sofosbuvir

FUNDAÇÃO PARA O REMÉDIO POPULAR - FURP - 43640754000119 BULA DO MÉDICO

sofosbuvir Fundação para o Remédio Popular – FURP Comprimido Revestido 400 mg

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

sofosbuvir Medicamento Genérico, Lei n º. 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÃO

Comprimido Revestido ✓ Embalagem com 28 comprimidos revestidos de 400 mg.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 400 mg de sofosbuvir.

Excipientes:

povidona, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose, monoestearato de glicerila, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e talco.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

1. INDICAÇÕES O sofosbuvir é um análogo do nucleotídeo inibidor da polimerase NS5B do vírus da hepatite C (HCV) indicado para o tratamento de infecções de hepatite C crônica (HCC) como um componente da combinação do regime de tratamento antiviral.

• A eficácia do sofosbuvir foi estabelecida em pacientes com infecção pelos genótipos 1, 2 ou 3 do HCV, incluindo aqueles com coinfecção HCV/HIV-1 [Ver Posologia e Modo de Usar (8), Advertências e Precauções – Uso em Populações Especiais (5) e Resultados de Eficácia (2)].

Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com o sofosbuvir:

• • • A monoterapia com sofosbuvir não é recomendada para o tratamento da HCC;

O regime e a duração do tratamento são dependentes tanto do genótipo viral como da população de pacientes [Ver Posologia e Modo de Usar (8)].

A resposta ao tratamento varia de acordo com as características basais do paciente e os fatores relacionados ao vírus [Ver Advertências e Precauções – Uso em Populações Especiais (5) e Resultados de Eficácia (2)].

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Descrição dos Estudos Clínicos A segurança e a eficácia do sofosbuvir foi avaliada em cinco estudos de Fase 3, em um total de 1724 pacientes monoinfectados com HCV com hepatite C crônica (HCC) de genótipos 1 a 6 e um estudo de Fase 3 com 223 pacientes coinfectados com HCV/HIV-1 com genótipos 1, 2 ou 3 de HCC. Entre os cinco estudos em pacientes monoinfectados com HCV, um foi realizado em pacientes que não haviam recebido tratamento anterior para HCC com genótipos 1, 4, 5 ou 6 em combinação com alfapeguinterferona 2a e ribavirina e os outros quatro foram realizados em pacientes com HCC de genótipos 2 ou 3 em combinação com a ribavirina, incluindo um em pacientes que não haviam recebido tratamento anterior, um em pacientes intolerantes, não elegíveis ou que não desejavam receber interferona, um em pacientes previamente tratados com um regime baseado em interferona e um em todos os pacientes, independente do tratamento anterior ou da capacidade de utilizar interferona. O estudo em pacientes coinfectados com HCV/HIV-1 foi realizado em combinação com a ribavirina em pacientes que não haviam recebido tratamento anterior para HCC de genótipo 1 e todos os pacientes com genótipos 2 ou 3, independente do histórico de tratamento anterior ou da capacidade de utilizar a interferona. Os pacientes destes estudos tinham doença hepática compensada, incluindo cirrose.

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 1 O sofosbuvir foi administrado a uma dose de 400 mg uma vez ao dia. A dose diária de ribavirina (RBV) de 1000 – 1200 mg baseada no peso foi administrada em duas doses divididas quando utilizada em combinação com o sofosbuvir e a dose de alfapeguinterferona 2a, quando aplicável, era de 180 microgramas por semana administrada por via subcutânea.

A duração do tratamento foi fixada para cada estudo e não foi determinada pelos níveis de carga viral (HCV RNA) do paciente (sem resposta guiada pela terapia). Os valores plasmáticos da carga viral (HCV RNA) foram medidos durante os estudos clínicos utilizando o teste COBAS TaqMan HCV (versão 2.0) para uso com o Sistema High Pure. O ensaio tinha um limite inferior de quantificação (LLOQ) de 25 UI por mL. A resposta virológica sustentada (RVS) foi o desfecho primário, o qual foi definido como um valor de carga viral (HCV RNA) abaixo do LLOQ em 12 semanas após o término do tratamento (RVS 12).

Estudos Clínicos em Pacientes com HCC Genótipo 1 ou 4 Adultos sem Tratamento Anterior – NEUTRINO (Estudo 110) O NEUTRINO foi um estudo aberto, de braço único que avaliou 12 semanas de tratamento com sofosbuvir em combinação com alfapeguinterferona 2a e ribavirina em pacientes sem tratamento anterior com infecção por HCV com os genótipos 1, 4, 5 ou 6 com as subsequentes taxas de resposta virológica sustentada (RVS) em comparação ao controle histórico predeterminado.

Os pacientes tratados (N = 327) tinham a idade mediana de 54 anos (variação: 19 a 70); 64% dos pacientes eram do sexo masculino; 79% eram brancos, 17% eram negros; 14% eram hispânicos ou latinos; o índice de massa corporal médio era de 29 kg/m² (variação: 18 a 56 kg/m²); 78% apresentavam carga viral (HCV RNA) basal maior que 6 log 10 UI por mL; 17% apresentavam cirrose; 89% apresentavam HCV genótipo 1; 9% apresentavam HCV de genótipo 4 e 2% apresentavam HCV de genótipo 5 ou 6. A Tabela 1 apresenta as taxas de RVS do grupo de tratamento de sofosbuvir + peginerferona alfa + ribavirina.

Tabela 1:

Taxas de RVS no Estudo NEUTRINO 12 semanas de sofosbuvir + Peg-INF alfa+ RBV N = 327ª Resposta virológica sustentada geral Genótipo 1 b 91% (296/327) 90% (262/292) Genótipo 1a 92% (206/225) Genótipo 1b 83% (55/66) Genótipo 4 96% (27/28) Resultado para pacientes sem resposta virológica sustentada Falha virológica durante o tratamento Recidivac 0/327 9% (28/326) d Outro <1% (3/327) a. Incluindo sete pacientes com infecção por genótipo 5 ou 6.

b. Um paciente tinha infecção mista pelos genótipos 1a/1b.

c. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga viral (HCV RNA) < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.

d. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS e que não atenderam o critério de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 2 As taxas de resposta para subgrupos selecionados estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2:

Taxas de RVS para os Subgrupos Selecionados no NEUTRINO 12 semanas de sofosbuvir + Peg-INF alfa +

RBV

Cirrose Não 93% (253/273) Sim 80% (43/54) Etnia Negro 87% (47/54) Não-negro 91% (249/273) Fatores Múltiplos Basais Genótipo 1, Fibrose Metavir F3/F4, IL28B não-C/C, carga viral (HCV RNA) > 800.000 UI/mL 71% (37/52) As taxas de RVS foram de 99% (94/95) nos pacientes com alelo IL28B C/C basal e 87% (202/232) em pacientes com alelos não-C/C IL28B basal.

Estima-se que a taxa de resposta em pacientes que apresentaram falha anterior com a terapia de alfapeguinterferona e ribavirina se aproximará da taxa de resposta observada em pacientes do estudo NEUTRINO com fatores basais múltiplos tradicionalmente associados com uma menor resposta ao tratamento baseado em interferona (Tabela 2). A taxa de RVS no estudo NEUTRINO para pacientes com genótipo 1 com alelos IL28B não-C/C, carga viral (HCV RNA) > 800.000 UI/mL e score de fibrose Metavir F3/F4 foi de 71% (37/52).

Estudos Clínicos em Pacientes com HCC Genótipos 2 ou 3 Adultos sem Tratamento Anterior – FISSION (Estudo 1231) O FISSION foi um estudo randomizado, aberto e controlado que avaliou 12 semanas de tratamento com sofosbuvir e ribavirina em comparação com 24 semanas de tratamento com alfapeguinterferona 2a e ribavirina em pacientes sem tratamento anterior com HCV genótipos 2 e 3. As doses de ribavirina utilizadas nos braços de sofosbuvir + ribavirina e alfapeguinterferona 2a +ribavirina foram de 1000 – 1200 mg ao dia com base no peso e 800 mg ao dia, independente do peso, respectivamente. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 e foram estratificados pela cirrose (presença vs. ausência), genótipo de HCV (2 vs. 3) e nível de carga viral (HCV RNA) basal (<6 log 10 UI/mL vs. ≥6 log10 UI/mL). Os pacientes com HCV genótipos 2 e 3 foram incluídos em uma proporção de 1:3.

Os pacientes tratados (N = 499) tinham uma idade mediana de 50 anos (variação: 19 a 77); 66% dos pacientes eram do sexo masculino; 87% eram brancos, 3% eram negros; 14% eram hispânicos ou latinos; o índice de massa corporal médio era de 28 kg/m² (variação: 17 a 52 kg/m²); 57% apresentavam níveis de carga viral (HCV RNA) basal maiores que 6 log 10 UI por mL; 20% apresentavam cirrose; 72% apresentavam HCV genótipo 3. A Tabela 3 apresenta as taxas de resposta para os grupos de tratamento do sofosbuvir + ribavirina e alfapeguinterferona + ribavirina.

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 3 Tabela 3 Taxas de RVS no Estudo FISSION 12 semanas de sofosbuvir + RBV 24 semanas de Peg-INF alfa + RBV N = 256ª N = 243ª 67% (171/256) 67% (162/243) RVS geral Diferença de Tratamento b 0,3% (IC de 95%: -7,5% a 8,0%) Genótipo 2 95% (69/73) 78% (52/67) Genótipo 3 56% (102/183) 63% (110/176) Falha virológica durante o tratamento <1% (1/256) 7% (18/243) Recidivac 30% (76/252) 21% (46/217) Genótipo 2 5% (4/73) 15% (9/62) Genótipo 3 40% (72/179) 24% (37/155) 3% (8/256) 7% (17/243) Resultado para pacientes sem RVS Outro d a. Incluindo 3 pacientes com infecção por HCV genótipo 2/1 recombinante.

b. Ajustado para os fatores pré-específicos de estratificação.

c. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga viral (HCV RNA) < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.

d. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS e que não atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).

As taxas de resposta para os pacientes com cirrose na visita basal são apresentadas na Tabela 4 por genótipo.

Tabela 4 Taxas de RVS por Cirrose e Genótipo no Estudo FISSION Genótipo 2 Genótipo 3 12 semanas de sofosbuvir + RBV 24 semanas de PegINF alfa + RBV 12 semanas de sofosbuvir + RBV 24 semanas de PegINF alfa + RBV N = 73 N = 67 N = 183 N = 176 Não 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139) Sim 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37) Cirrose Adultos Intolerantes, Não Elegíveis ou que não desejavam receber interferona – POSITRON (Estudo 107) O POSITRON foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que avaliou o tratamento de 12 semanas com sofosbuvir e ribavirina (N = 207) em comparação ao placebo (N = 71) em pacientes que eram intolerantes, não elegíveis ou que não desejavam receber interferona. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 3:1 e foram estratificados pela cirrose (presença vs. ausência).

Os pacientes tratados (N = 278) tinham uma idade mediana de 54 anos (variação: 21 a 75); 54% dos pacientes era do sexo masculino; 91% eram brancos, 5% eram negros; 11 eram hispânicos ou latinos; o índice de massa corporal médio era de 28 kg/m² (variação: 18 a 53 kg/m²); 70% apresentavam níveis de carga viral (HCV RNA) basais maiores que 6 log10 UI por mL; 16% apresentavam cirrose; 49% apresentavam HCV genótipo 3. As proporções de pacientes que eram intolerantes, não elegíveis ou que não desejavam receber interferona eram de 9%, 44% e 47%, respectivamente. A maior parte dos pacientes não havia realizado tratamento anterior para o HCV (81%). A Tabela 5 apresenta as taxas de resposta para os grupos de tratamento de sofosbuvir + ribavirina e placebo.

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 4 Tabela 5 Taxas de RVS no Estudo POSITRON 12 semanas de sofosbuvir + RBV 12 semanas de Placebo N = 207 N = 71 78% (161/207) 0/71 Genótipo 2 93% (101/109) 0/34 Genótipo 3 61% (60/98) 0/37 0/207 97% (69/71) 20% (42/205) 0/0 Genótipo 2 5% (5/107) 0/0 Genótipo 3 38% (37/98) 0/0 2% (4/207) 3% (2/71) RVS geral Resultado para pacientes sem RVS Falha virológica durante o tratamento Recidivaa Outro b a. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga viral (HCV RNA) < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.

b. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS e que não atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).

A Tabela 6 apresenta a análise de subgrupos por genótipo para cirrose e a classificação quanto ao uso da interferona.

Tabela 6:

Taxas de RVS para os Subgrupos Selecionados por Genótipo no POSITRON 12 semanas de sofosbuvir + RBV Genótipo 2 N = 109 Genótipo 3 N = 98 Não 92% (85/92) 68% (57/84) Sim 94% (16/17) 21% (3/14) Não elegível 88% (36/41) 70% (33/47) Intolerante 100% (9/9) 50% (4/8) Não desejava receber interferona 95% (56/59) 53% (23/43) Cirrose Classificação para a interferona Adultos Previamente Tratados – FUSION (Estudo 108) O FUSION foi um estudo randomizado e duplo-cego que avaliou o tratamento de 12 ou 16 semanas com sofosbuvir e ribavirina em pacientes que não atingiram a RVS com o tratamento anterior baseado em interferona (pacientes com recidiva ou não responsivos). Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 e foram estratificados pela cirrose (presença vs. ausência) e pelo genótipo de HCV (2 vs. 3).

Os pacientes tratados (N = 201) tinham uma idade mediana de 56 anos (variação: 24 a 70); 70% dos pacientes eram do sexo masculino; 87% eram brancos; 3% eram negros; 9% eram hispânicos ou latinos; o índice de massa corporal médio era de 29 kg/m² (variação: 19 a 44 kg/m²); 73% apresentavam níveis de carga viral (HCV RNA) basais maiores que 6log10 UI por mL; 34% apresentavam cirrose; 63% apresentavam genótipo 3 de HCV; 75% haviam apresentado recidiva anterior. A Tabela 7 apresenta as taxas de resposta para os grupos de tratamento de sofosbuvir + ribavirina para 12 e 16 semanas.

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 5 Tabela 7:

Taxas de RVS no Estudo FUSION 12 semanas de sofosbuvir +

RBV

16 semanas de sofosbuvir +

RBV

N = 103ª N = 98ª RVS geral 50% (52/103) 71% (70/98) Genótipo 2 82% (32/39) 89% (31/35) Genótipo 3 31% (20/64) 62% (39/63) 0/103 0/98 48% (49/103) 29% (28/98) Genótipo 2 18% (7/39) 11% (4/35) Genótipo 3 66% (42/64) 38% (24/63) 2% (2/103) 0/98 Resultado para pacientes sem RVS Falha virológica durante o tratamento Recidivab Outroc a. Incluindo 6 pacientes com infecção por HCV de genótipo 2/1 recombinante.

b. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga viral (HCV RNA) < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.

c. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS e que não atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).

A Tabela 8 apresenta a análise de subgrupo por genótipo para a cirrose e a resposta ao tratamento HCV anterior.

Tabela 8:

Taxas de RVS para os Subgrupos Selecionados por Genótipo no Estudo FUSION Genótipo 2 Genótipo 3 12 semanas de sofosbuvir +

RBV

16 semanas de sofosbuvir +

RBV

12 semanas de sofosbuvir +

RBV

16 semanas de sofosbuvir +

RBV

N = 39 N = 35 N = 64 N = 63 Não 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (15/38) 63% (25/40) Sim 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23) 86% (25/29) 89% (24/27) 33% (16/49) 65% (30/46) 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17) Cirrose Resposta ao tratamento de HCV anterior Recidiva/escape virológico Não responsivos Adultos virgens de tratamento e que foram Previamente Tratados – VALENCE (Estudo 133) O estudo VALENCE avaliou o sofosbuvir em combinação com ribavirina baseada no peso para o tratamento de infecção por HCV de genótipos 2 ou 3 em pacientes virgens de tratamento ou em pacientes que não atingiram a RVS com o tratamento anterior baseado em interferona, incluindo os pacientes com cirrose compensada. O desenho original do estudo era uma randomização de 4 para 1 para o sofosbuvir + ribavirina por 12 semanas ou placebo. Com base nos dados emergentes, foi feita a quebra de cegamento do estudo e todos os pacientes infectados por HCV genótipo 2 continuaram com o tratamento planejado original e receberam sofosbuvir + ribavirina por 12 semanas e a duração do tratamento com sofosbuvir + ribavirina nos pacientes infectados com o genótipo 3 foi extendido para até 24 semanas.

Onze pacientes com genótipo 3 já haviam finalizado o sofosbuvir + ribavirina por 12 semanas no momento da modificação.

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 6 Os pacientes tratados (N = 419) tinham uma idade mediana de 51 anos (variação: 19 a 74); 60% dos pacientes eram do sexo masculino; o índice de massa corporal médio era de 26 kg/m² (variação: 17 a 44 kg/m²); a média de carga viral (HCV RNA) basal era de 6,4 log10 UI por mL; 78% apresentavam HCV genótipo 3; 58% dos pacientes já tinham realizado o tratamento e 65% destes pacientes apresentaram recidiva/escape virológico com o tratamento de HCV anterior.

A Tabela 9 apresenta as taxas de resposta para os grupos de tratamento do sofosbuvir + ribavirina por 12 semanas e 24 semanas.

Taxas de RVS no Estudo VALENCEa Tabela 9:

Genótipo 2 Genótipo 3 12 semanas de sofosbuvir +

RBV

24 semanas de sofosbuvir +

RBV

N = 73 N = 250 93% (68/73) 85% (213/250) Falha virológica durante o tratamento 0% (0,73) <1% (1/250) Recidivab 7% (5/73) 14% (34/249) Virgens de tratamento 3% (1/32) 5% (5/105) Experimentados 10% (4/41) 20% (29/144) 0% (0/73) <1% (2/250) RVS geral Resultado para os pacientes sem RVS Outro c a. Os pacientes com placebo (N = 85) não foram incluídos, uma vez que nenhum deles atingiu a RVS12. Onze pacientes com genótipo 3 que receberam sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas não foram incluídos.

b. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga viral (HCV RNA) < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.

c. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS12 e que não atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).

A Tabela 10 apresenta a análise de subgrupo por genótipo para a cirrose e antes da experiência de tratamento do HCV.

Tabela 10:

Taxas de RVS para os Subgrupos Selecionados por Genótipo no Estudo VALENCE Genótipo 2 12 semanas de sofosbuvir +

RBV

Genótipo 3 24 semanas de sofosbuvir +

RBV

N = 73 N = 250 97% (31/32) 94% (99/105) Não cirrótico 97% (29/30) 95% (87/92) Cirrótico 100% (2/2) 92% (12/13) Experimentados 90% (37/41) 79% (114/145) Não cirrótico 94% (30/32) 87% (85/98) Cirrótico 78% (7/9) 62% (29/47) Virgens de tratamento Estudos Clínicos em Pacientes Coinfectados com HCV e HIV-1 O sofosbuvir foi estudado em um estudo clínico aberto (Estudo PHOTON-1) avaliando a segurança e a eficácia de 12 ou 24 semanas de tratamento com sofosbuvir e ribavirina em pacientes com hepatite C crônica com os genótipos 1, 2 ou 3 coinfectados com HIV-1. Os pacientes com genótipos 2 e 3 eram tanto pacientes virgens de tratamento ou que já SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 7 haviam realizado algum tratamento, enquanto que os pacientes com genótipo 1 eram todos virgens de tratamento. Os pacientes receberam 400 mg de sofosbuvir e ribavirina com base no peso (1000 mg para pacientes pesando < 75 kg ou 1200 mg para pacientes pesando ≥ 75 kg) ao dia durante 12 ou 24 semanas com base no genótipo e no histórico de tratamento anterior. Os pacientes incluídos tinham contagem de células CD4+ > 500 células/mm³ e não estavam recebendo terapia antirretroviral ou tinham carga viral do HIV-1 indetectável com contagem de células CD4+ > 200 células/mm³. Os dados de eficácia de 12 semanas após o tratamento estão disponíveis para todos os 223 pacientes (ver Tabela 11).

Tabela 11:

Taxas de Resposta no Estudo PROTON-1 HCV de genótipo 1 Geral HCV de genótipo 2 HCV de genótipo 3 24 semanas de sofosbuvir +

RBV

12 semanas de sofosbuvir +

RBV

24 semanas de sofosbuvir +

RBV

12 semanas de sofosbuvir +

RBV

24 semanas de sofosbuvir +

RBV

virgens de tratamento (N = 114) 76% (87/114) virgens de tratamento (N = 26) 88% (23/26) Experimentados Experimentados (N = 24) 92% (22/24) virgens de tratamento (N = 42) 67% (28/42) (N= 17) 94% (16/17) Resultado para pacientes sem RVS12 Falha virológica durante o tratamento 1% (1/114) 4% (1/26) 0/24 0/42 0/17 Recidivaa 22% (25/113) 0/25 4% (1/24) 29% (12/42) 6% (1/17) Outrob 1% (1/114) 8% (2/26) 4% (1/24) 5% (2/42) 0/17 a. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga viral (HCV RNA) < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.

b. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS12 e que não atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).

Em pacientes com infecção pelo HCV genótipo 1, a taxa de RVS foi de 82% (74/90) em pacientes com infecção pelo genótipo 1a e 54% (13/24) em pacientes com infecção pelo genótipo 1b, sendo a recidiva responsável pela maior parte das falhas do tratamento. As taxas de RVS em pacientes com infecção pelo genótipo 1 foram de 80% (24/30) em pacientes com alelo IL28B C/C e 75% (62/83) em pacientes com alelos IL28B não-C/C.

Em 223 pacientes com HCC coinfectados com HIV-1, a porcentagem de células CD4+ não mudou durante o tratamento. Observou-se uma diminuição na contagem mediana de células CD4+ de 85 células/mm³ e 84 células/mm³ no final do tratamento com o sofosbuvir + ribavirina por 12 ou 24 semanas, respectivamente. A recaída de HIV-1 durante o tratamento com o sofosbuvir + ribavirina ocorreu em 2 pacientes (0,9%) em terapia antirretroviral.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

O sofosbuvir é um agente antiviral que age diretamente contra o vírus da hepatite C [Ver Microbiologia].

Propriedades farmacodinâmicas Efeito no Eletrocardiograma O efeito de 400 e 1200 mg de sofosbuvir no intervalo QTc foi avaliado em um estudo randomizado, de dose única, controlado por placebo e por medicamento ativo (400 mg de moxifloxacino) com quatro períodos cruzados ao longo do estudo QT em 59 pacientes sadios. Com uma dose três vezes o valor máximo recomendado, o sofosbuvir não prolongou o QTc a nenhuma medida clinicamente relevante.

Propriedades farmacocinéticas Absorção As propriedades farmacocinéticas do sofosbuvir e do metabólito circulante predominante GS-331007 foram avaliadas em pacientes adultos sadios e em pacientes com hepatite C crônica. Após a administração de sofosbuvir por via oral, o SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 8 sofosbuvir foi absorvido com um pico de concentração plasmática observado em aproximadamente 0,5-2 horas após a administração, independente do nível da dose. O pico de concentração plasmática do GS-331007 foi observado entre 2 a 4 horas após a administração. Com base na análise farmacocinética da população em pacientes com infecção por HCV genótipos 1 a 6 que estavam recebendo concomitantemente a ribavirina (com ou sem alfapeguinterferona), a média geométrica do sofosbuvir em estado de equilíbrio (N = 838) e a AUC 0-24 do GS-331007 (N = 1695) foram de 828 ng.h/mL e 6790 ng.h/mL, respectivamente. Em relação aos pacientes sadios que receberam sofosbuvir isolado (N = 272), a AUC0-24 do sofosbuvir foi 39% mais alta e a AUC0-24 do GS-331007 foi 39% menor, respectivamente, em pacientes infectados pelo HCV. As AUCs do sofosbuvir e do GS-331007 são praticamente proporcionais à dose ao longo da faixa de dose de 200 mg a 1200 mg.

Efeito de Alimentos Em relação à alimentação, a administração de uma dose única de sofosbuvir com uma refeição padronizada rica em gordura não afetou de forma substancial a Cmax ou a AUC0-inf do sofosbuvir. A exposição do GS-331007 não foi modificada na presença de uma refeição rica em gordura. Portanto, o sofosbuvir pode ser administrado sem preocupações com os alimentos.

Distribuição O sofosbuvir se liga em aproximadamente 61% - 65% às proteínas plasmáticas humanas e esta ligação ocorre independentemente da concentração de medicamento ao longo de uma faixa de 1 µg/mL a 20 µg/mL. A ligação da proteína ao GS-331007 foi mínima no plasma humano. Após uma dose única de 400 mg de [ 14C]-sofosbuvir em pacientes sadios, a razão sangue/plasma de radioatividade de 14C foi de aproximadamente 0,7.

Metabolismo O sofosbuvir é altamente metabolizado no fígado para formar o análogo do nucleosídeo farmacologicamente ativo trifosfato GS-461203. A via de ativação metabólica envolve a hidrólise sequencial da porção de éster carboxílico catalizada pela catepsina A humana (CatA) ou carboxilesterase 1 (CES1) e a clivagem do fosforamidato pela proteína 1 da triáde de histidina de ligação do nucleotídeo (HINT1) acompanhada pela fosforilação através da via de biossíntese do nucleotídeo da pirimidina. A desfosforilação resulta na formação do nucleosídeo metabólico GS-331007 que não pode ser refosforilado de forma eficiente e não possui atividade anti-HCV in vitro.

Após a dose única por via oral de 400 mg de [ 14C]-sofosbuvir, o sofosbuvir e o GS-331007 são responsáveis por aproximadamente 4% e >90%, respectivamente, da exposição sistêmica do material relacionado ao medicamento (soma do AUC do sofosbuvir e seus metabólitos com o seu peso molecular ajustado).

Eliminação Após a dose única oral de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, a recuperação média total da dose foi maior que 92%, consistindo em aproximadamente 80%, 14% e 2,5% recuperado pela urina, fezes e pelo ar expirado, respectivamente. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina foi na forma de GS-331007 (78%), enquanto 3,5% foi recuperado como sofosbuvir. Estes dados indicam que a depuração renal é a maior via de eliminação para o GS-331007.

As meias-vidas terminais medianas do sofosbuvir e do GS-331007 foram de 0,4 e 27 horas, respectivamente.

Populações Especiais Raça A análise de farmacocinética da população nos pacientes infectados por HCV indica que a raça não tem um efeito clinicamente relevante sobre a exposição do sofosbuvir e do GS-331007.

Sexo Não se observou nenhuma diferença farmacocinética clinicamente relevante entre homens e mulheres para o sofosbuvir e o GS-331007.

Pacientes Pediátricos A farmacocinética do sofosbuvir em pacientes pediátricos não foi estabelecida [Ver Advertências e Precauções - Uso em Populações Especiais (5)].

Pacientes Geriátricos A análise da farmacocinética da população em pacientes infectados por HCV mostrou que dentro da faixa etária analisada (19 a 75 anos), a idade não possui um efeito clinicamente relevante sobre a exposição do sofosbuvir e do GS331007 [Ver Advertências e Precauções - Uso em Populações Especiais (5)].

Pacientes com Insuficiência Renal SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 9 A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada em pacientes HCV negativos com insuficiência renal leve (eGFR ≥50 e < 80 mL/min/1,73 m²), moderada (eGFR ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m²) e grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²) e em pacientes com estágio final de doença renal (EFDR) necessitando hemodiálise após a dose única de 400 mg de sofosbuvir. Em relação aos pacientes com função renal normal (eGFR > 80 mL/min/1,73 m²), a AUC 0-inf do sofosbuvir foi de 61%, 107% e 171% maior na insuficiência renal leve, moderada e grave, enquanto a AUC0-inf do GS-331007 foi 55%, 88% e 451% maior, respectivamente. Em pacientes com EFDR, com relação aos pacientes com a função renal normal, a AUC0-inf do sofosbuvir e do GS-331007 foi 28% e 1280% maior quando o sofosbuvir foi administrado 1 horas antes da hemodiálise em comparação com 60% e 2070% maior quando o sofosbuvir foi administrado 1 hora após a hemodiálise, respectivamente. A sessão de 4 horas de hemodiálise removeu aproximadamente 18% da dose administrada. Não é necessário realizar nenhum ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

A segurança e a eficácia do sofosbuvir não foram estabelecidas para pacientes com insuficiência renal grave ou EFDR.

Não é possível fornecer nenhuma recomendação de dose para os pacientes com insuficiência renal grave ou EFDR [Ver Posologia e Modo de Usar (8) e Uso em Populações Especiais (5)].

Pacientes com Insuficiência Hepática A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada após a administração de 7 dias de 400 mg de sofosbuvir em pacientes infectados com HCV com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh Classe B e C). Em relação aos pacientes com função hepática normal, a AUC0-24 do sofosbuvir foi 126% e 143% maior na insuficiência hepática moderada e grave, enquanto que a AUC0-24 do GS-331007 foi 18% e 9% maior, respectivamente. A análise farmacocinética da população em pacientes infectados por HCV indicou que a cirrose não possui efeito clinicamente relevante sobre a exposição do sofosbuvir e do GS-331007. Não se recomenda realizar nenhum ajuste do sofosbuvir para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave [Ver Uso em Populações Especiais (5)].

Avaliação das Interações Medicamentosas Os efeitos dos medicamentos coadministrados sobre a exposição do sofosbuvir e GS-331007 são mostrados na Tabela 12. Os efeitos do sofosbuvir sobre a exposição dos medicamentos administrados concomitantemente são mostrados na Tabela 13 [Ver Interações Medicamentosas (6)].

Tabela 12 Medicamento Administrado Concomitantemente Interações Medicamentosas: Alterações nos Parâmetros Farmacocinéticos para o sofosbuvir e o Metabólito Circulante Predominante GS-331007 na Presença do Medicamento Administrado Concomitantementea Dose do Medicamento Administrado Concomitantemente (mg) Dose de sofosbuvir (mg)

N

Razão Média (IC de 90%) da Farmacocinética do sofosbuvir e do GS-331007 Com/Sem a Administração Concomitante Sem Efeito = 1,00 Ciclosporina Dose única de 600 Darunavir (potencializado com o ritonavir) 800/100 uma vez ao dia Efavirenzc 600 uma vez ao dia Entricitabinac 200 uma vez ao dia Fumarato de tenofovir desoproxilac 300 uma vez ao dia Metadona 30 a 130 uma vez ao dia SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 Dose única de 19 400 Dose única de 18 400 Dose única de 400 Cmax

AUC

Cmin sofosbuvir 2,54 (1,87, 3,45) 4,53 (3,26, 6,30)

NA

GS-331007 0,60 (0,53, 0,69) 1,04 (0,90, 1,20)

NA

sofosbuvir 1,45 (1,10, 1,92) 1,34 (1,12, 1,59)

NA

GS-331007 0,97 (0,90, 1,05) 1,24 (1,18, 1,30)

NA

sofosbuvir 0,81 (0,60, 1,10) 0,94 (0,76, 1,16)

NA

0,77 (0,70, 0,84) 0,95b 0,84 (0,76, 0,92) 1,30b (0,68, 1,33) 0,73b (1,00, 1,69) 1,04b (0,65, 0,83) (0,89, 1,22) 16 GS-331007 400 uma vez ao dia sofosbuvir 14 GS-331007

NA NA NA

10 Rilpivirina Tacrolimo 25 uma vez ao dia Dose única de 5 Dose única de 400 sofosbuvir 1,21 (0,90, 1,62) 1,09 (0,94, 1,27)

NA

GS-331007 1,06 (0,99, 1,14) 1,01 (0,97, 1,04)

NA

sofosbuvir 0,97 (0,65, 1,43) 1,13 (0,81, 1,57)

NA

GS-331007 0,97 (0,83, 1,14) 1,00 (0,87, 1,13)

NA

17 Dose única de 400 16 NA = não disponível/ não aplicável a. Todos os estudos de interação realizados em pacientes sadios b. Comparação baseada no controle histórico c. Administrado como ATRIPLATM Não se observou efeitos sobre os parâmetros de farmacocinética do sofosbuvir e do GS-331007 com o raltegravir.

Tabela 13 Interações Medicamentosas: Alterações nos Parâmetros Farmacocinéticos para o Medicamento Administrado Concomitantemente na Presença do Sofosbuvir a Medicamento Dose do Administrado Medicamento Concomitante- Administrado mente Concomitantemente (mg) Dose de Sofosbuvir (mg)

N

Taxa Média (IC de 90%) da Farmacocinética do Medicamento Administrado Concomitantemente Com/Sem o Medicamento Administrado Concomitantemente Sem efeito = 1,00 Fumarato de tenofovir desoproxilab 300 uma vez ao dia Raltegravir 400 uma vez ao dia Tacrolimo Dose única de 5 Dose única de 400 Dose única de 400 Dose única de 400 16 19 16 Cmax

AUC

Cmin 1,25 (1,08, 1,45) 0,98 (0,91, 1,05) 0,99 (0,91, 1,07) 0,57 (0,44, 0,75) 0,73 (0,59, 0,90) 0,73 (0,59, 0,91) 1,09 (0,84, 1,40) 0,95 (0,81, 1,12)

NA

NA = não disponível/não aplicável a. Todos os estudos de interação realizados em pacientes sadios b. Administrado como ATRIPLATM Não se observou nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos dos seguintes medicamentos administrados concomitantemente com o sofosbuvir: ciclosporina, darunavir/ritonavir, efavirenz, entricitabina, metadona ou rilpivirina.

Microbiologia Mecanismo de Ação O sofosbuvir é um inibidor da polimerase NS5B do RNA do HCV, RNA-dependente, a qual é essencial para a replicação viral. O sofosbuvir é um nucleotídeo pró-fármaco que é submetido ao metabolismo intracelular para formar o trifosfato análogo de uridina farmacologicamente ativo (GS-461203), o qual pode ser incorporado ao RNA do HCV pela polimerase NS5B e atua como um finalizador de cadeia. No ensaio bioquímico, o GS-461203 inibiu a atividade de polimerase do NS5B recombinante do HCV genótipos 1b, 2a, 3a e 4a com valores de IC50 variando de 0,7 a 2,6 µM. O GS-461203 não é um inibidor das polimerases do DNA e RNA humanas e tampouco é um inibidor da polimerase do RNA mitocondrial.

Atividade Antiviral Nos ensaios de replicon do HCV, os valores de EC50 do sofosbuvir em relação ao replicons de comprimento total dos genótipos 1a, 1b, 2a, 3a e 4a e os replicons 1b quiméricos codificando o NS5B do genótipo 2b, 5a ou 6a variaram de 0,014 a 0,11 µM. O valor EC50 mediano do sofosbuvir em relação aos replicons quiméricos codificando as sequências de NS5B de isolados clínicos foi de 0,062 µM para o genótipo 1a (variação de 0,029 - 0,128 µM; N = 67), 0,102 µM para o genótipo 1b (variação de 0,045 - 0,170 µM; N = 29), 0,029 µM para o genótipo 2 (variação de 0,014 – 0,081 µM;

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 11 N = 15) e 0,081 µM para o genótipo 3a (variação de 0,024 – 0,181 µM; N = 106). Em ensaios de vírus infecciosos, os valores de EC50 do sofosbuvir em relação ao genótipo 1a e 2a foram 0,03 e 0,02 µM, respectivamente. A presença de 40% de plasma humano não teve nenhum efeito sobre a atividade anti-HCV do sofosbuvir. A avaliação do sofosbuvir em combinação com a alfainterferona ou a ribavirina não mostrou nenhum efeito antagônico na redução nos níveis de RNA do HCV nas células replicons.

Resistência Em Culturas de Células Os replicons do HCV com susceptibilidade reduzida ao sofosbuvir foram selecionados nas culturas de células para múltiplos genótipos, incluindo o 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. A susceptibilidade reduzida ao sofosbuvir foi associada com a substituição S282T primária do NS5B em todos os genótipos de replicons examinados. Uma substituição M289L se desenvolveu juntamente com a substituição S282T nos replicons de genótipo 2a, 5 e 6. A mutagênese direcionada ao local da substituição do S282T nos replicons de 8 genótipos confere uma redução de 2 a 18 vezes da susceptibilidade ao sofosbuvir e reduz a capacidade de replicação viral em 89% a 99% em comparação ao tipo selvagem correspondente.

Nos ensaios bioquímicos, a polimerase NS5B recombinante dos genótipos 1b, 2a, 3a e 4a expressando a substituição S282T mostrou uma redução da susceptibilidade ao GS-461203 em comparação aos respectivos tipos selvagens.

Nos Estudos Clínicos Em uma análise agrupada de 982 pacientes que receberam o sofosbuvir em estudos de Fase 3, 224 pacientes tiveram dados genotípicos NS5B pós-basais a partir no sequenciamento de nucleotídeos da geração seguinte (cut-off do ensaio de 1%).

As substituições L159F (N = 6) e V321A (n = 5) emergentes do tratamento foram detectadas nas amostras pós-basais de pacientes infectados com GT3a ao longo dos estudos clínicos de Fase 3. Não se observou nenhuma mudança detectável na susceptibilidade fenotípica ao sofosbuvir em pacientes isolados com substituições L159F ou V321A. A substituição S282T de resistência associada ao sofosbuvir não foi detectada nos valores basais e tampouco nas falhas isoladas de estudos de Fase 3. No entanto, uma substituição S282T foi detectada em um paciente de genótipo 2b que apresentou recidiva na semana 4 pós-tratamento após 12 semanas de monoterapia com o sofosbuvir no estudo de Fase 2 P79770523 [ELECTRON]. O material isolado deste paciente mostrou uma redução média de susceptibilidade de 13,5 vezes ao sofosbuvir. Para este paciente, a substituição S282T não foi mais detectável na semana 12 pós-tratamento no sequenciamento da geração seguinte com o cut-off de 1% do ensaio.

No estudo realizado em pacientes com carcinoma hepatocelular que estavam aguardando o transplante de fígado, onde os pacientes receberam até 48 semanas de sofosbuvir e ribavirina, a substituição L159F surgiu em diversos pacientes com HCV GT1a ou GT2b que apresentaram falha virológica (rebote e substituição). Além disso, a presença das substituições L159F e/ou C316N basais foi associada com a interrupção do sofosbuvir e com a recidiva pós-transplante em diversos pacientes infectados com o HCV GT1b. Além disso, as substituições S282R e L320F foram detectadas durante o tratamento no sequenciamento da geração seguinte em um paciente infectado com HCV GT1a com resposta parcial ao tratamento.

O significado clínico destas substituições não é conhecido.

Resistência Cruzada Os replicons de HCV expressando a substituição S282T da resistência associada ao sofosbuvir foram susceptíveis aos inibidores de NS5A e ribavirina. Os replicons de HCV expressando as substituições T390I e F415Y associadas à ribavirina foram susceptíveis ao sofosbuvir. O sofosbuvir era ativo contra os replicons com inibidor de protease NS3/4A, inibidor de não-nucleosídeo NS5B e variantes resistentes ao inibidor NS5A.

Toxicologia Pré-Clínica Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade Carcinogênese e Mutagênese Uso com a ribavirina e/ou a alfapeguinterferona: A ribavirina demonstrou ser genotóxica em diversos ensaios in vitro e in vivo. A ribavirina não foi oncogênica em um estudo de 6 meses em camundongo transgênico p53+/-ou no estudo carcinogênico de 2 anos em ratos. Ver informações de prescrição da ribavirina.

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 12 O sofosbuvir não foi genotóxico em uma bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica utilizando linfócitos do sangue humano periférico e em ensaios de micronúcleos em camundongos in vivo.

Estudos de carcinogenicidade de dois anos em camundongos e ratos foram conduzidos com sofosbuvir. Os camundongos receberam doses de até 200 mg/Kg/dia em machos e 600 mg/Kg/dia em fêmeas, enquanto que ratos receberam doses de até 750 mg/Kg/dia em machos e fêmeas. Nenhum aumento na incidência de neoplasmas relacionados ao fármaco foram observadas nas doses mais altas em camundongos e ratos, resultando numa exposição AUC ao metabólito predominante circulante GS-331007 de aproximadamente 7 e 30 vezes (em camundongos) e 13 e 17 vezes (em ratos) em machos e fêmeas, respectivamente, a exposição em humanos na dose clínica recomendada.

Comprometimento da Fertilidade Uso com a ribavirina e/ou a alfapeguinterferona: Nos estudos de fertilidade em animais do sexo masculino, a ribavirina induziu a uma toxicidade testicular reversível, enquanto que a alfapeguinterferona pode comprometer a fertilidade em animais do sexo feminino. Consultar as informações de prescrição da ribavirina e alfapeguinterferona para obter informações adicionais.

O sofosbuvir não possui efeitos sobre a viabilidade embrio-fetal ou sobre a fertilidade quando avaliado em ratos. Na maior dose testada, a exposição AUC ao metabólito circulante predominante GS-331007 foi de aproximadamente 8 vezes a exposição em humanos na dose clínica recomendada.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal Observaram-se inflamação e degeneração cardíaca em ratos após doses de GS-9851 (uma mistura estereoisomérica contendo aproximadamente 50% de sofosbuvir) de 2.000 mg/kg/dia por até 5 dias. Nesta dose, a exposição AUC ao metabólito predominante GS-331007 é aproximadamente 29 vezes maior que a exposição humana na dose clínica recomendada. Não se observou nenhuma inflamação ou degeneração cardíaca em ratos após as doses de sofosbuvir de até 500 mg/kg/dia por 6 meses a uma exposição de GS-331007 aproximadamente 9 vezes maior que a exposição humana na dose clínica recomendada. Em cachorros e camundongos, não se observou inflamação e degeneração cardíaca após as doses de sofosbuvir de até 500 e 1000 mg/kg/dia por 9 e 3 meses, respectivamente, as maiores doses testadas. Nessas doses, as exposições AUC do GS-331007 são aproximadamente 27 e 41 vezes maior, respectivamente, que a exposição humana na dose clínica recomendada.

4.

CONTRAINDICAÇÕES

Quando o sofosbuvir é utilizado em combinação com a ribavirina ou com a alfapeguinterferona/ribavirina, as contraindicações aplicáveis aos outros agentes são aplicáveis às terapias combinadas. Consulte as informações de prescrição da alfapeguinterferona e da ribavirina para verificar a lista das contraindicações.

O tratamento combinado de sofosbuvir com a ribavirina ou com a alfapeguinterferona/ribavirina é contraindicado para mulheres que estão grávidas ou que possam engravidar e para homens cuja parceiras estão grávidas por causa dos riscos de defeitos congênitos e morte fetal associados com a ribavirina [Ver Advertências e Precauções – Uso em Populações Especiais (5)].

Gravidez - sofosbuvir em combinação com ribavirina ou com alfapeguinterferona/ribavirina (Categoria X) O sofosbuvir em combinação com ribavirina ou com alfapeguinterferona e ribavirina não deve ser prescrito para mulheres grávidas ou por mulheres que possam ficar grávidas. Ele provoca anomalias fetais, sendo o risco ao feto maior do que qualquer benefício possível para a paciente.

A prescrição deste tratamento combinado para mulheres com potencial de engravidar deve ser acompanhada por métodos contraceptivos adequados, com orientação quanto aos riscos de seu uso e rigoroso acompanhamento médico.

5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

- Reativação do vírus da Hepatite B em pacientes coinfectados com VHC e VHB Casos de reativação do vírus da Hepatite B (VHB) foram reportados em pacientes coinfectados com VHC/VHB que estão ou completaram o tratamento com antiviral de ação direta contra o VHC, e que não estão recebendo terapia antiviral para VHB. Alguns casos resultaram em hepatite fulminante, falha hepática ou morte. Foram reportados casos SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 13 em pacientes ques são HbsAg positivo e também em pacientes com evidência sorológica de resolução da infecção pelo VHB (exemplo HbsAg negativo e anti-HBc positivo). A reativação do VHB também foi reportada em pacientes que receberam certos imunossupressores ou agentes quimioterápicos; o risco de reativação associado ao tratamento com antivirais de ação direta contra o VHC pode ser aumentado nestes pacientes.

A reativação é caracterizada como um aumento abrupto na replicação do VHB e manifestada com um rápido aumento do nível sérico de DNA VHB. Em pacientes com infecção de VHB resolvida, pode ocorrer o reaparecimento de HbsAg.

A reativação da replicação do VHB pode ser acompanhada de hepatite, como por exemplo, aumento nos níveis de aminotransferase e, em casos graves pode ocorrer aumento dos níveis de bilirrubina, falha hepática, e morte.

Todos os pacientes devem fazer teste para evidência de infecção pelo VHB atual ou anterior através das dosagens de HbsAg e anti-HBc, antes de iniciar o tratamento com sofosbuvir. Pacientes com evidência sorológica para infecção pelo VHB devem ser monitorados para sinais clínicos e laboratoriais de hepatite ou reativação do VHB durante o tratamento com sofosbuvir e durante o monitoramento pós tratamento. Iniciar o monitoramento apropriado para pacientes com infecção pelo VHB como indicado clinicamente.

Bradicardia sintomática grave quando coadministrado com amiodarona e outro agente antiviral direto contra o vírus da hepatite C.

Casos graves de bradicardia sintomática pós-comercialização e casos que necessitaram intervenção com marcapasso foram relatados quando a amiodarona é administrada com sofosbuvir em combinação com um agente investigacional (inibidor de NS5A) ou simeprevir. Um evento cardíaco fatal foi reportado em um paciente recebendo um regime contendo sofosbuvir (HARVONI (ledipasvir/sofosbuvir)). A bradicardia normalmente ocorreu dentro de horas ou dias, mas casos foram observados em até 2 semanas após o início do tratamento contra o vírus da hepatite C. Pacientes que também estavam utilizando beta bloqueadores, ou aqueles com comorbidades cardíacas basais e/ou doença hepática avançada podem apresentar risco aumentado para bradicardia sintomática quando houver coadministração de amiodarona. A bradicardia geralmente foi resolvida após a descontinuação do tratamento para o vírus da hepatite C. O mecanismo do efeito é desconhecido.

A coadministração de amiodarona com sofosbuvir em combinação com outro agente antiviral direto (AAD) não recomendada. Para pacientes utilizando amiodarona que não possuem outra alternativa de tratamento viável e para os quais será administrado o sofosbuvir em combinação com outro AAD:

• Aconselhar os pacientes sobre o risco de bradicardia sintomática grave;

• Monitoramento cardíaco com o paciente internado nas primeiras 48 horas de coadministração é recomendado, após este período, o monitoramento ambulatorial ou feito pelo próprio paciente de sua frequência cardíaca deve ser realizado diariamente pelo menos durante as primeiras 2 semanas de tratamento.

Pacientes que estão utilizando sofosbuvir em combinação com outro AAD que precisam iniciar o tratamento com amiodarona por não possuir outra alternativa de tratamento viável, deverão submeter-se a monitoramento cardíaco similar conforme explicado acima.

Devido à longa meia-vida da amiodarona, pacientes que descontinuarem a amiodarona antes de iniciar o tratamento com sofosbuvir em combinação com um AAD devem também submeter-se a monitoramento cardíaco conforme explicado acima.

Pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas de bradicardia devem procurar por uma avaliação médica imediatamente.

Os sintomas podem incluir quase desmaio ou desmaio, tonturas ou sensação de desmaio, mal-estar, fraqueza, cansaço excessivo, perda de fôlego, dores no peito, confusão ou problemas de memória (Veja Reações Adversas (9) ou Interações Medicamentosas (6)).

Gravidez: Uso com ribavirina ou alfapeguinterferona/ribavirina A ribavirina pode causar defeitos congênitos e/ou morte do feto exposto e os estudos em animais têm demonstrado que as interferonas possuem efeitos abortíferos [Ver Contraindicações (4)].

Deve-se tomar muito cuidado para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras de pacientes do sexo masculino. A terapia com a ribavirina não deve ser iniciada a não ser que se obtenha um teste de gravidez negativo imediatamente antes do início da terapia.

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 14 Quando o sofosbuvir é utilizado em combinação com a ribavirina ou a alfapeguinterferona/ribavirina, as mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros devem utilizar duas formas de contracepção efetiva durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o tratamento ter sido finalizado. Durante este período, devem-se realizar rotineiramente testes de gravidez mensais. Não existem dados de efetividade dos contraceptivos hormonais sistêmicos em mulheres utilizando o sofosbuvir, portanto, devem- se utilizar dois métodos não hormonais de contracepção durante o tratamento com o sofosbuvir e ribavirina concomitantemente [Ver Contraindicações (4) e Uso em Populações Especiais (5)].

Consulte também as informações de prescrição da ribavirina.

Uso com Indutores Potentes de P-gp Os medicamentos que são potentes indutores de P-gp no intestino (por exemplo, rifampicina, erva-de- São-João) podem diminuir de forma significante as concentrações de sofosbuvir no plasma e podem levar a uma redução do efeito terapêutico do sofosbuvir. A rifampicina e a erva-de-São-João não devem ser utilizadas com o sofosbuvir [Ver Interações Medicamentosas (6)].

Uso em Populações Especiais Gravidez Gravidez Categoria X: Uso com ribavirina ou alfapeguinterferona/ribavirina Deve-se tomar extremo cuidado para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e parceiras de pacientes do sexo masculino ao utilizar esta combinação. As mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros do sexo masculino não devem receber ribavirina, a não ser que estejam utilizando duas formas efetivas de contracepção durante o tratamento com a ribavirina e por 6 meses após o tratamento ter sido finalizado. Não há dados sobre a efetividade de contraceptivos hormonais sistêmicos em mulheres utilizando o sofosbuvir. Portanto, deve-se utilizar dois métodos não hormonais de contracepção durante o tratamento com o sofosbuvir e a ribavirina concomitante.

Dados em Animais Foram demonstrados efeitos teratogênicos e/ou embriocidas significantes nas espécies animais que foram expostas à ribavirina e, portanto, a ribavirina é contraindicada para mulheres que estão grávidas e para os parceiros de mulheres que estão grávidas [Ver Contraindicações (4), Advertências e Precauções (5) e a Bula da ribavirina]. As interferonas possuem efeitos abortíferos em animais e deve-se presumir que tenham potencial para causar aborto em humanos [Ver a Bula da alfapeguinterferona].

Gravidez Categoria B: sofosbuvir Não há estudos adequados e bem controlados com sofosbuvir em mulheres grávidas.

Dados em Animais Não se observou nenhum efeito sobre o desenvolvimento fetal em ratos e coelhos com as maiores doses que foram testadas. No rato e no coelho, a exposição AUC do metabólito circulante predominante GS-331007 aumentou ao longo da gestação de aproximadamente 5 a 10 vezes e 12 a 28 vezes a exposição em humanos na dose clínica recomendada, respectivamente.

Uso durante a gestação: Os estudos em animais não revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas. A prescrição deste medicamento depende da avaliação risco/benefício para a paciente.

Mulheres Lactantes Não se sabe se o sofosbuvir e seus metabólitos estão presentes no leite humano materno. O metabólito predominante circulante GS-331007 foi o principal componente observado no leite de ratas lactantes, sem que houvesse efeito sobre os filhotes. Devido ao potencial para reações adversas do medicamento em crianças lactentes, deve-se tomar a decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar o tratamento com os regimes contendo ribavirina, levando em conta a importância da terapia para a mãe. Ver também as informações de prescrição para a ribavirina.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente.

Uso Pediátrico SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 15 A segurança e a eficácia do sofosbuvir em crianças menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico O sofosbuvir foi administrado em 90 pacientes com idade de 65 anos ou mais. A segurança e as taxas de resposta observadas para os pacientes acima de 65 anos de idade foram similares à dos pacientes mais jovens ao longo dos grupos de tratamento. Não é necessário realizar nenhum ajuste da dose para pacientes geriátricos [Ver Características Farmacológicas (3)].

Comprometimento Renal Não é necessário realizar nenhum ajuste da dose para os pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A segurança e a eficácia do sofosbuvir não foram estabelecidas para os pacientes com insuficiência renal grave (eGFR <30 mL/min/1,73m²) ou para o estágio final de doença renal (EFDR) necessitando de hemodiálise. Não se pode fornecer nenhuma recomendação sobre a dose para os pacientes com insuficiência renal grave ou EFDR [Ver Posologia (8) e Características Farmacológicas (3)]. Consulte também as informações de prescrição da ribavirina e da alfapeguinterferona para os pacientes com CrCl <50 mL/min.

Comprometimento Hepático Não é necessário realizar nenhum ajuste na dosagem do sofosbuvir para os pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (Classe A, B ou C de Child-Pugh). A segurança e a eficácia do sofosbuvir não foram estabelecidas para os pacientes com cirrose descompensada [Ver Características Farmacológicas (3)]. Ver as informações de prescrição da alfapeguinterferona para verificar as contraindicações no caso de descompensação hepática.

Pacientes coinfectados por HCV/HIV-1 A segurança e a eficácia do sofosbuvir foram avaliadas em 223 pacientes coinfectados por HCV/HIV-1 [Ver Resultados de Eficácia (2)]. Consulte Posologia e Modo de Usar (8) para verificar as recomendações de dosagem dos pacientes coinfectados por HCV/HIV-1. O perfil de segurança para os pacientes coinfectados por HCV/HIV-1 foi similar ao observado para os pacientes monoinfectados por HCV. Observou -se uma elevação da bilirrubina total (grau 3 e 4) em 30/32 (94%) dos pacientes recebendo atazanavir como parte do regime antirretroviral. Nenhum dos pacientes apresentou um aumento concomitante da transaminase. Entre os pacientes que não estavam utilizando o atazanavir, observou-se uma elevação da bilirrubina total de grau 3 ou 4 em 2 (1,5%) pacientes, o que foi similar à taxa observada com os pacientes mono-infectados com HCV recebendo sofosbuvir + ribavirina em estudos de Fase 3 [Ver Reações Adversas (9)].

Pacientes pós-transplante de fígado A segurança e a eficácia do sofosbuvir não foram estabelecidas para os pacientes após o transplante de fígado.

Pacientes com HCC com genótipo 5 ou 6 de infecção HCV Os dados disponíveis sobre os pacientes com infecção por HCV de genótipo 5 ou 6 são insuficientes para as recomendações de dosagem.

Capacidade de dirigir e operar máquinas O sofosbuvir possui pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Potencial para Interações Medicamentosas Após a administração por via oral do sofosbuvir, o sofosbuvir é rapidamente convertido no metabólito circulante predominante GS-331007 que é responsável por mais de 90% da exposição sistêmica do material relacionada ao medicamento, enquanto que o sofosbuvir inicial é responsável por aproximadamente 4% do material relacionado ao medicamento [Ver Características Farmacológicas (3)]. Nos estudos farmacológicos clínicos, tanto o sofosbuvir quanto o GS-331007 foram monitorados para fins de análise farmacocinética.

O sofosbuvir é o substrato do transportador de medicamento P-gp e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) enquanto que o GS-331007 não é. Os medicamentos que são potentes indutores de P-gp no intestino (por exemplo, a rifampicina ou a erva-de-São-João) podem reduzir a concentração de sofosbuvir no plasma, levando a uma redução do efeito terapêutico do sofosbuvir e, por isto não devem ser utilizadas com o sofosbuvir [Ver Advertências e Precauções (5)]. A administração concomitante de sofosbuvir com medicamentos que inibem o P-gp e/ou o BCRP podem aumentar a concentração plasmática de sofosbuvir sem aumentar a concentração plasmática de GS-331007; correspondentemente, o sofosbuvir pode ser administrado concomitantemente com inibidores de P-gp e/ou BCRP. O sofosbuvir e o GS-331007 não são SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 16 inibidores de P-gp e BCRP e por isso não se espera que aumentem a exposição dos medicamentos que são substratos desses transportadores.

A via de ativação metabólica intracelular do sofosbuvir é mediada pela baixa afinidade geral e pelas vias de hidrolase de alta capacidade e de fosforilação de nucleotídeo, as quais são pouco prováveis de serem afetadas por medicamentos concomitantes [Ver Características Farmacológicas (3)].

Interações Medicamentosas Potencialmente Significantes As informações de interação medicamentosa do sofosbuvir com potenciais medicamentos concomitantes se encontram resumidas na Tabela 14. As interações medicamentosas descritas se baseiam nas potenciais interações do medicamento que possam ocorrer com o sofosbuvir. A tabela não inclui todos os elementos [Ver Advertências e Precauções (5) e Características Farmacológicas (3)].

Tabela 14 Interações Medicamentosas Potencialmente Significativas: Pode-se Recomendar Alterações na Dose ou no Regime com Base nos Estudos de interação Medicamentosa ou Interação Prevista a Classe do Medicamento Concomitante: Nome do Medicamento Efeito sobre a Concentraçãob Comentário Clínico Efeito sobre as concentrações de amiodarona e sofosbuvir são desconhecidos.

A coadministação de amiodarona e sofosbuvir em combinação com outro AAD pode resultar em bradicardia sintomática grave. O mecanismo deste efeito é desconhecido. A coadministração de amiodarona com sofosbuvir em combinação com outro AAD não é recomendada; se a coadministração for necessária, monitoramento cardíaco é recomendado (Veja Advertências e Precauções (5) e Reações Adversas (9)).

↓ sofosbuvir ↓ GS-331007 A administração concomitante de sofosbuvir com a carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou oxcarbazepina pode diminuir a concentração de sofosbuvir, levando a uma redução do efeito terapêutico do sofosbuvir. A administração concomitante não é recomendada.

Antimicobacterianos:

rifabutina rifampicina rifapentina ↓ sofosbuvir ↓ GS-331007 Espera-se que a administração concomitante de rifabutina ou rifapentina diminua a concentração de sofosbuvir, levando a uma redução do efeito terapêutico do sofosbuvir. A administração concomitante não é recomendada.

O sofosbuvir não deve ser utilizado com o rifampicina, um potente indutor de P-gp [Ver Advertências e Precauções (5)].

Suplementos Fitoterápicos Erva-de-São João (Hypericum perforatum) ↓ sofosbuvir ↓ GS-331007 O sofosbuvir não deve ser utilizado com a erva-deSão-João, um potente indutor de P-gp intestinal [Ver Advertências e Precauções (5)].

↓ sofosbuvir ↓ GS-331007 Espera-se que a administração concomitante de sofosbuvir com o tipranavir/ritonavir diminua a concentração de sofosbuvir, levando à redução do efeito terapêutico do sofosbuvir. Não se recomenda a administração concomitante.

Antiarrítmicos:

amiodarona Anticonvulsionantes:

carbamazepina fenitoína fenobarbital oxcarbazepina Inibidores da HIV Protease tipranavir/ritonavir a. Esta tabela não é exaustiva b. ↓ = diminuição, ↔ = sem efeito SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 17 Medicamentos sem Interações Clínicas Significativas com o sofosbuvir Além dos medicamentos incluídos na Tabela 14, a interação do sofosbuvir e dos seguintes medicamentos foi avaliada em estudos clínicos e não é necessário realizar nenhum ajuste em nenhum dos medicamentos [Ver Características Farmacológicas (3)]: ciclosporina, darunavir/ritonavir, efavirenz, entricitabina, metadona,raltegravir, rilpivirina, tacrolimo (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Outras formas de interação) ou fumarato de tenofovir desoproxila.

Outras formas de interação A melhora da função hepática como resultado do tratamento do vírus da Hepatite C com antivirais de ação direta pode requerer a monitorização de parâmetros laboratoriais relevantes em pacientes suscetíveis (por exemplo, Razão Normalizada Internacional (RNI) em pacientes que tomam antagonistas da vitamina K, níveis de glicose no sangue em pacientes diabéticos). Medicamentos concomitantes que são significativamente afetados por alterações na função hepática (por exemplo, inibidores da calcineurina) podem requerer monitoramento ou modificação da dose para assegurar eficácia continuada.

7.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Os comprimidos revestidos de sofosbuvir são brancos, oblongo, biconvexo e liso.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30 oC). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses após a data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Mantenha o medicamento na embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Exame prévio para iniciar a terapia:

Todos os pacientes devem fazer exames para evidência de infecção pelo VHB anterior ou atual através da dosagem de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e anti-HBc antes de iniciar o tratamento com sofosbuvir (veja item 4.

Advertências e Precauções).

Dose recomendada em adultos A dose recomendada de sofosbuvir é de um comprimido de 400 mg, administrado por via oral, uma vez ao dia com ou sem alimentos [Ver Características Farmacológicas (3)].

O sofosbuvir deve ser utilizado em combinação com a ribavirina ou em combinação com a alfapeguinterferona e a ribavirina para o tratamento da HCC em adultos. O regime recomendado e a duração do tratamento para terapia combinada com sofosbuvir são fornecidos nas Tabela 15 e 16.

Tabela 15 Regimes Recomendados e Duração do Tratamento para a Terapia Combinada com sofosbuvir em Pacientes com monoinfecção por HCV Monoinfecção por HCV Tratamento anterior Pacientes com HCC genótipo 1 Virgens de Tratamento Pacientes com HCC genótipo 2 Pacientes com HCC genótipo 3 Virgens de Tratamento e Experimentados Virgens de Tratamento e Experimentados SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 Tratamento Duração sofosbuvir + alfapeguinterferonaa + ribavirinab 12 semanas sofosbuvir + ribavirinab 12 semanas sofosbuvir + ribavirinab 24 semanas 18 a. Ver as informações de prescrição da alfapeguinterferona para a recomendação de dosagem para pacientes com HCC genótipo 1.

b. A dose de ribavirina se baseia no peso (<75 kg = 1000 mg e ≥75 kg = 1200 mg). A dose diária de ribavirina è administrada por via oral, em duas doses divididas, com alimentos. Os pacientes com insuficiência renal (CrCl ≤ 50 mL/min) necessitam de uma redução de dose da ribavirina; verificar as informações de prescrição da ribavirina.

Tabela 16 Regimes recomendados e duração do tratamento para Terapia combinada com sofosbuvir em pacientes com coinfecção por HCV/HIV-1 Coinfecção por HCV/HIV-1 Tratamento anterior Tratamento Duração Pacientes com HCC genótipo 1 Virgens de Tratamento sofosbuvir + ribavirinaa 24 semanas Pacientes com HCC genótipo 2 Virgens de Tratamento sofosbuvir + ribavirinaa 12 semanas Experimentados sofosbuvir + ribavirinaa 24 semanas Pacientes com HCC genótipo 3 Virgens de Tratamento e Experimentados sofosbuvir + ribavirinaa 24 semanas a. A dose de ribavirina se baseia no peso (<75 kg = 1000 mg e ≥75 kg = 1200 mg). A dose diária de ribavirina é administrada por via oral, em duas doses divididas, com alimentos. Os pacientes com insuficiência renal (CrCl ≤ 50 mL/min) necessitam de uma redução de dose da ribavirina; verificar as informações de prescrição da ribavirina.

Modificações da Dose A redução da dose do sofosbuvir não é recomendada.

Genótipo 1:

Se o paciente apresenta uma reação adversa séria potencialmente relacionada à alfapeguinterferona e/ou à ribavirina, a dose de alfapeguinterferona e/ou ribavirina deve ser reduzida ou descontinuada. Ver as informações de prescrição da alfapeguinterferona e da ribavirina para obter informações adicionais de como reduzir e/ou descontinuar a dose de alfapeguinterferona e/ou ribavirina.

Genótipo 2 e 3:

Se o paciente apresenta uma reação adversa séria potencialmente relacionada à ribavirina, a dose da ribavirina deve ser modificada ou descontinuada, se adequado, até que a reação adversa passe ou diminua de gravidade. A Tabela 17 fornece as diretrizes para as modificações e descontinuação da dose com base na concentração de hemoglobina e na condição cardíaca do paciente.

Tabela 17 Diretriz para a Modificação de Dose da Ribavirina para a Administração Concomitante com sofosbuvir Valores Laboratoriais Reduzir a Dose de Ribavirina para 600 mg/diaa se:

Descontinuar a Ribavirina se:b Hemoglobina em pacientes sem doença cardíaca <10 g/dL <8,5 g/dL Hemoglobina em pacientes com histórico de doença cardíaca estável Diminuição de ≥ 2g/dL na hemoglobina durante qualquer <12 g/dL apesar de 4 semanas uma das 4 semanas do período de com a dose reduzida tratamento a. A dose diária de ribavirina é administrada por via oral em duas doses divididas juntamente com alimentos.

b. Uma vez que a ribavirina tenha sido suspensa devido a alguma anormalidade laboratorial ou manifestação clínica, pode-se realizar uma tentativa de reiniciar a ribavirina a 600 mg ao dia e posteriormente aumentar a dose para 800 mg ao dia. No entanto, não se recomenda que a ribavirina seja elevada para a dose indicada originalmente (1000 mg a 1200 mg ao dia).

Descontinuação da Administração Se os outros agentes utilizados em combinação com o sofosbuvir são descontinuados de forma permanente, o sofosbuvir também deve ser descontinuado.

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 19 Insuficiência Renal Grave e Estágio Final de Doença Renal Não se pode dar nenhuma recomendação de dose para os pacientes com insuficiência renal grave (Taxa de Filtração Glomerular estimada (eGFR) <30 mL/min/1,73m²) ou com estágio final de doença renal (EFDR) devido às altas exposições (de até 20 vezes) do metabólito predominante do sofosbuvir [Ver Advertências e Precauções - Uso em Populações Especiais (5) e Caraterísticas Farmacológicas (3)].

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS Reações Adversas de Experiência com Estudos Clínicos O sofosbuvir deve ser administrado com a ribavirina ou com a alfapeguinterferona/ribavirina. Veja as informações de prescrição da alfapeguinterferona e da ribavirina para obter uma descrição das reações adversas associadas ao seu uso.

Uma vez que os estudos clínicos são realizados dentro de condições altamente variáveis, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas de forma direta com as taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A avaliação de segurança do sofosbuvir se baseia no agrupamento dos dados dos estudos clínicos de Fase 3 (tanto controlados quanto não controlados), incluindo 650 pacientes que receberam a terapia combinada de sofosbuvir + ribavirina (RBV) por 12 semanas, 98 pacientes que receberam a terapia combinada de sofosbuvir + ribavirina por 16 semanas, 250 pacientes que receberam a terapia combinada de sofosbuvir + ribavirina por 24 semanas, 327 pacientes que receberam a terapia combinada de sofosbuvir + alfapeguinterferona (Peg-IFN) alfa + ribavirina por 12 semanas, 243 pacientes que receberam a alfapeguinterferona + ribavirina por 24 semanas e 71 pacientes que receberam placebo (PBO) por 12 semanas.

A proporção de pacientes que descontinuou o tratamento de forma permanente devido aos efeitos adversos foi de 4% para os pacientes recebendo placebo, 1% para os pacientes recebendo sofosbuvir + ribavirina por 12 semanas, <1% para os pacientes recebendo sofosbuvir + ribavirina por 24 semanas, 11% para os pacientes recebendo alfapeguinterferona + ribavirina por 24 semanas e 2% para os pacientes recebendo sofosbuvir + alfapeguinterferona + ribavirina por 12 semanas.

Os eventos adversos relacionados ao tratamento que foram observados em ≥15% dos pacientes nos estudos clínicos estão fornecidos na Tabela 18. A tabulação lado a lado foi feita para simplificar a apresentação; não se deve realizar a comparação direta ao longo dos estudos devido às diferenças nos desenhos de estudo.

Os eventos adversos mais comuns (≥ 20%) para a terapia combinada de sofosbuvir + ribavirina foram fadiga e cefaleia.

Os eventos adversos mais comuns (≥ 20%) para a terapia combinada de sofosbuvir + alfapeguinterferona + ribavirina foram a fadiga, cefaleia, náusea, insônia e anemia.

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 20 Tabela 18 Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (Todos os Graus) que foram relatados em ≥15% dos Pacientes em Qualquer Braço de Tratamento Regimes sem Interferona Regimes contendo Interferona PBOa sofosbuvir + RBVb sofosbuvir + RBVb Peg-INF alfa + RBVc sofosbuvir + PegINF alfa + RBVb 12 semanas 12 semanas 24 semanas 24 semanas 12 semanas N = 71 N = 650 N = 250 N = 243 N = 327 Fadiga 24% 38% 30% 55% 59% Cefaleia 20% 24% 30% 44% 36% Náusea 18% 22% 13% 29% 34% Insônia 4% 15% 16% 29% 25% Prurido 8% 11% 27% 17% 17% Anemia 0% 10% 6% 12% 21% Astenia 3% 6% 21% 3% 5% Erupção cutânea 8% 8% 9% 18% 18% Redução do apetite 10% 6% 6% 18% 18% Calafrios 1% 2% 2% 18% 17% Sintomas semelhantes à gripe (flu-like) 3% 3% 6% 18% 16% Pirexia 0% 4% 4% 14% 18% Diarreia 6% 9% 12% 17% 12% Neutropenia 0% <1% <1% 12% 17% Mialgia 0% 6% 9% 16% 14% Irritabilidade 1% 10% 10% 16% 13% a. Os pacientes receberam placebo.

b. Os pacientes receberam a ribavirina com base no peso (1000 mg ao dia se o peso é <75 kg ou 1200 mg ao dia se o peso è ≥ 75 kg).

c. Os pacientes receberam 800 mg de ribavirina ao dia, independente do peso.

Com exceção da anemia e da neutropenia, a maior parte dos eventos apresentados na Tabela 18 ocorreram com uma gravidade de grau 1 nos regimes contendo sofosbuvir.

uma gravidade de grau 1 nos regimes contendo sofosbuvir.

Reações Adversas Menos Comuns Relatadas nos Estudos Clínicos (<1%): As seguintes reações adversas ocorreram em <1% dos pacientes recebendo sofosbuvir em um regime combinado em qualquer um dos estudos. Estes eventos foram incluídos devido à sua gravidade ou pela avaliação de uma potencial relação causal.

Efeitos Hematológicos: pancitopenia (em particular em pacientes recebendo a alfapeguinterferona).

Distúrbios Psiquiátricos: depressão grave (em particular em pacientes com histórico preexistente de doenças psiquiátricas), incluindo ideação suicida e suicídio.

Anormalidades Laboratoriais As alterações nos parâmetros hematológicos selecionados estão descritas na Tabela 19. O apuramento lado a lado foi feito para simplificar a apresentação; não se deve realizar a comparação direta ao longo dos estudos devido às diferenças nos desenhos de estudo.

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 21 Tabela 19 Porcentagem de Pacientes Relatando os Parâmetros Hematológicos Selecionados Regimes sem Interferona

PBO

0

0

0

0

0

0

Parâmetros Hematológicos Hemoglobina (g/dL) < 10 < 8,5 9 Neutrófilos (x10 /L) Plaquetas (x109/L) a. Os pacientes receberam placebo.

b. Os pacientes receberam a ribavirina com base no peso (1000 mg ao dia se o peso é <75 kg ou 1200 mg ao dia se o peso è ≥ 75 kg).

c. Os pacientes receberam 800 mg de ribavirina ao dia, independente do peso.

Elevações da Bilirrubina A elevação da bilirrubina em mais de 2,5xULN não foi observada em nenhum paciente no grupo de 12 semanas de sofosbuvir + alfapeguinterferona + ribavirina e em 1%, 3% e 3% dos pacientes nos grupos de 24 semanas de alfapeguinterferona + ribavarina, no de 12 semanas de sofosbuvir + ribavirina e no de 24 semanas de sofosbuvir + ribavirina, respectivamente. Os níveis de bilirrubina atingiram o pico durante as primeiras 1 a 2 semanas de tratamento e subsequentemente diminuíram e voltaram aos níveis basais na Semana 4 pós-tratamento. Estas elevações na bilirrubina não estavam associadas com as elevações das transaminases.

Elevações da Creatina Quinase A creatina quinase foi avaliada nos estudos FISSION e NEUTRINO. Observou-se uma elevação da creatina quinase isolada e assintomática maior ou igual a 10xULN em < 1%, 1% e 2% dos pacientes nos grupos de 24 semanas de alfapeguinterferona + ribavirina, no de 12 semanas de sofosbuvir + alfapeguinterferona + ribavirina e no de 12 semanas de sofosbuvir + ribavirina, respectivamente.

Elevações da Lipase Observou-se uma elevação da lipase isolada e assintomática maior que 3xULN em < 1%, 2%, 2% e 2% dos pacientes nos grupos de 12 semanas de sofosbuvir + alfapeguinterferona + ribavirina, no de 12 semanas de sofosbuvir + ribavirina, no de 24 semanas de sofosbuvir + ribavirina e no de 24 semanas de alfapeguinterferona + ribavirina, respectivamente.

Experiência Pós-Comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após a aprovação do sofosbuvir. Considerando que as reações pós-comercialização são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança a frequência destes eventos ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao tratamento.

Desordens Cardíacas Bradicardia sintomática grave foi reportada em pacientes utilizando amiodarona que iniciaram o tratatamento com sofosbuvir em combinação com outro AAD (Veja Advertências e Precauções (5) e Interações Medicamentosas (6)).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 22 10. SUPERDOSE A maior dose documentada de sofosbuvir foi uma dose supraterapêutica única de 1200 mg de sofosbuvir administrada em 59 pacientes sadios. Nesse estudo, não se observou efeitos desagradáveis neste nível de dose e os eventos adversos foram similares em frequência e gravidade aos relatados nos grupos de tratamento com placebo e com 400 mg de sofosbuvir. Os efeitos de doses maiores não são conhecidos.

Não existe nenhum antídoto específico conhecido para uma superdose de sofosbuvir. Caso ocorra uma superdose, o paciente deve ser monitorado em relação à evidência de toxicidade. O tratamento para a superdose com sofosbuvir consiste em medidas de suporte gerais, incluindo o monitoramento de sinais vitais assim como a observação da situação clínica do paciente. Uma sessão de 4 horas de hemodiálise removeu 18% da dose administrada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

III) DIZERES LEGAIS

MS - 1.1039.0232 Farm. Responsável.: Dr. Gidel Soares - CRF-SP nº 14.652 Registrado por:

FUNDAÇÃO PARA O REMÉDIO POPULAR – FURP

Governo do Estado de São Paulo Rua Endres, 35 - Guarulhos – SP CNPJ 43.640.754/0001-19 - Indústria Brasileira Fabricado por:

NOVAMED FABRICAÇÃO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS LTDA.

Manaus – AM Embalado por:

EMS S/A.

Hortolândia – SP

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO

Esta bula foi atualizada conforme a Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 26/11/2020.

bula-prof-875083-FURP-261120 SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 23 Anexo B Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 12/05/2021 N° do expediente Assunto N/A 10459 GENÉRICO Inclusão Inicial de Texto de Bula RDC 60/12 SOFOSBUVIR_COM_REV_BPROF_REV00 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente 15/01/2021 N° do expediente Assunto 0195240/21-4 10488 GENÉRICO Registro de Medicamento CLONE Dados das alterações de bulas Data de aprovação Itens de bula • 29/03/2021 Submissão eletrônica para disponibilização do texto de bula no Bulário Eletrônico da

ANVISA.

24 Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

VP/VPS

Comprimido revestido de 400mg.