pregabalina

SANOFI MEDLEY FARMACÊUTICA LTDA. - 10588595001092 BULA DO MÉDICO

pregabalina Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Cápsulas gelatinosas duras 50 mg pregabalina Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Cápsulas duras de 50 mg: embalagens com 30 cápsulas.

USO ORAL USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS COMPOSIÇÃO

Cada cápsula dura contém:

pregabalina . . . . . . . . 50 mg excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 cápsula * Excipientes: lactose monoidratada, amido, talco.

*( dióxido de titânio, gelatina)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Dor Neuropática Este medicamento é indicado para o tratamento da dor neuropática, dor causada por lesão ou disfunção do sistema nervoso, como ocorre, por exemplo, na neuropatia diabética, neuropatia pós- herpética e na lesão medular em adultos.

Epilepsia Este medicamento é indicado como terapia adjunta das crises parciais, com ou sem generalização secundária.

Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) Este medicmento é indicado para o tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) em adultos.

Fibromialgia Este medicamento é indicado para o controle de fibromialgia.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Dor Neuropática A pregabalina foi avaliada em 9 estudos clínicos controlados por até 13 semanas duas vezes por dia e até 8 semanas com esquema posológico de três vezes ao dia. No geral, o perfil de segurança e eficácia para esquemas posológicos de duas e três vezes ao dia foram similares.

Dor neuropática associada à neuropatia periférica diabética Estudos duplo-cegos, controlados com placebo e multicêntricos, respeitando o esquema posológico de três vezes ao dia, avaliaram a eficácia de pregabalina em pacientes com diagnóstico de polineuropatia diabética. Os pacientes foram randomizados em dois grupos, grupo tratado com pregabalina e grupo placebo. Em ambos os estudos, a eficácia de pregabalina para a redução de pelo menos 50% da dor foi comprovada com uma diferença estatisticamente significativa.

Neuralgia pós-herpética Em dois estudos duplo-cegos, randomizados e placebo-controlados, a eficácia de pregabalina foi superior à do placebo no alívio da dor associada à neuropatia pós-herpética. Além disso, houve uma melhora estatisticamente significativa do sono no grupo tratado com pregabalina pela menor interferência do sono pela dor. Um dos estudos mostrou uma redução de pelo menos 30% de dor em 63% dos pacientes tratados com pregabalina versus 25% no grupo placebo.

Dor neuropática associada à lesão medular A eficácia de pregabalina na dor neuropática associada à lesão medular foi estabelecida em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos e placebo-controlados, um de 12 semanas e outro de 17 semanas de duração. Ambos os estudos confirmaram a eficácia estatisticamente significativa da pregabalina em reduzir progressivamente o escore da dor. Além disso, ao longo 1 dos estudos, foi observado um aumento crescente e gradual da proporção de pacientes com redução significativa da dor.

Alguns pacientes apresentaram a redução da dor desde a primeira semana de tratamento, a qual persiste ao longo dos estudos.

Epilepsia A pregabalina foi avaliada em 3 estudos clínicos controlados de 12 semanas de duração com esquema posológico de duas ou três vezes ao dia. No geral, o perfil de segurança e eficácia para ambos os esquemas foram similares.

Uma redução significativa na frequência das crises foi observada na Semana 1.

Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) A pregabalina foi avaliada em 6 estudos controlados de 4-6 semanas de duração, um estudo em idosos com 8 semanas de duração e um estudo de prevenção da recidiva a longo prazo com fase de prevenção da recidiva duplo-cego de 6 meses de duração.

A redução dos sintomas do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) avaliados pela Escala de Avaliação da Ansiedade de Hamilton (HAM-A) foi observada na primeira semana.

Em estudos clínicos controlados (4-8 semanas de duração), 52% dos pacientes tratados com pregabalina e 38% dos pacientes tratados com placebo tiveram no mínimo 50% de melhora ao final do tratamento em relação à linha de base (prétratamento), aferida pela diferença na pontuação segundo a Escala de Avaliação da Ansiedade de Hamilton, avaliada nestes dois momentos.

Fibromialgia A eficácia, o perfil de segurança e a tolerância de pregabalina foram estabelecidos através dos seguintes estudos consistentes: um estudo duplo-cego, controlado com placebo e multicêntrico de 14 semanas, além de demonstrar a eficácia da pregabalina em fibromialgia, não constou a superioridade de 600mg ao dia em relação a 450mg ao dia. Além disso, foi observado um aumento de eventos adversos, diretamente proporcional ao aumento da dose. Em outro estudo, randomizado de 6 meses, avaliando a taxa de abandono do tratamento pela ineficácia ou pelo aparecimento de eventos adversos, 53% dos pacientes tratados com pregabalina tiveram uma redução significativa da dor e mantiveram a resposta terapêutica por 26 semanas de estudo, versus apenas 33% no grupo placebo. Alguns pacientes apresentaram uma redução da dor desde a primeira semana do tratamento e a eficácia se manteve ao longo do período do estudo. Além disso, o tratamento com pregabalina também proporcionou um período mais longo livre da dor em relação ao grupo placebo, fato evidenciado por vários instrumentos de avaliação da dor.

Referências:

- Bula Lyrica® publicada no Bulário eletrônico da ANVISA.

- Bula Lyrica® disponível no FDA.

- Product Information: LYRICA(R) oral capsules, pregabalin oral capsules. Pfizer,Inc, New York, NY, 2007. Doi:

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- vanSeventer R, Feister HA, Young JP, et al: Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin 2006; 22(2):375-384.

- Dworkin RH, Corbin AE, Young JP, et al: Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebocontrolled trial. Neurology 2003; 60(8):1274-1283.

- Cardenas DD, Nieshoff EC, Suda K, et al: A randomized trial of pregabalin in patients with neuropathic pain due to spinal cord injury. Neurology 2013; 80(6):533-539.

- Siddall PJ, Cousins MJ, Otte A, et al: Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebocontrolled trial. Neurology 2006; 67(10):1792-1800 - Arnold LM et al. A 14-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled monotherapy trial of pregabalin in patients with fibromyalgia. J Pain. 2008 Sep;9(9):792-805.

- Crofford LJ et al. Fibromyalgia relapse evaluation and efficacy for durability of meaningful relief (FREEDOM): a 6month, double-blind, placebo-controlled trial with pregabalin. Pain. 2008 Jun;136(3):419-31.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas O ingrediente ativo, pregabalina (ácido (S)-3-(aminometil)-5-metil-hexanóico), é um análogo do ácido gama-aminobutírico 2 (GABA).

Mecanismo de Ação Estudos in vitro mostram que a pregabalina liga-se a uma sub-unidade auxiliar (proteína α2-β) dos canais de cálcio voltagem-dependentes no sistema nervoso central, deslocando fortemente a [3H]- gabapentina.

Duas evidências indicam que a ligação da pregabalina ao sítio α2-β é necessária para a atividade analgésica e anticonvulsiva em modelos animais: (1) estudos com o enantiômero-R inativo e outros derivados estruturais da pregabalina e (2) estudos com a pregabalina em camundongos mutantes com ligação defeituosa do fármaco à proteína α2-β. Além disso, a pregabalina reduz a liberação de vários neurotransmissores, incluindo o glutamato, noradrenalina e substância P. O significado desses efeitos na farmacologia clínica da pregabalina não é conhecido.

A pregabalina não apresenta afinidade por sítios de receptor, nem altera respostas associadas à ação de vários medicamentos comuns no tratamento de crises epilépticas ou dor. A pregabalina não interage com qualquer receptor GABA-A ou GABAB; não é convertida metabolicamente em GABA ou em agonista GABA; não é um inibidor da assimilação nem degradação do GABA.

A pregabalina inibe comportamentos relacionados à dor em modelos animais de dor neuropática e pós-cirúrgica, incluindo a hiperalgesia e a alodinia.

A pregabalina também é ativa em modelos animais de crises epilépticas, incluindo as tônicas do extensor por eletrochoque máximo em camundongos ou ratos, crises clônicas induzidas pelo pentilenotetrazol, crises comportamentais e eletrográficas em ratos com abrasamento hipocampal e crises tônico-clônicas em camundongos audiogênicos DBA/2. A pregabalina não reduz a incidência de crises espontâneas de ausência na Epilepsia Genética de Ausência em Ratos de Estrasburgo.

Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética da pregabalina no estado de equilíbrio é semelhante em voluntários sadios, pacientes com epilepsia recebendo antiepilépticos e em pacientes com dor crônica.

Absorção A pregabalina é rapidamente absorvida quando administrada em jejum, com o pico das concentrações plasmáticas ocorrendo dentro de uma hora após administração tanto de doses únicas como múltiplas. A biodisponibilidade oral da pregabalina foi estimada em ≥ 90%, sendo independente da dose. Após repetidas administrações, o estado de equilíbrio è alcançado dentro de 24 a 48 horas. O índice de absorção da pregabalina é reduzido quando administrado com alimentos, resultando numa diminuição da Cmáx de aproximadamente 25-30% e retardo do Tmáx em aproximadamente 2,5 horas.

Entretanto, a administração de pregabalina com alimentos não apresenta efeito clinicamente significativo sobre o grau de absorção deste medicamento.

Distribuição Em estudos pré-clínicos, observou-se que a pregabalina atravessa a barreira hematoencefálica em camundongos, ratos e macacos. O fármaco demonstrou atravessar a placenta em ratas e está presente no leite de ratas lactantes. Em humanos, o volume aparente de distribuição após administração oral é de aproximadamente 0,56 L/kg. A pregabalina não se liga a proteínas plasmáticas.

Metabolismo A pregabalina sofre metabolismo desprezível em humanos. Após uma dose radiomarcada, aproximadamente 98% da radioatividade recuperada na urina foram da pregabalina inalterada. O derivado N-metilado da pregabalina, o principal metabólito encontrado na urina, foi responsável por 0,9% da dose. Em estudos pré-clínicos, não houve indicações de racemização do enantiômero S em enantiômero R da pregabalina.

Eliminação A pregabalina é eliminada da circulação sistêmica principalmente por excreção renal como fármaco inalterado.

A meia-vida de eliminação da pregabalina é de 6,3 horas. O “clearance” plasmático e o “clearance” renal são diretamente proporcionais ao “clearance” de creatinina (vide “Propriedades Farmacocinèticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes”).

É necessário o ajuste de dose em pacientes com função renal reduzida ou submetidos â hemodiálise (vide “Posologia – Tabela 3 2”).

Linearidade / Não-linearidade A farmacocinética da pregabalina é linear na faixa de doses diárias recomendadas. A variabilidade entre indivíduos é baixa (<20%). A farmacocinética das doses múltiplas é previsível a partir dos dados para dose única. Portanto, não há necessidade de monitoração de rotina das concentrações plasmáticas da pregabalina.

Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes Raça A exposição ao fármaco pregabalina não é influenciada pela raça (caucasianos, negros, hispânicos e asiáticos).

Sexo Estudos clínicos indicam que o sexo não tem influência clinicamente significativa sobre as concentrações plasmáticas da pregabalina.

Insuficiência Renal O “clearance” da pregabalina è diretamente proporcional ao “clearance” de creatinina. Além disso, a pregabalina é removida do plasma por hemodiálise de modo eficaz (após 4 horas de hemodiálise, as concentrações plasmáticas de pregabalina ficam reduzidas em aproximadamente 50%). Como a eliminação renal é a principal via de excreção, é necessária a redução da dose em pacientes com insuficiência renal e suplementação da dose após hemodiálise (vide “Posologia – Tabela 2”).

Insuficiência Hepática Nenhum estudo farmacocinético específico foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática. Como a pregabalina não sofre metabolismo significativo, sendo excretada predominantemente como fármaco inalterado na urina, a insuficiência hepática não deve alterar significativamente as concentrações plasmáticas de pregabalina.

Idosos (mais de 65 anos de idade) O “clearance” da pregabalina tende a diminuir com o avanço da idade. Esta diminuição no “clearance” da pregabalina oral está relacionada com as reduções no “clearance” de creatinina associadas â maior idade. Pode ser necessária redução na dose em pacientes com função renal comprometida devido â idade (vide “Posologia – Tabela 2”).

4. CONTRAINDICAÇÕES Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à pregabalina ou a qualquer componente da fórmula.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem utilizar este medicamento.

Angioedema Houve relatos de pós-comercialização de angioedema em pacientes durante o tratamento inicial e crônico com pregabalina.

Sintomas específicos incluem inchaço da face, boca (língua, lábios e gengivas) e do pescoço (garganta e laringe). Houve relatos de angioedema com risco de morte, com comprometimento respiratório que requereram tratamento de emergência.

Este medicamento deve ser descontinuado imediatamente em pacientes com estes sintomas.

Devem ser tomadas precauções quando prescrever este medicamento para pacientes que tiveram um episódio anterior de angioedema. Adicionalmente, os pacientes que estão em tratamento concomitante com outros medicamentos associados ao angioedema (por exemplo, inibidores da enzima conversora de angiotensina [inibidores da ECA]) podem estar em maior risco de desenvolver angioedema.

Hipersensibilidade Houve relatos no período de pós-comercialização de hipersensibilidade em pacientes logo após o início do tratamento com a 4 pregabalina. As reações adversas incluíram vermelhidão da pele, bolhas, urticária, prurido, dispneia e chiado no peito. Este medicamento deve ser descontinuado imediatamente em pacientes com estes sintomas.

Foram notificadas raramente reações adversas cutâneas graves (RACG), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET), que podem ser potencialmente fatais em associação ao tratamento com pregabalina. No momento da prescrição, os pacientes devem ser orientados para os sinais e sintomas e cuidadosamente monitorados quanto a reações cutâneas. Se surgirem sinais e sintomas sugestivos destas reações, a pregabalina deve ser descontinuada imediatamente e um tratamento alternativo apropriado deve ser considerado.

Retirada de drogas antiepilépticas (DAE) Tal como acontece com todas as drogas antiepilépticas, a pregabalina deve ser retirada gradualmente para minimizar o potencial aumento da frequência de crises convulsivas em pacientes com distúrbios convulsivos. Se este medicamento for descontinuado, deve ser feito gradualmente durante um período mínimo de uma semana.

Comportamento e ideação suicida Drogas antiepilépticas, incluindo a pregabalina, aumentam o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas em pacientes que fazem uso destes medicamentos, independente da indicação. Os pacientes tratados com quaisquer drogas antiepilépticas para qualquer indicação devem ser monitorizados para o aparecimento ou agravamento da depressão, pensamentos ou comportamentos suicidas, e / ou quaisquer alterações incomuns no humor ou comportamento.

Meta-análises de 199 ensaios clínicos controlados com placebo (monoterapia e terapia adjuvante) de 11 drogas antiepilépticas diferentes mostraram que os pacientes randomizados para uma das drogas antiepilépticas tinham aproximadamente o dobro do risco (risco relativo ajustado 1.8, 95% CI:1.2, 2.7) de pensamento ou comportamentos suicidas em comparação com pacientes randomizados para placebo. Nestes ensaios, que tiveram uma duração média do tratamento de 12 semanas, a taxa de incidência estimada de comportamento ou ideação suicida entre os 27.863 pacientes tratados com DAE foi de 0,43%, contra 0,24% entre os 16.029 pacientes tratados com placebo, o que representa um aumento de aproximadamente um caso de pensamentos ou de comportamentos suicidas para cada 530 pacientes tratados.

Houve quatro suicídios em pacientes tratados com drogas nos ensaios e nenhum entre os pacientes tratados com placebo, mas o número é muito pequeno para permitir qualquer conclusão com relação ao efeito da droga sobre o suicídio.

O aumento do risco de pensamentos ou comportamentos suicidas com DAE foi observado com uma semana após o início do tratamento com DAE e persistiu durante todo o período de tratamento avaliado. Uma vez que a maioria dos estudos incluídos na análise não se estendeu por mais de 24 semanas, o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas além das 24 semanas não pôde ser avaliado.

O risco de pensamentos ou comportamentos suicidas foi consistente entre os medicamentos nos dados analisados. O achado de maior risco com DAEs de diferentes mecanismos de ação e toda uma gama de indicações sugerem que o risco se aplica a todos os DAEs utilizados para qualquer indicação. O risco não variou substancialmente por idade (5-100 anos) nos ensaios clínicos analisados. A Tabela 1 apresenta o risco absoluto e relativo por indicação de todos os DAEs avaliados.

Tabela 1. Risco por indicação de drogas antiepilépticas na análise conjunta Indicação Pacientes tratados com placebo em eventos por 1000 pacientes Pacientes tratados com DAE em Eventos por 1000 pacientes Risco relativo: Incidência de eventos em pacientes tratados com DAE/Incidência em pacientes tratados com placebo Diferença do risco: Pacientes adicionais tratados com medicamentos em Eventos por 1000 pacientes Epilepsia 1.0 3.4 3.5 2.4 Psiquiatria 5.7 8.5 1.5 2.9 Outros 1.0 1.8 1.9 0.9 Total 2.4 4.3 1.8 1.9 5 O risco relativo de pensamentos ou comportamentos suicidas foi maior em ensaios clínicos para a epilepsia do que em ensaios clínicos para condições psiquiátricas ou outras, mas as diferenças de risco absoluto foram semelhantes para a epilepsia e indicações psiquiátricas.

Quando considerada a prescrição deste medicamento ou qualquer outro DAE deve-se equilibrar o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas com o risco de doença não tratada. Epilepsia e muitas outras doenças para as quais são prescritos DAE estão associadas com morbidade e mortalidade e um aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas. Se pensamentos e comportamentos suicidas surgirem durante o tratamento, o médico deve considerar se o aparecimento desses sintomas em qualquer paciente pode estar relacionado com a doença a ser tratada.

Os pacientes, seus cuidadores e as famílias devem ser informados que DAEs aumentam o risco de pensamentos e comportamentos suicidas e devem ser advertidos sobre a necessidade de estar alerta para o surgimento ou piora dos sinais e sintomas de depressão, as alterações incomuns no humor ou comportamento, ou o surgimento de pensamentos ou comportamentos suicidas ou pensamentos sobre a automutilação. Comportamentos de preocupação deve ser imediatamente comunicado aos cuidadores e/ou médico.

Edema periférico O tratamento com este medicamento pode causar edema periférico. Em ensaios de curta duração com pacientes sem doença cardíaca ou doença vascular periférica clinicamente significativa, não houve associação aparente entre edema periférico e complicações cardiovasculares, como a hipertensão ou insuficiência cardíaca congestiva. O edema periférico não foi associado a alterações laboratoriais sugestivas de deterioração da função renal ou hepática.

Em ensaios clínicos controlados, a incidência de edema periférico foi de 6% no grupo de pregabalina versus 2% no grupo de placebo. Em ensaios clínicos controlados, 0,5% dos pacientes tratados com pregabalina e 0,2% pacientes que receberam placebo foram retirados devido a edema periférico.

A elevada frequência de ganho de peso e edema periférico foram observados em pacientes que tomam conjuntamente pregabalina e o agente antidiabético tiazolidinedionas em comparação com os pacientes que tomam ambas as drogas isoladamente. A maioria dos pacientes que utilizam os agentes antidiabéticos de tiazolidinadiona, na base de dados de segurança global eram participantes de estudos de dor associada a neuropatia periférica diabética. Nesta população, edema periférico foi relatado em 3% (2/60) dos pacientes que estavam usando antidiabéticos tiazolidinadionas isoladamente, 8% (69/859) dos pacientes que foram tratados apenas com pregabalina, e 19% (23/120) dos pacientes que estavam sendo tratados com ambas as drogas, pregabalina e o antidiabético tiazolidinadiona. Da mesma forma, o ganho de peso foi relatado em 0% (0/60) dos pacientes tratados com tiazolidinadionas isoladamente; 4% (35/859) dos pacientes tratados com pregabalina isoladamente; e 7,5% (9/120) dos pacientes utilizando ambas as drogas.

A classe de drogas antidiabéticas das tiazolidinedionas pode causar ganho de peso e/ou retenção de líquidos, possivelmente, exacerbando ou levando a insuficiência cardíaca, deve ser tomado cuidado quando se coadministra pregabalina e estes agentes.

Uma vez que existem dados limitados sobre insuficiência cardíaca congestiva, em pacientes com estado cardíaco New York Heart Association (NYHA) classes III ou IV, pregabalina deve ser usada com precaução.

Distúrbios respiratórios Houve notificações de depressão respiratória grave em relação ao uso de pregabalina. Pacientes com função respiratória comprometida, doença respiratória ou neurológica, insuficiência renal, uso concomitante de depressores do SNC e idosos podem ter maior risco de apresentar esta reação adversa grave. Podem ser necessários ajustes de doses nestes pacientes (vide “Posologia – Tabela 2”).

Tonturas e sonolência Este medicamento pode causar tonturas e sonolência. Os pacientes devem ser informados que a tontura e sonolência relacionadas ao uso deste medicamento podem prejudicar a sua capacidade de executar tarefas como dirigir ou operar máquinas.

Nos ensaios controlados com pregabalina, 31% dos pacientes tratados com pregabalina tiveram tontura, em comparação com 9% dos pacientes tratados com placebo; sonolência foi experimentada por 22% dos pacientes tratados com pregabalina em comparação com 7% dos pacientes tratados com placebo. Tonturas e sonolência começam geralmente logo após o início da terapia com pregabalina e ocorreram mais frequentemente com doses mais elevadas. Tonturas e sonolência foram as reações adversas que mais frequentemente levaram à suspensão do medicamento (4% cada) nos estudos controlados. Nos pacientes tratados com pregabalina relatando essas reações adversas em curto prazo, nos estudos controlados, a tontura persistiu até a última dose em 30% e sonolência persistiu até a última dose em 42% dos pacientes.

6 Ganho de Peso Tratamento com pregabalina pode causar ganho de peso. Em ensaios clínicos controlados com pregabalina de até 14 semanas, um ganho de 7% ou mais em peso de linha de base foi observado em 9% de pacientes tratados com pregabalina e 2% dos pacientes tratados com placebo. Poucos pacientes tratados com pregabalina (0,3%) foram retirados dos estudos controlados devido ao ganho de peso. O ganho de peso associado à pregabalina foi relacionada com a dose e o tempo de exposição, mas não parece estar associada com a linha de base do IMC, sexo ou idade. O ganho de peso não foi limitado a pacientes com edema (vide “Advertências e Precauções”).

Embora o ganho de peso não estar associado a alterações clinicamente importantes na pressão arterial em estudos controlados de curto prazo, os efeitos cardiovasculares a longo prazo de ganho de peso associado à pregabalina são desconhecidos.

Entre os diabéticos, os pacientes tratados com pregabalina ganharam uma média de 1,6 kg (variando de -16 a 16 kg), em comparação com uma média de 0,3 kg (variação: -10 a 9 kg), ganho de peso em pacientes tratados com placebo. Em uma coorte de 333 pacientes diabéticos que receberam pregabalina por pelo menos 2 anos, o ganho de peso foi de 5,2 kg.

Embora os efeitos do ganho de peso associado à pregabalina no controle glicêmico não terem sido avaliados sistematicamente em ensaios clínicos controlados e abertos de longo prazo com pacientes diabéticos, o tratamento com pregabalina não pareceu estar associado à perda do controle glicêmico (medida pelo HbA1C).

Interrupção abrupta ou rápida Após a interrupção abrupta ou rápida de pregabalina, alguns pacientes relataram sintomas como insônia, náusea, ansiedade, dor de cabeça e diarreia. Há relato, na literatura científica, de encefalopatia associada à retirada abrupta de pregabalina. A dose deste medicamento deve ser gradualmente reduzida ao longo de no mínimo uma semana, em vez de interrompido abruptamente.

Potencial Oncogênico Em estudos padrão pré-clínicos de carcinogenicidade ao longo da vida “in vivo” de pregabalina, uma inesperada alta incidência de hemangiossarcoma foi identificada em duas linhagens diferentes de camundongos. O significado clínico deste achado é desconhecido. A experiência clínica durante a pré-comercialização do produto não fornece meios diretos para avaliar seu potencial para induzir tumores em seres humanos.

Em estudos clínicos com vários grupos de pacientes, abrangendo 6.396 pacientes/ano de exposição em pacientes > 12 anos de idade, o aparecimento ou agravamento de tumores pré-existentes foram relatados em 57 pacientes. Sem o conhecimento da incidência de base e recorrência em populações semelhantes não tratadas com pregabalina, é impossível saber se a incidência observada nestes grupos é ou não é afetada pelo tratamento.

Efeitos oftalmológicos Em estudos controlados, uma maior proporção de pacientes tratados com pregabalina notificou visão turva (7%) do que os pacientes tratados com placebo (2%), o que se resolveu, na maioria dos casos, com a continuação da terapêutica. Menos de 1% dos pacientes interromperam o tratamento devido aos eventos adversos relacionados com a visão (visão turva, principalmente).

Teste oftalmológico prospectivamente planejado, incluindo o teste de acuidade visual, teste do campo visual formal e exame de fundo de olho dilatado, foram realizados em mais de 3.600 pacientes. Nestes pacientes, a acuidade visual foi reduzida em 7% dos pacientes tratados com pregabalina e 5% dos pacientes tratados com placebo. Alterações do campo visual foram detectadas em 13% dos pacientes tratados com pregabalina e 12% dos pacientes tratados com placebo. Alterações de retina foram observadas em 2% dos pacientes tratados com pregabalina e 2% dos pacientes tratados com placebo.

Embora o significado clínico dos achados oftalmológicos seja desconhecido, os pacientes devem ser informados de que, se ocorrerem alterações na visão, seu médico deverá ser informado. Se o distúrbio visual persistir, uma avaliação adicional deve ser considerada. Uma avaliação mais frequente deve ser considerada para pacientes que já são monitorados rotineiramente para condições oculares.

Exames Laboratóriais:

Elevações de Creatina Quinase O tratamento com pregabalina foi associado a elevações da creatina quinase. Alterações médias na creatina quinase da linha de base para o valor máximo foi de 60U/L para os pacientes tratados com pregabalina e 28U/L para os pacientes tratados com placebo. Em todos os ensaios clínicos em várias populações de pacientes, 1,5% dos pacientes tratados com pregabalina 7 e 0,7% dos pacientes tratados com placebo tinham um valor de creatina quinase, pelo menos, três vezes o limite superior normal. Três sujeitos tratados com pregabalina relataram eventos como rabdomiólise em ensaios clínicos précomercialização. A relação entre esses eventos de miopatia e pregabalina não é completamente compreendido, porque os casos documentados tinham fatores que podem ter causado ou contribuído para a ocorrência destes eventos. Os prescritores devem instruir os pacientes a relatar imediatamente dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza, especialmente se estes sintomas musculares são acompanhados de mal-estar ou febre. O tratamento com pregabalina deve ser descontinuado se miopatia ou suspeita de miopatia forem diagnosticadas ou se ocorrerem níveis acentuadamente elevados de creatina quinase.

Diminuição da contagem de plaquetas O tratamento com pregabalina foi associado com uma diminuição na contagem de plaquetas. Indivíduos tratados com pregabalina experimentaram um decréscimo máximo significativo na contagem de plaquetas de 20x10 3/μL, em comparação com 11x103/μL em pacientes tratados com placebo. Na base de dados global de ensaios controlados, 2% de pacientes tratados com placebo e 3% dos pacientes tratados com pregabalina experimentaram uma diminuição clínica potencialmente significativa do número de plaquetas, definido como 20% abaixo do valor da linha de base e <150x103/μL. Um único paciente tratado com pregabalina desenvolveu uma trombocitopenia grave, com uma contagem de plaquetas inferior a 20x103/mL. Em ensaios clínicos randomizados, a pregabalina não foi associada a um aumento de reações adversas relacionadas com sangramento.

Prolongamento do intervalo PR O tratamento com pregabalina foi associado com prolongamento do intervalo PR. Em análise de dados de estudos clínicos de ECG, a média de aumento do intervalo de PR foi de 3-6ms em doses de pregabalina ≥300mg/dia. Essa diferença significa que a mudança não foi associada a um elevado risco de aumento de PR ≥25% da linha de base, uma elevação da percentagem de indivíduos com PR durante o tratamento >200ms, ou um aumento do risco de reações adversas de bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau.

As análises de subgrupos não identificaram um aumento do risco de prolongamento do intervalo PR em pacientes com valores basais prolongados de PR ou em pacientes tomando outros medicamentos para prolongamento do PR. No entanto, estas análises não podem ser consideradas definitivas devido ao número limitado de pacientes nestas categorias.

Gravidez e lactação Não há dados adequados sobre o uso de pregabalina em mulheres grávidas.

Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva (vide “Dados de Segurança Pré-Clínicos”). O risco potencial a seres humanos é desconhecido. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício à mãe justifique claramente o risco potencial ao feto. Métodos contraceptivos eficazes devem ser utilizados por mulheres com potencial de engravidar.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se a pregabalina é excretada no leite materno de humanos. Entretanto, está presente no leite de ratas. Portanto, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com este medicamento.

Efeitos sobre a Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas Este medicamento pode produzir tontura e sonolência que, portanto, podem prejudicar a habilidade de dirigir e operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir, operar máquinas complexas, ou se engajar em outras atividades potencialmente perigosas até que se saiba se este medicamento afeta a sua capacidade de executar tais atividades.

Populações especiais O tratamento com este medicamento está associado com tontura e sonolência, que pode aumentar a ocorrência de acidentes (queda) na população idosa. Houve também relatos de perda de consciência, confusão e dano mental. Portanto, pacientes devem ser alertados para terem cautela até que os efeitos potenciais deste medicamento sejam familiares.

Embora os efeitos da descontinuação sobre a reversibilidade da insuficiência renal não tenham sido sistematicamente estudados, foi relatada melhora da função renal após a descontinuação ou redução da dose de pregabalina.

8 A segurança e a eficácia de pregabalina em pacientes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Teratogenicidade A pregabalina não foi teratogênica em camundongos, ratos ou coelhos. A toxicidade fetal em ratos e coelhos ocorreu somente em exposições suficientemente acima da exposição humana. Em estudos de toxicidade pré- e pós-natal, a pregabalina induziu toxicidade no desenvolvimento da cria em ratos, com exposições >2 vezes a exposição máxima recomendada para humanos.

Mutagenicidade A pregabalina não é genotóxica, baseando-se nos resultados de uma bateria de testes in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade Estudos de carcinogenicidade de 2 anos com pregabalina foram realizados com ratos e camundongos. Nenhum tumor foi observado em ratos expostos a até 24 vezes o valor médio da exposição humana na dose clínica máxima recomendada de 600 mg/dia. Em camundongos, não houve aumento da incidência de tumores com exposições semelhantes a média da exposição humana, mas observou-se um aumento da incidência de hemangiosarcoma com altas exposições. O mecanismo não-genotóxico da pregabalina de indução de formação de tumores em camundongos envolve alterações plaquetárias associadas à proliferação de células endoteliais. Estas alterações plaquetárias não estavam presentes em ratos ou seres humanos baseado em dados clínicos a curto prazo ou longo prazo limitado. Não há evidências sugerindo risco a seres humanos.

Em ratos jovens a toxicidade não diferiu qualitativamente da observada em ratos adultos. Entretanto, os ratos jovens foram mais sensíveis. Em exposições terapêuticas houve evidência de sinais clínicos de hiperatividade do SNC e bruxismo e algumas alterações no crescimento (supressão transitória do ganho de peso corporal). Foi observado efeito sobre o ciclo do oistros (período fértil) com 5 vezes a exposição terapêutica humana.

Efeitos neurocomportamentais/cognitivos foram observados em ratos jovens 1-2 semanas após a exposição >2 vezes (resposta acústica de sobressalto) ou >5 vezes (aprendizado/memória) a exposição terapêutica humana. Resposta acústica de sobressalto reduzida foi observada em ratos jovens, 1-2 semanas após exposição >2 vezes a exposição terapêutica humana.

Nove semanas após a exposição, este efeito não foi mais observado.

Dados de Segurança Pré-Clínicos Em estudos convencionais de segurança farmacológica em animais, a pregabalina foi bem tolerada nas doses clinicamente relevantes. Em estudos de toxicidade das doses repetidas em ratos e macacos, foram observados efeitos no SNC, incluindo hipoatividade, hiperatividade e ataxia. Foi comumente observado um aumento da incidência de atrofia retinal em ratos albinos com idade avançada após exposições prolongadas â pregabalina em doses ≥ 5 vezes a mèdia de exposição humana na dose clínica máxima recomendada.

Este medicamento contém LACTOSE.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A pregabalina provavelmente não produzirá, nem estará sujeita, a interações farmacocinéticas, uma vez que é predominantemente excretada inalterada na urina, sofre metabolismo desprezível em humanos (<2% de uma dose recuperada na urina como metabólitos), não inibe o metabolismo de fármacos in vitro e nem se liga a proteínas plasmáticas.

Do mesmo modo, em estudos in vivo, nenhuma interação farmacocinética clinicamente relevante foi observada entre a pregabalina e a fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona ou etanol. Além disso, a análise farmacocinética populacional indicou que hipoglicemiantes orais, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato não tiveram efeito clinicamente significativo sobre o “clearance” da pregabalina.

A coadministração de pregabalina com os contraceptivos orais noretisterona e/ou etinilestradiol não influencia a farmacocinética de qualquer um dos agentes no estado de equilíbrio. A pregabalina pode potencializar os efeitos do etanol e lorazepam.

Em estudos clínicos controlados, doses orais múltiplas de pregabalina coadministradas com oxicodona, lorazepam ou etanol não resultaram em efeitos clinicamente importantes sobre a respiração. Houve relatos de insuficiência respiratória e coma em pacientes em tratamento com pregabalina e outros medicamentos depressores do SNC. A pregabalina parece ser aditiva no prejuízo da função cognitiva e coordenação motora grosseira causado pela oxicodona.

9 Há relatos de eventos relacionados à redução da função do trato gastrointestinal inferior (por ex., obstrução intestinal, íleo paralítico, constipação) quando a pregabalina foi coadministrada com medicamentos que têm o potencial para produzir constipação, tais como analgésicos opioides.

Não foram conduzidos estudos de interação farmacodinâmica específica em voluntários idosos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C).

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas pregabalina 50 mg: cápsula gelatinosa dura branca/branca, contendo pó branco homogêneo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Dor Neuropática Neuropatia periférica diabética: A dose recomendada de pregabalina para tratamento de dor neuropática associada à neuropatia periférica diabética é de, no máximo, 100mg três vezes ao dia (300 mg/dia) em pacientes com “clearance” de creatinina (CLcr) de pelo menos 60 ml/min. A titulação de dose deve iniciar com 50 mg três vezes ao dia (150 mg/dia) e pode ser aumentada para 300 mg/dia dentro de uma semana, dependendo da eficácia e tolerabilidade. Doses acima de 300mg/dia não são recomendadas devido aos eventos adversos dose-dependentes e nenhum benefício significativo adicional foi demonstrado durante estudos clínicos usando dose de 600 mg/dia.

Neuralgia pós-herpética: A dose recomendada de pregabalina, para tratamento de neuralgia pós- herpética é de 75 mg a 150 mg duas vezes ao dia ou 50 mg a 100 mg três vezes ao dia (150 a 300 mg/dia) em pacientes com CLcr de, pelo menos, 60mL/min. A dose inicial deve ser de 75mg duas vezes ao dia ou 50 mg três vezes ao dia (150 mg/dia) e pode ser aumentada para 300mg/dia, dentro da primeira semana, dependendo da eficácia e tolerância. Pacientes que não tiverem alívio da dor, depois de 2 a 4 semanas de tratamento com 300 mg/dia e capazes de tolerar doses maiores de pregabalina, podem ser tratados com uma dose de até 300mg duas vezes ao dia ou 200 mg três vezes ao dia (600 mg/dia). Dosagens acima de 300 mg/dia devem ser reservadas apenas para aqueles com dores refratárias a doses menores e que estejam tolerando a dose de 300 mg, porque os eventos adversos são dose-dependentes e a taxa de descontinuação por eventos adversos é maior.

Lesão medular: A dose recomendada para tratamento de dor neuropática associada à lesão medular é de 150 a 600 mg/dia.

A dose inicial recomendada é de 75 mg duas vezes ao dia. As doses podem ser aumentadas a 150 mg duas vezes ao dia dentro de uma semana, dependendo da eficácia e tolerância. As doses podem ainda ser aumentadas para 300 mg duas vezes ao dia se não houver alívio da dor depois de 2 a 3 semanas de tratamento.

Epilepsia A dose inicial recomendada de pregabalina, como um adjuvante ao tratamento de crises parciais, não deve ultrapassar de 75 mg duas vezes ao dia ou 50mg três vezes ao dia (150 mg/dia). A depender da resposta individual e da tolerância dos pacientes, a dose pode ser aumentada para, no máximo, 600 mg/dia dividida em duas ou três tomadas. A eficácia de pregabalina quando usada em adição a gabapentina não foi avaliada em estudos clínicos controlados. Portanto, não há recomendação para uso de pregabalina em adição à gabapentina. Para pacientes com crises refratárias a outros agentes anticonvulsivantes, o uso de pregabalina 150 a 600 mg/dia como adjuvante, em duas ou três tomadas, tem sido efetivo.

Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) A dose varia de 150 a 600 mg/dia, divididas em duas ou três doses. A necessidade para o tratamento deve ser reavaliada 10 regularmente.

A dose inicial eficaz recomendada de pregabalina é de 75 mg duas vezes ao dia (150 mg/dia), com ou sem alimentos. Em estudos clínicos, a eficácia de pregabalina foi demonstrada em pacientes que receberam uma faixa de 150 a 600 mg/dia.

Com base na resposta e tolerância individuais do paciente, a dose pode ser aumentada para 300 mg ao dia após uma semana.

Depois de mais uma semana a dose pode ser aumentada para 450 mg ao dia. A dose máxima de 600 mg ao dia pode ser atingida após mais uma semana. Em um estudo, onde a retirada do medicamento foi realizada num período de, pelo menos, uma semana, após um tratamento de 4 semanas, não foram observados sinais de síndrome de abstinência. No entanto, em outros dois estudos semelhantes, sintomas de abstinência foram observados em pacientes tomando 600mg/dia de pregabalina.

Fibromialgia A dose recomendada de pregabalina é de 300 a 450 mg/dia. A dose deve ser iniciada com 75 mg duas vezes ao dia (150 mg/dia), com ou sem alimentos, e a dose pode ser aumentada para 150 mg duas vezes ao dia (300 mg/dia) em uma semana baseado na eficácia e tolerância individuais. Pacientes que não experimentaram benefícios suficientes com uma dose de 300 mg/dia podem ter a dose aumentada para 225 mg duas vezes ao dia (450 mg/dia). Não há evidência de benefícios adicionais com doses acima de 450mg/dia. Além disso, eventos adversos dose-dependentes foram observados em estudos clínicos.

Descontinuação do Tratamento Se este medicamento for descontinuado, recomenda-se que isto seja feito gradualmente durante no mínimo uma semana.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal A redução da dosagem em pacientes com a função renal comprometida deve ser individualizada de acordo com o “clearance” de creatinina (CLcr) (vide “Propriedades Farmacocinèticas – Farmacocinética em Populações Específicas de Pacientes - Insuficiência Renal”), conforme indicado na Tabela 2, utilizando a seguinte fórmula:

CLcr (mL/min) = [140 - idade (anos)] x peso (kg) (x 0,85 para mulheres) 72 x creatinina sérica (mg/dL) Para pacientes submetidos à hemodiálise, a dose diária de pregabalina deve ser ajustada com base na função renal. Além da dose diária, uma dose suplementar deve ser administrada imediatamente após cada tratamento de 4 horas de hemodiálise (vide Tabela 2).

Tabela 2. Ajuste da dose de pregabalina baseado na Função Renal “Clearance” decreatinina (CLcr) (mL/min) Dose diária total de pregabalina (1) Dose inicial (mg/dia) Regime terapêutico Dose máxima (mg/dia) ≥60 150 600 2 ou 3 vezes ao dia ≥30 - <60 75 300 2 ou 3 vezes ao dia ≥15 - <30 25 - 50 150 1 ou 2 vezes ao dia <15 25 75 1 vez ao dia Dosagem complementar após hemodiálise (mg) 25 100 Dose única (2) (1) A dose diária total (mg/dia) deve ser dividida conforme indicado pelo regime terapêutico.

11 (2) Dose suplementar é uma dose única adicional.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática Nenhum ajuste de dose è necessário para pacientes com insuficiência hepática (vide “Propriedades Farmacocinèticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes – Insuficiência Hepática”).

Uso em Crianças A segurança e a eficácia de pregabalina em pacientes pediátricos abaixo de 12 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

O uso em crianças não é recomendado.

Uso em Adolescentes (12 a 17 anos de idade) A segurança e a eficácia de pregabalina em pacientes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso em Pacientes Idosos (acima de 65 anos de idade) Pacientes idosos podem necessitar de redução da dose de pregabalina devido à diminuição da função renal (vide “Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes – Idosos (mais de 65 anos de idade)”).

Dose Omitida Caso o paciente esqueça de tomar este medicamento no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS O programa clínico de pregabalina envolveu mais de 12.000 pacientes expostos à pregabalina, dos quais mais de 7.000 participaram de estudos duplo-cegos, placebo-controlados. As reações adversas mais frequentemente notificadas foram tontura e sonolência. As reações adversas foram, em geral, de intensidade leve a moderada. Em todos os estudos controlados, o índice de descontinuação devido a eventos adversos foi de 14% para pacientes recebendo pregabalina e de 5% para pacientes recebendo placebo. As reações adversas mais comuns que resultaram em descontinuação nos grupos de tratamento com pregabalina foram tontura e sonolência.

Na tabela a seguir, todas as reações adversas, ocorridas numa incidência maior do que o placebo e em mais de um paciente estão listadas, por classe e frequência:

Reações muito comuns ocorreram com uma frequência > 1/10 (> 10%), as comuns entre > 1/100 e ≤ 1/10 (> 1% e ≤ 10%), as incomuns entre > 1/1.000 e ≤ 1/100 (> 0,1% e ≤ 1%) e as raras entre > 1/10.000 e ≤ 1/1.000 (> 0,01% e ≤ 0,1%).

As reações adversas listadas poderão estar associadas a doenças subjacentes e/ou ao uso de medicamentos concomitantes.

Sistema Corporal Reações Adversas ao Medicamento Infecções e infestações Comum Nasofaringite Sangue e sistema linfático Raros Neutropenia.

Metabólicos e nutricionais Comuns Aumento de apetite Incomuns Anorexia Raros Hipoglicemia Psiquiátricos 12 Comuns Humor eufórico, confusão, diminuição da libido, irritabilidade, desorientação, insônia Incomuns Despersonalização, anorgasmia, inquietação, depressão, agitação, mudanças de humor (por exemplo: agressividade), exacerbação de insônia, humor deprimido, dificuldade de encontrar palavras, alucinações, sonhos anormais, aumento da libido, crise de pânico, apatia.

Raros Desinibição, humor elevado.

Sistema nervoso Muito comuns Tontura, sonolência.

Comuns Ataxia, distúrbios de atenção, coordenação anormal, dificuldade de memória, tremores, disartria, parestesia, amnésia, sedação, letargia, dor de cabeça Incomuns Distúrbios cognitivos, hipoestesia, nistagmo, distúrbios da fala, mioclonia, hiporreflexia, discinesia, hiperatividade psicomotora, vertigem postural, hiperestesia, ageusia, sensação de queimação, tremor de intenção, estupor, síncope.

Raros Hipocinesia, parosmia, disgrafia Oftalmológicos Comuns Visão turva, diplopia.

Incomuns Alteração visual, deficiência no campo visual, olhos secos, inchaço ocular, redução da acuidade visual, dor ocular, astenopia, aumento do lacrimejamento Raros Fotopsia, irritação ocular, midríase, oscilopsia, percepção visual de profundidade alterada, perda de visão periférica, estrabismo, brilho visual.

Auditivos e de labirinto Comuns Vertigem.

Raros Hiperacusia.

Cardíacos 13 Incomuns Bloqueio atrioventricular de primeiro grau, Taquicardia.

Raros Taquicardia sinusal, bradicardia sinusal.

arritmia sinusal, Vasculares Incomuns Rubores, ondas de calor, hipotensão arterial, hipertensão arterial, frio nas extremidades.

Respiratórios, torácicos e mediastinais Comuns Síndrome gripal Incomuns Dispneia, tosse, secura nasal.

Raros Congestão nasal, epistaxe, rinite, coriza, aperto na garganta.

Gastrointestinais Comuns Boca seca, constipação, vômitos, flatulência, distensão abdominal.

Incomuns Hipersecreção salivar, refluxo gastresofágico, hipoestesia oral.

Raros Ascite, disfagia, pancreatite.

Pele e tecido subcutâneo Incomuns Sudorese, erupções cutâneas papulares (“rash” papular).

Raros Suor frio, urticária, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Músculoesqueléticos e tecido conjuntivo Comuns Fraqueza muscular Incomuns Contração muscular, inchaço articular, espasmo muscular, mialgia, artralgia, dor lombar, dor nos membros, rigidez muscular.

Espasmo cervical, dor cervical, rabdomiólise.

Raros Renais e urinários Incomuns Disúria, incontinência urinária.

Raros Oligúria, insuficiência renal.

Sistema reprodutor e mama Comuns Disfunção erétil.

Incomuns Retardo na ejaculação, disfunção sexual.

Raros Amenorreia, dor mamária, secreção mama, dismenorreia, hipertrofia de mama.

de Gerais 14 Comuns Incomuns Raros Fadiga, edema periférico, sensação de embriaguez, edema, marcha anormal, sensação anormal.

Astenia, quedas, sede, aperto no peito, edema generalizado, dor, calafrio.

Pirexia.

Exames laboratoriais Comuns Aumento de peso.

Incomuns Elevação das enzimas: alanina aminotransferase, creatinofosfoquinase sanguínea e aspartato aminotransferase e diminuição da contagem de plaquetas.

Elevação da glicose sanguínea, elevação da creatinina sanguínea, diminuição do potássio sanguíneo, diminuição de peso, diminuição de leucócitos.

Raros As seguintes reações adversas foram relatadas após o uso da pregabalina (com frequência desconhecida):

Sistema imune: angioedema, reação alérgica, hipersensibilidade.

Sistema nervoso: perda de consciência, prejuízo mental, encefalopatia.

Cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva.

Oftalmológicos: ceratite.

Gastrointestinais: edema de língua, diarreia, náusea.

Geral: mal-estar, ideação suicida.

Pele e tecido subcutâneo: inchaço da face, prurido.

Renais e urinários: retenção urinária.

Respiratórios e torácicos e mediastinais: edema pulmonar, depressão respiratória.

Idosos (acima de 65 anos de idade) Num total de 998 pacientes idosos, não foram observadas diferenças quanto à segurança geral, em comparação aos pacientes com menos de 65 anos de idade.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

10. SUPERDOSE Em superdoses de até 15 g, nenhuma reação adversa inesperada foi notificada.

Os eventos adversos mais comumente relatados quando houve superdosagem de pregabalina incluem distúrbios afetivos, sonolência, estado de confusão, depressão, agitação e inquietação. Há relato, na literatura científica, de encefalopatia associada a superdosagem de pregabalina. O tratamento da superdose com pregabalina deve incluir medidas gerais de suporte, podendo ser necessária hemodiálise (vide “Posologia – Tabela 2”).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

MS - 1.8326.0260 Farm. Resp.: Ricardo Jonsson CRF-SP nº 40.796 Registrado por:

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Rua Conde Domingos Papaiz, 413 15 Suzano – SP CNPJ 10.588.595/0010-92 Fabricado por:

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16 Anexo B Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente -- Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Nº Expediente Assunto Data do expediente Nº Expediente Assunto Data da aprovação Itens da bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas -- 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 -- -- -- -- Lançamento

VP/VPS 50 MG CAP DURA

X 30 pregabalina Sanofi Medley Farmacêutica Ltda. Cápsulas gelatinosas duras 75 mg e 150 mg pregabalina Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÃO

Cápsulas de 75 mg: embalagens com 30 cápsulas.

Cápsulas de 150 mg: embalagens com 30 cápsulas

USO ORAL USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS COMPOSIÇÃO

Cada cápsula dura contém:

pregabalina . . . . . . . . 75 mg . . . . . . . . 150 mg excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 cápsula . . . . . . . . 1 cápsula (lactose monoidratada, amido, talco).

1. INDICAÇÕES Dor Neuropática Este medicamento é indicado para o tratamento da dor neuropática em adultos.

Epilepsia Este medicamento é indicado como terapia adjunta das crises parciais, com ou sem generalização secundária, em pacientes adultos.

Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) Este medicamento é indicado para o tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) em adultos.

Fibromialgia Este medicamento é indicado para o controle de fibromialgia.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Dor Neuropática A eficácia foi demonstrada em estudos em neuropatia diabética e neuralgia pós-herpética. A eficácia não foi estudada em outros modelos de dor neuropática.

A pregabalina foi avaliada em 9 estudos clínicos controlados por até 13 semanas com esquema posológico de 2 tomadas diárias e, após 8 semanas, com esquema posológico de 3 vezes ao dia. No geral, o perfil de segurança e eficácia para os esquemas posológicos de 2 e 3 vezes ao dia foi similar.

Em estudos clínicos de até 13 semanas, a redução da dor foi observada na semana 1 e mantida durante o período de tratamento.

Em estudos clínicos controlados 35% dos pacientes tratados com pregabalina e 18% dos pacientes tratados com placebo tiveram uma melhora de 50% na avaliação da intensidade da dor. Para pacientes que não apresentaram sonolência, tal melhora foi observada em 33% dos pacientes tratados com pregabalina e 18% dos pacientes tratados com placebo. Para os pacientes que apresentaram sonolência as taxas de resposta foram 48% para pregabalina e 16% para placebo.

Epilepsia A pregabalina foi avaliada em 3 estudos clínicos controlados de 12 semanas de duração com esquemas posológicos de 2 ou 3 vezes ao dia. As taxas de resposta (redução de 50% na frequência de crises parciais) variaram de 13% (50 mg/dia) a 54% (600 mg/dia) para pregabalina e de 9% a 14% para placebo. No geral, o perfil de segurança e eficácia para ambos os esquemas posológicos de 2 ou 3 vezes ao dia foram similares.

Uma redução significativa na frequência das crises foi observada na Semana 1.

1 Referências:

• BEYDOUN, A.; UTHMAN, B.M.; KUGLER, A.R.; GREINER M.J.; KNAPP, L.E.;

GAROFALO, E.A.; and the Pregabalin 1008–009 Study Group. Safety and efficacy of two pregabalin regimens for add-on treatment of partial epilepsy. Neurology, v. 64 (3), p.475-480, 2005.

• ARROYO, S., ANHUT, H., KUGLER, A.R., LEE, C.M., KNAPP, L.E., GAROFALO, E.A., MESSMER, S., and the Pregabalin 1008-011 International Study Group. Pregabalin Add-on Treatment: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Dose–Response Study in Adults with Partial Seizures. Epilepsia, v. 45 (1): p. 20–27, 2004.

• FRENCH, J.A.; KUGLER, A.R.; ROBBINS, J.L.; KNAPP, L.E.; and GAROFALO, E.A. Doseresponse trial of pregabalin adjunctive therapy in patients with partial seizures. Neurology; v. 60 (10): p. 1631-7, 2003.

Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) A pregabalina foi avaliada em 6 estudos controlados de 4-6 semanas de duração, um estudo em idosos com 8 semanas de duração e um estudo de longo prazo que avaliou a prevenção da recidiva e desenho duplo-cego de 6 meses de duração.

A redução dos sintomas do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) avaliados pela Escala de Avaliação da Ansiedade de Hamilton (HAM-A) foi observada na primeira semana.

Em estudos clínicos controlados (4-8 semanas de duração), 52% dos pacientes tratados com pregabalina e 38% dos pacientes tratados com placebo tiveram ao menos 50% de melhora ao final do tratamento em relação à linha de base (pré-tratamento).

Referências:

• SABATOWSKI R, GÁLVEZ R, CHERRY DA, JACQUOT F, VINCENT E, MAISONOBE P,

VERSAVEL M. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain.; v 109(1-2): p 26-35, 2004.

• PANDE, A.C., CROCKATT, J.G., FELTNER, D.E., et al. Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry; v 160: p. 533-540, 2003.

• PANDE AC, CROCKATT JG, FELTNER.DE, et al. Three randomised, placebo-controlled, double-blind trials of pregabalin treatment of generalized anxiety disorder (GAD). Eur Neuropsychopharmacol; 10(Suppl 3): S344 (Abstr P.3.025), 2000.

• FELTNER, D.E., CROCKATT, J.G., DUBOVSKY, S.J., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol; v. 23: p. 240-249, 2003.

• RICKELS, K., POLLACK, M.H., FELTNER, D.E., et al. Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of pregabalin and alprazolam. Arch Gen Psychiatry; v. 62: p. 1022-1030, 2005.

• POHL RB, FELTNER DE, FIEVE RR, et al. Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo-controlled comparison of BID versus TID dosing. J Clin Psychopharmacol; v. 25: p. 151-158, 2005.

• MONTGOMERY, S.A., TOBIAS, K., ZORNBERG, G.L., et al. Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine. J Clin Psychiatry; v.

67: p. 771-782, 2006.

• MONTGOMERY S, CHATAMRA K, PAUER L, et al. Efficacy and safety of pregabalin in elderly people with generalised anxiety disorder. Bri J Psych; v. 193 (5): p. 389-394, 2008.

Fibromialgia A monoterapia com pregabalina foi estudada em 5 estudos controlados com placebo, três de 12 semanas de duração de dose fixa, uma de 7 semanas de duração de dose fixa e um estudo de 6 meses demonstrando a eficácia a longo prazo. O tratamento com pregabalina em todos os estudos de dose fixa 2 produziu redução significativa na dor associada à fibromialgia em doses de 300 a 600 mg/dia (duas vezes ao dia).

Nos três estudos de dose fixa de 12 semanas, 40% dos pacientes tratados com pregabalina experimentaram 30% ou mais do alivio da escala da dor comparado a 28% dos pacientes tratados com placebo; 23% dos pacientes tratados experimentaram melhora 50% ou mais na escala da dor comparado com 15% dos pacientes tratados com placebo.

A pregabalina produziu taxas significativamente superiores de avaliação global, através da escala de Impressão de Mudança Global do Paciente (PGIC) nos três estudos de dose fixa 12 semanas, comparado com pacientes tratados com placebo (41% dos pacientes sentiram muito melhor ou melhor com pregabalina contra 29% com placebo). Conforme medido através do Questionário de Impacto da Fibromialgia (FIQ), a pregabalina resultou em melhora estatisticamente significativa na função comparado com pacientes tratados com placebo em 2 dos 3 estudos de dose fixa nos quais foram avaliados.

O tratamento com pregabalina produziu melhora significantes em relatos de resultado de sono de pacientes nos 4 estudos de dose fixa conforme medido pelo Medical Outcomes Study Sleep Scale (MOSSS) sub-escala de perturbação do sono, MOS-SS o índice de problemas global com sono, e a qualidade do sono diário.

No estudo de 6 meses, a melhora da dor, a percepção de mudança global (PGIC), função (FIQ escala total) e sono (MOS-SS sub-escala do distúrbio do sono) foram mantidos para os pacientes tratados com pregabalina por período significativamente mais longo comparado com pacientes tratados com placebo.

A pregabalina 600 mg/dia mostrou uma melhora adicional em pacientes que relataram problemas no sono em comparação com 300 e 450 mg/dia; efeitos médio sobre a dor, avaliação global e FIQ foram similares em 450 e 600 mg/dia, embora a dose de 600 mg tenha sido bem menos tolerada.

Referências:

• CROFFORD LJ. Pain management in Fibromyalgia. Curr Opin Rheumatol. 20(3):p. 246-50, 2008.

• HEYMANN RE, PAIVA ES, HELFENSTEIN M et al. Consenso brasileiro do tratamento da Fibromialgia. Rev Bras Reumatol 2010;50(1):56-66.

• pregabalin. Pain 2008;136:419-431.

• MEASE PJ, RUSSELL IJ, ARNOLD LM, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled, phase III trial of pregabalin in the treatment of patients with fibromyalgia. J Rheumatol 2008;35:502-14.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas O ingrediente ativo, pregabalina (ácido (S)-3-(aminometil)-5-metil-hexanoico), é um análogo do ácido gama-aminobutírico (GABA).

Mecanismo de Ação Estudos “in vitro” mostram que a pregabalina liga-se a uma subunidade proteica auxiliar (α2-δ) dos canais de cálcio voltagem-dependentes no sistema nervoso central.

Evidências de modelos experimentais em animais, com indução de lesão nervosa, demonstram que a pregabalina reduz a liberação na medula espinhal de neurotransmissores pró-nociceptivos dependentes de cálcio, possivelmente, pela interrupção do transporte de cálcio e/ou através da redução da corrente de cálcio para o interior da célula. Evidências de outros modelos de lesão nervosa em animais sugerem que a atividade antinociceptiva também pode ser mediada pela interação com vias descendentes noradrenérgicas e serotoninérgicas.

Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética da pregabalina no estado de equilíbrio é semelhante em voluntários sadios, pacientes com epilepsia recebendo antiepiléticos e em pacientes com dor crônica.

3 Absorção: a pregabalina é rapidamente absorvida quando administrada em jejum, com o pico das concentrações plasmáticas ocorrendo dentro de 1 hora após administração tanto de doses únicas como múltiplas. A biodisponibilidade oral da pregabalina foi estimada em ≥ 90%, sendo independente da dose.

Após repetidas administrações, o estado de equilíbrio é alcançado dentro de 24 a 48 horas. O índice de absorção da pregabalina é reduzido quando administrado com alimentos, resultando numa diminuição da Cmáx de aproximadamente 25-30% e retardo do Tmáx em aproximadamente 2,5 horas. Entretanto, a administração de pregabalina com alimentos não apresenta efeito clinicamente significativo sobre o grau de absorção deste medicamento.

Distribuição: em estudos pré-clínicos, observou-se que a pregabalina atravessa a barreira hematoencefálica em camundongos, ratos e macacos. O fármaco demonstrou atravessar a placenta em ratas e está presente no leite de ratas lactantes. Em humanos, o volume aparente de distribuição após administração oral é de aproximadamente 0,56 L/kg. A pregabalina não se liga a proteínas plasmáticas.

Metabolismo: a pregabalina sofre metabolismo desprezível em humanos. Após uma dose radiomarcada, aproximadamente 98% da radioatividade recuperada na urina foram da pregabalina inalterada. O derivado N-metilado da pregabalina, o principal metabólito encontrado na urina, foi responsável por 0,9% da dose.

Em estudos pré-clínicos, não houve indicações de racemização do S-enantiômero em R-enantiômero da pregabalina.

Eliminação: a pregabalina é eliminada da circulação sistêmica principalmente por excreção renal como fármaco inalterado.

A meia-vida de eliminação da pregabalina é de 6,3 horas. O “clearance”plasmático e o “clearance” renal são diretamente proporcionais ao “clearance” de creatinina (vide Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes).

É necessário o ajuste de dose em pacientes com função renal reduzida ou submetidos à hemodiálise (vide Posologia e Modo de Usar – Tabela 1).

Linearidade / Não linearidade: a farmacocinética da pregabalina é linear na faixa de doses diárias recomendadas. A variabilidade entre indivíduos é baixa (<20%). A farmacocinética das doses múltiplas é previsível a partir dos dados para dose única. Portanto, não há necessidade de monitoração de rotina das concentrações plasmáticas da pregabalina.

Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes Sexo: estudos clínicos indicam que o sexo não tem influência clinicamente significativa sobre as concentrações plasmáticas da pregabalina.

Insuficiência Renal: o “clearance” da pregabalina é diretamente proporcional ao “clearance” de creatinina. Além disso, a pregabalina é removida do plasma por hemodiálise de modo eficaz (após 4 horas de hemodiálise, as concentrações plasmáticas de pregabalina ficam reduzidas em aproximadamente 50%).

Como a eliminação renal é a principal via de excreção, é necessária a redução da dose em pacientes com insuficiência renal e suplementação da dose após hemodiálise (vide Posologia e Modo de Usar – Tabela 1).

Insuficiência Hepática: nenhum estudo farmacocinético específico foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática. Como a pregabalina não sofre metabolismo significativo, sendo excretada predominantemente como fármaco inalterado na urina, a insuficiência hepática não deve alterar significativamente as concentrações plasmáticas de pregabalina.

Idosos (mais de 65 anos de idade): o “clearance” da pregabalina tende a diminuir com o avanço da idade. Esta diminuição no “clearance” da pregabalina oral está relacionada com as reduções no “clearance” de creatinina associadas ao avanço da idade. Pode ser necessária redução na dose em pacientes com função renal comprometida devido à idade (vide Posologia e Modo de Usar – Tabela 1).

4 Lactantes: a farmacocinética de 150 mg de pregabalina administrados a cada 12 horas (dose diária de 300 mg) foi avaliada em 10 mulheres lactantes que estavam a pelo menos 12 semanas pós-parto. A lactação apresentou pouca ou nenhuma influência na farmacocinética da pregabalina. A pregabalina foi excretada no leite materno com concentração média no estado de equilíbrio de aproximadamente 76% da concentração no plasma materno. A dose média diária estimada de pregabalina recebida pela criança pelo leite materno (assumindo um consumo médio de leite de 150 mL/kg/dia) foi de 0,31 mg/kg/dia, a qual, em termos de mg/kg seria, aproximadamente, 7% da dose recebida pela mãe.

Dados de Segurança Pré-Clínicos Em estudos convencionais de segurança farmacológica em animais, a pregabalina foi bem tolerada nas doses clinicamente relevantes.

Em estudos de toxicidade das doses repetidas em ratos e macacos, foram observados efeitos no SNC, incluindo hipoatividade, hiperatividade e ataxia. Foi comumente observado um aumento da incidência de atrofia da retina em ratos albinos com idade avançada após exposições prolongadas à pregabalina em doses ≥ 5 vezes a média de exposição humana na dose clínica máxima recomendada.

Teratogenicidade: a pregabalina não foi teratogênica em camundongos, ratos ou coelhos. A toxicidade fetal em ratos e coelhos ocorreu somente em exposições suficientemente acima da exposição humana. Em estudos de toxicidade pré- e pós-natal, a pregabalina induziu toxicidade no desenvolvimento da cria em ratos, com exposições > 2 vezes a exposição máxima recomendada para humanos.

Mutagenicidade: a pregabalina não é genotóxica, baseando-se nos resultados de uma bateria de testes “in vitro” e “in vivo”.

Carcinogenicidade: estudos de carcinogenicidade de 2 anos com pregabalina foram realizados com ratos e camundongos. Nenhum tumor foi observado em ratos expostos a até 24 vezes o valor médio da exposição humana na dose clínica máxima recomendada de 600 mg/dia. Em camundongos, não houve aumento da incidência de tumores com exposições semelhantes a média da exposição humana, mas observou-se um aumento da incidência de hemangiossarcoma com altas exposições. O mecanismo não genotóxico da pregabalina de indução de formação de tumores em camundongos envolve alterações plaquetárias associadas à proliferação de células endoteliais. Estas alterações plaquetárias não estavam presentes em ratos ou humanos baseado em dados clínicos em curto prazo ou longo prazo limitado.

Não há evidências sugerindo risco a humanos.

Em ratos jovens a toxicidade não diferiu qualitativamente da observada em ratos adultos. Entretanto, os ratos jovens foram mais sensíveis. Em exposições terapêuticas houve evidência de sinais clínicos de hiperatividade do SNC e bruxismo e algumas alterações no crescimento (supressão transitória do ganho de peso corporal). Foi observado efeito sobre o ciclo estral com 5 vezes a exposição terapêutica humana.

Efeitos neurocomportamentais/cognitivos foram observados em ratos jovens 1-2 semanas após a exposição > 2 vezes (resposta acústica de sobressalto) ou > 5 vezes (aprendizado/memória) a exposição terapêutica humana. Resposta acústica de sobressalto reduzida foi observada em ratos jovens, 1-2 semanas após exposição > 2 vezes a exposição terapêutica humana. Nove semanas após a exposição, este efeito não foi mais observado.

4. CONTRAINDICAÇÕES Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à pregabalina ou a qualquer componente da fórmula.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem utilizar este medicamento.

5 Alguns pacientes diabéticos sob tratamento com pregabalina que obtiverem ganho de peso podem necessitar de ajuste da medicação hipoglicêmica.

Houve relatos no período pós-comercialização de reações de hipersensibilidade, incluindo casos de angioedema. Este medicamento deve ser descontinuado imediatamente se ocorrerem sintomas de angioedema, tais como edema facial, perioral ou da via aérea superior.

Reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, que podem ser de risco a vida ou fatais, foram relatadas raramente em associação com o tratamento com pregabalina. No momento da prescrição, os pacientes devem ser avisados sobre os sinais e sintomas e monitorados de perto quanto a reações cutâneas. Se surgirem sinais e sintomas sugestivos dessas reações, a pregabalina deve ser retirada imediatamente e um tratamento alternativo considerado (conforme apropriado).

O tratamento com pregabalina está associado com tontura e sonolência, que pode aumentar a ocorrência de acidentes (queda) na população idosa. Houve também relatos pós-comercialização de perda de consciência, confusão e dano mental. Portanto, pacientes devem ser alertados para ter cautela até que os efeitos potenciais de pregabalina sejam familiares.

Na experiência pós-comercialização, visão borrada transitória e outras alterações na acuidade visual foram reportadas por pacientes tratados com pregabalina. A descontinuação da pregabalina pode resultar na resolução ou melhora desses sintomas visuais.

Não há dados suficientes para a suspensão de medicamentos antiepiléticos concomitantes, uma vez que o controle das convulsões com pregabalina foi atingido na situação de uso concomitante com outra droga antiepilética e adoção de monoterapia com pregabalina.

Foram observados sintomas de retirada em alguns pacientes após a descontinuação do tratamento prolongado e de curto prazo com pregabalina. Os seguintes eventos foram mencionados: insônia, dor de cabeça, náusea, ansiedade, hiper-hidrose, diarreia, síndrome gripal, nervosismo, depressão, dor, convulsão e tontura (vide Reações Adversas). O paciente deve ser informado sobre estes eventos no início do tratamento. As convulsões, incluindo estado epilético e convulsões do tipo grande mal, podem ocorrer durante o uso ou logo após a descontinuação de pregabalina.

A pregabalina não é conhecida como sendo ativa em locais de receptores associados com drogas de abuso. Casos de mau uso, abuso e dependência foram relatados na base de dados de pós-comercialização.

Como é o caso com qualquer droga ativa do SNC, deve-se avaliar cuidadosamente o histórico de pacientes quanto ao abuso de drogas e/ou distúrbios psiquiátricos. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais de mau uso, abuso ou dependência da pregabalina (por exemplo, desenvolvimento de tolerância, aumento da dosagem e comportamento de procura de droga).

Embora os efeitos da descontinuação sobre a reversibilidade da insuficiência renal não tenham sido sistematicamente estudados, foi relatada melhora da função renal após a descontinuação ou redução da dose de pregabalina.

Embora não tenha sido identificada nenhuma relação causal entre a exposição à pregabalina e insuficiência cardíaca congestiva, houve relatos pós-comercialização de insuficiência cardíaca congestiva em alguns pacientes recebendo pregabalina. Em estudos de curto prazo com pacientes sem doença vascular periférica ou cardíaca clinicamente significante, não houve associação aparente entre edema periférico e complicações cardiovasculares tais como hipertensão ou insuficiência cardíaca congestiva.

Devido aos dados limitados de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave, este medicamento deve ser administrado com cautela nesses pacientes (vide Reações Adversas).

Aconselha-se precaução quando se prescreve pregabalina concomitantemente com opioides devido ao risco de depressão do SNC. Num estudo observacional de consumidores de opioides, os pacientes que tomaram pregabalina concomitantemente com um opioide tiveram um risco aumentado de morte relacionada com opioides comparativamente ao consumo de opioide isoladamente (odds ratio ajustada [aOR], 1,68 [IC 95%, 1,19 a 2,36]).

Houve notificações de depressão respiratória grave em relação ao uso de pregabalina. Pacientes com função respiratória comprometida, doença respiratória ou neurológica, insuficiência renal, uso concomitante de depressores do SNC e idosos podem estar em maior risco de apresentar esta reação adversa grave. Podem ser necessários ajustes de dose nestes pacientes (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

A ideação e o comportamento suicida foram relatados em pacientes tratados com agentes antiepiléticos em diversas indicações. A metanálise de estudos randomizados e placebo-controlados de medicamentos 6 antiepiléticos também mostrou um pequeno risco de aumento de ideação e comportamento suicida. O mecanismo deste fenômeno é desconhecido.

Foram observados casos de ideação e comportamento suicida em pacientes tratados com pregabalina na experiência pós-comercialização (vide item 9. Reações Adversas). Um estudo epidemiológico usando um desenho de estudo autocontrolado (comparando períodos de tratamento com períodos sem tratamento em um indivíduo) mostrou evidências de um risco aumentado de novo início de comportamento suicida e morte por suicídio em pacientes tratados com pregabalina.

Os pacientes (e os cuidadores dos pacientes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser monitorados para sinais de ideação e comportamento suicida e, o tratamento apropriado deve ser considerado. A descontinuação do tratamento com pregabalina deve ser considerada em caso de ideação e comportamento suicida.

Foram relatados casos de encefalopatia, principalmente em pacientes com condições de base que facilitem a precipitação do quadro.

Uso durante a Gravidez Não há dados adequados sobre o uso de pregabalina em mulheres grávidas.

Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva (vide Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos). O risco potencial a humanos é desconhecido. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício à mãe justifique claramente o risco potencial ao feto. Métodos contraceptivos eficazes devem ser utilizados por mulheres com potencial de engravidar.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação A pregabalina é excretada no leite de mães lactantes (vide Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas). Como a segurança da pregabalina em lactentes é desconhecida, não é recomendada a amamentação durante o tratamento com este medicamento. Deve ser tomada uma decisão entre descontinuar a amamentação ou descontinuar o tratamento com pregabalina, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Efeitos sobre a habilidade de Dirigir e Operar Máquinas A pregabalina pode causar tontura e sonolência que, portanto, podem prejudicar a habilidade de dirigir e operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir, operar máquinas complexas, ou se engajar em outras atividades potencialmente perigosas até que se saiba se este medicamento afeta a sua capacidade de executar tais atividades.

Oriente seu paciente a não dirigir veículos ou operar máquinas durante o tratamento com pregabalina, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.

Este medicamento contém LACTOSE.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A pregabalina provavelmente não produzirá, nem estará sujeita, a interações farmacocinéticas, uma vez que é predominantemente excretada na urina na forma inalterada, sofre metabolismo desprezível em humanos (< 2% de uma dose recuperada na urina como metabólitos), não inibe o metabolismo de fármacos “in vitro” e nem se liga a proteínas plasmáticas.

Do mesmo modo, em estudos “in vivo”, nenhuma interação farmacocinética clinicamente relevante foi observada entre a pregabalina e a fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, 7 lorazepam, oxicodona ou etanol. Além disso, a análise farmacocinética populacional indicou que hipoglicemiantes orais, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato, não tiveram efeito clinicamente significativo sobre o “clearance” da pregabalina.

A coadministração de pregabalina com os contraceptivos orais noretisterona e/ou etinilestradiol não influencia a farmacocinética de qualquer um dos agentes no estado de equilíbrio. A pregabalina pode potencializar os efeitos do etanol e lorazepam.

Em estudos clínicos controlados, doses orais múltiplas de pregabalina coadministrada com oxicodona, lorazepam ou etanol não resultaram em efeitos clinicamente importantes sobre a respiração. A pregabalina parece ter efeito aditivo no prejuízo da função cognitiva e coordenação motora grosseira causado pela oxicodona. Em experiência pós-comercialização, houve relatos de insuficiência respiratória, coma e morte em pacientes sob tratamento com pregabalina e outros medicamentos depressores do SNC, inclusive em pacientes que abusam da substância. Há relatos pós-comercialização de eventos relacionados à redução da motilidade do trato gastrintestinal inferior (por ex, obstrução intestinal, íleo paralítico, constipação) quando a pregabalina foi coadministrada com medicamentos que têm o potencial para produzir constipação, tais como analgésicos opioides.

Não foram conduzidos estudos de interação farmacodinâmica específica em voluntários idosos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas 75 mg: cápsula gelatinosa dura vermelha/branca, contendo pó de cor branca a levemente amarelado.

150 mg: cápsula gelatinosa dura branca/branca, contendo pó de cor branca a levemente amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Este medicamento deve ser ingerido com ou sem alimentos.

A dose é de 150 a 600 mg/dia divididas em duas ou três doses.

Este mediamento deve ser tomado com ou sem alimentos.

Dor Neuropática A dose inicial recomendada de pregabalina é de 75 mg duas vezes ao dia (150 mg/dia). Em estudos clínicos, a eficácia da pregabalina foi demonstrada em pacientes que receberam uma faixa de 150 a 600 mg/dia. Para a maioria dos pacientes, 150 mg duas vezes ao dia é a dose ideal. A eficácia da pregabalina foi demonstrada na primeira semana. Entretanto, com base na resposta individual e na tolerabilidade do paciente, a dose poderá ser aumentada para 150 mg duas vezes ao dia após um intervalo de 3 a 7 dias e, se necessário, até uma dose máxima de 300 mg duas vezes ao dia após mais uma semana.

Epilepsia A dose inicial recomendada de pregabalina é de 75 mg duas vezes ao dia (150 mg/dia), com ou sem alimentos. Em estudos clínicos, a eficácia de pregabalina foi demonstrada em pacientes que receberam uma faixa de 150 a 600 mg/dia. A eficácia de pregabalina foi demonstrada já na Semana 1. Entretanto, com base na resposta e tolerabilidade individuais do paciente, a dose poderá ser aumentada para 150 mg duas vezes ao dia após 1 semana. A dose máxima de 300 mg duas vezes ao dia pode ser atingida após mais 1 semana.

Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de pregabalina para otimizar a terapia com tal agente. A pregabalina não altera as concentrações plasmáticas de outros medicamentos anticonvulsivantes 8 frequentemente utilizados. Do mesmo modo, medicamentos anticonvulsivantes frequentemente usados não alteram as concentrações plasmáticas da pregabalina (vide Interações Medicamentosas).

Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) A dose varia de 150 a 600 mg/dia, divididas em duas ou três doses. A necessidade para o tratamento deve ser reavaliada regularmente.

A dose inicial eficaz recomendada de pregabalina é de 75 mg duas vezes ao dia (150 mg/dia), com ou sem alimentos. Em estudos clínicos, a eficácia de pregabalina foi demonstrada em pacientes que receberam uma faixa de 150 a 600 mg/dia. Com base na resposta e tolerabilidade individuais do paciente, a dose pode ser aumentada para 300 mg ao dia após 1 semana. Depois de mais uma semana a dose pode ser aumentada para 450 mg ao dia. A dose máxima de 600 mg ao dia pode ser atingida após mais 1 semana.

Fibromialgia A dose recomendada de pregabalina é de 300 a 450 mg/dia para a maioria dos pacientes, divididas em duas doses. Alguns pacientes podem obter benefícios adicionais com 600 mg por dia. A dose deve ser iniciada com 75 mg duas vezes ao dia (150 mg/dia) e pode ser aumentada para 150 mg duas vezes ao dia (300 mg/dia) em uma semana baseado na eficácia e tolerabilidade. Pacientes que não experimentaram benefícios suficientes com uma dose de 300 mg/dia podem ter a dose aumentada para 225 mg duas vezes ao dia (450 mg/dia). Se necessário, em alguns pacientes, baseado na resposta e tolerabilidade individual, a dose pode ser aumentada até o máximo de 600 mg/dia após uma semana adicional.

Descontinuação do Tratamento Se pregabalina for descontinuada, recomenda-se que isto seja feito gradualmente durante, no mínimo, 1 semana.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal A redução da dosagem em pacientes com a função renal comprometida deve ser individualizada de acordo com o “clearance” de creatinina (CLcr) (vide Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes – Insuficiência Renal), conforme indicado na Tabela 1, utilizando a seguinte fórmula:

CLcr (mL/min) = [140 - idade (anos)] x peso (kg) (x 0,85 para mulheres) 72 x creatinina sérica (mg/dL) Para pacientes submetidos à hemodiálise, a dose diária de pregabalina deve ser ajustada com base na função renal. Além da dose diária, uma dose suplementar deve ser administrada imediatamente após cada tratamento de 4 horas de hemodiálise (vide Tabela 1).

Tabela 1. Ajuste da dose de pregabalina baseado na Função Renal Dose diária total de pregabalina (1) “Clearance” de Dose inicial creatinina (CLcr) (mg/dia) (mL/min) ≥ 60 150 ≥ 30 - < 60 75 ≥ 15 - < 30 25 - 50 < 15 25 Dosagem complementar após hemodiálise (mg) 25 Dose máxima (mg/dia) Regime terapêutico 600 300 150 75 2 ou 3 vezes ao dia 2 ou 3 vezes ao dia 1 ou 2 vezes ao dia 1 vez ao dia 100 Dose única (2) 9 (1) A dose diária total (mg/dia) deve ser dividida conforme indicado pelo regime terapêutico para resultar em mg/dose;

(2) Dose suplementar é uma dose única adicional.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática (vide Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes – Insuficiência Hepática).

Uso em Crianças e Adolescentes (12 a 17 anos de idade) A segurança e a eficácia de pregabalina em pacientes pediátricos abaixo de 12 anos de idade ainda não foram estabelecidas. A segurança e eficácia da substância pregabalina não foram estabelecidas em pacientes adolescentes (12 a 17 anos) para as indicações aprovadas (incluindo epilepsia).

O uso em crianças não é recomendado (vide Características Farmacológicas – Dados de Segurança Préclínicos).

Uso em Pacientes Idosos (acima de 65 anos de idade) Pacientes idosos podem necessitar de redução da dose de pregabalina devido à diminuição da função renal (vide Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes – Idosos (mais de 65 anos de idade)).

Dose Omitida Caso o paciente esqueça-se de tomar pregabalina no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS O programa clínico de pregabalina envolveu mais de 12.000 pacientes expostos à pregabalina, dos quais mais de 7.000 participaram de estudos duplo-cegos, placebo-controlados. As reações adversas mais frequentemente notificadas foram tontura e sonolência. As reações adversas foram, em geral, de intensidade leve a moderada. Em todos os estudos controlados, o índice de descontinuação devido a eventos adversos foi de 14% para pacientes recebendo pregabalina e de 5% para pacientes recebendo placebo. As reações adversas mais comuns que resultaram em descontinuação nos grupos de tratamento com pregabalina foram tontura e sonolência.

Reações adversas selecionadas que foram relacionadas ao tratamento em uma análise conjunta de ensaios clínicos estão listadas na tabela abaixo por Classe de Sistema de Órgãos (SOC). A frequência desses termos tem se baseado em todas as causalidades das reações adversas no conjunto de dados do ensaio clínico (muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100, < 1/10), incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100) e raras (< 1/1.000).

As reações adversas listadas poderão estar associadas a doenças subjacentes e/ou medicamentos concomitantes.

Classe de Sistema de Órgãos Reações Adversas ao Medicamento Infecções e Infestações Comuns Nasofaringite.

Sangue e sistema linfático Incomuns Neutropenia.

10 Metabólicos e nutricionais Comuns Incomuns Psiquiátricos Comuns Incomuns Raros Sistema nervoso Muito comuns Comuns Incomuns Raros Oftalmológicos Comuns Incomuns Raros Auditivos e de labirinto Comuns Incomuns Cardíacos Incomuns Raros Vasculares Incomuns Aumento de apetite.

Anorexia, hipoglicemia.

Humor eufórico, confusão, irritabilidade, depressão, desorientação, insônia, diminuição da libido.

Alucinações, inquietação, agitação, humor deprimido, humor elevado, mudanças de humor, despersonalização, sonhos anormais, dificuldade de encontrar palavras, aumento da libido, anorgasmia.

Crise de pânico, desinibição, apatia.

Tontura, sonolência.

Ataxia, coordenação anormal, tremores, disartria, amnésia, dificuldade de memória, distúrbios de atenção, parestesia, hipoestesia, sedação, transtorno de equilíbrio, letargia.

Síncope, mioclonia, hiperatividade psicomotora, discinesia, hipotensão postural, tremor de intenção, nistagmo, transtornos cognitivos, transtornos da fala, hiporreflexia, hiperestesia, sensação de queimação.

Estupor, parosmia, hipocinesia, ageusia, disgrafia.

Visão turva, diplopia.

Perda de visão periférica, alteração visual, inchaço ocular, deficiência no campo visual, redução da acuidade visual, dor ocular, astenopia, fotopsia, olhos secos, aumento do lacrimejamento, irritação ocular.

Oscilopsia, percepção visual de profundidade alterada, midríase, estrabismo, brilho visual.

Vertigem.

Hiperacusia.

Taquicardia, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bradicardia sinusal.

Taquicardia sinusal, arritmia sinusal.

Hipotensão arterial, hipertensão arterial, ondas de calor, rubores, frio nas extremidades.

Respiratórios, torácicos e mediastinais Incomuns Dispneia, epistaxe, tosse, congestão nasal, rinite, ronco.

Raros Aperto na garganta, secura nasal.

Desconhecido Depressão Respiratória Gastrintestinais Comuns Vômitos, constipação, flatulência, distensão abdominal, boca seca.

11 Incomuns Raros Refluxo gastroesofágico, hipersecreção salivar, hipoestesia oral.

Ascite, pancreatite, disfagia.

Pele e tecido subcutâneo Incomuns Raros Erupções cutâneas papulares (“rash”), urticária, sudorese.

Suor frio.

Músculoesqueléticos e tecido conjuntivo Comuns Cãibra muscular, artralgia, dor lombar, dor nos membros, espasmo cervical.

Incomuns Inchaço articular, mialgia, espasmo muscular, dor cervical, rigidez muscular.

Raros Rabdomiólise.

Renais e urinários Incomuns Raros Sistema reprodutor e mama Incomuns Raros Gerais Comuns Incomuns Exames laboratoriais Comuns Incomuns Raros Incontinência urinária, disúria.

Insuficiência renal, oligúria.

Disfunção erétil, disfunção sexual, retardo na ejaculação, dismenorreia.

Dor mamária, amenorreia, secreção de mama, ginecomastia.

Edema periférico, edema, marcha anormal, quedas, sensação de embriaguez, sensação anormal, fadiga.

Edema generalizado, aperto no peito, dor, pirexia, sede, calafrio, astenia.

Aumento de peso.

Elevação de creatina fosfoquinase sanguínea, elevação de alanina aminotransferase, elevação de aspartato aminotransferase, elevação da glicose sanguínea, diminuição da contagem de plaquetas, diminuição do potássio sanguíneo, diminuição de peso.

Diminuição de leucócitos, elevação da creatinina sanguínea.

As seguintes reações adversas foram relatadas durante a pós-comercialização:

Distúrbios do sistema imune: Incomuns: hipersensibilidade; Raros: angioedema, reação alérgica.

Distúrbios do sistema nervoso: Muito comuns: dor de cabeça; Incomuns: perda de consciência, prejuízo cognitivo.

Distúrbios oftalmológicos: Raros: ceratite. § Distúrbios cardíacos: Raros: insuficiência cardíaca congestiva.

Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal: Raros: edema pulmonar. § Distúrbios gastrintestinais: Comuns: náusea, diarreia; Raros: edema da língua.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo: Incomuns: inchaço da face, prurido; Raros: Síndrome de Stevens-Johnson.

12 Distúrbios renais e urinários: Raros: retenção urinária.

Distúrbios do sistema reprodutor e mamas: Raros: ginecomastia. § Distúrbios gerais: Incomuns: mal-estar.

Distúrbios Psiquiátricos: Incomuns: agressividade; Raros: comportamento suicida, ideação suicida.

§ Estimativa de frequência de reação adversa do medicamento feita usando a Regra de três.

Idosos (acima de 65 anos de idade) Num total de 998 pacientes idosos, não foram observadas diferenças quanto a segurança geral, em comparação aos pacientes com menos de 65 anos de idade.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Em superdoses de até 15 g, nenhuma reação adversa inesperada foi notificada.

Em experiência pós-comercialização, os eventos adversos mais comumente relatados quando houve superdose de pregabalina incluem distúrbios afetivos, sonolência, estado de confusão, depressão, agitação e inquietação. Convulsões também foram relatadas.

O tratamento da superdose com pregabalina deve incluir medidas gerais de suporte, podendo ser necessária hemodiálise (vide Posologia e Modo de Usar – Tabela 1).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

MS – 1.8326.0260 Farm. Resp.: Resp.: Ricardo Jonsson CRF-SP nº 40.796 Registrado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano - SP CNPJ 10.588.595/0010-92 Fabricado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda Rua Estácio de Sá, 1144 – Campinas - SP Indústria Brasileira IB060323 Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 06/03/2023.

13 Anexo B Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 03/04/2023 11/08/2022 Nº Expediente 0332842/23-1 4540140/22-1 Assunto 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente 06/03/2023 15/07/2022 Nº Expediente 0221911/23-5 4434217/22-4 LYRICA® Assunto 10451 MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10451 MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 Data da aprovação 06/03/2023 Dados das alterações de bulas Itens da bula

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Versões (VP/VPS)

75 MG CAP DURA CT BL AL PLAS

TRANS X 30

VP/VPS

150 MG CAP DURA

CT BL AL PLAS

TRANS X 30 4.CONTRAINDICAÇÕES

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

9. REAÇÕES

ADVERSAS

15/07/2022

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

9. REAÇÕES

ADVERSAS

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TRANS X 30

VP/VPS

150 MG CAP

DURA CT BL AL PLAS TRANS X 30

18/01/2021 24/10/2019 30/07/2019 0226549/21-4 2576129/19-3 1907263/19-5 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula RDC 60/12 22/12/2020 03/10/2019 18/07/2019 4542062/20-9 LYRICA® 2325018/19-6 0626937/19-1 LYRICA® 10451 MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10506 GENÉRICO Modificação PósRegistro CLONE

MEDICAMENTO

NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/12/2020

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

DIZERES LEGAIS 75 MG CAP DURA CT BL AL PLAS

TRANS X 30

VP/VPS

150 MG CAP

DURA CT BL AL PLAS TRANS X 30 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

9. REAÇÕES

ADVERSAS 75 MG CAP DURA CT BL AL PLAS

TRANS X 30 03/10/2019

DIZERES LEGAIS VP/VPS

150 MG CAP

DURA CT BL AL PLAS TRANS X 30

18/07/2019

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

9. REAÇÕES

ADVERSAS 75 MG CAP DURA CT BL AL PLAS

TRANS X 30

VP/VPS

150 MG CAP

DURA CT BL AL PLAS TRANS X 30

11/03/2019 04/01/2019 26/09/2018 18/09/2018 0214407/19-7 0005358/19-9 0932551/18-4 0908091/18-1 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 18/02/2019 19/12/2018 26/09/2018 18/09/2018 0151431/19-8 LYRICA® 1194883/18-3 LYRICA® 0932551/18-4 0908091/18-1

MEDICAMENTO

NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

MEDICAMENTO

NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 18/02/2019

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

75 MG CAP DURA CT BL AL PLAS

TRANS X 30

VP/VPS

150 MG CAP

DURA CT BL AL PLAS TRANS X 30 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

9. REAÇÕES

ADVERSAS

19/12/2018

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR 75 MG CAP DURA CT BL AL PLAS

TRANS X 30

VP/VPS

150 MG CAP

DURA CT BL AL PLAS TRANS X 30 9. EFEITOS ADVERSOS

26/09/2018 5. ONDE, COMO E POR

QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

75 MG CAP DURA CT BL AL PLAS

TRANS X 30

VP/VPS

150 MG CAP

DURA CT BL AL PLAS TRANS X 30 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO 75 MG CAP DURA CT BL AL PLAS

TRANS X 30

APRESENTAÇÃO

18/09/2018

VP/VPS COMPOSIÇÃO

150 MG CAP

DURA CT BL AL PLAS TRANS X 30

11/10/2016 2378748/16-1 10452 – GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/07/2016 2048804/16-1

MEDICAMENTO

NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/07/2016

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

VP/VPS 75 MG CAP DURA CT BL AL PLAS

TRANS X 30

VP/VPS 75 MG CAP DURA CT BL AL PLAS

TRANS X 30 10. SUPERDOSE

APRESENTAÇÃO COMPOSIÇÃO

10/10/2016 2373619/16-4 10452 – GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 - - - - 5. ONDE, COMO E POR

QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

30/03/2016 28/08/2015 1431735/16-4 0768742/15-7 10452 – GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10459 GENÉRICO Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12

75 MG CAP DURA CT BL AL PLAS

TRANS X 30 - - - -

DIZERES LEGAIS VP/VPS

150 MG CAP

DURA CT BL AL PLAS TRANS X 30

03/06/2015 0494097/15-1

MEDICAMENTO

NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula RDC 60/12

75 MG CAP DURA CT BL AL PLAS

TRANS X 30 03/06/2015

VERSÃO INICIAL VP

150 MG CAP