Synflorix GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Suspensão injetável 0,5mL Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix®
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Synflorix® vacina pneumocócica 10-valente (conjugada)
APRESENTAÇÃO
Suspensão injetável para administração intramuscular.
Apresentada em embalagem monodose contendo 1 seringa preenchida de 0,5 mL.
USO INTRAMUSCULAR USO PEDIÁTRICO (CRIANÇAS DE 6 SEMANAS À 5 ANOS DE IDADE) COMPOSIÇÃO
Cada dose da vacina (0,5 mL) contém:
Conjugado de Streptococcus pneumoniae tipo 1 e proteína D de Haemophilus influenzae (proporção média PD/PS:
1,6) . . . . . . . . 1 mcg PS1 ≅ 1,6 mcg PD Conjugado de Streptococcus pneumoniae tipo 4 e proteína D de Haemophilus influenzae (proporção média PD/PS:
1,7) . . . . . . . . 3 mcg PS4 ≅ 5,1 mcg PD Conjugado de Streptococcus pneumoniae tipo 5 e proteína D de Haemophilus influenzae (proporção média PD/PS:
1,0) . . . . . . . . 1 mcg PS5 ≅ 1,0 mcg PD Conjugado de Streptococcus pneumoniae tipo 6B e proteína D de Haemophilus influenzae (proporção média PD/PS:
0,8) . . . . . . . . 1mcg PS6B ≅ 0,8 mcg PD Conjugado de Streptococcus pneumoniae tipo 7F e proteína D de Haemophilus influenzae (proporção média PD/PS:
1,1) . . . . . . . . 1 mcg PS7F ≅ 1,1 mcg PD Conjugado de Streptococcus pneumoniae tipo 9V e proteína D de Haemophilus influenzae (proporção média PD/PS:
1,4) . . . . . . . . 1 mcg PS9V ≅ 1,4 mcg PD Conjugado de Streptococcus pneumoniae tipo 14 e proteína D de Haemophilus influenzae (proporção média PD/PS:
1,4) . . . . . . . . 1 mcg PS14 ≅ 1,4 mcg PD Conjugado de Streptococcus pneumoniae tipo 18C e toxoide tetânico (proporção média TT/PS:
2,6) . . . . . . . . 3 mcg PS18C ≅ 8 mcg TT Conjugado de Streptococcus pneumoniae tipo 19F e toxoide diftérico (proporção média TD/PS:
1,6) . . . . . . . . 3 mcg PS19F ≅ 5 mcg TD Conjugado de Streptococcus pneumoniae tipo 23F e proteína D de Haemophilus influenzae (proporção média PD/PS:
0,6) . . . . . . . . 1 mcg PS23F ≅ 0,6 mcg PD Excipientes . . . . . . . . q.s.p . . . . . . . . 0,5 mL Excipientes (apresentação monodose): cloreto de sódio, fosfato de alumínio e água para injetáveis.
Excipientes (apresentação 4 doses): cloreto de sódio, 2-fenoxietanol, fosfato de alumínio e água para injetáveis.
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES Synflorix® é indicada para a imunização ativa de bebês e crianças de 6 semanas a 5 anos de idade contra doença pneumocócica invasiva, pneumonia e otite média aguda causadas por Streptococcus pneumoniae de sorotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F e para o sorotipo 19A (proteção cruzada). Veja as seções Resultados de Eficácia, Características Farmacológicas e Advertências e Precauções para informações de proteção contra sorotipos específicos de pneumococos.
O uso de Synflorix® deve ser determinado com base nas recomendações oficiais, considerando-se o impacto da doença invasiva nas diferentes faixas etárias bem como a variabilidade epidemiológica dos sorotipos nas diversas áreas geográficas.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
1. Eficácia e efetividade em ensaios clínicos Em um estudo clínico controlado de fases III/IV, duplo-cego, randomizado por grupos, , conduzido na Finlândia [Finnish Invasive 1 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® Pneumococcal disease vaccine trial (FinIP)], as crianças foram randomizadas em 4 grupos, de acordo com os dois esquemas de vacinação em bebês [esquema primário de 2 doses (3 e 5 meses de idade) ou 3 doses (3, 4 e 5 meses de idade), seguido de uma dose de reforço aos 11 meses de idade] com Synflorix® (2/3 da coorte) ou com as vacinas Hepatite B ou Hepatite A, como controle (1/3 da coorte). Nas coortes de catch-up, as crianças entre 7-11 meses de idade na primeira dose, receberam 2 doses da vacina Synflorix® ou controle (vacina hepatite B), seguidas de um reforço. Crianças entre 12-18 meses de idade na primeira dose recebida, receberam 2 doses de Synflorix® ou controle (vacina hepatite A). O acompanhamento médio da primeira vacinação, foi de 24 a 28 meses para a doença invasiva, pneumonia com diagnóstico hospitalar e prescrições de antimicrobianos para pacientes ambulatoriais. Em um estudo agrupado, os bebês foram acompanhados até aproximadamente 21 meses de idade, para avaliar o impacto de Synflorix® no portador nasofaríngeo.
Em um ensaio clínico de fase III de grande escala, randomizado e duplo-cego (Estudo clínico em Otite Média e Pneumonia - COMPAS), bebês saudáveis com idade entre 6 a 16 semanas receberam Synflorix® ou a vacina contra a hepatite B, como controle, aos 2, 4 e 6 meses de idade, seguida, respectivamente, por Synflorix® ou pela vacina contra a hepatite A, como controle, dos 15 aos 18 meses de idade.
1.1 DPI Efetividade/eficácia no coorte de bebês abaixo de 7 meses de vida na ocasião do recrutamento A efetividade ou eficácia da vacina (EV) foi demonstrada na prevenção de DPI confirmada por cultura causada pelos sorotipos pneumocócicos da vacina, quando Synflorix® foi administrada a bebês pelos esquemas 2+1 ou 3+1 no estudo FinIP ou pelo esquema 3+1 no estudo COMPAS (ver Tabela 1).
Tabela 1: Número de casos de DPI causados pelos sorotipos da vacina e efetividade (FinIP) ou eficácia (COMPAS) da vacina em bebês abaixo de 7 meses de vida na ocasião do recrutamento que receberam pelo menos uma dose da vacina (coorte vacinado total de bebês) FinIP
COMPAS EV
0
0
0
4 Tipo de DPI DPI causada pelos sorotipos da vacina (1)
DPI EV N IC
0
0
EV
(IC 95%) Controle Esquema 3+1 N=11.799 18 100% (77,3;
0
0
9 100% (49,5; 100) Doença pneumocócica invasiva Efetividade da vacina Número de participantes por grupo.
Intervalo de confiança Exceto pelos sorotipos 6B e 14, os casos de DPI causados pelos sorotipos da vacina e confirmados por cultura incluíram 7F (1 caso nos agrupamentos de 2+1 de Synflorix®, 18C, 19F e 23F (1 caso em cada um dos agrupamentos de controle). No COMPAS, os sorotipos 5 (2 casos), 18C (4 casos) e 23F (1 caso) foram detectados no grupo controle, além dos sorotipos 6B e 14.
Os dois grupos de agrupamentos de controle de bebês foram combinados.
Valor p < 0,0001.
Valor p = 0,0009.
No estudo FinIP, a EV observada contra DPI confirmada por cultura causada por qualquer sorotipo para o esquema 3+1 foi de 100% (IC 95%: 85,6-100,0%; 0 vs. 14 casos), para o esquema 2+1 foi de 85,8% (IC 95%: 49,1-97,8%; 2 vs. 14 casos) e a EV independentemente do esquema de vacinação primária foi de 93,0% (IC 95%: 74,9-98,9%; 2 vs. 14 casos). No estudo COMPAS, o resultado foi de 66,7% (95% IC, 21,8% - 85,9%, 7 vs. 21 casos).
Efetividade após a imunização de recuperação (catch-up) Entre as 15.447 crianças nos coortes vacinados em esquema de catch-up, não houve nenhum caso de DPI confirmado por cultura nos grupos de Synflorix®, enquanto 7 casos de DPI foram observados nos grupos de controle (sorotipos 7F e 14 no coorte de 7-11 meses e sorotipos 3, 4, 6B, 15C e 19F no coorte de 12-18 meses).
De modo geral, a incidência de DPI foi de 35/100.000 pessoas-ano nos coortes expostos a vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) e de 64/100.000 pessoas-ano naqueles expostos à vacina pneumocócica 7-valente (conjugada), representando uma diferença estatisticamente significativa (p=0,03). Nenhuma correlação direta de causa e efeito pode ser deduzida pelos estudos observacionais desse tipo.
No Brasil, a efetividade da vacina pneumocócica 10-valente conjugada foi avaliada em um estudo caso-controle no qual foram analisados 316 casos e 1219 controles pareados por idade e local de residência. Os casos foram recrutados em 10 estados do Brasil selecionados para a vigilância de DPI definida pelo isolamento de pneumococo de fluído normalmente estéril (p.ex. sangue, LCR, líquido pleural). Os controles foram selecionados através do Registro Nacional de Nascidos Vivos. O estudo incluiu crianças a partir de 2 meses de idade que 2 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® seriam elegíveis para receber a vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) que foi administrada em esquema 3+1 (2, 4, 6 e 12 meses de idade) e uma dose de catch-up (12 a 24 meses de idade) no ano de introdução da vacina em 2010. Os resultados de efetividade contra DPI causada por sorotipos vacinais estão apresentados na tabela a seguir:
Tabela 2: Efetividade da vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) (PCV10) contra diferentes desfechos de doença pneumocócica invasiva (DPI) nos casos (n=316) e controles (n=1219) na análise de efetividade.
Exposição* N de casos/controles Efetividade bruta Efetividade ajustada (número de doses) que contribuíram (IC 95%) (IC 95%)‡ para a análise† Efetividade Global DPI por tipos vacinais§ Número de doses de 61/147 86,5% (73,2 a 93,2) 83,8% (65,9 a 92,3) PCV10 adequado para a idade Efetividade Global segundo número de doses†† DPI por tipos vacinais Pelo menos uma 78/147 83,7% (70,1 a 91,2) 81,9% (64,4 a 90,8) dose DPI por tipos vacinais Duas doses 15/124 90,5% (72,4 a 96,7) 89,9% (64,1 a 96,6) DPI por tipos vacinais Pelo menos duas 17/124 96,6% (88,6 a 99,0) 95,9% (84,0 a 98,9) doses DPI por tipos vacinais Três doses 4/108 97,5% (87,2 a 99,5) 96,4% (80,2 a 99,3) DPI por tipos vacinais Pelo menos três 5/108 96,7% (86,1 a 99,2) 95,4% (78,1 a 99,0) doses DPI por tipos vacinais Quatro doses 1/80 73,5% (–20,4 a 94,2) 67,7% (–58,0 a 93,4) Efetividade Global segundo a síndrome clínica Pneumonia ou bacteremia Número de doses de 26/75 88,2% (67,1 a 95,7) 81,3% (46,9 a 93,4) (sorotipos vacinais) PCV10 adequado para a idade Meningite (sorotipos Número de doses de 35/72 85,1% (61,6 a 94,2) 87,7% (61,4 a 96,1) vacinais) PCV10 adequado para a idade PCV10: vacina pneumocócica 10-valente (conjugada); DPI: doença pneumocócica invasiva; *A referência utilizada para calcular o “odds ratio” para todas as exposições foi número de doses igual a zero. †Somente os segmentos onde casos e controles tinham status de vacinação discordantes contribuíram para os modelos de regressão logística condicional; o denominador é o número total do segmento do caso-controle no subgrupo e o numerador é o número no segmento com discordância (p.ex: caso vacinado e pelo menos um controle não vacinado, ou caso não vacinado e pelo menos um controle vacinado). ‡Ajustado para a administração de pelo menos uma dose de vacina tetravalente (difteria-tétano-pertussis- Haemophilus influenzae tipo B) e qualquer doença crônica. §Inclui os sorotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, e 23F. †† A análise de efetividade por número de doses não distingue entre tipos diferentes de doses (p.ex: doses primárias, reforço ou catch-up).
1.2 Pneumonia A eficácia de Synflorix® contra a pneumonia adquirida na comunidade (PAC) provavelmente bacteriana foi demonstrada no coorte \"de acordo com o protocolo\" (ATP) (imunizado pelo menos com a série primária de três doses) (valor P ≤ 0,002) como objetivo primário do estudo COMPAS durante o acompanhamento de 38 meses do início do estudo.
A PAC provavelmente bacteriana é definida como casos de PAC confirmados por radiologia com consolidação alveolar / efusão pleural em raios X de tórax, ou com infiltrados não alveolares, porém com proteína C reativa (CRP) ≥ 40 mg/L.
A eficácia da vacina contra PAC provavelmente bacteriana observada nesse estudo é apresentada na tabela a seguir:
Tabela 3: Números e porcentagens de indivíduos com PAC provavelmente bacteriana(*), após 3 doses de Synflorix® ou uma vacina de controle, e eficácia da vacina (coorte ATP para eficácia) Synflorix® N=10.295 Vacina de controle N=10.201 Eficácia da vacina n % (n/N) n % (n/N) 240 2.3% 304 3.0%
N
n 22.0% (IC 95%: 7,7; 34,2) Número de participantes por grupo.
Número de participantes relatando um primeiro episódio de PAC provavelmente bacteriana a qualquer tempo a partir de 2 semanas após a administração da terceira dose.
% Porcentagem de participantes relatando um primeiro episódio de PAC provavelmente bacteriana a qualquer tempo a partir de 2 semanas após a administração da terceira dose.
IC Intervalo de confiança 3 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® * Análise final do objetivo primário - período de observação de 38 meses.
Em uma análise intermediária (durante um período de observação de 38 meses do início do estudo), a eficácia da vacina contra a PAC com consolidação alveolar ou efusão pleural foi de 25,7% (IC 95%: 8,4; 39,6), e contra a PAC clinicamente suspeita encaminhada para raios X foi de 6,7% (IC 95%: 0,7; 12,3).
Durante um longo período de observação de 48 meses do início do estudo, a eficácia da vacina contra PAC provavelmente bacteriana foi de 18,2% (IC 95%: 4,1, 30,3), contra PAC com consolidação alveolar ou efusão pleural foi de 22,4% (IC 95%: 5,7, 36,1) e contra suspeita clínica de PAC encaminhada para avaliação radiológica foi de 7,3% (IC 95%: 1,6, 12,6).
No estudo FinIP, a efetividade vacinal na redução de casos de pneumonia por diagnóstico hospitalar (identificados com base no CID 10, utilizando códigos para pneumonia) foi de 26,7% (IC 95%: 4,9; 43,5) no esquema 3 + 1 e de 29,3% (IC 95%: 7,5; 46,3) no esquema 2+1.
Para vacinação de catch-up, a efetividade vacinal foi de 33,2% (IC 95%: 3,0; 53,4) na coorte de 7 - 11 meses e 22,4% (IC 95%: -8,7;
44,8) na coorte de 12 - 18 meses.
1.3 Otite Média Aguda (OMA) Eficácia contra OMA em estudos clínicos Dois estudos de eficácia, COMPAS e POET (Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial), foram conduzidos com vacinas pneumocócicas conjugadas contendo a proteína D: Synflorix® e uma vacina 11-valente investigacional (que, adicionalmente, continha o sorotipo 3), respectivamente.
No COMPAS, 7.214 indivíduos [Coorte Total Vacinada (TVC)] foram incluídos na análise de eficácia de OMA, dos quais 5.989 indivíduos estavam na coorte ATP (Tabela 4).
Tabela 4: Eficácia da vacina contra OMA (1) no COMPAS:
Eficácia da vacina (IC 95%) Tipo ou causa de OMA ATP(2) 16,1% (-1,1; 30,4)(3) 56,1% (13,4;77,8) 67,1% (17,0; 86,9) 25,7% (-232,2; 83,4) 25,7% (-231,9; 83,4) 15,0% (-83,8; 60,7) 15,0% (-83,8;60,7) OMA clínica independentemente da etiologia Qualquer sorotipo de pneumococos 10 sorotipos contidos na vacina pneumocócica Sorotipos de pneumococos relacionados com a vacina Sorotipos de pneumococos não vacinais/não relacionados com a vacina Hi (incluindo NTHi) Somente NTHi
IC
(1) (2) (3) Intervalo de Confiança Primeiro episódio Período de acompanhamento por um máximo de 40 meses a partir de 2 semanas após a terceira dose primária Não é estatisticamente significativa segundo critérios pré-definidos (p unicaudal = 0,032).
No entanto, na coorte TVC, a eficácia da vacina contra episódios clínicos de OMA foi de 19% (IC 95%: 4,4; 31,4).
Em outro ensaio clínico de eficácia, duplo-cego e randomizado POET, realizado na República Tcheca e na Eslováquia, 4.907 crianças (coorte ATP) receberam ou a vacina 11-valente investigacional (11Pn-PD), que continha os dez sorotipos de Synflorix® juntamente com o sorotipo 3 – para o qual não foi demonstrada eficácia, ou uma vacina de controle (vacina hepatite A), de acordo com o esquema de vacinação de 3, 4, 5 e 12-15 meses (Tabela 5).
A eficácia da vacina 11Pn-PD contra a primeira ocorrência de um episódio de OMA por um sorotipo dessa vacina foi de 52,6% (IC de 95%: 35,0- 65,5). A eficácia específica por sorotipo contra o primeiro episódio de OMA foi demonstrada para os sorotipos 6B (86,5%; IC de 95%: 54,9-96,0), 14 (94,8%; IC de 95%: 61,0- 99,3), 19F (43,3%; IC de 95%: 6,3- 65,4) e 23F (70,8%; IC de 95%: 20,8-89,2). Para os outros sorotipos da vacina, o número de casos de OMA foi muito limitado para permitir que se tirasse qualquer conclusão sobre a eficácia. A eficácia contra qualquer episódio de OMA por qualquer sorotipo pneumocócico foi de 51,5% (36,8-62,9). Tanto no estudo COMPAS (com base nos poucos casos relatados) quanto no estudo POET, não se observou aumento na incidência de OMA devido a não vacinação/sorotipos não-relacionados à vacina, caso esse em que a vacina 11 Pn-PD apresentou eficácia de 8,5% (-64,2: 49,0) no POET, ou devido a outros patógenos bacterianos ou sorotipos não incluídos na vacina. A eficácia estimada desse medicamento contra qualquer episódio clínico de otite média, independentemente da etiologia, foi de 33,6% (IC de 95%: 20,8- 44,3) no POET.
Com base na ligação imunológica da resposta funcional (OPA) da Synflorix® com a da formulação 11-valente, administrada no POET, espera-se que a Synflorix® confira eficácia protetora idêntica contra a OMA.
Impacto nas prescrições de antimicrobianos 4 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® Na FinIP, o coorte infantil do total de vacinados, a vacinação com Synflorix® reduziu as prescrições ambulatoriais para a amoxicilina, o antibiótico mais prescrito para OMA, por 7,9% (IC 95%: 2,0: 13,4) no esquema 3 + 1 e 7,5% (IC 95%: 0,9; 13,6), no esquema 2 + 1. Nos grupos de Synflorix®, houve uma tendência para redução na prescrição de antimicrobianos ambulatoriais e na prescrição dos antimicrobianos geralmente recomendados para otite média e infecções respiratórias.
1.4 Impacto sobre o portador nasofaríngeo O efeito de Synflorix® sobre o estado do portador nasofaríngeo foi avaliado em dois estudos randomizados, duplo-cegos, utilizando um controle inativo: no estudo agrupado FinIP na Finlândia (5.092 indivíduos) e no COMPAS (1.921 indivíduos).
Em ambos os estudos, Synflorix® reduziu significativamente o portador do tipo vacinal (combinado e individualmente, 6B, 19F e 23F), com uma tendência de aumento após a vacinação de reforço no portador nasofaríngeo do tipo não vacinal/não relacionado à vacinas, resultando em uma redução consistente do estado de portador geral para pneumococos. No estudo agrupado, também foi observada uma redução significativa para o sorotipo 14 da vacina e para o sorotipo 19A como proteção cruzada.
Em um estudo clínico avaliando portador nasofaríngeo em bebês soropositivos (N = 83) e bebês soronegativos nascidos de mãe soropositiva (N = 101), infecção ou exposição ao HIV não pareceu alterar o efeito de Synflorix® em relação ao estado de portador de pneumococo quando comparado com o efeito em bebês soronegativos nascidos de mãe soronegativa (N = 100).
2. Eficácia na vigilância pós-comercialização No Brasil, Synflorix® foi introduzido no Programa Nacional de Imunização (PNI) em março de 2010, usando o esquema 3+1 em crianças (2, 4, 6 meses de idade e uma dose de reforço aos 12 meses), com uma campanha de catch-up em crianças até 2 anos de idade. Com base em quase 3 anos de vigilância seguidos da introdução de Synflorix®, um estudo de caso-controle pareado relatou uma diminuição significativa na cultura ou PCR confirmou DPI devido a qualquer sorotipo da vacina, e DPI devido aos sorotipos individuais 6B, 14 e 19A.
Tabela 5: Resumo da eficácia de Synflorix® para DPI no Brasil Qualquer sorotipo vacinal de DPI(3) Eficácia ajustada(2) (IC 95%) 83,8% (65,9; 92,3) - Pneumonia invasiva ou bacteriemia - Meningite 81,3% (46,9; 93,4) 87,7% (61,4; 96,1) Tipo de DPI(1) DPI devido aos sorotipos individuais(4) 82,8% (23,8; 96,1) 87,7% (60,8; 96,1) 82,2% (10,7; 96,4) - 6B - 14 -19A (1) Cultura ou PCR confirmou DPI A eficácia ajustada representa a porcentagem de redução de DPI no grupo vacinado com Synflorix® em comparação ao grupo não vacinado, controlando para fatores de confusão.
(3) Casos de cultura ou PCR confirmados para os sorotipos 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F contribuíram para a análise.
(4) Sorotipos individuais para os quais foram alcançadas estatísticas significantes.
(2) Na Finlândia, Synflorix® foi introduzido no PNI em setembro de 2010, com o esquema 2+1 em crianças (3, 5 meses de idade e uma dose de reforço aos 12 meses) sem campanha de catch-up. Antes e depois a comparação PNI sugere uma redução significativa na incidência de qualquer cultura que confirmou DPI, qualquer sorotipo da vacina DPI e DPI devido ao sorotipo 19A.
Tabela 6: Preços de DPI e as reduções das taxas correspondentes na Finlândia(1) Incidência por 100.000 pessoas/ano
DPI
Redução da taxa relativa(2) (IC 95%) Antes do PNI Depois do PNI Qualquer cultura confirmada 62.9 12.9 80% (72;85) Qualquer sorotipo de vacina(3) 49.1 4.2 92% (86;95) Sorotipo 19A 5.5 2.1 62% (20;85) Crianças ≤ 5 anos de idade durante os três primeiros anos após a introdução PNI A redução da taxa relativa indica quanto a incidência de DPI foi reduzida no coorte de Synflorix®, versus coortes não vacinados.
(3) Casos confirmados de cultura dos sorotipos 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F contribuíram para a análise.
(1) (2) No Quebec, Canadá, Synflorix® foi introduzido no programa de imunização infantil (2 doses primárias em bebês com menos de 6 meses de idade e uma dose de reforço aos 12 meses) após 4,5 anos de uso da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) (VPC). Com base em 5 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® dados de vigilância de 1,5 anos, após a introdução de Synflorix® com cobertura vacinal acima de 90% para a faixa etária elegível à vacinação, foi observada uma diminuição na incidência de DPI por sorotipos vacinais (em grande parte devido à redução do sorotipo 7F) sem aumento concomitante na incidência de DPI por sorotipos não vacinais, levando a uma diminuição global na incidência de DPI na faixa etária alvo, em comparação à incidência do período anterior.
3. Dados adicionais de imunogenicidade 3.1 Não-inferioridade imunológica à vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) Conforme recomendado pela OMS, a avaliação da eficácia potencial contra a DPI pré-licenciamento se baseia na comparação quanto às respostas imunes aos sete sorotipos comuns entre Synflorix® e a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada), cuja eficácia protetora foi anteriormente avaliada. Mediram-se também as respostas imunológicas aos três sorotipos adicionais de Synflorix®.
Num ensaio clínico de comparação direta com a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada), demonstrou-se a não inferioridade da resposta imunológica à Synflorix® medida por ELISA para todos os sorotipos, exceto o 6B e o 23F (limite superior do IC de 96,5% relativo à diferença entre os grupos >10%) (Tabela 1). Em relação aos sorotipos 6B e 23F, respectivamente 65,9% e 81,4% dos bebês vacinados aos 2, 3 e 4 meses atingiram o limite de anticorpos (i.e. 0,20 μg/ml) um mês após a terceira dose de Synflorix®, versus 79,0% e 94,1%, respectivamente, após três doses da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada). Não está clara a relevância clínica dessas diferenças visto que foi observado em um estudo clínico duplo cego randomizado que Synflorix® é efetiva contra DPI causada pelo sorotipo 6B (Tabela 1).
As porcentagens de indivíduos vacinados que atingiram o limite para os três sorotipos adicionais (1, 5 e 7F) de Synflorix® foram respectivamente de 97,3%, 99,0% e 99,5%, e estes índices foram pelo menos tão bons como a resposta agregada da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) contra os sete sorotipos comuns (95,8%).
Tabela 7: Análise comparativa entre a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) e Synflorix® em porcentagem de indivíduos com concentrações de anticorpos ≥0,20 mcg/ml, um mês após a terceira dose.
Synflorix® Anticorpos Anti-4 Anti-6B Anti-9V Anti-14 Anti-18C Anti-19F Anti-23F
N
1.106 1.100 1.103 1.100 1.102 1.104 1.102 % 97,1 65,9 98,1 99,5 96,0 95,4 81,4 vacina pneumocócica 7valente (conjugada) Diferença em % ≥0,20 mcg/ml – vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) menos Synflorix®
N
373 372 374 374 374 375 374 % 2,89 13,12 1,37 -0,08 2,92 3,83 12,72 % 100 79,0 99,5 99,5 98,9 99,2 94,1 IC de 96,5% 1,71 7,53 -0,28 -1,66 0,88 1,87 8,89 4,16 18,28 2,56 0,71 4,57 5,50 16,13 As concentrações médias geométricas (GMC) de anticorpos após a vacinação primária conferidas por Synflorix® contra os sete sorotipos comuns foram inferiores às propiciadas pela vacina pneumocócica 7-valente (conjugada). As GMCs antes da dose de reforço (de 8 a 12 meses após a última dose da vacinação primária) foram no geral idênticas para ambas. Após a dose de reforço, as GMCs conferidas por Synflorix® foram inferiores para a maioria dos sorotipos comuns em comparação com a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada).
No mesmo ensaio clínico, Synflorix® demonstrou gerar anticorpos funcionais contra todos os seus sorotipos. Em relação a cada um dos sete sorotipos comuns, 87,7% a 100% dos indivíduos que receberam Synflorix® e de 92,1% a 100% dos que utilizaram a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) atingiram títulos de atividade opsonofagocítica (OPA) ≥8, um mês após a terceira dose. A diferença entre ambas as vacinas em porcentagem de indivíduos com títulos OPA ≥8 foi <5% para todos os sorotipos comuns, incluindo o 6B e o 23F. Após a imunização primária e de reforço, os títulos médios geométricos (GMTs) de anticorpos OPA conferidos por Synflorix® foram inferiores aos obtidos pela vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) para os sete sorotipos comuns, exceto para o sorotipo 19F.
Para os sorotipos 1, 5 e 7F, as porcentagens dos que atingiram títulos OPA ≥8 com Synflorix® foram, respectivamente, de 65,7%, 90,9% e 99,6% após o esquema de vacinação primária e de 91,0%, 96,3% e 100% após a dose de reforço. A resposta OPA para os sorotipos 1 e 5 foi inferior em magnitude comparativamente à resposta para cada um dos outros sorotipos. As implicações desse achado quanto à eficácia protetora não são conhecidas. A resposta para o sorotipo 7F ocorreu no mesmo intervalo que a dos sete sorotipos comuns às duas vacinas.
O impacto direto de Synflorix® sobre a DPI varia entre os países e estima-se que oscile entre 54% e 88%, dependendo da proporção de DPIs causadas pelos sorotipos nela contidos.
A administração da quarta dose (de reforço) no segundo ano de vida demonstrou a resposta de anticorpo anamnéstica medida por ELISA e OPA para os 10 sorotipos incluídos na vacina, evidenciando-se a indução da memória imunológica após o curso primário de três doses.
Também foi demonstrado que Synflorix® induz resposta imune aos sorotipos 6A e 19A (proteção cruzada) com aumentos de GMCs (5,5 e 6,1 na concentração média, respectivamente) e GMT de OPA (6.7 e 6.1, na concentração média, respectivamente) observados um mês após a dose de reforço em comparação à concentração pré-reforço.
6 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® Em um estudo clínico, no qual as crianças foram vacinadas com 6, 10 e 14 semanas, a porcentagem de crianças vacinadas com Synflorix® que apresentaram concentração de anticorpos ≥0,20 µg/ml e com títulos OPA ≥8 estava no mesmo nível que a porcentagem dos vacinados com a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada), para os sete sorotipos em comum. As diferenças observadas na porcentagem de pacientes com títulos OPA ≥8 foi menor que 5% para todos os sorotipos exceto o 19F (que a porcentagem foi maior no grupo vacinado com Synflorix®).
3.2 Imunogenicidade em bebês de 6 semanas a 6 meses de idade Esquema primário de três doses Em ensaios clínicos, avaliou-se a imunogenicidade de Synflorix® após a série de vacinação primária de três doses (N=3.089), de acordo com diferentes esquemas vacinais (incluindo 6-10-14 semanas, 2-3-4, 3-4-5 meses ou 2-4-6 meses de idade) e após a quarta dose (de reforço) dada pelo menos 6 meses após a última dose primária e a partir de 9 meses de idade em diante. A quarta dose (de reforço) foi administrada a 1.976 indivíduos em seis ensaios clínicos. No geral observaram-se respostas semelhantes com os diferentes esquemas, embora se tenham verificado respostas imunes um pouco superiores para o de 2-4-6 meses.
Esquema primário de duas doses Nos ensaios clínicos, a imunogenicidade de Synflorix® foi avaliada após a série de vacinação primária de 2 doses de acordo com diferentes esquemas (incluindo 6-14 semanas, 2-4 meses ou 3-5 meses de idade) seguida de uma terceira dose (reforço) administrada pelo menos 6 meses após a última dose do esquema primário e a partir de 9 meses de idade.
No estudo clínico que avaliou a imunogenicidade de Synflorix® em indivíduos primovacinados com 2 doses ou 3 doses em quatro países europeus, não houve diferença significativa entre os dois grupos nas porcentagens de indivíduos com concentração de anticorpos 0.20 µg/ml (ELISA). Observou-se uma porcentagem inferior de indivíduos com títulos OPA 8 para os sorotipos 6B, 18C e 23F, bem como o sorotipo 19A (proteção cruzada) nos indivíduos primovacinados com 2 doses. Em ambos os esquemas, a resposta às doses de reforço (booster) foi indicativa da imunização prévia para todos os sorotipos vacinais e para o sorotipo 19A. Após a dose de reforço (aos 11 meses de idade para ambos os esquemas), foram observadas porcentagens inferiores de indivíduos com títulos OPA ≥ 8 no esquema 2+1 para os sorotipos 5 e 19A. Embora a relevância clínica dessas observações permaneça desconhecida, a persistência da resposta imunológica foi avaliada no seguimento deste estudo (consulte o subitem ‘Memória imunológica’).
Um esquema primário de 3 doses mostrou maior resposta de anticorpos contra a proteína D em comparação com um esquema primário de 2 doses. No entanto, a relevância clínica desta observação permanece desconhecida.
As consequências clínicas das respostas imunes pós-primárias e pós-reforço mais baixas observadas após o esquema primário de 2 doses não são conhecidas.
Um estudo conduzido na África do Sul avaliou a imunogenicidade de Synflorix® administrada como uma dose de reforço aos 9 a 10 meses de idade após a dose primária de 3 doses (às 6, 10 e 14 semanas de idade) ou 2 doses (às 6 e 14 semanas de idade). A dose de reforço induziu aumentos significativos da resposta imune (GMCs e OPA) para todos os sorotipos vacinais e para o sorotipo 19A (proteção cruzada), indicando imunização com ambos esquemas primários com 2 ou 3 doses.
Memória imunológica Um único desafio com o polissacarídeo aos 12 meses de idade induziu uma resposta imune anamnéstica contra os sorotipos vacinais e uma reação cruzada contra o sorotipo 19A, o que é considerado indicativo de indução de memória imunológica em decorrência da série primária de vacinação com Synflorix®.
No acompanhamento do estudo que avaliava os esquemas de vacinação primária de 2 doses e 3 doses, a persistência de anticorpos em 3646 meses de idade foi demonstrada em indivíduos vacinados com 2 doses. Após um desafio de dose única de Synflorix® administrada durante o quarto ano de vida, o aumento no número de anticorpo por ELISA GMC e GMT por OPA, pré para pós-vacinação, em 2 doses e 3 doses em indivíduos vacinados foi semelhante e indicativo de uma resposta imunológica anamnéstica para todos os sorotipos da vacina e a sorotipos de 6A e 19A (proteção cruzada). Respostas imunológicas anamnésticas a proteína D também foram apresentados com os dois esquemas.
3.3 Imunogenicidade em bebês e crianças não vacinadas ≥ 7 meses de idade (catch-up) As respostas imunológicas induzidas por Synflorix® de crianças mais velhas não vacinadas previamente foram avaliadas em três estudos clínicos.
O primeiro estudo clínico avaliou as respostas imunes para os sorotipos da vacina e do sorotipo 19A (proteção cruzada) em crianças com idade entre 7-11 meses, 12-23 meses e 2 à 5 anos:
• Crianças com idade entre 7 e 11 meses receberam duas doses primárias seguidas de uma dose de reforço no segundo ano de vida. As respostas imunológicas depois da dose de reforço nesse grupo etário foram, em geral, semelhantes às observadas depois da dose de reforço em bebês com menos de 6 meses de idade sensibilizados com três doses.
• Em crianças com idade entre 12-23 meses, as respostas imunológicas geradas depois de 2 doses foram comparáveis às respostas geradas depois de 3 doses em bebês, com exceção dos sorotipos 18C e 19F, assim como o sorotipo 19A (proteção cruzada), para os quais as respostas foram maiores nas crianças de 12 a 23 meses.
• Em crianças de 2 a 5 anos de idade que receberam 1 dose, as GMCs de anticorpos por ELISA para 6 sorotipos da vacina, assim como o sorotipo 19A (proteção cruzada), foram similares às atingidas depois de esquema de vacinação de três doses em bebês, embora se revelassem inferiores para 4 sorotipos da vacina (sorotipos 1, 5, 14 e 23F) e para a antiproteína D. Os GMTs por OPA foram semelhantes ou maiores depois da dose única do que após o curso primário de três doses em bebês, exceto para o sorotipo 5.
7 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® No segundo estudo clínico, uma única dose administrada durante o segundo ano de vida após 2 doses de catch-up entre 12-20 meses de idade provocou um aumento acentuado do GMC de anticorpos e GMTs por OPA, indicativo de uma memória imunológica.
No terceiro estudo clínico, a administração de duas doses com intervalo de dois meses, com início entre 36 e 46 meses de idade, resultou em maiores GMCs de anticorpos e GMTs por OPA pelo método ELISA do que o verificado um mês depois da vacinação primária com três doses para cada sorotipo de vacina e o sorotipo 19A (proteção cruzada). Uma resposta imunológica similar pode ser observada para a proteína D.
3.4 Imunogenicidade em prematuros A imunogenicidade de Synflorix® em bebês muito prematuros (nascidos após um período de gestação de 27-30 semanas) (N = 42), bebês prematuros (nascidos após um período de gestação de 31-36 semanas) (N = 82) e bebês nascidos à termo (nascidos após um período de gestação superior a 36 semanas) (N = 132) foi avaliada seguindo-se um esquema de três doses de vacinação primária, aos 2, 4 e 6 meses de idade. Realizou-se a avaliação da imunogenicidade em 44 bebês muito prematuros, 69 bebês prematuros e 127 bebês nascidos à termo após uma dose de reforço aos 15-18 meses de idade.
Independentemente da maturidade, um mês após a vacinação primária, para cada sorotipo da vacina, pelo menos 92,7% dos indivíduos atingiram concentrações de anticorpos ELISA ≥0,2 µg/mL e pelo menos 81,7% atingiram títulos OPA ≥8, com exceção do sorotipo 1 (pelo menos 58,8% atingiram títulos OPA ≥8). Observaram-se GMCs de anticorpos ELISA e GMTs de OPA semelhantes em todos os bebês, exceto pelo fato de que as GMCs de anticorpos foram mais baixas para os sorotipos 4, 5 e 9V e sorotipo 19A (proteção cruzada) nos bebês muito prematuros e para o sorotipo 9V em bebês prematuros e o GMT de OPA foi mais baixo para o sorotipo 5 nos bebês muito prematuros.
Aumentos de GMCs de anticorpos ELISA e GMTs de OPA foram observados para cada sorotipo de vacina e para o sorotipo 19A (proteção cruzada) um mês após a dose de reforço, o que indica memória imunológica. Os GMCs de anticorpos ELISA e os GMTs de OPA foram semelhantes entre todos os bebês, exceto pelo fato de que em bebês muito prematuros verificou-se GMT de OPA menor para o sorotipo 5. De modo geral, para cada sorotipo de vacina, pelo menos 97,6% dos indivíduos atingiram concentrações de anticorpos ELISA ≥0,2 µg/mL e, pelo menos 91,9% atingiram títulos OPA ≥8.
As respostas imunológicas à proteína D após a vacinação primária e a de reforço foram semelhantes entre os bebês muito prematuros, os bebês prematuros e bebês nascidos à termo.
3.5 Imunogenicidade em populações especiais Bebês soropositivos (HIV +/+) e bebês soronegativos nascidos de mãe soropositiva (HIV +/-) Em um estudo clínico realizado na África do Sul, a imunogenicidade de Synflorix® administrada com um esquema de vacinação primária de 3 doses (com 6, 10 e 14 semanas de idade), seguida de uma dose de reforço (entre 9 e 10 meses de idade) foi avaliada em 70 bebês soropositivos (HIV +/+) (doença assintomática ou leve), 91 bebês soronegativos nascidos de mãe soropositivo (HIV +/-) e 93 bebês soronegativos nascidos de mãe soronegativo (HIV -/-).
Para a maioria dos sorotipos da vacina, comparações entre os grupos não sugeriram qualquer diferença nas respostas imunes pósprimárias entre grupos HIV +/+ e HIV -/- ou grupos HIV +/- e HIV -/-, com exceção da tendência para uma porcentagem menor de indivíduos que atingem títulos OPA ≥8 e GMTs de OPA menor para o grupo HIV +/+. A relevância clínica desta resposta pós-primária de OPA menor não é conhecida. Para o sorotipo 19A (proteção cruzada), os resultados não sugeriram qualquer diferença na GMCs de anticorpos ELISA e GMTs de OPA entre os grupos.
A dose de reforço de Synflorix® em bebês HIV +/+ e HIV +/- induziu aumentos robustos de GMCs de anticorpos ELISA e GMTs de OPA entre cada sorotipo da vacina e o sorotipo 19A indicativo de imunização primária. Para a maioria dos sorotipos da vacina e o sorotipo 19A, comparações entre os grupos não sugeriram qualquer diferença na dose pós-reforço em GMCs de anticorpos ELISA e GMTs de OPA entre grupos HIV +/+ e HIV -/- ou grupos HIV +/- e HIV -/-.
Os resultados para a proteína D sugeriram respostas imunes pós-primária e pós-reforço comparáveis entre os grupos.
Crianças com doença falciforme Um estudo clínico realizado em Burkina Faso avaliou a imunogenicidade de Synflorix® administrada em 146 crianças com doença falciforme (48 crianças <6 meses de idade receberam a vacinação primária com 8, 12 e 16 semanas de idade, seguida de uma dose de reforço entre 9 e 10 meses de idade, 50 crianças com idade entre 7 e 11 meses e 48 com idade entre 12 e 23 meses iniciaram a vacinação catch-up de acordo com a idade) em comparação com 143 crianças da mesma idade sem doença falciforme. A resposta imune de Synflorix® para cada sorotipo da vacina e para o sorotipo 19A, bem como para a proteína D, parecem não ser influenciada pela doença falciforme.
Crianças com disfunção esplênica A imunogenicidade e a segurança de Synflorix® foram avaliadas em um número limitado de indivíduos com asplenia congênita ou adquirida, disfunção esplênica ou deficiência de complemento: 6 indivíduos entre 2 e 5 anos de idade e 40 indivíduos entre 6 a 17 anos de idade (Synflorix® é indicado até 5 anos de idade). Synflorix® demonstrou ser imunogênico e não foram observadas novas preocupações de segurança neste estudo.
3.6 Imunogenicidade de Synflorix® contendo conservante Avaliou-se a imunogenicidade de Synflorix® contendo conservante 2-fenoxietanol (apresentação com 4 doses) em bebês saudáveis vacinados com 6, 10 e 18 semanas de idade e comparados com os que receberam Synflorix® sem conservante (apresentação monodose).
8 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® Foi demonstrada não inferioridade em termos de GMCs de anticorpos para cada um dos 10 sorotipos de vacina e para o sorotipo 19A.
Além disso, as GMT de OPA estavam nas mesmas faixas para ambos os grupos.
Dados de segurança pré-clínicos A formulação da vacina 11-valente, representativa de Synflorix®, não apresenta riscos especiais para o ser humano, de acordo com o revelado por estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única e dose repetida.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação Synflorix® é uma vacina conjugada de polissacarídeos pneumocócicos que utiliza a proteína D como principal proteína transportadora. A proteína D é de superfície e está presente em todas as cepas de Haemophilus influenzae, inclusive o Haemophilus influenzae não tipável (NTHi). A vacina contém dez sorotipos de Streptococcus pneumoniae (1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F).
Dados epidemiológicos Os dez sorotipos incluídos nessa vacina representam os principais sorotipos causadores de doenças em todo o mundo e abrangem aproximadamente de 50% a 96% das DPIs ocorridas em crianças menores de 5 anos de idade.
A pneumonia de diferentes etiologias é uma das principais causas de morbidade e mortalidade na infância em âmbito global. Em estudos prospectivos, estimou-se que Streptococcus pneumoniae foi responsável por 30-50% dos casos de pneumonia bacterêmica.
A OMA é uma doença infantil comum, com diferentes etiologias. Acredita-se que as bactérias sejam responsáveis por pelo menos de 60% a 70% dos episódios clínicos dessa doença. O Streptococcus pneumoniae e o NTHi são as causas mais comuns de OMA bacteriana em todo o mundo.
4. CONTRAINDICAÇÕES Synflorix® não deve ser administrada a indivíduos com hipersensibilidade conhecida a qualquer um de seus componentes (ver o item Composição).
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
É uma norma das boas práticas clínicas que a vacinação seja precedida de avaliação de histórico médico (principalmente quanto à vacinação prévia e à possível ocorrência de eventos indesejáveis) e de exame clínico.
Da mesma forma que ocorre com todas as vacinas injetáveis, tratamento médico e supervisão apropriados devem estar sempre prontamente disponíveis caso haja um evento anafilático, que é raro, após a administração da vacina.
Como com outras vacinas, deve-se adiar a administração de Synflorix® a indivíduos que estejam com doença febril aguda grave. No entanto, a presença de infecção de menor gravidade, como resfriado, não constitui impedimento à vacinação.
Synflorix® não deve, sob nenhuma circunstância, ser administrada por via intravascular ou intradérmica. Não há nenhum dado disponível sobre a administração subcutânea de Synflorix®.
Devem-se considerar o risco potencial de apneia e a necessidade de monitoramento respiratório por 48-72 horas ao administrar o esquema de imunização primária a bebês muito prematuros (nascidos com ≤ 28 semanas de gestação), particularmente àqueles com histórico prévio de imaturidade respiratória. Como o benefício da vacinação é alto nesse grupo de bebês, ela não deve ser suspensa nem adiada.
Pode ocorrer síncope (desmaio) depois ou mesmo antes de qualquer vacinação como resposta psicogênica à agulha da injeção. É importante que o material para os procedimentos necessários esteja disponível de modo a evitar lesões causadas pelos desmaios.
Assim como outras vacinas aplicadas por via intramuscular, Synflorix® deve ser usada com cautela em indivíduos com trombocitopenia ou qualquer outro distúrbio de coagulação, já que pode ocorrer sangramento após a aplicação intramuscular nesses pacientes.
Embora ocorra resposta de anticorpos ao toxoide diftérico, ao toxoide tetânico e à proteína D (presente em todas as cepas de Haemophilus influenzae, inclusive NTHi), o uso de Synflorix® não substitui a imunização de rotina com vacinas contra a difteria, o tétano ou o Haemophilus influenzae tipo b. Também se devem seguir as recomendações oficiais relativas às imunizações contra a difteria, o tétano e o Haemophilus influenzae tipo b.
Tal como com qualquer vacina, Synflorix® pode não proteger todos os indivíduos vacinados contra doença pneumocócica invasiva ou otite média causadas pelos sorotipos dessa vacina. Espera-se que a proteção contra a otite média causada por sorotipos pneumocócicos da vacina seja substancialmente inferior à proteção contra a doença pneumocócica invasiva. Além disso, como a otite média é provocada por muitos microrganismos além dos sorotipos de Streptococcus pneumoniae presentes na vacina, é de esperar que a proteção global contra a otite média aguda seja limitada.
Em ensaios clínicos, Synflorix® conferiu resposta imune a todos os dez sorotipos nela incluídos, mas a magnitude de resposta variou entre eles. A resposta imune funcional aos sorotipos 1 e 5 foi inferior em magnitude à oferecida contra todos os outros sorotipos da 9 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® vacina. Não se sabe se essa resposta imune funcional inferior contra os sorotipos 1 e 5 resultará em eficácia protetora inferior contra doença invasiva ou otite média causadas por esses sorotipos.
O esquema de doses de Synflorix® deve ser adequado à idade das crianças, na época que iniciam a série de vacinação.
A resposta imune após duas doses de Synflorix® em crianças de 12-23 meses de idade é comparável à obtida depois da administração de três doses a bebês.
Dados de segurança e imunogenicidade estão disponíveis para bebês infectados por HIV, crianças com doença falciforme e crianças com disfunção esplênica (ver item \"Reações Adversas\" e \"Resultados de Eficácia\"). Não estão disponíveis dados de segurança e imunogenicidade de Synflorix® para indivíduos de outros grupos de imunocomprometidos específicos e a vacinação deve ser considerada de maneira individual.
Para crianças com risco elevado de doença pneumocócica (como aquelas com doença falciforme, asplenia, infecção por HIV, doenças crônicas ou aquelas que possuem outras condições imunocomprometedoras) a série de vacinação de Synflorix® deve ser administrada de acordo com a idade (ver item \"Posologia e Modo de Usar\"). O uso da vacina pneumocócica conjugada não substitui o uso da vacina polissacarídica pneumocócica 23-valente, que devem ser administradas de acordo com as recomendações locais nessas crianças.O intervalo entre Synflorix® e a vacina pneumocócica polissacarídica 23-valente não deve ser inferior a oito semanas. Não existe informação disponível que indique se a administração da vacina pneumocócica polissacarídica a crianças após a imunização primária com Synflorix® origina resposta diminuída a doses adicionais de pneumococos polissacarídicos ou de vacina pneumocócica conjugada.
Crianças com resposta imune prejudicada devido a tratamento com imunossupressores, a anomalia genética, a infecção por HIV ou a outras causas podem apresentar resposta de anticorpos reduzida à imunização ativa.
Sobre a administração profilática de antipiréticos, ver a seção Interações Medicamentosas.
Gravidez e lactação Synflorix® não se destina ao uso em adultos. Assim, não há dados disponíveis sobre a utilização na gravidez ou durante a lactação em seres humanos.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Synflorix® não se destina ao uso em adultos ou idosos.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Uso com outras vacinas Synflorix® pode ser administrada com qualquer uma das seguintes vacinas monovalentes ou combinadas (incluindo DTPa-HBV-IPV/Hib e DTPw-HBV/Hib): vacina difteria-tétano-pertussis acelular (DTPa), vacina hepatite B (HBV), vacina inativada poliomielite (IPV), vacina Haemophilus influenzae tipo b (Hib), vacina difteria-tétano-pertussis de célula inteira (DTPw), vacina sarampo-caxumba-rubéola (SCR), vacina varicela, vacina conjugada meningocócica do sorogrupo C (conjugada com CRM197 e toxoide tetânico [TT]), sorogrupos meningocócicos A, C, W-135 e Y da vacina meningocócica ACWY (conjugada ao TT), vacina oral poliomielite (OPV) e vacina rotavírus. Vacinas injetáveis diferentes sempre devem ser administradas em locais de injeção diferentes.
Estudos clínicos demonstraram que as respostas imunes e os perfis de segurança das vacinas coadministradas não foram afetados, com exceção da resposta à vacina de poliovírus inativado tipo 2, sobre a qual se observaram resultados inconsistentes entre os estudos (soroproteção com variação de 78% a 100%). Além disso, quando os sorogrupos meningocócicos A, C, W-135 e Y da vacina meningocócica ACWY (conjugada ao TT) foram coadministrados com a dose de reforço da vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) durante o segundo ano de vida em crianças vacinadas com três doses da vacina pneumocócica 10-valente (conjugada), concentrações médias geométricas (GMT) baixas e GMT por OPA foram observados para um sorotipo pneumocócico (18C). Não houve impacto na coadministração com os outros nove sorotipos pneumocócicos. Observou-se aumento da resposta de anticorpos ao conjugado HibTT e aos antígenos diftérico e tetânico. A relevância clínica dessa observação continua desconhecida.
A administração profilática de antipiréticos antes ou imediatamente após a aplicação de vacinas pode reduzir a incidência e a intensidade de reações febris pós-vacinação. Entretanto, há dados que sugerem que o uso profilático de paracetamol é capaz de diminuir a resposta imune a vacinas pneumocócicas. A relevância clínica dessa observação continua desconhecida.
A utilização de medicamentos antipiréticos profiláticos é recomendada:
- a todas as crianças que receberem Synflorix® simultaneamente com vacinas que contêm pertussis de célula inteira, devido à taxa superior de reações febris;
- a crianças com crises convulsivas ou com antecedentes de convulsões febris.
Deve-se iniciar o tratamento antipirético de acordo com as recomendações de tratamento locais.
Uso com medicações imunossupressoras sistêmicas Assim como ocorre com outras vacinas, é possível que não haja resposta adequada em pacientes que utilizam imunossupressores.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de armazenamento Embalagem monodose 10 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® A vacina deve ser conservada sob refrigeração, a uma temperatura entre +2°C e +8°C.
Não a congele. Conserve o produto na embalagem original, a fim de protegê-lo da luz.
O prazo de validade do produto é de 48 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem.
Frasco 4 doses O prazo de validade do produto é de 36 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem.
Após a primeira abertura do frasco com 4 doses, a vacina pode ser armazenada por no máximo 28 dias sob refrigeração (+2°C e +8°C).
Caso não seja utilizado dentro dos 28 dias, a vacina deve ser descartada.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspectos físicos / Características organolépticas Synflorix® apresenta-se como suspensão branca turva. Após o armazenamento, pode-se observar um depósito branco fino com sobrenadante incolor transparente. Isso não é sinal de deterioração.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Método de administração A vacina deve ser administrada através de injeção intramuscular. Os locais de preferência são a área ântero-lateral da coxa de bebês e o músculo deltoide do braço de crianças.
Previamente à administração do medicamento deve-se inspecionar o conteúdo da seringa visualmente, tanto antes como depois de agitar o recipiente, para detecção de quaisquer partículas ou de aparência física anormal. Caso se observe um desses eventos, a vacina deve ser descartada.
A vacina deve ser bem agitada antes de usar.
Qualquer produto não utilizado ou material residual devem ser descartados de acordo com as normas locais.
Synflorix® deve ser administrada o mais rápido possível após a retirada da refrigeração.
Instruções para administração da vacina Agulha Protetor da agulha Seringa Êmbolo da seringa Corpo da seringa Tampa do corpo da seringa 1. Segurando o corpo da seringa com uma das mãos (evite segurar o êmbolo), remova a tampa do corpo da seringa girando-a no sentido anti-horário.
2. Para conectar a agulha à seringa, encaixe a agulha girando-a no sentido horário até sentir que ela travou (ver a figura).
3. Remova o protetor da agulha, que às vezes pode apresentar alguma resistência.
4. Administre a vacina.
Incompatibilidades Não estão disponíveis estudos de compatibilidade, portanto Synflorix® não deve ser misturada com outros medicamentos.
Posologia Deve-se levar em consideração as recomendações oficiais na imunização com Synflorix®.
11 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® Bebês de 6 semanas até 6 meses de idade Série primária de três doses A série de imunização recomendada para garantir proteção ideal consiste de quatro doses, cada uma de 0,5 mL. A série primária para o bebê consiste de três doses, e com intervalo de pelo menos um mês entre as doses. A primeira dose pode ser administrada logo às 6 semanas de idade. É recomendada uma dose de reforço (quarta dose) pelo menos seis meses após da última dose da primovacinação e que pode ser administrada a partir dos 9 meses de idade (preferencialmente entre os 12 e 15 meses de idade) (ver a seção Efeitos Farmacodinâmicos).
Série primária de duas doses Alternativamente, quando Synflorix® é administrada como parte de um programa de imunização de rotina, pode ser recomendada uma série de três doses, cada uma de 0,5 mL. A primeira dose pode ser administrada logo às seis semanas de idade, com uma segunda dose administrada dois meses depois. É recomendada uma dose de reforço (terceira dose) pelo menos 6 meses após a última dose primária e que pode ser administrada a partir dos 9 meses de idade (preferencialmente entre os 12 e 15 meses de idade) (ver a seção Efeitos Farmacodinâmicos).
Prematuros nascidos após pelo menos 27 semanas de idade gestacional A série de imunização recomendada consiste em quatro doses, cada uma com 0,5 mL. A série de imunização primária consiste em três doses, administradas com intervalo de 2 meses entre as doses, a primeira delas aos 2 meses de idade. Recomenda-se uma dose de reforço no segundo ano de vida (ver o item Resultados de Eficácia).
Bebês e crianças mais velhos não vacinados anteriormente:
Bebês de 7-11 meses de idade: o esquema de vacinação consiste em duas doses de 0,5 mL com intervalo de pelo menos um mês entre as doses. Recomenda-se uma dose de reforço no segundo ano de vida, com intervalo de pelo menos dois meses.
Crianças de 12 meses a 5 anos de idade: o esquema de vacinação consiste em duas doses de 0,5 mL com intervalo de pelo menos dois meses entre as doses.
População pediátrica A segurança e eficácia de Synflorix® em crianças saudáveis acima de 5 anos de idade não foram estabelecidas.
Populações especiais Em indivíduos que têm condições subjacentes que predisponham para doença pneumocócica invasiva (como infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), doença falciforme ou disfunção esplênica), Synflorix® pode ser administrado de acordo com os esquemas acima mencionados (ver os itens \"Advertências e Precauções\" e \"Resultados de Eficácia\").
Recomenda-se que os pacientes que receberam a primeira dose de Synflorix® completem todo o ciclo vacinal com a mesma vacina.
9. REAÇÕES ADVERSAS Dados de ensaios clínicos A avaliação da segurança de Synflorix® foi baseada em estudos clínicos envolvendo a administração de aproximadamente 64.000 doses de Synflorix® a aproximadamente 22.500 bebês sadios e 137 prematuros como vacinação primária. Aproximadamente 19.500 bebês e 116 prematuros receberam uma dose de reforço de Synflorix® no segundo ano de vida. Synflorix® também foi avaliada em aproximadamente 400 crianças de 2 a 5 anos de idade. Em todos os estudos, a vacina foi administrada simultaneamente com as vacinas infantis recomendadas.
Não se observou nenhum aumento na incidência ou na gravidade das reações adversas com doses subsequentes do ciclo de vacinação primária.
A reatogenicidade foi superior nas crianças que receberam concomitantemente vacinas que contêm pertussis de célula inteira. Num ensaio clínico, as crianças receberam Synflorix® (n=603) ou a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) (n=203) junto com a que contém DTPw. Após o esquema de vacinação primária, relatou-se febre ≥38ºC e >39ºC, respectivamente, em 86,1% e 14,7% das que receberam Synflorix® e em 82,9% e 11,6% das que receberam a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada).
Em ensaios clínicos comparativos, a incidência das reações adversas locais e gerais relatadas nas quatro semanas após cada dose de Synflorix® apresentou níveis semelhantes aos observados no mesmo período após a vacinação com a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada).
As reações adversas mais comuns observadas depois da vacinação primária foram vermelhidão no local da injeção e irritabilidade, que ocorreram aproximadamente após 41% e 55% de todas as doses, respectivamente. Depois da vacinação de reforço, as reações adversas mais comuns foram dor no local da injeção e irritabilidade verificadas em 51% e 53% dos vacinados, respectivamente. A maioria das reações relatadas foi de intensidade leve ou moderada e não teve longa duração.
As reações adversas relatadas (para todos os grupos etários) são listadas de acordo com a seguinte frequência:
Muito comuns >1/10 Comuns >1/100 e <1/10 Incomuns >1/1.000 e <1/100 Raras >1/10.000 e <1/1.000 Muito raras <1/10.000 12 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® Classe de órgãos de sistema Ensaios Clínicos Distúrbios do sistema imune Frequência Reações Adversas Rara Reações alérgicas (tais como dermatite alérgica, dermatite atópica e eczema) Muito rara Angiodema Distúrbios de metabolismo e nutrição Muito comum Perda de apetite Distúrbios psiquiátricos Muito comum Irritabilidade Incomum Choro anormal Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Sonolência Rara Convulsões febris e não febris Distúrbios vasculares Muito rara Doença de Kawasaki Distúrbios respiratórios, torácicos e Incomum Apneia em bebês muito prematuros (≤ 28 semanas de mediastinos gestação) Distúrbios gastrointestinais Incomum Diarreia, vômito Distúrbios cutâneos e subcutâneos Incomum Rash Rara Urticaria Distúrbios gerais e condições do local de Muito comum Dor, rubor, edema no local da injeção e febre retal ≥38°C (idade < 2 anos) administração Comum Reações no local como enduração no local da injeção, febre retal >39°C (idade < 2 anos) Incomum Reações no local como hematoma no local da injeção, hemorragia, nódulo no local da injeção As seguintes reações adversas foram adicionalmente relatadas após a vacinação de reforço de séries primárias ou vacinação catchup:
Distúrbios do sistema nervoso Incomum Dor de cabeça (de 2 a 5 anos de idade) Distúrbios gastrointestinais Incomum Náusea (de 2 a 5 anos de idade) Distúrbios gerais e condições do local de Comum Febre retal (≥38°C) (de 2 a 5 anos de idade) administração Incomum Reações no local de injeção como prurido, febre retal > 40ºC (< 2 anos de idade), febre retal > 39ºC (de 2 a 5 anos de idade), inchaço difuso no membro que recebeu a injeção às vezes envolvendo a articulação adjacente.
Dados pós-comercialização Distúrbios do sistema imune Muito rara Anafilaxia Distúrbios do sistema nervoso Rara Episódios hipotônicos-hiporresponsivos Após a vacinação de reforço, crianças acima de 12 meses de idade são mais propensas a reações locais comparados às taxas observadas em recém-nascidos durante a série primária com Synflorix®.
Após a vacinação catch-up em crianças entre 12 e 23 meses de idade, urticária foi reportada com maior frequência (incomum) comparada às taxas observadas em recém-nascidos durante a série primária e a vacinação de reforço.
Populações especiais A segurança de Synflorix® foi avaliada em 83 bebês soropositivos (HIV+/+), 101 bebês soronegativos nascidos de mãe soropositivo (HIV+/-) e 50 bebês com doença falciforme, recebendo vacinação primária. Destes, 76, 96 e 49 bebês, respectivamente, receberam uma dose de reforço. A segurança de Synflorix® também foi avaliada em 50 bebês com doença falciforme vacinados entre 7-11 meses de idade, todos eles recebendo a vacinação de reforço, e em 50 bebês com doença falciforme vacinados entre 12-23 meses de idade. Os resultados sugerem reatogenicidade e perfil de segurança comparável entre Synflorix® e esses grupos de alto risco e crianças saudáveis.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. SUPERDOSE São insuficientes os dados disponíveis de superdosagem de Synflorix®.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.
III - DIZERES LEGAIS
MS: 1.0107.0273 Farm. Resp.: Rafael Salles de Carvalho CRF-RJ Nº 12108 Fabricado por:
GlaxoSmithKline Biologicals – 637 Rue des Aulnois, 59230 – Saint Amand Les Eaux - França Embalado por:
13 Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Synflorix® GlaxoSmithKline Biologicals S.A. – Parc de la Noire Epine – Rue Fleming 20, 1300 – Wavre – Bélgica ou GlaxoSmithKline Biologicals – 637 Rue des Aulnois, 59230 – Saint Amand Les Eaux - França Registrado e importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
L1799_synflorix_sus_ inj_GDS017 14 Histórico de Alteração de Bula Data do Expediente 05/04/2013 10/10/2013 30/01/2014 Dados da Submissão Eletrônica Nº Assunto Expediente 0257521/13-3 10463
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BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera a bula Nº Assunto Data da Expediente Aprovação 0257521/13-3 10463 - PRODUTO 05/04/2013 BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 10/10/2013 0856002/13-1 10456 - PRODUTO 10/10/2013 BIOLÓGICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 28/01/2014 14/10/2013 0869263/13-7 Alteração de Texto de Bula Data do Expediente 05/04/2013 01/08/2014 0625996/14-1 10456
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