a placenta em ratos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

11 Mulheres férteis Mulheres com potencial de engravidar utilizando Sporanox® cápsulas devem tomar precauções contraceptivas. Contracepção altamente efetiva deve ser mantida até o próximo período menstrual após término do tratamento com Sporanox®.

Lactação Quantidades muito pequenas de itraconazol são excretadas no leite humano. Portanto, os benefícios esperados com o uso de Sporanox® cápsulas devem ser ponderados contra o risco potencial de se manter a lactação. Em caso de dúvida, a paciente não deverá amamentar.

Fertilidade Vide “Dados de segurança pré-clínicos” para informações relevantes sobre fertilidade animal para itraconazol.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Ao dirigir veículos e operar máquinas, deve-se levar em consideração a possibilidade de ocorrência de reações adversas como tontura, transtornos visuais e perda da audição (vide “Reações adversas”), as quais podem ocorrer em alguns casos e devem ser levadas em consideração.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O itraconazol é um medicamento com elevado potencial de interação. Os vários tipos de interação e as recomendações gerais associadas estão descritas abaixo. Além disso, é fornecida uma tabela com exemplos de medicamentos que podem interagir com itraconazol, organizada por família de medicamentos para facilitar a consulta.

O itraconazol é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Outras substâncias que compartilham desta via metabólica ou que modificam a atividade da CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética do itraconazol. A coadministração de itraconazol com indutores moderados ou potentes da CYP3A4 pode diminuir a biodisponibilidade do itraconazol e hidróxi-itraconazol a ponto de reduzir a eficácia. A coadministração com inibidores moderados ou potentes da CYP3A4 pode aumentar a biodisponibilidade de itraconazol, podendo resultar em efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados do itraconazol.

A absorção do itraconazol a partir da formulação cápsula é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida. Medicamentos que reduzem a acidez gástrica prejudicam a absorção de itraconazol a partir das cápsulas de itraconazol. Para contrabalançar este efeito, recomenda-se administrar as cápsulas de itraconazol com uma bebida ácida (tal como refrigerante não dietético à base de cola) após coadministração com medicamentos que reduzem a acidez gástrica (vide “Advertências e precauções”).

O itraconazol e seu principal metabólito, hidróxi-itraconazol, são inibidores potentes da CYP3A4. O itraconazol é um inibidor dos transportadores de medicamentos glicoproteína-P e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). O itraconazol pode inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados pela CYP3A4 e pode inibir o transporte de medicamentos pela glicoproteína-P e/ou pela BCRP, podendo resultar no aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos e/ou dos seus metabólitos ativos quando estes são administrados com itraconazol. As elevadas concentrações plasmáticas podem aumentar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os adversos destes medicamentos. Para alguns medicamentos, a coadministração com itraconazol pode resultar em concentrações plasmáticas diminuídas do medicamento ou de sua fração ativa, podendo resultar em eficácia reduzida do medicamento.

12 Após interrupção do tratamento clínico com itraconazol, as concentrações plasmáticas diminuem abaixo do limite de detecção dentro de 7 a 14 dias, dependendo da dose e duração do tratamento. Em pacientes com cirrose hepática ou recebendo inibidores da CYP3A4, as concentrações plasmáticas diminuem mais lentamente. Isto é particularmente importante e deve ser levado em consideração quando se inicia a terapia com medicamentos cujo metabolismo seja afetado pelo itraconazol.

As seguintes recomendações gerais se aplicam, a menos que indicado de forma diferente na tabela.

• Contraindicado: Em nenhuma circunstância o medicamento deve ser coadministrado com itraconazol. Isso se aplica a:

Substratos da CYP3A4 para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas possam aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e/ou adversos em tal extensão a ponto de acarretar uma situação potencialmente grave (vide “Contraindicações”).

• Não recomendado: Recomenda-se que o uso do medicamento seja evitado, a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente maiores. Se a coadministração não puder ser evitada, recomenda-se monitoração clínica, e adaptação da dosagem de itraconazol e/ou do medicamento coadministrado conforme necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam medidas. Isso se aplica a:

- Indutores moderados ou potentes da CYP3A4: não recomendados a partir de 2 semanas antes e durante o tratamento com itraconazol;

- Substratos da CYP3A4/P-gp/BCRP para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas resultem em risco significativo:

não recomendado durante e até 2 semanas após o tratamento com itraconazol.

• Uso com cautela: recomenda-se monitoração cuidadosa quando o medicamento é coadministrado com itraconazol. Após administração concomitante, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados e que a dosagem de itraconazol e/ou do medicamento coadministrado seja adaptada quando necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam avaliadas. Isso se aplica a:

- Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (somente para cápsulas de itraconazol);

- Inibidores moderados ou potentes da CYP3A4;

- Substratos da CYP3A4/P-gp/BCRP para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas resultem em risco clinicamente relevante.

. A lista de exemplos de medicamentos que interagem na tabela abaixo não é abrangente e, portanto, o rótulo de cada medicamento coadministrado com itraconazol deve ser consultado para obter informações relacionadas à via de metabolismo, vias de interação, riscos potenciais e ações específicas a serem tomadas no que diz respeito à coadministração.Os medicamentos descritos nesta tabela são baseados em estudos de interação com medicamentos, relatos de casos ou interações potenciais com base no mecanismo de interação.

Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de Classes terapêuticas medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) Alfabloqueadores alfuzosina alfuzosina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a Não recomendado durante e por 2 semanas após silodosina silodosina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑) tratamento com itraconazol. Aumento do risco de tansulosina tansulosina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a reações a adversasc relacionadas à alfuzosina/silodosina/tansulosina.

Analgésicos alfentanila alfentanila AUC (↑↑ a ↑↑↑↑)a Utilizar com cautela, monitorar as reações adversas buprenorfina (IV e sublingual) buprenorfina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a relacionadas ao analgésicoc, pode ser necessária 13 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de terapêuticas Classes medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) oxicodona oxicodona Cmáx ↑, AUC ↑↑ redução sufentanila sufentanila aumento da concentração (extensão alfentanila/buprenorfina/oxicodona/sufentanila.

da dose de desconhecida)a,b fentanila fentanila IV AUC (↑↑)a Não recomendado durante e por 2 semanas após outras formulações de fentanila: aumento da a,b levacetilmetadol tratamento com itraconazol. Aumento do risco de concentração (extensão desconhecida) reações adversasc relacionadas à fentanila.

levacetilmetadol Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após (levometadil) tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao levacetilmetadol, tais como prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP).

metadona (R)-metadona Cmáx (↑), AUC (↑) a Contraindicado durante e por 2 semanas após o tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à metadona, tais como depressão respiratória potencialmente fatal, prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP).

Antiarrítmicos digoxina digoxina Cmáx ↑, AUC ↑ Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à digoxina, pode ser necessário redução da dose de digoxinac.

disopiramida aumento da concentração de disopiramida (↑↑)a,b Contraindicado durante e por 2 semanas após o tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à disopiramida, tais como arritmias graves, incluindo Torsade de Pointes (TdP).

dofetilida dofetilida Cmáx (↑), AUC (↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dofetilida, tais como arritmias ventriculares graves, incluindo Torsade de Pointes (TdP).

dronedarona dronedarona Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dronedarona, tais como prolongamento do intervalo QT e morte cardiovascular.

quinidina quinidina Cmáx ↑, AUC ↑↑ Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à quinidina, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP), hipotensão, confusão e delírio.

Antibacterianos bedaquilina bedaquilina Cmáx (↔), AUC (↑) durante 2 Não recomendada coadministração por mais do semanas de bedaquilina uma vez ao diaa que 2 semanas a qualquer momento durante uso de 14 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de Classes terapêuticas medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) bedaquilina: aumento do risco de reações adversas relacionadas à bedaquilina.

itraconazol Cmáx ↑, AUC ↑ ciprofloxacino Utilizar com cautela, monitorar reações adversas eritromicina relacionadas ao itraconazol, pode ser necessário redução da dose de itraconazol.

claritromicina Aumento da concentração de claritromicina Utilizar com cautela, monitorar reações adversas (extensão desconhecida)a,b relacionadas ao itraconazol e/ou claritromicinac, itraconazol Cmáx ↑, AUC ↑ pode ser necessário redução da dose de itraconazol e/ou claritromicina.

delamanida Aumento da concentração de delamanida Utilizar com cautela, monitorar reações adversas (extensão desconhecida)a,b relacionadas à delamanida/trimetrexatoc, pode ser Aumento da concentração de trimetrexato necessário redução da dose de delamanida ou do trimetrexato (extensão desconhecida)a,b trimetrexatoc.

isoniazida isoniazida:

redução da concentração de Não recomendado 2 semanas antes e durante o itraconazol (↓↓↓) tratamento com itraconazol. A eficácia de rifampicina rifampicina: itraconazol AUC ↓↓↓ itraconazol pode ser reduzida.

rifabutina Aumento a,b da concentração de rifabutina Não recomendado 2 semanas antes, durante e por 2 (extensão desconhecida)a,b semanas após o tratamento com itraconazol. A itraconazol: Cmáx ↓↓, AUC ↓↓ eficácia de itraconazol pode ser reduzida e aumento do risco de reações adversas relacionadas à rifabutinac.

telitromicina Em indivíduos saudáveis: telitromicina Cmáx ↑, Contraindicado em pacientes com insuficiência AUC ↑ renal ou hepática durante e por 2 semanas após Em insuficiência renal grave: telitromicina AUC tratamento com itraconazol. Aumento do risco de (↑↑) reações adversas relacionadas à telitromicinac, tais a Em insuficiência hepática grave: aumento da como concentração intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP).

de telitromicina (extensão desconhecida)a,b hepatotoxicidade, prolongamento do Uso com cautela em outros pacientes: monitorar reações adversas à telitromicina, pode ser necessário redução da dose de telitromicina.

Medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários apixabana apixabana Cmáx (↑), AUC (↑)a edoxabana edoxabana Cmáx (↑), AUC (↑)a rivaroxabana rivaroxabana Cmáx (↑), AUC (↑ a ↑↑) vorapaxar vorapaxar Cmáx (↑), AUC (↑)a cumarínicos varfarina) (exemplo, Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de a reações da desconhecida) concentração a,b relacionadas à apixabana/edoxabana/rivaroxabana/vorapaxar.

cumarínicos (exemplo, varfarina) Aumento adversasc Utilizar com cautela, monitorar reações adversas (extensão relacionadas a cumarínicos/cilostazolc, pode ser necessário redução da dose de cilostazol cilostazol Cmáx (↑), AUC (↑↑)a cumarínicos/cilostazol.

dabigatrana dabigatrana Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à dabigatrana, pode ser necessário redução da dose de dabigatranac.

ticagrelor ticagrelor Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de 15 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de terapêuticas Classes medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) reações adversas relacionadas ao ticagrelor, tal como sangramento.

Medicamentos anticonvulsivantes carbamazepina (↑)a,b concentração da carbamazepina Não recomendado 2 semanas antes, durante e por 2 (↓↓) semanas após tratamento com itraconazol. Eficácia a,b concentração de itraconazol do itraconazol pode ser reduzida e aumento do risco de reações adversasc relacionadas à carbamazepina.

fenobarbital fenobarbital:

(↓↓↓) a,b concentração de Não recomendado 2 semanas antes, durante o itraconazol tratamento fenitoína: itraconazol AUC ↓↓↓ itraconazol pode ser reduzida.

repaglinida repaglinida Cmáx ↑, AUC ↑ Utilizar com cautela, monitorar reações adversas saxagliptina saxagliptina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a relacionadas à repaglinida/saxagliptina, pode ser fenitoína com itraconazol.

Eficácia do Antidiabéticos necessário redução da dose de c repaglinida/saxagliptina .

Anti-helmínticos, antifúngicos e antiprotozoários arteméter arteméter Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a lumefantrina lumefantrina Cmáx (↑), AUC (↑) relacionadas à arteméter/lumefantrina/quininac.

quinina quinina Cmáx ↔, AUC ↑ Consulte a bula para ações específicas a serem Utilizar com cautela, monitorar reações adversas a tomadas.

halofantrina Aumento da concentração de halofantrina Contraindicado durante e por 2 semanas após o (extensão desconhecida)a,b tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à halofantrina, tais como prolongamento do intervalo QT e arritmias fatais.

isavuconazol isavuconazol Cmáx (↔), AUC (↑↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após o tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao isavuconazol, tais como reações adversas hepáticas, reações de hipersensibilidade e toxicidade embriofetal.

praziquantel praziquantel Cmáx (↑↑), AUC (↑) a Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas ao praziquantelc, pode ser necessário redução da dose de praziquantel.

Anti-histamínicos astemizol astemizol Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao astemizol, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP) e outras arritmias ventriculares.

bilastina bilastina Cmáx (↑↑), AUC (↑) Utilizar com cautela, monitorar reações adversas ebastina ebastina Cmáx ↑↑, AUC ↑↑↑ relacionadas à bilastina/ebastina/rupatadinac, pode rupatadina Aumento a (↑↑↑↑)a,b da concentração de rupatadina ser necessário redução da dose de bilastina/ebastina/rupatadina.

16 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de Classes terapêuticas medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) mizolastina mizolastina Cmáx (↑), AUC (↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à mizolastina, tal como prolongamento do intervalo QT.

terfenadina Aumento da concentração de (extensão desconhecida) terfenadina b Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à terfenadina, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP) e outras arritmias ventriculares.

Medicamentos para enxaqueca eletriptana eletriptana Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas à eletriptana, pode ser necessário redução da dose de eletriptana.

alcaloides do Ergot (tais como Aumento da concentração dos alcaloides do Contraindicado durante e por 2 semanas após diidroergotamina, ergometrina, Ergot (extensão desconhecida)a,b tratamento com itraconazol. Aumento do risco de ergotamina, metilergometrina) reações adversas relacionadas aos alcaloides do Ergot, tal como ergotismo.

Antineoplásicos bortezomibe bortezomibe AUC (↑)a brentuximabe vedotina brentuximabe vedotina AUC (↑) relacionadas a medicamentos antineoplásicos, bussulfano bussulfano Cmáx ↑, AUC ↑ pode ser necessário redução da dose dos erlotinibe erlotinibe Cmáx (↑↑), AUC (↑) gefitinibe gefitinibe Cmáx ↑, AUC ↑ imatinibe imatinibe Cmáx (↑), AUC (↑)a ixabepilona ixabepilona Cmáx (↔), AUC (↑)a nintedanibe nintedanibe Cmáx (↑), AUC (↑)a panobinostate panobinostate Cmáx (↑), AUC (↑)a pemigatinibe pemigatinibe Cmáx ↑, AUC ↑ ponatinibe ponatinibe Cmáx (↑), AUC (↑)a ruxolitinibe ruxolitinibe Cmáx (↑), AUC (↑)a sonidegibe sonidegibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a tretinoina (oral) tretinoina Cmáx (↑), AUC (↑)a vandetanibe vandetanibe Cmáx (↔), AUC ↑ idelalisibe idelalisibe Cmáx (↑), AUC (↑)a Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc Aumento da concentração sérica de itraconazol relacionadas ao itraconazol e/ou idelalisibe, pode (extensão desconhecida)a,b ser necessário redução da dose de itraconazol e/ou Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc a a medicamentos antineoplásicos.

idelalisibe.

axitinibe axitinibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a bosutinibe bosutinibe Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑) tratamento com itraconazol. Aumento do risco de cabazitaxel cabazitaxel Cmáx (↔), AUC (↔)a reações adversasc relacionadas a medicamentos cabozantinibe cabozantinibe Cmáx (↔), AUC (↑)a antineoplásicos.

ceritinibe ceritinibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Para cabazitaxel, apesar de alteração de parâmetros cobimetinibe cobimetinibe Cmáx ↑↑, AUC ↑↑↑ farmacocinéticos não ter atingido significância crizotinibe crizotinibe Cmáx (↑), AUC (↑↑) estatística em estudo de interação com dose dabrafenibe dabrafenibe AUC (↑)a dasatinibe Não recomendado durante e por 2 semanas após a a reduzida do medicamento com cetoconazol, a dasatinibe Cmáx (↑↑), AUC (↑↑) observou-se elevada variabilidade nos resultados.

17 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de terapêuticas Classes medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) docetaxel docetaxel AUC (↔ a ↑↑)a Para ibrutinibe, consulte a bula para ações entrectinibe entrectinibe Cmáx ↑, AUC ↑↑↑ específicas a serem tomadas.

glasdegibe glasdegibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a ibrutinibe ibrutinibe Cmáx (↑↑↑↑), AUC (↑↑↑↑)a lapatinibe lapatinibe Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a nilotinibe nilotinibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a olaparibe olaparibe Cmáx ↑, AUC ↑↑ pazopanibe pazopanibe Cmáx (↑), AUC (↑)a sunitinibe sunitinibe Cmáx (↑), AUC (↑)a talazoparibe talazoparibe Cmáx ↑, AUC ↑ trabectedina trabectedina Cmáx (↑), AUC (↑)a trastuzumabe entansina Aumento da concentração de trastuzumabe entansina (extensão desconhecida)a,b alcaloides de vinca Aumento da concentração dos alcaloides de vinca (extensão desconhecida)a,b regorafenibe regorafenibe AUC (↓↓ por estimativa de fração Não recomendado durante e por 2 semanas após ativa)a tratamento com itraconazol. A eficácia de regorafenibe pode ser reduzida.

irinotecano Aumento da concentração do irinotecano e seu metabólito ativo (extensão desconhecida) a,b Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao irinotecano, tais como mielossupressão, com risco potencial de vida, e diarreia.

mobocertinibe mobocertinibe Cmáx ↑↑, AUC ↑↑↑ Contraindicado durante e por duas semanas após o tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao mobocertinibec.

venetoclax venetoclax Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑)a Contraindicado para pacientes com leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenas células durante a fase de início/titulação/aumento da dose de venetoclax. Caso contrário, não é recomendado durante e por 2 semanas após o tratamento com itraconazol.c Antipsicóticos, ansiolíticos e hipnóticos alprazolam alprazolam Cmáx ↔, AUC ↑↑ Utilizar com cautela, monitorar reações adversas aripiprazol aripiprazol Cmáx ↑, AUC ↑ relacionadas aos antipsicóticos, ansiolíticos ou brotizolam brotizolam Cmáx ↔, AUC ↑↑ hipnóticosc pode ser necessário redução da dose buspirona buspirona Cmáx ↑↑↑↑, AUC ↑↑↑↑ destes medicamentos.

cariprazina cariprazina (↑↑) haloperidol haloperidol Cmáx ↑, AUC ↑ midazolam (IV) midazolam (IV) aumento da concentração ↑↑b perospirona perospirona Cmáx ↑↑↑, AUC ↑↑↑ quetiapina quetiapina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a ramelteona ramelteona Cmáx (↑), AUC (↑)a risperidona risperidona aumento da concentração ↑b suvorexanto suvorexanto Cmáx (↑), AUC (↑↑)a a,b 18 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de Classes terapêuticas medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) zopiclona zopiclona Cmáx ↑, AUC ↑ lurasidona lurasidona Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à lurasidona, tais como hipotensão, colapso circulatório, sintomas extrapiramidais graves, convulsões.

midazolam (oral) Cmáx ↑ a ↑↑, AUC ↑↑ a ↑↑↑↑ midazolam (oral) Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao midazolam, tais como depressão respiratória, parada cardíaca, sedação prolongada e coma.

pimozida Cmáx (↑), AUC (↑↑) a pimozida Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à pimozida, tais como arritmias cardíacas, possivelmente associadas ao prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP).

sertindol Aumento da concentração de sertindol (extensão Contraindicado durante e por 2 semanas após desconhecida)a,b tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao sertindol, tais como prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP).

triazolam Cmáx ↑ a ↑↑, AUC ↑↑ a ↑↑↑↑ triazolam Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao triazolam, tais como convulsões, depressão respiratória, angioedema, apneia e coma.

Antivirais asunaprevir (potencializador) asunaprevir Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑)a Utilizar com cautela, contudo, consulte a bula do medicamento antiviral para ações específicas a fumarato de tenofovir Aumento da concentração de tenofovir (extensão desoproxila (TDF) desconhecida)a,b boceprevir boceprevir Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Aumento da concentração (extensão desconhecida) serem tomadas.

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc de itraconazol a,b relacionadas ao itraconazol e/ou boceprevir, pode ser necessário redução da dose de itraconazol.

Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas.

cobicistate Aumento da concentração (extensão desconhecida) aumento da cobicistate de itraconazol a,b concentração (extensão desconhecida) de Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao itraconazol, pode ser necessário redução da dose de itraconazol.

a,b daclatasvir daclatasvir Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc vaniprevir vaniprevir Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑)a relacionadas ao daclatasvir/vaniprevir, pode ser necessário redução da dose de daclatasvir/vaniprevir.

19 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de Classes terapêuticas medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) darunavir (potencializado) darunavir potencializado com ritonavir:

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas itraconazol Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a relacionadas ao itraconazol, pode ser necessário fosamprenavir (potencializado fosamprenavir potencializado com ritonavir:

redução da dose de itraconazol.

com ritonavir) itraconazol Cmáx (↑), AUC (↑↑) telaprevir telaprevir: itraconazol Cmáx (↑), AUC (↑↑)a elvitegravir (potencializado) elvitegravir Cmáx (↑), AUC (↑)a a Aumento da concentração Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc de itraconazol (extensão desconhecida)a,b relacionadas ao itraconazol e/ou elvitegravir (potencializado com ritonavir). Pode ser necessário redução da dose de itraconazol. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para elvitegravir.

efavirenz efavirenz: itraconazol Cmáx ↓, AUC ↓ Não recomendado nas 2 semanas antes e durante o nevirapina nevirapina: itraconazol Cmáx ↓, AUC ↓↓ tratamento elbasvir/grazoprevir elbasvir Cmáx (↔), AUC (↑)a com itraconazol.

Eficácia do itraconazol pode ser reduzida.

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas grazoprevir Cmáx (↔), AUC (↑↑) a relacionadas com os fármacos administrados concomitantementec.

Consulte a bula de elbasvir/grazoprevir para ações específicas a serem tomadas.

glecaprevir/pibrentasvir glecaprevir Cmáx (↑↑), AUC (↑↑ a ↑↑↑) Utilizar com cautela, monitorar reações adversas pibrentasvir Cmáx (↔ a ↑), AUC (↔ a ↑↑)a relacionadas com os fármacos administrados a concomitantementec.

Consulte as bulas de glecaprevir/pibrentavir para ações específicas a serem tomadas.

indinavir ↑b concentração de itraconazol Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc indinavir Cmáx ↔, AUC ↑ relacionadas ao itraconazol e/ou indinavir. Pode ser necessário redução da dose de itraconazol e/ou indinavir.

maraviroque maraviroque Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑) a Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc.

Pode ser necessário redução da dose de maraviroque.

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir itraconazol Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Utilizar com cautela, monitorar as reações adversas com ou sem dasabuvir ombitasvir Cmáx (↔), AUC (↑)a relacionadas ao itraconazol e/ou aos antiviraisc, paritaprevir Cmáx (↑), AUC (↑↑)a pode ser necessário reduzir a dose de itraconazol.

ritonavir Cmáx (↑), AUC (↑) Consulte dasabuvir Cmáx (↑), AUC (↑)a coadministrados para ações específicas a serem itraconazol Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Utilizar com cautela, monitorar as reações ritonavir Cmáx (↔), AUC (↑)a adversasc ao itraconazol e/ou ritonavir. Pode ser a as bulas dos medicamentos tomadas.

ritonavir necessário redução da dose de itraconazol.

Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para ritonavir.

20 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de Classes terapêuticas medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) saquinavir saquinavir (não potencializado) Cmáx ↑↑, AUC Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ↑↑↑ ao itraconazol e/ou saquinavir. Pode ser necessário itraconazol (com saquinavir potencializado) redução da dose de itraconazol. Consulte a bula Cmáx (↑), AUC (↑↑) para ações específicas a serem tomadas para a saquinavir.

Betabloqueadores nadolol Cmáx ↑↑, AUC ↑↑ nadolol Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao nadolol. Pode ser necessário redução da dose de nadolol.

Bloqueadores dos canais de cálcio bepridil Aumento da concentração de bepridil (extensão Contraindicado durante e por 2 semanas após desconhecida)a,b tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao bepridil, tais como novas arritmias, taquicardia ventricular do tipo Torsade de Pointes (TdP).

diltiazem Aumento da concentração de diltiazem & Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc itraconazol (extensão desconhecida)a,b relacionadas ao itraconazol e/ou diltiazem, pode ser necessário redução da dose de itraconazol e/ou diltiazem.

felodipino felodipino Cmáx ↑↑↑, AUC ↑↑↑ lercanidipino lercanidipino AUC (↑↑↑↑)a nisoldipino nisoldipino Cmáx (↑↑↑↑), AUC (↑↑↑↑) Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de a reações adversas relacionadas à diidropiridina, tais como hipotensão e edema periférico.

outras diidropiridinas Aumento da concentração da diidropiridina (extensão desconhecida) verapamil aumento da a,b Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à diidropiridina e/ou verapamil, pode ser necessário concentração de verapamil redução da dose da diidropiridina e/ou verapamil.

alisquireno alisquireno Cmáx ↑↑↑, AUC ↑↑↑ riociguate Cmáx Não recomendado durante e nas 2 semanas após riociguate (↑), AUC (↑↑) tratamento com itraconazolc. Risco aumentado de (extensão desconhecida)a,b Medicamentos cardiovasculares, Diversos sildenafila a (hipertensão pulmonar) tadalafila Aumento da concentração de sildenafila/tadalafila (extensão desconhecida, (hipertensão reações adversas relatadas para medicamentos cardiovasculares.

mas o efeito pode ser maior do que o relatado pulmonar) com medicamentos urológicos)a,b bosentana bosentana Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à guanfacina guanfacina Cmáx (↑), AUC (↑↑) bosentana e/ou guanfacina, pode ser necessário ivabradina ivabradina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑) a redução da dose de bosentana e/ou guanfacina.

a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à ivabradina, tais como fibrilação atrial, bradicardia, parada sinusal e bloqueio cardíaco.

ranolazina ranolazina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de 21 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de Classes terapêuticas medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) reações adversas relacionadas à ranolazina, tais como prolongamento do intervalo

QT

e insuficiência renal.

Contraceptivos* dienogeste dienogeste Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc a ulipristal ulipristal Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑) contraceptivos. Consulte a bula para ações a específicas a serem tomadas para dienogeste/ulipristal.

Diuréticos eplerenona eplerenona Cmáx (↑), AUC (↑↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à eplerenona, tais como hipercalemia e hipotensão.

finerenona finerenona Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑) a Contraindicado durante e por duas semanas após o tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à finerenonac.

Medicamentos gastrintestinais aprepitanto aprepitanto AUC (↑↑↑)a Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc loperamida loperamida Cmáx ↑↑, AUC ↑↑ ao aprepitanto/loperamida/netupitanto. Pode ser netupitanto netupitanto Cmáx (↑), AUC (↑↑)a necessário redução da dose de aprepitanto/loperamida. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para netupitanto.

cisaprida Aumento da concentração de cisaprida (extensão desconhecida) a,b Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à cisaprida, tais como eventos cardiovasculares graves incluindo prolongamento do intervalo QT, arritmias ventriculares graves e Torsade de Pointes (TdP).

domperidona domperidona Cmáx ↑↑, AUC ↑↑ Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à domperidona, tais como arritmias ventriculares graves e morte cardíaca repentina.

medicamentos que reduzem a acidez gástrica itraconazol: Cmáx ↓↓, AUC ↓↓ Utilizar com cautela: Medicamentos que reduzem a acidez gástrica:

por ex, medicamentos neutralizadores de ácido, como hidróxido de alumínio ou supressores de secreção ácida, como antagonistas do receptor H2 e inibidores da bomba de próton.

Quando tratamento concomitante com medicamentos neutralizadores de ácidos (ex:, hidróxido de alumínio) estes devem ser administrados pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após ingestão de Sporanox® cápsulas (vide “Advertências e precauções”).

22 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de Classes terapêuticas medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) naloxegol naloxegol Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao naloxegol, tais como sintomas de abstinência a opioides.

Saccharomyces boulardii Saccharomyces boulardii diminuição da Não recomendado durante e nas 2 semanas após colonização tratamento com itraconazol. A eficácia de (extensão desconhecida) Saccharomyces boulardii pode ser reduzida.

budesonida (inalação) Cmáx ↑, AUC ↑↑ Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc a budesonida (outras formas) imunossupressores. Pode ser necessário redução da Imunossupressores budesonida aumento da concentração (extensão desconhecida)a,b dose de imunossupressores.

ciclesonida ciclesonida (inalação) Cmáx (↑↑), AUC (↑↑) ciclosporina ciclosporina (IV) aumento da concentração ↔ a a ↑b ciclosporina (outras formas) aumento da a,b concentração (extensão desconhecida) dexametasona dexametasona Cmáx ↔ (IV) ↑ (oral), AUC ↑↑ (IV, oral) fluticasona fluticasona (inalação) aumento da concentração ↑↑b fluticasona (nasal) aumento da concentração (↑)a,b metilprednisolona metilprednisolona (oral) Cmáx ↑ a ↑↑, AUC ↑↑ metilprednisolona (IV) AUC ↑↑ tacrolimo tacrolimo (IV) aumento da concentração ↑b tacrolimo (oral) Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a tensirolimo tensirolimo (IV) Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a everolimo everolimo Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑↑)a Não recomendado durante e nas 2 semanas após sirolimo (rapamicina) sirolimo Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑↑)a tratamento com itraconazolc. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao everolimo /sirolimoc.

voclosporina voclosporina Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑↑)a Contraindicado durante e por duas semanas após o tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à voclosporinac.

Medicamentos reguladores de lipídeos atorvastatina atorvastatina Cmáx ↔ a ↑↑, AUC ↑ a ↑↑ Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à atorvastatina. Pode ser necessário redução da dose de atorvastatina.

lomitapida lomitapida Cmáx (↑↑↑↑), AUC (↑↑↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à lomitapida, tais como hepatotoxicidade e reações gastrintestinais graves.

lovastatina lovastatina Cmáx ↑↑↑↑, AUC ↑↑↑↑ Contraindicado durante e por 2 semanas após sinvastatina sinvastatina Cmáx ↑↑↑↑, AUC ↑↑↑↑ tratamento com itraconazol. Aumento do risco de 23 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de Classes terapêuticas medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) reações adversas lovastatina/sinvastatina, relacionadas tais como à miopatia, rabdomiólise e alterações nas enzimas hepáticas.

Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais meloxicam meloxicam Cmáx ↓↓, AUC ↓ Utilizar com cautela, monitorizar redução de eficácia do meloxicam, poderá ser necessário adaptação da dose do meloxicam.

Medicamentos respiratórios salmeterol salmeterol Cmáx (↑), AUC (↑↑↑↑)a Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas ao salmeterol.

ISRS, antidepressivos tricíclicos e relacionados reboxetina reboxetina Cmáx (↔), AUC (↑)a Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à venlafaxina venlafaxina Cmáx (↑), AUC (↑) reboxetina/venlafaxina.

a Pode ser necessário redução da dose de reboxetina/venlafaxina.

Medicamentos urológicos avanafila avanafila Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à avanafila, tais como priapismo, problemas visuais e perda repentina da audição.

dapoxetina dapoxetina Cmáx (↑), AUC (↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dapoxetina, tais como hipotensão ortostática e efeitos oculares.

darifenacina darifenacina Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑ a ↑↑↑↑ ) Não recomendado durante e nas 2 semanas após vardenafila vardenafila Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑↑)a tratamento com itraconazol. Aumento do risco de a reações adversasc relacionadas à darifenacina/vardenafila.

dutasterida Aumento da concentração da dutasterida Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc (extensão desconhecida)a,b aos medicamentos urológicos. Pode ser necessário imidafenacina imidafenacina Cmáx ↑, AUC ↑ redução da dose de medicamentos urológicos;

oxibutinina Aumento da concentração da oxibutinina ↑b consulte a bula para ações específicas a serem sildenafila (disfunção erétil) sildenafila Cmáx (↑↑), AUC (↑↑ a ↑↑↑↑) tomadas para dutasterida.

tadalafila (disfunção erétil e tadalafila Cmáx (↑), AUC (↑↑)a (Para sildenafila e tadalafila, vide também tolterodina Cmáx (↑ a ↑↑), AUC (↑↑)a diversos e outras substâncias’).

a ‘Medicamentos cardiovasculares’, ‘Medicamentos hiperplasia benigna prostática) tolterodina em metabolizadores fracos da CYP2D6 udenafila udenafila Cmáx (↑), AUC (↑↑)a fesoterodina fesoterodina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a Contraindicado em pacientes com insuficiência renal ou hepática moderada a grave, durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol.

Aumento do risco de reações adversas relacionadas à fesoterodina, tal como efeitos anticolinérgicos graves.

24 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de terapêuticas Classes medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) Utilizar com cautela em outros pacientes, monitorar reações adversasc à fesoterodina, pode ser necessário redução da dose de fesoterodina.

solifenacina solifenacina Cmáx (↑), AUC (↑↑) a Contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave ou insuficiência hepática moderada a grave, durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à solifenacina, tais como efeitos anticolinérgicos e prolongamento do intervalo QT.

Utilizar com cautela em outros pacientes, monitorar reações adversasc à solifenacina, pode ser necessário redução da dose de solifenacina.

Medicamentos diversos e outras substâncias alitretinoína (oral) alitretinoína Cmáx (↑), AUC (↑)a cabergolina cabergolina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑) alitretinoína canabinoide Aumento da concentração do canabinoide cinacalcete, pode ser necessário redução da dosec (extensão desconhecida, mas provável (↑↑)a) de alitretinoína / cabergolina / canabinoide / cinacalcete cinacalcete Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a cinacalcete.

valbenazina valbenazina Cmax (↑), AUC (↑↑) Utilizar com cautela, monitorar reações adversas à a a / cabergolina / canabinoide / Use com cautela, monitore reações adversasc relacionadas à valbenazina, é necessária a redução da dose de valbenazina.

colchicina colchicina Cmáx (↑), AUC (↑↑) a Contraindicado em pacientes com insuficiência renal ou hepática, durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à colchicina, como diminuição do débito cardíaco, arritmias cardíacas, dificuldades respiratórias e depressão da medula óssea.

Não recomendado em outros pacientes durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol.

Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à colchicina.

eliglustate EMs da CYP2D6: eliglustate Cmáx (↑↑), AUC Contraindicado em EMs da CYP2D6 que tomam (↑↑) um inibidor forte ou moderado da CYP2D6 / IMs Maiores aumentos são esperados em IMs/PMs e PMs da CYP2D6, durante e 2 semanas após da CYP2D6 e após coadministração com um tratamento com itraconazol. Aumento do risco de inibidor da CYP2D6.

reações adversas relacionados ao eliglustate, como a prolongamento do intervalo PR, QTc e/ou QRS e arritmias cardíacas.

Utilizar com cautela extensivos da CYP2D6, em metabolizadores monitorar reações adversasc ao eliglustate, pode ser necessário redução da dose do eliglustate.

alcaloides do Ergot Aumento da concentração dos alcaloides do Ergot (extensão desconhecida) a,b Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de 25 Efeito esperado/potencial nos níveis do Exemplos de Classes terapêuticas medicamento Comentários clínicos (vide notas de rodapé para informações (vide acima para informações adicionais) adicionais) reações adversas relacionadas aos alcaloides do Ergot, como ergotismo.

(vide tambèm ’Medicamentos para enxaqueca’).

galantamina galantamina Cmáx (↑), AUC (↑) a Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à galantamina. Pode ser necessário redução da dose de galantamina.

ivacaftor Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a ivacaftor Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao ivacaftor, pode ser necessário redução da dose de ivacaftor.

lumacaftor/ivacaftor ivacaftor Cmáx (↑↑), AUC (↑↑) Não recomendado nas 2 semanas anteriores, lumacaftor Cmáx (↔), AUC (↔)a diminuição da durante e 2 semanas após tratamento com concentração itraconazol. A eficácia de itraconazol pode ser a do itraconazol, desconhecida, mas provável ↓↓↓ extensão reduzida e aumento do risco de reações adversasc relacionadas ao ivacaftor.

Antagonistas do receptor de vasopressina conivaptana conivaptana Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑↑)a Não recomendado durante e 2 semanas após tolvaptana tolvaptana Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑)a tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à conivaptana/ tolvaptana.

mozavaptana mozavaptana Cmáx ↑, AUC ↑↑ Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à mozavaptana, pode ser necessário redução da dose de mozavaptana.

* Os inibidores da CYP3A4 (incluindo o itraconazol) podem aumentar as concentrações sistêmicas de hormônios contraceptivos.

EMs: metabolizadores extensivos; IMs: metabolizadores intermediários, PMs: metabolizadores fracos; TdP: Torsade de Pointes.

Observação:

Aumento médio:

↑: <100% (i.e. < 2 vezes) ↑↑: 100-400% (i.e. ≥ 2 vezes a <5 vezes) ↑↑↑: 400-900% (i.e. ≥ 5 vezes e < 10 vezes) ↑↑↑↑: ≥ 10 vezes Diminuição média:

↓: < 40% ↓↓: 40-80% ↓↓↓: > 80% Sem efeito:

↔ Para o efeito (coluna do meio), é indicado o nome do medicamento original, mesmo quando o efeito estiver relacionado à fração ativa ou ao metabólito ativo de um medicamento.

a Para os medicamentos com setas entre colchetes, a avaliação baseou-se no mecanismo de interação e na informação clínica de interação do medicamento com cetoconazol, outros inibidores potentes da CYP3A4 e/ou inibidores da glicoproteína-P ou BCRP, em técnicas de modelagem, relatos de casos e/ou dados in vitro. Para os demais medicamentos, a avaliação baseou-se na informação clínica de interação do medicamento com itraconazol.

b Os parâmetros farmacocinéticos não estavam disponíveis.

c Consulte a bula correspondente para informações sobre reações adversas relacionadas ao medicamento.

26 População pediátrica Estudos de interação foram conduzidos apenas em adultos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar as embalagens em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegidas da luz e umidade.

Este medicamento tem validade de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico As cápsulas de Sporanox® são de gelatina, com tampa de cor azul opaco e corpo rosa transparente, preenchidas por pequenas esferas de cor creme que contêm itraconazol.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Sporanox® deve ser administrado por via oral.

Para se obter um grau máximo de absorção, Sporanox® cápsulas deve ser administrado imediatamente após uma refeição. As cápsulas devem ser ingeridas inteiras.

Indicação ginecológica

INDICAÇÃO

Tratamento de candidíase vulvovaginal

DOSE

DURAÇÃO

DO TRATAMENTO

200 mg duas vezes ao dia 1 dia ou ou 200 mg uma vez ao dia 3 dias Indicações dermatológicas/ mucosas/ oftalmológicas

INDICAÇÃO

Tratamento de dermatomicose

DOSE

DURAÇÃO do Tratamento 200 mg uma vez ao dia 7 dias ou ou 100 mg uma vez ao dia 15 dias Tratamento de dermatomicose em regiões 200 mg duas vezes ao dia 7 dias altamente queratinizadas, como palma das ou ou mãos e planta dos pés 30 dias Tratamento de pitiríase versicolor 100 mg uma vez ao dia 100 mg duas vezes ao dia ou 7 dias 27 200 mg uma vez ao dia Tratamento de candidíase oral 100 mg uma vez ao dia 15 dias 21 dias Tratamento de ceratite fúngica A duração do tratamento deve 200 mg uma vez ao dia ser ajustada de acordo com a resposta clínica.

Onicomicose causadas por dermatófitos e/ou leveduras Onicomicose Dose e duração do tratamento Pulsoterapia Pulsoterapia consiste na administração de duas cápsulas (200 mg duas vezes ao dia) durante uma semana. Recomendam-se dois pulsos para infecções nas unhas das mãos e três pulsos para infecções nas unhas dos pés. Tratamentos em pulso são sempre separados por intervalos de 3 semanas sem medicamento.

A resposta clínica se tornará evidente à medida que a unha crescer após a descontinuação do tratamento.

Local afetado Unhas do Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5 Semana 6 Semana 7 Semana 8 Semana 9 pé com ou sem Pulso 1 Semanas livres de itraconazol Pulso 2 Semanas livres de itraconazol Pulso 2 Semanas livres de itraconazol Pulso 3 envolvimento das unhas da mão Unhas da mão apenas Pulso 1 Onicomicose Tratamento contínuo Unhas do pé com ou sem envolvimento das unhas da mão Dose Duração do tratamento 200 mg uma vez ao dia 3 meses A eliminação do itraconazol do tecido cutâneo e ungueal é mais lenta que a do plasma. Assim, a resposta clínica e micológica ideal é alcançada 2 a 4 semanas após descontinuação do tratamento das infecções cutâneas e 6 a 9 meses após descontinuação das infecções das unhas.

Micoses sistêmicas

INDICAÇÃO DOSE DURAÇÃO MÉDIA DO TRATAMENTO1 OBSERVAÇÕES

Aumentar a dose para 200 mg duas vezes Tratamento de aspergilose 200 mg uma vez ao dia.

2 - 5 meses ao dia em caso de doença invasiva ou disseminada.

Aumentar a dose para 200 mg duas vezes Tratamento de candidíase 100 - 200 mg uma vez ao dia 3 semanas - 7 meses ao dia em caso de doença invasiva ou disseminada.

28 Profilaxia de infecções fúngicas em pacientes imunocomprometidos com Iniciar 1-3 dias antes ou no início da 200 mg uma vez ao dia Até recuperação imune2 meningeana até a melhora da neutropenia neutropenia grave Tratamento de criptococose não- quimioterapia 200 mg uma vez ao dia 2 meses - 1 ano Tratamento de meningite criptocócica 200 mg duas vezes ao dia Meningite criptocócica (terapia de manutenção apenas em 200 mg uma vez ao dia Até recuperação imune2 pacientes com AIDS) 200 mg uma vez ao dia Tratamento de histoplasmose ou 8 meses 200 mg duas vezes ao dia Histoplasmose (terapia de 200 mg uma vez ao dia manutenção apenas em pacientes ou com AIDS) Até recuperação imune2 200 mg duas vezes ao dia Talaromicose (anteriormente, Peniciliose) (terapia de manutenção apenas em pacientes com AIDS) 200 mg uma vez ao dia ou Até recuperação imune2 200 mg duas vezes ao dia 100 mg uma vez ao dia Tratamento de blastomicose ou 6 meses 200 mg duas vezes ao dia 100 ou 200 mg uma vez ao dia Tratamento de esporotricose linfocutânea e cutânea (lesões localizadas) ou 3 a 6 meses 200 mg duas vezes ao dia (lesões extensas) Tratamento de esporotricose extracutânea 200 mg duas vezes ao dia 12 meses Dados de eficácia de Sporanox® cápsulas Tratamento paracoccidioidomicose de 100 mg uma vez ao dia 6 meses nesta dose para tratamento de paracoccidioidomicose em pacientes com AIDS não estão disponíveis.

Tratamento de cromomicose 200 mg uma vez ao dia 6 meses 1 A duração do tratamento deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica.

2 A duração do tratamento deve basear-se no estado da recuperação imunitária Populações especiais Pacientes pediátricos Dados clínicos sobre o uso de Sporanox® em pacientes pediátricos são limitados. O uso de Sporanox® cápsulas em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais (vide “Advertências e precauções”).

29 Pacientes idosos Dados clínicos sobre o uso de Sporanox® em pacientes idosos são limitados. O uso de Sporanox® cápsulas nestes pacientes só é recomendado se o potencial benefício superar os potenciais riscos. Em geral, recomenda-se que ao selecionar a dose para um paciente idoso seja levado em consideração a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, a presença de doenças concomitantes ou outro tratamento medicamentoso (vide “Advertências e precauções”).

Insuficiência hepática São limitados os dados disponíveis sobre uso de itraconazol oral em pacientes com insuficiência hepática. Este medicamento deve ser administrado com cautela em pacientes desta população (vide “Propriedades farmacocinèticas – Populações especiais, Insuficiência hepática”).

Insuficiência renal São limitados os dados disponíveis sobre o uso oral de itraconazol em pacientes com insuficiência renal. A exposição ao itraconazol pode ser menor em alguns pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela quando este medicamento for administrado em pacientes nesta população e ajuste de dose pode ser necessário.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS Neste item são apresentadas as reações adversas. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso do itraconazol, com base na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Relação causal com itraconazol não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas de estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos A segurança de Sporanox® cápsulas foi avaliada em 8499 pacientes que participaram de 107 estudos clínicos abertos e duplo-cegos. Dos 8499 pacientes tratados com Sporanox® cápsulas, 2104 pacientes foram tratados com Sporanox® cápsulas durante os estudos duplo-cegos. Todos os 8499 pacientes receberam pelo menos uma dose de Sporanox® cápsulas para tratamento de dermatomicoses ou onicomicoses e forneceram dados de segurança. Reações adversas relatadas por  1% dos pacientes tratados com Sporanox® cápsulas nestes estudos clínicos são mostradas na Tabela 1.

Tabela 1: Reações adversas relatadas por  1% dos pacientes tratados com Sporanox® cápsulas em 107 estudos clínicos Classe de sistema/órgão Reação adversa Sporanox® cápsulas % (N=8499) Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia 1,6 Distúrbios gastrintestinais Náusea 1,6 Dor abdominal 1,3 Reações adversas que ocorreram em < 1% dos pacientes tratados com Sporanox® cápsulas nestes estudos clínicos estão listadas na Tabela 2.

30 Tabela 2: Reações adversas relatadas por < 1% dos pacientes tratados com Sporanox ® cápsulas em 107 estudos clínicos Classe de sistema/órgão Reação adversa Infecções e infestações Rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior Distúrbios do sistema linfático e do sangue Leucopenia Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia, hipoestesia, parestesia Distúrbios do ouvido e do labirinto Tinido Distúrbios gastrintestinais Constipação, diarreia, dispepsia, flatulência, vômito Distúrbios hepatobiliares Função hepática anormal, hiperbilirrubinemia Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Prurido, erupção cutânea, urticária Distúrbios renais e urinários Polaciúria Distúrbios das mamas e do sistema reprodutivo Disfunção erétil, distúrbio da menstruação Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema A seguir, a lista de reações adversas adicionais associadas ao itraconazol reportadas nos estudos clínicos de Sporanox® solução oral e/ou Sporanox® intravenoso, excluindo a reação adversa “Inflamação no local da aplicação”, que è específico da via de administração injetável.

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo: granulocitopenia, trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico: reações anafiláticas.

Distúrbios nutricionais e de metabolismo: hiperglicemia, hipercalemia, hipocalemia, hipomagnesemia.

Distúrbios psiquiátricos: confusão mental.

Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica, tontura, sonolência.

Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca, insuficiência ventricular esquerda, taquicardia.

Distúrbios vasculares: hipertensão, hipotensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: edema pulmonar, disfonia, tosse.

Distúrbios gastrintestinais: distúrbio gastrintestinal.

Distúrbios hepatobiliares: insuficiência hepática, hepatite, icterícia.

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo: erupção cutânea eritematosa, hiperidrose.

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo: mialgia, artralgia.

31 Distúrbios renais e urinários: insuficiência renal, incontinência urinária.

Distúrbios gerais e condições no local de administração: edema generalizado, edema de face, dor no peito, febre, dor, fadiga, calafrios.

Exames laboratoriais: aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, aumento de fosfatase alcalina, aumento de lactato desidrogenase, aumento de ureia, aumento de gama-glutamiltrasnferase, aumento de enzimas hepáticas, análise de urina anormal.

Pacientes pediátricos A segurança de Sporanox® cápsulas foi avaliada em 165 pacientes pediátricos com idade entre 1 e 17 anos que participaram em 14 estudos clínicos (4 estudos duplo-cegos controlados por placebo, 9 estudos abertos e 1 estudo com uma fase aberta seguida de uma fase duplo-cega).

Estes pacientes receberam pelo menos uma dose de Sporanox® cápsulas para tratamento de infecções fúngicas e forneceram dados de segurança.

Com base nos dados de segurança agrupados destes estudos clínicos, as reações adversas mais comuns relatadas em pacientes pediátricos foram: dor de cabeça (3,0%), vômito (3,0%), dor abdominal (2,4%), diarreia (2,4%), função hepática anormal (1,2%), hipotensão (1,2%), náusea (1,2%) e urticária (1,2%). Em geral, a natureza das reações adversas em pacientes pediátricos é semelhante às observadas em indivíduos adultos, mas a incidência é maior nos pacientes pediátricos.

Experiência de pós-comercialização Em adição às reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e listadas anteriormente, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência de pós-comercialização (vide tabela 3). As frequências são fornecidas utilizando a seguinte convenção:

Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥ 1/100, < 1/10); Incomum (≥ 1/1000, < 1/100); Rara (≥ 1/10000, < 1/1000); Muito rara (< 1/10000), incluindo relatos isolados.

Na tabela 3, as reações adversas são apresentadas por categoria de frequência baseada em taxas de relatos espontâneos.

Tabela 3: Reações adversas identificadas durante a experiência de pós-comercialização com Sporanox® por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relatos espontâneos Distúrbios do sistema imunológico Doença do soro, edema angioneurótico, reação anafilática Muito rara Distúrbios endócrinos Pseudoaldosteronismo Distúrbios nutricionais e do metabolismo Hipertrigliceridemia Muito rara Distúrbios do sistema nervoso Tremor Muito rara Distúrbios oftalmológicos Distúrbios visuais (incluindo diplopia e visão turva) Muito rara Distúrbios do ouvido e do labirinto Perda transitória ou permanente da audição Muito rara Distúrbios cardíacos Insuficiência cardíaca congestiva Muito rara Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Dispneia Muito rara Distúrbios gastrintestinais Pancreatite Muito rara Distúrbios hepatobiliares Hepatotoxicidade grave (incluindo alguns casos de insuficiência Muito rara hepática aguda fatal) 32 Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo Necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, Muito rara pustulose exantemática generalizada aguda, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclástica, alopecia, fotossensibilidade Exames laboratoriais Aumento da creatina fosfoquinase sanguínea Muito rara Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Sinais e sintomas Em geral, os eventos adversos relatados com superdose foram consistentes com aqueles relatados com o uso do itraconazol (vide “Reações adversas”).

Tratamento No caso de superdose, devem ser adotadas medidas de suporte.

É aconselhável contatar um centro de controle de intoxicações para determinar as mais recentes recomendações para o manuseio de uma superdose.

O itraconazol não pode ser removido por hemodiálise.

Não há antídoto específico.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

MS – 1.1236.0028 Farm. Resp.: Erika Diago Rufino – CRF/SP n° 57.310 Registrado por:

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA.

Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP - CNPJ 51.780.468/0001-87 Fabricado por:

Johnson & Johnson Industrial Ltda. - Rodovia Presidente Dutra, km 154 São José dos Campos – SP - CNPJ 59.748.988/0001-14 Indústria Brasileira 33 ® Marca Registrada Venda sob prescrição médica Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 01/08/2023.

CCDS 2306 VPS TV 9.0 34

HISTÓRICO DE BULAS

Dados da submissão eletrônica Dados da petição que altera bula Dados das alterações de bulas Produto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas Sporanox (itraconazol) 06/11/2014 0464663/14-1 10458 - MEDICAMENTO NOVO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 06/11/2014 0464663/14-1 10458 - MEDICAMENTO NOVO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 06/11/2014 VP: Todos VPS: Todos VP01/VPS01

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Sporanox (itraconazol) 11/07/2014 1004955/14-0 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11/07/2014 1004955/14-0 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11/07/2014 VP: 4 VPS: 6 VP02/VPS02

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Sporanox (itraconazol) 06/02/2015 0485892/15-1 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 06/02/2015 0485892/15-1 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 06/02/2015 VP: 8 VPS: 9 VP03/VPS03

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Sporanox (itraconazol) 10/11/2016 2377743/16-5 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10/11/2016 2377743/16-5 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10/11/2016 VP: Dizeres Legais VPS: Dizeres Legais VP04/VPS04

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Sporanox (itraconazol) 20/04/2017 0671441/17-2 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/04/2017 0671441/17-2 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/04/2017 VP: 4 e 8 VPS: 3, 6 e 9 VP05/VPS05

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Sporanox (itraconazol) 21/08/2018 0821434/18-4 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 21/08/2018 0821434/18-4 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 21/08/2018 VP: 4 e 9 VPS: 3, 4, 5 e 6 VP07/VPS07

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Sporanox (itraconazol) 05/03/2019 0397217/19-8 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/1/2019 0072099/19-2 0072100/19-0 0072108/19-5 11121 - RC 73/2016 - NOVO - Inclusão de nova indicação terapêutica 11192 - MEDICAMENTO NOVO - Exclusão de indicação terapêutica 11118 - RDC 73/2016 - NOVO - Alteração de posologia 05/03/2019 VP: 6 VPS: 1 e 8 VP08/VPS08

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Sporanox (itraconazol) 20/11/2020 4099319/20-1 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 20/11/2020 4099319/20-1 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 20/11/2020

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Sporanox (itraconazol) 23/02/2022 0676914/22-5 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 23/02/2022 0676914/22-5 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 23/02/2022 VP: 4 VPS: 6

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Sporanox (itraconazol) 12/04/2022 2318204/22-5 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 12/04/2022 2318204/22-5 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 12/04/2022 VP: 4 VPS: 6

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Sporanox (itraconazol) 13/07/2023 0725254/23-8 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 11/07/2023 0713443/23-6 11005 - RDC 73/2016 - NOVO - Alteração de razão social do local de fabricação do medicamento 11/07/2023 VP: Dizeres Legais VPS: Dizeres Legais

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Sporanox (itraconazol) 01/08/2023

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10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 01/08/2023 VP: 8 VPS: 1, 3, 8 e 9

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