APIDRA

SANOFI MEDLEY FARMACÊUTICA LTDA. - 10588595001092 BULA DO MÉDICO

APIDRA® insulina glulisina Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Solução injetável 100 UI/mL APIDRA® insulina glulisina

APRESENTAÇÕES

Solução Injetável 100 UI/mL APIDRA refil: embalagem com 1 refil ou 5 refis com 3 mL para utilização com caneta compatível para aplicação de insulina.

USO SUBCUTÂNEO. USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 4 ANOS.

APIDRA frasco-ampola: embalagem com 1 frasco-ampola ou 5 frascos-ampolas com 10 mL.

USO SUBCUTÂNEO OU INTRAVENOSO. USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 4 ANOS.

COMPOSIÇÃO

APIDRA refil e frasco-ampola 100 UI/mL:

Cada mL contém 3,49 mg de insulina glulisina equivalente a 100 UI de insulina humana.

Excipientes: metacresol, trometamol, cloreto de sódio, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácido clorídrico concentrado e água para injetáveis.

1. INDICAÇÕES APIDRA é indicado para o tratamento do diabetes mellitus que requer tratamento com insulina.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos clínicos A eficácia e a segurança de APIDRA foram estudadas em pacientes adultos com diabetes Tipo 1 e Tipo 2 (n = 2.408). O parâmetro primário de eficácia foi o controle glicêmico, medido pela hemoglobina glicada (GHb) e expresso como equivalentes de hemoglobina A1c (A1C).

Diabetes Tipo 1 – Pacientes adultos Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 26 semanas (n = 672) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 1 para avaliar a segurança e a eficácia de APIDRA em comparação à insulina lispro por via SC em até 15 minutos antes de uma refeição. A insulina glargina foi administrada uma vez por dia à noite como insulina basal. Antes do início do estudo, houve um período de introdução de 4 semanas com a combinação da insulina lispro e da insulina glargina seguido da randomização. O controle glicêmico e as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenção de terceiros foram equivalentes entre os dois regimes terapêuticos. O número de administrações diárias de insulina e as doses diárias totais de APIDRA e insulina lispro foram semelhantes. Foi observada diminuição da A1C em pacientes tratados com APIDRA sem aumento da dose basal de insulina (vide Tabela 1) (Dreyer M et al, 2005).

Tabela 1: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes adultos Duração do tratamento Tratamento em combinação com as seguintes insulinas basais:

Número de indivíduos tratados A1C (%) Média ao final do estudo Alteração média ajustada em relação à Fase Basal APIDRA - insulina lispro IC de 95% para diferença entre os tratamentos Dose da insulina basal (UI/dia) Média ao final do estudo Alteração média ajustada em relação à Fase Basal Dose de insulina de curta duração (UI/dia) Média ao final do estudo Alteração média ajustada em relação à Fase Basal 26 semanas insulina glargina

APIDRA

339 insulina lispro 333 7,46 -0,14 7,45 -0,14 0,00 (-0,09; 0,10) 24,16 0,12 26,43 1,82 29,03 -1,07 30,12 -0,81 - 1 de 13 - Hipoglicemia (eventos/mês/paciente) * 0,02 Número médio de administrações de insulina ação curta 3,36 por dia * eventos que necessitaram de assistência de terceiros nos últimos 3 meses do estudo 0,02 3,42 Diabetes Tipo 1 – Pacientes pediátricos Um estudo clínico de Fase III controlado por medicamento ativo, aberto e com duração de 26 semanas (n = 572) avaliou a eficácia e segurança da insulina glulisina em crianças e adolescentes com diabetes mellitus Tipo 1, em comparação com a insulina lispro, ambas administradas por via subcutânea pelo menos 15 minutos antes de uma refeição. Como insulina basal, os pacientes receberam insulina glargina uma vez ao dia (à noite) ou NPH (protamina neutra de Hagedorn) duas vezes ao dia (de manhã e à noite). O estudo foi constituído por um período de introdução de 4 semanas, no qual os pacientes receberam NPH ou insulina glargina combinada com insulina lispro, seguido de uma fase de tratamento de 26 semanas. O controle glicêmico, as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenções de terceiros, e a frequência de episódios de hipoglicemia relatados como eventos adversos graves, foram comparáveis nos dois regimes de tratamento. Os pacientes que receberam a insulina glulisina necessitaram de aumentos significativamente menores das doses diárias de insulina basal, de ação rápida e total, da fase basal até o desfecho, para alcançar um controle glicêmico similar aos pacientes que receberam a insulina lispro (vide Tabela 2).

Tabela 2: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes pediátricos Duração do tratamento Tratamento em combinação com:

HbA1c (%) Número de pacientes Média na Fase Basal Alteração média ajustada em relação à Fase Basal APIDRA - insulina lispro IC de 95% para diferença entre os tratamentos Dose de insulina basal (UI/dia) Média ao final do estudo Alteração média ajustada em relação à Fase Basal Dose de insulina de ação rápida (UI/dia) Média ao final do estudo Alteração média ajustada em relação à Fase Basal Porcentagem de pacientes com uma média de injeções de insulina de ação rápida por dia ≥ 3 26 semanas NPH ou insulina glargina

APIDRA

insulina lispro 271 8,20 0,10 291 8,17 0,16 -0,06 (-0,24; 0,12) 28,41 1,09 28,86 2,22 25,48 1,36 26,97 2,71 77,0 80,3 Diabetes Tipo 2 – Pacientes adultos Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 26 semanas de duração (n = 876) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 2 tratados com insulina para avaliar a segurança e a eficácia de APIDRA administrada em até 15 minutos antes de uma refeição em comparação à insulina humana regular administrada 30 a 45 minutos antes de uma refeição. A insulina humana NPH foi administrada duas vezes por dia como insulina basal. Todos os pacientes participaram de um período de introdução de 4 semanas com a combinação da insulina humana regular com a insulina humana NPH. O índice de massa corpórea (IMC) médio dos pacientes foi de 34,55 kg/m2. No momento da randomização, 58% dos pacientes estavam recebendo um agente antidiabético oral e foram orientados a continuar o uso na mesma dose. A maioria dos pacientes (79%) misturou uma insulina de curta duração com a insulina humana NPH imediatamente antes da administração. Foi observada uma redução maior em relação à A1C da Fase Basal no grupo recebendo tratamento com APIDRA. Ao final do período de tratamento, os níveis de glicemia pós-prandial no grupo recebendo tratamento com APIDRA foram menores do que no grupo insulina humana regular. As taxas de hipoglicemia, que necessitaram de intervenção de terceiros, foram equivalentes entre os dois regimes terapêuticos. Não foram observadas diferenças entre os grupos APIDRA e insulina humana regular no número de administrações diárias ou doses de insulina basal ou de curta duração. (vide Tabela 3). (Dailey G et al, 2004).

Tabela 3: Diabetes Mellitus Tipo 2 – Pacientes adultos - 2 de 13 - Duração do tratamento Tratamento em associação com as seguintes insulinas basais:

26 semanas insulina humana NPH

APIDRA

insulina humana regular Número de indivíduos tratados 435 441 A1C (%) Média ao final do estudo 7,11 7,22 Alteração média ajustada em relação à Fase Basal -0,46 -0,30 APIDRA - insulina humana regular -0,16 IC de 95% para diferença entre os tratamentos (-0,26; -0,05) Dose da insulina basal (UI/dia) Média ao final do estudo 65,34 63,05 Alteração média ajustada em relação à Fase Basal 5,73 6,03 Dose de insulina de curta duração (UI/dia) Média ao final do estudo 35,99 36,16 Alteração média ajustada em relação à Fase Basal 3,69 5,00 Hipoglicemia (eventos/mês/paciente) * 0,00 0,00 Número médio de administrações de insulina de curta 2,27 2,24 duração por dia * eventos que necessitaram de assistência de terceiros nos últimos 3 meses do estudo Administração pré e pós-refeição (Diabetes Tipo 1):

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 12 semanas de duração (n = 860) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 1 para avaliar a segurança e a eficácia de APIDRA administrada em diferentes pontos de tempo em relação a uma refeição. APIDRA foi administrada por via SC em até 15 minutos antes de uma refeição ou imediatamente após uma refeição e a insulina humana regular foi administrada por via SC 30 a 45 minutos antes de uma refeição. As comparações realizadas neste estudo foram APIDRA pré-refeição em comparação à insulina humana regular, APIDRA pósrefeição em comparação à insulina humana regular e APIDRA pós-refeição em comparação à APIDRA pré-refeição. A insulina glargina foi administrada uma vez por dia ao deitar-se como insulina basal. Antes do início do estudo, houve um período de introdução de 4 semanas com a combinação de insulina humana regular e insulina glargina seguido da randomização. O controle glicêmico e as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenção de terceiros foram equivalentes para os esquemas terapêuticos. Foram observadas reduções significativas da A1C em relação à Fase Basal em todos os três esquemas terapêuticos. Não foram observadas alterações em relação à Fase Basal entre os tratamentos no número diário total de administrações de insulina. Foi observado um aumento da dose diária de insulina de curta duração com a insulina humana regular (vide Tabela 4) (Garg S et al, 2005).

Tabela 4: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes adultos Duração do tratamento Tratamento em associação com as seguintes insulinas basais:

Número de indivíduos tratados A1C (%) Média ao final do estudo Alteração média ajustada em relação à Fase Basal* Dose da insulina basal (UI/dia) Média ao final do estudo Alteração média ajustada em relação à Fase Basal Dose de insulina de curta duração (UI/dia) Média ao final do estudo Alteração média ajustada em relação à Fase Basal 12 semanas 12 semanas 12 semanas insulina glargina insulina glargina insulina glargina

APIDRA

pré-refeição

APIDRA

pós-refeição 286 296 278 7,46 -0,26 7,58 -0,11 7,52 -0,13 29,49 0,99 28,77 0,24 28,46 0,65 28,44 -0,88 28,06 -0,47 29,23 1,75 insulina humana regular - 3 de 13 - Hipoglicemia 0,05 0,05 0,13 (eventos/meses/paciente) ** Número médio de administrações de insulina de curta 3,15 3,13 3,03 duração por dia * Diferença entre os tratamentos da alteração média ajustada em relação à Fase Basal (IC de 98,33% para diferença entre os tratamentos): APIDRA pré-refeição versus insulina humana regular - 0,13 (-0,26; 0,01); APIDRA pós-refeição versus insulina humana regular 0,02 (-0,11; 0,16); APIDRA pós-refeição versus pré-refeição 0,15 (0,02; 0,29).

** eventos que necessitaram de assistência de terceiros durante toda a fase de tratamento.

Infusão Subcutânea Contínua de Insulina (ISCI) (Diabetes Tipo 1) Para avaliar o uso de APIDRA para administração por bomba externa, um estudo randomizado, controlado por medicamento ativo e aberto de 12 semanas de duração (APIDRA versus insulina aspart) foi realizado em pacientes com diabetes Tipo 1 (n = 59). Observou-se uma taxa mensal baixa de oclusão de cateter nos dois grupos de tratamento (APIDRA: 0,08 oclusões/mês;

insulina aspart: 0,15 oclusões/mês). Observou-se incidência semelhante de reações no local da infusão com APIDRA (n = 3/29; 10,3%) e insulina aspart (n = 4/30; 13,3%). APIDRA foi estudada nas seguintes bombas e equipamentos de infusão:

Disetronic® H-Tron® plus V100 e D-Tron TM com cateteres Disetronic (Rapid, Rapid C e D e Tender); MiniMed® Modelos 506, 507, 507c e 508 com cateteres MiniMed (Sof-set Ultimate QR e Quick-set).(Hoogma RPLM et al, 2006).

Referências Bibliográficas:

1. Dreyer M et al. Horm Metab Res 2005; 37 : 702-707 2. Dailey G et al. Diabetes Care 27:2363-2368, 2004 3. Garg S et al. Endoc Pract 2005 Jan/Feb; 11(1): 11-17 4. Hoogma RPLM, Schumicki D. Horm Metab Res 2006; 38: 429-433

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação A atividade principal das insulinas e dos análogos de insulina, incluindo a insulina glulisina, é a regulação do metabolismo de glicose. As insulinas diminuem os níveis de glicemia estimulando a captação periférica de glicose por músculos esqueléticos e gordura e inibindo a produção de glicose hepática. As insulinas inibem a lipólise nos adipócitos, inibem a proteólise e aumentam a síntese de proteínas.

Após a administração subcutânea, o efeito de APIDRA apresenta início de ação mais rápido e duração mais curta do que a insulina humana regular.

As atividades hipoglicemiantes de APIDRA e da insulina humana regular são equipotentes quando administradas por via intravenosa. Dois estudos de fase I avaliaram a administração intravenosa de APIDRA. Nestes estudos este medicamento demonstrou ser seguro e bem tolerado.

Os estudos em voluntários saudáveis e pacientes diabéticos demonstraram que APIDRA apresenta início de ação mais rápido e duração de atividade mais curta do que a insulina humana regular quando administrada por via subcutânea.

Em um estudo em pacientes com diabetes Tipo 1 (n = 20), os perfis de redução de glicose de APIDRA e da insulina humana regular, na dose de 0,15 UI/kg, foram avaliados em vários pontos de tempo em relação a uma refeição padrão. (vide Figura 1).

Figura 1 Efeito hipoglicemiante por 6 horas. APIDRA administrada 2 minutos (APIDRA - pré) antes do início de uma refeição em comparação à insulina humana regular administrada 30 minutos (Regular - 30 min.) antes do início da refeição (Figura 1A) e em comparação à insulina humana regular (Regular - pré) administrada 2 minutos antes de uma refeição (Figura 1B).

APIDRA administrada 15 minutos (APIDRA - pós) após o início de uma refeição em comparação à insulina humana regular (Regular - pré) administrada 2 minutos antes de uma refeição (Figura 1C). No eixo X, zero (0) é o início de uma refeição de 15 minutos.

- 4 de 13 - Figura 1A Figura 1B Tempo- Hora Início de uma refeição de 15 minutos Figura 1C Propriedades farmacocinéticas Absorção e biodisponibilidade Os perfis farmacocinéticos em voluntários saudáveis e pacientes diabéticos (Tipo 1 ou 2) demonstraram que a absorção da insulina glulisina foi cerca de 2 vezes mais rápida com concentração máxima aproximadamente 2 vezes maior do que a da insulina humana regular.

Em um estudo em pacientes com diabetes Tipo 1 (n=20) após a administração SC de 0,15 UI/kg, o T máx foi de 55 minutos e a Cmáx de 82 UI/mL para insulina glulisina em comparação a T máx de 82 minutos e Cmáx de 46 UI/mL para insulina humana regular. O tempo médio de residência da insulina glulisina foi menor (98 min) do que o da insulina humana regular (161 minutos) (vide Figura 2).

Figura 2 Perfil farmacocinético da insulina glulisina e da insulina humana regular em pacientes com diabetes Tipo 1 após uma dose de 0,15 UI/kg.

Tempo- min Quando APIDRA foi administrada por via SC em diferentes regiões do corpo, as curvas de concentração versus tempo foram semelhantes com uma absorção um pouco mais rápida quando administrada no abdome do que no músculo deltoide ou na - 5 de 13 - coxa. A biodisponibilidade absoluta da insulina glulisina após administração SC é de cerca de 70%, independentemente da região de administração (abdome 73%, deltoide 71%, coxa 68%).

Distribuição e eliminação A distribuição e a eliminação da insulina glulisina e da insulina humana regular após a administração intravenosa são semelhantes com volumes de distribuição de 13 L e 21 L e meias-vidas de 13 e 17 minutos, respectivamente.

Após a administração subcutânea, a insulina glulisina é eliminada mais rapidamente do que a insulina humana regular com meia-vida aparente de 42 minutos em comparação a 86 minutos.

Populações especiais Raça e Sexo Não estão disponíveis informações sobre os efeitos da raça e do sexo sobre a farmacocinética de APIDRA. No entanto, em estudos clínicos Fase III em adultos (n=2.408), as análises de subgrupo por sexo não mostraram diferenças de segurança e eficácia entre APIDRA e outras formulações de insulina de curta duração.

Pacientes pediátricos As propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas de APIDRA e da insulina humana regular foram avaliadas em um estudo conduzido em pacientes pediátricos com diabetes Tipo 1 ([crianças de 7 - 11 anos, n = 10] e adolescentes [12 - 16 anos, n = 10]). As diferenças relativas na farmacocinética e na farmacodinâmica entre APIDRA e insulina humana regular em pacientes pediátricos com diabetes Tipo 1 foram semelhantes àquelas observadas em adultos saudáveis e adultos com diabetes Tipo 1.

Insuficiência hepática O efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de APIDRA não foi estudado. No entanto, alguns estudos com insulina humana demonstraram aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência hepática (vide “5.

Advertências e Precauções”).

Obesidade O início de ação mais rápido e a duração da atividade mais curta de APIDRA e da insulina lispro em comparação à insulina humana regular foram mantidos em uma população obesa não diabética. A manutenção do início de ação rápida com a insulina glulisina foi melhor do que com a insulina lispro (vide Figura 3).

Figura 3 Velocidades de infusão da glicose (VIG) após administração SC de 0,3 UI/kg de APIDRA, insulina lispro ou insulina humana regular em uma população obesa.

Tempo- min Insuficiência renal Os estudos com insulina humana demonstraram aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência renal. Em um estudo realizado em 24 indivíduos não diabéticos com uma ampla variedade de função renal (CrCl > 80 mL/min; 30-50 mL/min; <30 mL/min), as propriedades farmacocinéticas de APIDRA foram geralmente mantidas (vide “5.

Advertências e Precauções”).

Gravidez O efeito da gravidez sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica de APIDRA não foi estudado.

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DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA

Carcinogênese Ainda não foram realizados estudos padrão de carcinogenicidade de 2 anos de duração em animais para avaliar o potencial carcinogênico de APIDRA.

Em ratos Sprague Dawley, foi realizado um estudo de toxicidade de dose repetida de 12 meses com insulina glulisina nas doses de 2,5; 5; 20 ou 50 UI/kg duas vezes por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente de aproximadamente 26, 54, 258, 662 vezes a Cmáx humana na dose média em seres humanos, respectivamente).

Houve uma incidência não dose dependente maior de tumores da glândula mamária em ratas tratadas com APIDRA em comparação aos controles não tratados.

A incidência de tumores mamários com APIDRA e insulina humana regular foi semelhante. A importância desses achados para humanos ainda é desconhecida.

Nesse estudo, os efeitos da insulina glulisina sobre a proliferação celular nas glândulas mamárias foram avaliados por imunohistoquímica para Ki-67. Não houve diferença significativa de proliferação das células mamárias entre a insulina glulisina, a insulina humana regular e os grupos controle.

Mutagênese APIDRA não foi mutagênica nos seguintes testes: teste de Ames, teste “in vitro” de aberração cromossômica em mamíferos em células V79 e teste “in vivo” de aberração cromossômica em mamíferos (teste de micronúcleo de eritrócitos).

Teratogenicidade Foram realizados estudos de teratologia e reprodução por via SC com insulina glulisina em ratos e coelhos utilizando insulina humana regular como agente comparador. O medicamento foi administrado a ratas durante toda a gestação até 10 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 50 vezes a C máx humana na dose média em humanos). A insulina glulisina não apresentou efeitos tóxicos sobre o desenvolvimento embrio-fetal em ratos.

O medicamento foi administrado a coelhas durante toda a gestação até 1,5 UI/kg/dia. Foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento embrio-fetal apenas em doses tóxicas maternas indutoras de hipoglicemia. Foi observada maior incidência de perdas pós implantação e defeitos esqueléticos na dose de 1,5 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 25 vezes a C máx humana na dose média em humanos) que também causou mortalidade em fêmeas. Foi observada incidência um pouco aumentada de perdas pós implantação no nível de dose mais baixa seguinte de 0,5 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 5 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos) que também foi associada a hipoglicemia severa, mas não houve defeitos nessa dose. Não foram observados efeitos em coelhos na dose de 0,25 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 3 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos).

Os efeitos de APIDRA não diferiram daqueles observados com a insulina humana regular subcutânea nas mesmas doses e foram atribuídos a efeitos secundários da hipoglicemia materna.

Comprometimento da fertilidade Em estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas nas doses SC até 10 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 50 vezes a C máx humana na dose média em humanos), não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade masculina e feminina ou no desempenho reprodutivo geral dos animais.

4. CONTRAINDICAÇÕES APIDRA é contraindicada em pacientes com alergia à insulina glulisina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Em decorrência da curta duração de ação de APIDRA, os pacientes diabéticos também necessitam de uma insulina de ação mais prolongada ou de uma terapia com bomba de infusão de insulina para manter o controle adequado da glicose.

Qualquer alteração da insulina deve ser feita com cautela e apenas sob supervisão médica. As alterações na potência da insulina, no fabricante, no tipo (p. ex., regular, NPH, análogos), na espécie (animal, humana) ou no modo de fabricação (rDNA versus insulina de origem animal) podem resultar na necessidade de alteração da dose.

O tratamento antidiabético oral concomitante pode necessitar ser ajustado.

- 7 de 13 - As necessidades de insulina podem ser alteradas durante condições intercorrentes, como doenças, distúrbios emocionais ou estresse.

Os pacientes devem ser instruídos a realizar a rotação contínua do local da injeção para reduzir o risco de desenvolver lipodistrofia (alteração na distribuição de gordura no subcutâneo, neste caso, causado pela aplicação da medicação repetidas vezes no mesmo local) e amiloidose cutânea localizada (depósito de amiloide, uma substância que surge de lesões na pele).

Há um risco potencial de absorção retardada de insulina e piora do controle glicêmico após injeções de insulina em locais com essas reações. Foi relatado que uma mudança repentina no local da injeção para uma área não afetada resultou em hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue). O monitoramento da glicose no sangue é recomendado após a mudança no local da injeção, e o ajuste da dose dos medicamentos antidiabèticos pode ser considerado (vide “9. Reações Adversas”).

Hipoglicemia O tempo de ocorrência de hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas usadas e pode, portanto, variar quando o esquema terapêutico é alterado.

Em determinadas condições, como ocorre com todas as insulinas, os sintomas de alerta de hipoglicemia podem ser alterados, menos pronunciados ou ausentes, por exemplo:

− se o controle glicêmico estiver consideravelmente melhor;

− se a hipoglicemia estiver se desenvolvendo gradativamente;

− em pacientes idosos;

− quando uma neuropatia autônoma estiver presente;

− em pacientes com longa história de diabetes;

− em pacientes recebendo tratamento concomitante com alguns medicamentos (vide “6. Interações Medicamentosas”).

Essas situações podem resultar em hipoglicemia severa (e, possivelmente, perda de consciência) antes que o paciente tenha consciência da hipoglicemia.

Bomba de infusão subcutânea contínua O mau funcionamento da bomba de insulina, do cateter de infusão ou erros de manipulação podem rapidamente levar o paciente a hiperglicemia, cetose e cetoacidose diabética. A rápida identificação e correção da causa da hiperglicemia, cetose ou cetoacidose diabética é necessária.

Injeção subcutânea temporária com APIDRA pode ser necessária. Pacientes que utilizam a terapia com bomba de infusão subcutânea contínua de insulina devem ser treinados a administrar insulina por injeção e ter um sistema de administração de insulina alternativo disponível (vide “8. Posologia e Modo de Usar”) A monitoração da glicose no sangue é recomendada em todos os pacientes diabéticos.

Gravidez Não existem estudos clínicos bem controlados do uso de APIDRA em mulheres grávidas.

Uma quantidade limitada de dados em mulheres grávidas (menos de 300 resultados reportados) expostas à insulina glulisina indicou que não há problemas de segurança no uso da insulina glulisina durante a gravidez, no feto e nos recém-nascidos.

É primordial às pacientes diabéticas ou com histórico de diabetes gestacional a manutenção de um bom controle metabólico antes da concepção e durante toda a gravidez.

As necessidades de insulina podem diminuir durante o primeiro trimestre da gravidez, geralmente aumentam durante o segundo e o terceiro trimestres e rapidamente diminuem após o parto.

O monitoramento rigoroso do controle glicêmico nessas pacientes é essencial.

Deve-se questionar as pacientes diabéticas se elas estão grávidas ou se estão planejando engravidar.

Lactação Não se sabe ao certo se APIDRA é excretada no leite materno.

A dose de insulina e a dieta podem precisar de ajuste em mulheres lactantes.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Populações especiais - 8 de 13 - Pacientes idosos A hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos (vide “5. Advertências e Precauções”).

Crianças APIDRA pode ser administrada em crianças com idade igual ou superior a 4 anos. A administração de APIDRA em crianças menores de 4 anos ainda não foi estudada.

Insuficiência renal As necessidades de APIDRA, como ocorre com todas as insulinas, podem ser menores em pacientes com insuficiência renal (vide “3. Características Farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”).

Insuficiência hepática Em pacientes com insuficiência hepática, as necessidades de insulina podem ser menores devido a uma menor capacidade de gliconeogênese e redução do metabolismo de insulina (vide “3. Características Farmacológicas – Propriedades farmacocinèticas”).

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas A capacidade de concentração e reação do paciente pode estar prejudicada como resultado da hipoglicemia ou hiperglicemia ou, por exemplo, em decorrência de comprometimento visual. Isso pode constituir um risco em situações em que essas habilidades são de especial importância (p. ex., dirigir um carro ou operar máquinas).

Os pacientes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar a hipoglicemia durante a condução de veículos. Isso é particularmente importante nos pacientes que apresentam nível de consciência diminuído ou ausente dos sintomas de alerta da hipoglicemia ou que apresentam episódios frequentes de hipoglicemia. Deve-se considerar se é aconselhável dirigir veículos ou operar máquinas nessas circunstâncias.

Este medicamento pode causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Medicamento-medicamento:

Várias substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem exigir ajuste na dose da insulina humana.

As substâncias que podem intensificar o efeito hipoglicemiante e aumentar a susceptibilidade à hipoglicemia são: agentes hipoglicemiantes orais, inibidores da ECA, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da MAO, pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos e antibióticos sulfonamida.

As substâncias que podem reduzir o efeito hipoglicemiante são: corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, estrogênios e progestogênios (p. ex., em contraceptivos orais), derivados de fenotiazina, somatropina, agentes simpatomiméticos (p. ex., epinefrina, salbutamol, terbutalina), hormônios tireoidianos, inibidores da protease e medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ex., olanzapina e clozapina).

Betabloqueadores, clonidina ou sais de lítio podem tanto potencializar quanto enfraquecer o efeito hipoglicemiante da insulina. A pentamidina pode causar hipoglicemia, que pode ocasionalmente ser seguida de hiperglicemia.

Além disso, sob a influência de medicamentos simpatolíticos, como betabloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais de contra regulação adrenérgica podem estar reduzidos ou ausentes.

Medicamento - substância química Álcool Pode tanto potencializar quanto enfraquecer o efeito de diminuição da glicose no sangue, decorrente da insulina.

Nicotina O efeito do fumo na farmacocinética e farmacodinâmica de APIDRA não foi estudado.

Medicamento-exame laboratorial Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de insulina glulisina em exames laboratoriais.

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7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

APIDRA frasco-ampola e refil (fechados) devem ser mantidos em suas embalagens originais, sob refrigeração com temperatura entre 2 e 8°C e protegidos da luz.

Não guardar em freezer. Não congelar. Descartar em caso de congelamento.

APIDRA frasco-ampola e refil abertos (em uso) Após aberta, refrigerada ou não, APIDRA deve ser usada em até 28 dias (4 semanas), devendo ser desprezada se não for utilizada neste período.

Se não for possível refrigerar o produto, o frasco-ampola ou o refil abertos (em uso) podem ser mantidos fora da refrigeração por até 28 dias, ao abrigo da luz e calor diretos, desde que a temperatura seja inferior a 30°C. Uma vez que o refil de APIDRA for inserido na caneta compatível para aplicação de insulina, a caneta não deve ser colocada no refrigerador.

Equipamentos de infusão Os equipamentos de infusão (reservatórios, tubos e cateteres) utilizados para administração de APIDRA frasco-ampola por bomba de infusão subcutânea contínua devem ser desprezados, bem como o seu conteúdo restante, após no máximo 2 dias do uso ou após a exposição a temperaturas superiores a 37°C.

Bolsas de infusão intravenosa As bolsas de infusão intravenosa preparadas conforme indicado no item 8. Posologia e Modo de usar – Preparo e Manipulação, são estáveis à temperatura ambiente por 48 horas.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 28 dias (4 semanas).

Características físicas e organolépticas Solução límpida, incolor, sem nenhuma partícula sólida visível e de consistência aquosa.

Verifique sempre o prazo de validade que se encontra na embalagem do produto e confira o nome para não haver enganos.

Não utilize APIDRA caso haja sinais de violação ou danificações da embalagem.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR POSOLOGIA

APIDRA refil deve ser administrado por via subcutânea APIDRA frasco-ampola deve ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.

APIDRA é uma insulina humana recombinante análoga que demonstrou ser equipotente à insulina humana. Uma unidade internacional de APIDRA tem o mesmo efeito hipoglicemiante de uma unidade internacional de insulina humana regular.

Após a administração subcutânea, seu início de ação é mais rápido e sua duração de ação mais curta.

A dose de APIDRA deve ser individualizada e determinada de acordo com as necessidades do paciente.

APIDRA deve normalmente ser usada em esquemas que incluem uma insulina de ação mais prolongada ou uma insulina basal análoga.

MODO DE USAR

APIDRA deve ser administrada por via subcutânea por injeção (em até 15 minutos antes ou imediatamente após uma refeição.

A apresentação de APIDRA em frasco-ampola também pode ser administrada por bomba de infusão subcutânea externa e por infusão intravenosa.

- 10 de 13 - A administração subcutânea deve ser realizada por injeção na parede abdominal, na coxa ou no músculo deltoide, ou por infusão subcutânea contínua na parede abdominal. Como ocorre com todas as insulinas, os locais de injeção ou infusão dentro de uma determinada área (abdome, coxa ou deltoide) devem, obrigatoriamente, ser alternados de uma administração para a outra, para reduzir o risco de lipodistrofia e amiloidose cutânea localizada. Não aplicar em áreas com lipodistrofia ou amiloidose cutânea localizada (vide “5. Advertências e precauções” e “9. Reações adversas”).

Como ocorre com todas as insulinas, a taxa de absorção e, consequentemente, o início e a duração da ação podem ser alterados pelo local da administração, exercícios e outras variáveis.

Preparo e manipulação Antes do primeiro uso, APIDRA deve ser mantida em temperatura ambiente por 1 a 2 horas.

APIDRA só deve ser utilizada se a solução estiver límpida, incolor, sem nenhuma partícula sólida visível e se tiver consistência aquosa.

As orientações para uso de APIDRA em bomba de infusão subcutânea contínua ou na caneta compatível para aplicação de insulina devem ser estritamente seguidas.

Os frascos-ampola ou os refis vazios nunca devem ser reutilizados, devendo ser adequadamente descartados.

• APIDRA refil APIDRA em refil para utilização com caneta compatível para aplicação de insulina não permite que o seu conteúdo seja misturado a nenhuma outra insulina.

Se a caneta compatível para aplicação de insulina não estiver funcionando adequadamente, a solução pode ser retirada do refil com uma seringa (adequada para insulina com 100 UI/ml) e administrada.

Verifique sempre o manual para utilização da caneta compatível para aplicação de insulina e siga estritamente suas recomendações.

• APIDRA frasco-ampola Antes da retirada da insulina do frasco-ampola pela primeira vez, remover a tampa plástica protetora.

Não se deve agitar o frasco-ampola vigorosamente, pois pode causar a formação de espuma. A espuma pode interferir com a medida correta da dose.

Mistura de insulinas para administração subcutânea APIDRA pode ser misturada à insulina humana NPH.

Caso seja misturada à insulina humana NPH, APIDRA deve ser a primeira a ser colocada na seringa. A administração deve ocorrer imediatamente após a mistura.

As misturas não devem ser administradas por via intravenosa.

Bomba de infusão subcutânea contínua APIDRA pode ser usada para Infusão Subcutânea Contínua de Insulina (ISCI) em sistemas de bomba adequados para infusão de insulina.

Quando usada com uma bomba de infusão de insulina, APIDRA não deve ser misturada com diluentes ou nenhuma outra insulina. Os pacientes que utilizam a bomba de infusão subcutânea contínua devem ser orientados de forma abrangente a respeito do uso do sistema da bomba.

O cateter de infusão e o reservatório utilizados com APIDRA devem ser assepticamente trocados pelo menos a cada 48 horas.

Estas instruções podem diferir das instruções dos manuais de bombas em geral. É importante que as instruções específicas de APIDRA sejam seguidas com o uso deste medicamento. O não cumprimento das instruções específicas de APIDRA pode levar a sérios eventos adversos.

Os pacientes que administram APIDRA por ISCI devem ter à disposição um sistema de administração de insulina alternativo caso a bomba apresente falhas (vide “5. Advertências e Precauções”).

- 11 de 13 - Infusão intravenosa Para a administração intravenosa, APIDRA deve ser utilizada na concentração de 1 UI de insulina glulisina / mL em sistemas de infusão contendo solução de cloreto de sódio 0,9% como fluido estéril e usando bolsas de infusão de policloreto de vinila (PVC) que contenha uma linha de infusão dedicada para este fim.

Após a diluição para uso intravenoso, tanto a solução como a bolsa de infusão devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de partículas e descoloração antes de ser administrada. A solução deve estar límpida, incolor e sem nenhuma partícula sólida visível. Nunca utilize a solução se ela estiver turva e se apresentar partículas sólidas.

APIDRA é incompatível com solução de dextrose e solução de Ringer, portanto, não pode ser usada com esses fluidos. Não existem estudos do uso de APIDRA com outros tipos de soluções.

Quando APIDRA é administrada por via intravenosa, não se deve misturá-la com diluentes que não seja a solução de cloreto de sódio 0,9% nem com outras insulinas.

Não há estudos dos efeitos de APIDRA administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via recomendada para cada paciente.

Populações especiais Em pacientes com insuficiência hepática ou renal, as exigências de insulina podem ser menores (vide “5. Advertências e Precauções”).

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração Caso tenha sido esquecida a administração de uma dose ou caso tenha sido administrada uma dose muito baixa de APIDRA, o nível glicêmico pode se elevar demasiadamente. Deve-se verificar o nível glicêmico frequentemente e corrigir a hiperglicemia de acordo com a necessidade.

9. REAÇÕES ADVERSAS Os eventos adversos observados foram os conhecidos para essa classe farmacológica e, consequentemente, comuns às insulinas.

Reação muito comum (≥ 1/10): Hipoglicemia, em geral, a reação adversa mais frequente da terapia com insulina, pode ocorrer se a dose de insulina for muito alta em relação à necessidade de insulina.

Reações comuns (≥ 1/100 e <1/10): Alergia local em pacientes ocorre eventualmente como vermelhidão, inchaço e prurido no local da administração da insulina. Essas reações geralmente desaparecem em alguns dias ou poucas semanas. Em alguns casos, essas reações podem estar relacionadas a fatores diferentes da insulina, como irritantes em agentes de limpeza da pele ou técnica inadequada de administração.

Reações incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100): Reações alérgicas sistêmicas à insulina. Essas reações à insulina (incluindo a insulina glulisina) podem, por exemplo, estar associadas à erupção cutânea (incluindo prurido) no corpo todo, falta de ar, sibilos, redução da pressão arterial, pulso rápido ou sudorese. Casos severos de alergia generalizada, incluindo reação anafilática, podem ser potencialmente fatais.

Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1.000): Reações do tecido cutâneo e subcutâneo. Como ocorre com qualquer terapia com insulina, pode ocorrer lipodistrofia no local da administração e atraso na absorção da insulina. Amiloidose cutânea localizada ocorreu no local da injeção com insulinas. Hiperglicemia foi relatada com injeções repetidas de insulina em áreas de amiloidose cutânea localizada; hipoglicemia foi relatada com uma mudança repentina para um local de injeção não afetado.

O rodízio contínuo do local de injeção ou infusão na região de administração pode ajudar a reduzir ou prevenir essas reações.

(vide “5. Advertências e precauções”).

Foram relatados erros de medicação nos quais outras insulinas, particularmente insulinas de ação prolongada, foram administradas acidentalmente ao invés de insulina glulisina.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Sintomas Hipoglicemia pode ocorrer em decorrência de um excesso de insulina em relação à ingestão de alimentos, gasto de energia ou ambos.

- 12 de 13 - Caso tenha sido administrada uma dose muito alta de APIDRA, poderá ocorrer hipoglicemia. Em geral, para evitar hipoglicemia deve-se ingerir uma quantidade maior de alimentos e monitorar o nível de glicose no sangue.

Tratamento Os episódios leves/moderados de hipoglicemia podem, em geral, ser tratados com carboidratos orais. Podem ser necessários ajustes na dose do medicamento, nos padrões de refeição ou na atividade física.

Os episódios severos com coma, convulsão ou comprometimento neurológico podem ser tratados com glucagon intramuscular/subcutâneo ou glicose intravenosa concentrada. Pode ser necessária uma ingestão contínua de carboidratos e observação porque a hipoglicemia pode retornar após a recuperação clínica aparente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

MS 1.8326.0343 Farm. Resp.: Ricardo Jonsson CRF-SP nº 40.796 Registrado e importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP CNPJ 10.588.595/0010-92 Indústria Brasileira ® Marca Registrada Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main – Alemanha Ou Registrado, importado e embalado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP CNPJ 10.588.595/0010-92 Indústria Brasileira ® Marca Registrada Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main – Alemanha IB240920A Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 10/12/2020.

- 13 de 13 - Anexo B Histórico de Alteração para a Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 21/06/2013 18/09/2013 No.

expediente 0500673/13-2 0790971/13-3 Assunto 10463 –

PRODUTO

BIOLÓGICO– Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente 21/06/2013 18/09/2013 No.

expediente 0500673/13-2 0790971/13-3 Assunto 10463 –

PRODUTO

BIOLÓGICO– Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 PRODUTO BIOLÓGICONotificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Data da aprovação Dados das alterações de bulas Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

VP/VPS

100 UI/ML SOL

INJ CT 1 CARP

VD INC X 3 ML – REFIL 100

UI/ML SOL INJ CT 1 FA VD INC

X 10 ML

VP/VPS

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VD INC X 3 ML – REFIL 100

UI/ML SOL INJ CT 1 FA VD INC

X 10 ML 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

5. Advertências e Precauções 21/06/2013 6. Como devo usar este medicamento?

8. Posologia e modo de usar subitem “modo de usar” 18/09/2013 Dizeres legais 13/05/2014 07/11/2014 14/11/2014 0368799/14-6 1003222/14-3 1029055/14-9 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 PRODUTO

BIOLÓGICO

– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 13/05/2014 22/10/2014 14/11/2014 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– 0368799/14-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 0951671/14-9 1029055/14-9 1688 PRODUTO BIOLÓGICO Inclusão do Local de Fabricação do Produto em sua Embalagem Secundária 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 8.

3/05/2014 Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP/VPS

100 UI/ML SOL INJ

CT 1 CARP VD INC X

3 ML – REFIL 100

UI/ML SOL INJ CT 1 FA VD INC X 10 ML VP/VPS

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VD INC X 3 ML – REFIL 100

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X 10 ML

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– REFIL 100

UI/ML SOL INJ CT 1 FA VD INC

X 10 ML Reações Adversas Dizeres legais 22/10/2014 Dizeres Legais 14/11/2014 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

5. Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

6. Como devo usar este medicamento?

8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

2. Resultado de eficácia 3.

Características farmacológicas 5. Advertências e precauções 6.

Interações medicamentosas 8. Posologia e Modo de usar 9. Reações adversas 09/04/2015 15/03/2019 19/09/2019 19/10/2020 0309627/15-1 10456 PRODUTO BIOLÓGICNotificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 0229908/19-9 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 2207626/19-3 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 3626362/20-1 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 0207721/15-3 10279PRODUTO

BIOLÓGICO

– Alteração de Texto de Bula 16/11/2016 2494777/16-1 1513PRODUTO BIOLÓGICOAlteração dos Cuidados de Conservação 29/03/2019 10305-PRODUTO BIOLÓGICO Solicitação de Transferência de 10/06/2019 0291355/19-1 Titularidade de Registro (Incorporação de Empresa) 05/03/2015 12/03/2015 3. Quando não devo usar este medicamento?

4. Contraindicações 17/04/2017 5. ONDE, COMO E

POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Dizeres legais

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INC X 3 ML – REFIL 100 UI/ML

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UI/ML SOL INJ CT 1 FA VD INC

X 10 ML 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

N/A N/A N/A N/A 6. Como devo usar este medicamento?

8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

5. Advertências e precauções 8. Posologia e modo de usar 9. Reações adversas - Gerado no momento do peticionamento 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 - Gerado no momento do peticionamento 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 - Dizeres legais

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100 UI/ML SOL

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VD INC X 3 ML –

REFIL

100 UI/ML SOL

INJ CT 1 FA VD

INC X 10 M APIDRA® SOLOSTAR® insulina glulisina Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Solução injetável 100 UI/mL APIDRA®SOLOSTAR® insulina glulisina

APRESENTAÇÃO

Solução Injetável 100 UI/mL Embalagem com 1 caneta descartável preenchida ou 5 canetas descartáveis preenchidas (SOLOSTAR), com 3 mL.

USO SUBCUTÂNEO. USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 4 ANOS.

COMPOSIÇÃO

APIDRA SOLOSTAR 100 UI/mL:

Cada mL contém 3,49 mg de insulina glulisina equivalente a 100 UI de insulina humana.

Excipientes: metacresol, trometamol, cloreto de sódio, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácido clorídrico concentrado e água para injetáveis.

1. INDICAÇÕES APIDRA SOLOSTAR é indicado para o tratamento do diabetes mellitus que requer tratamento com insulina.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Diabetes Tipo 1 – Pacientes adultos Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 26 semanas de duração (n = 672) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 1 para avaliar a segurança e a eficácia de APIDRA em comparação à insulina lispro por via SC em até 15 minutos antes de uma refeição. A insulina glargina foi administrada uma vez por dia à noite como insulina basal.

Antes do início do estudo, houve um período de introdução de 4 semanas com a combinação da insulina lispro e da insulina glargina seguido da randomização. O controle glicêmico e as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenção de terceiros foram equivalentes entre os dois regimes terapêuticos. O número de administrações diárias de insulina e as doses diárias totais de APIDRA e insulina lispro foram semelhantes. Foi observada diminuição da A1C em pacientes tratados com APIDRA sem aumento da dose basal de insulina. (vide Tabela 1). (Dreyer M et al, 2005).

Tabela 1: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes adultos Duração do tratamento Tratamento em combinação com as seguintes insulinas basais:

APIDRA

339 insulina lispro 333 7,46 -0,14 7,45 -0,14 0,00 (-0,09; 0,10) 24,16 0,12 26,43 1,82 29,03 -1,07 0,02 30,12 -0,81 0,02 - 1 de 18 - Número médio de administrações de insulina ação curta 3,36 por dia * eventos que necessitaram de assistência de terceiros nos últimos 3 meses do estudo 3,42 Diabetes Tipo 1 – Pacientes pediátricos Um estudo clínico de Fase III controlado por medicamento ativo, aberto e com duração de 26 semanas (n = 572) avaliou a eficácia e segurança da insulina glulisina em crianças e adolescentes com diabetes mellitus Tipo 1, em comparação com a insulina lispro, ambas administradas por via subcutânea pelo menos 15 minutos antes de uma refeição. Como insulina basal, os pacientes receberam insulina glargina uma vez ao dia (à noite) ou NPH (protamina neutra de Hagedorn) duas vezes ao dia (de manhã e à noite). O estudo foi constituído por um período de introdução de 4 semanas, no qual os pacientes receberam NPH ou insulina glargina combinada com insulina lispro, seguido de uma fase de tratamento de 26 semanas. O controle glicêmico, as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenções de terceiros, e a frequência de episódios de hipoglicemia relatados como eventos adversos graves, foram comparáveis nos dois regimes de tratamento. Os pacientes que receberam a insulina glulisina necessitaram de aumentos significativamente menores das doses diárias de insulina basal, de ação rápida e total, da fase basal até o desfecho, para alcançar um controle glicêmico similar aos pacientes que receberam a insulina lispro (vide Tabela 2).

Tabela 2: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes pediátricos Duração do tratamento Tratamento em combinação com:

APIDRA

insulina lispro 271 8,20 0,10 291 8,17 0,16 -0,06 (-0,24; 0,12) 28,41 1,09 28,86 2,22 25,48 1,36 26,97 2,71 77,0 80,3 Diabetes Tipo 2 – Pacientes adultos Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 26 semanas (n = 876) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 2 tratados com insulina para avaliar a segurança e a eficácia de APIDRA administrada em até 15 minutos antes de uma refeição em comparação à insulina humana regular administrada 30 a 45 minutos antes de uma refeição. A insulina humana NPH foi administrada duas vezes por dia como insulina basal. Todos os pacientes participaram de um período de introdução de 4 semanas com a combinação da insulina humana regular com a insulina humana NPH. O índice de massa corpórea (IMC) médio dos pacientes foi de 34,55 kg/m2. No momento da randomização, 58% dos pacientes estavam recebendo um agente antidiabético oral e foram orientados a continuar o uso na mesma dose. A maioria dos pacientes (79%) misturou uma insulina de curta duração com a insulina humana NPH imediatamente antes da administração. Foi observada uma redução maior em relação à A1C da Fase Basal no grupo recebendo tratamento com APIDRA. Ao final do período de tratamento, os níveis de glicemia pós-prandial no grupo recebendo tratamento com APIDRA foram menores do que no grupo insulina humana regular. As taxas de hipoglicemia, que necessitaram de intervenção de terceiros, foram equivalentes entre os dois regimes terapêuticos. Não foram observadas diferenças entre os grupos APIDRA e insulina humana regular no número de administrações diárias ou doses de insulina basal ou de curta duração. (vide Tabela 3). (Dailey G et al, 2004).

Tabela 3: Diabetes Mellitus Tipo 2 – Pacientes adultos - 2 de 18 - Duração do tratamento Tratamento em associação com as seguintes insulinas basais:

26 semanas insulina humana NPH

APIDRA

Tabela 4: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes adultos Duração do tratamento Tratamento em associação com as seguintes insulinas basais:

Número de indivíduos tratados A1C (%) Média ao final do estudo Alteração média ajustada em relação à Fase Basal* Dose da insulina basal (UI/dia) Média ao final do estudo Alteração média ajustada em relação à Fase Basal Dose de insulina de curta duração (UI/dia) 12 semanas 12 semanas 12 semanas insulina glargina insulina glargina insulina glargina

APIDRA

pré-refeição

APIDRA

pós-refeição 286 296 278 7,46 -0,26 7,58 -0,11 7,52 -0,13 29,49 0,99 28,77 0,24 28,46 0,65 insulina humana regular - 3 de 18 - Média ao final do estudo 28,44 28,06 29,23 Alteração média ajustada em relação à Fase Basal -0,88 -0,47 1,75 Hipoglicemia 0,05 0,05 0,13 (eventos/meses/paciente) ** Número médio de administrações de insulina de curta 3,15 3,13 3,03 duração por dia * Diferença entre os tratamentos da alteração média ajustada em relação à Fase Basal (IC de 98,33% para diferença entre os tratamentos): APIDRA pré-refeição versus insulina humana regular - 0,13 (-0,26; 0,01); APIDRA pós-refeição versus insulina humana regular 0,02 (-0,11; 0,16); APIDRA pós-refeição versus pré-refeição 0,15 (0,02; 0,29).

** eventos que necessitaram de assistência de terceiros durante toda a fase de tratamento.

Referências Bibliográficas:

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Após a administração subcutânea, o efeito de APIDRA apresenta início de ação mais rápido e duração mais curta do que a insulina humana regular.

As atividades hipoglicemiantes de APIDRA e da insulina humana regular são equipotentes quando administradas por via intravenosa.

- 4 de 18 - Figura 1A Figura 1B Tempo- Hora Início de uma refeição de 15 minutos Figura 1C Propriedades farmacocinéticas Absorção e biodisponibilidade Os perfis farmacocinéticos em voluntários saudáveis e pacientes diabéticos (Tipo 1 ou 2) demonstraram que a absorção da insulina glulisina foi cerca de 2 vezes mais rápida com concentração máxima aproximadamente 2 vezes maior do que a da insulina humana regular.

Em um estudo em pacientes com diabetes Tipo 1 (n=20) após a administração SC de 0,15 UI/kg, o Tmáx foi de 55 minutos e a Cmáx de 82 UI/mL para insulina glulisina em comparação a T máx de 82 minutos e Cmáx de 46 UI/mL para insulina humana regular. O tempo médio de residência da insulina glulisina foi menor (98 min) do que o da insulina humana regular (161 minutos). (vide Figura 2).

Figura 2 Perfil farmacocinético da insulina glulisina e da insulina humana regular em pacientes com diabetes Tipo 1 após uma dose de 0,15 UI/kg.

Tempo- min - 5 de 18 - Quando APIDRA foi administrada por via SC em diferentes regiões do corpo, as curvas de concentração versus tempo foram semelhantes com uma absorção um pouco mais rápida quando administrada no abdome do que no músculo deltoide ou na coxa. A biodisponibilidade absoluta da insulina glulisina após administração SC é de cerca de 70%, independentemente da região de administração (abdome 73%, deltoide 71%, coxa 68%).

Após a administração subcutânea, a insulina glulisina é eliminada mais rapidamente do que a insulina humana regular com meia-vida aparente de 42 minutos em comparação a 86 minutos.

Pacientes pediátricos As propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas de APIDRA e da insulina humana regular foram avaliadas em um estudo conduzido em pacientes pediátricos com diabetes Tipo 1 ([crianças de 7 - 11 anos, n = 10] e adolescentes [ 12 - 16 anos, n = 10]). As diferenças relativas na farmacocinética e na farmacodinâmica entre APIDRA e insulina humana regular em pacientes pediátricos com diabetes Tipo 1 foram semelhantes àquelas observadas em adultos saudáveis e adultos com diabetes Tipo 1.

Advertências e Precauções”).

Figura 3 Velocidades de infusão da glicose (VIG) após administração SC de 0,3 UI/kg de APIDRA, insulina lispro ou insulina humana regular em uma população obesa.

Advertências e Precauções”).

- 6 de 18 - Gravidez O efeito da gravidez sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica de APIDRA não foi estudado.

DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA

Carcinogênese Ainda não foram realizados estudos padrão de carcinogenicidade de 2 anos de duração em animais para avaliar o potencial carcinogênico de APIDRA.

Houve uma incidência não dose dependente maior de tumores da glândula mamária em ratas tratadas com APIDRA em comparação aos controles não tratados.

A incidência de tumores mamários com APIDRA e insulina humana regular foi semelhante. A importância desses achados para humanos ainda é desconhecida.

Os efeitos de APIDRA não diferiram daqueles observados com a insulina humana regular subcutânea nas mesmas doses e foram atribuídos a efeitos secundários da hipoglicemia materna.

4. CONTRAINDICAÇÕES APIDRA SOLOSTAR é contraindicada em pacientes com alergia à insulina glulisina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Em decorrência da curta duração de ação de APIDRA SOLOSTAR, os pacientes diabéticos também necessitam de uma insulina de ação mais prolongada ou de uma terapia com bomba de infusão de insulina para manter o controle adequado da glicose.

- 7 de 18 - Qualquer alteração da insulina deve ser feita com cautela e apenas sob supervisão médica. As alterações na potência da insulina, no fabricante, no tipo (p. ex., regular, NPH, análogos), na espécie (animal, humana) ou no modo de fabricação (rDNA versus insulina de origem animal) podem resultar na necessidade de alteração da dose.

O tratamento antidiabético oral concomitante pode necessitar ser ajustado.

As necessidades de insulina podem ser alteradas durante condições intercorrentes, como doenças, distúrbios emocionais ou estresse.

Hipoglicemia O tempo de ocorrência de hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas usadas e pode, portanto, variar quando o esquema terapêutico é alterado.

Em determinadas condições, como ocorre com todas as insulinas, os sintomas de alerta de hipoglicemia podem ser alterados, menos pronunciados ou ausentes, por exemplo:

− se o controle glicêmico estiver consideravelmente melhor;

− se a hipoglicemia estiver se desenvolvendo gradativamente;

− em pacientes idosos;

− quando uma neuropatia autônoma estiver presente;

− em pacientes com longa história de diabetes;

− em pacientes recebendo tratamento concomitante com alguns medicamentos (vide “6. Interações Medicamentosas”).

Essas situações podem resultar em hipoglicemia severa (e, possivelmente, perda de consciência) antes que o paciente tenha consciência da hipoglicemia.

A monitoração da glicose no sangue é recomendada em todos os pacientes diabéticos.

Gravidez Não existem estudos clínicos bem controlados do uso de APIDRA SOLOSTAR em mulheres grávidas.

É primordial às pacientes diabéticas ou com histórico de diabetes gestacional a manutenção de um bom controle metabólico antes da concepção e durante toda a gravidez.

As necessidades de insulina podem diminuir durante o primeiro trimestre da gravidez, geralmente aumentam durante o segundo e o terceiro trimestres e rapidamente diminuem após o parto.

O monitoramento rigoroso do controle glicêmico nessas pacientes é essencial.

Deve-se questionar as pacientes diabéticas se elas estão grávidas ou se estão planejando engravidar.

Lactação Não se sabe ao certo se APIDRA SOLOSTAR é excretada no leite materno.

A dose de insulina e a dieta podem precisar de ajuste em mulheres lactantes.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Populações especiais Pacientes idosos - 8 de 18 - A hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos (vide “5. Advertências e Precauções”).

Crianças APIDRA SOLOSTAR pode ser administrada em crianças com idade igual ou superior a 4 anos. A administração de APIDRA SOLOSTAR em crianças menores de 4 anos ainda não foi estudada.

Insuficiência renal As necessidades de APIDRA SOLOSTAR, como ocorre com todas as insulinas, podem ser menores em pacientes com insuficiência renal (vide “3. Características Farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”).

Este medicamento pode causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Medicamento-medicamento:

Várias substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem exigir ajuste na dose da insulina humana.

Medicamento - substância química Álcool Pode tanto potencializar quanto enfraquecer o efeito de diminuição da glicose no sangue, decorrente da insulina.

Nicotina O efeito do fumo na farmacocinética e farmacodinâmica de APIDRA não foi estudado.

Medicamento-exame laboratorial Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de insulina glulisina em exames laboratoriais.

- 9 de 18 -

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

APIDRA SOLOSTAR (fechada) deve ser mantida em sua embalagem original, sob refrigeração em temperatura entre 2 e 8°C e protegida da luz.

Não guardar em freezer. Não congelar. Descartar em caso de congelamento.

APIDRA SOLOSTAR aberta (em uso) Após aberta, APIDRA SOLOSTAR deve ser utilizada em até 28 dias (4 semanas). Durante esse período, a caneta pode ser armazenada à temperatura ambiente (temperatura até 30°C), protegida da luz e calor diretos, e não deve ser armazenada em geladeira.

Não utilize a caneta após esse período.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 28 dias (4 semanas).

Características físicas e organolépticas Solução límpida, incolor, sem nenhuma partícula sólida visível e de consistência aquosa.

Verifique sempre o prazo de validade que se encontra na embalagem do produto e confira o nome para não haver enganos.

Não utilize APIDRA SOLOSTAR caso haja sinais de violação ou danificações da embalagem.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR POSOLOGIA

APIDRA SOLOSTAR deve ser administrada por via subcutânea.

APIDRA SOLOSTAR é uma insulina humana recombinante análoga que demonstrou ser equipotente à insulina humana.

Uma unidade internacional de APIDRA SOLOSTAR tem o mesmo efeito hipoglicemiante de uma unidade internacional de insulina humana regular. Após a administração subcutânea, seu início de ação é mais rápido e sua duração de ação mais curta.

A dose de APIDRA SOLOSTAR deve ser individualizada e determinada de acordo com as necessidades do paciente.

APIDRA deve normalmente ser usada em esquemas que incluem uma insulina de ação mais prolongada ou uma insulina basal análoga.

MODO DE USAR

APIDRA SOLOSTAR deve ser administrada por via subcutânea em até 15 minutos antes ou imediatamente após uma refeição.

A injeção subcutânea deve ser administrada na parede abdominal, na coxa ou no músculo deltoide. Como ocorre com todas as insulinas, os locais de injeção dentro de uma determinada área (abdome, coxa ou deltoide) devem, obrigatoriamente, ser alternados de uma administração para a outra.

Como ocorre com todas as insulinas, a taxa de absorção e, consequentemente, o início e a duração da ação podem ser alterados pelo local da administração, exercícios e outras variáveis, para reduzir o risco de lipodistrofia e amiloidose cutânea localizada.

Não aplicar em áreas com lipodistrofia ou amiloidose cutânea localizada (vide “5. Advertências e precauções” e “9. Reações adversas”).

Preparo e manipulação Antes do primeiro uso, APIDRA SOLOSTAR deve ser mantida em temperatura ambiente por 1 a 2 horas.

- 10 de 18 - APIDRA SOLOSTAR não permite que o seu conteúdo seja misturado a nenhuma outra insulina.

APIDRA SOLOSTAR só deve ser utilizada se a solução estiver límpida, incolor, sem nenhuma partícula sólida visível e se tiver consistência aquosa.

As canetas vazias nunca devem ser reutilizadas, devendo ser adequadamente descartadas.

• Como utilizar a caneta Verifique sempre o manual para utilização de APIDRA SOLOSTAR e siga estritamente suas recomendações.

Não há estudos dos efeitos de APIDRA SOLOSTAR administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via subcutânea Populações especiais Em pacientes com insuficiência hepática ou renal, as exigências de insulina podem ser menores (vide “5. Advertências e Precauções”).

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração Caso tenha sido esquecida a administração de uma dose ou caso tenha sido administrada uma dose muito baixa de APIDRA SOLOSTAR, o nível glicêmico pode se elevar demasiadamente. Deve-se verificar o nível glicêmico frequentemente e corrigir a hiperglicemia de acordo com a necessidade.

9. REAÇÕES ADVERSAS Os eventos adversos observados foram os conhecidos para essa classe farmacológica e, consequentemente, comuns às insulinas.

Reações comuns (≥ 1/100 e < 1/10): Alergia local em pacientes ocorre eventualmente como vermelhidão, inchaço e prurido no local da administração da insulina. Essas reações geralmente desaparecem em alguns dias ou poucas semanas. Em alguns casos, essas reações podem estar relacionadas a fatores diferentes da insulina, como irritantes em agentes de limpeza da pele ou técnica inadequada de administração.

O rodízio contínuo do local de injeção na região de administração pode ajudar a reduzir ou prevenir essas reações. (vide “5.

Advertências e precauções”).

Foram relatados erros de medicação nos quais outras insulinas, particularmente insulinas de ação prolongada, foram administradas acidentalmente ao invés de insulina glulisina.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Sintomas Hipoglicemia pode ocorrer em decorrência de um excesso de insulina em relação à ingestão de alimentos, gasto de energia ou ambos.

- 11 de 18 - Caso tenha sido administrada uma dose muito alta de APIDRA SOLOSTAR, poderá ocorrer hipoglicemia. Em geral, para evitar hipoglicemia deve-se ingerir uma quantidade maior de alimentos e monitorar o nível de glicose no sangue.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

MS 1.8326.0343 Farm. Resp.: Ricardo Jonsson CRF-SP nº 40.796 Registrado e importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP CNPJ 10.588.595/0010-92 Indústria Brasileira ® Marca Registrada Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main – Alemanha Ou Registrado, importado e embalado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP CNPJ 10.588.595/0010-92 Indústria Brasileira ® Marca Registrada Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main – Alemanha IB240920A Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 10/12/2020.

- 12 de 18 - Apidra® SoloStar® (insulina glulisina) Manual de Utilização da Caneta SoloStar® Caneta SoloStar® – Instruções para uso SoloStar é uma caneta preenchida para aplicação de insulina. Seu médico decidiu que SoloStar é apropriada para você, com base na sua capacidade de manuseá-la. Converse com ele sobre a técnica de injeção apropriada antes de usar SoloStar.

Leia cuidadosamente estas Instruções antes de utilizar SoloStar. Se não sentir-se capaz de utilizar a caneta SoloStar ou seguir todas as instruções de forma adequada sozinho, você deve utilizar SoloStar somente com a ajuda de uma pessoa que possa seguir completamente as instruções. Segure a caneta de acordo com as figuras deste manual. Para garantir que você está lendo corretamente a dose, segure a caneta horizontalmente, com a agulha virada para a esquerda e o seletor de dosagem para a direita, conforme figura ao lado.

Cada SoloStar contém um total de 300 unidades de insulina. Você pode ajustar dosagens de 1 a 80 unidades de 1 em 1 unidade. Cada caneta contém múltiplas doses.

Guarde este folheto para consulta futura.

Se você tiver dúvidas quanto ao uso da caneta SoloStar ou sobre diabetes, consulte seu médico ou ligue para o Serviço de Atendimento ao Consumidor da Sanofi Medley.

Informações importantes para o uso de SoloStar:

- Sempre afixe uma agulha nova antes de cada uso. Somente utilize agulhas que sejam compatíveis para o uso com SoloStar.

Não selecione uma dose e/ou pressione o botão de injeção sem que a agulha esteja afixada.

Sempre faça o teste de segurança antes de cada injeção (vide 3ª Etapa: Teste de Segurança).

Esta caneta é apenas para seu uso. Não a compartilhe com mais ninguém.

Caso o produto seja aplicado por outra pessoa que não você, devem ser tomados cuidados especiais para evitar acidentes com a agulha e a transmissão de doenças infecciosas.

Nunca use SoloStar se a mesma estiver danificada ou se você não tiver certeza de que ela esteja funcionando adequadamente.

Tenha sempre uma SoloStar de reserva para o caso da sua se perder ou se danificar.

1ª Etapa: Verificação da insulina A. Verifique o rótulo da caneta SoloStar para certificar-se de que você está com a insulina correta. Apidra SoloStar é azul e tem um botão de aplicação azul escuro com um anel no topo.

B. Remova a tampa da caneta.

C. Verifique a aparência de sua insulina. Apidra é uma insulina límpida, incolor, sem partículas sólidas visíveis e com consistência aquosa. Não use a SoloStar se a insulina estiver turva, com cor ou com partículas.

2ª Etapa: Afixando a agulha - 13 de 18 - Use sempre uma agulha estéril nova para cada aplicação. Isso ajuda a prevenir contaminação e possíveis entupimentos da agulha.

Antes de utilizar a agulha, leia cuidadosamente as “Instruções de uso” que acompanham as agulhas.

As agulhas mostradas nas figuras são ilustrativas.

Limpe o lacre de borracha com álcool.

A. Retire o lacre protetor da agulha nova.

B. Alinhe a agulha com a caneta ainda com sua tampa protetora e mantenha-a em linha reta até que se consiga fixá-la (rosqueie ou empurre dependendo do tipo de agulha).

Se a agulha não for mantida reta enquanto você a fixa, ela pode danificar o lacre de borracha e provocar vazamento ou quebrar a agulha.

3ª Etapa: Teste de segurança Sempre faça o teste de segurança antes de cada injeção. Isto assegura que você obtenha uma dose precisa, pois:

- garante que a caneta e a agulha estão funcionando adequadamente;

- remove bolhas de ar.

A. Selecione a dose de 2 unidades girando o seletor de dosagem.

B. Retire a tampa externa da agulha e guarde-a para remover a agulha usada após a aplicação. Retire a tampa interna da agulha e descarte-a.

- 14 de 18 - C. Segure a caneta com a agulha apontando para cima.

D. Bata levemente no reservatório de insulina, assim qualquer bolha subirá até a agulha.

E. Pressione o botão da injeção todo para dentro. Verifique se a insulina sai da ponta da agulha.

Pode ser necessário fazer o teste de segurança diversas vezes antes da insulina começar a aparecer.

● se a insulina não aparecer, verifique se há bolhas de ar e repita o teste de segurança mais 2 vezes para removê-las.

● se ainda assim a insulina não aparecer, pode ser que a agulha esteja entupida. Substitua a agulha e tente novamente.

● se após a troca da agulha ainda não começar a aparecer insulina, pode ser que a caneta SoloStar esteja danificada. Não utilize mais esta SoloStar.

4ª Etapa: Seleção da dose Você pode selecionar as dosagens de 1 em 1 unidade, sendo o mínimo 1 unidade e o máximo 80 unidades. Se você precisar de uma dosagem superior a 80, será necessário aplicar duas ou mais injeções.

A. Verifique que a janela indicadora de dosagem mostra “0” após o teste de segurança.

B. Selecione a sua dosagem (no exemplo a seguir, a dosagem selecionada foi 30 unidades). Se você ajustar uma dose maior que a necessária, você pode retornar à dosagem correta movimentando o seletor de dosagem.

- 15 de 18 - ● Não empurre o botão enquanto o gira, pois a insulina pode ser expelida.

● Não gire o botão seletor da dosagem além do número de unidades à esquerda na caneta. Não force o botão seletor para girá-lo. Neste caso, você pode injetar o que resta na caneta e completar sua dosagem com uma nova SoloStar ou usar uma nova SoloStar para sua dosagem total.

5ª Etapa: Injetando a dose A. Use o método de aplicação conforme a orientação de seu médico B. Introduza a agulha na pele C. Injete a dose pressionando o botão de injeção atè o final. O nömero na janela indicadora de dosagem retornará a “0” assim que a injeção for finalizada.

D. Mantenha o botão de injeção pressionado até o final. Lentamente conte até 10 antes de retirar a agulha da pele. Isto garantirá que toda a dosagem seja liberada.

O êmbolo da caneta se moverá a cada aplicação. O êmbolo chegará ao final do carpule quando todas as 300 unidades de insulina forem utilizadas.

6ª Etapa: Remoção e descarte da agulha Sempre remova a agulha após cada aplicação e guarde a SoloStar sem nenhuma agulha afixada. Isto ajuda a prevenir:

● contaminação e/ou infecção.

● entrada de ar no reservatório da insulina e vazamento de insulina, o que pode provocar imprecisão da dosagem.

A. Recoloque a tampa externa na agulha e use-a para desrosquear a agulha da caneta. Para reduzir o risco de se machucar acidentalmente com a agulha, nunca recoloque a tampa interna da agulha.

- 16 de 18 - ● se a aplicação for feita por outra pessoa, ou se você for aplicar em outra pessoa, deve-se ter cuidado especial ao remover e descartar a agulha. Siga as medidas de segurança recomendadas para remoção e descarte das agulhas (em caso de dúvida, consulte o seu médico) a fim de reduzir o risco de se machucar acidentalmente e de transmissão de doenças infecciosas.

B. Descarte a agulha de forma segura, conforme orientado por seu médico.

C. Sempre coloque a tampa de volta na caneta e então guarde-a até a próxima aplicação.

Instruções para Conservação Verifique a bula da insulina para informações sobre os cuidados de conservação da SoloStar.

Se a sua SoloStar estiver sob refrigeração, retire-a da refrigeração de 1 a 2 horas antes da injeção para que ela atinja a temperatura ambiente. A injeção de insulina fria é mais dolorosa.

Mantenha sua SoloStar fora do alcance das crianças.

Conservar em local frio (temperatura entre 2° e 8°C) até o primeiro uso. Não congelar. Evitar contato direto do produto com o compartimento do congelador ou pacotes congelados.

Após a retirada da SoloStar do ambiente frio para uso ou para reserva, você poderá utilizá-la por 28 dias. Durante esse período, a caneta pode ser armazenada seguramente à temperatura ambiente (temperatura até 30°C) e não deve ser armazenada em geladeira. Não utilize a caneta após esse período.

Não utilize SoloStar após a data de vencimento gravada no rótulo da caneta ou no cartucho.

Proteja SoloStar da luz e do calor.

Descarte sua SoloStar como orientado pelas autoridades sanitárias em local apropriado.

Manutenção Proteja sua caneta do pó e sujeira.

Você pode limpar a parte externa da sua SoloStar esfregando-a com um pano úmido.

Não molhe, lave ou lubrifique a caneta, pois pode danificá-la.

Sua caneta SoloStar foi desenvolvida para funcionar precisa e seguramente. Ela deve ser manuseada com cuidado. Evite situações em que a SoloStar possa ser danificada. Se estiver preocupado com a possibilidade da caneta estar danificada, descarte-a e use uma nova.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

MS 1.8326.0343 Farm. Resp.: Ricardo Jonsson CRF-SP nº 40.796 Registrado e importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP CNPJ 10.588.595/0010-92 Indústria Brasileira ® Marca Registrada Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main – Alemanha Ou - 17 de 18 - Registrado, importado e embalado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP CNPJ 10.588.595/0010-92 Indústria Brasileira ® Marca Registrada Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main – Alemanha IB100619A - 18 de 18 - Anexo B Histórico de Alteração para a Bula Dados da submissão eletrônica Data do No.

Assunto expediente expediente 17/06/2013 13/05/2014 0480929/13-7 10463 –

PRODUTO BIOLÓGICO

– Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 0368799/14-6 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do No.

Data da Assunto expediente expediente aprovação 17/06/2013 13/05/2014 0480929/13-7 10463 –

PRODUTO

BIOLÓGICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 0368799/14-6 10456 PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/06/2013 13/05/2014 Dados das alterações de bulas Versões Apresentações Itens de bula (VP/VPS) relacionadas Dizeres Legais 8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

9. Reações adversas Dizeres Legais

VP/VPS

100 UI/ML SOL

INJ CT 1 CARP VD

INC X 3 ML + 1

SISTEMA APLIC PLAS - SOLOSTAR VP/VPS

100 UI/ML SOL

INJ CT 1 CARP VD

INC X 3 ML + 1

SISTEMA APLIC PLAS - SOLOSTAR

07/11/2014 14/11/2014 1003222/14-3 1029055/14-9 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/10/2014 14/11/2014 0951671/14-9 1029055/14-9 1688 PRODUTO BIOLÓGICO Inclusão do Local de Fabricação do Produto em sua Embalagem Secundária 10456 PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/10/2014 14/11/2014 Dizeres Legais 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

5. Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

6. Como devo usar este medicamento?

8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

2. Resultado de eficácia 3.

Características farmacológicas 5. Advertências

VP/VPS

100 UI/ML SOL

INJ CT 1 CARP VD

INC X 3 ML + 1

SISTEMA APLIC PLAS - SOLOSTAR VP/VPS

100 UI/ML SOL

INJ CT 1 CARP VD

INC X 3 ML + 1

SISTEMA APLIC PLAS - SOLOSTAR

e precauções 6. Interações medicamentosa s 7.

Cuidados de armazenamento do medicamento 8. Posologia e Modo de usar 9. Reações adversas 09/04/2015 15/03/2019 0309627/15-1 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 0229908/19-9 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 05/03/2015 16/11/2016 0207721/15-3 2494777/16-1 10279PRODUTO BIOLÓGICO – Alteração de Texto de Bula 1513PRODUTO BIOLÓGICOAlteração dos Cuidados de Conservação 12/03/2015 3. Quando não devo usar este medicamento?

Contraindicaçõe s 17/04/2017 5. ONDE, COMO

E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMEN TO DO MEDICAMENTO VP/VPS VP/VPS

100 UI/ML SOL

INJ CT 1 CARP VD

INC X 3 ML + 1

SISTEMA APLIC PLAS - SOLOSTAR

100 UI/ML SOL

INJ CT 1 CARP VD

INC X 3 ML + 1

SISTEMA APLIC PLAS - SOLOSTAR

19/09/2019 2207626/19-3 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 29/03/2019 0291355/19-1 10305-PRODUTO BIOLÓGICO Solicitação de Transferência de Titularidade de Registro (Incorporação de Empresa) 10/06/2019 Dizeres legais

VP/VPS

100 UI/ML SOL

INJ CT 1 CARP

VD INC X 3 ML – REFIL 100 UI/ML

SOL INJ CT 1 FA

VD INC X 10 ML VP /

VPS

100 UI/ML SOL

INJ CT 1 CARP

VD INC X 3 ML – REFIL 100 UI/ML

SOL INJ CT 1 FA

VD INC X 10 M 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

19/10/2020 3626362/20-1 10456 PRODUTO BIOLÓGICO– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 6. Como devo usar este medicamento?

N/A N/A N/A N/A 8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

VPS

100 UI/ML SOL

INJ CT 1 CARP

VD INC X 3 ML –

REFIL

100 UI/ML SOL