Jemperli GlaxoSmithKline Brasil Ltda Solução para diluição para infusão 50 mg/mL
GSK
Jemperli (dostarlimabe) Bula do Profissionalde Saude
I - IDENTIFICA<;AO DO MEDICAMENTO
Jemperli dostarlimabe
APRESENTA<;AO
Solw;lio para diluiylio para infuslio.
Jemperli e apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola de 10 ml contendo 500 mg de dostarlimabe (50 mg/ml).
USOINTRAVENOSO USOADULTO COMPOSI<;AO
Cada 1 ml da soluylio para diluiylio para infuslio contem :
dostarlimabe . . . . . . . . 50 mg excipientes* q.s.p . . . . . . . . l ml *Excipientes: acido cftrico monoidratado, cloridrato de L-arginina, polissorbato 80, cloreto de s6dio, citrato de s6dio dihidratado , agua para injetaveis.
II - INFORMA<;OES TECNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SA UDE
1. INDICA<;OES Jemperli e indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com cancer endometrial recorrente ou avanyado com deficiencia de enzimas de reparo (dMMR) ou alta instabilidade de microssatelite (MSI-H), que progrediu durante ou ap6s tratamento a base de platina.
2. RESULTADOS DE EFICA.CIA
Cancer endometrial com deficiencia de enzimas de reparo (dMMR) ou alta instabilidade de microssatelite (MSI-H) A eficacia ea seguranya de dostarlimabe foram investigadas no estudo GARNET, um estudo de fase 1 de escalonamento de dose, multicentrico, aberto, realizado em pacientes com cancer endometrial recorrente ou avanyado que progrediram durante ou ap6s tratamento abase de platina .
0 estudo GARNET incluiu coortes de expanslio em individuos com tumores s6lidos recorrentes ou avanyados que tern opyoes de tratamento disponiveis limitadas. A Coorte Al recrutou pacientes com cancer endometrial com deficiencia de enzimas de reparo (dMMR) ou alta instabilidade de microssatelite (MSI-H), que progrediu durante ou ap6s tratamento abase de platina.
Os pacientes receberam 500 mg de Jemperli a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguidos por 1000 mg a cada 6 semanas. 0 tratamento continuou ate a toxicidade inaceitavel ou ate que a progresslio da doenya - sintomatica, rapidamente progressiva - exigisse intervenylio urgente ou que ocorresse um declinio no performance status (PS). Jemperli foi administrado porno maximo 220 semanas (51 meses) de tratamento e 24% dos individuos que receberam qualquer quantidade de dostarlimabe receberam tratamento > 102 semanas (2 anos). Os desfechos primarios de eficacia foram taxa de resposta objetiva (ORR) e duraylio da resposta (DOR), avaliadas por revislio central independente cega (BICR), conforme o RECIST vl.l. Os desfechos secundarios incluiram taxa de controle da doenya (DCR) e sobrevida livre de progresslio (PFS), ambos avaliados pela revislio BICR de acordo com RECIST vl.1; e sobrevida global (OS) .
Todos os pacientes incluidos no conjunto de analises de eficacia primaria e secundaria tiveram um periodo minimo de acompanhamento de 24 semanas a partir da primeira dose, independentemente de terem realizado um exame p6s-tratamento .
Um total de 143 pacientes com cancer de endometrio dMMR/MSI-H foram avaliados quanto a eficacia no estudo GARNET.
Entre esses 143 pacientes, as caracteristicas basais foram: media de idade de 65 anos (52% com 65 anos ou mais); 77% branco, 3% asiatico, 3% preto; eperformance status (PS) do ECOG (Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental) 0 (39%) ou PS 1 (61 %).
0 numero mediano de linhas previas de tratamento foi: 63% Jemperli (dostarlimabe) Bula do Profissionalde Saude A identifica9ao do status de dMMR/MSI-H no tumor foi determinada prospectivamente com base em testes locais. Os ensaios de diagn6stico (IHQ [imuno-histoquimica] , PCR [rea9ao em cadeia da polimerase] ou NOS [sequenciamento de nova gera9ao]) disponiveis foram usados para a detec9ao da expressao de dMMR / MSI-H em material tumoral. A maioria usou IHQ, por ser o ensaio mais comum disponi vel. Os resultados de eficacia sao mostrados na Tabela 1 e Figura 1. , . no est ud o GARNET para pac1en . tes com cancer deen dome\'t rm . dMMR/MSI -H Tabea I 1: ResuItad os de e fl1cac1a Desfecho dostarlimabe (N=l43)• Desfechos primarios Taxa de resposta objetiva (ORR) ORRn(%) 65 (45,5) (95% CI) (37,1, 54,0) 23 (16,1) Taxa de resposta completa, n (%) 42 (29,4) Taxa de resoosta oarcial, n (%) Duracao da resposta (DOR)h Mediana em meses Nao alcancado 52 (80 0) Pacientes com duracao c\".: 12 meses, n (%) 29 (44 6) Pacientes com duracao > 24 meses. n (%) Desfechos secundarios Sobrevida livre de proe:ressao (PFS) Mediana em meses (95% CI)c 6,0 (4,1· 18 0) 83 (58.0) Numero (%) de oacientes com o evento Probabilidade de 6-meses de PFS, (95% CI)c 49,5% (41,0; 57,5) Probabilidade de 9-meses de PFS, (95% CI)c 48,0% (39,4; 56,0) Probabilidade de 12-meses de PFS, (95% CI)c 46,4% (37,8; 54,5) Sobrevida Global (OS) Mediana em meses Nao alcancado Numero (%) de pacientes com o evento 55 (38,5) Taxa de controle de doenca (DCR)d DCRn(%) 86 (60,1) (95% CI) (51,6 68.2) CI: intervalo de confian9a • Dados de eficacia com acompanhamento medio de 27 ,6 meses ( data limite O1 de novembro de 2021) bPara pacientes com resposta parcial ou completa . c pelo metodo de Kaplan-Meier. d inclui paciente com resposta com pl eta, resposta parcial e doen9a estavel por pelo menos 12 semanas . Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressao por RECIST vl.1, BICR, em pacientes com CE dMMR/MSI-H (N=143) 2 0 ., ] 1; 0 ., ,:I: 0 0 Tempo desde o inicio do tratamento no estudo (meses) 143 125 81 65 64 59 55 53 52 46 41 40 35 33 26 24 Pacientes idosos Dos 515 pacientes tratados com dostarlimabe em monoterapia (popula9ao GARNET All no momento do corte de dados 01 de Mar90 de 2020), 51% tinham menos de 65 anos, 38% tinham 65-75 anos e 12% tinham 75 anos ou mais. Nao se observou aumento nos riscos de seguran9a em sujeitos mais velhos em compara9ao com individuos mais jovens . Nos 72 pacientes com CE dMMR/MSI-H (popula9ao IAl no momento do corte de dados 01 de mar90 de 2020) na analise de eficacia, a ORR por BICR (IC 95%) foi de 43,2% (27,1 %, 60,5%) em pacientes com menos de 65 anos e 48,6% (31,4%, 66,0%) em pacientes com 65 anos ou mais. Nos 105 pacientes com CE dMMR/MSI-H (popula9ao IA2 no momento do corte de dados em 01 de mar90 de 2020) na analise de eficacia, a ORR por BICR (95% Cl) foi de 45,3% (31,6%, 59,6%) em pacientes com menos de 65 anos e 44,2% (30,5%, 58,7%) em pacientes com 65 anos ou mais. Populai;io pediatrica A seguran9a e eficacia de dostarlimabe em crian9as e adolescentes com menos de 18 anos de idade nao foram estabelecidas . Grupo farmacoterapeutico: agente antineoplasico, anticorpo monoclonal e conjugado anticorpo medicamento. C6digo ATC : L01FF07 Mecanismo de ai;io Dostarlimabe e um anticorpo monoclonal humanizado (mAb) imunoglobulina 04 (IgG4) contra proteina de morte celular programada 1 (PD-1), derivado de uma linhagem celular estavel do ovario de hamster chines (CHO). A intera9ao dos ligantes de PD-1, PD-Ll e PD-L2, ao receptor PD-1 encontrado nas celulas T inibe a prolifera9ao de celulas T ea produ9ao de citocinas . A regula9ao positiva dos ligantes PD-1 ocorre em alguns tumores ea sinaliza9ao por essa via pode contribuir para a inibi9ao da vigilancia imune ativa de tumores por celulas T. 0 dostarlimabe e um anticorpo monoclonal humanizado (mAb) do is6tipo imunoglobulina 04 (IgG4) que se liga a PD-1, resultando em inibi9ao da liga9ao com PD-Ll e PD-L2, liberando a inibi9ao da resposta imune mediada por PD-1, incluindo a resposta imune antitumoral. Nos modelos de tumor singenico de camundongos , o bloqueio da atividade da PD-1 resultou em crescimento reduzido do tumor . Efeitos farmacodinamicos Com base nas rela96es de eficacia e segurans:a na exposi9ao, nao ha diferen9as clinicamente significativas em eficacia e segurans:a ao dobrar a exposi9ao ao dostarlimabe . A ocupa9ao total do receptor, medida tanto pela liga9ao direta ao PD-1 quanto pelo ensaio funcional de produ9ao de IL-2, foi mantida durante todo o intervalo de administra9ao na dose terapeutica recomendada . Farmacocinetica A farmacocinetica de dostarlimabe foi caracterizada usando analise farmacocinetica da popula9ao de 546 pacientes com tipos 3 Jemperli (dostarlimabe) Bula do Profissionalde Saude variados de tumores s6lidos, incluindo 288 pacientes com cancer endometrial. A farmacocinetica de dostarlimabe e proporcional a dose. 0 dostarlimabe mostra um acumulo de aproximadamente 2 vezes (Cmin) quando administrado na dose terapeutica pretendida (500 mg administrados por via intravenosa a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguidos por 1000 mg a cada 6 semanas), iniciando no ciclo 4 ate o ciclo 12, consistente com a meia-vida terminal. Absor\\\'.aO Dostarlimabe e administrado por via intravenosa e, portanto, as estimativas de abson;:ao nao sao aplicaveis . Distribui\\\'.ao 0 volume de distribui9ao medio geometrico do dostarlimabe no estado estacionario e de aproximadamente 5,26 L (CV% de 14,2%). Metabolismo 0 dostarlimabe e um mAb IgG4 terapeutico que espera-se ser catabolizado em pequenos peptfdeos, aminoacidos e pequenos carboidratos pelo lisossomo atraves da endocitose por fase lfquida ou mediada por receptor . Os produtos de degrada9ao sao eliminados por excre9ao renal ou devolvidos ao pool de nutrientes sem efeitos biol6gicos. Elimina\\\'.ao A depura9ao media geometrica e de 0,00682 L/h (CV% de 30,2%) no estado estacionario. A media geometrica da meia-vida terminal (t112) no estado estacionario e de 23,5 dias (CV% de 22,4%). Linearidade/nao linearidade A exposi9ao (concentra9ao maxima [Cmax] e a area sob a curva de concentra9ao-tempo [AUC0-tau] e [AUC0-inf]), foi aproximadamente proporcional a dose. Popula\\\'.iies especiais de pacientes Uma analise populacional da farmacocinetica dos dados dos pacientes indica que nao ha efeitos clinicamente importantes de idade (faixa: 24 a 86 anos), sexo ou ra9a, etnia ou tipo de tumor na depura9ao do dostarlimabe . Esse modelo de farmacocinetica populacional tambem indica que altera9oes na fun9ao renal (normal a moderada) e hepatica (normal a comprometimento leve) nao alteram a disposi9ao do dostarlimabe . Carcinogenese/m utagenese Nao foram realizados estudos para avaliar o potencial do dostarlimabe para carcinogenicidade ou genotoxicidade. Toxicologia Reprodutiva Nao foram realizados estudos de reprodu9ao animal com dostarlimabe . Acredita-se que a via PD-1/PD-Ll esteja envolvida na manuten9ao da toleriincia ao feto durante a gravidez . Foi demonstrado que o bloqueio da sinaliza9ao do PD-Ll em modelos murinos de gravidez interrompe a toleriincia ao feto e resulta em aumento na perda fetal. Fertilidade Nao foram realizados estudos de fertilidade animal com dostarlimabe . Nos estudos toxicol6gicos de dose repetida de 1 e 3 meses em macacos, nao houve efeitos notaveis nos 6rgaos reprodutores masculino e feminino; no entanto, muitos animais nesses estudos nao estavam sexualmente maduros . Toxicologia e/ou farmacologia animal A seguran9a nao clinica do dostarlimabe foi avaliada em estudos de toxicidade de dose repetida de 1 e 3 meses em macacos Cynomolgus , administrados com doses intravenosas de 10, 30 ou 100 mg/kg/semana . Nenhuma descoberta de significiincia toxicol6gica foi observada em ambos os estudos, exceto que um macaco macho recebendo 10 mg/kg/semana foi sacrificado devido a achados cutiineos cronicos e generalizados nao resolvidos no estudo de tres meses. 0 nfvel de efeito adverso nao observado (NOAEL) foi 2:100 mg/kg no estudo de 1 mes, correspondendo a multiplas exposi9oes de 35 e 28 vezes a exposi9ao em humanos em doses de 500 e 1000 mg, respectivamente. 0 NOAEL nao foi determinado no estudo de tres meses, pois a rela9ao entre a eutanasia prematura do animal e dostarlimabe nao pode ser descartada . Os dados descritos nesta se9ao refletem a exposi9ao ao Jemperli como monoterapia em pacientes com tumores s6\\idos 4 Jemperli (dostarlimabe) Bula do Profissionalde Saude avarn;:adosou recorrentes em um estudo aberto, de brai;:o unico e multicoorte (GARNET) . Rea1,oes adversas relacionadas ao sistema imune Reai;:oes adversas relacionadas ao sistema imune, incluindo casos que podem ser graves ou fatais, podem ocorrer em pacientes tratados com anticorpos que bloqueiam a via da proteina-1 de morte celular programada/ligante-1 de morte programada (PD1/PD Ll) , incluindo Jemperli . Enquanto reai;:oes adversas relacionadas ao sistema imunol6gico geralmente ocorrem durante o tratamento com anticorpos bloqueadores de PD-1/PD-Ll, os sintomas tambem podem se manifestar ap6s a descontinuai;:ao do tratamento. Reai;:oes adversas relacionadas ao sistema imune podem ocorrer em qualquer 6rgao ou tecido e podem afetar mais de um sistema do corpo simultaneamente. As reai;:oesadversas importantes listadas nesta sei;:ao nao incluem todas as possfveis reai;:oesgraves e fatais relacionadas ao sistema imunol6gico . A identificai;:aoe o gerenciamento precoce Com base na gravidade da reai;:ao adversa, Jemperli deve ser suspenso ou descontinuado permanentemente e administrar corticosteroides (1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente) ou outra terapia apropriada (veja abaixo o item Alterai;:oesde dose na sei;:ao 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Ap6s a melhora para Grau O ou 11, a redui;:aogradual de corticosteroides deve ser iniciada e continuada por 1 mes ou mais . Com base em dados limitados de estudos clinicos em pacientes cujas reai;:oes adversas nao puderam ser controladas com o uso de corticosteroides, a administrai;:aode outros imunossupressores sistemicos pode ser considerada . lnstituir terapia de reposii;:aohormonal para endocrinopatias , conforme necessario. Jemperli deve ser permanentemente descontinuado para qualquer reai;:ao adversa relacionada ao sistema imunol6gico de Grau 3 que se repita e para qualquer toxicidade de reai;:ao adversa relacionada ao sistema imunol6gico de Grau 4, exceto para endocrinopatias controladas com reposii;:aohormonal ea menos que especificado de outra forma na Tabela 3. Pneumonite relacionada ao sistema imune : Pneumonite foi relatada em pacientes recebendo Jemperli (consulte o item 9. REA<;:OES ADVERSAS) . Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de pneumonite. A suspeita de pneumonite deve ser confirmada com imagens radiograficas e outras causas excluidas. Os pacientes devem ser tratados com modificai;:oes no tratamento com Jemperli e corticosteroides (consulte o item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Colite relacionada ao sistema imune: Jemperli pode causar colite relacionada ao sistema imunol6gico (consulte o item 9. REA<;:OES ADVERSAS). Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de colite e gerencie com modificai;:oesno tratamento com Jemperli , agentes antidiarreicos e corticosteroides (consulte Posologia). Hepatite relacionada ao sistema imune: 0 Jemperli pode causar hepatite relacionada ao sistema imunol6gico . Monitore os pacientes periodicamente quanto a alterai;:oes na funi;:ao hepatica, conforme indicado, com base na avaliai;:aoclfnica e gerencie com modificai;:oesno tratamento com Jemperli e corticosteroides (consulte o item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) . Endocrinopatias relacionadas ao sistema imune: Foram relatadas endocrinopatias relacionadas ao sistema imune, incluindo hipotireoidismo, hipertireoidismo, tireoidite, hipofisite, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidose diabetica e insuficiencia adrenal, em pacientes que receberam Jemperli (consulte o item 9. REA<;:OES ADVERSAS). Hipotireoidismo e hipertireoidismo : Ocorreram hipotireoidismo e hipertireoidismo relacionados ao sistema imune (incluindo tireoidite) em pacientes que receberam Jemperli , e o hipotireoidismo pode seguir o hipertireoidismo . Os pacientes devem ser monitorados quanto a testes anormais da funi;:ao tireoidiana antes e periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliai;:ao clinica. Hipotireoidismo e hipertireoidismo relacionados ao sistema imune (incluindo tireoidite) devem ser tratados conforme recomendado no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. lnsuficiencia adrenal: Ocorreu insuficiencia adrenal relacionada a imunidade em pacientes que receberam Jemperli . Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas clinicos de insuficiencia adrenal. Para insuficiencia adrenal sintomatica, os pacientes devem ser tratados conforme recomendado no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. 5 Jemperli (dostarlimabe) Bula do Profissionalde Saude Nefrite relacionada ao sistema imune Jemperli pode causar nefrite relacionada ao sistema imunol6gico (consulte o item 9. REA<\";OES ADVERSAS) . Monitore os pacientes quanto a altera9oes na fun9ao renal e gerencie com modifica9oes no tratamento com Jemperli e corticosteroides (consulte o item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) . Erupcoes cutaneas relacionadas ao sistema imune Foram relatadas erup9oes cutaneas relacionadas ao sistema imune em pacientes que utilizaram Jemperli, incluindo pefingoide (consulte o item 9. REA<\";OESADVERSAS) . Os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas de erup9oes cutaneas. Condi9oes dermatol6gicas esfoliativas devem ser tratadas conforme recomendado (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Eventos de sindrome de Stevens-Johnson ou necr6lise epidermica t6xica foram reportados em pacientes tratados com inibidores de PD-1. Deve-se ter cautela ao considerar o uso de Jemperli em um paciente que ja teve uma rea9ao adversa cutanea grave ou com risco de morte em tratamento anterior com outros agentes imunoestimulantes anticancer. Artralgia relacionada ao sistema imune: Foi relatada artralgia relacionada ao sistema imune em pacientes que receberam Jemperli . Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de artralgia. A suspeita de artralgia relacionada ao sistema imune deve ser confirmada e outras causas excluidas . Os pacientes deveriam ser tratados com modifica9oes no tratamento com Jemperli e corticosteroides. Outras reacoes adversas relacionadas ao sistema imune Dado o mecanismo de a9ao de Jemperli, podem ocorrer outras rea9oes adversas relacionadas ao sistema imunol6gico potenciais, incluindo acontecimentos potencialmente graves [por ex. miosite, miocardite, encefalite, neuropatia desmielinizante(incluindo sindrome de Guillain Barre), sarcoidose]. As rea9oes adversas relacionadas ao sistema imunol6gico clinicamente significativas relatadas em menos de 1% dos pacientes tratados com Jemperli como monoterapia em ensaios clinicos incluem encefalite, anemia hemolitica autoimune, pancreatite, iridociclite, uveite e cetoacidose diabetica. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de rea9oes adversas relacionadas ao sistema imunol6gico e administrados conforme descrito no item Rejei9ao de transplante de 6rgao s6lido foi relatada no cenario p6s-comercializa9ao em pacientes tratados com inibidores de PD1. 0 tratamento com Jemperli pode aumentar o risco de rejei9ao em receptores de transplante de 6rgaos s6lidos. 0 beneficio do tratamento com Jemperli versus o risco de possivel rejei9ao de 6rgaos deve ser considerado nesses pacientes . Complica9oes fatais e outras complica9oes graves podem ocorrer em pacientes que recebem transplante alogenico de celulastronco hematopoieticas {TCTH) antes ou depois de serem tratados com um anticorpo bloqueador de PD-1/PD-Ll. As complica9oes relacionadas ao transplante incluem doen9a hiperaguda do enxerto contra o hospedeiro (DECH), DECH aguda, DECH cr6nica, doen9a veno-oclusiva hepatica ap6s condicionamento de intensidade reduzida e sindrome febril que requer esteroide (sem uma causa infecciosa identificada) . Essas complica9oes podem ocorrer apesar da terapia intermediaria entre o bloqueio PD-1 / PD-Ll e o TCTH alogenico. Os pacientes devem ser acompanhados de perto em busca de evidencias de complica9oes relacionadas ao transplante e intervenha imediatamente . Considerar o risco-beneficio do tratamento com um anticorpo bloqueador de PD-1 / PD-Ll antes ou ap6s um TCTH alogenico . Pacientes excluidos dos estudos clinicos Pacientes com o seguinte status foram excluidos do estudo GARNET: ECOG basal c\". 2; metastases nao controladas do sistema nervoso central ou meningite carcinomatosa; outras malignidades nos ultimos 2 anos; imunodeficiencia ou recebendo terapia imunossupressora em 7 dias; infec9ao ativa por HIV, hepatite Bou hepatite C; doen9a autoimune ativa que requer tratamento sistemico nos ultimos 2 anos excluindo terapia de reposi9ao; hist6ria de doen9a pulmonar intersticial ou recebendo vacina com agente vivo dentro de 14 dias. Rea~oes relacionadas a infusao Jemperli pode causar rea9oes relacionadas a infusao, que podem ser graves (consulte o item 9. REA<\";OES ADVERSAS) . Para rea9oes graves a infusao (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4), interrompa a infusao e descontinue permanentemente o uso de Jemperli (consulte o item 8.POSOLOGIA E MODO DE USAR) . Gravidez e lacta~ao Fertilidade 6 Jemperli (dostarlimabe) Bula do Profissional de Saude Nao foram realizados estudos de fertilidade com Jemperli . Gravidez Nao existem dados disponiveis sobre o uso de Jemperli em mulheres gravidas . Nao foram realizados estudos de reprodus:ao em animais com Jemperli para avaliar seu efeito na reprodus:ao e no desenvolvimento fetal. Com base em seu mecanismo de as:ao, Jemperli pode causar danos fetais quando administrado em uma mulher gravida. Modelos animais ligam a via de sinalizas:ao PD-1/PD-Ll a manutens:ao da gravidez atraves da indus:ao da tolerancia imunol6gica matema ao tecido fetal. Imunoglobulinas humanas IgG4 sao conhecidas por atravessar a barreira placentaria; portanto, Jemperli tern o potencial de ser transmitido da mae para o feto em desenvolvimento. Aconselhe mulheres sobre o risco potencial para o feto. Jemperli nao e recomendado durante a gravidez. Aconselhe as mulheres em idade fertil a utilizar metodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento com Jemperli e durante 4 meses ap6s a ultima dose. Categoria D. Este medicamento nao deve ser utilizado por mulheres gravidas sem orienta\\\'.io medica. lnforme imediatamente seu medico em caso de suspeita de gravidez. Lacta\\\'.io Nao ha informas:oes sobre a presens:a de Jemperli no leite humano, ou seus efeitos na crians:a amamentada ou na produs:ao do leite. Devido ao potencial de reas:oes adversas graves em crians:as amamentadas, aconselhe mulheres a nao amamentarem durante o tratamento e por 4 meses ap6s a ultima dose de Jemperli. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veiculos e operar maquinas Jemperli nao tern influencia ou tern influencia insignificante na capacidade de dirigir e usar maquinas. Nao foram realizados estudos de interas:ao medicamentosa com Jemperli. Os anticorpos monoclonais (mAbs), como o Jemperli, nao sao substratos para o citocromo P450 ou transportadores de medicamentos. Jemperli nao e uma citocina e e improvavel que seja um modulador de citocinas. Alem disso, nao e esperada interas:ao farmacocinetica (PK) medicamentosa do Jemperli com medicamentos de moleculas pequenas. Nao ha evidencia de interas:ao medicamentosa mediada pela depuras:ao inespecifica da degradas:ao de lisossomos para anticorpos. Cuidados de armazenamento Os frascos devem ser armazenados sob refrigeras:ao (entre 2 e 8°C). Nao congelar . Mantenha na embalagem original ate o momento do preparo para proteger da luz. Para condis:oes de armazenamento ap6s o preparo da solus:ao para infusao, consulte o item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR . Por nao conter conservantes, o produto nao deve ser utilizado ap6s o tempo de armazenamento recomendado . 0 prazo de validade do medicamento e de 36 meses a partir da data de fabricas:ao. Numero do lote e datas de fabrica\\\'.io e validade: vide embalagem. Nao use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Apos preparo, manter em temperatura ambiente (ate 25°C) por nao mais que 6 horas desde o momento da prepara\\\'.io ate o final da infusao OU manter sob refrigera\\\'.io (entre 2 e 8°C) por nao mais que 24 horas desde o momento da prepara\\\'.iOate o final da infusao. Aspectos fisicos/caracteristicas organolepticas Jemperli e uma solus:ao limpida a ligeiramente opalescente, incolor a amarelada, livre de particulas visiveis. Descarte o frasco-ampola se particulas visiveis forem observadas. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\\\'.as. A classificas:ao do tumor dMMR/MSI-H deve ser determinada usando um teste com metodo validado como, por exemplo, imunohistoquimica , reas:ao em cadeia da polimerase (PCR) e sequenciamento genetico de nova geras:ao (NGS). 7 Jemperli (dostarlimabe) Bula do Profissionalde Saude lnstru\\\'.iies de uso e manuseio Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a particulas e descolora,;:ao antes da administra,;:ao. Descarte o frasco se particulas visiveis forem observadas. Jemperli e compativel com uma bolsa intravenosa (IV) feita de cloreto de polivinila (PVC) com ou sem di(2-etilhexil) ftalato (DEHP), etileno vinil acetato, polietileno (PE), polipropileno (PP) ou mistura de poliolefinas (PP+PE), e uma seringa de PP. Como diluir a solu\\\'.ao para infusao Para a dose de 500 mg, retire 10 ml do frasco de Jemperli e transfira para uma balsa intravenosa (IV) contendo solui;:ao para injei;:ao de cloreto de s6dio a 9 mg/ml (0,9%), ou solui;:ao para injei;:ao de glicose a 50 mg/ml (5%). A concentrai;:ao final da solui;:ao diluida deve estar entre 2 mg/ml a 10 mg/ml. Isso pode exigir a retirada de um volume de diluente da balsa IV antes de adicionar um volume de Jemperli na balsa IV . - Por exemplo, se preparar uma dose de 500 mg em uma bolsa IV de 250 ml de diluente, para atingir uma concentra,;:ao de 2 mg/ml, seria necessario retirar 10 ml de diluente Para a dose de 1000 mg, retire 10 ml de cada um dos dois frascos de Jemperli (retire 20 ml no total) e transfira para uma balsa intravenosa contendo solu,;:ao para inje,;:ao de cloreto de s6dio a 9 mg/ml (0,9%) ou solu,;:ao para inje,;:ao de glicose a 50 mg/ml (5%). A concentrai;:ao final da solui;:ao diluida deve estar entre 2 mg/ml a 10 mg/ml. Isso pode exigir a retirada de um volume de diluente da balsa IV antes de adicionar um volume de Jemperli na balsa IV. - Por exemplo, se preparar uma dose de 1.000 mg em uma balsa IV de 500 ml de diluente, para atingir uma concentra,;:ao de 2 mg/ml, seria necessario retirar 20 ml de diluente da balsa IV de 500 ml. Em seguida, 10 ml de Jemperli seriam retirados de cada um dos dois frascos, totalizando 20 ml, e transferidos para a balsa IV . Misture a solu,;:ao diluida por inversao suave . Nao agite a balsa de infusao final. Descarte qualquer parte nao utilizada deixada no frasco. A dose preparada pode ser armazenada : - em temperatura ambiente ate 25°C, por no maximo 6 horas, desde o momento da dilui,;:ao ate o final da infusao. - sob refrigerai;:ao, de 2°C a 8°C, por nao mais de 24 horas, desde o momenta da diluii;:ao ate o final da infusao. Se refrigerado, deixe a solui;:ao diluida atingir a temperatura ambiente antes da administrai;:ao. Como administrar a solu\\\'.ao diluida Jemperli deve ser administrado somente por infusao intravenosa , por um profissional de saude, usando uma bomba de infusao intravenosa por 30 minutos . A tubula,;:ao deve ser feita de PVC, silicone curado com platina ou PP; acess6rios de PVC ou policarbonato e agulhas de a,;:o inoxidavel. Um filtro de polietersulfona (PES) em linha de 0,2 ou 0,22 micron deve ser usado durante a administra,;:ao de Jemperli. Jemperli nao deve ser administrado como inje,;:ao intravenosa ou inje,;:ao em bolus. Nao coadministre outros medicamentos atraves da mesma linha de infusao . Qualquer medicamento nao utilizado ou residual deve ser descartado de acordo com as exigencias locais . A dose recomendada de Jemperli como monoterapia e de 500 mg administrados como infusao intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas em 4 ciclos , seguidos por 1000 mg a cada 6 semanas em todos os ciclos subsequentes . 0 regime de administrai;:ao e apresentado na Tabela 2. Tabela 2. Regime de administra\\\'.ao para pacientes tratados com Jemperli 500 mg uma vez a cada 3 semanas (1 ciclo = 3 semanas) Cicio Cicio 1 Cicio 2 Cicio 3 Cicio 4 1000 mg a cada 6 semanas ate a progressao da doeni;:a ou toxicidade inaceitavel (1 ciclo = 6 semanas) Cicio 5 Cicio 6 Cicio 7 . . . . . . . . +----+ . . . . . . . . Semana 1 4 7 13 19 25 Continuar administrando a cada 6 semanas 8 Jemperli (dostarlimabe) Bula do Profissional de Saude 3 semanas entre o Cicio 4 e o Cicio 5 A administra9ao de Jemperli deve continuar de acordo com a dose e com o cronograma recomendado ate a progressao da doen9a ou toxicidade inaceitavel. Pacientes com progressao de doen9a radiol6gica nao associada a deteriora9ao clinica significativa, definida como nenhum sintoma novo ou agravado, nenhuma altera9ao no performance status (PS) por mais de duas semanas e nenhuma necessidade de terapia de resgate, podem continuar o tratamento . Altera1,oes de dose A redu9ao da dose nao e recomendada . 0 atraso ou descontinua9ao Diretrizes detalhadas para o gerenciamento de rea9oes adversas relacionadas ao sistema imunol6gico e rea9oes relacionadas a infusao sao descritas no item 5. ADVERTENCIAS E PRECAU<;:OES. Tabela 3. Altera1,oes de dose recomendadas para Jemperli Rea1,iio adversa relacionada ao sistema imune Grau de gravidade 8 Altera1,iio da dose 2a3 Suspender a dose. Reiniciar administra9ao quando a toxicidade atingir Grau 0-1. 4 Descontinuar permanentemente. Grau 2 (AS Tb OU ALT°> 3 e ate 5x LNSct, ou bilirrubina total > 1,5 e ate 3xLNSct) Suspender a dose. Reiniciar administra9ao quando a toxicidade atingir Grau O a 1. Grau c\". 3 (ASTb ou ALT° c\". 5x LNS ou bilirrubina total c\". 3x LNSct) Descontinuar permanentemente (veja a exce9ao abaixo ). 0 3a4 (hiperglicemia) Suspender a dose. Reiniciar administra9ao em pacientes adequadamente tratados, clinicamente e metabolicamente estaveis. 2a3 Suspender a dose. Reiniciar administra9ao quando a toxicidade atingir Grau O a 1. Descontinuar permanentemente por recorrencia ou piora durante terapia hormonal adequada. 4 Descontinuar permanentemente. 3 Suspender a dose. Reiniciar administra9ao quando a toxicidade atingir Grau O a 1. Colite Hepatite Diabetes mellitus tipo 1 (DMTl) Hipofisite ou insuficiencia adrenal Hipotireoidismo ou hipertireoidismo Pneumonite Nefrite 4 Descontinuar permanentemente. 2 Suspender a dose. Reiniciar administra9ao quando a toxicidade atingir Grau 0-1. Se Grau 2 se repetir , descontinuar permanentemente. 3a4 Descontinuar oermanentemente . 2 Suspender a dose. Reiniciar administra9ao quando a toxicidade atingir Grau 0-1 . 3a4 Descontinuar permanentemente. 9 Jemperli (dostarlimabe) Bula do Profissionalde Saude Tabela 3. Altera1,oes de dose recomendadas para Jemperli Rea1,io adversa relacionada ao sistema imune Erup9ao cutanea imunomediada Outras rea96es adversas relacionadas ao sistema imunol6gico que envolvem um orgao imoortante Recorrencia de rea96es relacionadas ao sistema imune ap6s resolu9ao para ::S Grau 1 Rea9ao relacionada a infusao Grau de gravidade\" Altera1,io da dose 3 Retomar o tratamento quando a toxicidade for resolvida para grau 0-1. 4 Descontinuar permanentemente. 3 Suspender a dose . Reiniciar administra9ao quando a toxicidade atingir Grau 0-1. 4 Descontinuar permanentemente. 3a4 Descontinuar permanentemente. 2 Suspender a dose. Se resolvido dentro de 1 hora ap6s a parada , pode ser reiniciada a 50% da taxa de infusao original ou reiniciada quando os sintomas desaparecerem com a pre-medica9ao. Se o grau 2 se repetir com pre-medica9ao adequada, interrompa permanentemente. 3a4 Interrompa permanentemente. •Toxicidade classificada de acordo com os Criterios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancer (CTCAE) versao 5.0. bAST = aspartato aminotransferase cALT = alanina aminotransferase Crian1,as A seguran9a e eficacia de Jemperli em crian9as e adolescentes com menos de 18 anos de idade nao foram estabelecidas . Nao ha dados disponiveis. Idosos Nenhum ajuste da dose e recomendado em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Os dados clinicos com Jemperli sao limitados em pacientes com 75 anos ou mais . Comprometimento renal Nenhum ajuste de dose e recomendado em pacientes com insuficiencia renal !eve ou moderada. Os dados sao limitados em pacientes com comprometimento renal grave ou doen9a renal terminal em dialise (consulte o item Farmacocinetica na se9ao 3. Comprometimento hepatico Nenhum ajuste de dose e recomendado em pacientes com comprometimento hepatico !eve. Os dados sao limitados em pacientes com comprometimento hepatico moderado ou grave (consulte o item Farmacocinetica na se9ao 3. CARACTERISTICAS 9. REA<;OES ADVERSAS Dados de estudos clinicos As rea96es adversas observadas em pacientes com tumores s6lidos recorrentes ou avan9ados que receberam monoterapia com Jemperli no estudo GARNET multicoorte aberto estao listados na Tabela 4. Rea96es adversas adicionais relacionadas ao sistema 10 Jemperli (dostarlimabe) Bula do Profissionalde Saude imunol6gico identificadas com base em dados agrupados gerados a partir de outros ensaios clinicos em pacientes com tumores s6lidos recebendo Jemperli em combina9ao com varios tipos de terapias anticancer tambem sao mostradas na Tabela 4. Essas rea9oes sao apresentadas por classe de sistema organico e por frequencia. As frequencias sao definidas como : muito comum (~ 1/10); comum (~ 1/100 a <1/10); incomum (~ 1/1000 a <1/100); raro (~ 1/10000 a <1/1000); muito raro (<1/10000) e desconbecido (nao pode ser calculado a partir dos dados disponiveis) . Tabela 4: Rea~oes adversas em pacientes com cancer endometrial dMMR/MSI-H tratados com dostarlimabe no Classe de sistema organico Disturbios hematol6gicos e do sistema linfatico Disturbios end6crinos Frequencia de todos os graus Muito comum: anemia lncomum: anemia hemolitica autoimune Muito comum: Hipotireoidismo• , Comum: hipertireoidismo, insuficiencia adrenal Incomum: tireoiditeh, hipofisite 0 Disturbios nutricionais e do metabolismo Incomum: diabetes mellitus tipo 1, cetoacidose diabetica Disturbios do sistema nervoso lncomum: encefalite , miasten ia gravis , sindrome miastenicad Disturbios oculares Disturbios cardiacos Disturbios respirat6rios, toracicos e do mediastino Disturbios gastrointestinais Disturbios hepatobiliares Disturbios da pele e tecido subcutiineo Disturbios musculoesqueleticos e do tecido conjuntivo Disturbios renais e urinarios Incomum: uveite• Incomum: miocardited,f Comum: pneumonite8 Muito comum: diarreia, nausea, vomito Comum: colitei, pancreatitei, gastrite\" Incomum: esofagite Comum: hepatitem Muito comum: erup9ao cutanea\"; prurido Muito comum: artralgia Comum: mialgia lncomum: artrite imunomediada, polimialgia reumatica , miositeP Incomum : nefriteq Frequencia de Graus 3-4 Comum: anemia Incomum : anemia hemolitica autoimune Incomum : insuficiencia adrenal , hipertireoidismo lncomum : diabetes mellitus Tipo 1, cetoacidose diabetica Incomum: encefalite, sindrome miastenicad Incomum: miocardited.f Comum: pneumonite\" Comum: nausea, vomito, diarreia Incomum: pancreatitei , colite 1, gastritek, esofagite Incomum : hepatitem Comum: erup9ao cutanea 0 lncomum : orurido lncomum: artralgia , artrite imunomediada, miositeP 11 Jemperli (dostarlimabe) Bula do Profissionalde Saude Classe de sistema organico Disturbios gerais e condi96es no local de administra9ao Investiga96es Lesao, envenenamento e complica96es procedimentos Frequencia de todos os graus Muito comum: pirexia Comum: calafrios Incomum: sindrome da resposta inflamat6ria sistemicad Muito comum: transaminases elevadas\' Comum: rea9ao relacionada a infusao\' Frequencia de Graus 3-4 Incomum: pirexia, calafrios, sindrome da resposta inflamat6ria sistemicad Comum: transaminases elevadas• Incomum: rea9ao relacionada a infusao • Inclui hipotireoidismo e hipotireoidismo autoimune b Inclui tireoidite e tireoidite autoimune c Inclui hipofisite e hipofisite linfocitica d Relatado a partir de estudos cegos em andamento de dostarlimabe em combina9ao; categoria de frequencia estimada 0 Inclui uveite e iridociclite r Inclui miocardite e miocardite imunomediada g Inclui pneumonite, doen9a pulmonar intersticial e doen9a pulmonar imunomediada h Inclui pneumonite e doen9a pulmonar intersticial i Inclui colite, enterocolite e enterocolite imunomediada (pool de monoterapia) e enterite reportada em estudo cego em andamento com dostarlimabe em combina9ao; categoria de frequencia estimada i Inclui pancreatite e pancreatite aguda k Inclui gastrite (pool de monoterapia), gastrite mediada imunomediada e vasculite gastrointestinal reportada a partir de estudo cego em andamento com dostarlimabe em combina9ao; categoria de frequencia estimada 1 Inclui colite e enterocolite imunomediada (pool de monoterapia) e enterite reportada de estudo cego em andamento com dostarlimabe em combina9ao; categoria de frequencia estimada m1nclui hepatite , hepatite autoimune e cit6lise hepatica \" Inclui erup9ao cutiinea, erup9ao cutiinea maculo papular, eritema, erup9ao cutiinea macular, erup9ao cutiinea pruriginosa, erup9ao cutiinea eritematosa, erup9ao cutiinea papular, eritema multiforme, toxicidade cutiinea, erup9ao medicamentosa, erup9ao cutiinea t6xica, erup9ao cutiinea esfoliativa e penfigoide 0 Inclui erup9ao cutiinea, erup9ao cutiinea maculo-papular e erup9ao medicamentosa P Inclui miosite relatada em um estudo cego em andamento de dostarlimabe em combina9ao e miosite imunomediada (pool de monoterapia); categoria de frequencia estimada . q Inclui nefrite e nefrite tubulo-intersticial \'lnclui alanina aminotransferase (ALT) aumentada, aspartato aminotransferase (AST) aumentada (aumento das transaminases)e hipertransaminasemia • Inclui alanina aminotransferase (ALT) aumentada, aspartato aminotransferase (AST) aumentada (aumento das transaminases) 1 Inclui rea9ao e hipersensibilidade relacionadas a infusao. Im unogenicidade Assim como todas as proteinas terapeuticas, existe potencial para imunogenicidade . A detec9ao da forma9ao de anticorpos e altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidencia observada da positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por varios fatores, incluindo metodologia de ensaio, manipula9ao de amostras, tempo de coleta de amostras, medica96es concomitantes e doen9as subjacentes . Por esses motivos, a compara9ao da incidencia de anticorpos contra o dostarlirnabe nos estudos descritos abaixo com a incidencia de anticorpos em outros estudos ou com outros produtos pode ser enganosa. No estudo GARNET, anticorpos contra o medicamento (ADA) foram testados em 384 pacientes que receberam Jemperli e a incidencia de ADAs emergentes do tratamento com dostarlimabe foi de 2,5%. Anticorpos neutralizantes foram detectados em 1,3% dos pacientes. Nos pacientes que desenvolveram anticorpos antidostarlimabe , nao houve evidencia de farmacocinetica , eficacia ou seguran9a alteradas de dostarlimabe. Aten~iio: este produto e um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficacia e seguran~a aceitaveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisiveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponivel no Portal da Anvisa. 12 Jemperli (dostarlimabe) Bula do Profissional de Saude 10. SUPERDOSE Se houver suspeita de superdosagem , o paciente deve ser monitorado quanto a sinais ou sintomas de reai;:oesou efeitos adversos, e medidas adequadas de tratamento devem ser instituidas imediatamente. Em caso de intoxica1,ao, ligue para 0800 722 6001 se voce precisar de mais orienta1,oes. Reg . MS: 1.0107.0355 Farm. Resp. : Rafael Salles de Carvalho CRF-RJN° 12108 Fabricado por: Ajinomoto Althea , Inc. 11040 Roselle Street, San Diego, California (CA) 92121 - EUA Embalado por: Packaging Coordinators, LLC 3001 Red Lion Road, Philadelphia, Pensilvania (PA) 19114 - EUA Registrado e Importado por : GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 33.247 .743/0001-10 Servu;:o de atend1mento ao consum1dor GSK 0800 70122 33 br.gsk.com/ pt•br/ fale-conosco L 1865jemperli_sol_ dil_inf_ GDS04 Esta hula foi aprovada pela Anvisa em 06/02/2023. 13 Histórico de Alteração de Bula Data do Expediente 20/09/2022 05/10/2022 07/03/2023 Dados da Submissão Eletrônica Nº Expediente Assunto 4717333/22-5 4784207/22-8 Não aplicável – nº expediente é gerado após peticionamento eletrônico 10463 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 Data do Expediente 24/08/2020 -- 31/05/2022 Dados da petição/notificação que altera a bula Nº Expediente Assunto 2808365/20-2 -- 4235380/22-7 -- 11958 - PRODUTOS BIOLÓGICOS - 70. Alteração do prazo de validade do produto terminado - Moderada Data da Aprovação 02/03/2022 -- 06/02/2023 Dados das alterações de bulas Itens de bula Versões Apresentações Relacionadas 50 MG/ML SOL Todos – bula inicial aprovada VP e VD TRANS X 10 na petição de Registro de Produto Biológico Novo 9. REAÇÕES ADVERSAS 7. VP e 50 MG/ML SOL VD TRANS X 10 50 MG/ML SOL VD TRANS X 10GSK
GSK
3. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS
GSK
4. CONTRAINDICA<;OES Hipersensibilidade a substiincia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na se9ao COMPOSI<::AO.
5. ADVERTENCIAS E PRECAU<;OES
GSK
GSK
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.
GSK
6. INTERA<;OES MEDICAMENTOSAS
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
GSK
POSOLOGIA
GSK
GSK
CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS) .
FARMACOLOGICAS) .
GSK
GARNET
GSK
GSK
III - DIZERES LEGAIS
USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRl(:AO MEDICA.
SAC
1528 PRODUTO BIOLÓGICO REGISTRO DE PRODUTO NOVO
VP/VPS
DIL INFUS IV FA
VPS
ML VPS 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
III – DIZERES LEGAIS VP 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
III – DIZERES LEGAIS VPS
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
VPS VPS
DIL INFUS IV FA
ML
DIL INFUS IV FA