amoxicilina + clavulanato de potássio

SANDOZ DO BRASIL INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA - 61286647000116 BULA DO MÉDICO

amoxicilina + clavulanto de potássio Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.

Comprimidos revestidos 500 + 125 mg

DESTINAÇÃO COMERCIAL I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

amoxicilina + clavulanato de potássio Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

amoxicilina 500 mg + clavulanato de potássio 125 mg. Embalagem contendo 12, 14, 18, 21 ou 30 comprimidos revestidos.

USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 12 ANOS) COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 500 mg + 125 mg contém:

amoxicilina (na forma de amoxicilina tri-hidratada) . . . . . . . . 500 mg ácido clavulânico (na forma de clavulanato de potássio) . . . . . . . . 125 mg excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido revestido (dióxido de silício, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, citrato de trietila, hipromelose, talco, etilcelulose, dióxido de titânio).

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio, deve ser utilizado de acordo com as diretrizes locais para prescrição de antibióticos e dados de sensibilidade.

O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio é indicado para tratamento das infecções bacterianas causadas por germes sensíveis aos componentes da fórmula.

O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio, bactericida que atua contra ampla gama de microrganismos, é efetivo nas seguintes condições:

- infecções do trato respiratório superior (inclusive ouvido, nariz e garganta), como amigdalite, sinusite e otite média;

- infecções do trato respiratório inferior, como bronquite aguda e crônica, pneumonia lobar e broncopneumonia;

- infecções do trato geniturinário, como cistite, uretrite e pielonefrites;

- infecções de pele e tecidos moles, como furúnculos, abscessos, celulite e ferimentos infectados;

- infecções de ossos e articulações, como osteomielite;

- outras infecções, como aborto séptico, sepse puerperal e sepse intra-abdominal.

A sensibilidade ao medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio irá variar com a região e com o tempo. Sempre que disponíveis, dados de sensibilidade locais devem ser consultados. Sempre que necessário, amostragem microbiológica e testes de sensibilidade devem ser realizados.

Embora o medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio seja indicado apenas para os processos infecciosos referidos anteriormente, as infecções causadas por germes sensíveis à amoxicilina (ampicilina) também podem ser tratadas com amoxicilina + clavulanato de potássio, devido à presença da amoxicilina em sua fórmula.

Assim, as infecções mistas causadas por microrganismos sensíveis à amoxicilina e por microrganismos produtores de betalactamases sensíveis a amoxicilina + clavulanato de potássio não devem exigir a adição de outro antibiótico.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 Dados recentes indicam que as taxas de sucesso clínico para a amoxicilina /clavulanato no tratamento da infecção do trato respiratório e otite média aguda (OMA) são mantidas ~ 90%. A amoxicilina / clavulanato é, portanto, um tratamento de grande valia para as infecções do trato respiratório, em especial porque o médico muitas vezes não é capaz de determinar o patógeno causador subjacente, e nestes casos faz-se necessária a terapia empírica.(White AR, Kaye C, et al. Augmentin® (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community acquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 53, Suppl. S1, i3–i20).

Em um estudo duplo-cego envolvendo 324 pacientes com evidência clínica de pneumonia adquirida na comunidade (PAC) ou uma exacerbação aguda da bronquite crônica, que foram randomizados para receber tratamento de 10 dias com amoxicilina / clavulanato 875/125 mg duas vezes ao dia ou amoxicilina / ácido clavulânico 500/125 mg três vezes ao dia. No final da terapia, as taxas de sucesso clínico foram de 92,4% para o regime de duas vezes por dia e 94,2% para o de três vezes ao dia. (Baglos AA, Rodriguez-Gomez G, et al. Efficacy of twice-daily amoxycillin/clavulanate in lower respiratory tract infections. Int J Clin Pract. 1999; 53(5):325-30.)

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas Código ATC J01CR02 Mecanismo de ação O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio é um antibiótico de amplo espectro que possui a propriedade de atuar contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos, produtores ou não de betalactamases.

A amoxicilina é uma penicilina semissintética com amplo espectro de ação e deriva do núcleo básico da penicilina, o ácido 6-aminopenicilânico. O ácido clavulânico é uma substância produzida pela fermentação do Streptomyces clavuligerus, que possui a propriedade especial de inativar de modo irreversível as enzimas betalactamases, permitindo, dessa forma, que os microrganismos se tornem sensíveis à rápida ação bactericida da amoxicilina. Ambos os sais possuem propriedades farmacocinéticas muito equivalentes: os níveis máximos ocorrem 1 hora após a administração oral, têm baixa ligação proteica e podem ser administrados com as refeições porque permanecem estáveis na presença do ácido clorídrico do suco gástrico.

Este medicamento contém como princípios ativos a amoxicilina, quimicamente D-(-)-alfa-amino-phidroxibenzilpenicilina, e o clavulanato de potássio, sal potássico do ácido clavulânico.

O ácido clavulânico é um betalactâmico estruturalmente relacionado às penicilinas que possui a capacidade de inativar uma gama de enzimas betalactamases comumente encontradas em microrganismos resistentes às penicilinas e às cefalosporinas. Tem, em particular, boa atividade contra o plasmídeo mediador das betalactamases, clinicamente importante para a transferência de resistência à droga.

A formulação da amoxicilina com o ácido clavulânico protege a amoxicilina da degradação das enzimas betalactamases e estende de forma efetiva o espectro antibiótico desse fármaco por abranger muitas bactérias normalmente resistentes a esse e a outros antibióticos betalactâmicos. Assim, amoxicilina + clavulanato de potássio possui a propriedade única de antibiótico de amplo espectro e de inibidor de betalactamases.

A amoxicilina é um antibiótico com largo espectro de atividade bactericida contra muitos microrganismos grampositivos e gram-negativos. É, todavia, suscetível à degradação por betalactamases; portanto, seu espectro de atividade não inclui os organismos que produzem essas enzimas.

Efeitos farmacodinâmicos:

amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 Na lista abaixo, os microrganismos foram categorizados de acordo com a sensibilidade in vitro a amoxicilina/ clavulanato.

Espécies comumente sensíveis Bactérias gram-positivas:

- aeróbias: Staphylococcus aureus (sensível a meticilina)*, Staphylococcus saprophyticus (sensível a meticilina), Staphylococcus coagulase-negativo (sensível a meticilina), Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes*†, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus agalactiae*†, Streptococcus spp. (outros beta-hemolíticos)*†.

- anaeróbias: Clostridium sp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp.

Bactérias gram-negativas - aeróbias: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Pasteurella multocida.

- anaeróbias: Bacteroides spp. (inclusive B. fragilis), Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium spp. (inclusive F. nucleatum), Porphyromonas spp. Prevotella spp.

Outras: Borrelia burgdorferi, Leptospira ictterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Espécies que a resistência adquirida pode se tornar um problema Bactérias gram- negativas:

Aeróbias: Escherichia coli*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Bactérias gram-positivas:

Aeróbias: Corynebacterium sp., Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae*†, Streptococcus do grupo Viridans.

Organismos inerentemente resistentes Bactérias gram-negativas:

Aeróbias: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomas maltophilia, Yersinia enterolitica Outras: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia spp. , Coxiella burnetti, Mycoplasma spp.

* a eficácia clínica de amoxilicina-ácido clavulânico foi demonstrada em estudos clínicos † microrganismos que não produzem betalactamase. Se um microrganismo isolado é sensível a amoxicilina, pode ser considerado sensível a amoxicilina + clavulanato de potássio.

Propriedades farmacocinéticas Absorção amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 Os dois componentes, de amoxicilina-clavulanato de potássio, amoxicilina e ácido clavulânico são totalmente dissociados em solução aquosa em pH fisiológico. Ambos os componentes são rapidamente e bem absorvidos por administração via oral. Absorção de amoxicilina-clavulanato é otimizada quando tomado no início de uma refeição.

As concentrações séricas da amoxicilina alcançadas com o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio são similares às produzidas pela administração de dosagens equivalentes e isoladas desse fármaco. A meia-vida da amoxicilina após a administração de amoxicilina + clavulanato de potássio é de 1,3 hora e a do ácido clavulânico de 1,0 hora.

São apresentados na tabela abaixo, os resultados farmacocinéticos de dois estudos separados, em que a amoxicilinaclavulanato 250/125 (375) ou 2 x 250/125 e 500/125 (625) mg em comprimidos (em comparação com os dois ativos dados separadamente) foram administrados em jejum.

Média dos parâmetros farmacocinéticos Ativo Dose Cmáx Tmáx

AUC

T1/2 Tratamento (mg) (mg/L) (h) (mg.h/L) (h) amoxicilina amoxicilina clavulanato 250/125 mg 250 3,7 1,1 10,9 1,0 amoxicilina clavulanato 250/125 mg x 2 500 5,8 1,5 20,9 1,3 amoxicilinaclavulanato 500/125 mg 500 6,5 1,5 23,2 1,3 amoxicilina 500 mg 500 6,5 1,3 19,5 1,1 clavulanato amoxicilinaclavulanato 250/125 mg 125 2,2 1,2 6,2 1,2 amoxicilinaclavulanato 500/125 mg 125 2,8 1,3 7,3 0,8 ácido clavulânico 125 mg 125 3,4 0,9 7,8 0,7 amoxicilinaclavulanato 250/125 mg x 2 250 4,1 1,3 11,8 1,0 As concentrações séricas de amoxicilina obtidas com amoxicilina-clavulanato são semelhantes àquelas produzidas pela administração oral de doses equivalentes de amoxicilina isolada.

Distribuição Estudos de reprodução em animais demonstraram que tanto a amoxicilina quanto o ácido clavulânico penetram na barreira placentária. No entanto, não foi detectada nenhuma evidência de diminuição da fertilidade ou dano ao feto.

amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 Nenhum dos componentes de amoxicilina + clavulanato de potássio apresenta forte ligação proteica; o percentual de ligação proteica do ácido clavulânico é de aproximadamente 25%, enquanto o da amoxicilina é de 18%.

A amoxicilina, como a maioria das penicilinas, pode ser detectada no leite materno. Com relação ao ácido clavulânico, não existem dados disponíveis a esse respeito. Traços de clavulanato também podem ser detectados. Com exceção do risco de sensibilização associado a esta excreção, não são conhecidos efeitos nocivos ao lactente.

Os estudos de reprodução em animais demonstraram que tanto a amoxicilina quanto o ácido clavulânico penetram na barreira placentária. No entanto, nenhuma evidência de diminuição da fertilidade ou dano ao feto foi detectado.

Não há evidências em estudos animais que os componentes do amoxicilina + clavulanato de potássio se acumulam em algum órgão.

A amoxicilina distribui-se rapidamente nos tecidos e fluidos do corpo, mas não no cérebro e seus fluidos. Os resultados de experimentos que envolveram a administração do ácido clavulânico em animais sugerem que essa substância, do mesmo modo que a amoxicilina, é bem distribuída pelos tecidos corporais.

Metabolismo A amoxicilina é parcialmente excretada na urina na forma de ácido penicilóico em quantidades equivalentes a 10- 25% da dose inicial. O ácido clavulânico é amplamente metabolizado em 2,5 – diidro-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-1H-pirrol-3 ácido carboxílico e 1-amino-4- hidroxi-butan-2-ona sendo eliminado na urina e fezes.

Eliminação Como com outras penicilinas, a principal via de eliminação da amoxicilina é através dos rins, enquanto que para clavulanato os mecanismos de eliminação são renais, e não renais.

Aproximadamente 60% a 70% de amoxicilina e 40% a 65% de ácido clavulânico são excretados sem modificações na urina durante as primeiras 6 horas após a administração de dose única de um comprimido de 500 mg ou de 10 mL de suspensão oral de 250 mg de amoxicilina + clavulanato de potássio.

O uso concomitante de probenecida retarda a excreção de amoxicilina, mas não a excreção renal de ácido clavulânico (ver Interações Medicamentosas).

4. CONTRAINDICAÇÕES O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio é contraindicado para pacientes com histórico de reações alérgicas, hipersensibilidade a penicilinas e disfunção hepática/icterícia associadas a este medicamento ou a outras penicilinas.

Deve-se dar atenção à possível sensibilidade cruzada com outros antibióticos betalactâmicos, como as cefalosporinas.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Antes de iniciar o tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio, deve-se fazer uma pesquisa cuidadosa sobre as reações prévias de hipersensibilidade a penicilinas e cefalosporinas ou a outros alérgenos.

Houve relatos de reações de hipersensibilidade graves e ocasionalmente fatais (incluindo reações adversas anafilactoides e cutâneas) em pacientes que recebem tratamento com penicilina (ver Contraindicações). As reações de hipersensibilidade também podem progredir para a síndrome de Kounis, uma reação alérgica grave que pode resultar em infarto do miocárdio. Os sintomas destas reações podem incluir dor torácica que ocorre em associação com uma reação alérgica à amoxicilina clavulanato (ver Reações Adversas). A síndrome de enterocolite induzida por medicamentos foi relatada principalmente em crianças recebendo amoxicilina (ver Reações Adversas). A síndrome de enterocolite induzida por medicamentos é uma reação alérgica cujo sintoma principal é o vômito prolongado (1-4 horas após a administração do medicamento) na ausência de sintomas alérgicos na pele ou respiratórios. Outros sintomas podem incluir dor abdominal, letargia,diarreia,hipotensão ou leucocitose com neutrofilia. Em casos graves, a síndrome de enterocolite induzida por medicamentos pode evoluir para choque. Essas reações ocorrem, mais provavelmente em amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 individuos com história de hipersensibilidade á penicilina e/ou a múltiplos alérgenos (ver Contraindicações). Se houver reação alérgica, deve-se interromper o tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio e instituir terapias alternativas adequadas. As reações anafiláticas graves requerem tratamento de emergência com adrenalina .Pode ser requerido também tratamento com oxigênio, esteroides intravenosos (i.v) e gerenciamento das vias aéreas (incluindo intubação).

Deve-se evitar o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio em pacientes sob suspeita de mononucleose, uma vez que a ocorrência de erupção cutânea de aspecto morbiliforme tem sido associada à amoxicilina (ver Contraindicações).

O uso prolongado também pode, ocasionalmente, resultar em crescimento excessivo de microrganismos não sensíveis.

Foi relatada colite pseudomembranosa com o uso de antibióticos, que pode ter gravidade variada entre leve e risco à vida. Portanto, é importante considerar o diagnóstico de doentes que desenvolvam diarreia durante ou após o uso de antibióticos. Se ocorrer diarreia prolongada ou significativa, ou o paciente sentir cólicas abdominais, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a condição do paciente investigada.

Houve relatos raros de prolongamento anormal do tempo de protrombina (aumento da razão normalizada internacional, INR) em alguns pacientes que receberam tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio e anticoagulantes orais.

Deve-se fazer o monitoramento apropriado em caso de prescrição concomitante de anticoagulantes..

Podem ser necessários ajustes de dose de anticoagulantes orais para manter o nível desejado de anticoagulação.

Observaram-se alterações nos testes de função hepática em alguns pacientes sob tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio. A significância clínica dessas alterações é incerta, mas o medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio deve ser usado com cautela em pacientes que apresentam evidência de disfunção hepática.

Raramente se relatou icterícia colestática, que pode ser grave, mas geralmente é reversível. Os sinais e sintomas de icterícia talvez surjam tardiamente e só se manifestem várias semanas após a interrupção do tratamento.

Para os pacientes com insuficiência renal, deve-se ajustar a dosagem de amoxicilina + clavulanato de potássio de acordo com o grau de disfunção (ver Posologia e Modo de Usar).

Os relatos de cristalúria em pacientes com diurese reduzida foram raros e ocorreram predominantemente naqueles sob terapia parenteral. Durante a administração de altas doses de amoxicilina + clavulanato de potássio, recomenda-se manter ingestão adequada de líquidos para reduzir a possibilidade de cristalúria associada ao uso da amoxicilina(ver Superdose).

A insuficiência renal não retarda a excreção do clavulanato de potássio nem da amoxicilina. Contudo, para os pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, deve-se ajustar a dose de amoxicilina + clavulanato de potássio (ver Posologia e Modo de Usar).

Embora amoxicilina + clavulanato de potássio tenha a característica de baixa toxicidade do grupo dos antibióticos penicilânicos, recomenda-se, durante tratamentos prolongados, o acompanhamento periódico das funções orgânicas, inclusive renais, hepáticas e hematopoiéticas.

Deve-se considerar a possibilidade de superinfecções por fungos ou bactérias durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção (que usualmente envolve Pseudomonas ou Candida), recomenda-se descontinuar a droga e/ou instituir terapia apropriada.

amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio comprimidos não contém sacarose, tartrazina ou quaisquer outros corantes azo.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas Não se observaram efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Gravidez e lactação Gravidez Estudos sobre reprodução em animais (camundongos e ratos) nos quais amoxicilina + clavulanato de potássio foi administrado por via oral e parenteral não demonstraram efeitos teratogênicos. Em um único estudo, feito com mulheres que haviam tido parto prematuro com ruptura precoce da bolsa amniótica, relatou-se que o uso profilático de amoxicilina + clavulanato de potássio pode estar associado ao aumento do risco de o neonato apresentar enterocolite necrotizante.

Como ocorre com todos os medicamentos, deve-se evitar o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio na gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, a menos que o médico o considere essencial.

Lactação O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio pode ser administrado durante o período de lactação. Com exceção do risco de sensibilidade associado à excreção de pequenas quantidades da droga no leite materno, não existem efeitos nocivos para a criança.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O uso concomitante de probenecida não é recomendável. A probenecida diminui a secreção tubular renal da amoxicilina.

O uso concomitante com amoxicilina + clavulanato de potássio pode resultar em aumento e prolongamento dos níveis de amoxicilina no sangue, mas não do ácido clavulânico, O uso de alopurinol durante o tratamento com amoxicilina pode aumentar a probabilidade de reações alérgicas da pele. Não se sabe se essa potencialização do efeito da amoxicilina se deve ao alopurinol ou à hiperuricemia presente nesses casos. Não há dados sobre a administração concomitante de amoxicilina + clavulanato de potássio e alopurinol. Tal como ocorre com outros antibióticos, amoxicilina + clavulanato de potássio pode afetar a flora intestinal levando à menor reabsorção de estrógenos e reduzindo ,assim, a eficácia de contraceptivos orais combinados..

O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio não deve ser administrado junto com dissulfiram.

Relatou-se prolongamento do tempo de sangramento e do tempo de protrombina em alguns pacientes tratados com amoxicilina + clavulanato de potássio. Assim, este medicamento deve ser usado com cautela nos pacientes sob tratamento com anticoagulantes.

Há, na literatura, raros casos de aumento da INR em pacientes em uso de acenocumarol ou varfarina que recebem um ciclo de tratamento com amoxicilina. Se a coadministração for necessária, o tempo de protrombina e a INR devem ser cuidadosamente monitorados com o início ou interrupção da terapia com amoxicilina + clavulanato de potássio.

Em pacientes que receberam micofenolato de mofetila, foi relatada uma redução na concentração do metabólito ativo ácido micofenólico de cerca de 50% após o início do uso de amoxicilina + ácido clavulânico por via oral. A mudança no nível pré-dose pode não representar com precisão alterações na exposição geral ao MPA.

As penicilinas podem reduzir a excreção de metotrexato causando um potencial aumento na toxicidade.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio não deve ser tomado após o fim do prazo de validade descrito na embalagem. Este deve ser armazenado em sua embalagem original.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas Comprimido revestido de coloração branca a ligeiramente amarelada, oblongo, biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio destina-se apenas para uso oral.

Modo de usar Para minimizar a potencial intolerância gastrintestinal, recomenda-se administrar o medicamento no início da refeição.

Essa forma de administração favorece a absorção de amoxicilina + clavulanato de potássio.

O tratamento não deve ser estendido por mais de 14 dias sem revisão.

Posologia para tratamento de infecções Tabela posológica de amoxicilina + clavulanato de potássio Idade Adultos e crianças acima de 12 anos* Apresentação Comprimidos revestidos de 500 mg + 125 mg Dosagem 1 comprimido três vezes ao dia * A dose diária usual recomendada é de 25 mg**/kg, divididos de 8 em 8 horas.

A posologia deve ser aumentada a critério médico, nos casos de infecções graves, usando-se até 50 mg/kg/dia, divididos, de 8 em 8 horas.

** Cada dose de 25 mg de amoxicilina + clavulanato de potássio fornece 20 mg de amoxicilina e 5 mg de ácido clavulânico.

Os comprimidos de amoxicilina + clavulanato de potássio não são recomendados para crianças menores de 12 anos.

Posologia para insuficiência renal Adultos Insuficiência leve (clearance de creatinina >30 mL/min) Sem alterações de dosagem Crianças Insuficiência leve (clearance de creatinina > 30 mL/min) Sem alterações de dosagem Insuficiência moderada (clearance de creatinina 10-30 mL/min) 1 comprimido de 500 mg + 125 mg de 12 em 12 horas Insuficiência grave (clearance de creatinina <10 mL/min) Os comprimidos de 500 mg + 125 mg não são recomendados Insuficiência moderada (clearance de creatinina 10-30 mL/min) 18,75 mg*/kg duas vezes ao dia (máximo de duas doses de 625 mg ao dia) Insuficiência grave (clearance de creatinina <10 mL/min) 18,75 mg*/kg em dose única diária (máximo de 625 mg) *Cada dose de 18,75 mg de amoxicilina + clavulanato de potássio fornece 15 mg de amoxicilina e 3,75 mg de ácido clavulânico.

amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 Posologia para insuficiência hepática O tratamento deve ser cauteloso; monitore a função hepática em intervalos regulares.

Em casos de infecção grave, deve-se aumentar a posologia.

No caso de crianças que pesam 40 kg ou mais, deve-se aplicar a posologia para adultos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS Usaram-se dados de estudos clínicos feitos com grande número de pacientes para determinar a frequência das reações indesejáveis (de muito comuns a raras). A frequência de todas as outras reações indesejáveis (isto é, aquelas que ocorreram em nível menor que 1/10.000) foi determinada utilizando-se principalmente dados de pós-comercialização e se refere à taxa de relatos, e não à frequência real.

Utilizou-se a seguinte convenção na classificação da frequência das reações: muito comuns (>1/10), comuns (>1/100 a <1/10), incomuns (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000) e muito raras (<1/10.000).

Reações muito comuns (>1/10): diarreia (em adultos).

Reações comuns (>1/100 e <1/10) - candidíase mucocutânea;

- náusea e vômitos (em adultos)*;

- diarreia, náusea e vômitos (em crianças)*;

- vaginite.

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100) - vertigem;

- cefaleia;

- indigestão;

- aumento moderado de AST e/ou ALT em pacientes sob tratamento com antibióticos betalactâmicos **, mas a significância desse achado ainda é desconhecido;

- erupção cutânea, prurido e urticária (se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado)..

Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000) - leucopenia reversível (inclusive neutropenia grave ou agranulocitose) e trombocitopenia;

- eritema multiforme (se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado).

Reações muito raras (<1/10.000) - agranulocitose reversível e anemia hemolítica, prolongamento do tempo de sangramento e do tempo de protrombina;

- edema angioneurótico, anafilaxia (ver Advertências e Precauções), vasculite por hipersensibilidade e doença do soro;

- hiperatividade reversível, meningite asséptica convulsões (estas podem ocorrer em pacientes com função renal prejudicada ou naqueles que recebem altas dosagens);

- Síndrome de Kounis (ver Advertências e Precauções).

- colite associada a antibióticos (inclusive colite pseudomembranosa e hemorrágica), síndrome de enterocolite induzida por medicamentos (ver Advertências e Precauções);

- língua pilosa negra;

- hepatite e icterícia colestática** (esses eventos também ocorreram com outras penicilinas ou cefalosporinas );

amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 - síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, dermatite bolhosa esfoliativa, exantema pustuloso generalizado agudo, reações do medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e doença de IgA linear (se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado);

- nefrite intersticial e cristalúria (ver Superdose);

.

Outras reações adversas - trombocitopenia e púrpura;

- ansiedade, insônia e confusão mental (relatos raros);

- glossite.

Se ocorrer qualquer reação dermatológica de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado.

* A náusea está comumente associada a altas dosagens orais; se forem evidentes, as reações gastrintestinais podem ser reduzidas administrando-se a dose de amoxicilina + clavulanato de potássio no início das refeições.

** Houve relatos de eventos hepáticos, predominantemente em pacientes homens e idosos, e esses eventos podem estar associados a tratamentos prolongados. Esses eventos são muito raros em crianças.

Crianças e adultos: alguns sinais e sintomas usualmente ocorrem durante o tratamento ou logo após, mas em certos casos podem não se tornar aparentes até várias semanas depois do término da terapia. São normalmente reversíveis. Os eventos hepáticos podem ser graves; em circunstâncias extremamente raras, houve relatos de mortes. Estas ocorreram quase sempre entre pacientes com doença subjacente grave ou que faziam uso de outros medicamentos com conhecido potencial para provocar efeitos hepáticos indesejáveis.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE É pouco provável que ocorram problemas causados por superdosagem de amoxicilina + clavulanato de potássio. Caso sintomas gastrintestinais e distúrbios do balanço hidroeletrolítico se tornem evidentes, deve-se instituir tratamento sintomático, com atenção para o balanço de água/eletrólitos.

A amoxicilina pode ser removida da circulação por hemodiálise. O peso molecular, o grau de ligação proteica e o perfil farmacocinético do ácido clavulânico, em conjunto com informações sobre um paciente com insuficiência renal, sugerem que essa droga também pode ser removida por hemodiálise.

Observou-se cristalúria associada ao uso de amoxicilina, que em alguns casos levou à falência renal (ver Advertências e Precauções).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

INFORMAÇÕES ADICIONAIS

A resistência a muitos dos antibióticos é causada por enzimas bacterianas que os destroem antes que eles possam agir sobre o patógeno.

O clavulanato existente no medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio antecipa esse mecanismo de defesa bloqueando as enzimas betalactamases e, dessa forma, neutralizando os organismos sensíveis ao rápido efeito bactericida da amoxicilina em concentrações prontamente atingidas no corpo.

Usado isoladamente, o clavulanato apresenta baixa atividade antibacteriana; entretanto, em associação com a amoxicilina, como em amoxicilina + clavulanato de potássio, torna-se um agente antibiótico de amplo espectro e de larga aplicação em hospitais e na clínica geral.

A farmacocinética dos dois componentes de amoxicilina + clavulanato de potássio é quase equivalente. O pico dos níveis séricos das duas substâncias ocorre cerca de 1 hora após a administração oral. A absorção de amoxicilina + amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 clavulanato de potássio é favorecida no início da refeição. Tanto o clavulanato quanto a amoxicilina têm baixos níveis de ligação sérica; cerca de 70% permanecem livres no soro.

A duplicação da dosagem de amoxicilina + clavulanato de potássio pode aumentar os níveis séricos a valores proporcionalmente mais altos.

III) DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA

Reg. M.S.: 1.0047.0457 Farm. Resp.: Cláudia Larissa S. Montanher CRF-PR nº 17.379 Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 11/05/2023.

Fabricado por:

Sandoz GmbH Kundl – Áustria Registrado e Importado por:

Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.

Rua Antônio Rasteiro Filho (Marginal PR 445), 1.920 Cambé - PR CNPJ: 61.286.647/0001-16 Indústria Brasileira amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 Histórico de Alteração da Bula Profissional da Saúde Dados da submissão eletrônica Data do expediente No.

expediente Assunto 05/08/2013 0639618/13-6 Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 29/01/2014 0067235/14-1 01/08/2014 27/03/2017 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do expediente Assunto 13/08/2013 0667621/13-9 Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 29/01/2014 0067235/14-1 0626578142 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 01/08/2014 0626578142 0489400176 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19/04/2016 1585059/16-5 Inclusão de Nova Apresentação Comercial 14/11/2017 2202469177 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 14/11/2017 2202469177 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 14/11/2017 22/01/2019 0064070191 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/01/2019 0064070191 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/01/2019 23/05/2019 0461404196 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/05/2019 0461404196 27/11/2019 3277391199 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/11/2019 3277391199 05/03/2021 0872363210 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 05/03/2021 0872363210 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados das alterações de bulas Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 13/08/2013 Inclusão da concentração 500 + 125 mg -comprimidos (Todos os itens) VPS01 500 + 125 mg – comprimido revestido 29/01/2014 Interações Medicamentosas / Reações adversas VPS02 500 + 125 mg – comprimido revestido 01/08/2014

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO / DIZERES LEGAIS

VPS03 500 + 125 mg – comprimido revestido 22/08/2016

APRESENTAÇÕES

VPS04 500 + 125 mg – comprimido revestido VPS05 500 + 125 mg – comprimido revestido VPS06 500 + 125 mg – comprimido revestido 5. ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES

e 9. REAÇÕES

ADVERSAS APRESENTAÇÕES /

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR / DIZERES LEGAIS

23/05/2019 Dizeres Legais (Destinação Institucional) VPS06 500 + 125 mg – comprimido revestido 27/11/2019 9. REAÇÕES

ADVERSAS

VPS07 500 + 125 mg – comprimido revestido 05/03/2021 9. REAÇÕES

ADVERSAS

VPS08 500 + 125 mg – comprimido revestido 02/08/2022 11/07/2023 4494396222 - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 02/08/2022 11/07/2023 4494396222 - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

02/08/2022 11/07/2023 9. REAÇÕES

ADVERSAS

4.

CONTRAINDICAÇÕES 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

9. REAÇÕES

ADVERSAS

10.SUPERDOSE VPS09 500 + 125 mg – comprimido revestido VPS10 500 + 125 mg – comprimido revestido

DESTINAÇÃO INSTITUCIONAL I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

amoxicilina + clavulanato de potássio Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

amoxicilina 500 mg + clavulanato de potássio 125 mg. Embalagem contendo 21 comprimidos revestidos.

USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 12 ANOS) COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 500 mg + 125 mg contém:

amoxicilina (na forma de amoxicilina tri-hidratada) . . . . . . . . 500 mg ácido clavulânico (na forma de clavulanato de potássio) . . . . . . . . 125 mg excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido revestido (dióxido de silício, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, citrato de trietila, hipromelose, talco, etilcelulose, dióxido de titânio).

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio, deve ser utilizado de acordo com as diretrizes locais para prescrição de antibióticos e dados de sensibilidade.

O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio é indicado para tratamento das infecções bacterianas causadas por germes sensíveis aos componentes da fórmula.

O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio, bactericida que atua contra ampla gama de microrganismos, é efetivo nas seguintes condições:

- infecções do trato respiratório superior (inclusive ouvido, nariz e garganta), como amigdalite, sinusite e otite média;

- infecções do trato respiratório inferior, como bronquite aguda e crônica, pneumonia lobar e broncopneumonia;

- infecções do trato geniturinário, como cistite, uretrite e pielonefrites;

- infecções de pele e tecidos moles, como furúnculos, abscessos, celulite e ferimentos infectados;

- infecções de ossos e articulações, como osteomielite;

- outras infecções, como aborto séptico, sepse puerperal e sepse intra-abdominal.

A sensibilidade ao medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio irá variar com a região e com o tempo. Sempre que disponíveis, dados de sensibilidade locais devem ser consultados. Sempre que necessário, amostragem microbiológica e testes de sensibilidade devem ser realizados.

Embora amoxicilina + clavulanato de potássio seja indicado apenas para os processos infecciosos referidos anteriormente, as infecções causadas por germes sensíveis à amoxicilina (ampicilina) também podem ser tratadas com amoxicilina + clavulanato de potássio, devido à presença da amoxicilina em sua fórmula.

Assim, as infecções mistas causadas por microrganismos sensíveis à amoxicilina e por microrganismos produtores de betalactamases sensíveis a amoxicilina + clavulanato de potássio não devem exigir a adição de outro antibiótico.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Dados recentes indicam que as taxas de sucesso clínico para a amoxicilina /clavulanato no tratamento da infecção do trato respiratório e otite média aguda (OMA) são mantidas ~ 90%. A amoxicilina / clavulanato é, portanto, um tratamento amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 de grande valia para as infecções do trato respiratório, em especial porque o médico muitas vezes não é capaz de determinar o patógeno causador subjacente, e nestes casos faz-se necessária a terapia empírica. (White AR, Kaye C, et al. Augmentin® (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community acquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 53, Suppl. S1, i3–i20).

Em um estudo duplo-cego envolvendo 324 pacientes com evidência clínica de pneumonia adquirida na comunidade (PAC) ou uma exacerbação aguda da bronquite crônica, que foram randomizados para receber tratamento de 10 dias com amoxicilina / clavulanato 875/125 mg duas vezes ao dia ou amoxicilina / ácido clavulânico 500/125 mg três vezes ao dia. No final da terapia, as taxas de sucesso clínico foram de 92,4% para o regime de duas vezes por dia e 94,2% para o de três vezes ao dia. (Baglos AA, Rodriguez-Gomez G, et al. Efficacy of twice-daily amoxycillin/clavulanate in lower respiratory tract infections. Int J Clin Pract. 1999; 53(5):325-30.)

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas Código ATC J01CR02 Mecanismo de ação O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio é um antibiótico de amplo espectro que possui a propriedade de atuar contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos, produtores ou não de betalactamases.

A amoxicilina é uma penicilina semissintética com amplo espectro de ação e deriva do núcleo básico da penicilina, o ácido 6-aminopenicilânico. O ácido clavulânico é uma substância produzida pela fermentação do Streptomyces clavuligerus, que possui a propriedade especial de inativar de modo irreversível as enzimas betalactamases, permitindo, dessa forma, que os microrganismos se tornem sensíveis à rápida ação bactericida da amoxicilina. Ambos os sais possuem propriedades farmacocinéticas muito equivalentes: os níveis máximos ocorrem 1 hora após a administração oral, têm baixa ligação proteica e podem ser administrados com as refeições porque permanecem estáveis na presença do ácido clorídrico do suco gástrico.

Este medicamento contém como princípios ativos a amoxicilina, quimicamente hidroxibenzilpenicilina, e o clavulanato de potássio, sal potássico do ácido clavulânico.

D-(-)-alfa-amino-p- O ácido clavulânico é um betalactâmico estruturalmente relacionado às penicilinas que possui a capacidade de inativar uma gama de enzimas betalactamases comumente encontradas em microrganismos resistentes às penicilinas e às cefalosporinas. Tem, em particular, boa atividade contra o plasmídeo mediador das betalactamases, clinicamente importante para a transferência de resistência à droga.

A formulação da amoxicilina com o ácido clavulânico protege a amoxicilina da degradação das enzimas betalactamases e estende de forma efetiva o espectro antibiótico desse fármaco por abranger muitas bactérias normalmente resistentes a esse e a outros antibióticos betalactâmicos. Assim, amoxicilina + clavulanato de potássio possui a propriedade única de antibiótico de amplo espectro e de inibidor de betalactamases.

A amoxicilina é um antibiótico com largo espectro de atividade bactericida contra muitos microrganismos grampositivos e gram-negativos.

É, todavia, suscetível à degradação por betalactamases; portanto, seu espectro de atividade não inclui os organismos que produzem essas enzimas.

Efeitos farmacodinâmicos:

amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 Na lista abaixo, os microrganismos foram categorizados de acordo com a sensibilidade in vitro a amoxicilina/ clavulanato.

Espécies comumente sensíveis Bactérias gram-positivas:

- aeróbias: Staphylococcus aureus (sensível a meticilina)*, Staphylococcus saprophyticus (sensível a meticilina), Staphylococcus coagulase-negativo (sensível a meticilina), Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes*†, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus agalactiae*†, Streptococcus spp. (outros beta-hemolíticos)*†.

- anaeróbias: Clostridium sp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp.

Bactérias gram-negativas - aeróbias: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Pasteurella multocida.

- anaeróbias: Bacteroides spp. (inclusive B. fragilis), Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium spp. (inclusive F. nucleatum), Porphyromonas spp. Prevotella spp.

Outras: Borrelia burgdorferi, Leptospira ictterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Espécies que a resistência adquirida pode se tornar um problema Bactérias gram- negativas:

Aeróbias: Escherichia coli*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Bactérias gram-positivas:

Aeróbias: Corynebacterium sp., Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae*†, Streptococcus do grupo Viridans.

Organismos inerentemente resistentes Bactérias gram-negativas:

Aeróbias: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomas maltophilia, Yersinia enterolitica Outras: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia spp., Coxiella burnetti, Mycoplasma spp.

* a eficácia clínica de amoxilicina-ácido clavulânico foi demonstrada em estudos clínicos † microrganismos que não produzem betalactamase. Se um microrganismo isolado é sensível a amoxicilina, pode ser considerado sensível a amoxicilina + clavulanato de potássio.

Propriedades farmacocinéticas Absorção amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 Os dois componentes, de amoxicilina-clavulanato de potássio, amoxicilina e ácido clavulânico são totalmente dissociados em solução aquosa em pH fisiológico. Ambos os componentes são rapidamente e bem absorvidos por administração via oral. Absorção de amoxicilina-clavulanato é otimizada quando tomado no início de uma refeição.

As concentrações séricas da amoxicilina alcançadas com o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio são similares às produzidas pela administração de dosagens equivalentes e isoladas desse fármaco. A meia-vida da amoxicilina após a administração de amoxicilina + clavulanato de potássio é de 1,3 hora e a do ácido clavulânico de 1,0 hora.

São apresentados na tabela abaixo, os resultados farmacocinéticos de dois estudos separados, em que a amoxicilinaclavulanato 250/125 (375) ou 2 x 250/125 e 500/125 (625) mg em comprimidos (em comparação com os dois ativos dados separadamente) foram administrados em jejum.

Média dos parâmetros farmacocinéticos Ativo Dose Cmáx Tmáx

AUC

T1/2 Tratamento (mg) (mg/L) (h) (mg.h/L) (h) amoxicilina amoxicilina clavulanato 250/125 mg 250 3,7 1,1 10,9 1,0 amoxicilina clavulanato 250/125 mg x 2 500 5,8 1,5 20,9 1,3 amoxicilinaclavulanato 500/125 mg 500 6,5 1,5 23,2 1,3 amoxicilina 500 mg 500 6,5 1,3 19,5 1,1 clavulanato amoxicilinaclavulanato 250/125 mg 125 2,2 1,2 6,2 1,2 amoxicilinaclavulanato 500/125 mg 125 2,8 1,3 7,3 0,8 ácido clavulânico 125 mg 125 3,4 0,9 7,8 0,7 amoxicilinaclavulanato 250/125 mg x 2 250 4,1 1,3 11,8 1,0 As concentrações séricas de amoxicilina obtidas com amoxicilina-clavulanato são semelhantes àquelas produzidas pela administração oral de doses equivalentes de amoxicilina isolada.

Distribuição Estudos de reprodução em animais demonstraram que tanto a amoxicilina quanto o ácido clavulânico penetram na barreira placentária.

No entanto, não foi detectada nenhuma evidência de diminuição da fertilidade ou dano ao feto.

amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 Nenhum dos componentes de amoxicilina + clavulanato de potássio apresenta forte ligação proteica; o percentual de ligação proteica do ácido clavulânico é de aproximadamente 25%, enquanto o da amoxicilina é de 18%.

A amoxicilina, como a maioria das penicilinas pode ser detectada no leite materno. Com relação ao ácido clavulânico, não existem dados disponíveis a esse respeito. Traços de clavulanato também podem ser detectados. Com exceção do risco de sensibilização associado a esta excreção, não são conhecidos efeitos nocivos ao lactente.

Os estudos de reprodução em animais demonstraram que tanto a amoxicilina quanto o ácido clavulânico penetram na barreira placentária. No entanto, nenhuma evidência de diminuição da fertilidade ou dano ao feto foi detectado.

Não há evidências em estudos animais que os componentes do amoxicilina + clavulanato de potássio se acumulam em algum órgão.

A amoxicilina distribui-se rapidamente nos tecidos e fluidos do corpo, mas não no cérebro e seus fluidos. Os resultados de experimentos que envolveram a administração do ácido clavulânico em animais sugerem que essa substância, do mesmo modo que a amoxicilina, é bem distribuída pelos tecidos corporais.

Metabolismo A amoxicilina é parcialmente excretada na urina na forma de ácido penicilóico em quantidades equivalentes a 10- 25% da dose inicial. O ácido clavulânico é amplamente metabolizado em 2,5 – diidro-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-1H-pirrol-3 ácido carboxílico e 1-amino-4- hidroxi-butan-2-ona sendo eliminado na urina e fezes.

Eliminação Como com outras penicilinas, a principal via de eliminação da amoxicilina é através dos rins, enquanto que para clavulanato os mecanismos de eliminação são renais e não renais.

Aproximadamente 60% a 70% de amoxicilina e 40% a 65% de ácido clavulânico são excretados sem modificações na urina durante as primeiras 6 horas após a administração de dose única de um comprimido de 500 mg ou de 10 mL de suspensão oral de 250 mg de amoxicilina + clavulanato de potássio.

O uso concomitante de probenecida retarda a excreção de amoxicilina, mas não a excreção renal de ácido clavulânico (ver Interações Medicamentosas).

4. CONTRAINDICAÇÕES O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio é contraindicado para pacientes com histórico de reações alérgicas, hipersensibilidade a penicilinas e disfunção hepática/icterícia associadas a este medicamento ou a outras penicilinas.

Deve-se dar atenção à possível sensibilidade cruzada com outros antibióticos betalactâmicos, como as cefalosporinas.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Antes de iniciar o tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio, deve-se fazer uma pesquisa cuidadosa sobre as reações prévias de hipersensibilidade a penicilinas e cefalosporinas ou a outros alérgenos.

Houve relatos de reações de hipersensibilidade graves e ocasionalmente fatais (incluindo reações adversas anafilactoides e cutâneas) em pacientes que recebem tratamento com penicilina (ver Contraindicações). As reações de hipersensibilidade também podem progredir para a síndrome de Kounis, uma reação alérgica grave que pode resultar em infarto do miocárdio. Os sintomas destas reações podem incluir dor torácica que ocorre em associação com uma reação alérgica à amoxicilina clavulanato (ver Reações Adversas). A síndrome de enterocolite induzida por medicamentos foi relatada principalmente em crianças recebendo amoxicilina (ver Reações Adversas). A síndrome de enterocolite induzida por medicamentos é uma reação alérgica cujo sintoma principal é o vômito prolongado (1-4 horas após a administração do medicamento) na ausência de sintomas alérgicos na pele ou respiratórios. Outros sintomas podem incluir dor abdominal, letargia,diarreia,hipotensão ou leucocitose com neutrofilia. Em casos graves, a síndrome amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 de enterocolite induzida por medicamentos pode evoluir para choque. Essas reações ocorrem, mais provavelmente em individuos com história de hipersensibilidade á penicilina e/ou a múltiplos alérgenos (ver Contraindicações). Se houver reação alérgica, deve-se interromper o tratatamento com amoxicilina + clavulanato de potássio e instituiterapias alternativas adequadas. As reações anafiláticas graves requerem tratamento de emergência com adrenalina. Pode ser requerido também tratamento com oxigênio, esteroides intravenosos (i.v) e gerenciamento das vias aéreas (incluindo intubação).

Deve-se evitar o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio em pacientes sob suspeita de mononucleose, uma vez que a ocorrência de erupção cutânea de aspecto morbiliforme tem sido associada à amoxicilina (ver Contraindicações).

O uso prolongado também pode, ocasionalmente, resultar em crescimento excessivo de microrganismos não sensíveis.

Foi relatada colite pseudomembranosa com o uso de antibióticos, que pode ter gravidade variada entre leve e risco à vida. Portanto, é importante considerar o diagnóstico de doentes que desenvolvam diarreia durante ou após o uso de antibióticos. Se ocorrer diarreia prolongada ou significativa, ou o paciente sentir cólicas abdominais, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a condição do paciente investigada.

Houve relatos raros de prolongamento anormal do tempo de protrombina (aumento da razão normalizada internacional, INR) em alguns pacientes que receberam tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio e anticoagulantes orais.

Deve-se fazer o monitoramento apropriado em caso de prescrição concomitante de anticoagulantes..

Podem ser necessários ajustes de dose de anticoagulantes orais para manter o nível desejado de anticoagulação.

Observaram-se alterações nos testes de função hepática em alguns pacientes sob tratamento com amoxicilina + clavulanato de potássio. A significância clínica dessas alterações é incerta, mas o medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio deve ser usado com cautela em pacientes que apresentam evidência de disfunção hepática.

Raramente se relatou icterícia colestática, que pode ser grave, mas geralmente é reversível. Os sinais e sintomas de icterícia talvez surjam tardiamente e só se manifestem várias semanas após a interrupção do tratamento.

Para os pacientes com insuficiência renal, deve-se ajustar a dosagem do medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio de acordo com o grau de disfunção (ver Posologia e Modo de Usar).

Os relatos de cristalúria em pacientes com diurese reduzida foram raros e ocorreram predominantemente naqueles sob terapia parenteral. Durante a administração de altas doses de amoxicilina + clavulanato de potássio, recomenda-se manter ingestão adequada de líquidos para reduzir a possibilidade de cristalúria associada ao uso da amoxicilina (ver Superdose) A insuficiência renal não retarda a excreção do clavulanato de potássio nem da amoxicilina. Contudo, para os pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, deve-se ajustar a dose de amoxicilina + clavulanato de potássio (ver Posologia e Modo de Usar).

Embora amoxicilina + clavulanato de potássio tenha a característica de baixa toxicidade do grupo dos antibióticos penicilânicos, recomenda-se, durante tratamentos prolongados, o acompanhamento periódico das funções orgânicas, inclusive renais, hepáticas e hematopoiéticas.

Deve-se considerar a possibilidade de superinfecções por fungos ou bactérias durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção (que usualmente envolve Pseudomonas ou Candida), recomenda-se descontinuar a droga e/ou instituir terapia apropriada.

amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio comprimidos não contém sacarose, tartrazina ou quaisquer outros corantes azo.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas Não se observaram efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Gravidez e lactação Gravidez Estudos sobre reprodução em animais (camundongos e ratos) nos quais amoxicilina + clavulanato de potássio foi administrado por via oral e parenteral não demonstraram efeitos teratogênicos. Em um único estudo, feito com mulheres que haviam tido parto prematuro com ruptura precoce da bolsa amniótica, relatou-se que o uso profilático de amoxicilina + clavulanato de potássio pode estar associado ao aumento do risco de o neonato apresentar enterocolite necrotizante.

Como ocorre com todos os medicamentos, deve-se evitar o uso de amoxicilina + clavulanato de potássio na gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, a menos que o médico o considere essencial.

Lactação O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio pode ser administrado durante o período de lactação. Com exceção do risco de sensibilidade associado à excreção de pequenas quantidades da droga no leite materno, não existem efeitos nocivos para a criança.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O uso concomitante de probenecida não é recomendável. A probenecida diminui a secreção tubular renal da amoxicilina.

O uso concomitante com amoxicilina + clavulanato de potássio pode resultar em aumento e prolongamento dos níveis de amoxicilina no sangue, mas não do ácido clavulânico., .

O uso de alopurinol durante o tratamento com amoxicilina pode aumentar a probabilidade de reações alérgicas da pele. .

Não se sabe se essa potencialização do efeito da amoxicilina se deve ao alopurinol ou à hiperuricemia presente nesses casos. Não há dados sobre a administração concomitante de amoxicilina + clavulanato de potássio e alopurinol. Tal como ocorre com outros antibióticos, amoxicilina + clavulanato de potássio pode afetar a flora intestinal levando à menor a reabsorção de estrógenos e reduzindo ,assim, a eficácia de contraceptivos orais combinados .

O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio não deve ser administrado junto com dissulfiram.

Relatou-se prolongamento do tempo de sangramento e do tempo de protrombina em alguns pacientes tratados com amoxicilina + clavulanato de potássio. Assim, este medicamento deve ser usado com cautela nos pacientes sob tratamento com anticoagulantes.

Há, na literatura, raros casos de aumento da INR em pacientes em uso de acenocumarol ou varfarina que recebem um ciclo de tratamento com amoxicilina. Se a coadministração for necessária, o tempo de protrombina e a INR devem ser cuidadosamente monitorados com o início ou interrupção da terapia com amoxicilina + clavulanato de potássio.

Em pacientes que receberam micofenolato de mofetila, foi relatada uma redução na concentração do metabólito ativo ácido micofenólico de cerca de 50% após o início do uso de amoxicilina + ácido clavulânico por via oral. A mudança no nível pré-dose pode não representar com precisão alterações na exposição geral ao MPA.

As penicilinas podem reduzir a excreção de metotrexato causando um potencial aumento na toxicidade.

amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio não deve ser tomado após o fim do prazo de validade descrito na embalagem. Este deve ser armazenado em sua embalagem original.Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas Comprimido revestido de coloração branca a ligeiramente amarelada, oblongo, biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio destina-se apenas para uso oral.

Modo de usar Para minimizar a potencial intolerância gastrintestinal, recomenda-se administrar o medicamento no início da refeição.

Essa forma de administração favorece a absorção de amoxicilina + clavulanato de potássio.

O tratamento não deve ser estendido por mais de 14 dias sem revisão.

Posologia para tratamento de infecções Tabela posológica de amoxicilina + clavulanato de potássio Idade Adultos e crianças acima de 12 anos* Apresentação Comprimidos revestidos de 500 mg + 125 mg Dosagem 1 comprimido três vezes ao dia * A dose diária usual recomendada é de 25 mg**/kg, divididos de 8 em 8 horas.

A posologia deve ser aumentada a critério médico, nos casos de infecções graves, usando-se até 50 mg/kg/dia, divididos, de 8 em 8 horas.

** Cada dose de 25 mg de amoxicilina + clavulanato de potássio fornece 20 mg de amoxicilina e 5 mg de ácido clavulânico.

Os comprimidos de amoxicilina + clavulanato de potássio não são recomendados para crianças menores de 12 anos.

Posologia para insuficiência renal Adultos Insuficiência leve (clearance de creatinina > 30 mL/min) Sem alterações de dosagem Crianças Insuficiência leve (clearance de creatinina > 30 mL/min) Sem alterações de dosagem Insuficiência moderada (clearance de creatinina 10-30 mL/min) 1 comprimido de 500 mg + 125 mg de 12 em 12 horas Insuficiência grave (clearance de creatinina < 10 mL/min) Os comprimidos de 500 mg + 125 mg não são recomendados Insuficiência moderada (clearance de creatinina 10-30 mL/min) 18,75 mg*/kg duas vezes ao dia (máximo de duas doses de 625 mg ao dia) Insuficiência grave (clearance de creatinina < 10 mL/min) 18,75 mg*/kg em dose única diária (máximo de 625 mg) amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 *Cada dose de 18,75 mg de amoxicilina + clavulanato de potássio fornece 15 mg de amoxicilina e 3,75 mg de ácido clavulânico.

Posologia para insuficiência hepática O tratamento deve ser cauteloso; monitore a função hepática em intervalos regulares.

Em casos de infecção grave, deve-se aumentar a posologia.

No caso de crianças que pesam 40 kg ou mais, deve-se aplicar a posologia para adultos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS Usaram-se dados de estudos clínicos feitos com grande número de pacientes para determinar a frequência das reações indesejáveis (de muito comuns a raras). A frequência de todas as outras reações indesejáveis (isto é, aquelas que ocorreram em nível menor que 1/10.000) foi determinada utilizando-se principalmente dados de pós-comercialização e se refere à taxa de relatos, e não à frequência real.

Utilizou-se a seguinte convenção na classificação da frequência das reações: muito comuns (>1/10), comuns (>1/100 a <1/10), incomuns (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000) e muito raras (<1/10.000).

Reações muito comuns (>1/10): diarreia (em adultos).

Reações comuns (> 1/100 e < 1/10) - candidíase mucocutânea;

- náusea e vômitos (em adultos)*;

- diarreia, náusea e vômitos (em crianças)*;

- vaginite.

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100) - vertigem;

- cefaleia ;

- indigestão;

- aumento moderado de AST e/ou ALT em pacientes sob tratamento com antibióticos betalactâmicos**, mas a significância desse achado ainda é desconhecido;

- erupção cutânea , prurido e urticária (se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado).

Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000) - leucopenia reversível (inclusive neutropenia grave ou agranulocitose) e trombocitopenia;

- eritema multiforme(se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado).

Reações muito raras (<1/10.000) - agranulocitose reversível e anemia hemolítica, prolongamento do tempo de sangramento e do tempo de protrombina;

- edema angioneurótico, anafilaxia (ver Advertências e Precauções ), vasculite por hipersensibilidade e doença do soro;

- hiperatividade reversível , meningite asséptica, convulsões (estas podem ocorrer em pacientes com função renal prejudicada ou naqueles que recebem altas dosagens);

- Síndrome de Kounis (ver Advertências e Precauções).

- colite associada a antibióticos (inclusive colite pseudomembranosa e hemorrágica), síndrome de enterocolite induzida por medicamentos (ver Advertências e Precauções);

amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 - língua pilosa negra;

- hepatite e icterícia colestática ** (esses eventos também ocorreram com outras penicilinas ou cefalosporinas );

- síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, dermatite bolhosa esfoliativa, exantema pustuloso generalizado agudo, reações do medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e doença de IgA linear (se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado);

- nefrite intersticial e cristalúria (ver Superdose);.

Outras reações adversas - trombocitopenia e púrpura;

- ansiedade, insônia e confusão mental (relatos raros);

- glossite.

Se ocorrer qualquer reação dermatológica de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado.

* A náusea está comumente associada a altas dosagens orais ; se forem evidentes, as reações gastrintestinais podem ser reduzidas administrando-se a dose de amoxicilina + clavulanato de potássio no início das refeições.

** Houve relatos de eventos hepáticos, predominantemente em pacientes homens e idosos,e esses eventos podem estar associados a tratamentos prolongados. Esses eventos são muito raros em crianças.

Crianças e adultos: alguns sinais e sintomas usualmente ocorrem durante o tratamento ou logo após, mas em certos casos podem não se tornar aparentes até várias semanas depois do término da terapia. São normalmente reversíveis. Os eventos hepáticos podem ser graves; em circunstâncias extremamente raras, houve relatos de mortes. Estas ocorreram quase sempre entre pacientes com doença subjacente grave ou que faziam uso de outros medicamentos com conhecido potencial para provocar efeitos hepáticos indesejáveis.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE É pouco provável que ocorram problemas causados por superdosagem de amoxicilina + clavulanato de potássio. Caso sintomas gastrintestinais e distúrbios do balanço hidroeletrolítico se tornem evidentes, deve-se instituir tratamento sintomático, com atenção para o balanço de água/eletrólitos.

A amoxicilina pode ser removida da circulação por hemodiálise. O peso molecular, o grau de ligação proteica e o perfil farmacocinético do ácido clavulânico, em conjunto com informações sobre um paciente com insuficiência renal, sugerem que essa droga também pode ser removida por hemodiálise.

Observou-se cristalúria associada ao uso de amoxicilina, que em alguns casos levou à falência renal (ver Advertências e Precauções).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

INFORMAÇÕES ADICIONAIS

A resistência a muitos dos antibióticos é causada por enzimas bacterianas que os destroem antes que eles possam agir sobre o patógeno.

O clavulanato existente no medicamento amoxicilina + clavulanato de potássio antecipa esse mecanismo de defesa bloqueando as enzimas betalactamases e, dessa forma, neutralizando os organismos sensíveis ao rápido efeito bactericida da amoxicilina em concentrações prontamente atingidas no corpo.

amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 Usado isoladamente, o clavulanato apresenta baixa atividade antibacteriana; entretanto, em associação com a amoxicilina, como em amoxicilina + clavulanato de potássio, torna-se um agente antibiótico de amplo espectro e de larga aplicação em hospitais e na clínica geral.

A farmacocinética dos dois componentes de amoxicilina + clavulanato de potássio é quase equivalente. O pico dos níveis séricos das duas substâncias ocorre cerca de 1 hora após a administração oral. A absorção de amoxicilina + clavulanato de potássio é favorecida no início da refeição. Tanto o clavulanato quanto a amoxicilina têm baixos níveis de ligação sérica; cerca de 70% permanecem livres no soro.

A duplicação da dosagem de amoxicilina + clavulanato de potássio pode aumentar os níveis séricos a valores proporcionalmente mais altos.

III) DIZERES LEGAIS PROIBIDA VENDA AO COMÉRCIO USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA

Reg. M.S.: 1.0047.0457 Farm. Resp.: Cláudia Larissa S. Montanher CRF-PR nº 17.379 Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 11/05/2023.

Fabricado por:

Sandoz GmbH Kundl – Áustria Registrado e Importado por:

Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.

Rua Antônio Rasteiro Filho (Marginal PR 445), 1.920 Cambé - PR CNPJ: 61.286.647/0001-16 Indústria Brasileira amoxicilina + clavulanato de potássio 500 mg + 125 mg – VPS10 Histórico de Alteração da Bula Profissional da Saúde Dados da submissão eletrônica Data do expediente No.

expediente Assunto 05/08/2013 0639618/13-6 Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 29/01/2014 0067235/14-1 01/08/2014 27/03/2017 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do expediente Assunto 13/08/2013 0667621/13-9 Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 29/01/2014 0067235/14-1 0626578142 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 01/08/2014 0626578142 0489400176 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19/04/2016 1585059/16-5 Inclusão de Nova Apresentação Comercial 14/11/2017 2202469177 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 14/11/2017 2202469177 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 14/11/2017 22/01/2019 0064070191 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/01/2019 0064070191 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/01/2019 23/05/2019 0461404196 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/05/2019 0461404196 27/11/2019 3277391199 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/11/2019 3277391199 05/03/2021 0872363210 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 05/03/2021 0872363210 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados das alterações de bulas Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 13/08/2013 Inclusão da concentração 500 + 125 mg -comprimidos (Todos os itens) VPS01 500 + 125 mg – comprimido revestido 29/01/2014 Interações Medicamentosas / Reações adversas VPS02 500 + 125 mg – comprimido revestido 01/08/2014

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO / DIZERES LEGAIS

VPS03 500 + 125 mg – comprimido revestido 22/08/2016

APRESENTAÇÕES

VPS04 500 + 125 mg – comprimido revestido VPS05 500 + 125 mg – comprimido revestido VPS06 500 + 125 mg – comprimido revestido 5. ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES

e 9. REAÇÕES

ADVERSAS APRESENTAÇÕES /

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR / DIZERES LEGAIS

23/05/2019 Dizeres Legais (Destinação Institucional) VPS06 500 + 125 mg – comprimido revestido 27/11/2019 9. REAÇÕES

ADVERSAS

VPS07 500 + 125 mg – comprimido revestido 05/03/2021 9. REAÇÕES

ADVERSAS

VPS08 500 + 125 mg – comprimido revestido 02/08/2022 11/07/2023 4494396222 - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 02/08/2022 11/07/2023 4494396222 - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

02/08/2022 11/07/2023 9. REAÇÕES

ADVERSAS

4.

CONTRAINDICAÇÕES 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

9. REAÇÕES

ADVERSAS