Torgena

PFIZER BRASIL LTDA - 61072393000133 BULA DO MÉDICO

Torgena® Pfizer Brasil Ltda.

Pó para solução para infusão 2000 mg + 500 mg Torgena® ceftazidima pentaidratada + avibactam sódico

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Torgena® Nome genérico: ceftazidima pentaidratada + avibactam sódico

APRESENTAÇÃO

Torgena® 2,5 g pó para solução para infusão contendo 2.000 mg de ceftazidima e 500 mg de avibactam em embalagens com 10 frascos-ampolas.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: VIA INTRAVENOSA USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 MESES DE IDADE COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de Torgena® 2,5 g contém 2.364,4 mg de ceftazidima pentaidratada (equivalente a 2.000 mg de ceftazidima) e 543,5 mg de avibactam sódico (equivalente a 500 mg de avibactam).

Excipiente: carbonato de sódio.

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Torgena® (ceftazidima + avibactam) está indicado em bebês (com 3 meses de idade ou mais), crianças, adolescentes e adultos para o tratamento das seguintes infecções (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas):

• Infecção Intra-abdominal complicada (IIAc) (em combinação com metronidazol);

• Infecção de Trato Urinário complicada, incluindo Pielonefrite (ITUc).

Torgena® está indicado em adultos para o tratamento das seguintes infecções (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas):

• Pneumonia adquirida no hospital (PAH), incluindo pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV).

• Tratamento de pacientes adultos com bacteremia que ocorre em associação ou se suspeita estar associada a IIAc, ITUc ou PAH/PAV.

Deve-se levar em consideração as diretrizes oficiais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos.

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes e manter a efetividade do medicamento e de outros antibacterianos, Torgena® deve ser usado somente para tratar infecções comprovadamente ou fortemente suspeitas de serem causadas por bactérias suscetíveis.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Infecções intra-abdominais complicadas (IIAc) Um total de 1.058 adultos com IIAc (definidas como infecções que requereram intervenção cirúrgica e se estendiam além da víscera oca para dentro do espaço intraperitoneal) foram randomizados e receberam tratamento em dois estudos idênticos, randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos (RECLAIM 1 e RECLAIM 2) que compararam ceftazidima-avibactam (2 g de ceftazidima e 0,5 g de avibactam) administrada por via intravenosa ao longo de 2 horas, a cada 8 horas, mais metronidazol (0,5 g) versus meropeném (1 g) administrado por via intravenosa durante 30 minutos. A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A população com intenção de tratar modificada (mITT) incluiu todos os pacientes que atenderam a definição de doença por IIAc e recebeu pelo menos uma dose do medicamento em estudo. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes que tiveram um diagnóstico apropriado de IIAc e excluiu os pacientes com uma espécie bacteriana para a qual, de modo geral, não seria esperada uma resposta a ambos os medicamentos em estudo (ex., Acinetobacter baumannii ou Stenotrophomonas spp.) e/ou que tiveram um desvio importante ao protocolo com impacto na avaliação de eficácia.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do Teste de Cura (TOC) nas populações coprimárias dos pacientes CA e mITT na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1 Taxa de Cura Clínica no TOC (RECLAIM conjunto das Análises mITT e CA) Conjunto da análise Número (%) de pacientes Resposta ceftazidima-avibactam meropeném Diferença (%) IC de + metronidazol 95% mITT (N=520) (N=523) Cura clínica 429 (82,5) 444 (84,9) -2,4 (-6,90, 2,10)

CA

(N=410) (N=416) Cura clínica 376 (91,7) 385 (92,5) -0,8 (-4,61, 2,89) As taxas de cura clínica no TOC por patógeno na população com intenção de tratar microbiologicamente modificada (mMITT) para aeróbios Gram-negativos são mostradas na Tabela 2 abaixo.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 2 Tabela 2 Resposta clínica na visita de Teste de Cura para pacientes com patógenos Gram-negativos resistentes à ceftazidima e suscetíveis à ceftazidima (Análise da população com intenção de tratar microbiologicamente modificada) Patógenos ceftazidima-avibactam + meropeném (N=410) Diferença entre metronidazol (N=413) grupos em taxa de cura clínica (IC de Número de Taxa de Número de Taxa de 95%), %a pacientes cura (%) Pacientes cura (%) Todos Resistente à 47 39 (83,0) 64 55 (85,9) −3,0 ceftazidima (−17,89 a 10,60) Suscetível à 289 237 (82,0) 292 256 (87,7) −5,7 ceftazidima (−11,57 a 0,17) Enterobacterales Resistente à 44 36 (81,8) 62 53 (85,5) −3,7 ceftazidima (−19,31 a 10,44) Suscetível à 279 229 (82,1) 280 245 (87,5) −5,4 ceftazidima (−11,45 a 0,54) Escherichia coli Resistente à 24 19 (79,2) 37 31 (83,8) −4,6 ceftazidima (−26,77 a 14,86) Suscetível à 236 192 (81,4) 239 210 (87,9) −6,5 ceftazidima (−13,09 a −0,02) Klebsiella pneumoniae Resistente à 13 10 (76,9) 13 9 (69,2) 7,7 ceftazidima (−27,10 a 40,96) Suscetível à 34 28 (82,4) 35 27 (77,1) 5,2 ceftazidima (−14,43 a 24,56) Não Enterobacterales Resistente à 4 4 (100,0) 4 4 (100,0) 0,0 ceftazidima (−52,33 a 52,33) Suscetível à 35 31 (88,6) 43 41 (95,3) −6,8 ceftazidima (−22,10 a 5,99) Pseudomonas aeruginosa Resistente à 2 2 (100,0) 4 4 (100,0) 0,0 ceftazidima (−69,74 a 53,54) Suscetível à 30 27 (90,0) 32 30 (93,8) −3,8 ceftazidima (−20,55 a 11,90) Abreviações: IC: intervalo de confiança; mMITT: intenção de tratar microbiologicamente modificada.

a. ICs para diferentes grupos foi calculado usando o método não estratificado de Miettinen e Nurminen. A análise inclui pacientes infectados por ≥ 1 patógenos Gram-negativos resistentes à ceftazidima. A taxa de cura clínica para o conjunto de análise mMITT foi definida como o número de pacientes com uma resposta clínica na visita de teste de cura dividida pelo número combinado com cura clínica, insuficiência clínica e resultado indeterminado. A resposta clínica foi baseada na avaliação da revisão cirúrgica se diferisse da avaliação do investigador. A resistência à ceftazidima inclui as categorias resistente e intermediária definidas pelo Clinical and Laboratory Standard Institute (M100-S22). As porcentagens são baseadas no número total de pacientes no subgrupo.

Adicionalmente, 432 adultos com IIAc foram randomizados e receberam tratamento em um estudo multicêntrico, duplo-cego (RECLAIM 3) realizado em 3 países asiáticos (China, República da Coreia e Vietnã). A população de pacientes e os aspectos chave do desenho do estudo foram idênticos aos do estudo RECLAIM, com exceção do desfecho primário de eficácia de resposta clínica na visita do TOC avaliado somente na população CA. A resposta clínica no teste de cura na população primária foi 93,8% no grupo ceftazidima-avibactam + metronidazol e 94% no grupo de meropeném [IC de 95%, -5,53, 4,97].

Entre os pacientes com bacteremia basal que foram incluídos em qualquer um dos estudos de fase 3 para IIAc (RECLAIM 1 e 2, RECLAIM 3 ou REPRISE), foi observada resposta clínica no TOC no subgrupo de pacientes com bacteremia causada por patógenos aeróbicos Gram-negativos em 9/11 (81,8%) pacientes tratados com ceftazidima-avibactam+metronidazol e 9/10 (90,0%) pacientes tratados com o comparador (meropeném ou melhor LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 3 terapia disponível). Os patógenos basais Gram-negativos mais comuns isolados da corrente sanguínea foram E.

coli e P. aeruginosa. Foi reportada uma resposta microbiológica favorável por patógeno no TOC em 9/11 (81,8%) pacientes com bacteremia por E. coli tratados com ceftazidima-avibactam e 6/6 (100,0%) pacientes com bacteremia por E. coli tratados com o comparador; e 3/4 (75,0%) pacientes com bacteremia por P. aeruginosa tratados com ceftazidima-avibactam e 2/2 (100,0%) pacientes com bacteremia por P. aeruginosa tratados com o comparador.

Infecções do Trato Urinário complicadas (ITUc) Um total de 1.020 adultos com infecção do trato urinário complicada (ITUc) documentada (737 com pielonefrite aguda e 283 com infecção do trato urinário inferior complicada sem pielonefrite aguda) foram randomizados e receberam tratamento em estudo comparativo de Fase 3 multicêntrico e duplo-cego. O tratamento foi feito com ceftazidima-avibactam (2 g/0,5 g) por via intravenosa ao longo de 2 horas a cada 8 horas comparado com doripeném 0,5 g por via intravenosa ao longo de 60 minutos a cada 8 horas. Havia a opção de migrar para terapia oral para os pacientes que apresentassem melhora clínica conforme definido no protocolo do estudo após um mínimo de 5 dias de tratamento por via intravenosa. A duração total da terapia antibiótica (terapia IV mais oral) foi de 10 dias (opcionalmente até 14 dias no caso de bacteremia). A população microbiologicamente avaliável com intenção de tratar modificada (mMITT) incluía todos os pacientes com diagnóstico confirmado de ITUc, que receberam pelo menos uma dose da terapia do estudo e que tinham uma cultura de urina pré-tratamento positiva para o estudo, contendo 105 UFC/mL de um patógeno Gram-negativo e não mais do que 2 espécies de microrganismos. Foi excluído qualquer paciente com um patógeno Gram-positivo, ou com uma espécie bacteriana que não se espera que responda a ambos os fármacos do estudo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta microbiológica por paciente na visita do Teste de Cura (TOC) no conjunto da análise mMITT.

Tabela 3 Taxa de resposta microbiológica favorável por paciente no TOC (RECAPTURE conjunto da análise mMITT) ceftazidimadoripeném Diferença (%) avibactam (N=417) (IC de 95%) (N=393) Resposta microbiológica Favorável 304 (77,4) 296 (71,0) 6,4 (0,33, 12,36) por paciente As taxas de resposta microbiológica favorável no TOC por patógeno na população mMITT, são apresentadas na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4 Taxa de resposta microbiológica favorável por paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥ 10) (RECAPTURE mMITT) Patógeno Número de pacientes ceftazidima-avibactam (N=393) doripeném (N=417) Taxa de Número de

N

Taxa de Número de

N

resposta respostas resposta respostas favorável (%) favoráveis favorável (%) favoráveis Enterobacterales 78,3 299 382 70,6 281 398 Enterobacter cloacae 54,5 6 11 69,2 9 13 Escherichia coli 78,4 229 292 71,9 220 306 Klebsiella pneumoniae 75,0 33 44 62,5 35 56 Proteus mirabilis 94,1 16 17 69,2 9 13 Gram-negativos diferente de Enterobacterales Pseudomonas 66,7 12 18 75,0 15 20 aeruginosa Entre os pacientes com bacteremia basal que foram incluídos em qualquer um dos estudos de fase 3 para ITUc (RECAPTURE ou REPRISE), foi observada uma cura clínica no TOC no subgrupo de pacientes com bacteremia causada por patógenos aeróbicos Gram-negativos em 28/28 (100,0%) pacientes tratados com ceftazidimaavibactam e 25/29 (86,2%) pacientes tratados com o comparador (doripeném ou melhor terapia disponível). Para o desfecho da resposta microbiológica por paciente no TOC, foi reportada uma resposta favorável no TOC em LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 4 26/28 (92,9%) pacientes tratados com ceftazidima-avibactam e 20/29 (69,0%) pacientes tratados com o comparador. O patógeno isolado mais frequentemente foi E. coli. Um total de 21/23 (91,3%) pacientes no grupo ceftazidima-avibactam e 19/23 (82,6%) no grupo comparador apresentou uma resposta microbiológica favorável por patógeno para E. coli, que foi o patógeno mais comum.

Pneumonia adquirida no hospital (PAH) Um total de 808 adultos com pneumonia nosocomial (35% com PAV) foram randomizados e receberam tratamento em um estudo comparativo de Fase 3, duplo-cego que comparou ceftazidima+avibactam (2 g/0,5 g) por via intravenosa ao longo de 2 horas a cada 8 horas versus meropeném 1 g por via intravenosa ao longo de 30 minutos a cada 8 horas. A duração do tratamento foi de 7 a 14 dias. A população com intenção de tratar clinicamente modificada (cMITT) incluía os pacientes que preencheram os critérios mínimos de doença, receberam pelo menos uma dose de tratamento do estudo e que obtiveram adequadamente as culturas respiratórias ou hematológicas de referência demonstrando patógenos Gram-negativos, excluindo pacientes com infecções Gram-negativas monomicrobianas com espécies que não se espera que respondam a ambos os fármacos do estudo (por exemplo, espécies de Acinetobacter ou espécies de Stenotrophomonas). A cMITT também incluía pacientes nos quais não foram identificados patógenos etiológicos a partir de culturas respiratórias ou hematológicas de referência no início do estudo. O conjunto de análises de CA no TOC foi o subconjunto clinicamente avaliável do cMITT.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do TOC nas populações coprimárias de cMITT e CA no TOC. Ver Tabela 5 abaixo.

Tabela 5 Conjunto análise cMITT CA no TOC Taxa de cura clínica no TOC (REPROVE conjunto das análises cMITT e CA no TOC) da Resposta Número de pacientes (%) ceftazidimameropeném Diferença (%) IC avibactam de 95% (N=356) (N=370) Cura clínica 245 (68,8) 270 (73,0) -4,2 (-10,76, 2,46) (N=257) (N=270) Cura clínica 199 (77,4) 211 (78,1) -0,7 (-7,86, 6,39) As taxas de mortalidade por todas as causas no Dia 28 (cMITT) foram de 8,4% (30/356) e 7,3% (27/370) nos pacientes tratados com ceftazidima-avibactam e meropeném, respectivamente.

As taxas de cura clínica e de resposta microbiológica favorável no TOC por patógeno na população microbiologicamente avaliável com intenção de tratar modificada (mMITT) para aeróbios Gram-negativos são mostradas nas Tabelas 6 e 7 abaixo.

Tabela 6 Taxa de cura clínica no TOC por patógeno basal Gram-negativo comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE mMITT) Patógeno Número de pacientes ceftazidima-avibactam (N=171) meropeném (N=184) Taxa de Número de

N

Taxa de Número de

N

cura (%) curas cura (%) curas clínicas clínicas Enterobacterales 73,6 89 121 75,4 104 138 Enterobacter aerogenes 62,5 5 8 50,0 4 8 Enterobacter cloacae 92,3 24 26 54,5 12 22 Escherichia coli 64,7 11 17 75,0 15 20 Klebsiella pneumoniae 72,9 43 59 77,5 55 71 Proteus mirabilis 85,7 12 14 75,0 9 12 Serratia marcescens 73,3 11 15 92,3 12 13 Gram-negativos diferente de Enterobacterales Pseudomonas 60,3 35 58 74,5 35 47 aeruginosa Haemophilus influenzae 81,3 13 16 80,0 20 25 LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 5 Tabela 7 Taxa de resposta microbiológica por patógeno no TOC por patógeno basal Gram-negativo comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE mMITT) Patógeno Número de pacientes ceftazidima-avibactam (N=171) meropeném (N=184) Taxa de Número de

N

Taxa de Número de

N

resposta respostas resposta respostas favorável favoráveis favorável favoráveis (%) (%) Enterobacterales Enterobacter aerogenes 62,5 5 8 62,5 5 8 Enterobacter cloacae 80,8 21 26 59,1 13 22 Escherichia coli 76,5 13 17 80,0 16 20 Klebsiella pneumoniae 62,7 37 59 74,6 53 71 Proteus mirabilis 78,6 11 14 66,7 8 12 Serratia marcescens 66,7 10 15 61,5 8 13 Gram-negativos diferente de Enterobacterales Pseudomonas aeruginosa 37,9 22 58 38,3 18 47 Haemophilus influenzae 87,5 14 16 92,0 23 25 Para os pacientes com PAH/PAV incluídos com bacteremia basal, foi observada uma cura clínica no TOC no subgrupo de pacientes com bacteremia causada por patógenos aeróbicos Gram-negativos em 10/15 (66,7%) pacientes tratados com ceftazidima-avibactam e 5/8 (62,5%) pacientes tratados com meropeném. Apesar do número de pacientes ser reduzido para qualquer determinado patógeno, as taxas de resposta microbiológica favorável por agente patogênico neste subgrupo foram, em geral, semelhantes às da população em geral.

Entre os pacientes com bacteremia basal incluídos no programa de Fase 3 em todas as indicações combinadas (IIAc, ITUc ou PAH/PAV), a cura clínica no TOC no subgrupo de pacientes com bacteremia causada por patógenos aeróbicos Gram-negativos foi observada em 47/54 (87,0 %) pacientes tratados com ceftazidimaavibactam+metronidazol e 39/47 (83,0%) pacientes tratados com o comparador. Para os dois patógenos mais frequentes neste subgrupo, foi reportada uma resposta microbiológica favorável por patógeno no TOC em 32/37 (86,5%) pacientes com bacteremia por E. coli tratados com ceftazidima-avibactam+metronidazol e 29/33 (87,9%) pacientes com bacteremia por E. coli tratados com o comparador; e 6/11 (54,5%) pacientes com bacteremia por P.

aeruginosa tratados com ceftazidima-avibactam+metronidazol e 3/6 (50,0%) pacientes com bacteremia por P.

aeruginosa tratados com o comparador.

População pediátrica A ceftazidima-avibactam foi avaliada em pacientes pediátricos com idades entre 3 meses e <18 anos em dois estudos clínicos comparativos, randomizados, simples-cego de Fase 2, um em pacientes com IIAc e um em pacientes com ITUc (doses fornecidas na Tabela 13). Pacientes com idade ≥3 meses a <1 ano deveriam ter nascido a termo (definido como idade gestacional ≥37 semanas). Os pacientes tratados com ceftazidima-avibactam no estudo IIAc também receberam metronidazol (administrado conforme bula local; dose sugerida: 10 mg/kg a cada 8 horas, administrada por via intravenosa durante 20 a 30 minutos). O principal objetivo de cada estudo foi avaliar a segurança e a tolerabilidade da ceftazidima-avibactam (+/- metronidazol). Os objetivos secundários incluíram avaliação de PK e eficácia. A eficácia foi um desfecho descritivo em ambos os estudos.

IIAc Um total de 83 pacientes pediátricos com IIAc foram randomizados (3:1) e receberam tratamento com ceftazidimaavibactam mais metronidazol (n=61) (doses fornecidas na Tabela 13), ou meropeném (n=22), 20 mg/kg IV a cada 8 horas. Após um mínimo de 72 horas de tratamento IV, houve opção de mudança para terapia oral em pacientes que tiveram melhora clínica, conforme definido no protocolo do estudo. A duração total da antibioticoterapia (IV + oral) foi entre 7 e 15 dias. As avaliações de TOC foram realizadas 8 a 15 dias após a última dose do medicamento do estudo (IV ou oral).

A maioria dos pacientes (87%) teve perfuração do apêndice ou abscesso peri-apendicular (52/61, 85,2% ceftazidima-avibactam mais metronidazol; 20/22, 90,9% meropeném). A população CA incluiu pacientes que tiveram um diagnóstico confirmado de IIAc e receberam uma duração mínima do medicamento do estudo IV, e LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 6 excluíram pacientes que tiveram uma resposta clínica indeterminada e/ou um desvio de protocolo importante que afetou a avaliação da eficácia. A população com intenção de tratar microbiológica (micro-ITT) incluiu 69 pacientes (50 de ceftazidima-avibactam mais metronidazol, 19 de meropeném) que tinham pelo menos um patógeno intraabdominal basal. Taxas de resposta clínica favoráveis no TOC são apresentadas na Tabela 8.

Tabela 8 População da análise Taxas de resposta clínica favoráveis no TOC Número (%) de pacientes ceftazidima-avibactam + metronidazola meropenémb n/N (%) n/N (%)

ITT CA

56/61 (91,8) 52/56 (92,9) 21/22 (95,5) 19/20 (95,0) Micro-ITT 45/50 (90,0) 18/19 (94,7)

ME

36/40 (90,0) 14/15 (93,3) Desfecho clínico favorável (para o qual a contagem é indicada por n) foi definido como cura clínica, cura clínica sustentada ou melhora clínica, de tal forma que nenhuma terapia antimicrobiana adicional foi necessária.

CA = clinicamente avaliável.

ITT = intenção de tratar; o conjunto de análise ITT incluiu todos os pacientes que foram randomizados para tratamento.

ME = análise microbiologicamente avaliável; o conjunto de análise de ME incluiu pacientes randomizados com IIAc confirmada que receberam uma duração mínima do medicamento do estudo, tiveram uma resposta microbiológica diferente de indeterminada, não tiveram desvios de protocolo que impactariam a avaliação da eficácia e apresentavam um patógeno bacteriano IIAc tipicamente suscetível a ambos os agentes do estudo.

a doses de ceftazidima-avibactam de acordo com a Tabela 13 + metronidazol 10 mg/kg IV a cada 8 horas.

b 20 mg/kg IV a cada 8 horas.

Os patógenos predominantes isolados no início do estudo foram E. coli (55/69, 79,7%) e P. aeruginosa 23/69 (33,3%). As taxas de resposta clínica favoráveis no TOC por patógeno inicial na população de micro-ITT são apresentadas na Tabela 9.

Tabela 9 Taxas de resposta clínica favoráveis no TOC por patógeno inicial, IIAc pediátrica (população micro-ITT) Número (%) de pacientes ceftazidima-avibactam + meropenémb metronidazola Patógeno n/N (%) n/N (%) Enterobacterales 38/42 (90,5) 13/14 (92,9) Escherichia coli 38/42 (90,5) 12/13 (92,3) Pseudomonas aeruginosa 12/14 (85,7) 8/9 (88,9) doses de ceftazidima-avibactam de acordo com a Tabela 13 + metronidazol 10 mg/kg IV a cada 8 horas.

b 20 mg/kg IV a cada 8 horas.

a ITUc Um total de 95 pacientes pediátricos com ITUc foram randomizados (3:1) e receberam tratamento com ceftazidima-avibactam (n=67) (doses fornecidas na Tabela 13) ou cefepima (n=28), administrado conforme informação de prescrição local (dose máxima de 2 g). Após um mínimo de 72 horas de tratamento IV, houve opção de mudança para terapia oral em pacientes que tiveram melhora clínica, conforme definido no protocolo do estudo.

A duração total da antibioticoterapia (IV + oral) foi entre 7 e 14 dias. As avaliações de TOC foram realizadas 8 a 15 dias após a última dose do medicamento do estudo (IV ou oral).

A maioria dos pacientes (83,2%) apresentou pielonefrite aguda (55/67, 82,1% ceftazidima-avibactam; 24/28, 85,7% cefepima). A população de micro-ITT incluiu 77 pacientes randomizados (54 ceftazidima-avibactam, 23 cefepima) que tinham pelo menos 1 patógeno típico Gram-negativo conhecido por causar ITUc e nenhum patógeno LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 7 Gram-positivo na urina no início do estudo. As taxas de resposta clínica, microbiológica e clínica e microbiológica combinadas favoráveis no TOC na população de micro-ITT são apresentadas na Tabela 10.

Tabela 10 Taxas de Resposta Clínica e Microbiológicas Favoráveis, ensaio ITUc pediátrico, população micro-ITT ceftazidima-avibactama cefepimab Desfecho do Estudo n/N (%) n/N (%) Resposta clínica e microbiológica favorável 39/54 (72,2) 14/23 (60,9) combinada Resposta clínica favorável 48/54 (88,9) 19/23 (82,6) Resposta microbiológica favorável 43/54 (79,6) 14/23 (60,9) a Doses de ceftazidima-avibactam conforme Tabela 13 Administrado conforme informação de prescrição local, com máximo de 2 g A resposta clínica favorável foi definida como uma resolução de todos os sinais e sintomas agudos de ITUc ou melhora a tal ponto que nenhuma outra terapia antimicrobiana foi necessária. A resposta microbiológica favorável foi definida como erradicação do patógeno basal.

b O patógeno predominante no início do estudo foi E. coli (71/77, 92,2%). As taxas de resposta microbiológica favoráveis por patógeno inicial no TOC na população de micro-ITT são apresentadas na Tabela 11.

Tabela 11 Taxas de Resposta Microbiológica por Patógeno Inicial no TOC no ensaio de ITUc Pediátrico, População micro-ITT ceftazidima-avibactama cefepimab Patógeno aeróbico Gram-negativo n/N (%) n/N (%) Enterobacterales 43/54 (79,6) 14/23 (60,9) Escherichia coli 39/49 (79,6) 13/22 (59,1) a Doses de ceftazidima-avibactam conforme Tabela 13 b Administrado conforme informação de prescrição local, com máximo de 2 g Referências 1. Lucasti C, Popescu I, Ramesh MK, Lipka J, Sable C. Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults: results of a randomized, double-blind, Phase II trial. J Antimicrob Chemother. 2013 May;68(5):1183-92.

2. Mazuski, JE et al. Efficacy and Safety of Ceftazidime-Avibactam Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated Intra-abdominal Infection: Results From a Randomized, Controlled, DoubleBlind, Phase 3 Program. CID 2016:62 (1 June), 1380-9.

3. Qin, X. et al. A randomised, double-blind, phase 3 study comparing the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem for complicated intra-abdominal infections in hospitalised adults in Asia. International Journal of Antimicrobial Agents 49 (2017) 579.

4. Vazquez JA, González Patzán LD, Stricklin D, Duttaroy DD, Kreidly Z, Lipka J, Sable C. Efficacy and safety of ceftazidime-avibactam versus imipenem-cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults: results of a prospective, investigator-blinded, randomized study. Curr Med Res Opin. 2012 Dec;28(12):1921-31.

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Ceftazidime-avibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilator-associated LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 8 pneumonia (REPROVE): a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. Volume 18, Issue 3, P285-295, March 01, 2018.

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10. Mazuski JE, Wagenlehner F, Torres A, et al. Clinical and Microbiological Outcomes of CeftazidimeAvibactam Treatment in Adults with Gram-Negative Bacteremia: A Subset Analysis from the Phase 3 Clinical Trial Program. Infect Dis Ther. 2021;10(4):2399-2414.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação A ceftazidima inibe a síntese do peptideoglicano na parede da célula bacteriana após fixação às proteínas ligadoras de penicilina (PBPs), levando à lise da célula bacteriana e morte. Esta cefalosporina é ativa in vitro contra muitos patógenos Gram-negativos importantes.

O avibactam è um inibidor não β-lactâmico da β-lactamase que age mediante formação de uma ligação covalente com a enzima que é estável à hidrólise. Ele inibe as β-lactamases da classe A e classe C de Ambler, incluindo as β-lactamases de espectro estendido (ESBLs), carbapenemases do tipo KPC e enzimas AmpC. O avibactam também inibe a carbapenemase da classe D, OXA-48, que não hidrolisa de modo significante a ceftazidima. O avibactam não inibe as enzimas classe B (metalo-β-lactamases) e não é capaz de inibir muitas enzimas da classe D (oxacilinases). O avibactam isolado não tem atividade antibacteriana in vitro clinicamente relevante. O avibactam não induziu a transcrição in vitro de blaampC em Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa nas concentrações utilizadas para tratar os pacientes.

Mecanismo de resistência Os mecanismos de resistência bacteriana que possivelmente poderiam afetar ceftazidima-avibactam incluem PBPs mutantes ou adquiridas, permeabilidade reduzida da membrana externa a um ou outro composto, efluxo ativo de um dos compostos, enzimas β-lactamases mutadas ou adquiridas resistentes à ação do avibactam e capazes de hidrolisar ceftazidima.

Resistência cruzada A falta de resistência cruzada entre ceftazidima-avibactam e as fluoroquinolonas ou aminoglicosídeos foi demonstrada in vitro utilizando isolados clínicos caracterizados pelo aspecto molecular. Alguns isolados resistentes à ceftazidima (e outras cefalosporinas) ou a carbapenêmicos são suscetíveis à ceftazidima-avibactam.

Há resistência cruzada com agentes antibacterianos β-lactâmicos, incluindo os carbapenêmicos, quando o mecanismo é a produção de metalo-β-lactamases, como a VIM-2.

Interação com outros agentes antimicrobianos Testes de interação in vitro com ceftazidima-avibactam mostram que ceftazidima-avibactam tem pouco potencial de antagonismo ou sinergismo com outros antibióticos de várias classes (p.ex., metronidazol, tobramicina, levofloxacino, vancomicina, linezolida, colistina, tigeciclina).

Teste de suscetibilidade A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas. A informação local sobre a resistência é desejável, particularmente ao se tratar de infecções graves.

A suscetibilidade de um isolado clínico à ceftazidima-avibactam deve ser determinada por métodos padronizados.

A interpretação dos resultados do teste deve ser feita de acordo com as diretrizes locais de doenças infecciosas e da microbiologia clínica.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 9 Relação farmacocinética/farmacodinâmica A atividade antimicrobiana de ceftazidima-avibactam contra patógenos específicos tem demonstrado melhor correlação com a porcentagem de tempo de concentração da droga livre acima da concentração inibitória mínima (CIM) de ceftazidima-avibactam em relação ao intervalo da dose (%fT > CIM de ceftazidima-avibactam) para ceftazidima, e a porcentagem de tempo da concentração da droga livre acima do limiar de concentração em relação ao intervalo da dose (%fT>CT) para avibactam.

Eficácia clínica contra patógenos específicos A eficácia foi demonstrada nos estudos clínicos contra os patógenos, listados em cada indicação, que eram suscetíveis in vitro à ceftazidima-avibactam.

Infecções intra-abdominais complicadas Microrganismos Gram-negativos • Citrobacter freundii • Enterobacter cloacae • Escherichia coli • Klebsiella oxytoca • Klebsiella pneumoniae • Pseudomonas aeruginosa Infecções do trato urinário complicadas Microrganismos Gram-negativos • Escherichia coli • Klebsiella pneumoniae • Proteus mirabilis • Enterobacter cloacae • Pseudomonas aeruginosa Pneumonia adquirida no hospital, incluindo pneumonia associada à ventilação mecânica Microrganismos Gram-negativos • Enterobacter cloacae • Escherichia coli • Klebsiella pneumoniae • Proteus mirabilis • Serratia marcescens • Pseudomonas aeruginosa A eficácia clínica não foi estabelecida para os patógenos listados abaixo, os quais são relevantes para as indicações aprovadas, embora os estudos in vitro sugeriram que sejam suscetíveis à ceftazidima-avibactam na ausência de mecanismos de resistência adquirido.

Microrganismos Gram-negativos • Citrobacter koseri • Enterobacter aerogenes • Morganella morganii • Proteus vulgaris • Providencia rettgeri A ceftazidima-avibactam é ativa in vitro contra Streptococcus pyogenes e Streptococcus agalactiae, mas de modo geral, não é ativa contra outras bactérias Gram-positivas clinicamente importantes, incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA).

Dados in vitro indicam que os seguintes patógenos não são suscetíveis à ceftazidima-avibactam:

• Staphylococcus aureus (resistentes e suscetíveis à meticilina - MRSA e MSSA) • Anaeróbios • Enterococcus spp.

• Stenotrophomonas maltophilia • Acinetobacter spp.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 10 Propriedades Farmacocinéticas Distribuição A ligação à proteína humana de ambos, ceftazidima e avibactam, é baixa, aproximadamente 10% e 8%, respectivamente. Os volumes de distribuição no estado de equilíbrio de ceftazidima e avibactam foram comparáveis, cerca de 17 L e 22 L, respectivamente, em adultos sadios após doses múltiplas de 2 g/0,5 g de ceftazidima-avibactam infundido ao longo de 2 horas a cada 8 horas. Os parâmetros farmacocinéticos de ceftazidima e avibactam após administração de dose única e múltipla de Torgena® foram semelhantes àqueles determinados quando ceftazidima ou avibactam foram administrados isoladamente. Ambos, ceftazidima e avibactam penetram no fluido da camada de revestimento dos brônquios em humanos (ELF) na mesma proporção, com concentrações ao redor de 30% daquela do plasma, e um perfil de tempo de concentração semelhante entre ELF e plasma.

A exposição plasmática à ceftazidima e avibactam foi comparável entre pacientes com indicações diferentes, IIAc, ITUc e PN.

Para ceftazidima, as concentrações em excesso da CIM de ceftazidima-avibactam para patógenos comuns podem ser atingidas em tecidos como os ossos, coração, bile, escarro, humor aquoso, líquido sinovial, pleural e peritoneal.

A ceftazidima cruza a barreira placentária facilmente e é excretada no leite humano. O avibactam penetra no tecido subcutâneo no local das infecções da pele, com concentrações teciduais aproximadamente iguais às concentrações da droga livre no plasma.

Biotransformação A ceftazidima não é metabolizada. Nenhum metabolismo de avibactam foi observado em preparações de fígado humano (microssomas e hepatócitos). O avibactam inalterado foi o principal componente relacionado ao fármaco no plasma e urina de humanos após administração com [ 14C]-avibactam.

Eliminação A meia-vida terminal (t½) de ambos, ceftazidima e avibactam, é de cerca de 2 h após a administração IV. A ceftazidima é excretada na forma inalterada na urina por meio de filtração glomerular; aproximadamente 80 - 90% da dose é recuperada na urina no prazo de 24 h. O avibactam é excretado na forma inalterada com uma depuração renal de aproximadamente 158 mL/min, sugerindo secreção tubular ativa, além da filtração glomerular;

aproximadamente 97% da dose é recuperada na urina, 95% no prazo de 12 h. Menos de 1% de ceftazidima é excretado através da bile e menos de 0,25% de avibactam é excretado nas fezes.

Linearidade/Não linearidade A farmacocinética de ambos, ceftazidima e avibactam, é aproximadamente linear na faixa de dose estudada (0,05 g a 2 g) para uma administração IV única. Nenhum acúmulo considerável de ceftazidima ou avibactam foi observado após infusões IV múltiplas de 2 g/0,5 g de ceftazidima-avibactam administrado a cada 8 horas por até 11 dias em adultos sadios com função renal normal.

Populações especiais Pacientes com insuficiência renal A eliminação de ceftazidima e avibactam está diminuída em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, e doença renal terminal incluindo pacientes submetidos à hemodiálise. Os aumentos médios na área sob a curva do avibactam são de 3,8 vezes e 7 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e grave. A dose deve ser reduzida nos pacientes com CLCr ≤50 mL/min (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Pacientes com insuficiência hepática A insuficiência hepática leve a moderada não teve efeito sobre a farmacocinética de ceftazidima em indivíduos que receberam 2 g IV a cada 8 horas por 5 dias, desde que a função renal não estivesse diminuída. A farmacocinética de ceftazidima em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estabelecida. A farmacocinética de avibactam em pacientes com qualquer grau de insuficiência hepática não foi estudada.

Como ceftazidima e avibactam não parecem sofrer metabolismo hepático significante, não é esperado que a depuração sistêmica de um ou outro fármaco seja alterada de modo significativo pela insuficiência hepática.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 11 Portanto, nenhum ajuste de dose de ceftazidima-avibactam é recomendado para pacientes com insuficiência hepática (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Pacientes idosos A depuração reduzida observada em pacientes idosos foi decorrente principalmente da diminuição na depuração renal relacionada à idade na depuração renal de ceftazidima. A média da meia-vida de eliminação variou de 3,5 a 4 horas após administração única ou repetida por 7 dias a cada 12 horas de injeções em bolus de 2 g IV em pacientes idosos com 80 anos de idade ou mais.

Após a administração de dose única IV de 0,5 g de avibactam como uma infusão IV por 30 minutos, avibactam apresentou uma meia-vida terminal mais lenta, o que pode ser atribuído à redução relacionada à idade do paciente em relação à depuração renal. O ajuste de dose para ceftazidima-avibactam não é necessário em indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade) com CLCr >50 mL/min.

Pacientes pediátricos A farmacocinética da ceftazidima e avibactam foi avaliada em pacientes pediátricos com idades entre os 3 meses e <18 anos com suspeita ou confirmação de infecções após uma dose única de ceftazidima 50 mg/kg e avibactam 12,5 mg/kg em pacientes com peso < 40 kg ou Torgena® 2,5 g (ceftazidima 2 gramas e avibactam 0,5 gramas) em pacientes com peso ≥ 40 kg. As concentrações plasmáticas de ceftazidima e avibactam foram semelhantes em todas as coortes nas quatro faixas etárias no estudo (3 meses a <2 anos, 2 a <6 anos, 6 a <12 anos e 12 a <18 anos).

Os valores de AUC0-t e Cmax de ceftazidima e avibactam nas duas coortes com crianças e adolescentes (de 6 a <18 anos), que apresentavam uma amostragem farmacocinética mais extensa, foram semelhantes aos observados em indivíduos adultos saudáveis com função renal normal que receberam o Torgena® 2 g/0,5 g. Análises farmacocinéticas da população e simulações de obtenção do alvo que incorporam dados deste estudo e os dois estudos pediátricos de Fase 2 em pacientes com IIAc e ITUc demonstraram que os regimes posológicos recomendados para pacientes pediátricos com IIAc e ITUc, incluindo ajustes de dose para pacientes com insuficiência renal, resultam em valores de exposição sistêmica e obtenção da meta PK/PD semelhantes aos de adultos na dose aprovada de Torgena® de 2 g/0,5 g administrada por 2 horas, a cada 8 horas.

Sexo A farmacocinética de ceftazidima-avibactam foi semelhante entre homens e mulheres. Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo.

Raça Tendo como base a análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose para ceftazidima-avibactam é necessário com base na raça.

Dados de Segurança Pré-Clínica Toxicologia genética Para ceftazidima, um teste de Micronúcleo em camundongo e um teste Ames foram ambos negativos para efeitos mutagênicos. Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos. Nos ensaios de genotoxicidade com avibactam, não houve indução de mutação gênica nos testes in vitro de mutação reversa bacteriana, nem houve qualquer indicação de genotoxicidade em um teste in vitro de síntese não programada de DNA em células hepáticas de rato ou em um teste in vitro de micronúcleo em células de linfoma em camundongos. Em culturas de linfócitos humanos, aumentos estatisticamente significantes nas aberrações cromossômicas foram observados sob uma única condição de tratamento (44 h de tempo de produção, -S9). Como esses resultados não foram replicados em um estudo independente, os resultados são considerados de relevância biológica limitada. Quando administrado até a dose limite de 2 g/kg IV, avibactam foi negativo em um ensaio in vivo de micronúcleo em rato. Estudos de carcinogenicidade não foram realizados. Nenhum estudo de toxicologia genética foi conduzido com ceftazidimaavibactam.

Toxicologia reprodutiva Estudos de reprodução foram realizados com ceftazidima em camundongos e ratos em doses até 40 vezes a dose humana e não revelaram evidência de prejuízo da fertilidade ou perigo ao feto.

Em coelhas grávidas com exposições de avibactam aproximadamente com doses 8 vezes maiores do que aquelas observadas em humanos (0,5 g três vezes ao dia), houve um efeito significante sobre o consumo materno de LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 12 alimentos e um discreto efeito sobre o peso fetal e ligeiro retardo da ossificação de alguns poucos ossos no feto.

No rato, nenhum efeito adverso foi observado no desenvolvimento embriofetal ou fertilidade. Após a administração de avibactam ao longo da gestação e lactação na rata, não houve efeito na sobrevida da prole, crescimento ou desenvolvimento, no entanto, houve um aumento na incidência de dilatação da pelve renal e ureteres em menos de 10% da prole de ratos em exposições maternas maiores ou iguais a aproximadamente 1,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos. Nenhum estudo de toxicologia reprodutiva foi conduzido com ceftazidima-avibactam.

4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer um dos excipientes.

Hipersensibilidade à classe das cefalosporinas.

Hipersensibilidade imediata e grave (por exemplo, reação anafilática) a qualquer outro tipo de agente antibacteriano β-lactâmico (por exemplo, penicilinas, monobactâmicos ou carbapenêmicos).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Reações de hipersensibilidade Como com todos os agentes antibacterianos β-lactâmicos, reações sérias e ocasionalmente fatais de hipersensibilidade foram relatadas. Em caso de reações graves de hipersensibilidade, o tratamento com Torgena® deve ser descontinuado imediatamente e medidas adequadas de emergência devem ser instituídas.

Antes de começar o tratamento, deve ser estabelecido se o paciente tem uma história de reações graves de hipersensibilidade a ceftazidima, a outras cefalosporinas ou a qualquer outro tipo de agente β-lactâmico. Deve-se ter cautela no caso de ceftazidima-avibactam ser administrado a pacientes com uma história de hipersensibilidade não grave a outros agentes β-lactâmicos.

Diarreia associada ao Clostridioides difficile A colite associada ao agente antibacteriano e a colite pseudomembranosa foram relatadas com quase todos os agentes antibacterianos, incluindo ceftazidima-avibactam, e pode variar em gravidade de leve até risco de morte.

Consequentemente, é importante considerar este diagnóstico em pacientes que apresentam diarreia durante ou subsequentemente à administração de Torgena® (vide item 9. Reações Adversas). A descontinuação da terapia com Torgena® e a administração de tratamento específico para o Clostridioides difficile deve ser considerada.

Medicamentos que inibem a peristalse não devem ser administrados.

Pacientes com insuficiência renal A ceftazidima e o avibactam são eliminados através dos rins, portanto, a dose deve ser reduzida de acordo com o grau de insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal devem ser monitorados de perto tanto para a segurança quanto para a eficácia. Sequelas neurológicas, incluindo tremor, mioclonia, estado epiléptico não convulsivo, convulsão, encefalopatia e coma, foram ocasionalmente relatados com ceftazidima quando a dose não foi reduzida nos pacientes com insuficiência renal (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Em pacientes com insuficiência renal, é aconselhável monitorizar de perto a depuração estimada da creatinina. Em alguns pacientes, a depuração estimada da creatinina a partir de creatinina sérica pode mudar rapidamente, especialmente no início do tratamento da infecção.

O tratamento concomitante com altas doses de cefalosporinas e medicamentos nefrotóxicos, como os aminoglicosídeos ou diuréticos potentes (por exemplo, furosemida), pode afetar de forma adversa a função renal.

Organismos não suscetíveis O uso prolongado pode resultar em crescimento exagerado de organismos não suscetíveis (por exemplo, enterococos, fungos), que podem exigir a interrupção do tratamento ou outras medidas apropriadas.

Interferência não medicamentosa A ceftazidima não interfere com testes baseados em enzima para glicosúria, mas uma discreta interferência (falso positivo) pode ocorrer com métodos de redução com cobre (Benedict, Fehling, Clinitest).

A ceftazidima não interfere no ensaio para creatinina com picrato alcalino.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 13 Teste direto de soroconversão com antiglobulina (DAGT ou teste de Coombs) e risco potencial de anemia hemolítica O uso da cefalosporina pode causar o desenvolvimento de um teste positivo direto de antiglobulina (DAGT, ou teste de Coombs), que pode interferir com o cross-matching do sangue e/ou pode causar anemia hemolítica imune induzida pelo medicamento. Embora a soroconversão DAGT em pacientes que recebem Torgena® foi frequente nos estudos clínicos, não houve evidência de hemólise nos pacientes que desenvolveram um DAGT positivo durante o tratamento (vide item 9. Reações Adversas). No entanto, a possibilidade que a anemia hemolítica poderia ocorrer em associação ao tratamento com Torgena® não pode ser afastada. Pacientes que apresentam anemia durante ou após o tratamento com Torgena® devem ser investigados para esta possibilidade.

Dieta controlada de sódio Para pacientes que estão em uma dieta controlada de sódio, a importante informação a seguir sobre os ingredientes de ceftazidima e avibactam deve ser considerada:

Cada frasco-ampola contém aproximadamente 6,37 mmol de sódio por frasco-ampola. Este total é o sódio combinado do avibactam sódico e o excipiente carbonato de sódio.

Efeitos sobre a capacidade para dirigir e usar máquinas Nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade para dirigir e usar máquinas foi realizado.

No entanto, efeitos indesejáveis podem ocorrer (por exemplo, tontura), que podem influenciar a capacidade para dirigir e usar máquinas (vide item 9. Reações Adversas).

Fertilidade, gravidez e lactação Gravidez Existem dados limitados do uso de ceftazidima-avibactam em mulheres grávidas.

Estudos de desenvolvimento embriofetal em animais realizados com ceftazidima ou avibactam não indicam efeitos prejudiciais em exposições equivalentes às concentrações terapêuticas. Após a administração de avibactam ao longo de toda a gravidez e lactação na rata, em exposições maternas maiores do que ou iguais a aproximadamente 1,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos, ocorreram pequenas alterações na morfologia do rim e ureteres nas proles de ratos (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínica).

A ceftazidima-avibactam não deve ser usada durante a gravidez a menos que claramente necessário e apenas se o potencial benefício superar o possível risco.

Torgena® é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Não existem dados sobre a excreção da associação ceftazidima-avibactam no leite humano. A ceftazidima é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Não se sabe se avibactam é excretado no leite humano. As mulheres que estão amamentando devem ser tratadas com ceftazidima-avibactam somente se este antibiótico for claramente indicado. A interrupção da amamentação é recomendada.

Fertilidade Os efeitos de ceftazidima-avibactam sobre a fertilidade em humanos não foram estudados. Estudos com ceftazidima ou avibactam em animais não indicam efeitos prejudiciais relacionados à fertilidade (vide item 3.

Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínica).

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O tratamento concomitante com doses altas de cefalosporinas e medicamentos nefrotóxicos como os aminoglicosídeos ou diuréticos potentes (por exemplo, furosemida) pode afetar de maneira adversa a função renal (vide item 5. Advertências e Precauções).

O cloranfenicol é um antagonista in vitro da ceftazidima e outras cefalosporinas. A relevância clínica deste achado é desconhecida, mas, devido à possibilidade de antagonismo in vivo, a combinação destes fármacos deve ser evitada.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 14 O avibactam não mostrou inibição in vitro significante das enzimas do citocromo P450. O avibactam e a ceftazidima não mostraram indução in vitro do citocromo P450 na faixa de exposição clinicamente relevante. O avibactam e a ceftazidima não inibem os principais transportadores renal e hepático na faixa de exposição clinicamente relevante, portanto, a potencial interação medicamentosa através desses mecanismos é considerada baixa.

In vitro, o avibactam é um substrato dos transportadores OAT1 e OAT3 que poderiam contribuir para a captação ativa a partir do compartimento do sangue, e assim sua excreção. A probenecida (um potente inibidor do OAT) inibe esta captação em 56% a 70% in vitro e, assim, tem o potencial de alterar a eliminação de avibactam quando coadministrado. Como um estudo clínico de interação de avibactam e probenecida não foi realizado, a coadministração de avibactam com probenecida não é recomendada.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Torgena® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e pode ser utilizado por 36 meses a partir da data de fabricação.

ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É SENSÍVEL À LUZ E SÓ DEVE SER RETIRADO DA CAIXA IMEDIATAMENTE ANTES DO USO.

Após a reconstituição O frasco-ampola reconstituído deve ser usado imediatamente.

Após a diluição Bolsas de infusão:

Se a solução intravenosa for preparada com os diluentes listados no item 8. Posologia e Modo de Usar (concentração de ceftazidima 8 mg/mL), a estabilidade físico-química em uso foi demonstrada (a partir da punção inicial do frasco) durante 12 horas entre 2 e 8°C, seguido por até 4 horas em temperatura ambiente.

Se a solução intravenosa for preparada com os diluentes listados no item 8. Posologia e Modo de Usar (concentração de ceftazidima > 8 mg/mL a 40 mg/mL), a estabilidade físico-química em uso foi demonstrada (a partir da punção inicial do frasco) por até 4 horas em temperatura ambiente.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser usado imediatamente, a menos que a reconstituição e a diluição tenham ocorrido em condições assépticas controladas e validadas. Se não usado imediatamente, o tempo de armazenamento em uso e as condições antes da utilização são de responsabilidade do utilizador e não deve exceder os acima.

Seringas de infusão (para doses pediátricas):

Todas as etapas da preparação, incluindo a reconstituição do frasco-ampola, a diluição e a transferência para a seringa de dosagem final, devem ser completados imediatamente (no espaço de 30 minutos) após a punção inicial do frascoampola.

As soluções finais de dosagem devem ser usadas imediatamente. Se não puder ser utilizada imediatamente, a estabilidade das soluções de dosagem final preparadas numa seringa de infusão é de 6 horas a partir da punção inicial do frasco-ampola, quando armazenada à temperatura ambiente entre 15 e 25°C.

Apenas a solução salina 0,9% e glicose 5% foram testadas em seringas de infusão.

Após o preparo, o produto diluído (concentração de ceftazidima 8 mg/mL) em bolsas de infusão pode ser mantido por 12 horas entre 2 e 8°C, seguido por até 4 horas em temperatura ambiente, incluindo o tempo de 2 horas para infusão.

Após o preparo, o produto diluído (concentração de ceftazidima > 8 mg/mL a 40 mg/mL) em bolsas de infusão pode ser mantido por até 4 horas em temperatura ambiente, incluindo o tempo de 2 horas para infusão.

Após o preparo, o produto diluído em seringas de infusão pode ser mantido por 6 horas entre 15 e 25°C, incluindo o tempo de 2 horas para infusão.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 15 Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas:

Antes da reconstituição: pó branco a amarelo pálido.

Após a reconstituição: solução límpida de incolor a amarela, livre de partículas visíveis.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Dosagem em adultos com Depuração de Creatinina (CLCr) >50 mL/min A posologia recomendada de Torgena® em adultos é 1 frasco-ampola, em que cada frasco-ampola contém 2 g de ceftazidima e 0,5 g de avibactam, administrado por infusão intravenosa (IV) em um volume de 100 mL, numa velocidade constante ao longo de 2 horas. O tratamento é repetido a cada 8 horas. A duração do tratamento é fornecida na Tabela 12.

Duração do Tratamento em Pacientes Adultos Tabela 12 Resumo da Duração do Tratamento por Indicação ou Condição Indicação Duração do Tratamento Infecção Intra-Abdominal Complicada (IIAc)a 5-14 dias 5-10 diasb Infecção do Trato Urinário Complicada (ITUc), A duração total do tratamento pode ser aumentada incluindo Pielonefrite para 14 dias para os pacientes com bacteremia Pneumonia adquirida no hospital, incluindo pneumonia 7-14 dias associada à ventilação mecânica (PAH/PAV) Bacteremia associada ou suspeita de estar associada às A duração do tratamento deve estar de acordo com infecções acima mencionadas o sítio da infecção a Para ser usado em combinação com metronidazol quando se sabe ou se suspeita que patógenos anaeróbicos estejam contribuindo para o processo infeccioso.

b A duração do tratamento inclui o tratamento intravenoso mais oral. O momento da troca do tratamento intravenoso com Torgena® para o tratamento oral com outro antibiótico depende da situação clínica, mas normalmente ocorre depois de cerca de 5 dias (a duração mínima do tratamento com ceftazidima-avibactam nos estudos clínicos foi de 5 dias).

A duração do tratamento deve ser orientada pela gravidade da infecção, patógeno(s) e evolução clínica e bacteriológica do paciente.

Dosagem em pacientes pediátricos com Clearance de Creatinina (CLCr) >50 mL/min/1,73 m2 A dose recomendada de Torgena® em pacientes pediátricos (3 meses a <18 anos) com IIAc ou ITUc baseia-se na idade e peso do paciente. Torgena® é administrado a cada 8 horas por infusão intravenosa durante 2 horas, vide Tabela 13. A duração da terapia deve ser guiada pela gravidade, local da infecção e progresso clínico e bacteriológico do paciente.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 16 Tabela 13 Dosagem em Pacientes Pediátricos com CLCr >50mL/min/1,73 m2 * Tipo de infecção Faixa etária Posologia Frequência Tempo ceftazidima / avibactam de infusão Duração do tratamento 50 mg/kg / 12,5 mg/kg IIAca

OU

ITUc incluindo Pielonefrite 6 meses a <18 anos a um máximo de a cada 8 horas 2 horas IIAc: 5-14 dias 2 g / 0,5 g 3 meses a <6 meses 40 mg/kg / 10 mg/kg a cada 8 horas 2 horas ITUcb: 5-14 dias a Para ser usado em combinação com metronidazol quando se sabe ou se suspeita que patógenos anaeróbicos estejam contribuindo para o processo infeccioso.

b A duração do tratamento inclui tratamento intravenoso mais oral.

* Calculado usando a fórmula de Schwartz à beira do leito para pacientes pediátricos (mL/min/1,73 m2).

Populações especiais Pacientes idosos Não é considerado necessário ajuste de dose em pacientes idosos (≥ 65 anos). O regime de dose deve ser ajustado se houver insuficiência renal (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).

Pacientes com insuficiência renal O seguinte ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).

Ajustes de dose para Torgena® em pacientes com depuração de creatinina estimada (CLCr) ≤50 mL/min são descritos na Tabela 14 abaixo. A única informação sobre a posologia de Torgena® para pacientes que precisam de diálise está disponível na condição de hemodiálise intermitente. Para outros tipos de diálise, sugere-se que a dose/frequência de ceftazidima-avibactam deve seguir a bula local/orientações locais para administração de ceftazidima. Por exemplo, para uma dose de 500 mg de ceftazidima, a dose de ceftazidima-avibactam seria 500 mg de ceftazidima/125 mg de avibactam.

Posologia em pacientes adultos e pediátricos com clearance de creatinina (CLCr) ≤50 mL/min Tabela 14 Dose Recomendada para Pacientes com Insuficiência Renal (CLCr ≤50 mL/min) Faixa etária CLCr Tempo de Dose de Estimada Frequência Infusão ceftazidima/avibactamb (mL/min)a (horas) Adultos 31-50 1 g/0,25 g a cada 8 horas 2 16-30 0,75 g/0,1875 g a cada 12 horas 2 6 a 15 0,75 g/0,1875 g a cada 24 horas 2 <6c 0,75 g/0,1875 g a cada 48 horas 2 Pacientes 25 mg/kg/6,25 mg/kg pediátricos com idade entre 2 anos 31-50 a cada 8 horas 2 a um máximo de e <18 anos 1 g/0,25 g a CLCr calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault para adultos e a fórmula de Schwartz à beira do leito para pacientes pediátricos (mL/min/1,73 m2).

b Recomendações da dose são baseadas no modelo PK.

c Ambos ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto, Torgena® deve ser administrado depois da hemodiálise, no dia da hemodiálise.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 17 Não há informações suficientes para recomendar um regime posológico para pacientes pediátricos com IIAc ou ITUc que tenham um CLCr < 31 mL/min/1,73 m2 ou para pacientes pediátricos com insuficiência renal com < 2 anos de idade e tenham um clearance de creatinina ≤50 mL/min/1,73 m2.

Nos pacientes com insuficiência renal, o monitoramento regular da depuração de creatinina estimada é aconselhado, pois em alguns pacientes, especialmente no início do curso de suas infecções, a depuração estimada de creatinina a partir da creatinina sérica muda rapidamente.

Hemodiálise Ambos, ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto, Torgena® deve ser administrado após a hemodiálise, no dia da hemodiálise.

Hemofiltração Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes em hemofiltração contínua veno-venosa.

Diálise peritoneal Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes em diálise peritoneal.

Pacientes com insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas). O monitoramento clínico rigoroso para segurança e eficácia é aconselhado.

Pacientes pediátricos A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos <18 anos de idade não foram estabelecidas para PAH/PAV e é baseado em extrapolação (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas).

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos <3 meses de idade não foram estabelecidas.

Modo de administração Torgena® é administrado em adultos por infusão intravenosa durante 2 horas a um volume de infusão de 100 mL (vide subitem Reconstituição e compatibilidade). Para pacientes pediátricos, a duração e o volume da infusão podem ser ajustados (vide subitem Reconstituição e compatibilidade).

ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É SENSÍVEL À LUZ E SÓ DEVE SER RETIRADO DA CAIXA IMEDIATAMENTE ANTES DO USO.

Reconstituição e compatibilidade Cada frasco-ampola destina-se a uso único.

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

O pó deve ser reconstituído com água para injeção e a solução resultante deve ser diluída imediatamente antes do uso. A solução reconstituída é uma solução amarela pálida livre de qualquer partícula.

Torgena® (ceftazidima/avibactam) é um produto combinado; cada frasco contém 2 g de ceftazidima e 0,5 g de avibactam numa proporção fixa de 4:1. As recomendações de dosagem são baseadas apenas no componente ceftazidima.

Técnicas de assepsia padrão devem ser utilizadas para preparação e administração de soluções. As instruções para preparar doses para adultos podem diferir daquelas para doses pediátricas (que dependem da idade e do peso do paciente) com base no dispositivo de infusão utilizado. Doses pediátricas podem ser preparadas em uma bolsa de infusão ou uma seringa de infusão.

O intervalo total de tempo entre o início da reconstituição e a conclusão da preparação da infusão intravenosa não deve exceder 30 minutos.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 18 Instruções Para Preparação de Doses para Adultos 1. Introduzir a agulha da seringa na tampa do frasco-ampola e injetar 10 mL de água estéril para injeção.

2. Retirar a agulha e agitar o frasco-ampola para obter uma solução clara.

3. Após o produto ter se dissolvido, inserir uma agulha na tampa do frasco-ampola para retirada do ar para diminuir a pressão interna.

4. A solução reconstituída deve ser ainda diluída para produzir a solução para infusão de Torgena®. Diluir a solução reconstituída para uma concentração de ceftazidima de 8-40 mg/mL, com base nas necessidades de volume do paciente. Para uma dose de ceftazidima de 2 g, transferir todo o conteúdo (aproximadamente 12,0 mL) da solução reconstituída para uma bolsa de infusão imediatamente. Uma dose de ceftazidima de 1 g ou 0,75 g é obtida com alíquotas de 6,0 mL ou 4,5 mL, respectivamente. As doses pediátricas baseadas na idade e peso podem ser conseguidas pela transferência de um volume apropriadamente calculado da solução reconstituída para uma bolsa de infusão, com base no teor de ceftazidima de 167,3 mg/mL.

Uma bolsa de infusão pode conter qualquer um dos seguintes diluentes:

• solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);

• solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%);

• solução de Ringer lactato.

Instruções Para Preparação de Doses Pediátricas Bolsas para infusão 1. Introduzir a agulha da seringa na tampa do frasco-ampola e injetar 10 mL de água estéril para injeção.

2. Retirar a agulha e agitar o frasco-ampola para obter uma solução clara.

3. Após o produto ter se dissolvido, inserir uma agulha na tampa do frasco-ampola para retirada do ar para diminuir a pressão interna.

4. A solução reconstituída deve ser ainda diluída para produzir a solução para infusão de Torgena®. Diluir a solução reconstituída para uma concentração de ceftazidima de 8-40 mg/mL, com base nas necessidades de volume do paciente. Para uma dose de ceftazidima de 2 g, transferir todo o conteúdo (aproximadamente 12,0 mL) da solução reconstituída para uma bolsa de infusão imediatamente. Uma dose de ceftazidima de 1 g ou 0,75 g é obtida com alíquotas de 6,0 mL ou 4,5 mL, respectivamente. As doses pediátricas baseadas na idade e peso podem ser conseguidas pela transferência de um volume apropriadamente calculado da solução reconstituída para uma bolsa de infusão, com base no teor de ceftazidima de 167,3 mg/mL.

Uma bolsa de infusão pode conter qualquer um dos seguintes diluentes:

• solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);

• solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%);

• solução de Ringer lactato.

Seringas para infusão:

1. Introduzir a agulha da seringa na tampa do frasco-ampola e injetar 10 mL de água estéril para injeção.

2. Retirar a agulha e agitar o frasco-ampola para obter uma solução clara.

3. Após o produto ter se dissolvido, inserir uma agulha na tampa do frasco-ampola para retirada do ar para diminuir a pressão interna.

4. A solução reconstituída deve ser ainda diluída para produzir solução para infusão de Torgena®. Diluir a solução reconstituída para uma concentração de ceftazidima de 8-40 mg/mL, com base nas necessidades de volume do paciente. As doses podem ser obtidas por transferência para uma seringa de infusão do volume apropriadamente calculado da solução reconstituída, combinada com o diluente adicional necessário para alcançar uma concentração de ceftazidima de 8-40 mg/mL, utilizando-se como base o conteúdo de ceftazidima de 167,3 mg/mL.

Uma seringa para infusão pode conter qualquer um dos seguintes diluentes:

• solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);

• solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%).

A compatibilidade de Torgena® com outros medicamentos não foi estabelecida. Torgena® não deve ser misturado ou fisicamente adicionado a soluções contendo outros medicamentos, exceto os diluentes mencionados neste subitem.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 19 9. REAÇÕES ADVERSAS Em sete estudos clínicos Fase 2 e Fase 3, 2024 adultos foram tratados com Torgena®. As reações adversas mais comuns, ocorrendo em ≥5% dos pacientes tratados com Torgena® foram resultado positivo no Teste de Coombs direto, náusea e diarreia. Estes eram geralmente de intensidade leve ou moderada. Não foram observadas diferenças clinicamente significantes no perfil de segurança nas diferentes indicações.

As seguintes reações adversas foram relatadas com ceftazidima isoladamente e/ou identificados durante todos os estudos clínicos de Fase 2 e Fase 3 com Torgena® (N=2024). As reações adversas são classificadas de acordo com a frequência e Sistema de Classe de Órgãos. As categorias de frequência são obtidas a partir das reações adversas e/ou anormalidades laboratoriais potencialmente clinicamente significantes, e são definidas de acordo com as seguintes convenções:

Muito comum (≥1/10), Comum (≥1/100 e <1/10), Incomum (≥1/1.000 e <1/100), Rara (≥1/10.000 e <1/1000), Muito rara (<1/10.000), Desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Se um evento não foi visto no conjunto global da Fase 2 e Fase 3, mas era uma RAM conhecida para a ceftazidima isoladamente foi utilizada a frequência da categoria para ceftazidima isoladamente (incluindo a categoria Desconhecida).

Tabela 15 Reações adversas por categoria de frequência SOC e CIOMS listadas em ordem decrescente de gravidade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e SOC Classe de Muito Comum Incomum Muito rara Frequência não Sistema de Comum ≥ 1/100 a < 1/10 ≥ 1/1.000 a < 1/10.000 conhecida (não pode ser ≥ 1/10 < 1/100 estimada a partir dos Órgãos dados disponíveis) Infecções e infestações Distúrbios do sangue e sistema linfático Distúrbios do sistema imunológico Distúrbios do sistema nervoso Distúrbios gastrintestinais Teste de Coombs direto positivo 1 Candidíase (incluindo candidíase vulvovaginal e candidíase oral) Eosinofilia, Trombocitose, Trombocitopenia Colite pseudomembranosa, Colite por Clostridioides difficile Neutropenia, Leucopenia, Linfocitose Agranulocitose, Anemia hemolítica Reação anafilática Tontura, Dor de cabeça.

Parestesia Vômito, Náusea, Diarreia, Dor abdominal.

Disgeusia LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 20 Distúrbios hepatobiliares Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Aumento de alanina aminotransferase, Aumento de aspartato aminotransferase, Aumento da fosfatase alcalina no sangue, Aumento da gama glutamil transferase, Aumento de desidrogenase láctica no sangue Urticária, Prurido, Erupção cutânea maculopapular Distúrbios renais e urinários Icterícia Necrólise epidérmica tóxica, Angioedema, Síndrome de StevensJohnson, Reação a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), Eritema multiforme Lesão renal aguda, Aumento da creatinina no sangue, Aumento da ureia no sangue Nefrite túbulointersticial Distúrbios Trombose no gerais e local da infusão, condições no Flebite no local local da da infusão, administração Pirexia 1 vide item 5. Advertências e Precauções Síndrome de Kounis Síndrome coronária aguda associada a uma reação alérgica (síndrome de Kounis) foi relatada com outros antibióticos beta-lactâmicos.

População pediátrica A avaliação da segurança em pacientes pediátricos baseia-se nos dados de segurança de dois ensaios em que 61 pacientes com IIAc (com idade entre 3 anos e menos de 18 anos) e 67 pacientes com ITUc (com idade entre 3 meses e menos de 18 anos) receberam Torgena®. No geral, o perfil de segurança nestes 128 pacientes pediátricos foi semelhante ao observado na população adulta com IIAc e ITUc.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE A superdose de ceftazidima-avibactam é pouco provável, embora uma superdose possa potencialmente ocorrer em pacientes com insuficiência renal moderada a grave, e em pacientes com doença renal terminal, incluindo pacientes submetidos à hemodiálise (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas Propriedades Farmacocinéticas). A superdose com ceftazidima-avibactam pode levar a sequelas neurológicas, incluindo encefalopatia, convulsões e coma, devido ao componente ceftazidima.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 21 O tratamento da superdose deve seguir a prática médica padrão local. Tanto ceftazidima quanto avibactam podem ser parcialmente removidos por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 22

III - DIZERES LEGAIS

MS – 1.2110.0443 Farmacêutica Responsável: Andrea T. Nichele – CRF-SP nº 44063 Registrado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 – São Paulo – SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33 Fabricado e Embalado por:

ACS Dobfar S.p.A Verona – Itália Importado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA USO RESTRITO A HOSPITAIS

ZVTSOI_24 LLD_Bra_CDSv10_16Aug2023_v2_ZVTSOI_24_VPS 18/Set/2023 23

HISTÓRICO DE ALTERAÇÕES DE BULA

Dados da submissão eletrônica Data do expediente N°. do expediente 05/10/2023 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N°. do expediente

MEDICAMENTO

NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 09/02/2021 0535048214 11315 – Alteração de texto de bula por avaliação de dados clínicos – GESEF Assunto Assunto Dados das alterações de bulas Data de aprovação 18/09/2023 Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas • IDENTIFICAÇÃO DO

MEDICAMENTO VP/VPS

2000 MG + 500 MG PO

SOL INFUS CT FA VD

TRANS X 10 • REAÇÕES ADVERSAS

• QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

1050462/21-1) 19/12/2022 • CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO • POSOLOGIA E MODO DE USAR • ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

• COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

• POSOLOGIA E MODO DE USAR • ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

• COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

19/05/2022 • CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO • POSOLOGIA E MODO DE USAR • ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

• COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

VP/VPS

2000 MG + 500 MG PO

SOL INFUS CT FA VD

TRANS X 10

MEDICAMENTO

NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12

NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

• PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

MEDICAMENTO

NOVO – Notificação de Alteração de Texto de 25/10/2019 ZVTSOI_24 04/05/2020 • IDENTIFICAÇÃO DO

MEDICAMENTO • PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

• O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

• COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

• O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

• INDICAÇÕES

• RESULTADOS DE EFICÁCIA

• CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS

• CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO • POSOLOGIA E MODO DE USAR VP/VPS

2000 MG + 500 MG PO

SOL INFUS CT FA VD

TRANS X 10

MEDICAMENTO

NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 • ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

VPS

2000 MG + 500 MG PO

SOL INFUS CT FA VD

TRANS X 10 0227742205

MEDICAMENTO

NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 • IDENTIFICAÇÃO DO

2000 MG + 500 MG PO