Xilbrilada

PFIZER BRASIL LTDA - 61072393000133 BULA DO MÉDICO

Xilbrilada® Pfizer Brasil Ltda.

Solução Injetável 40 mg/0,8 mL Xilbrilada® adalimumabe

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Xilbrilada® Nome genérico: adalimumabe

APRESENTAÇÕES DE USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 06 ANOS:

Apresentação 1: 40 mg em seringa com 0,8 mL de dose única pronta para uso: embalagem com 2 blísteres contendo cada um, 1 seringa pronta para uso e 2 envelopes com lenço umedecido em álcool.

Apresentação 2: 40 mg em caneta com 0,8 mL*: embalagem com 2 canetas e 2 envelopes com lenço umedecido em álcool.

*Caneta - consiste em uma seringa preenchida de dose única descartável (sistema autoinjetor).

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: VIA SUBCUTÂNEA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (vide Indicações)

COMPOSIÇÃO

Cada seringa de Xilbrilada® contém:

adalimumabe . . . . . . . . 40 mg Excipientes* qsp . . . . . . . . 0,8 mL *L-Histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, edetato dissódico di-hidratado, sacarose, L-metionina, polissorbato 80, água para injetáveis.

Cada caneta de Xilbrilada® contém:

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 1

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Este medicamento é destinado ao tratamento de:

Adultos Artrite Reumatoide Xilbrilada® (adalimumabe) é indicado para reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica e remissão clínica maior, inibir a progressão dos danos estruturais e melhorar a capacidade física em pacientes adultos com artrite reumatoide (AR) ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs).

Xilbrilada® é indicado para o tratamento da artrite reumatoide grave, ativa e progressiva em pacientes não tratados com metotrexato previamente.

Xilbrilada® pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato ou outra DMARDs.

Artrite Psoriásica Xilbrilada® é indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite psoriásica (APs). O medicamento demonstrou reduzir a taxa de progressão das lesões articulares periféricas, conforme medido por raio-X em pacientes com subtipos poliarticular simétrico da doença, e melhora da função física.

Xilbrilada® pode ser utilizado isoladamente ou em combinação a drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs).

Espondiloartrite Axial - Espondilite Anquilosante (EA) Xilbrilada® é indicado para o tratamento da espondilite anquilosante ativa em pacientes que responderam inadequadamente à terapia convencional.

- Espondiloartrite axial não radiográfica (espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA) Xilbrilada® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com espondiloartrite axial grave sem evidência radiográfica de EA que possuam sinais objetivos de inflamação (PCR elevada e/ou ressonância magnética) e que responderam inadequadamente ou que sejam intolerantes aos medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais.

Doença de Crohn Xilbrilada® é indicado para reduzir sinais e sintomas, induzir e manter a remissão clínica em pacientes adultos com doença de Crohn (DC) ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.

Xilbrilada® também é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir remissão clínica em pacientes que perderam resposta ou são intolerantes ao infliximabe.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Xilbrilada® é indicado para o tratamento da colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes adultos que apresentaram uma resposta inadequada à terapia convencional incluindo corticosteroides e/ou 6-mercaptopurina (6-MP) ou azatioprina (AZA), ou em pacientes que são intolerantes ou contraindicados para estas terapias. Xilbrilada® induz e mantém a cicatrização da mucosa nestes pacientes, reduz a hospitalização relacionada com a doença e suas causas e, melhora a qualidade de vida. O uso de corticosteroide pode ser reduzido ou descontinuado.

Psoríase em placas Xilbrilada® é indicado para o tratamento de psoríase em placas crônica moderada a grave em pacientes adultos com indicação de terapia sistêmica.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 2 Hidradenite Supurativa Xilbrilada® é indicado para reduzir os sinais e sintomas de hidradenite supurativa ativa moderada a grave em pacientes adultos, nos quais a terapia antibiótica foi inadequada, incluindo o tratamento de lesões inflamatórias e prevenção do agravamento de abscessos e fístulas.

Uveíte Xilbrilada® é indicado para o tratamento de uveíte não infecciosa intermediária, posterior ou pan-uveíte, em pacientes adultos que tenham resposta inadequada ao uso de corticosteroides, que necessitem de redução/retirada de corticosteroides (corticosteroid-sparing) ou nos pacientes no qual o uso de corticosteroides é inapropriado.

Pediátricos Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular Xilbrilada®, em combinação com metotrexato, é indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite idiopática juvenil poliarticular ativa moderada a grave em pacientes pediátricos acima de 06 anos de idade que apresentaram resposta inadequada a pelo menos um DMARD. Xilbrilada® pode ser utilizado em monoterapia naqueles indivíduos intolerantes ao metotrexato ou quando o uso concomitante com metotrexato é inapropriado.

Artrite relacionada à Entesite Xilbrilada® é destinado ao tratamento de artrite relacionada à entesite em pacientes acima de 06 anos que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional.

Doença de Crohn Xilbrilada® é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter a remissão clínica em pacientes pediátricos a partir de 06 anos, com doença de Crohn ativa de intensidade moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Pediátrica Xilbrilada® é indicado para o tratamento de colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes pediátricos (a partir dos 6 anos de idade) que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional, incluindo corticosteroides e/ou 6-mercaptopurina (6-MP) ou azatioprina (AZA), ou que são intolerantes ou têm contraindicações médicas para essas terapias.

Uveíte Pediátrica Xilbrilada® é indicado para o tratamento de uveíte não infecciosa, anterior, crônica em pacientes pediátricos com 06 anos de idade ou mais, que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional, ou quando a terapia convencional é inapropriada.

Hidradenite Supurativa em Adolescentes Xilbrilada® é indicado para o tratamento da hidradenite supurativa ativa moderada a grave (acne inversa) em adolescentes a partir de 12 anos de idade com resposta inadequada à terapia convencional sistêmica de hidradenite supurativa.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Xilbrilada® é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre Xilbrilada® e o medicamento comparador Humira®.

Resultados de Eficácia de Xilbrilada® Artrite reumatoide O programa de desenvolvimento clínico do biossimilar Xilbrilada® incluiu um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por ativo, em indivíduos com AR moderada a severamente ativa e com resposta inadequada ao MTX de base.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 3 O estudo B5381002 foi um estudo multinacional, duplo-cego, randomizado, comparativo, de eficácia e segurança, de 597 indivíduos, desenhado para demonstrar a ausência de diferenças clinicamente significativas na eficácia, segurança e imunogenicidade de Xilbrilada® e Humira-UE [produto de referência da UE (União Europeia)] e, avaliar a segurança e imunogenicidade de Xilbrilada® após a transição do tratamento com HumiraUE para Xilbrilada®. O esquema de dose foi 40 mg injetados por via subcutânea a cada duas semanas. O desfecho de eficácia primário foi a taxa de resposta ACR20 na Semana 12. Os desfechos secundários incluíram a evolução temporal de ACR20 até a Semana 26, ACR50/70, DAS28-CRP, resposta da European League Against Rheumatism (EULAR) e avaliações de remissão ACR/EULAR. Na Semana 26, 50% do braço Humira-UE foi novamente randomizada, em esquema cego, para o braço Xilbrilada®. Na Semana 52, todos os pacientes receberam Xilbrilada® aberto por 24 semanas adicionais.

Para o desfecho primário de ACR20 na Semana 12, as taxas de resposta observadas foram 68,7% para Xilbrilada® e 72,7% para Humira-UE. A análise primária para ACR20 na Semana 12 foi realizada com imputação sem resposta (NRI) para indivíduos que descontinuaram o tratamento antes da Semana 12 ou que tiveram avaliação faltante da Semana 12; as taxas de resposta ACR20 (ITT; NRI) na Semana 12 foram 68,4% e 71,1%. Em ambas as populações ITT e PP, os ICs de 95% bilaterais e os ICs de 90% da diferença do tratamento na taxa de resposta ACR20 na Semana 12, entre os 2 grupos, estavam totalmente contidos dentro da margem de equivalência simétrica de (-14,0% a 14,0%) e da margem de equivalência assimétrica de (-12,0% a 15,0%), demonstrando equivalência (similaridade) terapêutica entre os tratamentos com Xilbrilada® e Humira-UE.

Respostas similares entre os tratamentos com Xilbrilada® e Humira-UE foram observadas em cada visita do estudo até a Semana 26, conforme medidas por ACR20, ACR50, ACR70 e por parâmetros individuais ACR (incluindo HAQ-DI), DAS28-CRP, resposta EULAR, remissão DAS e remissão ACR/EULAR. Não foram encontradas diferenças clinicamente significativas na segurança ou imunogenicidade entre Xilbrilada® e HumiraUE.

Em alinhamento com os achados do primeiro período de tratamento, a dosagem até a Semana 52 continuou a mostrar a ausência de diferenças clinicamente significativas na eficácia, farmacodinâmica, imunogenicidade e segurança entre os indivíduos que receberam Xilbrilada®, Humira-UE e os indivíduos que fizeram a transição de Humira-UE para Xilbrilada®.

Com base nos resultados comparativos de eficácia e segurança clínica obtidos no Estudo B5381002 em indivíduos com AR, conclui-se que foi demonstrada biossimilaridade entre Xilbrilada® e Humira-UE. A totalidade das evidências corrobora que Xilbrilada® é biossimilar a Humira®.

Estudo clínico farmacocinético de múltiplas trocas de Xilbrilada® – Artrite Reumatoide Os resultados do programa de estudo clínico farmacocinético de múltiplas trocas de Xilbrilada® (vide item 3.

Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas) suportam que: a revisão de eventos identificados como reações potencialmente imunogênicas ao medicamento, incluindo reações no local da injeção, não identificou qualquer desequilíbrio clinicamente significativo. Não houve nenhum caso avaliado clinicamente que atendesse aos critérios de Sampson para anafilaxia em qualquer braço de tratamento. O número e a porcentagem de participantes com reações potencialmente imunogênicas ao medicamento pelo status de anticorpo antidroga (ADA) ao longo do tempo foi pequeno, sem diferenças clinicamente significativas entre os dois braços de tratamento.

Resultados de Eficácia do Comparador – Humira® Adultos - Artrite reumatoide Humira® (adalimumabe) foi avaliado em mais de 3000 pacientes com artrite reumatoide (AR) em estudos clínicos. Alguns pacientes foram tratados por até 120 meses. A eficácia e a segurança de Humira® (adalimumabe) foram avaliados em cinco estudos clínicos controlados, duplo-cegos e randomizados.1-5 O estudo I (ARMADA)1 avaliou 271 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos uma droga modificadora da doença (DMARD), com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes de 12,5 a 25 mg/semana (ou 10 mg caso o paciente LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 4 fosse intolerante ao metotrexato). Os pacientes apresentavam articulações edemaciadas ≥ 6 e articulações doloridas ≥ 9 e com AR diagnosticada de acordo com o critério ACR. Os pacientes receberam placebo ou 20, 40 ou 80 mg de Humira® (adalimumabe) a cada 2 semanas, por 24 semanas, por via subcutânea (SC).

O estudo II (DE011)2 avaliou 544 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos um DMARD (metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina, ouro oral ou injetável, d-penicilamina, azatioprina). Os pacientes apresentaram articulações edemaciadas ≥ 10 e articulações doloridas ≥ 12 e também diagnosticados de acordo com o critério ACR. Os pacientes foram divididos em 5 grupos: placebo semanal, Humira® (adalimumabe) 20 mg + placebo semanal, Humira® (adalimumabe) 40 mg + placebo semanal, Humira® (adalimumabe) 20 mg + placebo a cada 2 semanas, Humira® (adalimumabe) 40 mg + placebo a cada 2 semanas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via subcutânea (SC). A duração do estudo foi de 26 semanas.

O estudo III (DE019)3 avaliou 619 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes semanais de 12,5 a 25 mg/semana (ou 10 mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Diferente do estudo I, os pacientes com AR do estudo III não apresentavam falhas ao tratamento com pelo menos um DMARD. Os pacientes foram divididos em grupos:

injeções de placebo semanalmente, injeções de Humira® (adalimumabe) 20 mg semanalmente e injeções de Humira® (adalimumabe) 40 mg a cada duas semanas + placebo nas semanas alternadas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via SC. A duração do estudo foi de 52 semanas. Após este período, os pacientes puderam entrar em um período de extensão aberto no qual avaliou-se o uso de Humira® (adalimumabe) 40 mg/metotrexato a cada 2 semanas, por via SC, por até 10 anos.6 O estudo IV (STAR)4 avaliou 636 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade. A população do estudo incluiu pacientes que nunca haviam usado DMARDs ou que estavam em tratamento com DMARDs estável por no mínimo 28 dias. Estes tratamentos incluíram metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, sulfassalazina e/ou sais de ouro. Os pacientes foram randomizados para receberem Humira® (adalimumabe) 40 mg ou placebo, por via SC, a cada 2 semanas, por 24 semanas.

O estudo V (PREMIER)5 avaliou 799 pacientes com artrite reumatoide de início recente (duração média dos sintomas de menos de 9 meses), moderada a grave, que nunca haviam usado metotrexato. O estudo avaliou a eficácia, a segurança e a progressão radiológica da destruição articular de Humira® (adalimumabe) 40 mg + metotrexato a cada 2 semanas, Humira® (adalimumabe) 40 mg a cada 2 semanas e monoterapia com metotrexato, por 104 semanas. Todos os tratamentos foram por via SC. Após a conclusão das primeiras 104 semanas de tratamento, 497 pacientes foram inscritos em uma fase de extensão aberta, na qual 40 mg de Humira® (adalimumabe) foi administrado a cada 15 dias por até 10 anos.

As medidas de desfechos primárias dos estudos I, II e III e a medida de desfecho secundária do estudo IV foram a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR20 nas semanas 24 ou 26 (diminuição de 20% dos critérios do American College of Rheumatology). A medida de desfecho primária do estudo V foi a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR50 (diminuição de 50% nos critérios do American College of Rheumatology) na semana 52. Os estudos III e V também tiveram a inibição da progressão da doença (medida por exames de raios-X) como medida de desfecho co-primária na semana 52. O estudo III também avaliou mudanças em escores de qualidade de vida como medida de desfecho co-primária.

Os principais resultados de eficácia destes estudos são apresentados a seguir.

Respostas ACR Tabela 01. Respostas ACR nos estudos clínicos controlados por placebo (porcentagem de pacientes)1-3 Respostas Estudo Ia*1 Estudo IIa*2 Estudo IIIa*3 ®b ®b Placebo Humira Placebo Humira Placebo Humira®b + c + N=110 N=113 + MTXc + MTX c c N=63

MTX MTX

N=207 N=60 N=200 ACR 20 6 meses 13,3% 65,1% 19,1% 46% 29,5% 63,3% LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 5 12 meses

ND ND ND ND

ACR 50 6 meses 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 12 meses

ND ND ND ND

ACR 70 6 meses 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 12 meses

ND ND ND ND

a Estudo I = 24 semanas, Estudo II = 26 semanas, Estudo III = 24 e 52 semanas b 40mg de Humira® (adalimumabe) a cada 2 semanas c MTX= metotrexato *p<0,01, Humira® (adalimumabe) versus placebo ND = Não disponível 24% 58,9% 9,5% 9,5% 39,1% 41,5% 2,5% 4,5% 20,8% 23,2% No estudo IV, a resposta ACR 20 dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) foi significativamente melhor do que os pacientes tratados com placebo (p<0,001).4 Nos estudos I-IV, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR [número de articulações dolorosas, número de articulações edemaciadas, avaliações da atividade da doença e da dor pelo médico, avaliações da atividade da doença e da dor pelo paciente, escores do índice de incapacidade (HAQ – Health Assessment Questionnaire) e valores de PCR (proteína C reativa) em mg/dl] melhoraram em 241,3,4 ou 26 semanas2, quando comparados ao placebo. No estudo III, estas melhoras foram mantidas ao longo de 52 semanas.3 Além disto, as taxas de respostas ACR foram mantidas na maioria dos pacientes seguidos na fase de extensão aberta do estudo III.114/207 pacientes continuaram com Humira® (adalimumabe) 40 mg SC a cada 2 semanas por 60 meses. Destes, 65%, 58% e 35% apresentaram respostas ACR 20/50/70, respectivamente, no mês 60.6 Nos estudos I-V, os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) atingiram melhores respostas ACR 20 e 50, quando comparados ao placebo, de forma estatisticamente significante, após 1 ou 2 semanas após o início do tratamento.1-5 No estudo V, o tratamento combinado de Humira® (adalimumabe) com metotrexato, em pacientes com artrite reumatoide inicial, levou a respostas ACR maiores e mais rápidas do que as monoterapias com Humira® (adalimumabe) ou metotrexato, na semana 52, mantidas na semana 104 (Tabela 02).

Tabela 02. Respostas ACR no estudo V.5

MTX

Humira® Respostas N=257 N=274 Humira® + MTX N=268 pa pb pc ACR 20 Semana 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 Semana 104 56% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 ACR 50 Semana 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 Semana 104 42,8% 36,9% 59% <0,001 <0,001 0,162 ACR 70 Semana 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 Semana 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 ª valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e tratamento combinado de Humira® (adalimumabe) com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).

b valor de p da comparação entre monoterapia com Humira® (adalimumabe) e tratamento combinado de Humira® (adalimumabe) com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).

c valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e monoterapia com Humira® (adalimumabe) (teste U de Mann-Whitney).

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 6 Na fase de extensão aberta do estudo V (PREMIER)5 de AR, as taxas de resposta ACR foram mantidas quando seguidas por até 10 anos. Dos 542 pacientes que foram randomizados para o tratamento com Humira® 40 mg a cada 15 dias, 170 pacientes continuaram com o tratamento com Humira® (adalimumabe) 40 mg a cada 15 dias por 10 anos. Dentre esses, 154 pacientes (90,6%) apresentaram resposta ACR 20; 127 pacientes (74,7%) tiveram resposta ACR50; e 102 pacientes (60,0%) apresentaram resposta ACR 70.

Na semana 52, 42,9% dos pacientes que receberam o tratamento combinado de Humira® (adalimumabe) com metotrexato atingiram remissão clínica (DAS 28 – CRP <2,6), comparados a 20,6% dos pacientes que receberam monoterapia com metotrexato e 23,4% dos que receberam monoterapia com Humira® (adalimumabe). O tratamento combinado de Humira® (adalimumabe) com metotrexato foi superior às monoterapias com metotrexato e Humira® (adalimumabe) (ambos p<0,001) em atingir baixa atividade da doença em pacientes com artrite reumatoide recentemente diagnosticada de moderada a grave intensidade. Dos 342 pacientes originalmente randomizados para a terapia com Humira® (adalimumabe) ou a terapia combinada de Humira® (adalimumabe) com metotrexato que entraram no estudo de extensão aberto, 171 pacientes completaram 10 anos de tratamento com Humira® (adalimumabe). Dentre esses, 109 pacientes (63,7%) foram reportados por apresentar remissão aos 10 anos de tratamento.

Progressão radiográfica No estudo III, no qual os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) apresentaram uma duração média da artrite reumatoide de aproximadamente 11 anos, o dano articular estrutural foi avaliado radiograficamente e expresso por meio da mudança no escore total de Sharp modificado e seus componentes (escores de erosão e de estreitamento dos espaços articulares). Os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) e metotrexato apresentaram significativamente menos progressão radiográfica do que os pacientes tratados apenas com metotrexato, após 6 e 12 meses (Tabela 03).3 Tabela 03. Mudanças médias nos escores de Sharp em 12 meses (estudo III).3 Placebo + Humira®+ IC 95%

MTX

MTX 40 mg SC a cada 2 semanas Escore de Sharp total 2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) Escore de erosão 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) Escore de estreitamento dos espaços 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) articulares MTX = metotrexato IC = Intervalo de confiança

P

<0,001 <0,001 0,002 Dados da fase de extensão indicaram que a redução na taxa de progressão do dano estrutural é mantida por 60 meses em um subgrupo de pacientes. 113/207 pacientes originalmente tratados com Humira® (adalimumabe) 40 mg SC a cada 2 semanas foram avaliados após 5 anos. Destes, 66 pacientes não mostraram nenhuma progressão do dano estrutural, definida por mudança no escore total de Sharp de zero ou menos.6 No estudo V, o dano estrutural foi avaliado radiograficamente e também expresso por meio das mudanças no escore total de Sharp modificado e seus componentes, de acordo com a Tabela 04.

Tabela 04. Mudanças médias nos escores de Sharp na semana 52 (estudo V)5

MTX

Humira® Humira® pa pb pc Respostas N=257 N=274 + MTX (IC 95) N=268 (IC 95) (IC 95) Escore total de Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001 0,002 <0,001 Escore de erosão 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) 0,151 Escore de estreitamento dos <0,001 0,0037 espaços articulares a valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e tratamento combinado de Humira® (adalimumabe) com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 7 b valor de p da comparação entre monoterapia com Humira® (adalimumabe) e tratamento combinado de Humira® (adalimumabe) com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).

c valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e monoterapia com Humira® (adalimumabe) (teste U de Mann-Whitney).

MTX = metotrexato IC = Intervalo de confiança Após 52 e 104 semanas de tratamento, a porcentagem de pacientes sem progressão (mudança no escore total de Sharp modificado < 0,5) foi significativamente maior no grupo de tratamento combinado de Humira® (adalimumabe) mais metotrexato (63,8% e 61,2%, respectivamente), quando comparado ao grupo que recebeu monoterapia com Humira® (adalimumabe) (50,7%, p<0,002, e 44,5%, p<0,001, respectivamente) e monoterapia com metotrexato (37,4% e 33,5%), respectivamente, ambos p<0,001).5 Na extensão aberta do estudo V(PREMIER)5 de AR, a variação média da linha de base no Ano 10 na Pontuação Total Sharp modificada foi de 10,8; 9,2 e 3,9 em pacientes originalmente randomizados para monoterapia com metotrexato, Humira® (adalimumabe) em monoterapia e terapia combinada com Humira® (adalimumabe) e metotrexato, respectivamente. As proporções correspondentes de pacientes sem progressão radiográfica foram 31,3%, 23,7% e 36,7%, respectivamente.

Qualidade de vida e função física Qualidade de vida e função física foram avaliados pelo HAQ (Health Assessment Questionnaire), em todos os estudos de Humira® (adalimumabe), com placebo como comparador, sendo uma medida de desfecho co-primária no estudo III. Todos os grupos tratados com Humira® (adalimumabe) apresentaram melhora significativamente maior que o placebo no índice de incapacidade do HAQ, após 6 meses, o mesmo acontecendo no estudo III após 52 semanas. Nestes estudos, uma melhora do componente físico do Short Form 36 (SF-36) também suporta estes achados. No estudo V, a melhora do índice de incapacidade do HAQ e do componente físico do SF-36 foi significativamente maior para o grupo tratado com Humira® (adalimumabe) e metotrexato, quando comparada aos grupos tratados com monoterapia com Humira® (adalimumabe) e metotrexato (p < 0,001).1-4 Uma diminuição significativa da fadiga, medida pelo escore FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) foi observada nos estudos I, III e IV, onde tal instrumento foi usado.1,3,5 No estudo III, a melhora da função física foi mantida por até 60 meses da fase de extensão aberta. A qualidade de vida foi medida até a semana 156 (36 meses) e a melhora foi mantida por este período.3 Dentre os 250 pacientes que completaram o estudo de extensão aberto, as melhorias na função física foram mantidas durante 10 anos de tratamento.

- Artrite Psoriásica Humira® (adalimumabe) 40 mg SC a cada duas semanas, foi avaliado em pacientes com artrite psoriásica moderada a grave em 2 estudos controlados por placebo. No estudo I, foram observados 313 pacientes adultos com resposta inadequada a anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), por 24 semanas.7 No estudo II, 100 pacientes com resposta inadequada a DMARDs foram observados por 12 semanas.8 Os pacientes de ambos os estudos puderam entrar em uma fase aberta, onde todos receberam Humira® (adalimumabe) 40 mg SC a cada 2 semanas, por até 144 semanas.9,10 As respostas ACR no estudo I foram semelhantes com e sem tratamento concomitante com metotrexato (aproximadamente 50% dos pacientes foram tratados concomitantemente com metotrexato) (Tabela 05).

SPARCCj RNM

articulações sacroilíacas d,k -0,5 SPARCC RNM coluna d, l a = Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites b = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c = Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d = alteração média do baseline e = n=72 no placebo e n=66 para Humira® (adalimumabe) f = Short Form-36 Health Status Survey™ Versão 2 pontuação de componente físico g = Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias h = Proteína C-Reativa ultra-sensível (mg/L) i = n = 54 no placebo e n=50 para Humira® j = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada k = n = 64 no placebo e para Humira® (adalimumabe) l = n = 62 no placebo e n = 65 para Humira® (adalimumabe) m = n = 72 *** valor p < 0,001 LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 41%*** 59%*** 35%*** 19%* 39%*** -1,2*** 29%*** 6,9*** -0,3** -6,5*** -4,3** -2,3** 11 ** valor p < 0,01 * valor p < 0,05 # = análises NRI para todos os endpoints categóricos e análise de casos observados para HAQ-S, PCR-us, SF-36 e pontuação SPARCC RNM.

Tabela 09. Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I aberto de extensão de Humira® (adalimumabe) 18,19 Endpoint Semana 24 Semana 68 Semana 156 N=171 N=145 N=122 89 (52,0%) 97 (66,9%) ASASa 40 117 (68,4%) 116 (80,0%) ASAS 20 74 (43,3%) 72 (49,7%) ASAS 5/6 45 (26,5%)g 53 (36,6%) ASAS remissão parcial 86 (50,3%) 93 (64,8%) BASDAIb 50 j c,d -1,5 -1,8k

ASDAS

h 60 (35,3%) 69 (47,6%) ASDAS Doença Inativa 7,2m 9,6n SF-36 PCS d,e -0,39 -0,47 HAQ-S d, f p d,g -4,6 -4,1q Hs-CRP a = Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites b = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c = Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d = alteração média do baseline e = Short Form-36 Health Status SurveyTM Versão 2 pontuação de componente físico f = Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias g = Proteína C-Reativa ultra-sensível (mg/L) h = n = 170 i = n = 120 j = n = 163 k = n = 140 l = n = 118 m = n = 177 n = n = 151, semana 52 o = n = 121 p = n = 131 q = n = 112 r = n = 97 # = análise dos casos observados.

81 (66,4%) 101 (82,8%) 58 (47,5%) 52 (43,3%) 85 (69,7%) -1,7l 55 (45,8%)i 10,5o -0,48 -3.3r Tabela 10. Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I aberto de extensão de Humira® (adalimumabe) para (População com RNM positivo e/ou PCR elevado)18,19 Endpoint Semana 24 Semana 68 Semana 156 N=133 N=111 N=97 ASASa 40 ASAS 20 ASAS 5/6 ASAS Remissão Parcial BASDAIb 50 ASDASc,d ASDAS Doença Inativa SF-36 PCS d,e HAQ-S d, f Hs-CRP d,g 70 (52,6%) 96 (72,2%) 61 (46,6%) 37 (27,8%) 68 (51,1%) -1,6i 48 (36,1%) 7,7m -0,39 -6,0p 78 (69,6%) 94 (83,9%) 63 (56,3%) 45 (40,2%) 75 (67,0%) -1,9j 54 (48,2%) 10,5n -0,48 -5,9q LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 67 (69,1%) 83 (85,9%) 49 (50,5%) 45 (46,9%) 70 (72,2%) -1,9k 45 (47,4%)l 11,5o -0,50 -4,2r 12 a = Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c = Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d = alteração média do baseline e = Short Form-36 Health Status SurveyTM Versão 2 pontuação de componente físico f = Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias g = Proteína C-Reativa ultra-sensível (mg/L) h = n = 96 i = n = 129 j = n = 110 k = n = 93 l = n = 95 m = n = 138 n = n = 116, semana 52 o = n = 96 p = n = 97 q = n = 83 r = n = 75 # = análise dos casos observados.

b Inibição da inflamação Foram mantidas melhoras significantes dos sinais da inflamação como medidos pelo hs-CRP e MRI para as articulações sacroilíacas e a coluna em pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) durante a Semana 156 e Semana 104, respectivamente. SPARCC MRI para articulações sacroilíacas estavam disponíveis para 131 pacientes e SPARCCC MRI para coluna estavam disponíveis para 130 pacientes com uma alteração média do baseline de -3,8 e -1,4, respectivamente, na Semana 104.

Qualidade de vida e capacidade física A qualidade de vida relacionada com a saúde e a capacidade física foram avaliadas através dos questionários HAQ-S e SF-36. Humira® (adalimumabe) mostrou uma melhora estatisticamente significativa na nota total do HAQ-S e na pontuação do componente físico do SF-36 (PCS) do início até a semana 12 comparados com o placebo. Os resultados para SF-36 (PCS) e HAQ-S foram sustentados durante as Semanas 52, 68 e 156, respectivamente. 17-19 Estudo nr-axSpA II 673 pacientes com nr-axSpA ativa (atividade média base da doença [BASDAI] foi de 7,0) os quais tiveram uma resposta inadequada a ≥ 2 AINEs ou uma intolerância ou contraindicação para os AINEs incluídos no período de estudo aberto nr-axSpA II durante o qual receberam Humira® (adalimumabe) 40 mg a cada duas semanas durante 28 semanas. Esses pacientes também apresentaram evidência objetiva de inflamação nas articulações sacroilíacas ou coluna vertebral na ressonância magnética ou elevação da PCR (proteína C reativa). Os pacientes que alcançaram remissão sustentada durante pelo menos 12 semanas (N = 305) (ASDAS <1,3 nas semanas 16, 20, 24 e 28) durante o período aberto foram então aleatorizados para receberem tratamento continuado com Humira® (adalimumabe) 40 mg a cada duas semanas (N = 152) ou placebo (N = 153) por um período adicional de 40 semanas em um período duplo-cego, controlado por placebo (duração total do estudo de 68 semanas).

Pacientes que apresentaram flare da doença durante o período duplo-cego foram autorizados a terapia de resgate Humira® (adalimumabe) 40 mg por pelo menos 12 semanas.

O desfecho primário de eficácia foi à proporção de pacientes sem agravamento na Semana 68 do estudo. O agravamento foi definido como ASDAS ≥ 2,1 em duas visitas consecutivas com quatro semanas de intervalo.

Uma proporção maior de pacientes em uso de Humira® (adalimumabe) não apresentou agravamento da doença durante o período duplo-cego, quando comparados com os que receberam placebo (70,4% vs. 47,1%, p <0,001) (Figura 1).

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 13 Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier Resumindo o Tempo de Remissão no Estudo nr-axSpA II Nota: P = Placebo (Número em Risco (flared)); A = Humira® (adalimumabe) (Número em risco (flared)).

Entre os 68 pacientes que apresentaram flare da doença no grupo alocado para descontinuação do tratamento, 65 completaram 12 semanas de terapia de resgate com Humira® (adalimumabe), dos quais 37 (56,9%) haviam recuperado a remissão (ASDAS<1,3) após 12 semanas de reinício do tratamento aberto.

Na Semana 68, os pacientes que receberam tratamento contínuo com Humira® (adalimumabe) apresentaram melhora estatisticamente significativa maior dos sinais e sintomas de nr-axSpA ativa em comparação com os pacientes alocados para descontinuação do tratamento durante o período duplo-cego do estudo (Tabela 11).

Tabela 11. Resposta à Eficácia no Período Controlado por Placebo para o Estudo nr-axSpA II Duplo-cego Placebo Humira® Resposta na semana 68 N=153 N=152 ASASa,b 20 47,1% 70,4%*** ASASa,b 40 45,8% 65,8%*** ASASa Remissão Parcial 26,8% 42,1** ASDASc Doença Inativa 33,3% 57,2*** Agravamento Parciald 64,1% 40,8*** a Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites b Baseline é definida como baseline aberta quando os pacientes têm doença ativa.

A linha is defined as open label baseline when patients have active disease.

c Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d Agravamento Parcial é definido com ASDAS ≥ 1.3 a < 2.1 em 2 visitas consecutivas.

*** valor p < 0.001 ** valor p < 0.01 - Doença de Crohn A segurança e a eficácia de Humira® (adalimumabe) foram avaliadas em mais de 1400 pacientes com doença de Crohn (DC) ativa, moderada a grave (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 e ≤ 450) em estudos duplocegos, randomizados, controlados por placebo. Nestes estudos foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores.

A indução de remissão clínica (definida como CDAI < 150) foi avaliada em dois estudos, Estudo I20 de DC (M02-403) e Estudo II21 de DC (M04-691). No Estudo I20 de DC, 299 pacientes virgens de antagonistas de TNF foram randomizados para um de quatro grupos de tratamento: placebo nas semanas 0 e 2, 160 mg de Humira® (adalimumabe) na semana 0 e 80 mg na semana 2, 80 mg na semana 0 e 40 mg na semana 2, e 40 mg na semana LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 14 0 e 20 mg na semana 2. No Estudo II21 de DC, 325 pacientes que tinham perdido resposta ou eram intolerantes ao infliximabe foram randomizados para receber ou 160 mg Humira® (adalimumabe) na semana 0 e 80 mg na semana 2 ou placebo nas semanas 0 e 2. Em ambos estudos os resultados clínicos foram avaliados na semana 4.

Uma maior porcentagem de pacientes tratados com 160/80 mg de Humira® (adalimumabe) alcançou a indução de remissão clínica, em comparação com o placebo na semana 4, independentemente dos pacientes serem virgens de tratamento com bloqueadores de TNF (Estudo I20 de DC), ou terem perdido resposta ou terem sido intolerantes ao infliximabe (Estudo II21 de DC) - Tabela 12.

Tabela 12. Indução de Remissão e Resposta Clínica nos Estudos I20 e II21 de DC (Porcentagem de Pacientes) Estudo I de DC Estudo II de DC Placebo Placebo Humira® Humira® N=74 N=166 160/80 mg 160/80 mg N=76 N=159 Semana 4 Remissão Clínica 12% 36%* 7% 21%* Resposta Clínica 34% 58%** 34% 52%** (CDAI ≥ 70) Remissão clínica corresponde a CDAI < 150 e resposta clínica a diminuição de pelo menos 70 pontos no CDAI em relação à avaliação inicial * p < 0.001 ** p < 0.01 A manutenção da remissão clínica foi avaliada no Estudo III22 de DC (M02-404). No Estudo III22 de DC, 854 pacientes receberam de forma aberta 80 mg de Humira® (adalimumabe) na semana 0 e 40 mg na semana 2. Na semana 4 os pacientes foram randomizados para receber 40 mg em semanas alternadas, 40 mg todas as semanas, ou placebo com uma duração total do estudo de 56 semanas. Pacientes com resposta clínica (CR-70 = diminuição do CDAI ≥ 70) na semana 4 foram estratificados e analisados separadamente daqueles sem resposta clínica na semana 4.

No Estudo III22 de DC (CHARM), na semana 4, 58% (499/854) dos pacientes apresentavam resposta clínica e foram avaliados na análise primária. Os índices de manutenção da remissão e de resposta clínica estão representados na Tabela 13. Os índices de remissão clínica permaneceram relativamente constantes independentemente de uma exposição prévia a um antagonista de TNF.

Tabela 13. Manutenção de Remissão e Resposta Clínica no Estudo III22 de DC (Porcentagem de Pacientes) 40 mg Humira® 40 mg Humira® Placebo em semanas semanal alternadas Semana 26 N=170 N=172 N=157 Remissão Clínica 17% 40%* 47%* Resposta Clínica (CDAI ≥ 70) 28% 54%* 56%* Semana 56 N=170 N=172 N=157 Remissão Clínica 12% 36%* 41%* Resposta Clínica (CDAI ≥ 70) 18% 43%* 49%* Remissão clínica corresponde a CDAI < 150 e resposta clínica a diminuição de pelo menos 70 pontos no CDAI em relação à avaliação inicial * p < 0.001 para Humira (adalimumabe) vs placebo Nos Estudos I20 e II21 de DC, foi observada melhora estatisticamente significante na pontuação total do questionário específico para a doença inflamatória intestinal (IBDQ) alcançada na semana 4 nos pacientes randomizados para Humira® (adalimumabe) 80/40 mg e 160/80 mg comparada a placebo. A melhora também foi vista nas semanas 26 e 56 no Estudo III de DC entre os grupos de tratamento adalimumabe comparados com o grupo placebo. No Estudo III, houve também uma diminuição estatisticamente significante de hospitalização e cirurgias relacionadas à doença quando comparada com o placebo na Semana 5623.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 15 No Estudo I20, 117/276 pacientes com DC e 272/777 pacientes do Estudo II21 e III22 foram acompanhados por pelo menos 3 anos em terapia aberta com Humira® (adalimumabe).

Respectivamente 88 (75,2%) e 189 (69,5%) pacientes, continuaram com remissão clínica. A resposta clínica foi mantida em 107 (91,5%) e 248 (91,2%) pacientes, respectivamente. Os 117/854 pacientes (a partir de estudo DC III) apresentaram fístulas drenadas tanto na seleção como no baseline. Para a avaliação da cicatrização das fístulas, os dados de ambas as doses de adalimumabe utilizados no estudo foram agrupados. A proporção de pacientes com cicatrização das fístulas na semana 26 foi estatística e significativamente maior em pacientes tratados com adalimumabe [21/70 (30,0%)] em comparação com placebo [6/47 (12,8%)]. A cicatrização completa das fístulas foi mantida até a Semana 56 em 23/70 (32,9%) pacientes no grupo com adalimumabe e 6/47 (12,8%) no grupo placebo.

Um estudo endoscópico (M05-769) que envolveu 135 pacientes, indicou um efeito de Humira® (adalimumabe) na cicatrização da mucosa. 27,4% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) tinham cicatrização da mucosa na semana 12 comparados com 13,1% dos pacientes-placebo (p=0,056), e 24,2% dos pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) na semana 52 contra 0% dos pacientes-placebo (p < 0,001) 24.

- Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa A segurança e eficácia de múltiplas doses de Humira® (adalimumabe) foi testada em pacientes adultos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave (escore Mayo de 6 a 12 e com subtotal de endoscopia de 2 a 3 pontos) em dois estudos randomizados, duplo-cego, placebo controlados. Os pacientes tinham de ter um diagnóstico de colite ulcerativa por mais de 90 dias, confirmado por endoscopia. Eles tinham de ter a doença ativa apesar do tratamento com pelo menos um dos seguintes corticosteroides orais ou imunossupressores: prednisona, azatioprina ou 6-mercaptopurina. Os pacientes foram excluídos da participação nos estudos se eles tinham uma história de colectomia subtotal com ileostomia ou proctocolectomia com reservatório ileal e anastomose ileoanal, bolsa de Koch ou ileostomia para retocolite ulcerativa ou se estava planejando uma cirurgia intestinal, ou se eles tinham um diagnóstico vigente de colite fulminante e / ou megacólon tóxico, colite indeterminada, ou doença de Crohn, se sua doença estava limitada ao reto (proctite ulcerativa), ou se eles estavam recebendo nutrição parenteral. Pacientes com Clostridium difficile positivo no exame de fezes, infecções que requerem tratamento intravenoso, que tinha um histórico de malignidade tratada com sucesso diferente de carcinoma cutâneo de células escamosas não metastáticas ou basocelular e/ou carcinoma localizado no colo do útero, ou uma história de listeria, histoplasmose, infecção crônica ou ativa da hepatite B, vírus da imunodeficiência humana, síndrome da imunodeficiência, doenças desmielinizantes do sistema nervoso central, ou tuberculose não tratada (TB) também foram excluídos, bem como os pacientes cuja endoscopia mostrou evidências de displasia ou malignidade. No estudo UC-I25, 390 pacientes que nunca foram tratados com antagonistas de TNF foram randomizados para receber: placebo nas semanas 0 e 2 ou 160 mg de Humira® (adalimumabe) na semana 0 seguido por 80 mg na semana 2, ou 80 mg de Humira® (adalimumabe) na semana 0 seguindo por 40 mg na semana 2. Depois da semana 2, pacientes que receberam Humira® (adalimumabe) nas semanas anteriores, receberam 40 mg de Humira® (adalimumabe) a cada 14 dias. A remissão clínica (definida como escore Mayo ≤ 2 sem subtotal > 1) foi avaliada na semana 8.

No estudo UC-II26, 248 pacientes receberam 160 mg de Humira® (adalimumabe) na semana 0, 80 mg na semana 2 e 40 mg a cada 14 dias nas semanas seguintes, e, 246 pacientes receberam placebo. Os resultados clínicos foram avaliados para indução de remissão na semana 8 e para manutenção da remissão na semana 52.

Indivíduos induzidos com 160/80 mg de Humira® (adalimumabe) atingiram a remissão clínica versus o placebo na semana 8 em porcentagens estatística e significativamente maiores no estudo UC-I (18% vs 9%, respectivamente, p=0.031) e no estudo UC-II (17% vs 9%, respectivamente, p=0,019). No estudo UC-II, entre os tratados com Humira® (adalimumabe) que estavam em remissão na semana 8, 21/41 (51%) estavam em remissão na semana 52.

Os resultados do estudo UC-II são apresentados na Tabela 14 tanto para população total quanto para pacientes que tinham respondido na semana 8 de tratamento por escore total Mayo.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 16 Tabela 14. Resposta, Remissão e Cicatrização de mucosa no estudo UC-II (Percentual de pacientes) Placebo 40 mg de Humira® em semanas alternadas, no geral 40 mg de Humira® em semanas alternadas, Responsivos na Semana 8 Semana 52 Resposta Clínica Remissão Clínica Cicatrização de Mucosa N=246 18% 9% 15% N=248 30%* 17%* 25,0%* N=125 47% 29% 41% Remissão sem esteroides para ≥ 90 diasa 6% (N=140) 13%* (N=150) 20,0% 12% 4% 24%* 8%* - Semana 8 e 52 Resposta sustentada Remissão sustentada Cicatrização da mucosa 11% 19%* sustentada Remissão Clínica definida como escore Mayo ≤ 2 na ausência de subescore > 1;

Resposta clínica definida como diminuição do valor basal no escore Mayo ≥ 3 pontos e ≥ 30% além de um decréscimo no subescore de sangramento retal [SSR] ≥ 1 ou um SSR absoluto de 0 ou 1;

*p<0,05 para Humira® (adalimumabe) vs. Placebo em comparação pareada de proporção.

**p<0,001 para Humira® (adalimumabe) vs. Placebo em comparação pareada de proporção.

a Daqueles que recebiam corticosteroides no início do tratamento.

Aproximadamente 40% dos pacientes do estudo UC-II apresentaram falha da terapia primeiro com o tratamento com anti-TNF infliximabe. A eficácia de Humira® (adalimumabe) nestes pacientes foi reduzida, quando comparada com os pacientes que não tiveram um tratamento prévio com anti-TNF. Entre estes pacientes que haviam falhado no tratamento prévio com anti-TNF, a remissão foi alcançada na semana 52 por 3% no grupo placebo e 10% no grupo com Humira® (adalimumabe).

Os pacientes dos estudos UC-I e UC-II tiveram a opção de continuar um estudo aberto de extensão de longo prazo (UC-III). Após três anos de tratamento com Humira® (adalimumabe), 74% (268/360) continuaram em remissão clínica por escore parcial Mayo.

Qualidade de Vida No estudo UC-II, uma melhora maior na nota total do questionário de doença específica para doença inflamatória intestinal (IBDQ) foi alcançada na semana 52 em pacientes randomizados para 160/80 mg de Humira® (adalimumabe) comparado com placebo (p= 0,007).

- Psoríase em Placas A segurança e eficácia de Humira® (adalimumabe) foram avaliadas em estudos duplo-cegos, randomizados, realizados em pacientes adultos com psoríase crônica em placas (envolvimento ≥ 10% BSA e Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 ou ≥ 10) que eram candidatos a terapia sistêmica ou fototerapia. 73% dos pacientes envolvidos nos estudos de psoríase fase I e II receberam terapia sistêmica prévia ou fototerapia. A segurança e eficácia de Humira® (adalimumabe) também foram avaliadas em estudos duplo-cegos, randomizados, realizado em pacientes adultos com psoríase crônica em placas moderada a grave com acometimento das mãos e/ou pés que eram candidatos a terapia sistêmica27.

O Estudo I28 de Psoríase (M03-656) avaliou 1212 pacientes durante três períodos de tratamento. No período A, os pacientes receberam placebo ou Humira® (adalimumabe) na dose inicial de 80 mg seguida por 40 mg em semanas alternadas começando na semana 1, após a dose inicial. Após 16 semanas de terapia, os pacientes que alcançaram pelo menos uma resposta PASI 75 (melhora da pontuação PASI de pelo menos 75% em relação à avaliação inicial), entraram no período B e receberam de forma aberta 40 mg de Humira® em semanas alternadas. Os pacientes que mantiveram resposta PASI ≥75 na semana 33 e que haviam sido originariamente randomizados para terapia ativa no Período A, foram novamente randomizados no Período C para receber 40 mg LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 17 Humira® (adalimumabe) em semanas alternadas ou placebo por mais 19 semanas. Considerando os três grupos de tratamento, a pontuação PASI média, na avaliação inicial, foi de 18.9 e a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) inicial variou de “moderada” (53% dos indivíduos incluídos), a “grave” (41%) e a “muito grave” (6%).

O Estudo II29 de Psoríase (M04-716) comparou a eficácia e segurança de Humira® (adalimumabe) com metotrexato (MTX) e placebo em 271 pacientes. Os pacientes receberam placebo, uma dose inicial de MTX de 7.5 mg e, posteriormente, a dose era aumentada até a semana 12, com a dose máxima de 25 mg ou uma dose inicial de 80 mg de Humira® (adalimumabe) seguida por 40 mg em semanas alternadas (iniciando uma semana após a dose inicial) durante 16 semanas. Não existem dados disponíveis sobre a comparação de Humira® (adalimumabe) e MTX para além de 16 semanas de tratamento. Os pacientes recebendo MTX que atingissem uma resposta PASI ≥ 50 na semana 8 e/ou 12 não recebiam futuros aumentos de dose. Considerando os três grupos de tratamento, a pontuação PASI média, na avaliação inicial, foi de 19.7 e a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) inicial variou de “moderada” (48% dos indivíduos incluídos), a “grave” (46%) e a “muito grave” (6%). Pacientes dos Estudos de Psoríase de Fase II e III foram eleitos a participar de um estudo clínico de extensão aberto (M03-658), onde Humira® (adalimumabe) foi administrado por pelo menos mais 108 semanas.

Nos Estudo I28 e II29 de Psoríase, o desfecho primário foi a proporção de pacientes que atingiram uma resposta PASI 75 na semana 16, em relação à avaliação inicial (ver Tabelas 15 e 16).

Tabela 15. Estudo I28 de Psoríase (REVEAL) Resultados de Eficácia na Semana 16 Placebo Humira® 40 mg esa N=398 N=814 n (%) % a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI ≥ 75 PASI 100 3 (0,8) 163 (20) b PGA: Claro/mínimo 17 (4,3) 506 (62,2)b a a porcentagem de pacientes que atingiram resposta PASI 75 foi calculada como uma taxa centro ajustada.

b p<0.001 Humira® (adalimumabe) vs. Placebo Tabela 16. Estudo II29 de Psoríase (CHAMPION) Resultados de Eficácia na Semana 16 Placebo N=53 n (%)

MTX

N=110 n (%) Humira® 40 mg esa N=108 n (%) PASI ≥ 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a,b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c,d 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a,b PGA:

Claro/mínimo a p<0.001 Humira® vs. placebo b p<0.001 Humira® vs. MTX c p<0.01 Humira® vs. placebo d p<0.05 Humira® vs. MTX Um total de 233 de pacientes que atingiram a resposta PASI 75 na semana 16 e na semana 33 receberam continuamente Humira® (adalimumabe) por 52 semanas no Estudo I de Psoríase e continuaram com a terapia em um estudo de extensão aberto. Após administração adicional por mais 108 semanas (no total de 160 semanas), 74,7% dos pacientes atingiram a resposta PASI 75 e 59,0% dos pacientes atingiram a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) com resposta mínima ou nenhuma. Já no Estudo II de Psoríase, dos 94 pacientes, 58,1% atingiram a resposta PASI 75 e 46,2% atingiram a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) com resposta mínima ou sem psoríase.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 18 Um total de 347 pacientes estáveis e que responderam ao tratamento participaram de uma avaliação de retirada e retratamento em um estudo de extensão aberto. O tempo médio de recidiva (para PGA \"moderado\" ou pior) foi de aproximadamente 5 meses. Nenhum destes pacientes relatou efeito rebote durante o período de retirada. Um total de 76,5% (218/285) dos pacientes que iniciaram o período de retratamento obtiveram uma resposta da PGA \"sem psoríase\" ou \"mínima\", após 16 semanas de retratamento, independentemente de recaída durante a retirada [69,1% (123/178) e 88,8% (95/107) para pacientes que recaíram e que não recaíram durante o período de suspensão, respectivamente].

Em um estudo de extensão aberto, para pacientes que tiveram a frequência de dose aumentada de 40 mg a cada 14 dias para 40 mg semanal devido a uma resposta PASI abaixo de 50%, 26,4% (92/349) e 37,8% (132/349) dos pacientes atingiram uma resposta PASI 75 nas semanas 12 e 24, respectivamente.

Na semana 16 foram observadas melhoras estatisticamente significantes no Dermatology Life Quality Index (DLQI), em relação aos valores basais quando comparadas com placebo (Estudos I30 e II31) e MTX (Estudo II31). No Estudo I28 também foram evidenciadas melhoras no componente físico e mental da pontuação do SF36 de forma estatisticamente significante, quando comparado ao placebo.

Em pacientes com psoríase em placas em monoterapia com adalimumabe a longo prazo que participaram de um estudo de retirada e de retratamento, a taxa de anticorpos de adalimumabe após o retratamento (2,3%) foi semelhante à taxa observada antes da retirada (1,9%).

O Estudo III27 de psoríase (REACH) comparou a eficácia e segurança de Humira® (adalimumabe) versus placebo em 72 pacientes com psoríase em placas crônica moderada a grave e com psoríase nas mãos e/ou pés.

Os pacientes receberam uma dose inicial de 80 mg de Humira® (adalimumabe) seguido de 40 mg a cada duas semanas (começando uma semana após a dose inicial) ou placebo durante 16 semanas. Na semana 16, uma proporção estatisticamente significativa de pacientes que receberam Humira® atingiram PGA de \"claro\" ou \"quase claro\" para as mãos e /ou pés em comparação com pacientes que receberam placebo (30,6% versus 4,3%, respectivamente [P = 0,014]).

O Estudo IV na Psoríase comparou a eficácia e segurança de Humira® (adalimumabe) versus placebo em 217 pacientes adultos com psoríase ungueal moderada a grave. Os pacientes receberam uma dose inicial de 80 mg de Humira® (adalimumabe) seguida de 40 mg em semanas alteradas (uma semana após a dose inicial) ou placebo durante 26 semanas seguidas de um tratamento em fase aberta com Humira® (adalimumabe) durante mais 26 semanas.

Os pacientes do estudo tinham que ter psoríase em placas crônica de grau pelo menos moderado na escala PGA, comprometimento da unha de grau pelo menos moderado na Avaliação Médica Global da Psoríase Ungueal (PGA-F), um Índice de Gravidade da Psoríase Ungueal Modificado (mNAPSI) para a unha-alvo ≥ 8, e um envolvimento de BSA da pele de pelo menos 10% ou um envolvimento de BSA da pele de pelo menos 5% com uma pontuação mNAPSI total para todas as unhas ≥ 20.

As avaliações da psoríase ungueal incluíram o Índice de Gravidade da Psoríase Ungueal Modificada (mNAPSI) e a Avaliação Médica Global de Psoríase Ungueal (PGA-F). Uma proporção estatística e significativamente maior de pacientes no grupo Humira® (adalimumabe) atingiram pelo menos 75% de melhora na mNAPSI (mNAPSI 75) e uma PGA-F de “claro” ou “mínimo” com pelo menos 2 pontos de melhora em relação ao basal na Semana 26 quando comparado com placebo. (veja a tabela a seguir). A melhora percentual no NAPSI foi estatística e significativamente maior em pacientes com Humira® (adalimumabe) quando comparados com placebo na Semana 16 (44,2% vs. 7,8%) e na Semana 26 (56,2% vs 11,5%).

Uma proporção estatística e significativamente maior de pacientes no grupo de Humira® atingiram uma PGA-F de “claro” ou “mínimo” com pelo menos dois pontos de melhora a partir do baseline na Semana 26 quando comparado com placebo.

Neste estudo, Humira® (adalimumabe) demonstrou um tratamento benéfico para pacientes com psoríase ungueal com diferentes graus de envolvimento da pele (BSA ≥ 10% E BSA < 10% e ≥ 5%) e uma melhora estatística e significativa em psoríase no couro cabeludo quando comparado com placebo.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 19 Tabela 17. Resultados de Eficácia na Semana 26 Endpoint ≥ mNAPSI 75 (%) PGA-F claro/ mínimo e ≥ 2 pontos de melhora em relação ao basal (%) a p< 0.001, Humira® (adalimumabe) vs. Placebo.

3,4 Humira® 40 mg semanas alternadas N = 109 46,6ª 6,9 48,9a Placebo N = 108 Os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) mostraram uma melhora no Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), na Semana 26, a partir da linha de base, quando comparados com o placebo. Entre aqueles pacientes que continuaram recebendo o tratamento com Humira® (adalimumabe) até a Semana 52, as respostas mNAPSl 75 e PGA-F claro/ mínimo e > 2 pontos de melhora em relação ao basal foram mantidas.

Entre aqueles pacientes que continuaram recebendo o tratamento com Humira® (adalimumabe) até a Semana 52, 65,0 % atingiram resposta em mNAPSI 75 e 61,3% atingiram resposta em PGA-F claro/ mínimo e ≥ 2 pontos de melhora em relação ao basal.

- Hidradenite Supurativa A segurança e eficácia de Humira® (adalimumabe) foi avaliada através de estudos placebo-controlado, duplo cego e um estudo aberto de extensão em pacientes adultos com hidradenite supurativa (HS) moderada a grave que foram intolerantes, contraindicados ou com uma resposta inadequada à terapia antibiótica sistêmica. Os pacientes nos estudos HS-I e HS-II tiveram Estágio de Hurley II ou III com no mínimo três abcessos ou nódulos inflamatórios.

O estudo HS-I (M11-313)32 avaliou 307 pacientes em dois períodos de tratamento. No Período A, os pacientes receberam placebo ou Humira® (adalimumabe) em uma dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2 e 40 mg a cada semana a partir da Semana 4 até a Semana 11. O uso concomitante de antibióticos não foi permitido durante o estudo. Após 12 semanas de tratamento, pacientes que receberam Humira® (adalimumabe) no Período A foram randomizados novamente no Período B para um dos três grupos de tratamento (40 mg de Humira® (adalimumabe) a cada semana, 40 mg de Humira® (adalimumabe) em semanas alternadas ou placebo da Semana 12 à Semana 35). Os pacientes que foram randomizados para o placebo no Período A foram designados a receber 40 mg de Humira® a cada semana no Período B.

O estudo HS-II (M11-810)32 avaliou 326 pacientes em dois períodos de tratamento. No Período A, pacientes receberam placebo ou Humira® (adalimumabe) em uma dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2 e 40 mg a cada semana a partir da Semana 4 até a Semana 11. 19.3% dos pacientes continuaram a terapia oral de base com antibióticos durante o estudo. Após 12 semanas de tratamento, pacientes que receberam Humira® (adalimumabe) no Período A foram randomizados novamente no Período B para um dos três grupos de tratamento (40 mg de Humira® (adalimumabe) a cada semana, 40 mg de Humira® (adalimumabe) em semanas alternadas ou placebo da Semana 12 à Semana 35). Os pacientes que foram randomizados para o placebo no Período A foram designados a receber placebo no Período B.

Os pacientes que participaram dos estudos HS-I e HS-II foram elegíveis para se inscrever em um estudo aberto de extensão no qual 40 mg de Humira® (adalimumabe) foi administrado a cada semana. A exposição média em toda a população de adalimumabe foi de 762 dias. Ao longo dos três estudos, os pacientes realizaram diariamente uma lavagem com antisséptico tópico.

Resposta Clínica A resposta clínica das lesões inflamatórias foi avaliada utilizando a Resposta Clínica de Hidradenite Supurativa (HiSCR: pelo menos uma redução de 50% na contagem total de abcessos e nódulos inflamatórios com nenhum aumento na contagem de abcessos e nenhum aumento na contagem de fístulas com relação ao baseline).

A redução da dor na pele relacionada com a HS foi avaliada em pacientes que entraram no estudo com uma pontuação inicial de 03 ou mais utilizando uma Escala de Classificação Numérica de 11 pontos.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 20 Na Semana 12, uma proporção significamente maior de pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) versus o placebo alcançaram a HiSCR. Na Semana 12, uma proporção significamente maior de pacientes no Estudo HS-II experimentaram uma diminuição clinicamente relevante da dor na pele relacionada com a HS (veja tabela a seguir). Os pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) apresentaram redução significativa no risco de agravamento da doença durante as primeiras 12 semanas de tratamento.

Tabela 18. Resultados de Eficácia na Semana 12 nos Estudos HS-I e HS-II Estudo HS-I Estudo HS-II 40 mg de Humira® Desfecho Placebo 40 mg de Humira® Placebo semanalmente semanalmente

N

= 154

N

= 153

N

= 163 N = 163 Resposta Clínica de 40 (26,0%) 64 (41,8%)* 45 (27,6%) 96 (58,9%)*** Hidradenite Supurativa (HiSCR)a Redução da dor N = 109 N = 122 N = 111 N = 105 > 30% b 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)*** *P<0,05, ***P<0,001 para Humira® (adalimumabe) vs. Placebo a Entre todos os pacientes randomizados b Entre os pacientes com baseline de avaliação de dor na pele relacionada a HS ≥ 3, baseado na Escala de Classificação Numérica de 0-10 onde 0 = sem dor cutânea e 10 =a pior dor cutânea imaginável.

Entre os pacientes que foram randomizados para Humira® (adalimumabe) com dose semanal contínua, a taxa de HiSCR global da Semana 12 foi mantida até a Semana 96.

O tratamento à longo prazo com Humira® (adalimumabe) 40 mg semanalmente por 96 semanas não identificou novos achados de segurança.

Melhorias mais significativas na Semana 12 do baseline comparado com o placebo foram demonstrados em:

qualidade de vida relacionado à saúde específica da pele, medida pelo Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI; Estudos HS-I e HS-II); a satisfação global do paciente com o tratamento medida pelo Questionário de Satisfação do Tratamento com o Medicamento (TSQM; Estudos HS-I e HS-II) e a saúde física, conforme medida pelo resumo do componente físico SF-36 (Estudo HS-I).

- Uveíte A segurança e eficácia de Humira® (adalimumabe) foram avaliadas em pacientes adultos com uveíte não infecciosa intermediária, posterior e pan-uveíte (também conhecida como uveíte não infecciosa que afeta o segmento posterior), excluindo os pacientes com uveíte anterior isolada, em dois estudos randomizados, duplo cegos, placebo-controlados (Estudo UV I (M10-877)33 e Estudo UV II (M10-880)34). Os pacientes receberam placebo ou Humira® (adalimumabe) em uma dose inicial de 80 mg seguidos de 40 mg a cada duas semanas iniciando-se na semana seguinte à dose inicial. Foram permitidas doses concomitantes estáveis de imunossupressores não biológicos. O desfecho primário de eficácia em ambos os estudos foi o tempo para a falha do tratamento. Seguindo o controle inicial da doença, um prolongamento no tempo para a falha do tratamento resultará na redução do risco de reaparecimento da inflamação, inflamação e perda de visão.

A falha do tratamento foi definida por um resultado multi-componente baseado em novas lesões ativas inflamatórias (coreorretinite), grau celular da câmara anterior (AC), grau de turvação vítrea (VH) e melhor correção da acuidade visual (BCVA).

O Estudo UV I avaliou 217 pacientes com uveíte ativa, apesar do tratamento com corticoides (prednisona oral com dose de 10 a 60 mg/dia). Todos os pacientes receberam uma dose padronizada de 60 mg/dia de prednisona no início do estudo seguidos por uma programação de redução obrigatória, até a completa descontinuação do corticoide na Semana 15.

O Estudo UV II avaliou 226 pacientes com uveíte inativa que exigiam tratamento crônico com corticoides (prednisona oral de 10 a 35 mg/dia) no baseline para controle da sua doença. Os pacientes foram submetidos posteriormente a uma programação de redução obrigatória até a completa descontinuação do corticoide na Semana 19.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 21 Resposta Clínica Os resultados de ambos os estudos demonstraram uma redução estatisticamente significante do risco de falha do tratamento em pacientes tratados com Humira® (adalimumabe) versus os pacientes que receberam placebo (veja tabela 19). Os dois estudos demonstraram um efeito rápido e sustentado de Humira® (adalimumabe) na taxa de falha do tratamento versus placebo (veja Figura 02).

Tabela 19. Tempo para a Falha do Tratamento nos Estudos UV I e UV II Análise do Falha N Média valor

N

HRa CI 95% tratamento (%) do pb para HR tempo de falha (meses) Tempo para Falha do Tratamento a partir da Semana 06 no Estudo UV I Análise Primária (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 ---adalimumabe 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001 Tempo para Falha do Tratamento a partir da Semana 02 no Estudo UV II Análise Primária (ITT) placebo 111 61 (55,0) 8,3 ---adalimumabe 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39; 0,84 0,004 Nota: A falha do tratamento a partir da Semana 06 (Estudo UV I), ou a partir da Semana 02 (Estudo UV II) foi considerada como um evento. Desistências devido à outras razões que não a falha do tratamento foram censuradas no momento da desistência.

a. HR (hazard ratio) de adalimumabe vs placebo de regressão de riscos proporcionais com o tratamento como fator b. 2-side P value a partir do teste log rank c. NE = não estimado. Menos da metade dos pacientes em situação de risco teve um evento.

Figura 02: Curvas de Kaplan-Meier resumindo o tempo para a falha do tratamento a partir da Semana 06 (Estudo UV I) ou a partir da Semana 02 (Estudo UV II)

TEMPO (MESES)

TRATAMENTO – PLACEBO – Humira® LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 22

TEMPO (MESES)

TRATAMENTO – PLACEBO – Humira® Em ambos os estudos, todos os componentes para o desfecho primário contribuíram acumulativamente para a diferença global entre os grupos Humira® (adalimumabe) e placebo (Tabela 20).

Tabela 20. Componentes de Falha do Tratamento nos Estudos UV I e UV II

UV I UV II

Componente de Tempo

CI CI

HRa Valor pb HRa Valor pb para Falha do Tratamento Novas Lesões 0,38 (0,21 – 0,001 0,55 (0,26 – 0,105 Ativas Inflamatórias 0,69) 1,15) Grau celular da câmara (0,30 (0,42 – 0,51 0,01 0,7 0,18 anterior 0,86) 1,18) Grau de turvação vítrea 0,32 (0,18 – < 0,001 0,79 (0,34 – 0,569 0,58) 1,81) Melhor Correção da (0,32 – (0,16 – 0,56 0,04 0,33 0,002 Acuidade Visual 0,98) 0,70) Nota: A falha do tratamento a partir da Semana 06 (Estudo UV I), ou a partir da Semana 02 (Estudo UV II) foi considerada como um evento. Desistências devido à outras razões que não a falha do tratamento foram censuradas no momento da desistência.

a. HR (hazard ratio) de adalimumabe vs placebo de regressão de riscos proporcionais com o tratamento como fator b. 2-side P value a partir do teste log rank Adicionalmente, no Estudo UV I, uma diferença estatisticamente relevante a favor de adalimumabe versus o placebo foi observada para mudanças no grau celular de AC, grau de turvação vítrea e logMAR BCVA (média da alteração do melhor estado antes da Semana 06 até a visita final; Valores p: 0,011, < 0,001 e 0,003, respectivamente.

Dos 424 indivíduos incluídos na extensão sem controle a longo prazo dos Estudos UV I e UV II, 60 indivíduos foram considerados inelegíveis (por exemplo, desenvolveram complicações secundárias à retinopatia diabética, devido a cirurgia de catarata ou vitrectomia) e foram excluídos da análise primária de eficácia. Dos 364 pacientes restantes, 269 pacientes avaliáveis (74%) atingiram 78 semanas de tratamento com tratamento aberto de adalimumabe. Com base na abordagem de dados observados, 216 (80,3%) estavam em quiescência (sem lesões inflamatórias ativas, grau de células AC ≤ 0,5+, grau VH ≤ 0,5+) com dose concomitante de esteroides ≤ 7,5 mg por dia e 178 (66,2%) estavam em quiescência livre de esteroides. O BCVA foi melhorado ou mantido (deterioração <5 letras) em 88,6% dos olhos na semana 78. Os dados após a semana 78 foram geralmente consistentes com esses resultados, mas o número de indivíduos inscritos diminuiu após esse período. No geral, LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 23 entre os pacientes que interromperam o estudo, 18% interromperam devido a eventos adversos e 8% devido à resposta insuficiente ao tratamento com adalimumabe.

Qualidade de Vida No Estudo UV I, o tratamento com Humira® (adalimumabe) resultou em manutenção das funções relacionadas à visão e a qualidade de vida relacionada à saúde, como medido pela NEI VFQ-25.

Pediátricos - Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular A segurança e eficácia de Humira® foi avaliada em dois estudos (AIJp I e II) em crianças com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ) ativa ou em curso, que tiveram uma variedade de tipos de início de AIJ (mais frequentemente poliartrite com fator reumatoide negativo ou positivo e oligoartrite estendida).

AIJp I A segurança e eficácia de Humira® (adalimumabe) foram avaliadas em um estudo35 multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, em 171 crianças (de 04 a 17 anos de idade) com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ). Na fase aberta introdutória (OL LI), os pacientes foram divididos em 2 grupos, os tratados com MTX (metotrexato) e os não tratados com MTX. Os pacientes que estavam no grupo dos não tratados com MTX, eram pacientes que nunca tinham recebido MTX ou que haviam suspendido o seu uso por pelo menos 2 semanas antes da administração da droga do estudo. Os pacientes mantiveram as doses regulares de AINEs e/ou prednisona (≤ 0,2 mg/Kg/ dia ou 10 mg/dia no máximo). Na fase OL LI, todos os pacientes receberam 24 mg/m2 até no máximo 40 mg de Humira® (adalimumabe), a cada 14 dias por 16 semanas. A distribuição dos pacientes por idade e dose mínima, média e máxima recebida durante a fase OL LI está descrita na tabela 21.

Tabela 21. Distribuição de pacientes por idade e dose recebida de adalimumabe durante a fase OL LI Idade do grupo Número de pacientes no início Dose mínima, média e máxima (%) 04 a 07 anos 31 (18,1) 10, 20 e 25 mg 08 a 12 anos 71 (41,5) 20, 25 e 40 mg 13 a 17 anos 69 (40,4) 25, 40 e 40 mg Pacientes que demonstraram uma resposta pediátrica ACR 30 na 16º semana foram elegíveis para serem randomizados para a fase duplo-cego e receberam Humira® (adalimumabe) 24 mg/ m2 até o máximo de 40 mg ou placebo, a cada 14 dias por um período adicional de 32 semanas ou até o agravamento da doença. O critério para o agravamento da doença foi definido como uma piora de ≥ 30% em relação à avaliação inicial em ≥ 3 de 6 critérios principais do ACR pediátrico, ≥ 2 articulações ativas, e melhora > 30% em não mais que 1 dos 6 critérios. Após 32 semanas ou até o agravamento da doença, os pacientes foram eleitos para se inscreverem na fase de extensão aberta.

Tabela 22. Resposta Ped ACR 30 nos estudos AIJ Grupo

MTX

Fase OL-LI 16 semanas Resposta Ped ACR 30 (n/N) 94,1% (80/85) Duplo-cego Humira® (n=38) 36,8% (14/38) Sem MTX 74,4% (64/86) Placebo (n=37) Humira® (n=30) 43,3% (13/30) Placebo (n=28) Agravamento da doença 64,9% (24/37)b 71,4% (20/28)c a até o final de 32 semanas (n/N) Tempo médio para o > 32 semanas 20 semanas > 32 semanas 14 semanas agravamento da doença a Resposta Ped ACR 30/50/70 na 48a semana significativamente superior que aqueles pacientes tratados com placebo.

b p = 0,015 LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 24 c p = 0,031 Entre aqueles que responderam até a 16º semana (n = 144), a resposta pediátrica ACR 30/50/90 foi mantida por até seis anos na fase OLE em pacientes que receberam Humira® (adalimumabe) ao longo do estudo. No geral, 19 pacientes foram tratados por seis anos ou mais, sendo 11 dos 19 pacientes estando no grupo de faixa etária de 04 a 12 anos e os oito restantes, no grupo de faixa etária entre 13 e 17 anos.

As respostas gerais foram geralmente melhores, e menos pacientes desenvolveram anticorpos quando tratados com a combinação de Humira® (adalimumabe) e MTX comparados com Humira® (adalimumabe) isoladamente.

27 dos 171 pacientes (15,8%) apresentaram pelo menos um teste positivo para anticorpos anti-adalimumabe nas primeiras 48 semanas do estudo. A porcentagem foi de 5,9% (5/85) na população que recebeu MTX e de 25,6% (22/86) na população sem MTX. A taxa total foi maior que aquela observada nos estudos em adultos com artrite reumatoide (RA). As concentrações médias de adalimumabe nos indivíduos anticorpos anti-adalimumabe positivos foi menor que nos negativos e declinaram a níveis negligenciáveis na maioria dos pacientes anticorpos anti-adalimumabe positivos após a identificação da primeira amostra positiva. Isso pode ter tido impacto na eficácia do produto nessa população, pois a proporção de indivíduos que alcançaram resposta PedACR30 na semana 16 foi menor nos pacientes anticorpos anti-adalimumabe positivos (63,2% comparado a 86,8% nos pacientes anticorpos anti-adalimumabe negativos). Isso também refletiu nos resultados da semana 48 (42,9% vs 64,8%). As taxas de descontinuação devido a eventos adversos, inclusive os graves, foram semelhantes nos pacientes anticorpos anti-adalimumabe positivos e negativos. Considerando estes resultados, Humira® (adalimumabe) é recomendado para o uso em combinação com MTX e para o uso como monoterapia em pacientes cujo uso de MTX não é apropriado.

AIJp II

A segurança e eficácia de Humira® (adalimumabe) foram avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico36 com 32 crianças (2 a < 4 anos de idade ou com idade acima de 4 e peso < 15 kg) com AIJ poliarticular ativa de intensidade moderada a grave. Os pacientes receberam 24 mg/m2 de área de superfície corporal (ASC) de Humira® (adalimumabe) até um máximo de 20 mg a cada 14 dias em dose única por via subcutânea, por um período mínimo de 24 semanas. Durante o estudo, a maioria dos pacientes utilizaram metotrexato concomitantemente, com pouco reporte de uso de corticosteroides ou AINEs. Na Semana 12 e na Semana 24, a resposta ACR Pediátrica 30 foi de 93,5% e 90,0%, respectivamente, utilizando a abordagem dos dados observados. As proporções dos pacientes com ACR Pediátrica de 50/70/90 na Semana 12 e na Semana 24 foi de 90,3%/61,3%/38,7% e 83,3%/73,3%/36,7%, respectivamente. Entre aqueles que responderam (ACR Pediátrica 30) na Semana 24 (n=27 dos 30 pacientes), a resposta ACR Pediátrica 30 foi mantida por até 60 semanas, na fase aberta do estudo, em pacientes que receberam Humira® (adalimumabe) durante este período de tempo. Em geral, 20 pacientes foram tratados durante 60 semanas ou mais.

- Artrite relacionada a Entesite A segurança e eficácia de Humira® (adalimumabe) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em 46 pacientes pediátricos (com 6 a 17 anos de idade) com artrite relacionada à entesite. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber cada um 24 mg/m2 de área de superfície corporal (ASC) de Humira® (adalimumabe) até um máximo de 40 mg, ou placebo a cada 14 dias, durante 12 semanas. O período duplo-cego foi seguido por um período aberto (OL), durante o qual os pacientes receberam 24 mg/m2 por ASC de Humira® (adalimumabe) até um máximo de 40 mg por via subcutânea a cada 14 dias por um período adicional de até 192 semanas. O endpoint primário foi definido pela alteração da porcentagem, do número de articulações ativas com artrite (inchaço não devido à deformidade ou articulações com perda de movimento somado à dor e/ou sensibilidade), até a Semana 12 a partir do baseline, que foi alcançada com a diminuição percentual média de -62,6% em pacientes no grupo Humira® (adalimumabe) comparado a -11,6% em pacientes do grupo placebo. Melhora no número de articulações ativas com artrite foi mantida durante o período aberto do estudo até a semana 156. A maioria dos pacientes demonstraram melhora clínica nos endpoints secundários, tais como número de locais com entesite, contagem de articulações sensíveis (TJC), contagem de articulações inchadas (SJC), resposta pediátrica ACR 50 e resposta pediátrica ACR 70, mantendo-se essas melhorias durante o período OL até a Semana 156 do estudo.

- Doença de Crohn LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 25 Humira® (adalimumabe) foi avaliado em um estudo clínico duplo-cego, randomizado, multicêntrico37 desenhado para avaliar a eficácia e segurança na indução e no tratamento de manutenção com doses dependentes do peso corporal (< 40 kg ou ≥ 40 kg) em 192 pacientes pediátricos entre 06 e 17 (inclusive) anos, com doença de Crohn de intensidade moderada a grave classificada como PCDAI > 30 (Pediatric Crohn’s Disease Activity Index PCDAI). Neste estudo, os pacientes tiveram que apresentar falha com a terapia convencional (incluindo um corticosteroide e/ou um imunomodulador) para Doença de Crohn. Além disso, os pacientes incluídos no estudo tiveram ou não tratamento prévio com infliximabe. Aqueles pacientes tratados previamente com infliximabe também deveriam apresentar perda de resposta prévia ou serem intolerantes ao infliximabe, no entanto aqueles que não apresentaram uma resposta inicial, foram excluídos do estudo.

Todos os pacientes receberam terapia de indução no braço aberto do estudo com dose baseada no peso corporal:

160 mg na Semana 0 e 80 mg na Semana 2 para pacientes com peso ≥ 40 kg e, 80 mg e 40 mg respectivamente, para pacientes com peso < 40kg.

Na semana 4, os pacientes foram randomizados 1:1 com base no seu peso corporal, no momento do regime de manutenção, com Dose Inferior ou Dose Padrão, conforme apresentado na Tabela 23:

Tabela 23. Regimes de Manutenção Peso do Paciente < 40kg ≥ 40 kg Dose Inferior 10 mg a cada 14 dias 20 mg a cada 14 dias Dose Padrão 20 mg a cada 14 dias 40 mg a cada 14 dias Os pacientes incluídos no estudo puderam escalonar a dose em caso de não-resposta até a semana 12. O escalonamento de dose não foi permitido antes da semana 12 no estudo.

Resultados de Eficácia O endpoint primário do estudo foi a remissão clínica na Semana 26, definida como PCDAI ≤ 10.

As taxas de remissão clínica e resposta clínica (definida como redução no PCDAI para no mínimo 15 pontos do baseline) são apresentadas na Tabela 22. Taxas de descontinuação de corticosteroides ou imunomoduladores são apresentados na Tabela 24.

Tabela 24. Estudo de DC na Pediatria Remissão e Resposta Clínica por PCDAI (população ITT, NRI) Dose Inferior Dose Padrão 40/20 20/10mg mg a cada 14 dias a cada 14 dias N = 93 N = 95 Semana 26 Remissão 38,7% 28,4% Clínica Resposta 59,1% 48,4% Clínica Semana 52 Remissão 33,3% 23,2% Clínica Resposta 41,9% 28,4% Clínica * valor p de comparação da Dose Padrão versus Dose Inferior Resultado geral N = 188 Valor p* 33,5% 0,075 53.7% 0,073 28.2% 0,100 35.1% 0,038 Para pacientes com PCDAI Baseline (Mediano) ≥ 40 (pacientes com doença de Crohn grave), a Dose Padrão foi mais efetiva do que a Dose Inferior na Semana 52 para a remissão clínica e resposta clínica (Tabela 25).

Tabela 25. Manutenção da Remissão e Resposta Clínica pelo PCDAI Baseline na Semana 52 no Estudo de DC na Pediatria LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 26 PCDAI Baseline < 40 (Doença de Crohn Moderada) Dose Padrão Dose Inferior (40/20 mg a (20/10 mg a Valor P cada 14 dias cada 14 dias N=39) N=41) PCDAI Baseline ≥ 40 (Doença de Crohn Grave) Dose Padrão Dose (40/20 mg a Inferior Valor p* cada 14 dias (20/10 mg N=54) a cada 14 dias N=54) 31,5% 13,0% 0,021* Remissão 35,9% 36,6% 0,949 Clínica Resposta 46,2% 41,5% 0,673 38,9% Clínica * valor p de comparação da Dose Padrão versus Dose Inferior pelo teste Chi-Square 18,5% 0,019* Tabela 26. Estudo de DC Pediátrico – Descontinuação de Corticosteroides ou Imunomoduladores e Remissão das Fístulas Dose Padrão (40/20 Dose Inferior (20/10 Valor p1 mg a cada 14 dias) mg a cada 14 dias) Descontinuação de N=33 N=38 corticosteroides Semana 26 84,8% 65,8% 0,066 Semana 52 69,7% 60,5% 0,420 Descontinuação de N=60 N=57 Imunomodulador2 Semana 52 0,983 30,0% 29,8% Remissão das N=15 N=21 fístulas3 Semana 26 0,608 46,7% 38,1% 0,303 Semana 52 40,0% 23,8% 1 valor de p para doses padronizadas versus dose baixa de comparação;

2 A terapia imunosupressora apenas poderia ser descontinuada durante ou após a semana 26 a critério do investigador se o sujeito alcançar o critério de resposta clínica;

3 definido como um fechamento de todas as fístulas que estavam drenando no baseline durante pelo menos 2 visitas consecutivas após o baseline.

Aumentos estatisticamente significantes (melhoria) do Baseline até a Semana 26 e 52 no índice de massa corporal e na velocidade do crescimento foram observados em ambos os grupos de tratamento. Melhorias estatística e clinicamente significantes do Baseline foram também observadas em ambos os grupos de tratamento para os parâmetros de qualidade de vida (incluindo IMPACT III).

Os pacientes do Estudo de doença de Crohn Pediátrico tiveram a opção de continuar em um estudo aberto de longo prazo de extensão. Após 05 anos de terapia com Humira® (adalimumabe), 74% (37/50) dos pacientes continuaram a apresentar remissão clínica e 92% (46/50) dos pacientes continuaram a manter uma resposta clínica para PCDAI.

Uveíte Pediátrica A segurança e eficácia de Humira® (adalimumabe) foram avaliadas em um estudo controlado38, randomizado, duplo-cego, realizado em 90 pacientes pediátricos de 02 a < 18 anos com uveíte não infecciosa anterior, associada à AIJ ativa, que foram refratários a pelo menos 12 semanas de tratamento com metotrexato. Os pacientes receberam placebo ou 20 mg de adalimumabe (se < 30 kg) ou 40 mg de adalimumabe (se ≥ 30 kg) em semanas alternadas em associação com a dose inicial de metotrexato.

O desfecho primário foi o \"tempo até falha do tratamento\". Os critérios que determinaram a falha do tratamento foram a piora ou a ausência de melhora sustentada da inflamação ocular, ou melhora parcial com desenvolvimento de comorbilidades oculares sustentadas, ou agravamento das comorbilidades oculares, o uso de medicamentos concomitantes não permitidos e suspensão do tratamento por um longo período de tempo.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 27 Resposta Clínica O adalimumabe retardou significativamente o tempo até a falha do tratamento, quando comparado com o placebo (veja Figura 3, p <0,0001 a partir do teste Log Rank). O tempo médio até a falha do tratamento foi de 24,1 semanas para os indivíduos tratados com placebo, enquanto que o tempo médio até a falha do tratamento não foi calculável para os pacientes tratados com adalimumabe porque menos da metade destes indivíduos experimentaram falha do tratamento. O adalimumabe diminuiu significativamente o risco de falha do tratamento em 75% em relação ao placebo, conforme demonstrado pela razão de risco (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier resumindo o tempo de falha do tratamento no estudo UV Pediátrico - Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Pediátrica A segurança e a eficácia de Humira® (adalimumabe) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em 93 pacientes pediátricos dos 5 aos 17 anos de idade com colite ulcerativa moderada a grave (escore Mayo de 6 a 12 e com subtotal de endoscopia de 2 a 3 pontos, confirmado pela leitura de endoscopia central), que apresentaram resposta inadequada ou intolerância à terapia convencional. Aproximadamente 16% dos pacientes do estudo haviam falhado em tratamento prévio com anti-TNF. Os pacientes que receberam corticosteroides na inscrição tiveram permissão para diminuir sua terapia com corticosteroides após a Semana 4.

No período de indução do estudo, 77 pacientes foram randomizados 3:2 para receber tratamento duplo-cego com Humira® (adalimumabe) na dose de indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e na Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2; ou uma dose de indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0, placebo na Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2. Ambos os grupos receberam 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) na Semana 4 e na Semana 6. Após uma alteração no desenho do estudo, os 16 pacientes restantes que participaram do período de indução receberam tratamento aberto com adalimumabe na dose de indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e na Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 28 Na Semana 8, 62 pacientes que demonstraram resposta clínica pelo escore parcial Mayo (Partial Mayo Score PMS; definido como uma diminuição no PMS ≥ 2 pontos e ≥ 30% em relação ao valor basal) foram randomizados igualmente para receber tratamento de manutenção duplo-cego na dose de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) a cada semana (ew) ou uma dose de manutenção de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alternadas (eow). Antes de uma alteração no desenho do estudo, 12 pacientes adicionais que demonstraram resposta clínica pelo PMS foram randomizados para receber placebo, mas não foram incluídos na análise confirmatória de eficácia.

O agravamento da doença foi definido como um aumento no PMS de 3 pontos (para pacientes com PMS de 0 a 2 na Semana 8), 2 pontos (para pacientes com PMS de 3 a 4 na Semana 8) ou 1 ponto (para pacientes com PMS de 5 a 6 na Semana 8).

Os pacientes que preencheram os critérios para agravamento da doença na Semana 12 ou após foram randomizados para receber uma dose de re-indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) ou uma dose de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) e continuaram a receber seu respectivo regime de dose de manutenção posteriormente.

Resultados de Eficácia Os desfechos co-primários do estudo foram remissão clínica por PMS (definida como PMS ≤ 2 e nenhum escore individual > 1) na Semana 8 e remissão clínica por FMS (Full Mayo Score) (definido como escore de Mayo ≤ 2 e nenhum subescore individual > 1) na Semana 52 em pacientes que alcançaram resposta clínica por PMS na Semana 8.

As taxas de remissão clínica por PMS foram comparadas com placebo externo na Semana 8 para pacientes em cada um dos grupos de indução duplo-cego de Humira® (adalimumabe) e para os grupos de dose de indução combinada duplo cego (Tabela 27).

Tabela 27. Remissão Clínica por PMS na Semana 8 Placebo Humira®a Humira®b,c Grupos de doses Externo Máximo de 160 mg Máximo de 160 mg de indução na Semana 0 / na Semana 0 e na combinadas de Placebo na Semana 1 Semana 1 Humira®c Remissão clínica 19,83% 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) 41/77 (53,2%) [valor nominal de [valor nominal de [valor nominal de p = 0,001] p < 0,001]d p < 0,001]d a Humira® 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0, placebo na Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

b Humira® 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

c Não incluindo a dose de indução aberta de Humira® 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

d Estatisticamente significativo vs. placebo externo controlando o nível de significância múltipla de 5%.

Nota 1: Ambos os grupos de indução receberam 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) nas Semana 4 e Semana 6.

Nota 2: Pacientes com valores ausentes na Semana 8 foram considerados como não tendo atingido o desfecho.

Na Semana 52, remissão clínica por FMS nos respondedores da Semana 8, resposta clínica por FMS (definida como uma redução no escore de Mayo ≥ 3 pontos e ≥ 30% dos valores basais) nos respondedores da Semana 8, cicatrização da mucosa (definida como subescore de endoscopia de Mayo ≤ 1) nos respondedores da Semana 8, remissão clínica por FMS nos remetentes da Semana 8 e a proporção de indivíduos em remissão livre de corticosteroide por FMS em respondedores da Semana 8 foi avaliada em pacientes que receberam Humira® (adalimumabe) nas doses máximas de manutenção duplo-cegas de 40 mg em semanas alternadas (0,6 mg/kg) e doses máximas de manutenção de 40 mg a cada semana (0,6 mg/kg), e para os grupos de doses de manutenção combinadas duplo-cego (Tabela 28).

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 29 Tabela 28. Resultados de Eficácia na Semana 52 Placebo Humira®a Humira®b Grupos de doses de Externo Máximo de 40 mg Máximo de 40 mg manutenção em semanas a cada semana combinadas de alternadas Humira® Remissão clínica 18,37% 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) 23/62 (37,1%) em respondedores [valor nominal de [valor nominal de [valor nominal de p = 0,125] p < 0,001]c p < 0,001]c PMS da Semana 8 Resposta clínica em 26,10% 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) 40/62 (64,5%) respondedores PMS [valor nominal de [valor nominal de [valor nominal de da Semana 8 p < 0,001]c p < 0,001]c p < 0,001]c Cicatrização da 22,03% 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) 28/62 (45,2%) [valor nominal de [valor nominal de [valor nominal de mucosa em respondedores PMS p = 0,025] p < 0,001]c p < 0,001]c da Semana 8 Remissão clínica 14,79% 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) 19/43 (44,2%) em remetentes PMS [valor nominal de [valor nominal de [valor nominal de da Semana 8 p < 0,001] p < 0,001]c p < 0,001]c Remissão livre de 24,08% 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) 9/29 (31,0%) corticosteroide em [valor nominal de [valor nominal de [valor nominal de respondedores PMS p = 0,573] p = 0,502] p = 0,381] da Semana 8d a Humira® 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alternadas.

b Humira® 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) a cada semana.

c Estatisticamente significativo vs. placebo externo controlando o nível de significância múltipla de 5%.

d Em pacientes recebendo corticosteroides concomitantes no início do estudo.

Nota: Pacientes com valores ausentes na Semana 52 ou que foram randomizados para receber tratamento de re-indução ou manutenção foram considerados não respondedores para os desfechos da Semana 52.

Aproximadamente 16% dos pacientes no estudo haviam falharam no tratamento prévio com anti-TNF com infliximabe. A eficácia do adalimumabe nesses pacientes foi reduzida em comparação com pacientes virgens de anti-TNF.

Os desfechos de eficácia exploratórios adicionais incluíram resposta clínica pelo Índice de Atividade da Colite Ulcerativa Pediátrica (PUCAI) (definido como uma diminuição no PUCAI ≥ 20 pontos da Linha de Base) e remissão clínica por PUCAI (definido como PUCAI < 10) na Semana 8 e Semana 52 (Tabela 29).

Tabela 29. Resultados de endpoints exploratórios por PUCAI Remissão clínica por PUCAI Resposta clínica por PUCAI Semana 8 adalimumabea adalimumabeb,c Máximo de 160 mg na Semana 0 / Máximo de 160 mg na Semana 0 Placebo na Semana 1 e Semana 1 N = 30 N = 47 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) Semana 52 adalimumabed adalimumabee Máximo de 40 mg em semanas Máximo de 40 mg a cada alternadas semana N = 31 N = 31 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) Remissão clínica por PUCAI em respondedores PMS da Semana 8 Resposta clínica por PUCAI nos 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) respondedores PMS da Semana 8 a adalimumabe 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0, placebo na Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 30 b adalimumabe 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

c Não incluindo dose de indução aberta de adalimumabe 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

d adalimumabe 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alternadas.

e adalimumabe 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) a cada semanas.

Nota 1: Ambos os grupos de indução receberam 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) na Semana 4 e Semana 6.

Nota 2: Pacientes com valores ausentes na Semana 8 foram considerados como não tendo atingido os parâmetros.

Nota 3: Pacientes com valores ausentes na Semana 52 ou que foram randomizados para receber tratamento de reindução ou manutenção foram considerados não respondedores para os desfechos da Semana 52.

Dos pacientes tratados com adalimumabe que receberam tratamento de reindução durante o período de manutenção, 2/6 (33%) obtiveram resposta clínica por FMS na Semana 52.

Hidradenite supurativa em adolescentes Não existem ensaios com Humira® AC (adalimumabe) em pacientes adolescentes com hidradenite supurativa (HS). A eficácia de Humira® AC (adalimumabe) para o tratamento de pacientes adolescentes com HS é prevista com base na eficácia demonstrada, na relação exposição-resposta em pacientes adultos com HS e na probabilidade de que o curso da doença, a fisiopatologia e os efeitos do medicamento sejam substancialmente semelhantes aos dos adultos com os mesmos níveis de exposição. Prevê-se que o esquema de dosagem recomendado de HS para adolescentes de 40 mg a cada duas semanas forneça eficácia semelhante à observada em pacientes adultos com HS recebendo a dose recomendada de 40 mg todas as semanas. A segurança da dose recomendada de Humira® AC (adalimumabe) na população adolescente com HS é baseada no perfil de segurança de indicação cruzada de Humira® AC (adalimumabe) em pacientes adultos e pediátricos com doses semelhantes ou mais frequentes.

Qualidade de vida Foram observadas melhoras clinicamente significativas em relação aos valores basais no IMPACT III e nos escores do questionário de Produtividade no Trabalho e Comprometimento de Atividade (Work Productivity and Activity Impairment - WPAI) do cuidador para os grupos tratados com adalimumabe.

Foram observados aumentos clinicamente significativos (melhora) dos valores basais na velocidade do crescimento nos grupos tratados com adalimumabe, e aumentos clinicamente significativos (melhora) em relação aos valores basais no índice de massa corporal foram observados em indivíduos sob a dose de manutenção de Humira® (adalimumabe) de no máximo 40 mg (0,6 mg/kg) a cada semana.

IMUNOGENICIDADE

A formação de anticorpos anti-adalimumabe está associada ao aumento da depuração e redução da eficácia de adalimumabe. Não há aparente correlação entre a presença destes anticorpos e eventos adversos.

Considerando que a análise da imunogenicidade é específica ao produto, a comparação das taxas de anticorpos com aqueles de outros medicamentos não é apropriada.

Adultos Pacientes que participaram dos estudos I, II e III de artrite reumatoide foram testados para formação de anticorpos anti-adalimumabe em diversos pontos durante o período de 6 a 12 meses. Nos estudos pivotais, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 5,5% (58/1053) dos pacientes tratados com adalimumabe, em comparação com 0,5% (2/370) em pacientes que receberam placebo. Em pacientes que não fizeram uso concomitante de metotrexato, a incidência foi de 12,4% em comparação com 0,6% quando o adalimumabe foi utilizado em associação com metotrexato.

Em pacientes com artrite psoriásica, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 10% (38/376) de pacientes tratados com adalimumabe. Em pacientes que não fizeram uso concomitante de metotrexato, a incidência foi de 13,5% (24/178), em comparação com 7% (14/198) em pacientes que receberam adalimumabe em associação com metotrexato. Para pacientes com espondilite anquilosante, os anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 8,3% (17/204) dos pacientes sob terapia com adalimumabe. Pacientes que não receberam LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 31 tratamento concomitante de metotrexato apresentaram incidência de 8,6% (16/185), em comparação com 5,3% (1/19) quando o metotrexato foi utilizado juntamente ao adalimumabe.

Em pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 8/152 indivíduos (5,3%) que foram tratados continuamente com adalimumabe. Em pacientes com doença de Crohn, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 2,6% (7/26.9) dos pacientes tratados com adalimumabe, enquanto que nos pacientes com colite ulcerativa ativa moderada a grave, a taxa de desenvolvimento de anticorpos anti-adalimumabe foi de 5,0%.

Em pacientes com psoríase anticorpos, anti-adalimumabe foram identificados em 8,4% (77/920) dos pacientes tratados com adalimumabe sem uso concomitante de metotrexato. Em pacientes com psoríase em placas, sob uso prolongado de adalimumabe sem administração concomitante de metotrexato que participaram de estudo de retirada e retomada de tratamento, a taxa de anticorpos anti-adalimumabe após a retomada da terapia foi de 2,3% e foi similar à taxa de 1,9% observada antes da retirada do tratamento. Em pacientes com hidradenite supurativa moderada a grave, anti-adalimumabe foram identificados em 10.1% (10/99) dos pacientes tratados com adalimumabe. Em pacientes com uveíte não infecciosa, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 4,8% (12/249) dos pacientes tratados com adalimumabe.

Pediátricos Em pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular com idade entre 04 a 17 anos, foram identificados anticorpos anti-adalimumabe em 16% dos pacientes tratados com adalimumabe. Em pacientes que não receberam metotrexato concomitantemente à terapia com adalimumabe, a incidência foi de 26% em comparação a incidência de 6% observada quando o adalimumabe foi utilizado juntamente ao metotrexato. Em pacientes com idade entre 02 a 04 anos ou com mais de 04 anos de idade e com peso abaixo de 15 kg, anticorpos antiadalimumabe foram identificados em 7% (1/15) dos pacientes e este único paciente também recebeu metotrexato concomitantemente ao tratamento com adalimumabe.

Em pacientes pediátricos com doença de Crohn ativa moderada a grave, a taxa de desenvolvimento de anticorpos anti-adalimumabe em pacientes tratados com adalimumabe foi de 3,3%.

Em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave, a taxa de desenvolvimento de anticorpos anti-adalimumabe em pacientes tratados com adalimumabe foi de 3%.

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas É um imunossupressor, inibidor do fator de necrose tumoral (TNF) alfa.

Mecanismo de ação O Humira® liga-se especificamente ao TNF e neutraliza a função biológica do TNF, bloqueando sua interação com os receptores de TNF da superfície celular p55 e p75.

O Humira® também modula as respostas biológicas que são induzidas ou reguladas pelo TNF, incluindo alterações nos níveis de moléculas de adesão responsáveis pela migração de leucócitos (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 com IC 50 de 0,1-0,2 nM).

A relação entre essas atividades farmacodinâmicas e o(s) mecanismo(s) pelo(s) qual(is) o Humira® exerce seus efeitos clínicos é desconhecida.

Efeitos farmacodinâmicos Após o tratamento com Humira®, foi observada uma rápida diminuição nos níveis de reagentes de inflamação da fase aguda (proteína C reativa (PCR) e velocidade de hemossedimentação (VHS)) e citocinas séricas (IL-6), em comparação com a avaliação inicial, em pacientes com artrite reumatoide. Os níveis séricos de metaloproteinases da matriz (MMP-1 e MMP-3) que produzem a remodelação tecidual responsável pela destruição da cartilagem também diminuíram após a administração de Humira®. Os pacientes tratados com Humira® geralmente apresentaram melhora nos sinais hematológicos de inflamação crônica.

Uma rápida diminuição nos níveis de PCR também foi observada em pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular, doença de Crohn, colite ulcerativa e hidradenite supurativa, após o tratamento com Humira®. Em pacientes com doença de Crohn, foi observada uma redução do número de células que expressam marcadores inflamatórios no cólon, incluindo uma redução significativa da expressão de TNFα. Estudos endoscópicos na mucosa intestinal mostraram evidências de cicatrização da mucosa em pacientes tratados com Humira®.

Biossimilaridade de Xilbrilada® (efeitos farmacodinâmicos) No Estudo B5381002, a PCR sérica de alta sensibilidade (PCR-as) foi avaliada como biomarcador PD e como um componente das avaliações da American College of Rheumatology (ACR) e da pontuação de atividade da doença (DAS). Consistente com os achados prévios referentes a inibidores do TNFα, a concentração sérica média da PCR-as diminuiu de forma aguda em resposta aos tratamentos com Xilbrilada® e Humira-UE (produto de referência da União Europeia (UE)) e permaneceu suprimida até a semana 26. Na população ITT, as alterações médias desde a avaliação inicial (desvio padrão) na PCR-as foram -11,1 (21,92) e -13,6 (26,47) mg/L na semana 26 para os tratamentos com Xilbrilada® e Humira-UE, respectivamente, e foram semelhantes entre os braços de tratamento ao longo do tempo.

Propriedades farmacocinéticas Absorção e distribuição Após a administração subcutânea de uma dose única de 40 mg, a absorção e distribuição de Humira® foi lenta, com as concentrações séricas em pico atingidas cerca de 5 dias após a administração. A biodisponibilidade média absoluta de Humira®, estimada a partir de três estudos após uma dose única subcutânea de 40 mg, foi 64%. Após doses intravenosas únicas variando de 0,25 e 10 mg/kg, as concentrações foram proporcionais à dose.

Após doses de 0,5 mg/kg (~40 mg), as depurações variaram de 11 a 15 mL/hora, o volume de distribuição (V ss ) variou de 5 a 6 litros e a meia-vida da fase terminal média foi aproximadamente duas semanas, variando de 10 a 20 dias nos diferentes estudos. As concentrações de Humira® no líquido sinovial de vários pacientes com artrite reumatoide variaram entre 31-96% das concentrações séricas.

Após a administração subcutânea de Humira® 40 mg a cada duas semanas, em pacientes adultos com artrite reumatoide (AR), as concentrações médias no estado estável foram aproximadamente 5 µg/mL (sem metotrexato concomitante) e 8 a 9 µg/mL (com metotrexato concomitante), respectivamente. MTX reduziu a depuração aparente de Humira® após dose única e múltipla em 29% e 44%, respectivamente, em pacientes com AR. Os níveis séricos de vale de Humira® em estado de equilíbrio aumentaram aproximadamente proporcionalmente LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 35 com a dose, após a dosagem subcutânea de 20, 40 e 80 mg a cada duas semanas e a cada semana. Em estudos de longo prazo com dosagem acima de dois anos, não houve evidência de alterações na depuração ao longo do tempo.

As concentrações médias de vale no estado de equilíbrio de adalimumabe foram ligeiramente mais altas nos pacientes com artrite psoriásica tratados com adalimumabe 40 mg a cada duas semanas (6 a 10 μg/mL e 8,5 a 12 μg/mL, sem e com MTX, respectivamente), em comparação com as concentrações nos pacientes com AR tratados com a mesma dose.

A farmacocinética de adalimumabe em pacientes com EA foi semelhante à dos pacientes com AR.

No Estudo AIJ-I para pacientes com AIJ poliarticular com 4 a 17 anos de idade, as concentrações séricas médias de vale em estado de equilíbrio de adalimumabe para pacientes com peso <30 kg, que receberam Humira® 20 mg por via subcutânea a cada duas semanas, como monoterapia ou com MTX concomitante, foram 6,8 μg/mL e 10,9 μg/mL, respectivamente. As concentrações séricas médias de vale no estado de equilíbrio de adalimumabe para pacientes com peso ≥30 kg, que receberam Humira® 40 mg por via subcutânea a cada duas semanas, como monoterapia ou com MTX concomitante, foram 6,6 μg/mL e 8,1 μg/mL, respectivamente.

Em pacientes com AIJ poliarticular com idades entre 2 e <4 anos ou 4 anos ou mais pesando <15 kg, que receberam Humira® 24 mg/m2, as concentrações séricas médias de vale no estado de equilíbrio de Humira® foram 6,0 ± 6,1 µg/mL (101% CV) para Humira® sem metotrexato concomitante e 7,9 ± 5,6 µg/mL (CV de 71,2%) com metotrexato concomitante.

Após a administração de 24 mg/m2 (máximo de 40 mg) via subcutânea a cada duas semanas, a pacientes com artrite relacionada à entesite, com idades entre 6 e 17 anos, as concentrações séricas médias de vale em estado de equilíbrio de Humira® (valores medidos na Semana 24) foram 8,8 ± 6,6 μg/mL para Humira® sem metotrexato concomitante e 11,8 ± 4,3 μg/mL com metotrexato concomitante.

Após a administração subcutânea de Humira® 40 mg a cada duas semanas, a pacientes adultos com espondiloartrite axial não radiográfica, a concentração média (± DP) de vale em estado de equilíbrio na Semana 68 foi 8,0 ± 4,6 µg/mL.

Em pacientes adultos com psoríase, a concentração média de vale em estado de equilíbrio foi 5 µg/mL durante o tratamento com Humira® 40 mg a cada duas semanas, como monoterapia.

Após a administração de 0,8 mg/kg (máximo de 40 mg) por via subcutânea a cada duas semanas para pacientes pediátricos com psoríase em placas crônica, a concentração média ± DP de vale em estado de equilíbrio de adalimumabe foi aproximadamente 7,4 ± 5,8 µg/mL (CV de 79%).

Em pacientes adultos com hidradenite supurativa, uma dose de Humira® 160 mg na Semana 0, seguida por 80 mg na Semana 2, atingiu concentrações séricas de vale de Humira® de aproximadamente 7 a 8 μg/mL na Semana 2 e Semana 4. A concentração média de vale em estado de equilíbrio, na Semana 12 até a Semana 36, foi aproximadamente 8 a 10 μg/mL durante o tratamento com Humira® 40 mg a cada semana.

A exposição ao adalimumabe em pacientes adolescentes com hidradenite supurativa foi prevista usando o modelo e a simulação da farmacocinética populacional, com base na farmacocinética da indicação cruzada em outros pacientes pediátricos (psoríase pediátrica, artrite idiopática juvenil, doença de Crohn pediátrica e artrite relacionada à entesite). A dosagem recomendada para adolescentes com HS é de 40 mg a cada duas semanas.

Uma vez que a exposição ao adalimumabe pode ser afetada pelo tamanho corporal, adolescentes com maior peso corporal e resposta inadequada poderão ser beneficiados se receberem a dose recomendada para adultos, de 40 mg a cada semana.

Em pacientes com doença de Crohn (DC), a dose de ataque de adalimumabe 80 mg na Semana 0, seguida por adalimumabe 40 mg na Semana 2, atinge concentrações séricas de vale de adalimumabe de aproximadamente 5,5 µg/mL durante o período de indução. Uma dose de ataque de Humira® 160 mg na Semana 0, seguida por Humira® 80 mg na Semana 2, atinge concentrações séricas de vale de adalimumabe de aproximadamente 12 µg/mL durante o período de indução. Foram observados níveis médios de vale em estado de equilíbrio de LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 36 aproximadamente 7 µg/mL em pacientes com doença de Crohn que receberam uma dose de manutenção de Humira® 40 mg a cada duas semanas.

Em pacientes pediátricos com DC moderada a grave, a dose de indução de Humira® foi 160/80 mg ou 80/40 mg nas Semanas 0 e 2, respetivamente, dependente de um limite de corte do peso corporal de 40 kg. Na Semana 4, os pacientes foram randomizados 1:1 para os grupos de tratamento de manutenção de dose padrão (40/20 mg a cada 14 dias) ou dose baixa (20/10 mg a cada 14 dias), com base no peso corporal. As concentrações séricas médias (± DP) de vale de Humira® atingidas na Semana 4 foram 15,7 ± 6,6 µg/mL para pacientes ≥40 kg (160/80 mg) e 10,6 ± 6,1 µg/mL para pacientes <40 kg (80/40 mg).

Para os pacientes que permaneceram na terapia randomizada, as concentrações médias (± DP) de vale de Humira® na Semana 52 foram 9,5 ± 5,6 µg/mL para o grupo dose padrão e 3,5 ± 2,2 µg/mL para o grupo dose baixa. As concentrações médias de vale foram mantidas nos pacientes que continuaram recebendo tratamento com Humira® a cada 14 dias por 52 semanas. Para os pacientes com escalonamento de dose do esquema a cada 14 dias para uma vez por semana, as concentrações séricas médias (± desvio padrão) de Humira® na Semana 52 foram 15,3 ± 11,4 μg/mL (40/20 mg, semanalmente) e 6,7 ± 3,5 μg/mL (20/10 mg, semanalmente).

Em pacientes com colite ulcerativa, a dose de ataque de Humira® 160 mg na Semana 0, seguida por Humira® 80 mg na Semana 2, atinge níveis séricos médios de vale de adalimumabe de aproximadamente 12 μg/mL na Semana 2 e Semana 4. O nível médio de vale em estado estável de aproximadamente 8 μg/mL foi observado na Semana 52, em pacientes com colite ulcerativa após receberem uma dose de Humira® 40 mg a cada duas semanas, e de aproximadamente 15 μg/mL na Semana 52, em pacientes com colite ulcerativa que aumentaram para uma dose de adalimumabe 40 mg a cada semana.

Após a administração por via subcutânea da dose baseada no peso corporal de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alteradas em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa, a média das concentrações séricas de Humira® AC foi de 5,01 ± 3,28 μg/mL na Semana 52. Para pacientes que receberam 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) semanalmente, a média (± DP) de concentrações séricas de Humira® AC foi de 15,7 ± 5,60 μg/mL na Semana 52.

Em pacientes adultos com uveíte, uma dose de ataque de Humira® 80 mg na Semana 0, seguida por Humira® 40 mg a cada duas semanas, com início na Semana 1, resultou em concentrações médias em estado de equilíbrio de aproximadamente 8 a 10 µg/mL.

A exposição ao Humira® em pacientes pediátricos com uveíte foi prevista usando o modelo e a simulação da farmacocinética populacional, com base na farmacocinética da indicação cruzada em outros pacientes pediátricos (psoríase pediátrica, artrite idiopática juvenil, doença de Crohn pediátrica e artrite relacionada à entesite). Não existem dados de exposição clínica disponíveis sobre o uso de uma dose de ataque em crianças <6 anos de idade.

As exposições previstas indicam que, na ausência de metotrexato, uma dose de ataque pode levar a um aumento inicial na exposição sistêmica.

A exposição de adalimumabe em pacientes adolescentes com hidradenite supurativa (HS) foi determinada utilizando-se a modelagem e simulação farmacocinética populacional, que foi baseada na farmacocinética de indicação cruzada em outros pacientes pediátricos (artrite idiopática juvenil, doença de Crohn pediátrica e artrite relacionada a entesite). A recomendação posológica de HS de 40 mg a cada duas semanas é prevista para oferecer uma exposição sérica de adalimumabe similar à observada em pacientes adultos com HS, administrando a dose recomendada de 40 mg por semana.

A simulação e a modelagem da farmacocinética populacional e da farmacocinética/farmacodinâmica previram exposição e eficácia comparáveis de adalimumabe em pacientes tratados com 80 mg a cada duas semanas, em comparação com 40 mg a cada semana (incluindo pacientes adultos com artrite reumatoide, hidradenite supurativa, colite ulcerativa, doença de Crohn ou psoríase, pacientes pediátricos com hidradenite supurativa e pacientes pediátricos ≥40 kg com doença de Crohn e colite ulcerativa).

Relação exposição-resposta na população pediátrica Com base nos dados de estudos clínicos em pacientes com AIJ (AIJp e ERA), foi estabelecida uma relação exposição-resposta entre as concentrações plasmáticas e a resposta ACR50 pediátrica. A concentração LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 37 plasmática aparente de adalimumabe que produz metade da probabilidade máxima de resposta ACR pediátrica 50 (EC50) foi 3 μg/mL (IC de 95%: 1-6 μg/mL).

As relações exposição-resposta entre a concentração de adalimumabe e a eficácia em pacientes pediátricos com psoríase em placas crônica grave foi estabelecida para PASI 75 e PGA nula ou mínima, respectivamente. PASI 75 e PGA nula ou mínima aumentaram conforme o aumento das concentrações de adalimumabe, ambos com EC50 semelhante de aproximadamente 4,5 μg/mL (IC de 95% 0,4-47,6 e 1,9-10,5, respectivamente).

Eliminação Análises de farmacocinética populacional com dados de mais de 1.300 pacientes com AR revelaram uma tendência de maior depuração aparente de adalimumabe com o aumento do peso corporal. A farmacocinética de dose única de adalimumabe em pacientes com AR foi determinada em vários estudos com doses intravenosas variando de 0,25 a 10 mg/kg. A depuração sistêmica do adalimumabe é de aproximadamente 12 mL/h. Em estudos de longo prazo com dosagem superior a dois anos, não houve evidência de alterações na depuração ao longo do tempo em pacientes com AR.

Pequenos aumentos na depuração aparente foram previstos em pacientes com AR que receberam doses menores que a dose recomendada e, em pacientes com AR com alto título de fator reumatoide ou altas concentrações de PCR. Esses aumentos provavelmente não serão clinicamente importantes.

Efeitos do anticorpo antidroga (ADA) na farmacocinética Artrite reumatoide Os níveis séricos de adalimumabe livre (não ligado a anticorpos anti-adalimumabe) foram mais baixos em pacientes com anticorpos anti-adalimumabe mensurável. Foi identificada uma tendência de maior depuração aparente de adalimumabe na presença de anticorpos anti-adalimumabe.

Colite ulcerativa pediátrica Anticorpos para adalimumabe pelo ensaio ECL foram associados a concentrações séricas reduzidas de adalimumabe em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ativa moderada a grave.

Hidradenite supurativa Em indivíduos com HS moderada a grave, os anticorpos para adalimumabe foram associados a concentrações séricas reduzidas de adalimumabe. Em geral, a extensão da redução nas concentrações séricas de adalimumabe é maior com o aumento dos títulos de anticorpos para adalimumabe.

Pacientes geriátricos Uma depuração menor com o aumento da idade foi observada em pacientes com AR com idade entre 40 e > 75 anos.

Pacientes masculinos e femininos Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo após a correção do peso corporal do paciente. Indivíduos saudáveis e pacientes com artrite reumatoide apresentaram farmacocinética de adalimumabe semelhante.

Insuficiência hepática ou renal O adalimumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Estudo de similaridade farmacocinética de Xilbrilada® A similaridade farmacocinética (PK) entre Xilbrilada® e Humira® foi avaliada no programa de desenvolvimento clínico. O Estudo B5381007 foi um estudo de três braços, de grupos paralelos, duplo-cego, randomizado (1:1:1), de dose única, principal de similaridade PK, que comparou a PK de Xilbrilada®, Humira-UE (produto de referência da UE) e Humira-EUA (produto de referência) após administração subcutânea de 40 mg a indivíduos adultos saudáveis.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 38 Os 3 fármacos em estudo exibiram perfis de PK medianos semelhantes, que foram caracterizados por um aumento nas concentrações séricas do fármaco para C máx em aproximadamente 5-6 dias e, em seguida, as concentrações exibiram um declínio constante até o Dia 50.

Concentração mediana sérica de adalimumabe (NG/ML) Figura 4. Perfis de concentração mediana sérica-tempo de Xilbrilada®, Humira-EUA e Humira-UE após uma dose única subcutânea de 40 mg a indivíduos saudáveis Tempo nominal pós-dose (HR) Tratamento:

® Xilbrilada Humira-EUA Humira-UE Consistente com os perfis de concentração mediana-tempo, as estimativas médias de C máx , AUC 0-2sem , AUC t e AUC inf foram similares entre os 3 tratamentos em estudo. A variabilidade entre os indivíduos para cada um dos parâmetros PK, embora considerável, foi semelhante entre os três fármacos em estudo, com valores CV de 28-29%, 26-29%, 29-33% e 33-40% para C máx , AUC 0-2sem , AUC t e AUC inf , respectivamente.

Tabela 30. Estimativas médias (± DP) dos parâmetros farmacocinéticos de Xilbrilada®, Humira-EUA e Humira-UE (Estudo B5381007) Parâmetros (unidades) Xilbrilada® Humira-EUA Humira-UE Indivíduos, n N=106 N=101 N=104 C máx (µg/mL) 4,53 ± 1,27 4,04 ± 1,18 4,09 ± 1,17 ∗ 120 (48, 362) 144 (48, 363) 132 (24, 336) T máx (h) AUC 0-2sem (µg•h/mL) 1254 ± 348,01 1101 ± 289,57 1130 ± 332,50 AUC t (µg•h/mL) 2586 ± 858,85 2281 ± 705,92 2392 ± 697,93 AUC inf (µg•h/mL)† 3113 ± 1254,0 2748 ± 1078,8 2886 ± 965,4 † CL/F (mL/h) 15,27 ± 6,91 16,80 ± 6,29 15,76 ± 6,45 † V z /F (mL) 6422 ± 2131,0 7095 ± 2347,4 7244 ± 3295,9 t ½ (h)† 351,5 ± 188,78 346,2 ± 204,61 362,4 ± 200,83 Abreviações: UE = União Europeia; n = número total de indivíduos no grupo de tratamento na população indicada; r2=coeficiente de determinação; DP = desvio padrão; EUA = Estados Unidos.

∗ Os valores medianos (faixa de variação) são relatados para T máx .

† O número de indivíduos com uma fase terminal de disposição bem definida (contendo um mínimo de 3 pontos de dados de concentração-tempo e com r2 ≥0,9), permitindo uma estimativa confiável da inclinação da fase terminal (λ) e, portanto, estimativas de AUC inf , CL/F, V z /F e t ½ , foi 103, 102 e 99 nos grupos Xilbrilada®, Humira-UE e Humira-EUA, respectivamente.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 39 A Tabela 31 resume a razão de médias geométricas ajustadas e ICs 90% para comparações primárias dos parâmetros PK. Para as comparações de similaridade PK entre Xilbrilada® e cada um dos produtos comparadores (Humira-UE e Humira-EUA), os ICs 90% para as razões de teste a referência de C máx , AUC 0-2sem , AUC t e AUC inf estavam todos contidos dentro dos critérios de aceitação pré-especificados de 80,00% a 125,00%.

Além disso, para a comparação da similaridade PK entre Humira-UE e Humira-EUA, os ICs 90% para as razões de teste a referência de C máx , AUC0-2sem, AUC t e AUC inf estavam todos contidos dentro dos critérios de aceitação pré-especificados de 80,00% a 125,00%.

Tabela 31. Resumo das comparações estatísticas de parâmetros de exposição PK (C máx , AUC 0-2se m , AUC t e AUC inf ) entre os produtos de teste e comparador (Estudo B5381007) Parâmetro (unidades) Médias geométricas ajustadas Razão IC de 90% (teste/comparador) para proporçãoa Teste Comparador das médias ajustadasa ® Xilbrilada (teste) versus Humira-UE (comparador) C máx (µg/mL) 4,34 3,90 111,36 103,97-119,27 AUC 0-2wk (µg•h/mL) 1199 1072 111,88 104,19-120,15 AUC t (µg•h/mL) 2430 2275 106,80 98,76-115,49 AUC inf (µg•h/mL) 2866 2718 105,44 96,43-115,29 Xilbrilada® (teste) versus Humira-EUA (comparador) C máx (µg/mL) 4,34 3,89 111,64 104,18-119,64 AUC 0-2sem (µg•h/mL) 1199 1064 112,73 104,92-121,12 AUC t (µg•h/mL) 2430 2172 111,87 103,39-121,05 AUC inf (µg•h/mL) 2866 2556 112,12 102,47-122,68 Humira-UE (teste) versus Humira-EUA (comparador) C máx (µg/mL) 3,90 3,89 100,25 93,52-107,47 AUC 0-2sem (µg•h/mL) 1072 1064 100,76 93,74-108,30 AUC t (µg•h/mL) 2275 2172 104,75 96,77-113,38 AUC inf (µg•h/mL) 2718 2556 106,34 97,17-116,37 Abreviações: IC = intervalo de confiança; UE = União Europeia; EUA = Estados Unidos.

a As razões (e ICs 90%) são expressos em porcentagens.

Em conclusão, o Estudo B5381007 demonstrou a similaridade PK entre Xilbrilada® e Humira-EUA e HumiraUE. A similaridade PK também foi demonstrada entre Humira-UE e Humira-EUA, estabelecendo assim uma ponte para o uso do produto Humira-UE em um estudo de comparabilidade clínica subsequente, o B5381002.

O Estudo B5381005 foi um estudo aberto, randomizado (1:1), de grupos paralelos, 2 braços, dose única, de comparabilidade PK, para avaliar a PK de Xilbrilada® após administração subcutânea na parte inferior do abdômen ou na parte superior da coxa, usando uma seringa preenchida ou uma caneta preenchida, em indivíduos adultos saudáveis.

Os 2 braços de tratamento exibiram perfis PK comparáveis, que foram caracterizados por um aumento nas concentrações séricas do fármaco para C máx em aproximadamente 6-7 dias e, em seguida, as concentrações exibiram um declínio constante até a Semana 6.

Consistente com os perfis de concentração-tempo médios, as estimativas médias de C máx , AUC 0-2sem , AUC t e AUC 0-inf foram similares entre os 2 braços do estudo (Tabela 32). A variabilidade entre indivíduos para cada um dos parâmetros PK foi semelhante entre os 2 braços do estudo, com valores CV de 29-30%, 28-30%, 31-35% e 32-36% para C máx , AUC 0-2sem , AUC t e AUC 0-inf , respectivamente.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 40 Tabela 32. Estimativas da média aritmética (± DP) dos parâmetros farmacocinéticos de Xilbrilada®

PFS PFP

Parâmetros (unidades) Indivíduos, n 80 83 C máx (µg/mL) 4,34 ± 1,28 4,65 ± 1,34 T máx (h)a 166 (47,7, 674) 142 (45,4, 336) AUC 0-2sem (µg•h/mL) 1155 ± 342,28 1211 ± 333,32 AUC last (µg•h/mL) 2227 ± 696,19 2241 ± 792,06 b AUC inf (µg•h/mL) 2291 ± 823,86 2336 ± 757,19 19,73 ± 6,99 19,42 ± 7,78 CL/F (mL/h)b b V z /F (mL) 5472 ± 2043,4 5282 ± 2010,2 t ½ (h)b 210,1 ± 84,55 209,2 ± 96,73 Abreviações: h = hora (s); CL/F = depuração aparente; n = número de indivíduos; PFP = caneta preenchida; PFS = seringa preenchida; r2 = a estatística da adequação do ajuste a partir da regressão; DP = desvio padrão; V z /F = volume aparente de distribuição.

Os valores medianos (faixa de variação) foram relatados para T máx .

O número de indivíduos com uma fase terminal bem definida (contendo um mínimo de 3 pontos de dados de concentração‑tempo e com r2 ≥ 0,9), permitindo uma estimativa confiável de AUC 0-inf , CL/F, V z /F e t ½ , foi 48 e 58 para os braços de tratamento PFS e PFP, respectivamente.

A Tabela 33 resume a razão de médias geométricas ajustadas e os intervalos de confiança (ICs) de 90% para as comparações dos desfechos primários (C máx e AUC 0-2sem ) e secundários (AUC t e AUC 0-inf ). Para as comparações PK entre os 2 dispositivos dos braços do estudo, os ICs 90% para as razões de teste a referência, de todos os desfechos PK primários e secundários, estavam dentro da janela de aceitação pré-especificada de 80,00% a 125,00%.

Tabela 33. Resumo das comparações estatísticas dos parâmetros de exposição PK (C máx , AUC 0-2se m , AUC t e AUC 0-in f ) para Xilbrilada®, por braços de tratamento com caneta preenchida ou seringa preenchida (B5381005) Médias geométricas ajustadas Razão IC 90% (teste/comparador) Parâmetro Teste Comparador para proporçãoa a das médias ajustadas (unidades) (PFP) (PFS) C máx 4,45 4,13 107,74 99,16-117,06 (µg/mL) AUC 0-2sem 1150 1097 104,89 95,76-114,89 (µg•h/mL) AUC last 2042 2101 97,23 86,75-108,98 (µg•h/mL) AUC inf 2203 2154 102,27 91,12 – 114,78 (µg•h/mL) Abreviações: IC = intervalo de confiança; PFP = caneta preenchida; PFS = seringa preenchida.

a As razões (e ICs 90%) foram expressos em porcentagens.

Em conclusão, os ICs 90% para as razões de teste a referência para os parâmetros PK primários (C máx e AUC 0-2sem ) estavam dentro da janela de aceitação pré-especificada de 80,00-125,00%; assim, a comparabilidade PK foi demonstrada para Xilbrilada® após a administração subcutânea usando uma seringa preenchida ou uma caneta preenchida.

No Estudo B5381002, no Período de Tratamento 1, as concentrações séricas médias e medianas do fármaco foram numericamente mais altas para o braço Xilbrilada®, em comparação com o braço Humira-UE; no entanto, foram observadas uma sobreposição considerável e alta variabilidade para ambos os braços de tratamento.

As concentrações séricas de Xilbrilada® e Humira-UE foram mais baixas em indivíduos positivos para ADA, em comparação com indivíduos negativos para ADA, e o impacto do ADA nas concentrações séricas em indivíduos positivos para ADA foi semelhante entre os braços de tratamento.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 41 No Período de Tratamento 2, as concentrações séricas médias e medianas do fármaco foram numericamente mais altas para os grupos Xilbrilada®/Xilbrilada® e Humira-UE/Xilbrilada®, em comparação com o grupo Humira-UE/Humira-UE; no entanto, dada a sobreposição considerável das concentrações séricas do fármaco entre os 3 grupos de tratamento e a alta variabilidade observada nos dados, essas diferenças numéricas não são consideradas clinicamente significativas.

O impacto do ADA nas concentrações séricas em indivíduos positivos para ADA foi comparável entre os 3 grupos de tratamento. Como esperado, as concentrações séricas do fármaco foram mais baixas em indivíduos positivos para ADA, em comparação com os indivíduos negativos para ADA.

A PK de Xilbrilada® também foi examinada em duas análises de PK populacional independentes: uma delas usando dados agrupados, de dose única, de adultos saudáveis densamente amostrados, de um Estudo B5381001 preliminar e do estudo central B5381007 e a outra usando dados esparsamente amostrados após doses múltiplas para indivíduos com AR, no Estudo B5381002.

Depois de contabilizar o impacto de fatores significativos de títulos de ADA, peso corporal, albumina sérica e diferenças na concentração de proteína nos lotes de fármacos clínicos, os resultados da análise da PK populacional de indivíduos saudáveis indicaram que a estimativa de CL/F para Xilbrilada® foi aproximadamente 8% e 12% mais baixa (isto é, exposições sistêmicas mais altas), em comparação com as estimativas de CL/F para Humira-UE e Humira-EUA, respectivamente. Da mesma forma, a estimativa de CL/F para Xilbrilada® na análise da PK populacional na AR foi mais baixa, em comparação com a estimativa para Humira-UE, mesmo após considerar a presença de ADA, peso corporal e concentração de proteína nos lotes de fármacos clínicos.

Em conclusão, embora tenha sido observado que as exposições sistêmicas de Xilbrilada® são ligeiramente mais altas, em comparação com Humira-UE ou Humira-EUA, essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas. Assim, a totalidade dos dados de PK fornece evidências clínicas da similaridade PK entre Xilbrilada® e Humira®.

Estudo clínico farmacocinético de múltiplas trocas – Xilbrilada® O estudo B5381012 foi um estudo aberto, de dois braços, randomizado, de grupos paralelos de estudo conduzido para avaliar o impacto de múltiplas trocas entre Humira-UE (produto de referência) e Xilbrilada® na farmacocinética de adalimumabe em estado de equilíbrio em comparação com a farmacocinética de adalimumabe no estado de equilíbrio após administração contínua com Humira-UE. Além disso, a segurança e a imunogenicidade foram avaliadas entre os dois braços de tratamento do estudo.

A equivalência de farmacocinética entre o braço de troca e o braço sem troca foi estabelecida estatisticamente.

Os ICs de 90% para as Razões Médias Geométricas de C máx e AUC t estavam dentro da margem de equivalência de 80,00% a 125,00% (Tabela 34).

Tabela 34. Resumo das comparações estatísticas dos parâmetros de exposição farmacocinético (AUC t e C má x ) entre o braço de troca e o braço sem troca (estudo B5381012)* Braço de Troca (Humira-UE e Razão Médias Geométricas Ajustadas Xilbrilada®) verso Braço sem Troca (Humira-UE) Braço de Troca Braço sem Troca 90% IC Parâmetro (Humira-UE e Razão Média (Humira-UE) (unidades) Xilbrilada®) Geométricaa (N=186) (N=194) AUC t 2,24 2,12 105,31 89,16; 124,39 (µg•h /mL) C máx 8,21 8 102,56 89,78; 117,17 (µg/mL) * Resultados do Período de Tratamento 4 Abreviações: IC = Intervalo de Confiança; UE = União Europeia a As proporções (e ICs de 90%) são expressas como porcentagens.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 42 Não houve diferenças clinicamente significativas nas exposições comparando as concentrações farmacocinéticas médias no estado de equilíbrio no braço de troca e no braço sem troca, conforme ilustrado na Figura 5.

Concentração mediana sérica (µg/mL) Figura 5. Perfil de concentração mediana sérica-tempo de Xilbrilada®, Semanas 30-32, População Farmacocinética Período de Tratamento 4 Tempo planejado pós dose (HR) Tratamento:

Braço com Troca (Humira® e Xilbrilada®) Braço sem Troca (Humira®) O número e a porcentagem de participantes positivos para ADA e anticorpo neutralizante e títulos foram equilibrados entre os dois braços de tratamento em todas as visitas durante o estudo. O impacto da ADA na farmacocinética média de estado de equilíbrio foi semelhante no braço de troca e no braço sem troca. As concentrações farmacocinéticas mais baixas (µg/mL) entre a Semana 30 e a Semana 32 em participantes positivos para ADA foram semelhantes em ambos os braços de tratamento. O impacto do anticorpo neutralizante na farmacocinética média em estado de equilíbrio foi semelhante nos braços de troca e sem troca. As concentrações farmacocinéticas mais baixas (µg/mL) entre a Semana 30 e a Semana 32 em amostras positivas para anticorpo neutralizante na Semana 30 foram semelhantes em ambos os braços de tratamento.

Os resultados do Estudo B5381012 confirmam que o risco de alternar entre o tratamento com Humira® e Xilbrilada® em termos de segurança ou eficácia diminuída (usando farmacocinética como substituto) não é maior do que o risco de usar Humira® sem a troca.

Dados de segurança pré-clínicos Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para humanos, com base em estudos de toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Um estudo de toxicidade de desenvolvimento embrio-fetal/de desenvolvimento perinatal com adalimumabe foi realizado em macacos cynomolgus a 0, 30 e 100 mg/kg (9-17 macacos/grupo) e não revelou evidência de dano aos fetos devido a adalimumabe. A dose alta produziu exposições 373 vezes as atingidas com a dose humana LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 43 máxima recomendada (DHMR) sem metotrexato (com base na AUC com doses maternas IV até 100 mg/kg/semana).

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade nem uma avaliação padrão de fertilidade e toxicidade pósnatal com adalimumabe, devido à falta de modelos apropriados para um anticorpo com reatividade cruzada limitada ao TNF de roedores e ao desenvolvimento de anticorpos neutralizantes em roedores.

Resumo dos dados de segurança pré-clínica de Xilbrilada® Xilbrilada® foi avaliado em comparação com Humira-UE (produto de referência da UE) e Humira-EUA (produto de referência) em uma série de estudos de farmacologia in vitro, bem como em comparação com Humira-UE em um estudo de toxicidade de 1 mês de dose repetida in vivo em macacos cynomolgus, uma espécie que o criador mostrou ser farmacologicamente relevante. Os dados físico-químicos e funcionais demonstraram que Xilbrilada® foi idêntico ao Humira-EUA e Humira-UE em relação à sequência de aminoácidos, e semelhante a Humira-EUA e Humira-UE em relação às propriedades físico-químicas e resposta em ensaios in vitro que avaliaram a atividade biológica baseada em Fab e funcionalidade baseada em Fc.

Xilbrilada® e Humira-UE foram tolerados quando administrados por injeção subcutânea na dose de 157 mg/kg, uma vez por semana, por 1 mês (total de 5 doses), e a resposta de anticorpos antidrogas (ADA) e a toxicocinética (TK) de Xilbrilada® foram semelhantes aos de Humira-UE. Não houve efeitos adversos em nenhum parâmetro avaliado, então o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) foi de 157 mg/kg/dose, a única dose testada.

Não houve diferenças relevantes na incidência ou gravidade dos achados microscópicos entre os grupos Xilbrilada® e Humira-UE, e as respostas entre os grupos foram semelhantes.

4. CONTRAINDICAÇÕES Xilbrilada® é contraindicado para o uso em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao adalimumabe ou quaisquer componentes da fórmula do produto. Xilbrilada® é contraindicado para uso em pacientes com tuberculose ativa ou outras infecções graves, nomeadamente, sepse e infecções oportunistas (vide item 5.

Advertências e Precauções).

Xilbrilada® é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave (classe III/IV da NYHA) - vide item 5. Advertências e Precauções.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Com o objetivo de melhorar a rastreabilidade de produtos biológicos, o nome comercial e o lote do medicamento utilizado devem ser registrados.

Infecções Infecções graves devido a bactérias, micobactérias, infecções fúngicas invasivas (histoplasmose disseminada ou extrapulmonar, aspergilose, coccidioidomicose), virais, parasitária ou outras infecções oportunistas foram relatadas por pacientes que receberam agentes inibidores de TNF. Função pulmonar comprometida pode aumentar o risco de infecção. Sepsis, raros casos de tuberculose, candidíase, listeriose, legionelose e pneumocistose, também foram relatados em pacientes tratados com antagonistas do TNF, inclusive com adalimumabe. Outras infecções graves como pneumonia, pielonefrite, artrite séptica e septicemia foram relatadas em estudos clínicos. Hospitalização ou resultados fatais foram reportados associados com as infecções. Muitas das infecções graves ocorreram em pacientes tratados concomitantemente com imunossupressores, que, além da própria doença subjacente, podem predispor a infecções.

O tratamento com adalimumabe não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas, incluindo infecções crônicas ou localizadas, até que as infecções estejam controladas. Em pacientes que foram expostos à tuberculose e pacientes que viajaram para áreas de alto risco de tuberculose ou de micoses endêmicas, como histoplasmose, coccidioidomicoses, ou blastomicoses, os riscos e benefícios do tratamento com adalimumabe devem ser considerados antes de iniciar a terapia (ver Outras Infecções Oportunistas).

Assim como outros antagonistas do TNF, antes, durante e após o tratamento com adalimumabe, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à presença de infecções, incluindo tuberculose.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 44 Pacientes que desenvolverem nova infecção durante o tratamento com adalimumabe devem ser monitorados cuidadosamente e submetidos a uma avaliação diagnóstica completa. A administração de adalimumabe deve ser interrompida se o paciente desenvolver infecção grave ou sépsis, e deve ser iniciada uma terapia apropriada com antimicrobiano ou antifúngico até que a infecção esteja controlada.

Recomenda-se cautela quando se decidir utilizar adalimumabe em pacientes com histórico de infecções de repetição ou com doença de base que possa predispor o paciente a infecções.

Como a eliminação do adalimumabe pode levar até quatro meses, o monitoramento deve ser continuado durante esse período.

Tuberculose Foram relatados casos de tuberculose, incluindo reativação e nova manifestação de tuberculose, em pacientes recebendo adalimumabe. Os relatos incluíram casos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar (ou seja, disseminada). Antes de iniciar o tratamento com adalimumabe todos os pacientes devem ser avaliados quanto à presença de infecção por tuberculose ativa e inativa (latente). Esta avaliação deve incluir uma avaliação médica detalhada do histórico do paciente com tuberculose, ou identificação de uma possível exposição prévia a pessoas com tuberculose ativa, e tratamento prévio e/ou atual com imunossupressores. Testes de triagem apropriados (ex.: radiografia de tórax e teste tuberculínico - PPD) devem ser realizados. O tratamento de infecção por tuberculose latente deve ser iniciado anteriormente à terapia com adalimumabe. Quando o teste tuberculínico for realizado para detecção de tuberculose latente, a enduração de tamanho igual ou maior que 5 mm, deve ser considerada positiva, mesmo se previamente vacinados com bacilo de Calmette-Guérin (BCG).

A possibilidade de tuberculose latente não detectada deve ser considerada especialmente em pacientes que imigraram de/ou viajaram a países com uma alta prevalência de tuberculose ou que tiveram contato próximo com pessoas que apresentem tuberculose ativa.

Se a tuberculose ativa for diagnosticada, o tratamento com adalimumabe não deve ser iniciado.

Se for diagnosticada tuberculose latente, o tratamento apropriado deve ser iniciado com profilaxia antituberculose antes que o tratamento com adalimumabe seja iniciado e de acordo com as recomendações locais. O uso de um tratamento antituberculose profilático também deve ser considerado antes de iniciar o tratamento com adalimumabe em pacientes com fatores de risco altos ou significantes para tuberculose apesar do resultado negativo no teste para tuberculose e em pacientes com história pregressa de tuberculose ativa ou latente nos quais um curso adequado de tratamento não pode ser confirmado. A decisão de iniciar uma terapia antituberculose nestes pacientes somente deve ser tomada após avaliação do risco de infecção por tuberculose latente e do risco da terapia antituberculose. Se necessário, deve-se consultar um médico especialista em tratamento da tuberculose.

O tratamento antituberculose de pacientes com tuberculose latente reduz o risco da reativação em pacientes recebendo adalimumabe. Apesar do tratamento profilático para tuberculose, ocorreram casos de reativação da tuberculose em pacientes tratados com adalimumabe. Além disso, pacientes recebendo adalimumabe, cujas triagens para tuberculose latente foram negativas, desenvolveram tuberculose ativa e, alguns pacientes que foram tratados com sucesso para tuberculose ativa, apresentaram reaparecimento de tuberculose, durante o tratamento com agentes bloqueadores TNF.

Pacientes que utilizam adalimumabe devem ser monitorados para sinais e sintomas de tuberculose ativa, particularmente porque os testes para infecção por tuberculose latente podem dar resultados falso-negativos. O risco de resultado falso-negativo para o teste tuberculínico deve ser considerado especialmente em pacientes que estão severamente debilitados ou imunocomprometidos.

Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se apresentarem sinais/sintomas sugestivos para infecção por tuberculose (ex.: tosse persistente, perda de peso, febre baixa, apatia) durante e após a terapia com adalimumabe.

Outras Infecções Oportunistas LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 45 Infecções oportunistas, incluindo infecções fúngicas invasivas, foram observadas em pacientes que receberam adalimumabe. Estas infecções não são consistentemente reconhecidas em pacientes que usam bloqueadores de TNF e isto leva ao atraso no início do tratamento apropriado, algumas vezes resultando em fatalidades.

Pacientes que usam bloqueadores de TNF são mais suscetíveis a infecções fúngicas graves, tais como histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose, aspergilose, candidíase e outras infecções oportunistas.

Aqueles que desenvolvem febre, mal-estar, perda de peso, sudorese, tosse, dispneia e/ou infiltrados pulmonares, ou outras doenças sistêmicas graves, com ou sem choque concomitante, devem prontamente procurar o médico para uma avaliação diagnóstica.

Para pacientes que residem ou viajam para regiões onde micoses são endêmicas, deve-se suspeitar de infecções fúngicas invasivas se eles desenvolverem sinais e sintomas de possível infecção fúngica sistêmica.

Histoplasmose e outras infecções fúngicas invasivas são um risco para os pacientes e por esta razão o médico deve considerar o tratamento antifúngico empírico até que o patógeno seja identificado. O teste antígeno e anticorpo para histoplasmose pode ser negativo em alguns pacientes com infecção ativa. Quando possível, a decisão de administrar uma terapia antifúngica empírica nestes pacientes deve ser feita em conjunto com um médico especialista no diagnóstico e tratamento de infecções fúngicas invasivas e deve levar em consideração tanto o risco de uma infecção fúngica grave, como o risco da terapia antifúngica. Pacientes que desenvolvem uma infecção fúngica grave são também advertidos a interromper o uso de bloqueadores de TNF até que a infecção seja controlada.

Reativação da Hepatite B O uso de inibidores de TNF foi associado à reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores crônicos deste vírus. Em alguns casos, a ocorrência da reativação do HBV concomitantemente à terapia com inibidores de TNF foi fatal. A maioria destes relatos ocorreu em pacientes que receberam concomitantemente outros medicamentos supressores do sistema imunológico, que também podem contribuir para a reativação do HBV. Pacientes com risco de contrair infecção por HBV devem ser avaliados, quanto à evidência prévia de infecção por HBV, antes do início da terapia com inibidores de TNF. Deve-se ter cautela ao administrar inibidores de TNF em pacientes portadores do vírus da hepatite B. Pacientes portadores do HBV e que requerem terapia com inibidores de TNF devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas da infecção ativa por HBV durante a terapia e por vários meses seguidos após o término da mesma. Não estão disponíveis dados de segurança e eficácia de pacientes portadores de HBV recebendo terapia antiviral concomitantemente à terapia com inibidores de TNF para prevenir a reativação do HBV. Em pacientes que desenvolvam a reativação do HBV, o uso de adalimumabe deve ser suspenso e terapia antiviral adequada deve ser iniciada.

Eventos Neurológicos Os antagonistas de TNF, incluindo adalimumabe, foram associados, em raros casos, com nova manifestação ou exacerbação de sintomas clínicos e/ou evidência radiológica de doença desmielinizante do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla, neurite óptica e doença desmielinizante periférica incluindo Síndrome de Guillain-Barré. Deve-se ter cautela ao considerar o uso de adalimumabe em pacientes com doenças desmielinizantes do sistema nervoso periférico ou central, de início recente ou preexistentes. A descontinuação do tratamento com adalimumabe deve ser considerada na ocorrência de alguma destas desordens. Existe uma associação conhecida entre a uveíte intermediária e as doenças desmielinizantes do sistema nervoso central. A avaliação neurológica deve ser efetuada em pacientes que apresentem uveíte intermediária não infecciosa antes do início do tratamento com adalimumabe e regularmente durante o tratamento, para avaliação de doenças desmielinizantes do sistema nervoso central preexistentes ou em desenvolvimento.

Malignidades Em partes controladas de estudos clínicos com antagonistas de TNF, foi observado maior número de casos de malignidades, incluindo linfoma, entre os pacientes que receberam antagonistas de TNF do que entre os pacientes controle. O tamanho do grupo de controle e a duração limitada das partes controladas dos estudos não permitem chegar a conclusões concretas. Além disso, há maior risco de linfoma em pacientes com artrite reumatoide com doença inflamatória de longa duração, altamente ativa, o que complica a estimativa do risco.

Durante os estudos abertos de longa duração com adalimumabe, a taxa total de malignidades foi similar ao que seria esperado para idade, sexo e etnia na população geral. Com o conhecimento atual, um possível risco para o desenvolvimento dos linfomas ou outras malignidades nos pacientes tratados com um antagonista de TNF não pode ser excluído.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 46 Malignidades, algumas fatais, foram relatadas entre crianças e adolescentes que foram tratados com agentes bloqueadores de TNF. Aproximadamente metade dos casos foram linfomas, incluindo linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin. Os outros casos representam uma variedade de diferentes malignidades e incluem malignidades raras normalmente associadas à imunossupressão. As malignidades ocorreram em média em 30 meses de terapia.

A maioria dos pacientes estava tomando concomitantemente imunossupressores. Os casos foram relatados após a comercialização e derivam de uma variedade de fontes incluindo registros e relatos espontâneos de póscomercialização.

Casos muito raros de linfoma hepatoesplênico de células T, um raro e agressivo linfoma que é frequentemente fatal, foram identificados em pacientes recebendo adalimumabe. A maioria dos pacientes foi previamente tratada com infliximabe, e também recebeu terapia concomitante com azatioprina ou 6-mercaptopurina para doença inflamatória intestinal. O risco potencial com a combinação de azatioprina ou 6-mercaptopurina e adalimumabe deve ser cuidadosamente considerado. A associação causal entre este tipo de linfoma e adalimumabe não está clara.

Nenhum estudo foi conduzido incluindo pacientes com histórico de malignidade ou pacientes que continuaram o tratamento após o diagnóstico de malignidade durante o tratamento com adalimumabe. Assim, deve-se ter cautela adicional ao se considerar o tratamento com adalimumabe nestes pacientes.

Todos os pacientes, em particular pacientes com histórico médico de extensa terapia imunossupressora ou pacientes com psoríase com histórico de tratamento com PUVA, devem ser examinados para a presença de câncer de pele não-melanoma antes e durante o tratamento com adalimumabe.

Casos de leucemia aguda e crônica foram relatados em associação ao uso de agentes bloqueadores de TNF na pós-comercialização em artrite reumatoide e outras indicações. Pacientes com artrite reumatoide podem estar expostos a um risco maior (até 2 vezes) do que a população geral para o desenvolvimento de leucemia, mesmo na ausência de terapia de bloqueador de TNF.

Com os dados disponíveis no momento não é sabido se o tratamento com adalimumabe influencia o risco de desenvolvimento de displasia ou câncer de cólon. Todos os pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa que tem risco aumentado para displasias ou carcinoma de cólon (por exemplo, pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa de longa data ou colangite esclerosante primária), ou que tiveram uma história prévia de displasia ou carcinoma de cólon devem ser examinados para displasia em intervalos regulares antes da terapia e durante o curso da patologia. Esta avaliação deve incluir colonoscopia e biópsias conforme recomendações locais.

Em um ensaio clínico exploratório realizado para avaliar o uso de um outro Antagonista de TNF, infliximabe, em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), moderada a grave, foram notificadas mais doenças malignas, principalmente nos pulmões ou cabeça e pescoço, no grupo de pacientes tratados com infliximabe do que no grupo de pacientes controle. Todos os pacientes tinham antecedentes de tabagismo intenso. Assim, devem ser tomadas precauções quando for usado um Antagonista de TNF em pacientes com DPOC, bem como em pacientes com risco aumentado de doenças malignas devido a tabagismo intenso.

Alergia Durante estudos clínicos, reações alérgicas graves associadas ao uso de adalimumabe foram raramente observadas. Relatos de reações alérgicas graves, incluindo reação anafilática, foram recebidos após o uso de adalimumabe. Se uma reação anafilática ou outra reação alérgica grave ocorrer, a administração de adalimumabe deve ser interrompida imediatamente e deve-se iniciar o tratamento apropriado.

Eventos Hematológicos Raros relatos de pancitopenia, incluindo anemia aplástica, foram observados com agentes bloqueadores de TNF.

Eventos adversos do sistema hematológico, incluindo citopenia clinicamente significativa (por exemplo, trombocitopenia, leucopenia), foram relatados com adalimumabe. A relação causal destes relatos com adalimumabe é incerta. Todos os pacientes devem ser orientados a procurar atenção médica imediatamente caso desenvolvam os sinais e sintomas sugestivos de discrasias sanguíneas (por exemplo, febre persistente, contusões, sangramento, palidez) durante o uso de adalimumabe.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 47 A descontinuação da terapia com adalimumabe deve ser considerada em pacientes com anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administração concomitante de DMARDs ou antagonista de TNF Infecções graves foram observadas em estudos clínicos com o uso simultâneo de anacinra e outro antagonista de TNF, etanercepte, sem benefício clínico adicional comparado com etanercepte isoladamente. Considerando-se a natureza dos eventos adversos observados na terapia combinada de etanercepte e anacinra, toxicidades similares podem também resultar da combinação de anacinra e outros antagonistas de TNF. Portanto, a combinação de adalimumabe e anacinra não é recomendada. A administração concomitante de adalimumabe com outros DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) ou outros antagonistas de TNF não é recomendada com base na possibilidade de aumento do risco de infecções e outras interações farmacológicas potenciais.

Imunossupressão Em um estudo de 64 pacientes com artrite reumatoide, tratados com adalimumabe, não houve evidência de diminuição da hipersensibilidade do tipo retardada, diminuição dos níveis de imunoglobulinas ou alterações na contagem de células T, B e NK, monócitos/macrófagos e neutrófilos.

Imunizações Em um estudo placebo-controlado, duplo-cego, randomizado, com 226 pacientes adultos com artrite reumatoide, tratados com adalimumabe, foram avaliadas as respostas dos anticorpos a vacinas concomitantes de pneumococcos e influenza. Níveis protetores de anticorpos contra antígenos pneumocócicos foram atingidos em 86% dos pacientes no grupo de adalimumabe comparados a 82% no grupo placebo. Um total de 37% dos indivíduos tratados com adalimumabe e de 40% dos indivíduos em placebo atingiram aumento de pelo menos 2 vezes em pelo menos 3 dos 5 antígenos pneumocócicos. No mesmo estudo, 98% dos pacientes no grupo de adalimumabe e 95% daqueles no grupo placebo atingiram níveis protetores de anticorpos contra antígenos da influenza. Um total de 52% dos indivíduos tratados com adalimumabe e de 63% dos indivíduos em placebo alcançaram aumento de pelo menos 4 vezes em pelo menos 2 dos 3 antígenos da influenza.

Se possível, recomenda-se que os pacientes pediátricos estejam com todas as vacinas em dia de acordo com as recomendações locais, antes de iniciar o tratamento com adalimumabe. Os pacientes em tratamento com adalimumabe podem receber vacinações simultâneas, com exceção das vacinas vivas. Não há dados disponíveis quanto à transmissão secundária de infecções por vacinas vivas em pacientes recebendo adalimumabe.

Não é recomendado que crianças que foram expostas ao adalimumabe no útero da mãe, recebam vacinas vivas por até 05 meses após a última injeção de adalimumabe administrada na mãe, durante a gravidez.

Insuficiência Cardíaca Congestiva O adalimumabe não foi formalmente estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC).

Entretanto, em estudos clínicos com outro antagonista de TNF, uma taxa mais elevada de eventos adversos sérios relacionados a ICC foi relatada, incluindo piora da ICC e novo episódio de ICC. Casos de piora da ICC também foram relatados em pacientes recebendo adalimumabe.

O adalimumabe deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca ligeira (classe I/II da NYHA). O adalimumabe está contraindicado para insuficiência cardíaca moderada a grave (vide item 4.

Contraindicações). O tratamento com adalimumabe deve ser interrompido em pacientes que desenvolvam novos sintomas ou agravamento dos sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.

Processos Autoimunes O tratamento com adalimumabe pode resultar na formação de anticorpos autoimunes.

O impacto de um longo tratamento com adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Se um paciente desenvolver sintomas que sugiram Síndrome lúpus-símile durante o tratamento com adalimumabe, o tratamento deve ser descontinuado (vide item 9. Reações Adversas).

Cirurgia LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 48 A experiência existente, em termos de segurança de intervenções cirúrgicas em pacientes tratados com adalimumabe, é limitada. A meia-vida longa de adalimumabe deve ser levada em consideração se for planejada uma intervenção cirúrgica. Um paciente que requeira cirurgia durante o tratamento com adalimumabe, deve ser cuidadosamente monitorado para infecções, e devem ser tomadas ações apropriadas.

Obstrução do intestino delgado A falha na resposta ao tratamento para a doença de Crohn pode indicar a presença de estenose fibrótica fixa que pode exigir tratamento cirúrgico. Os dados disponíveis sugerem que o adalimumabe não piora nem causa estenoses.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: adalimumabe pode ter uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Após a administração de adalimumabe podem ocorrer vertigens e distúrbios visuais (vide item 9. Reações Adversas).

- Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso em idosos A frequência de infecções graves entre pacientes com mais de 65 anos de idade tratados com adalimumabe foi maior do que para os pacientes com menos de 65 anos de idade. Do número total de pacientes no estudo clínico de adalimumabe, 9,4% tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto cerca de 2,0% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças em termos de eficácia entre essa população e a de indivíduos mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para esta população. Devido a uma maior incidência de infecções na população idosa geral, deve-se ter cautela quando do tratamento de pacientes idosos.

Uso pediátrico O adalimumabe não foi estudado em crianças com menos de 02 anos de idade. A segurança e eficácia do medicamento em pacientes pediátricos não foram estabelecidas para outras indicações além da artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite), doença de Crohn, uveíte, colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa e hidradenite supurativa em adolescentes.

Mulheres em idade fértil As mulheres em idade fértil devem considerar o uso de contraceptivos adequados para prevenir a gravidez e continuar seu uso por pelo menos cinco meses após a última dose de adalimumabe.

Mulheres em idade reprodutiva devem ser advertidas a não engravidar durante o tratamento com adalimumabe.

Uso na gravidez Foi realizado um estudo de toxicidade embrio-fetal perinatal em macacos Cynomolgus com doses de até 100 mg/kg (que implica em AUC 373 vezes maior com dose de 40 mg SC). Os resultados não revelaram evidências de danos fetais decorrentes do adalimumabe.

Em um estudo prospectivo coorte de exposição à gravidez, 257 mulheres com Artrite Reumatoide (AR) ou Doença de Crohn (DC) tratadas com adalimumabe, pelo menos durante o primeiro trimestre e 120 mulheres com AR ou DC não tratadas com adalimumabe foram avaliados. O desfecho primário foi a prevalência de defeitos congênitos maiores no nascimento. A taxa das gravidezes que terminaram com pelo menos um bebê nascido vivo com um defeito congênito maior foi 6/69 (8,7%) nas mulheres tratadas com adalimumabe com AR, e 5/74 (6,8%) nas mulheres não tratadas com AR (OR não ajustada 1,31, IC de 95% 0,38-4,52); e 16/152 (10,5%) nas mulheres tratadas com adalimumabe com DC e 3/32 (9,4%) nas mulheres não tratadas com DC (OR não ajustada 1,14, IC de 95% 0,31-4,16). A OR ajustada (respondendo pelas diferenças desde a avaliação inicial) foi 1,10 (IC de 95% 0,45-2,73) com AR e DC combinadas. Não houve diferenças significativas nas taxas globais para o desfecho primário de defeitos congênitos maiores (Razão de Odds ajustada de 0,84, Intervalo de Confiança (IC) de 95% 0,34, 2,05) assim como o desfecho secundário o qual incluiu defeitos congênitos menores, aborto espontâneo, parto prematuro, baixo peso no nascimento e infecções graves ou oportunistas. Não foram notificados natimortos ou neoplasias malignas. Embora o registro tenha limitações metodológicas, incluindo o tamanho de amostra pequeno e um desenho de estudo não randomizado, os dados não mostram risco aumentado de resultados adversos de gravidez em mulheres com AR ou DC tratados com adalimumabe em comparação com mulheres com AR ou DC não expostas ao adalimumabe. Além disso, os dados da vigilância pós-comercialização não estabelecem a presença de um risco associado à droga.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 49 O adalimumabe pode atravessar a placenta e entrar em contato com recém-nascidos de mulheres tratadas com o produto durante a gravidez. Consequentemente, estas crianças podem estar sob risco de infecção aumentado. A administração de vacinas vivas (por exemplo, vacina BCG) em recém-nascidos expostos ao adalimumabe no útero não é recomendada por 05 meses após a última injeção de adalimumabe na mãe durante a gravidez.

Xilbrilada® é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Trabalho de parto ou nascimento: não existem efeitos conhecidos de adalimumabe sobre o trabalho de parto ou no nascimento.

Uso na lactação: informações limitadas da literatura indicam que o adalimumabe é excretado no leite humano em concentrações muito baixas. A presença de adalimumabe no leite humano ocorre em concentrações de 0,1% a 1% em soro materno. As imunoglobulinas G ingeridas oralmente sofrem proteólise intestinal e têm baixa biodisponibilidade, os efeitos sistêmicos do adalimumabe em uma criança lactente são improváveis. Os benefícios para o desenvolvimento e para a saúde provenientes da amamentação devem ser considerados juntamente à necessidade clínica da mãe de utilizar o adalimumabe. Devem ser considerados também quaisquer efeitos adversos potenciais sobre a criança lactente causadas pelo adalimumabe ou pela condição materna subjacente.

Insuficiência renal e hepática: não há dados disponíveis sobre o metabolismo do medicamento em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Dados de segurança pré-clínicos: os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos, com base em estudos de toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida, e genotoxicidade.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e alterações na fertilidade: não foram realizados estudos experimentais de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico ou os efeitos do adalimumabe sobre a fertilidade.

Não foram observados efeitos clastogênicos ou mutagênicos do adalimumabe nos testes em micronúcleos de camundongos in vivo, ou no teste de AMES com Salmonella e Escherichia coli.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

metotrexato: quando adalimumabe foi administrado a 21 pacientes sob terapia estável com metotrexato, não houve alteração estatisticamente significante no perfil da concentração plasmática de metotrexato. Em contraste, após dose única e dose múltipla, o metotrexato reduziu a depuração aparente de adalimumabe para 29% e 44%, respectivamente. No entanto, os dados não sugerem a necessidade de ajuste de dose para nenhum dos dois medicamentos.

O adalimumabe foi estudado em pacientes com artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite psoriásica que tomavam adalimumabe em monoterapia e que tomavam metotrexato concomitante. A formação de anticorpos foi mais baixa quando adalimumabe foi administrado em conjunto com metotrexato, em comparação com o uso como monoterapia.

Outras: não foram realizados estudos formais de farmacocinética entre adalimumabe e outras substâncias. O uso concomitante de adalimumabe com outros DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) não é recomendado.

Vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente a adalimumabe. Nos estudos clínicos, não foram observadas interações quando adalimumabe foi administrado concomitantemente a DMARDs (sulfassalazina, hidroxicloroquina, leflunomida e ouro parenteral), glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais ou analgésicos.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 50 Uma taxa mais alta de infecções sérias também foi observada em pacientes com AR tratados com rituximabe que receberam tratamento subsequente com um bloqueador de TNF.

A formação de enzimas CYP450 pode ser suprimida pelo aumento dos níveis de citocinas (por exemplo, TNFα, IL-6) durante uma inflamação crônica. É possível que uma molécula que antagoniza a atividade da citocina, como adalimumabe, influencie a formação das enzimas CYP450. No início ou descontinuação do tratamento com adalimumabe em pacientes em tratamento com substratos do CYP450 com um índice terapêutico estreito, o monitoramento do efeito (por exemplo, varfarina) ou da concentração dos fármacos (por exemplo, ciclosporina ou teofilina) é recomendado e a dosagem individual do medicamento pode ser ajustada, conforme necessário.

Interação com testes laboratoriais: não são conhecidas interferências entre adalimumabe e testes laboratoriais.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Xilbrilada® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Não congelar. Manter o produto dentro da embalagem original e protegido da luz. Xilbrilada® pode ser utilizado por 36 meses a partir da data de fabricação.

Após aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente. A parte da solução não utilizada e todo o material utilizado para a injeção devem ser adequadamente descartados.

Caso Xilbrilada® seja retirado da refrigeração (entre 2 e 8°C), o produto deverá ser mantido dentro da embalagem original, protegido da luz e conservado em temperaturas até 30°C por um período de até 30 dias. O produto não poderá voltar a ser refrigerado (entre 2 e 8°C). Se Xilbrilada® não for utilizado dentro de 30 dias após a retirada da refrigeração, descartar o produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: Solução límpida, podendo variar de incolor a coloração marrom levemente claro.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Xilbrilada® deve ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico ou profissional habilitado. O paciente e/ou seu responsável devem receber treinamento adequado para o correto manuseio do produto no momento da aplicação.

Os pacientes podem se autoaplicar se o médico considerar apropriado e sob orientação médica, conforme necessário, após treinamento adequado do paciente na técnica de injeção subcutânea. Os locais da autoaplicação localizam-se na coxa ou no abdômen. Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação. As novas injeções nunca devem ser administradas em áreas onde a pele estiver sensível, ferida, avermelhada ou áspera.

Soluções injetáveis devem ser inspecionadas visualmente para verificar a presença de partículas ou alterações de coloração antes de serem administradas, sempre que o recipiente permitir. Se partículas ou descoloração forem observadas, o produto não deve ser utilizado. Xilbrilada® não contém conservantes e, portanto, o material não utilizado que permanecer na seringa deve ser adequadamente descartado. Xilbrilada® não deve ser misturado na mesma seringa com qualquer outro medicamento.

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INSTRUÇÕES DE USO PARA AS APRESENTAÇÕES DE USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA

DE 06 ANOS:

INSTRUÇÕES DE USO

Xilbrilada® (adalimumabe) 40 mg/0,8 mL Seringa preenchida, de dose única, para injeção subcutânea Guarde esta bula. Estas instruções mostram o passo-a-passo para preparar e aplicar uma injeção.

Mantenha a seringa preenchida de Xilbrilada® no refrigerador, em temperatura entre 2 e 8°C.

Armazene a seringa preenchida de Xilbrilada® no recipiente original até o uso para proteger da luz solar direta.

Mantenha Xilbrilada®, os materiais para injeção e todos os outros medicamentos fora do alcance das crianças.

Xilbrilada® injetável está disponível em seringa preenchida, descartável, de uso único, e contém uma única dose do medicamento.

Xilbrilada® injetável pode ser aplicado pelo paciente, cuidador, médico ou enfermeiro.

• Materiais necessários para a injeção Você precisará dos seguintes itens para cada injeção de Xilbrilada®. Encontre uma superfície limpa e plana para dispor os materiais.

o 1 seringa preenchida da Xilbrilada® em uma bandeja, dentro da caixa o 1 lenço umedecido em álcool dentro da caixa o 1 bola de algodão ou gaze (não incluída na caixa da Xilbrilada®) o Recipiente específico para descarte de objetos cortantes adequado (não incluído na caixa da Xilbrilada®).

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 52 data de validade

AAAA MMM DD

janela êmbolo corpo capa da agulha 2.

• • • • Preparação Retire a caixa de Xilbrilada® do refrigerador.

Abra a caixa e retire a bandeja com a seringa preenchida.

Verifique a caixa e a bandeja; NÃO use se:

o o medicamento estiver vencido o foi congelado ou descongelado o foi derrubado o foi armazenado sob luz solar direta o estiver fora do refrigerador há mais de 30 dias o parecer danificado o os lacres estiverem rompidos.

Lave as mãos com água e sabão e seque-as completamente.

Se tiver alguma dúvida sobre o medicamento, entre em contato com o médico ou farmacêutico.

Desembale a seringa preenchida • • • Retire o lacre de papel da bandeja.

Retire da bandeja uma seringa preenchida e coloque a caixa original com as seringas preenchidas não usadas de volta no refrigerador.

NÃO utilize se a seringa parecer danificada.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 53 • • Para maior conforto, deixe a seringa preenchida à temperatura ambiente por 15 a 30 minutos antes da injeção.

NÃO retire a proteção da agulha da seringa preenchida até o momento da injeção.

Sempre segure a seringa preenchida pelo corpo para evitar danos.

Verifique o medicamento • • Verifique com atenção o medicamento pela janela.

O líquido da seringa preenchida deve ser límpido e de coloração incolor a marrom muito claro e não deve conter partículas ou flocos. É normal ver uma ou mais bolhas de ar na janela.

Se tiver alguma dúvida sobre o medicamento, entre em contato com o médico ou farmacêutico.

Escolha e preparação do local da injeção Abdômen:

Aplique com uma distância de, no mínimo, 5 cm do umbigo Coxas:

Parte frontal superior da coxa • • • • • Cada injeção deve ser aplicada em um local diferente, ao menos 3 cm de distância da última dose aplicada.

NÃO injete em áreas ósseas ou regiões da pele que estejam feridas, avermelhadas, doloridas (sensíveis) ou enrijecidas. Evite aplicar em áreas com cicatrizes ou estrias.

o Se você for portador de psoríase, não aplique a injeção em qualquer placa que estiver mais elevada, espessa, avermelhada ou descamando, nem em qualquer lesão.

NÃO aplique através das roupas.

Limpe o local da injeção com o lenço umedecido em álcool.

Deixe o local secar e não toque no local da injeção.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 54 Remova a capa da agulha • • • Segure a seringa preenchida pelo corpo da seringa. Com cuidado, puxe a capa da agulha na direção oposta de seu corpo quando estiver pronto para aplicar.

É normal ver uma gota de líquido na ponta da agulha.

Descarte a capa da agulha em um recipiente específico para objetos cortantes. Não recoloque o protetor da agulha.

Observação: Tenha cuidado ao manusear a seringa preenchida para evitar ferimentos acidentais pela agulha.

Insira a agulha • • • Delicadamente, faça uma dobra na pele no local limpo para a injeção.

Insira toda a agulha na pele, em um ângulo de 45 graus, conforme indicado.

Depois de inserir a agulha, solte a pele comprimida.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 55 Injete o medicamento • • Com uma pressão lenta e constante, empurre todo o êmbolo para baixo até que o corpo da seringa esteja vazio.

Observação: Recomenda-se manter a seringa preenchida na pele por mais cinco segundos após injetar todo o líquido.

Retire a agulha da pele no mesmo ângulo que foi inserida.

Verifique a seringa • • • Verifique se todo o medicamento da seringa preenchida foi injetado.

NUNCA volte a inserir a agulha.

NUNCA volte a tapar a agulha.

Observação: Se a rolha cinza não estiver na posição indicada, talvez o medicamento não tenha sido todo injetado. Entre em contato com o médico ou farmacêutico imediatamente.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 56 Descarte a seringa usada • Descarte a seringa conforme orientações do médico ou farmacêutico e de acordo com as legislações locais de saúde e segurança.

Depois da injeção • Observe com atenção o local da injeção. Se houver sangue, use uma bola de algodão limpa ou gaze para pressionar levemente a área da injeção por alguns segundos. Use um curativo adesivo, se você quiser.

• NÃO esfregue o local.

Observação: Mantenha as seringas não utilizadas na embalagem original, no refrigerador.

Perguntas e respostas O que eu devo fazer com a seringa preenchida se ela cair no chão?

Não a utilize se tiver caído ou se a caixa que contém a seringa preenchida tiver caído, mesmo que pareça não estar danificada. Descarte a seringa preenchida do mesmo modo que uma seringa preenchida usada. Será necessário utilizar uma nova seringa preenchida.

Posso usar a seringa preenchida diretamente do refrigerador?

Sim, no entanto, pode ser menos dolorido e mais confortável se usá-la em temperatura ambiente. Se deixar que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente antes de usá-la, proteja-a da luz solar direta para evitar danos ao medicamento.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 57 O que devo fazer se precisar viajar?

Quando estiver viajando, você pode armazenar a seringa preenchida na caixa original em temperatura ambiente até 30°C por até 30 dias.

Posso agitar a seringa preenchida antes de usá-la?

Não, não agite a seringa preenchida. Isso pode estragar o medicamento. Quando verificar o medicamento, incline suavemente a seringa para frente e para trás enquanto observa pela janela com atenção. É normal ver uma ou mais bolhas de ar.

É necessário remover as bolhas de ar antes de usar a seringa preenchida?

Não, não tente remover as bolhas de ar. As bolhas de ar garantem a injeção de todo o medicamento.

Há gotas do medicamento na ponta da agulha. Isso é normal?

Sim, é normal ver algumas gotas do medicamento na ponta da agulha quando remover a proteção da agulha.

Posso reinserir a agulha na minha pele?

Não, não se deve voltar a inserir a agulha na pele. Será necessário substituir a seringa preenchida se já tiver inserido a agulha na pele.

Quanto tempo demora a injeção?

A administração da dose leva cerca de 2 a 5 segundos. Lembre-se de manter a seringa preenchida no lugar por pelo menos cinco segundos após empurrar o êmbolo até o final.

O que eu devo fazer se tiver dúvidas sobre a seringa preenchida ou sobre o medicamento?

Entre em contato com o médico ou farmacêutico.

INSTRUÇÕES DE USO

Xilbrilada® (adalimumabe) Caneta preenchida de dose única 40 mg/0,8 mL para injeção subcutânea Guarde esta bula. Estas instruções mostram o passo-a-passo para preparar e aplicar uma injeção.

Mantenha a caneta de Xilbrilada® no refrigerador, em temperatura entre 2 e 8°C.

Armazene a caneta de Xilbrilada® no recipiente original até o uso para proteger da luz solar direta.

Mantenha Xilbrilada®, os materiais para injeção e todos os outros medicamentos fora do alcance das crianças.

Xilbrilada® injetável está disponível em caneta descartável, de uso único, e contém uma única dose do medicamento.

Xilbrilada® injetável pode ser aplicado pelo paciente, cuidador, médico ou enfermeiro.

• Materiais necessários Você precisará dos seguintes itens para cada injeção de Xilbrilada®. Encontre uma superfície limpa e plana para dispor os materiais.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 58 o 1 caneta de Xilbrilada®, dentro da caixa o 1 lenço umedecido em álcool dentro da caixa o 1 bola de algodão ou gaze (não incluída na caixa da Xilbrilada®) o Recipiente específico para descarte de objetos cortantes adequado (não incluído na caixa da Xilbrilada®).

• • • • • • Preparação Retire a caixa de Xilbrilada® do refrigerador.

Retire uma caneta de Xilbrilada® e o lenço umedecido em álcool. Mantenha a caneta longe da luz solar direta. Coloque a caixa original com as canetas não utilizadas de volta no refrigerador.

NÃO use a caneta se:

o a caneta ou a caixa com a caneta tiverem caído o foi congelada ou descongelada o foi armazenada sob luz solar direta o parecer danificada o os lacres da caixa estiverem rompidos ou danificados o estiver fora do refrigerador há mais de 30 dias o o medicamento estiver vencido.

Para maior conforto, deixe a caneta à temperatura ambiente por 15 a 30 minutos antes da injeção.

Lave as mãos com água e sabão e seque-as completamente.

NÃO retire a proteção até o momento de aplicar.

data de validade botão de injeção tampa janela Verifique o medicamento • • Verifique com atenção o medicamento pela janela.

O líquido da caneta deve ser límpido e de coloração incolor a marrom muito claro e não deve conter partículas ou flocos. É normal ver uma ou mais bolhas de ar na janela.

Se tiver alguma dúvida sobre o medicamento, entre em contato com o médico ou farmacêutico.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 59 Escolha e preparação do local da injeção Abdômen:

Aplique com uma distância de, no mínimo, 5 cm do umbigo Coxas:

Parte frontal superior da coxa • • • • • Cada injeção deve ser aplicada em um local diferente, ao menos 3 cm de distância da última dose aplicada.

NÃO injete em áreas ósseas ou regiões da pele que estejam feridas, avermelhadas, doloridas (sensíveis) ou enrijecidas. Evite aplicar em áreas com cicatrizes ou estrias.

o Se você for portador de psoríase, não aplique a injeção em qualquer placa que estiver mais elevada, espessa, avermelhada ou descamando, nem em qualquer lesão.

NÃO aplique através das roupas.

Limpe o local da injeção com o lenço umedecido em álcool.

Deixe o local secar e não toque no local da injeção.

Remova a tampa • • Gire e retire a tampa Descarte a tampa em um recipiente específico para objetos cortantes; ela não será mais necessária.

Observação: A proteção da agulha permanece dentro da tampa após a remoção.

Cuidado: Manuseie sua caneta com cuidado para evitar ferimentos acidentais pela agulha.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 60 Insira a agulha Empurre para baixo • • Empurre sua caneta firmemente contra a pele a 90 graus, conforme indicado.

Observação: A agulha entra na pele ao empurrar a caneta para baixo. O botão de injeção desbloqueia ao pressionar a caneta com força suficiente para baixo.

Mantenha a caneta pressionada contra a pele até a etapa 8.

Injete o medicamento Pressione Mantenha pressionado clique Aguarde 2° clique Segure por mais 5 segundos • • • Pressione o botão de injeção totalmente para baixo até ouvir um clique.

Mantenha a caneta pressionada contra a pele enquanto a barra laranja se move na janela.

Aguarde pelo menos mais cinco segundos após o 2° clique para que o medicamento seja absorvido.

Retire a caneta • • Não retire a caneta até que você tenha esperado pelo menos cinco segundos após o 2° clique.

Remova a caneta da pele.

Observação: Depois de remover a caneta da pele, a agulha será automaticamente coberta.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 61 Verificar a janela • • • Você deve de ver uma barra laranja na janela.

Se a janela não ficar laranja, ou se parecer que o medicamento ainda está sendo injetado, você não administrou a dose completa. Entre em contato com o médico ou farmacêutico imediatamente.

NÃO injete mais uma dose. NÃO tente tocar a agulha localizada dentro da caneta. NÃO recoloque a tampa na caneta.

Descarte a caneta usada • Descarte a caneta conforme orientações do médico ou farmacêutico e de acordo com as legislações locais de saúde e segurança. Mantenha este recipiente fora do alcance das crianças.

Depois da injeção LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 62 • • Observe com atenção o local da injeção. Se houver sangue, use uma bola de algodão limpa ou gaze para pressionar levemente a área da injeção por alguns segundos.

NÃO esfregue o local da injeção.

Observação: Mantenha as canetas não utilizadas na embalagem original, no refrigerador.

Perguntas e respostas O que eu devo fazer com a caneta se ela cair no chão?

Não use, mesmo que não haja danos aparentes. Descarte a caneta do mesmo modo que uma caneta usada. Será necessário utilizar uma nova caneta.

Posso usar a caneta diretamente do refrigerador?

Sim, no entanto, pode ser menos dolorido e mais confortável se usá-la em temperatura ambiente. Se deixar que a caneta atinja a temperatura ambiente antes de usá-la, proteja-a da luz solar direta para evitar danos ao medicamento.

O que devo fazer se precisar viajar?

Quando estiver viajando, você pode armazenar a caneta na caixa original em temperatura ambiente até 30°C por até 30 dias.

Posso agitar a minha caneta antes de usá-la?

Não, não agite sua caneta. Isso pode estragar o medicamento. Quando verificar o medicamento, incline suavemente a caneta para frente e para trás enquanto observa pela janela com atenção. É normal ver uma ou mais bolhas de ar.

É necessário remover as bolhas de ar antes de usar a caneta?

Não, não tente remover as bolhas de ar. As bolhas de ar garantem a injeção de todo o medicamento.

Há gotas do medicamento na ponta da agulha. Isso é normal?

Sim, é normal ver algumas gotas do medicamento na ponta da agulha quando remover a tampa.

Posso reinserir a agulha se mudar de ideia sobre o local da injeção?

Não, não se deve voltar a inserir a agulha na pele. Após acionar o botão de injeção, não afaste a caneta da pele até terminar a injeção. Será necessário substituir a caneta se já tiver inserido a agulha na pele.

Pressionei a caneta na pele, mas não consegui acionar o botão. O que devo fazer?

Tire o dedo do botão de injeção e empurre a caneta com mais firmeza contra a pele. Depois, tente pressionar o botão novamente. Se não funcionar, tente esticar a pele para que o local da injeção fique mais firme e facilitar o acionamento do botão de injeção.

Posso prender ou esticar a pele na área de injeção?

Sim, prender ou esticar a pele antes da injeção pode deixar o local da injeção mais firme e facilitar o acionamento do botão de injeção.

Método de alongamento Método de dobra LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 63 É necessário manter meu dedo pressionado no botão de injeção durante toda a injeção?

Não, você pode parar de pressionar o botão quando a injeção começar. Contudo, mantenha a caneta pressionada contra a pele. A caneta continuará a administrar o medicamento.

Quanto tempo demora a injeção?

A administração da dose geralmente demora de 3 a 10 segundos se pressionar o botão de injeção até o 2° clique.

Lembre-se de manter a caneta no local pelo menos cinco segundos após o 2° clique para que o medicamento seja absorvido.

O que devo fazer se vier mais do que uma pequena gota de medicamento na pele depois de aplicar a injeção?

Nada desta vez, mas na próxima injeção espere um pouco mais antes de afastar a caneta da pele, pois o medicamento pode precisar de mais tempo para ser absorvido.

O que eu devo fazer se tiver dúvidas sobre a caneta de Xilbrilada® ou sobre o medicamento?

Entre em contato com o médico ou farmacêutico.

POSOLOGIA

Xilbrilada® é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. O limite máximo diário de administração de Xilbrilada® não foi determinado em humanos.

Adultos Artrite Reumatoide A dose recomendada de Xilbrilada® para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros DMARDs pode ser mantido durante o tratamento com Xilbrilada®.

Alguns pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato e que apresentaram uma resposta diminuída ao tratamento com Xilbrilada® 40 mg em semanas alternadas, podem se beneficiar com um aumento na dose de 40 mg de adalimumabe a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Os dados clínicos disponíveis para artrite reumatoide sugerem que a resposta clínica normalmente é alcançada dentro de 12 semanas de tratamento. A continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada se um paciente não responder ao tratamento dentro deste período.

Artrite Psoriásica A dose recomendada de Xilbrilada® para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias. O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, antiinflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros DMARDs pode ser mantido durante o tratamento com Xilbrilada®.

Espondiloartrite Axial (Espondilite Anquilosante e Espondiloartrite axial não radiográfica) A dose recomendada de Xilbrilada® para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros DMARDs pode ser mantido durante o tratamento com Xilbrilada®.

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente obtida após 12 semanas de tratamento. A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente considerada quando o paciente não responder durante este período de tempo.

Doença de Crohn A dose recomendada de Xilbrilada® para pacientes adultos com doença de Crohn é:

Início do tratamento - Semana 0: 160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções em um dia OU duas injeções por dia por dois dias consecutivos);

Semana 2: 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções no mesmo dia);

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 64 Manutenção do tratamento: a partir da Semana 4, 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

O tratamento com corticosteroides, aminosalicilatos e/ou agentes imunomoduladores (6-mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Xilbrilada®.

Alguns pacientes que sofreram diminuição na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de Xilbrilada® para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea. Os pacientes que não responderem ao tratamento até a Semana 4 podem continuar com a manutenção do tratamento até a Semana 12.

Se não houver resposta neste período, a continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada.

Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa A dose de indução recomendada de Xilbrilada® para pacientes adultos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave é:

Início do tratamento - Semana 0: 160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções em um dia OU duas injeções por dia por dois dias consecutivos);

Semana 2: 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções no mesmo dia);

Manutenção do tratamento: 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea. O tratamento com aminosalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores (6-mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Xilbrilada®. Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Alguns pacientes que sofreram diminuição na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de Xilbrilada® para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é normalmente alcançada entre 2 a 8 semanas de tratamento.

Xilbrilada® só deve ser mantido em pacientes que tiveram resposta nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Psoríase em Placas A dose inicial recomendada de Xilbrilada® em pacientes adultos é de 80 mg administrada por via subcutânea, seguida de 40 mg em semanas alternadas, uma semana após a dose inicial.

Uma terapia continuada para além de 16 semanas, deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.

Após 16 semanas de tratamento, os pacientes que não apresentarem uma resposta adequada podem se beneficiar de um aumento da dose para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea. Os benefícios e riscos do tratamento continuado com 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias de Xilbrilada® deverão ser cuidadosamente considerados em pacientes com uma resposta inadequada após o aumento da dose. Se for obtida uma resposta adequada com o aumento da dose, esta pode ser reduzida, subsequentemente, para 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Hidradenite Supurativa O esquema posológico recomendado de Xilbrilada® para pacientes adultos com hidradenite supurativa (HS) é de 160 mg inicialmente, no Dia 1 (administrado em quatro injeções de 40 mg em um dia OU em duas injeções de 40 mg por dia durante dois dias consecutivos), seguida de 80 mg duas semanas depois, no Dia 15 (administrado em duas injeções de 40 mg em um dia). Duas semanas depois (Dia 29) continuar com uma dose de 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Caso necessário, o uso de antibióticos pode ser continuado durante o tratamento com Xilbrilada®. No caso de interrupção do tratamento, Xilbrilada® pode ser reintroduzido. Em pacientes sem qualquer benefício após 12 semanas de tratamento, a continuação da terapia deve ser reconsiderada.

Uveíte A posologia recomendada de Xilbrilada® para pacientes adultos com uveíte é de uma dose inicial de 80 mg, por via subcutânea (duas injeções), seguida de doses de 40 mg de solução injetável por via subcutânea administradas em semanas alternadas, começando na semana seguinte à dose inicial.

Xilbrilada® pode ser administrado sozinho ou em combinação com corticoides, que podem ser ajustados de acordo com as práticas clínicas, ou outros agentes imunomoduladores não biológicos.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 65 Pediátricos Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular A dose recomendada de Xilbrilada® para pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular a partir de 06 anos é baseada no peso corporal conforme apresentado na tabela a seguir. Caso necessário, o uso de metotrexato, glicocorticoides, drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs), e/ou analgésicos podem ser continuados durante o tratamento com adalimumabe. Xilbrilada® pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Xilbrilada® em Pacientes com Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular Peso do Paciente Dose 10 kg a < 30 kg 20 mg (0,4 mL), por via subcutânea, a cada 14 dias ≥ 30 kg 40 mg (0,8 mL), por via subcutânea, a cada 14 dias O adalimumabe não foi estudado em crianças menores que 02 anos de idade ou em pacientes com peso menor que 10 kg para esta indicação. Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente alcançada com 12 semanas de tratamento. A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.

Não há relevância no uso de Xilbrilada® em crianças menores de 02 anos de idade para esta indicação.

Artrite relacionada à Entesite A dose recomendada de Xilbrilada® para pacientes pediátricos acima de 06 anos com artrite relacionada à entesite é baseada no peso corporal conforme apresentado na tabela a seguir. Xilbrilada® pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Xilbrilada® em pacientes com Artrite relacionada à Entesite Peso do Paciente Dose 15 kg a < 30 kg 20 mg (0,4 mL), por via subcutânea, a cada 14 dias ≥ 30 kg 40 mg (0,8 mL), por via subcutânea, a cada 14 dias O adalimumabe não foi estudado em crianças com artrite relacionada à entesite com idade menor que 06 anos.

O paciente pediátrico com atrite relacionada à entesite, cuja posologia for de 40 mg de Xilbrilada® deve utilizar a apresentação em seringas preenchidas ou caneta de Xilbrilada®.

Doença de Crohn A dose recomendada de Xilbrilada® para pacientes pediátricos com 06 anos ou mais com doença de Crohn é baseada no peso corporal conforme tabela seguir. Xilbrilada® deve ser administrado por injeção subcutânea.

Xilbrilada® pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Xilbrilada® em pacientes pediátricos com Doença de Crohn Dose de Manutenção inicia-se na Peso do Paciente Dose Inicial Semana 4 (dia 29) • 80 mg (Dia 01) e 20 mg, por via < 40 kg subcutânea, a cada 14 dias • 40 mg (Dia 15) • 160 mg (Dia 01) e 40 mg, por via ≥ 40 kg subcutânea, a cada 14 dias • 80 mg (Dia 15) Alguns pacientes podem beneficiar-se com um aumento na dose de manutenção de Xilbrilada® se houver um agravamento da doença ou para pacientes que obtiveram uma resposta inadequada durante a dose de manutenção:

• < 40 kg: 20 mg, por via subcutânea, a cada 7 dias;

• ≥ 40 kg: 40 mg por via subcutânea, a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias.

O adalimumabe não foi estudado em crianças com doença de Crohn com idade menor que 06 anos.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 66 Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Pediátrica A dose recomendada de Xilbrilada® para pacientes de 6 a 17 anos de idade com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa é baseada no peso corporal, conforme tabela a seguir. Xilbrilada® deve ser administrado por injeção subcutânea. Xilbrilada® pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Xilbrilada® em pacientes pediátricos com Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Peso do Paciente Dose Inicial Dose de Manutenção inicia-se na Semana 4 (Dia 29)* < 40 kg • 80 mg (Dia 01) e • 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias ou • 40 mg (Dia 15) • 20 mg, por via subcutânea, a cada 7 dias ≥ 40 kg • 160 mg (Dia 01) e • 80 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias ou • 80 mg (Dia 15) • 40 mg, por via subcutânea, a cada 7 dias *Pacientes pediátricos que completarem 18 anos de idade durante o tratamento com Xilbrilada® devem continuar com a dose de manutenção prescrita.

Dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é normalmente alcançada entre 2 a 8 semanas de tratamento.

Xilbrilada® só deve ser mantido em pacientes que tiveram resposta nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Não existem dados clínicos relevantes de Xilbrilada® em crianças com menos de 6 anos de idade nesta indicação.

Uveíte Pediátrica A dose recomendada de Xilbrilada® para pacientes com uveíte não infecciosa anterior crônica, com 06 anos de idade ou mais, baseia-se no peso, como é mostrado na tabela a seguir.

Xilbrilada® deve ser administrado por injeção subcutânea. Xilbrilada® pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações dependendo das necessidades de tratamentos individuais.

Na uveíte pediátrica, não existe experiência de utilização de Xilbrilada® sem tratamento concomitante com metotrexato.

Peso do Paciente < 30 kg ≥ 30 kg Dose de Xilbrilada® para Pacientes Pediátricos com Uveíte Dose 20 mg (0,4 mL), por via subcutânea, a cada 14 dias em combinação com metotrexato 40 mg (0,8 mL), por via subcutânea, a cada 14 dias em combinação com metotrexato Quando se inicia o tratamento com Xilbrilada®, pode ser considerada a administração de uma dose de ataque de 40 mg para pacientes com <30 kg ou 80 mg para pacientes com ≥ 30 kg, uma semana antes do início do tratamento de manutenção. Não existem dados clínicos relevantes sobre a utilização de uma dose de ataque de Xilbrilada® em crianças < 6 anos de idade.

Não existem dados clínicos relevantes de Xilbrilada® em crianças com menos de 02 anos de idade nesta indicação.

Recomenda-se que o risco benefício do tratamento continuado a longo prazo seja avaliado anualmente pelo médico especialista.

Hidradenite Supurativa em Adolescente Em função da raridade da doença nesta população, não foram conduzidos estudos clínicos com Xilbrilada® em pacientes adolescentes com hidradenite supurativa. A posologia de Xilbrilada® nestes pacientes foi determinada a partir de modelagem farmacocinética e simulação.

A dosagem subcutânea recomendada de Xilbrilada® para pacientes adolescentes com 12 anos de idade ou mais com peso mínimo de 30 kg com hidradenite supurativa (HS) é baseada no peso corporal, conforme mostrado abaixo. Xilbrilada® pode estar disponível em diferentes dosagens e/ou apresentações.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 67 Peso do Paciente Adolescente 30 kg a < 60 kg ≥ 60 kg Dose recomendada • Dia 1: 80 mg • Dia 8 e doses subsequentes: 40 mg a cada duas semanas • Dia 1: 160 mg (dado em um dia ou dividido em dois dias consecutivos) • Dia 15: 80 mg • Dia 29 e doses subsequentes: 40 mg a cada semana ou 80 mg a cada duas semanas Em pacientes adolescentes com resposta inadequada a Xilbrilada® 40 mg a cada duas semanas, um aumento da dose para 40 mg a cada semana ou 80 mg a cada duas semanas pode ser considerado.

Se necessário, antibióticos podem ser continuados durante o tratamento com Xilbrilada®. É recomendado que pacientes utilizem diariamente um antiséptico tópico nas lesões de hidradenite supurativa, durante o tratamento com Xilbrilada®.

A terapia continuada por mais de 12 semanas deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não apresentaram melhoras neste período de tempo. Neste caso, o tratamento deve ser interrompido.

Posteriormente, Xilbrilada® pode ser reintroduzido conforme apropriado.

O risco-benefício do tratamento prolongado deve ser periodicamente avaliado.

Não existe eficácia e segurança estabelecida para o uso de Xilbrilada® em crianças com idade inferior a 12 anos para esta indicação.

Xilbrilada® está disponível em seringas preenchidas com 40 mg e caneta preenchida com 40 mg. Não é possível administrar Xilbrilada® em pacientes pediátricos que requerem menos que uma dose inteira 40 mg. Se uma dose alternativa é requerida, outros produtos de adalimumabe que oferecem essa opção devem ser utilizados.

9. REAÇÕES ADVERSAS Reações adversas nos estudos clínicos O adalimumabe foi estudado em 9506 pacientes tratados com o produto comparador Humira®, em estudos principais, abertos e controlados por até 60 meses ou mais. Esses estudos incluíram pacientes com artrite reumatoide com doença de curto termo e longa duração, artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite), bem como espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial sem evidência radiográfica da EA), artrite psoriásica, doença de Crohn, colite ulcerativa, psoríase, hidradenite supurativa e pacientes com uveíte.

Os estudos controlados envolveram 6089 pacientes recebendo Humira® e 3801 pacientes recebendo placebo ou comparador ativo durante o período de controle.

A proporção de pacientes que interrompeu o tratamento devido a reações adversas, durante a parte duplo-cega e controlada dos estudos clínicos de Humira®, foi de 5,9% para os pacientes tratados com Humira®, e de 5,4% para os pacientes controle.

Aproximadamente 13% dos pacientes podem esperar algum tipo de reação no local da injeção, considerado um dos mais comuns eventos adversos com adalimumabe em estudos clínicos controlados.

As reações adversas relatadas com mais frequência são infecções (como nasofaringite, infecção do trato respiratório superior e sinusite), reações no local da injeção (eritema, prurido, hemorragia, dor ou inchaço), cefaleia e dor musculoesquelética.

Foram relatadas reações adversas sérias para adalimumabe. Os antagonistas de TNF, como o adalimumabe, afetam o sistema imunológico e seu uso pode afetar a defesa do organismo contra infecções e câncer.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 68 Infecções fatais e potencialmente fatais (incluindo sepse, infecções oportunistas e TB), reativação do HBV e várias malignidades (incluindo leucemia, linfoma e linfoma hepatoesplênico de células T [LHECT]) também foram relatadas com o uso de adalimumabe.

Reações hematológicas, neurológicas e autoimunes sérias também foram relatadas. Isso inclui relatos raros de pancitopenia, anemia aplástica, eventos desmielinizantes centrais e periféricos e relatos de lúpus, condições relacionadas a lúpus e síndrome de Stevens-Johnson.

As reações adversas possivelmente relacionadas ao tratamento com Humira® em estudos clínicos são apresentadas a seguir por órgão de sistema e por frequência (muito comum ≥1/10; comum ≥1/100 a <1/10;

incomum ≥1/1.000 a <1/100; raro ≥1/10.000 a <1/1.000).

- Infestações e infecções* Reação muito comum (≥1/10): infecções no trato respiratório (incluindo infecções do trato respiratório inferior e superior, pneumonia, sinusite, faringite, nasofaringite e pneumonia por herpes viral).

Reação comum (≥1/100 e <1/10): infecções sistêmicas (incluindo sepse, candidíase e influenza), infecções intestinais (incluindo gastroenterite viral), infecções de pele e tecidos moles (incluindo paroníquia, celulite, impetigo, fasciíte necrosante e herpes zoster), infecções de ouvido, infecções orais (incluindo herpes simples, herpes oral e infecção dentária), infecções do trato reprodutivo (incluindo infecção vulvo vaginal micótica), infecção do trato urinário (incluindo pielonefrite), infecções fúngicas e infecções articulares.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): infecções oportunistas e tuberculose (incluindo coccidioidomicose, histoplasmose e infecção por complexo Mycobacterium avium), infecções neurológicas (incluindo meningite viral), infecções dos olhos e infecções bacterianas.

- Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)* Reação comum (≥1/100 e <1/10): neoplasia benigna, câncer de pele não-melanoma (incluindo carcinoma de pele basocelular e carcinoma de pele de células escamosas).

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): linfoma**, neoplasia de órgãos sólidos (incluindo câncer de mamas, pulmonar e tireoide), melanoma**.

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático* Reação muito comum (≥1/10): leucopenia (incluindo neutropenia e agranulocitose), anemia.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): trombocitopenia, leucocitose.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): púrpura trombocitopênica idiopática.

Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): pancitopenia.

- Alterações no sistema imune* Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipersensibilidade e alergia (incluindo alergia sazonal).

- Alterações no metabolismo e nutrição Reação muito comum (≥1/10): aumento de lipídeos.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipocalemia, aumento do ácido úrico, quantidade anormal de sódio no sangue, hipocalcemia, hiperglicemia, hipofosfatemia, desidratação.

- Alterações psiquiátricas Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações de humor (incluindo depressão), ansiedade, insônia.

- Alterações no sistema nervoso* Reação muito comum (≥1/10): dor de cabeça.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): parestesia (incluindo hipoestesia), enxaqueca, compressão de raiz nervosa.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): tremor, neuropatia.

Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): esclerose múltipla.

- Alterações visuais Reação comum (≥1/100 e <1/10): distúrbio visual, conjuntivite, blefarite, inchaço nos olhos.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): diplopia.

- Alterações no ouvido e labirinto LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 69 Reação comum (≥1/100 e <1/10): vertigem.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): surdez, tinido.

- Alterações cardíacas* Reação comum (≥1/100 e <1/10): taquicardia.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): arritmia, insuficiência cardíaca congestiva.

Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): parada cardíaca.

- Alterações vasculares:

Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematoma, hipertensão, rubor.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): oclusão arterial vascular, tromboflebite, aneurisma aórtico.

- Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino* Reação comum (≥1/100 e <1/10): tosse, asma, dispneia.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumopatia intersticial, pneumonite.

- Alterações gastrointestinais Reação muito comum (≥1/10): dor abdominal, náusea, vômito.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): hemorragia gastrointestinal, dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, Síndrome Sicca.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): pancreatite, disfagia, edema facial.

- Alterações hepatobiliares* Reação muito comum (≥1/10): elevação de enzimas hepáticas.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): colecistite e colelitíase, aumento da bilirrubina, esteatose hepática.

- Alterações na pele e tecido subcutâneo Reação muito comum (≥1/10): rash (incluindo rash esfoliativo).

Reação comum (≥1/100 e <1/10): prurido, urticária, contusões (incluindo púrpura), dermatite (incluindo eczema), onicoclase, hiperidrose.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): sudorese noturna, manchas.

- Alterações musculoesqueléticas e no tecido conjuntivo Reação muito comum (≥1/10): dor musculoesquelética.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): espasmos musculares (incluindo aumento da creatina fosfoquinase sanguínea).

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico.

- Alterações urinárias e renais Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematúria, insuficiência renal.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): noctúria.

- Alterações no sistema reprodutor e mamas Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): disfunção erétil.

- Alterações gerais e no local da aplicação* Reação muito comum (≥1/10): reação no local da injeção (incluindo coloração avermelhada no local da injeção).

Reação comum (≥1/100 e <1/10): dor torácica, edema.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): inflamação.

- Exames Complementares Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações da coagulação e distúrbios hemorrágicos (incluindo aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada), teste para autoanticorpos positivo (incluindo anticorpo DNA de cadeia dupla), aumento de desidrogenase lática no sangue.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 70 Aumento de Peso A alteração média de peso desde a linha de base para o adalimumabe variou de 0,3 kg a 1,0 kg nas indicações para adultos em comparação com (menos) -0,4 kg a 0,4 kg para placebo durante um período de tratamento de 4 a 6 meses. Aumento de peso de 5-6 kg também foi observado em estudos de extensão de longo prazo com exposições médias de aproximadamente 1-2 anos sem grupo controle, particularmente em pacientes com doença de Crohn e colite ulcerativa. O mecanismo por trás desse efeito não é claro, mas pode estar associado ao efeito anti-inflamatório do adalimumabe.

- Ferimentos, envenenamento e complicações durante procedimento Reação comum (≥1/100 e <1/10): cicatrização prejudicada.

* Informações adicionais podem ser encontradas em outros itens desta bula como item 4. Contraindicações, item 5. Advertências e Precauções e item 9. Reações Adversas.

** Inclui estudos abertos de extensão.

Uveíte: o perfil de segurança em pacientes com uveíte não infecciosa tratados com Humira® foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Hidradenite Supurativa: o perfil de segurança em pacientes com hidradenite supurativa tratados semanalmente com Humira® foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Pacientes Pediátricos: no geral, as reações adversas em pacientes pediátricos foram similares em frequência e tipo às observadas em pacientes adultos.

Reação no local de injeção Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crianças, 12,9% tratados com Humira® (adalimumabe) desenvolveram reações no local da injeção (eritema e/ou prurido, hemorragia, dor ou edema), comparados com 7,2% dos pacientes controle. A maioria das reações locais foi descrita como leve e não levou à descontinuação do tratamento.

Infecções Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crianças, o índice de infecções foi de 1,51 por paciente-ano no grupo tratado com Humira® e 1,46 por paciente-ano no grupo controle. A incidência de infecções graves foi de 0,04 por paciente-ano no grupo tratado com Humira® e 0,03 por paciente-ano no grupo controle. As infecções consistiram principalmente de nasofaringites, infecções respiratórias superiores e sinusites. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com Humira® depois do controle da infecção.

Em estudos controlados e abertos, realizados em adultos e crianças, com Humira®, infecções graves (incluindo raros casos fatais) foram reportadas, incluindo casos de tuberculose (inclusive miliar e extrapulmonar) e infecções oportunistas invasivas (por exemplo, histoplasmose disseminada, pneumonia por Pneumocystis carinii, aspergilose e listeriose).

Malignidades e desordens linfoproliferativas Durante um estudo clínico com Humira® em pacientes com artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite) não foram observadas malignidades em 249 pacientes pediátricos com uma exposição de 655,6 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com Humira® em pacientes pediátricos com doença de Crohn não foram observadas malignidade em 192 pacientes pediátricos com uma exposição de 498,1 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com Humira® em pacientes pediátricos com uveíte não foram observadas malignidades em 60 pacientes pediátricos com uma exposição de 58,4 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com Humira® AC em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa não foram observadas malignidades em 93 pacientes pediátricos com uma exposição de 65,3 pacientes-ano.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 71 Durante as fases controladas de estudos clínicos de Humira® de, no mínimo, 12 semanas de duração em pacientes adultos que utilizaram o produto Humira®, outras malignidades, que não linfoma e câncer de pele nãomelanoma, foram observadas a uma taxa (intervalo de confiança de 95%) de 6,8 (4,4; 10,5) por 1000 pacientesano dentre 5291 pacientes tratados com Humira® contra uma taxa de 6,3 (3,4; 11,8) por 1000 pacientes-ano dentre 3444 pacientes controle (a duração média do tratamento com Humira® foi de 4,0 meses, e 3,8 meses para pacientes controle).

A taxa (95% de intervalo de confiança) de câncer de pele não-melanoma foi de 8,8 (6,0; 13,0) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Humira® e 3,2 (1,3; 7,6) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle. Dentre este tipo de câncer de pele, carcinoma escamocelular ocorreu a uma taxa (95% de intervalo de confiança) de 2,7 (1,4; 5,4) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Humira® e 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.

A taxa (95% de intervalo de confiança) de linfomas foi de 0,7 (0,2; 2,7) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Humira® e 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.

A taxa de malignidades observadas, de outros que não linfomas e câncer de pele não-melanoma, é aproximadamente 8,5 por 1000 pacientes por ano na porção controlada de estudos clínicos e estudos de extensão abertos em andamento e concluídos. A taxa observada de câncer de pele não-melanoma é de aproximadamente 9,6 por 1000 pacientes-ano, e a taxa de linfomas observada é de aproximadamente 1,3 por 1000 pacientes-ano.

A duração média desses estudos é de aproximadamente 1,3 anos e incluiu 6.427 pacientes que estavam recebendo Humira® por pelo menos 1 ano ou que desenvolveram a malignidade dentro de um ano após início do tratamento, representando um total de 26.439,6 pacientes em um ano.

Na experiência pós-comercialização de janeiro de 2003 a dezembro de 2010, predominantemente em pacientes com artrite reumatoide, a taxa relatada de malignidades é de aproximadamente 2,7 por 1000 pacientes-anos de tratamento. As taxas relatadas para cânceres da pele não melanoma e linfomas são aproximadamente 0,2 e 0,3 por 1000 pacientes-anos de tratamento, respectivamente (vide item 5. Advertências e Precauções).

Casos raros pós-comercialização de linfoma hepatoesplênico de células T foram relatados em pacientes tratados com Humira® (vide item 5. Advertências e Precauções).

Autoanticorpos Amostras séricas de pacientes foram testadas para autoanticorpos em diversos momentos durante os estudos clínicos para artrite reumatoide. Nestes estudos bem controlados e adequados, 11,9% dos pacientes tratados com Humira® e 8,1% de pacientes tratados com placebo e controle ativo que anteriormente tiveram resultado negativo para autoanticorpos reportaram resultados positivos na 24a semana.

Dois dos 3989 pacientes tratados com Humira® em todos os estudos clínicos para artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de novo aparecimento de Síndrome lúpus-símile. Tais pacientes melhoraram após a descontinuação da terapia. Nenhum paciente desenvolveu sintomas do sistema nervoso central ou nefrite associada a lúpus.

No Estudo AIJ I, os pacientes pediátricos (04-17 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas em múltiplos pontos temporais. Pacientes que antes tinham testes basais negativos para anticorpos dsDNA, no final da fase aberta lead-in (após 16 semanas de Humira®) apresentaram testes positivos em 31,8% dos pacientes tratados concomitantemente com metotrexato e 33,7% dos pacientes tratados com Humira® em monoterapia.

No final da fase duplo-cega (após 48 semanas de tratamento), os pacientes em tratamento concomitante com metotrexato, que antes tinham testes basais negativos para anticorpos ds-DNA, apresentaram testes positivos em 54,1% dos pacientes tratados com placebo e 52,6% dos pacientes tratados com Humira®. Entre os pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato, 32,1% dos pacientes tratados com placebo e 33,3% dos pacientes tratados com Humira® apresentaram testes positivos.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 72 No Estudo AIJ II, os pacientes pediátricos (02 a < 04 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas no baseline e na Semana 24. Neste estudo aberto, 45,2% dos pacientes, que antes apresentaram anticorpos antinucleares negativos, reportaram resultados positivos na Semana 24. Nenhum destes pacientes tinha anticorpo contra ds-DNA.

Nenhum dos 202 pacientes pediátricos tratados com Humira® nos Estudos AIJ I e II, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de novo aparecimento de Síndrome lúpus-símile. O impacto da terapia prolongada com Humira® no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Psoríase: novo aparecimento e agravamento Casos de novo aparecimento de psoríase, incluindo psoríase pustular e psoríase palmoplantar, e casos de piora de psoríase preexistente foram relatados com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo Humira®. Muitos desses pacientes estavam usando concomitantemente imunossupressores (isto é, metotrexato, corticoesteroides).

Alguns desses casos necessitaram hospitalização. A maioria dos pacientes teve uma melhora da psoríase após a descontinuação do bloqueador de TNF. Alguns pacientes passaram por recorrência da psoríase quando iniciados em um diferente bloqueador de TNF. A descontinuação de Humira® deve ser considerada em casos graves e naqueles em que não há melhora ou até piora em contrapartida ao tratamento tópico.

Elevação das enzimas do fígado Em estudos controlados de Fase III com Humira® (40 mg de administração subcutânea a cada duas semanas), em pacientes com artrite reumatoide e artrite psoriásica e com a duração do período controle variando entre 04 e 104 semanas, as elevações da enzima aminotransferase (ALT) ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 3,7% dos pacientes tratados com Humira® e 1,6% dos pacientes tratados com o controle. Uma vez que muitos pacientes nestes estudos também estavam utilizando medicamentos que causam elevações de enzimas hepáticas (por exemplo, AINEs, metotrexato) a relação entre Humira® e a elevação das enzimas hepáticas não é clara.

Em estudos controlados de Fase III com Humira® (doses iniciais de 160 mg e 80 mg ou 80 mg e 40 mg nos dias 01 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com doença de Crohn e com a duração do período controle variando entre 4 e 52 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,9% dos pacientes tratados com Humira® e 0,9% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Humira® (doses iniciais de 160 mg e 80 mg nos dias 1 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa e com duração do período controle variando entre 01 a 52 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,5% dos pacientes tratados com Humira® e 1,0% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Humira® (dose inicial de 80 mg, seguidos de 40 mg a cada duas semanas) em pacientes com psoríase em placas e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,8% dos pacientes tratados com Humira® e 1,8% dos pacientes tratados com o controle.

Não ocorreram elevações da ALT ≥ 3 X ULN no estudo Fase 3 de adalimumabe em pacientes pediátricos com psoríase em placas.

Em estudos controlados com Humira® (dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2, seguidos de 40 mg a cada semana a partir da Semana 4) em pacientes com hidradenite supurativa e com a duração do período controle variando entre 12 e 16 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,3% dos pacientes tratados com Humira® e 0,6% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Humira® (40 mg a cada duas semanas) em pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfico) e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,1% dos pacientes tratados com Humira® e 0,8% dos pacientes tratados com o controle.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 73 Em estudo controlado de Fase III com Humira® em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular de 04 a 17 anos e pacientes com artrite relacionada à entesite acima de 6 anos, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 6,1% dos pacientes tratados com Humira® e 1,3% dos pacientes tratados com o controle. As maiores elevações de ALT ocorreram durante o uso concomitante de metotrexato. Não houve elevações da ALT ≥ 3 no estudo controlado Fase III com Humira® em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil de 02 a 04 anos.

Em estudos controlados Fase 3 de adalimumabe em pacientes com doença de Crohn e colite ulcerativa, com um período de controle variando de 4 a 52 semanas, elevações da ALT ≥3 x LSN ocorreram em 0,9% dos pacientes tratados com adalimumabe e 0,9% dos pacientes tratados com controle.

Em estudo controlado de Fase III com Humira® em pacientes pediátricos com doença de Crohn, avaliou a segurança e eficácia em dois regimes manutenção de dose para dois diferentes pesos corporais após uma terapia com dose de indução por peso corporal superior a 52 semanas de tratamento, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,6% (5/192) dos pacientes tratados com Humira® dos quais 4 receberam imunossupressor concomitantemente no baseline do estudo.

Em estudos controlados com Humira® (doses iniciais de 80 mg na Semana 0 seguidos de 40 mg em semanas alternadas começando na Semana 01) em pacientes com uveíte com uma exposição de 165,4 PYs e 119,8 PYs em pacientes tratados com Humira® e com o controle, respectivamente, as elevações de ALT ≥ 3 X ULN ocorreram em 2,4% para os pacientes tratados com Humira® e 2,4% para os pacientes tratados com a terapia controle.

No estudo controlado de Fase III com Humira® AC em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa (N=93), que avaliou a eficácia e segurança de uma dose de manutenção de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alternadas (N=31) e uma dose de manutenção de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) toda semana (N=32), após dose de indução ajustada por peso corporal de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e na Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2 (N=63), ou uma dose de indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0, placebo na Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2 (N=30), as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,1% (1/93) dos pacientes.

Nos estudos clínicos, para todas as indicações, as elevações da ALT foram assintomáticas para os pacientes e na maioria dos casos, estas elevações foram transitórias e resolvidas com a continuação do tratamento. No entanto, houve relatos muito raros na pós-comercialização, como reações hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática, em pacientes que receberam bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe. A relação causal com o tratamento de adalimumabe permanece incerta.

Tratamento concomitante com azatioprina/6-mercaptopurina Nos estudos em adultos com doença de Crohn, foi observada uma incidência maior de infecções graves e malignas relacionadas aos eventos adversos na combinação de Humira® e azatioprina/6-mercaptopurina quando comparadas com Humira® isoladamente.

Reações adversas adicionais na vigilância pós-comercialização ou estudos clínicos de Fase IV Foram descritos eventos adversos durante o período de comercialização de Humira®. Esses eventos são relatados voluntariamente por populações de tamanho incerto, portanto, não é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal à exposição de Humira®.

Infecções e infestações: diverticulite.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*: linfoma hepatoesplênico de células T, leucemia, carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendócrino cutâneo), sarcoma de Kaposi.

Alterações do sistema imune*: anafilaxia, sarcoidose, vasculite, hipersensibilidade, alergias (incluindo alergia sazonal).

Alterações do sistema nervoso*: doenças desmielinizantes (ex.: neurite óptica, Síndrome de Guillain-Barré), acidente vascular cerebral.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais: embolismo pulmonar, derrame pleural, fibrose pulmonar.

Alterações gastrointestinais*: perfuração intestinal.

LLD_Bra_CDSv4.0_02May2022_Humira_27Jul2019_Humira AC_22Aug2022_v7_XIBSOI_18_VPS 17/Mar/2023 74 Alterações hepatobiliares*: reativação da hepatite B, insuficiência hepática, hepatite, hepatite autoimune,† enzimas hepáticas elevadas.

Alterações da pele e do tecido subcutâneo: vasculite cutânea, Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, novo aparecimento ou piora da psoríase (incluindo psoríase pustular palmoplantar); eritema multiforme, alopecia, reação cutânea liquenoide**, agravamento dos sintomas de dermatomiosite.

Alterações musculoesqueléticas ou do tecido conectivo: artrite, artralgia, Síndrome lúpus-símile.

Alterações cardíacas: infarto do miocárdio.

Alterações gerais e condições do local da administração: pirexia.

* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula como item 4. Contraindicações, item 5. Advertências e Precauções e item 9. Reações Adversas.

** ocorre em pacientes administrando antagonista de TNF, incluindo Humira®.

Estudos clínicos comparativos – Xilbrilada® Os resultados do programa de estudo clínico de Xilbrilada® corroboram perfis de segurança comparáveis de Xilbrilada® e Humira® (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas). A segurança após a transição de Humira® para Xilbrilada® foi semelhante à do tratamento contínuo com Xilbrilada® ou Humira®.

Estudo clínico farmacocinético de múltiplas trocas – Xilbrilada® Os resultados do programa de estudo clínico farmacocinético de múltiplas trocas de Xilbrilada® (vide item 3.

Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas) suportam que: com base na avaliação de eventos adversos graves e eventos adversos de interesse especial, incluindo eventos adversos imunogênicos ao medicamento, não houve diferenças clinicamente significativas entre o braço de troca e sem troca. A ocorrência de eventos adversos graves ou potencialmente fatais de interesse especial, incluindo eventos adversos imunogênicos ao medicamento, foi equilibrada entre os dois braços de tratamento. Descontinuações permanentes devido aos eventos adversos foram equilibradas entre os dois braços de tratamento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE A dose máxima tolerada de adalimumabe não foi determinada em humanos. Nos estudos clínicos não foi observada toxicidade limitada por doses. Doses múltiplas de até 10 mg/kg foram administradas a pacientes nos estudos clínicos, sem evidência de toxicidade limitada pelas doses. Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto à presença de sinais ou sintomas de reações adversas e o tratamento sintomático e de suporte apropriado deve ser instituído imediatamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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III - DIZERES LEGAIS

MS – 1.2110.0479 Farmacêutica Responsável: Andrea T. Nichele – CRF-SP nº 44063 Registrado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 – São Paulo – SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33 Seringa preenchida Fabricado e Embalado por:

Catalent Indiana LLC Bloomington, Indiana – Estados Unidos Caneta preenchida Fabricado por:

Catalent Indiana LLC Bloomington, Indiana – Estados Unidos Embalado por:

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 • 26/12/2022 • •

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