RAPAMUNE

PFIZER BRASIL LTDA - 61072393000133 BULA DO MÉDICO

Rapamune® Pfizer Brasil Ltda.

drágeas 1 mg e 2 mg Rapamune® sirolimo

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Rapamune® Nome genérico: sirolimo

APRESENTAÇÕES

Rapamune® 1 mg em embalagem contendo 60 drágeas.

Rapamune® 2 mg em embalagem contendo 30 drágeas.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 13 ANOS COMPOSIÇÃO

Cada drágea de Rapamune® 1 mg ou 2 mg contém 1 mg ou 2 mg de sirolimo, respectivamente.

Excipientes: lactose monoidratada, macrogol, estearato de magnésio, talco, monoleato de glicerila, goma laca, sulfato de cálcio anidro, celulose microcristalina, sacarose, dióxido de titânio, poloxâmer, povidona, racealfatocoferol (vitamina E), cera de carnaúba, essências minerais inodoras, tinta Opacode vermelha, propilenoglicol, óxido de ferro amarelo (para drágeas 2 mg) e óxido de ferro marrom (para drágeas 2 mg).

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1.

INDICAÇÕES

Profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais:

Rapamune® (sirolimo) é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais para pacientes adultos e pediátricos acima de 13 anos de idade.

Em pacientes com risco imunológico baixo a moderado, recomenda-se que Rapamune® seja usado inicialmente associado à ciclosporina e corticosteroides.

A ciclosporina deve ser descontinuada 2 a 4 meses após o transplante e a dose de Rapamune® deve ser aumentada para atingir as concentrações sanguíneas recomendadas (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). A retirada de ciclosporina não foi estudada em pacientes com rejeição aguda Grau III dos critérios de Banff 93 ou rejeição vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica > 4,5 mg/dL, pacientes da raça negra, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos ou os pacientes com alto painel de anticorpos reativos (vide item 2. Resultados de Eficácia).

Em pacientes de alto risco imunológico, definidos como receptores de transplante da raça negra e/ou receptores de retransplante renal que perderam um aloenxerto anterior por razão imunológica e/ou pacientes com alto painel de anticorpos reativos (PRA; nível máximo de PRA > 80%), recomenda-se que Rapamune® seja usado em associação a tacrolimo e corticosteroides ou ciclosporina e corticosteroides no primeiro ano após o transplante (vide item 2. Resultados de Eficácia e item 8. Posologia e Modo de Usar). A segurança e a eficácia dessas associações em pacientes transplantados renais de alto risco não foram estudadas além de um ano. Portanto, depois do primeiro ano após o transplante, qualquer ajuste do esquema imunossupressor deve ser considerado com base na condição clínica do paciente.

Tratamento de pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM):

Rapamune® (sirolimo) está indicado para o tratamento de pacientes com linfangioleiomiomatose em adultos acima de 18 anos de idade.

2.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Profilaxia da rejeição de órgãos Avaliaram-se a segurança e a eficácia de Rapamune® na prevenção de episódio de rejeição após transplante renal em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados. Esses estudos compararam dois níveis de dose de Rapamune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com a azatioprina ou placebo, administrados em associação a ciclosporina e corticosteroides. O estudo de Rapamune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação à azatioprina foi conduzido nos Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, foram admitidos e randomizados setecentos e dezenove (719) pacientes após o transplante; 284 foram randomizados para receber Rapamune® 2 mg/dia, 274 para Rapamune® 5 mg/dia e 161 para azatioprina 2-3 mg/kg/dia. O estudo de Rapamune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação ao controle placebo foi conduzido na Austrália, Canadá, Europa e Estados Unidos em um total de 34 centros. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados quinhentos e setenta e seis (576) pacientes antes do transplante; 227 foram randomizados para receber Rapamune® 2 mg/dia, 219 para Rapamune® 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da eficácia como a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda (confirmada por biópsia), perda de enxerto ou óbito.

As análises primárias de eficácia desses estudos demonstraram que Rapamune®, em doses de 2 mg/dia e 5 mg/dia, reduziu significantemente a incidência de falha da eficácia após 6 meses de transplante em comparação a azatioprina e placebo. A redução da incidência de primeiro episódio de rejeição aguda (RA) confirmada por LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 2 biópsia em pacientes tratados com Rapamune® em comparação aos grupos controle incluiu redução de rejeição de todos os graus.

As taxas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais foram desfechos coprimários, após 1 ano foram semelhantes entre os pacientes tratados com Rapamune® e com o tratamento comparador.

No estudo de Rapamune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com o comparador azatioprina, estratificado prospectivamente por raça dentro do centro, a falha da eficácia foi semelhante para Rapamune® 2 mg/dia e menor para Rapamune® 5 mg/dia em comparação à falha observada com a azatioprina em pacientes negros. No estudo controlado por placebo de Rapamune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia), não estratificado prospectivamente por raça, a falha da eficácia foi semelhante para as duas doses de Rapamune® em comparação ao placebo em pacientes negros.

PORCENTAGEM DE FALHA DA EFICÁCIA POR RAÇA NO MÊS 6a

Rapamune® Rapamune® azatioprina 2 mg/dia 5 mg/dia 2-3 mg/kg/dia Placebo Rapamune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) versus comparador azatioprina Negros (n = 166) 34,9 (n = 63) 18,0 (n = 61) 33,3 (n = 42) Não negros (n = 553) 14,0 (n = 221) 16,4 (n = 213) 31,9 (n = 119) Rapamune® (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) versus comparador placebo Negros (n = 66) 30,8 (n = 26) 33,7 (n = 27) 38,5 (n = 13) Não negros 48,7 (n = 117) (n = 510) 29,9 (n = 201) 24,5 (n = 192) a: Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteroides.

A média da taxa de filtração glomerular (TFG) um ano após o transplante foi calculada pela equação de Nankivell para todos os indivíduos em cada estudo nos quais se determinou a creatinina sérica no mês 12. Nos dois estudos, a TFG média, em um ano, foi menor nos pacientes tratados com a ciclosporina e Rapamune® do que nos tratados com a ciclosporina e os respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em cada grupo de tratamento nesses dois estudos, a TFG média um ano após o transplante foi menor em pacientes que apresentaram, pelo menos, um episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia do que nos que não apresentaram nenhum episódio.

A segurança e a eficácia de Rapamune® como esquema de manutenção foram avaliadas após a retirada da ciclosporina aos 3 a 4 meses após o transplante renal. Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado, conduzido em 57 centros na Austrália, Canadá e Europa, quinhentos e vinte e cinco (525) pacientes foram admitidos. Todos os pacientes neste estudo receberam a formulação drágeas. Este estudo comparou os pacientes que receberam Rapamune®, ciclosporina e corticosteroides continuamente, com os pacientes que receberam a mesma terapia padrão nos primeiros 3 meses após o transplante (período pré-randomização) seguido de retirada da ciclosporina. Durante a retirada da ciclosporina, as doses de Rapamune® foram ajustadas para atingir o intervalo pretendido de concentração mínima de Rapamune® no sangue total (16 a 24 ng/mL até o mês 12, depois 12 a 20 ng/mL até o mês 60). Aos 3 meses, 430 pacientes foram igualmente randomizados para terapia com Rapamune® e ciclosporina ou terapia com Rapamune® em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina. A elegibilidade para randomização incluiu ausência de episódio de rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular nas 4 semanas anteriores à randomização do tratamento; creatinina sérica < 4,5 mg/dL e função renal adequada para suportar a retirada da ciclosporina (na opinião do investigador). O desfecho primário de eficácia foi sobrevida do enxerto em 12 meses após o transplante. Os desfechos secundários de eficácia foram a taxa de rejeição aguda confirmada por biópsia, sobrevida do paciente, incidência de falha de eficácia (definida como a primeira ocorrência de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda de LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 3 enxerto ou óbito) e falha de tratamento (definida como a primeira ocorrência de descontinuação, rejeição aguda, perda de enxerto ou óbito).

Com base na análise dos dados de 36 meses ou mais, que demonstrou uma diferença crescente na sobrevida do enxerto e na função renal, bem como uma pressão arterial significativamente menor no grupo de retirada da ciclosporina, o patrocinador decidiu descontinuar os indivíduos do grupo tratado com Rapamune® e ciclosporina.

Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo.

A tabela a seguir resume a sobrevida do paciente e do enxerto resultante em 12, 24, 36, 48 e 60 meses para este estudo. Aos 48 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa da sobrevida do enxerto entre os dois grupos nas duas análises (incluindo e excluindo a perda para seguimento).

SOBREVIDA DO PACIENTE E DO ENXERTO (%): APÓS RETIRADA DA CICLOSPORINAa

Terapia de Rapamune® com Terapia de Rapamune® após Parâmetro ciclosporina retirada da ciclosporina (n = 215) (n = 215) Sobrevida do Enxerto Mês 12b 95,3c [95,3]d 97,2 [97,2] Mês 24 91,6 [91,6] 94,0 [94,0] Mês 36e 87,0 [88,4] 91,6 [92,6] Mês 48 75,3 [84,2] 86,0 [91,2] Mês 60 67,9 [83,3] 80,0 [88,4] Sobrevida do Paciente Mês 12 97,2 [97,2] 98,1 [98,1] Mês 24 94,4 [94,9] 95,8 [96,3] Mês 36e 91,6 [94,4] 94,0 [96,3] Mês 48 78,6 [91,6] 86,5 [95,3] Mês 60 68,8 [90,2] 80,9 [93,0] a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.

b: Desfecho primário de eficácia.

c: Sobrevida incluindo a perda para seguimento como evento.

d: Sobrevida excluindo a perda para seguimento como evento.

e: Duração prevista inicial do estudo.

A tabela a seguir resume os resultados da primeira rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 e 60 meses.

Houve uma diferença significativa na primeira rejeição comprovada por biópsia entre os dois grupos após a randomização até 12 meses. No entanto, no mês 60, a diferença entre os dois grupos não foi significativa (6,5% versus 10,2%, respectivamente). A maioria das rejeições agudas pós-randomização ocorreu nos primeiros 3 meses após a randomização.

INCIDÊNCIA DE PRIMEIRA REJEIÇÃO AGUDA COMPROVADA POR BIÓPSIA (%) POR GRUPO DE TRATAMENTO AOS 60 MESES: APÓS RETIRADA DA CICLOSPORINAa,b

Terapia de Rapamune® com Terapia Rapamune® após Período ciclosporina retirada da ciclosporina (n = 215) (n = 215) Pré-randomizaçãoc 9,3 10,2 Pós-randomização até 12 mesesc 4,2 9,8 Pós-randomização de 12 a 60 meses 2,3 0,4 Pós-randomização até 60 meses 6,5 10,2 Total aos 60 meses 15,8 20,5 a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.

b: Todos os pacientes receberam corticosteroides.

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 4 c: A randomização ocorreu aos 3 meses + 2 semanas.

A tabela a seguir resume a TFG média calculada após a retirada da ciclosporina.

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TAXAS DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR CALCULADAS (mL/min) PELA EQUAÇÃO DE NANKIVELL

AOS 12, 24, 36, 48 e 60 MESES.

PÓS-TRANSPLANTE: APÓS A RETIRADA DE CICLOSPORINAa,b,c

Terapia de Rapamune® com Terapia de Rapamune® após retirada Parâmetro ciclosporina da ciclosporina Mês 12 Média + EPM 53,2 + 1,5 59,3 + 1,5 n = 208 n = 203 Mês 24 Média + EPM 48,4 + 1,7 58,4 + 1,6 n = 203 n = 201 Mês 36 Média + EPM 47,0 + 1,8 58,5 + 1,9 n = 196 n = 199 Mês 48 Média + EPM 43,5 + 2,0 58,1 + 2,0 n = 185 n = 187 Mês 60 Média + EPM 42,7 + 2,2 58,0 + 2,1 n = 176 n = 193 a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.

b: Pacientes que apresentaram perda do enxerto foram incluídos na análise com TFG ajustada em 0,0.

c: Todos os pacientes receberam corticosteroides.

A TFG média aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela equação de Nankivell, foi significativamente maior para os pacientes que receberam Rapamune® em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Rapamune® em associação e manutenção da ciclosporina. No mês 60, os pacientes com rejeição aguda a qualquer momento após o transplante apresentaram TFG média calculada significativamente maior entre os pacientes que receberam Rapamune® em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Rapamune® em associação a ciclosporina.

A segurança e a eficácia da conversão de inibidores de calcineurina (CNI) para Rapamune® foram avaliadas na manutenção de pacientes submetidos a transplante renal. Este estudo randomizado, multicêntrico e controlado, foi conduzido em 111 centros ao redor do mundo, incluindo EUA e Europa. Oitocentos e trinta (830) pacientes foram incluídos e estratificados pela taxa de filtração glomerular calculada na baseline (TFG, 20-40 mL/min versus maior que 40 mL/min). A inclusão no grupo de pacientes com TFG calculado no baseline como menor de 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança (vide item 5. Advertências e Precauções e item 9. Reações Adversas).

Esse estudo comparou os pacientes submetidos a transplante renal (6-120 meses após o transplante) que fizeram a conversão de inibidores de calcineurina para Rapamune®, com pacientes que continuaram a receber inibidores de calcineurina. Medicamentos imunossupressores concomitantes incluíram micofenolato mofetil (MMF), azatioprina (AZA) e corticosteroides. Rapamune® foi iniciado com uma dose de ataque única de 12-20 mg, após o qual foi ajustada para atingir a concentração alvo basal de 8-20 ng/mL (método cromatográfico) de sirolimo no sangue total. O desfecho primário de eficácia foi a TFG calculada 12 meses após a randomização. Os desfechos secundários de eficácia incluíram rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto e morte. A inclusão no grupo de pacientes com TFG calculada na baseline como menor que 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança (vide item 5. Advertências e Precauções e item 9. Reações Adversas). Os achados no grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40 mL/min (Conversão para Rapamune®, n = 497; manutenção do CNI, n = 246) estão resumidos abaixo: não houve melhora significativa clinica ou estatisticamente na TFG de Nankivell em comparação à baseline.

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FUNÇÃO RENAL EM PACIENTES ESTÁVEIS SUBMETIDOS A TRANSPLANTE RENAL COM TFG NA

BASELINE > 40 mL/min

O ESTUDO DE CONVERSÃO PARA RAPAMUNE® (ESTUDO 5)

Parâmetro Conversão para Manutenção do CNI Diferença (IC de 95%) Rapamune® N= 245 N=496 TFG mL/min (Nankivell) 59,0 57,7 1,3 (-1,1; 3,7) em 1 ano TFG mL/min (Nankivell) 53,7 52,1 1,6 (-1,4; 4,6) em 2 anos No grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40 mL/min (conversão para Rapamune®, n = 497; Manutenção do CNI, n = 246), a função renal e as taxas de rejeição aguda, perdas do enxerto e morte foram semelhantes em 1 e 2 anos. Eventos adversos decorrentes do tratamento de emergência ocorreram mais frequentemente durante os primeiros 6 meses após a conversão para Rapamune®. As taxas de pneumonia foram significativamente maiores no grupo de conversão para sirolimo.

Embora os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina tenham sido semelhantes entre os grupos de tratamento na baseline, foram observados níveis médios e medianos significativamente mais altos de proteinúria no grupo de conversão para Rapamune® em 1 e 2 anos, como demonstrado na tabela abaixo. Além disso, quando comparado com pacientes que continuaram recebendo inibidores de calcineurina, uma porcentagem mais alta de pacientes apresentou taxa de proteinúria para creatinina >1 em 1 e 2 anos após conversão para sirolimo. Essa diferença foi observada tanto nos pacientes que apresentaram taxa de proteinúria para creatinina ≤ 1 quanto naqueles que apresentaram taxa de proteinúria para creatinina >1 na baseline. Mais pacientes no grupo de conversão para sirolimo desenvolveram proteinúria de valores nefróticos, definida como taxa de proteinúria para creatinina > 3,5 (46/482 [9,5%] versus 9/239 [3,8%]), mesmo quando os pacientes com variação de proteinúria nefrótica na baselineforam excluídos. A taxa de variação de proteinúria nefrótica foi significativamente maior no grupo de conversão de sirolimo em comparação ao grupo de manutenção com inibidores de calcineurina com proteína urinária na baselinepara razão de creatinina >1 (13/29 versus 1/14), excluindo os pacientes com variação de proteinúria nefrótica na baseline.

VALORES MÉDIOS E MEDIANOS DA TAXA DE PROTEINÚRIA PARA CREATININA (mg/mg) ENTRE OS GRUPOS DE TRATAMENTOS NA BASELINE, 1 E 2 ANOS NO GRUPO COM TFG CALCULADA NA

BASELINE> 40 mL/min.

Período do Conversão para sirolimo Manutenção de CNI Estudo

N

Média ± DP Mediana

N

Média ± DP Mediana Valor-p Baseline 410 0,35 ± 0,76 0,13 207 0,28 ± 0,61 0,11 0,381 1 Ano 423 0,88 ± 1,61 0,31 203 0,37 ± 0,88 0,14 < 0,001 2 anos 373 0,86 ± 1,48 0,32 190 0,47 ± 0,98 0,13 < 0,001 Devem-se levar em conta as informações acima ao considerar a conversão de inibidores de calcineurina para Rapamune® em pacientes estáveis submetidos a transplante renal devido à falta de evidência mostrando que a função renal melhora após conversão, e o achado de maior incremento na excreção da proteína urinária e aumento da incidência da proteinúria de valores nefróticos emergente do tratamento após conversão para Rapamune®. Isso se mostrou particularmente verdadeiro entre os pacientes com excreção de proteína urinária anormal existente antes da conversão.

No grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40 mL/min, os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina foram semelhantes entre os grupos de tratamento na fase basal (média: 0,35 e 0,28; mediana: 0,13 e 0,11 nos grupos de conversão para Rapamune® e manutenção de CNI, respectivamente).

Após 24 meses, as médias e medianas da taxa de proteinúria para creatinina foram significativamente maiores no grupo de conversão para Rapamune® em comparação àqueles no grupo de manutenção (CNI) (média: 0,87 e LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 7 0,48, p<0,002; mediana: 0,33 e 0,13, p<0,001, para os grupos de conversão para Rapamune® e manutenção de CNI, respectivamente) (vide item 5. Advertências e Precauções). Nefrose (síndrome nefrótica) como nova manifestação também foi relatada (vide item 9. Reações Adversas).

Em 2 anos, a taxa de malignidade não melanoma na pele foi significativamente menor no grupo de conversão para Rapamune® em comparação ao grupo de manutenção de CNI (1,8% e 6,9%, respectivamente, p<0,001).

Essa diferença nas taxas de malignidades de pele persistiu após a exclusão de pacientes com história de malignidades de pele (0,7% e 4,1% para os grupos de conversão para Rapamune® e manutenção de CNI, respectivamente, p<0,002). Deve-se observar que o Estudo 4 não foi desenhado para considerar os fatores de risco de malignidade ou para selecionar pacientes sistematicamente quanto à malignidade.

Em um subconjunto de pacientes do estudo com TFG basal maior que 40 mL/min e excreção de proteína urinária normal, a TFG calculada foi maior em 1 e 2 anos em pacientes convertidos para Rapamune® (n = 197) do que o subconjunto correspondente de pacientes que mantiveram o CNI (n = 102). As taxas de rejeição aguda, perda do transplante e morte foram semelhantes, mas a proteinúria aumentou no grupo que recebeu o tratamento com Rapamune® do subconjunto.

Em um estudo aberto, aleatório, comparativo e multicêntrico em que os pacientes com transplante renal foram convertidos de tacrolimo para sirolimo 3 a 5 meses após o transplante ou permaneceram em tacrolimo, não houve diferença significativa na função renal aos 2 anos. Houve mais eventos adversos (99,2% versus 91,1%, p = 0,002) e mais descontinuações do tratamento devido a eventos adversos (26,7% versus 4,1%, p <0,001) no grupo convertido para sirolimo em comparação com o grupo tacrolimo. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia foi maior (p = 0,020) para os pacientes do grupo sirolimo (11,8,4%) comparado ao grupo o tacrolimo (2, 1,6%) ao longo de 2 anos. A maioria das rejeições foi leve em gravidade (8 de 9 [89%] de células T BCAR, 2 de 4 [50%] RA mediada por anticorpos) no grupo sirolimo. Os paciente que evoluíram com rejeição mediada por anticorpos e rejeição mediada por células T na mesma biópsia foram contados uma vez para cada categoria. Mais pacientes convertidos ao sirolimo desenvolveram diabetes mellitus de início recente definido como 30 dias ou mais de uso contínuo ou pelo menos 25 dias non-stop (sem intervalo) de uso de qualquer tratamento diabético após randomização, uma glicemia de jejum ≥126 mg/dL ou uma glicemia aleatória ≥200 mg/dL após randomização (18,3% versus 5,6%, p = 0,025). Uma menor incidência de carcinoma epidermoide de pele foi observada no grupo com sirolimo (0% versus 4,9%).

Rapamune® foi estudado em um estudo clínico de um ano, randomizado, aberto, controlado em pacientes de altorisco, que foram definidos como pacientes negros receptores de transplantes e/ou pacientes que foram submetidos a transplante renal mais de uma vez, que tiveram rejeição do alotransplante por razões imunológicas e/ou pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (PRA; nível de pico de PRA > 80%). Os pacientes foram randomizados em um razão 1:1 para sirolimo e tacrolimo de concentração controlada ou sirolimo e ciclosporina de concentração controlada (MODIFICADA), e ambos os grupos receberam corticosteroides de acordo com a prática local. A indução de anticorpo foi permitida de acordo com o protocolo como definido de maneira prospectiva em cada centro de transplante, e foi utilizada em 85,3% dos pacientes. O estudo foi conduzido em 35 centros nos Estados Unidos. A demografia basal foi bem balanceada em ambos os grupos;

77,7% daqueles que receberam sirolimo e tacrolimo eram negros, e 77,2% daqueles que receberam sirolimo e ciclosporina eram negros. A população com intenção-de-tratar avaliável (ITT – definida como todos os pacientes que foram randomizados e receberam transplante e pelo menos uma dose da medicação em estudo) incluiu 224 pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo e 224 pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Os desfechos coprimários, todos medidos em 12 meses na população ITT avaliável, foram falhas de eficácia (definidas como a primeira ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto ou morte), primeira ocorrência de perda de enxerto ou morte, e função renal medida pela TFG calculada utilizando a fórmula de Nankivell. A tabela abaixo resume os desfechos coprimários. As taxas gerais de falha de eficácia e a primeira ocorrência de perda de transplante ou morte foram semelhantes em ambos os grupos.

PARÂMETRIOS COPRIMÁRIOS DE FALHA DA EFICÁCIA, PERDA DO

Rapamune® com tacrolimo, corticosteroides.

(n=224) LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 Rapamune® com ciclosporina, corticosteroides.

(n=224) 8

ENXERTO OU MORTE E TAXAS DE FUNÇÃO GLOMERULAR CALCULADAS

(mL/min) PELA EQUAÇÃO DE

NANKIVELL 12 MESES APÓS O TRANSPLANTE: ESTUDO

5Parâmetro Falha de Eficácia (%) Perda de Enxerto ou Morte (%) Função Renal (média ± SEM) a,b 21,9 23,2 10,3 9,8 54,5 ± 1,7 52,6 ± 1,6 (n=224) (n=222) a: Taxa de filtração glomerular calculada pela equação de Nankivell.

b: Pacientes que tiveram perda de enxerto foram incluídos nessa análise com TFG estabelecida em 0.

A sobrevida dos pacientes em 12 meses foi de 95,1% em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo versus 94,6% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia foi de 13,8% em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo versus 17,4% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Embora a rejeição aguda tenha sido numericamente menor nos pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, a gravidade da rejeição foi estatisticamente maior em comparação com aqueles que receberam sirolimo e ciclosporina. A função renal sob terapia foi, de maneira consistente, mais alta em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, em comparação aos pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina.

Um estudo clínico em pacientes transplantados hepáticos randomizados para conversão de um regime baseado em CNI para um regime baseado em sirolimo versus manutenção de um regime baseado em CNI por 6-144 meses após transplante hepático falhou ao demonstrar superioridade da TGF ajustada na baseline em 12 meses (4,45 mL/min e -3,07 mL/min, respectivamente). O estudo também falhou ao demonstrar não inferioridade da taxa de perda de enxerto combinada, dados de sobrevida faltantes ou morte para o grupo de conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI. O número de mortes no grupo de conversão para sirolimo foi maior que do grupo de manutenção de CNI, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante.

As taxas de descontinuação prematura do estudo, eventos adversos totais (e infecções, especificamente) e rejeição aguda de enxerto hepático confirmada por biópsia em 12 meses foi significantemente maior no grupo de conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI.

Pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM) A segurança e eficácia de Rapamune® para o tratamento de LAM foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado. Este estudo comparou Rapamune® (dose ajustada para nível sérico 5 – 15 ng/mL) com placebo por um período de 12 meses de tratamento, seguido por um período de observação de 12 meses. Oitenta e nove (89) pacientes foram incluídos em 13 centros de estudos nos Estados Unidos, Canadá e Japão; 43 pacientes foram randomizados para receber placebo e 46 para receber Rapamune®. O desfecho primário foi a diferença entre os grupos na taxa de variação (curva) do volume expiratório em 1 segundo (VEF1). Durante o período de tratamento, a curva VEF1 foi -12 ± 2 mL por mês no grupo placebo e 1 ± 2 por mês no grupo Rapamune® (p < 0,0001). A diferença absoluta entre grupos na alteração média da VEF1 durante o período de tratamento foi 153 mL, ou aproximadamente 11% da VEF1 média no momento da inclusão. Após a descontinuação de Rapamune®, o declínio da função pulmonar retomado no grupo Rapamune® foi paralelo em relação ao grupo placebo (vide Figura 1).

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 9 Figura 1 – Alteração no volume de expiração forçada em 1 segundo (VEF1) durante o tratamento e fases de observação do estudo em pacientes com LAM Em comparação com o grupo placebo, o grupo sirolimo apresentou melhora da linha de base até 12 meses nas medidas de capacidade vital forçada, capacidade residual funcional, fator de crescimento endotelial vascular D (VEGF-D) sérico, e qualidade de vida e desempenho funcional. Não houve diferença significativa entre os grupos neste intervalo de tempo na alteração de 6 minutos de caminhada, capacidade de difusão pulmonar do monóxido de carbono, ou pontuação geral de bem-estar (vide tabela abaixo).

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 10

EFEITO DO SIROLIMO NAS VARIÁVEIS DE DESFECHOS PRIMÁRIOS E SECUNDÁRIOS NO PERÍODO DE TRATAMENTO

Média nos 12 meses Alteração média a partir da linha de Taxa de alteração por mês base Placebo sirolimo Placebo sirolimo Valor de Placebo sirolimo Valor (N = 34) (N = 41) (N = 34) (N = 41) p1 (N = 43) (N = 46) de p2 Função pulmonar VEF1 (mL) 1272±414 1383±394 -134±182† 19±124 <0,0001 -12±2‡ 1±2 <0,001

CVF

(mL) 2843±668 2780±735 -129±233† 97±260 0,0005 -11±3‡ 8±3‡ <0,001 CPT (mL) 5464±1217 4944±982 -7±650 94±504 0,648 -2±7 8±7 0,340 VR (mL) 2502±969 2112±617 -16±514 38±538 0,613 -3±7 4±7 0,465 CPR (mL) 3260±968 2912±660 -123±521 53±335 0,426 -11±6 6±6 0,049

DLCO

(mL/mm Hg/min) 9,61±4,06 9,62±3,92 -0,62±2,89† -0,06±1,50 0,376 -0,06±0,03‡ -0,01±0,02 0,172 † DTC6 (m) 418±106 431±104 26,1±50,6 23,7±59,4 0,986 1,46±0,82 1,77±0,76 0,783 Pontuação

VAS-QOL

65,60±18,47§ 73,71±18,03 -2,34±15,77 6,10±16,96 0,015 -0,21±0,20 0,39±0,19‡ 0,028 Pontuação FPI-total 2,33±0,47 2,35±0,49 -0,05±0,23 0,10±0,38 0,089 -0,009±0,004‡ 0,005±0,004 0,031

VEGF-D

Sérico (pg/mL) 2444±3862§ 862±540 -14,8±1113 -1032±1301† 0,0006 -2,42±17,23 -88,01±16,61‡ 0,001 Pontuação total de bem-estar geral 62,71±5,00 61,88±5,40 0,34±6,02 -0,95±5,22 0,360 0,06±0,07 -0,02±0,07 0,434 Dados são expressos com média ±DP.

N representa o número de sujeitos com VEF1.

§: Wilcoxon rank sum 2 sided test valor de p <0,05 para nenhuma diferença média nos 12 meses entre placebo e sirolimo.

†: Wilcoxon signed rank sum 2 sided test valor de p <0,05 para mediana 0 entre placebo ou sirolimo: <0,05 (CVF, DTC6), <0,01 (DLCO), and <0,0001 (VEF1, VEGF-D).

‡: Modelo linear de efeitos mistos valor de p <0,05 para inclinação 0 entre placebo ou sirolimo: <0,05 (pontuação FPI-total, DLCO, VAS-QOL), <0,01 (CVF em placebo e sirolimo), e <0,0001 (VEGF-D, VEF1).

Valor de p1: Modelo linear geral valor de p para placebo vs. sirolimo, após ajuste para o nível basal.

Valor de p2: Modelo linear de efeito misto valor de p para nenhuma diferença de inclinação entre placebo e sirolimo.

VEF1: Volume expiratório forçado no primeiro segundo CVF: Capacidade Vital obtida através de manobras forçadas CPT: Capacidade Pulmonar Total VR: Volume Residual CPR: Capacidade Residual Funcional DLCO: Difusão do Monóxido de Carbono DTC6: Distância Teste da Caminhada - 6 minutos VAS-QOL: Visual analogue scale in Quality of Life (escalas analógicas visuais em qualidade de vida) VEGF-D sérico: Vascular endothelial growth factor D (Fator de Crescimento Vascular Endotelial D) FPI total: Functional Performance Inventory (Questionário de Performance Funcional) Referências LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 11 1. Kahan BD. Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: a randomised multicentre study. Lancet. 2000 Jul 15;356(9225):194-202 e 2.

2. Oberbauer R et al Early cyclosporine withdrawal from a sirolimus-based regimen results in better renal allograft survival and renal function at 48 months after transplantation. Transpl Int. (2005).

3. Russ G et al. Superior outcomes in renal transplantation after early cyclosporine withdrawal and sirolimus maintenance therapy, regardless of baseline renal function. Transplantation (2005).

4. Schena FP, et al. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus maintenance therapy in renal allograft recipients: 24-month efficacy and safety results from the CONVERT trial. Transplantation. 2009 Jan 27;87(2):233-42.

5. Alberú J, et al. Lower malignancy rates in renal allograft recipients converted to sirolimus-based, calcineurin inhibitor-free immunotherapy: 24-month results from the CONVERT trial. Transplantation. 2011 Aug 15;92(3):303-10.

6. Gaber AO et al. Comparison of sirolimus plus tacrolimus versus sirolimus plus cyclosporine in high-risk renal allograft recipients: results from an open-label, randomized trial. Transplantation. 2008 Nov 15;86(9):1187-95.

7. McCormack FX et al. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2011 Apr 28;364(17):1595-606.

3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas • Mecanismo de Ação O sirolimo inibe a ativação e a proliferação de linfócitos T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) através de um mecanismo diferente do observado com outros imunossupressores. O sirolimo também inibe a produção de anticorpos. Nas células, o sirolimo liga-se à imunofilina, Proteína de Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo imunossupressor. O complexo sirolimo: FKBP-12 não apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse complexo liga-se à mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), uma quinase regulatória, inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células T induzida por citocina, inibindo a progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular.

Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimo prolonga a sobrevida do aloenxerto (rim, coração, pele, ilhotas, intestino delgado, pâncreas/duodeno e medula óssea) em camundongos, ratos, porcos, cães e/ou primatas. O sirolimo reverte a rejeição aguda de aloenxertos de coração e rim em ratos e prolonga a sobrevida do enxerto em ratos pré-sensibilizados. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor do sirolimo dura até 6 meses após a descontinuação da terapia. Esse efeito de tolerância é específico do aloantígeno.

Em modelos de doença autoimune em roedores, o sirolimo suprime os eventos com mediação imunológica associados a lúpus eritematoso sistêmico, artrite induzida por colágeno, diabetes Tipo I autoimune, miocardite autoimune, encefalomielite alérgica experimental, doença de enxerto versus hospedeiro e uveoretinite autoimune.

LAM implica na infiltração de tecido pulmonar por células musculares lisas portadoras de mutações do gene do complexo da Esclerose Tuberosa (TSC) (Células LAM). A perda de função do gene TSC ativa a via de sinalização de mTOR, resultando em profliferação celular e liberação de fatores de crescimento linfangiogênicos. O sirolimo inibe a via mTOR e assim a proliferação de células LAM.

• Propriedades Farmacocinéticas Absorção Após administração de Rapamune® drágeas, o tmáx de sirolimo é de aproximadamente 3 horas após doses únicas em indivíduos saudáveis e doses múltiplas em pacientes transplantados renais.

Estima-se que a disponibilidade sistêmica (F) do sirolimo seja de aproximadamente 17% após a administração de Rapamune® drágeas. A bioequivalência entre as drágeas de 1 mg, 2 mg e 5 mg foi, em geral, demonstrada nos LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 12 voluntários saudáveis. A exceção foi que o tmáx foi maior para as drágeas de 5 mg em comparação às outras drágeas.

As concentrações do sirolimo são proporcionais à dose e estão entre 5 e 40 mg após administração de Rapamune® drágeas em indivíduos saudáveis.

Distribuição A razão média (+ DP) de sangue/plasma do sirolimo foi de 36 (+ 17,9) em receptores de aloenxerto renal estável após administração de sirolimo solução oral, o que indica que o sirolimo é amplamente distribuído entre os elementos figurados do sangue. O volume médio de distribuição do sirolimo (VEE/F) sirolimo solução oral é de 12 + 7,52 L/kg. O sirolimo apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 92%).

No sangue total em humanos, demonstrou-se que o sirolimo liga-se principalmente à albumina sérica (97%), à α1-glicoproteína ácida e às lipoproteínas.

Metabolismo O sirolimo é um substrato da CYP3A4 e da glicoproteína-P. É amplamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. É possível identificar no sangue total sete metabólitos principais, incluindo hidroxi-, desmetile hidroxidesmetil. Alguns desses metabólitos também são detectáveis em amostras de plasma, fezes e urina. Os conjugados glicuronídeo e sulfatados não estão presentes em nenhuma matriz biológica. O sirolimo é o principal componente no sangue total humano e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora.

Eliminação Após a administração de dose única de [14C] sirolimo solução oral a indivíduos saudáveis, a maior parte da radioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada na urina.

Estimou-se em aproximadamente 62 + 16 horas a média + DP da meia-vida de eliminação terminal (t1/2) do sirolimo solução oral após dose múltipla em pacientes transplantados renais estáveis.

Efeitos dos alimentos Em 22 indivíduos saudáveis, a ingestão no café da manhã de alto teor de gorduras (860 kcal, 55% kcal de gordura) alterou as características da biodisponibilidade do sirolimo após administração de sirolimo solução oral.

Em comparação ao estado de jejum, observou-se diminuição de 34% da concentração sanguínea máxima do sirolimo (Cmáx), aumento de 3,5 vezes do tempo para concentração máxima (tmáx) e aumento em média de 35% da exposição total (AUC). Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Rapamune® drágeas foi administrado a 24 indivíduos saudáveis. Os valores de Cmáx, tmáx e AUC apresentaram aumento de 65%, 32% e 23%, respectivamente. Portanto, refeições ricas em gordura resultam em diferenças entre as duas formas farmacêuticas em relação à taxa de absorção, mas não quanto a extensão da absorção. As evidências obtidas em um estudo de grande porte randomizado, multicêntrico, controlado e comparativo de sirolimo solução oral com drágeas confirmam que as diferenças nas taxas de absorção não influenciam a eficácia do medicamento.

Para minimizar a variabilidade, Rapamune® drágeas deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos.

Teste de bioequivalência baseado em AUC and Cmáx demonstrou que Rapamune® administrado com suco de laranja é equivalente a administração com água. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp e não deve ser tomado junto com Rapamune® (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Pacientes transplantados renais A média (± DP) dos parâmetros farmacocinéticos para o sirolimo administrado diariamente como sirolimo solução oral em associação a ciclosporina e corticosteroides em pacientes transplantados renais foi avaliada com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses após o transplante. Não houve diferenças significativas nos parâmetros Cmáx, tmáx, AUC ou CL/F em relação ao grupo de tratamento ou ao mês. Após administração diária de LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 13 Rapamune® drágeas em pacientes transplantados renais, estimou-se que Cmáx, AUC e CL/F não aparentam diferenças; por outro lado, tmáx foi significativamente diferente.

Com administrações repetidas de sirolimo solução oral duas vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose múltipla, a concentração mínima média do sirolimo solução oral aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio. A concentração mínima média de sirolimo no sangue total em pacientes recebendo Rapamune® drágeas, com uma dose de ataque de 3 vezes a dose de manutenção, alcançou a concentração no estado de equilíbrio dentro de 24 horas após o início da administração da dose.

Pacientes de alto risco Doses médias de Rapamune® e concentrações basais do sirolimo no sangue total em drágeas administradas diariamente em combinação com ciclosporina ou tacrolimo e corticosteroides em pacientes de alto risco submetidos a transplante renal (vide item 2. Resultados de Eficácia) estão resumidos na tabela abaixo.

DOSES MÉDIAS DE

Rapamune® com terapia de Rapamune® com terapia de ®

RAPAMUNE E

tacrolimo ciclosporina

CONCENTRAÇÕES BASAIS

DE SIROLIMO (MÉDIA ± DP)

EM PACIENTES DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRANSPLANTE RENAL APÓS ADMINISTRAÇÃO DE DRÁGEAS EM DOSES MÚLTIPLAS

Dose de Rapamune® (mg/dia) Meses 3 a 6a 6,5 ± 3,0 5,1 ± 2,4 Meses 9 a 12b 6,5 ± 3,0 5,0 ± 2,3 Cmin(ng/mL) de sirolimoc Meses 3 a 6 11,5 ± 6,2 11,8 ± 4,2 Meses 9 a 12 10,7 ± 3,6 11,2 ± 3,8 a: n = 110 no grupo de Rapamune®/tacrolimo, n = 109 no grupo de Rapamune®/ciclosporina.

b: n = 117 no grupo de Rapamune®/tacrolimo, n = 127 no grupo de Rapamune®/ciclosporina.

c: Expresso por cromatografia.

Os pacientes tratados com a combinação de Rapamune® e tacrolimo exigiram doses mais altas de Rapamune® para alcançar as concentrações salvo de sirolimo em comparação aos pacientes tratados com a combinação de Rapamune® e ciclosporina.

Os parâmetros farmacocinéticos de sirolimo em pacientes adultos transplantados renais após dose múltipla com Rapamune® 2 mg diariamente, em associação a ciclosporina e corticosteroides, estão resumidos na tabela a seguir.

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) NO ESTADO DE EQUILÍBRIO EM PACIENTES ADULTOS TRANSPLANTADOS RENAIS APÓS RAPAMUNE® 2 MG DIARIAMENTEa,b

Dose Múltipla (diariamente) Cmáx (ng/mL) tmáx (h) AUC (ng•h/mL) Cmin (ng/mL)c CL/F (mL/h/kg) LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 Drágeas 15,0 + 4,9 3,5 + 2,4 230 + 67 7,6 + 3,1 139 + 63 14 a: Na presença de ciclosporina administrada 4 horas antes da dose de Rapamune®.

b: Baseado em dados coletados em 1 e 3 meses pós-transplante.

c: Cmin média durante 6 meses.

As concentrações mínimas do sirolimo no sangue total, medidas por LC/MS/MS em pacientes transplantados renais, foram correlacionadas significativamente com AUCτ,SS. Com administrações repetidas 2 vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose múltipla, a concentração mínima média do sirolimo aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio.

Uma dose de ataque 3 vezes mais alta que a dose de manutenção atingiu concentrações próximas do estado de equilíbrio dentro de 1 dia na maioria dos pacientes.

Pacientes com LAM Em um estudo clínico de pacientes com LAM, a concentração mediana no sangue total de sirolimo após 3 semanas recebendo comprimidos de sirolimo na dose de 2 mg/dia foi 6,8 ng/mL (intervalo interquartil 4,6 a 9,0 ng/mL; n = 37). Com o controle da concentração (concentração alvo 5-15 ng/mL), a concentração mediana de sirolimo no final de 12 meses de tratamento foi 6,8 ng/mL (intervalo interquartil 5,9 a 8,9 ng/mL; n = 37).

Pacientes com insuficiência renal A excreção renal do fármaco e de seus metabólitos é mínima. A farmacocinética do sirolimo é muito semelhante em populações variadas com função renal normal à insuficiência renal total (pacientes em diálise).

Pacientes com insuficiência hepática Administrou-se sirolimo (15 mg) solução oral como dose única oral a indivíduos com função hepática normal e a pacientes com insuficiência hepática primária de classificação Child-Pugh A (leve), B (moderada) ou C (grave).

Em comparação aos valores obtidos no grupo de indivíduos com função hepática normal, os pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave apresentaram 43%, 94% e 189% dos valores médios mais altos de AUC e 22%, 78% e 159% dos valores médios mais altos de t1/2 do sirolimo e valores médios mais baixos de CL/F do sirolimo. A doença hepática não alterou a taxa de absorção do sirolimo, conforme demonstrado pelos valores inalterados de Cmáx e tmáx. A dose de manutenção do Rapamune® deve ser reduzida em aproximadamente um terço nos pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e em aproximadamente metade nos pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Nos pacientes com insuficiência hepática, é necessário que os níveis do sirolimo no sangue total sejam monitorados. Nos pacientes com insuficiência hepática grave, deve-se considerar o acompanhamento a cada 5 a 7 dias por um período de tempo mais prolongado após o ajuste de dose ou dose de ataque devido à demora em alcançar o estado de equilíbrio devido à meia-vida prolongada.

Crianças Os dados farmacocinéticos do sirolimo foram coletados nos estudos de concentração controlada de pacientes pediátricos transplantados renais que também estavam recebendo ciclosporina e corticosteroides. Os intervalos pretendidos das concentrações mínimas foram de 10-20 ng/mL nas 21 crianças que receberam drágeas ou 5-15 ng/mL para uma criança que recebeu a solução oral. As crianças de 6-11 anos (n = 8) receberam doses médias + DP de 1,75 + 0,71 mg/dia (0,064 + 0,018 mg/kg, 1,65 + 0,43 mg/m2). As crianças de 12-18 anos (n = 14) receberam doses médias + DP de 2,79 + 1,25 mg/dia (0,053 + 0,0150 mg/kg, 1,86 + 0,61 mg/m2). Na ocasião da coleta de sangue para avaliação farmacocinética do sirolimo, a maioria (80%) desses pacientes pediátricos recebeu a dose do sirolimo em 16 horas após a dose única diária da ciclosporina.

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES PEDIÁTRICOS TRANSPLANTADOS RENAIS (CONTROLE DA CONCENTRAÇÃO DE DOSES MÚLTIPLAS) a,b

Idade n Peso Cmáx,SS tmáx,SS Cmín,SS CL/Fc CL/Fc AUCτ,SS (anos) corpóreo (mL/h/kg) (L/h/m2) (ng/mL) (h) (ng/mL) (ng●h/mL) (kg) 6-11 8 27 + 10 22,1 + 8,9 5,88 + 4,05 10,6 + 4,3 356 + 127 214 + 129 5,4 + 2,8 12-18 14 52 + 15 34,5 + 12,2 2,7 + 1,5 14,7 + 8,6 466 + 236 136 + 57 4,7 + 1,9 LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 15 a: sirolimo administrado concomitantemente à ciclosporina solução oral (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® solução oral) e/ou ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® cápsulas gelatinosas).

b: Medido pelo Método de Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa Tandem (LC/MS/MS).

c: Depuração da dose oral ajustada por peso corpóreo (kg) ou área de superfície corpórea (m2).

A tabela a seguir resume os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes pediátricos com insuficiência renal crônica mantidos em diálise recebendo sirolimo solução oral.

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES PEDIÁTRICOS COM INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA ESTÁVEL MANTIDOS EM HEMODIÁLISE OU DIÁLISE

PERITONEAL (DOSE ÚNICA DE 1, 3, 9 e 15 mg/m2)*.

Faixa Etária (anos) n tmáx (h) t1/2 (h) CL/F (mL/h/kg) 5-11 9 1,1 + 0,5 71 + 40 580 + 450 12-18 11 0,79 + 0,17 55 + 18 450 + 232 *Todos os indivíduos receberam Rapamune® solução oral.

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 16 Idosos Os estudos clínicos de sirolimo não incluíram número suficiente de pacientes com mais de 65 anos de idade para determinar se esses pacientes responderão de forma diferente da resposta apresentada por pacientes mais jovens.

Sexo Após a administração de sirolimo solução oral, a clearance do sirolimo em homens foi 12% menor que o valor obtido em mulheres; os homens apresentaram t1/2 significativamente mais longa que as mulheres (72,3 horas versus 61,3 horas). Os efeitos observados em ambos os sexos após a administração de Rapamune® drágeas foram semelhantes aos observados com sirolimo solução oral quanto ao clearance plasmático e t1/2. Essas diferenças farmacocinéticas não exigem ajuste posológico com base no sexo da pessoa.

Raça Em estudos de Fase III de grande porte com Rapamune® e ciclosporina microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], não houve diferenças significativas nas concentrações mínimas médias ou AUC do sirolimo em função do tempo entre pacientes negros (n = 139) e não negros (n = 724) nos 6 primeiros meses após o transplante nas doses de Rapamune® 2 mg/dia e 5 mg/dia do sirolimo solução oral.

Dados de segurança pré-clínicos Carcinogenicidade Os estudos de carcinogenicidade foram realizados em camundongos e ratos. Num estudo de 86 semanas em ratos fêmea com 4 dosagens que eram aproximadamente 16 a 135 vezes as doses clínicas (ajustadas por área de superfície corporal), houve um aumento estatisticamente significativo no linfoma maligno em todos os níveis de dose em comparação com os controles. Em um segundo estudo com camundongo em doses que eram cerca de 3 a 16 vezes as doses clínicas (ajustadas por área de superfície corporal), adenoma hepatocelular e carcinoma (machos) foram considerados relacionados ao sirolimo no estudo de 104 semanas com ratos em doses que foram aproximadamente 0,4 a 1 vezes as doses clínicas (ajustadas para a área de superfície corporal), houve um aumento da incidência estatisticamente significante de adenoma testicular no grupo de maior dose.

Mutagenicidade O sirolimo não foi genotóxico no ensaio de mutação bacteriana reversa in vitro, no ensaio de células de ovário de hamster chinês de aberração cromossômica, no ensaio de mutação de células de linfoma do rato, ou no ensaio in vivo de micronúcleos de rato.

Toxicologia reprodutiva O sirolimo foi tóxico em embrião/feto de ratos em doses de 0,1 mg/kg e acima (cerca de 0,2 a 0,5 das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal). A toxicidade embrionária/fetal se manifestou pela mortalidade e diminuição dos pesos fetais (acompanhada de atrasos na ossificação do esqueleto). No entanto, não ficou evidente a teratogenicidade. Em combinação com CsA, os ratos aumentaram a mortalidade embrião/fetal em comparação com sirolimo isolado. Não houve efeitos no desenvolvimento de coelhos na dose tóxica materna de 0,05 mg/kg (aproximadamente 0,3 a 0,8 vezes das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal).

Não houve efeito sobre a fertilidade em ratos fêmeas após a administração de sirolimo em doses de até 0,5 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 vezes das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal). Em ratos machos, houve uma ligeira redução da fertilidade em comparação aos controles em um estudo com dosagem de 2 mg/kg (aproximadamente 4 a 11 vezes das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal). Um segundo estudo não confirmou esses achados. Reduções do peso testicular e/ou lesões histológicas (por exemplo, atrofia tubular e células tubulares gigantes) foram observados em ratos após doses de 0,65 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 vezes das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal) e superior em um estudo realizado com macacos a 0,1 mg/kg (aproximadamente 0,4 a 1 vez das doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal) e acima. Contagens de esperma estavam reduzidas em ratos machos após a administração do sirolimo durante 13 semanas a uma dosagem de 6 mg/kg (aproximadamente 12 a 32 vezes das LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 17 doses clínicas ajustadas para a área de superfície corporal), mas não demonstrou melhoria nos 3 meses após a dosagem ser interrompida.

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 18 4.

CONTRAINDICAÇÕES

Rapamune® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao sirolimo, seus derivados ou a qualquer componente de sua formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 13 anos de idade.

5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Maior suscetibilidade a infecções e possível desenvolvimento de linfoma A imunossupressão aumenta a susceptibilidade a infecções e o desenvolvimento de linfoma e outros tipos de câncer, particularmente às relacionadas à pele (vide item 5. Advertências e Precauções e item 9. Reações Adversas). As taxas de linfoma/doença linfoproliferativa observadas em estudos foram de 0,7-3,2% (para pacientes tratados com Rapamune®) versus 0,6-0,8% (controle de azatioprina e placebo). A imunossupressão excessiva também pode aumentar a suscetibilidade a infecções, incluindo infecções oportunistas, como tuberculose, infecções fatais e sepse. Somente médicos com experiência em terapia imunossupressora e gerenciamento de pacientes que receberam transplante de órgão devem usar Rapamune® para profilaxia de rejeição de órgãos em pacientes que recebem transplantes renais. Pacientes que recebem o medicamento devem ser gerenciados em instalações equipadas com recursos laboratoriais e medicinais de apoio adequados.

O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.

Reações de hipersensibilidade Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/anafilactoides, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite por hipersensibilidade, foram associadas à administração de sirolimo (vide item 9. Reações Adversas).

A segurança e a eficácia de Rapamune® como terapia imunossupressora para pacientes submetidos a transplante de fígado ou pulmão ainda não foram estabelecidas. Portanto, sua utilização não é recomendada.

Transplante Hepático – Maior Mortalidade, Perda do Enxerto e Trombose da Artéria Hepática (TAH):

O uso de Rapamune® tem sido associado a desfechos adversos em pacientes após o transplante de fígado, incluindo excesso de mortalidade, perda de enxerto e trombose da artéria hepática (TAH).

O uso de Rapamune® de novo em associação a tacrolimo foi associado a maior mortalidade e perda de enxerto durante um estudo clínico com receptores de transplante hepático. Muitos desses pacientes apresentavam evidências de infecção no momento do óbito ou próximo ao mesmo. Neste e em outro estudo com uso de novo em receptores de transplante hepático, foi observado um aumento na ocorrência de trombose da artéria hepática associada ao uso de Rapamune® em combinação com ciclosporina ou tacrolimo. A maioria dos casos de trombose da artéria hepática ocorreu no período de 30 dias após o transplante e a maioria resultou em óbito ou perda do enxerto.

Um estudo clínico em pacientes transplantados hepáticos randomizados para conversão a um regime baseado em sirolimo versus manutenção de um regime baseado em CNI por 6-144 meses após transplante hepático demonstrou um aumento do número de mortes no grupo de conversão para sirolimo comparado ao grupo de manutenção de CNI, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante (vide item 2. Resultados de Eficácia).

Transplante de Pulmão – Deiscência Anastomótica Brônquica:

Casos de deiscência anastomótica brônquica, na sua maioria fatais, foram relatados em pacientes receptores de transplante de pulmão em uso de novo quando Rapamune® foi usado como parte do esquema imunossupressor.

Interação com fortes inibidores e indutores de CYP3A4 e/ou P-gp LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 19 Não se recomenda a administração concomitante do Rapamune® com inibidores potentes da CYP3A4 e/ou P-gp (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina, eritromicina ou claritromicina) ou indutores potentes da CYP3A4 e/ou P-gp (como rifampicina ou rifabutina). O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado. Os inibidores da CYP3A4 diminuem o metabolismo do sirolimo, aumentando os seus níveis. Os indutores da CYP3A4 aumentam o metabolismo do sirolimo, diminuindo os seus níveis (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Houve relatos de aumento dos níveis sanguíneos de sirolimo durante o uso concomitante com canabidiol. Devese ter cuidado quando canabidiol e Rapamune® são administrados concomitantemente, monitorar de perto os níveis sanguíneos de sirolimo e os eventos adversos sugestivos de toxicidade por sirolimo (vide item 8.

Posologia e Modo de Usar - Monitoração do nível mínimo do sirolimo no sangue total e item 6. Interações Medicamentosas - canabidiol).

♦ Cicatrização de Ferida e Acúmulo de Fluidos Houve relatos de comprometimento ou atraso da cicatrização de ferida em pacientes que receberam o Rapamune®, incluindo linfocele e deiscência de sutura. Inibidores de mTOR, como sirolimo, demonstraram inibir in vitro a produção de certos fatores de crescimento que podem afetar a angiogênese, a proliferação de fibroblastos e a permeabilidade vascular. Linfocele, uma complicação cirúrgica conhecida no transplante renal, ocorreu em frequência significantemente maior e de modo relacionado à dose em pacientes tratados com Rapamune®. Condutas adequadas devem ser consideradas para minimizar essas complicações. Os pacientes com IMC maior que 30 kg/m2 podem correr maior risco de cicatrização anormal com base nos dados da literatura médica (vide item 9. Reações Adversas).

Também houve relatos de acúmulo de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema, ascite, derrame pleural e derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos e tamponamento que precisou de intervenção em crianças e adultos), em pacientes que receberam Rapamune®.

♦ Câncer de pele A imunossupressão aumenta a susceptibilidade ao desenvolvimento de linfoma e outros tipos de câncer, particularmente o de pele. Portanto, os pacientes que tomam Rapamune® devem limitar a exposição à luz solar e UV usando roupas protetoras e protetor solar com fator de proteção alto (vide item 5. Advertências e Precauções e item 9. Reações Adversas).

♦ Hiperlipidemia O uso do Rapamune® pode aumentar o nível sérico de colesterol e triglicérides que podem requerer tratamento.

Os pacientes devem ser monitorados quanto à hiperlipidemia.

O aumento de triglicerídeos e colesterol sérico que requer tratamento ocorreu com maior frequência em pacientes tratados com Rapamune® em comparação com controles de azatioprina ou placebo em estudos. Houve aumento de incidências de hipercolesterolemia (43-46%) e/ou hipertrigliceridemia (45-57%) em pacientes que receberam Rapamune® em comparação com os controles de placebo (cada um 23%). A relação risco/benefício deve ser cuidadosamente considerada em pacientes com hiperlipidemia estabelecida antes de iniciar um regime imunossupressor incluindo Rapamune®.

Em estudos clínicos de pacientes que receberam Rapamune® mais ciclosporina ou Rapamune® após a remoção da ciclosporina, até 90% dos pacientes precisaram de tratamento para hiperlipidemia e hipercolesterolemia com terapia antilipídica (por exemplo, estatinas, fibratos). Apesar do gerenciamento antilipídico, até 50% dos pacientes apresentaram níveis de colesterol sérico em jejum >240 mg/dL e triglicerídeos acima dos níveis de referência recomendados. Nesses estudos, o número de pacientes foi pequeno demais e a duração do acompanhamento foi curta demais para avaliar o impacto de longo prazo do Rapamune® na mortalidade cardiovascular.

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 20 Durante a terapia com Rapamune®, com ou sem ciclosporina, os pacientes devem ser monitorados quanto a lipídios elevados, e os pacientes que recebem um inibidor de HMG-CoA redutase e/ou fibrato devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outros efeitos adversos, conforme descrito no respectivo rótulo desses agentes.

♦ Rabdomiólise Em estudos clínicos, a administração concomitante de Rapamune® com inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos foi bem tolerada. Durante a terapia com Rapamune® com ou sem ciclosporina, os pacientes devem ser monitorados quanto à elevação de lipídios, e pacientes submetidos à administração de inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outros efeitos adversos, de acordo com as informações descritas nas respectivas bulas destes medicamentos.

♦ Função renal Pacientes tratados com ciclosporina e Rapamune® tiveram níveis mais altos de creatinina sérica e taxas de filtração glomerular mais baixas em comparação com os tratados com ciclosporina e placebo ou os controles com azatioprina. A taxa de declínio da função renal foi maior nos pacientes tratados com Rapamune® e ciclosporina do que nos tratados com terapias de controle (vide item 3. Características Farmacológicas).

Portanto, a função renal deve ser monitorada durante a administração concomitante de Rapamune® com ciclosporina. A função renal também deve ser rigorosamente monitorada durante a administração concomitante de Rapamune® com tacrolimo. Deve-se considerar um ajuste conveniente do esquema imunossupressor, incluindo a descontinuação do Rapamune® e/ou ciclosporina e/ou tacrolimo em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica.

Em pacientes com função retardada do enxerto, o Rapamune® pode retardar a recuperação da função renal.

♦ Rapamune® após a retirada da ciclosporina Em um estudo que comparou um braço com Rapamune® e ciclosporina com um em que a ciclosporina foi retirada 2-4 meses após o transplante, os pacientes no braço em que a ciclosporina não foi descontinuada apresentaram níveis de creatinina sérica significativamente maiores e taxas de filtração glomerular significativamente mais baixas no 12° mês dentro de 60 meses, e sobrevida do enxerto significativamente menor aos 48 meses, quando foi decidido pelo patrocinador descontinuar o braço que recebeu Rapamune® e ciclosporina. Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo.

Em pacientes com risco imunológico baixo a moderado, a manutenção da terapia de associação com ciclosporina além de 4 meses após o transplante deve ser considerada apenas quando os benefícios superarem os riscos dessa associação para pacientes individuais (vide item 5. Advertências e Precauções).

Em pacientes com função retardada do enxerto, Rapamune® pode retardar a recuperação da função renal.

♦ Proteinúria Recomenda-se a monitoração quantitativa periódica da excreção de proteína na urina. Em um estudo avaliando a conversão de inibidores da calcineurina (CNI) para Rapamune® em pacientes transplantados renais de manutenção 6 a 120 meses após o transplante, o aumento da excreção de proteína na urina foi frequentemente observado do 6o ao 24o mês após a conversão para Rapamune® em comparação à manutenção do CNI (23,6% versus 12,8%, respectivamente) (ver item 2. Resultados de Eficácia e item 9. Reações Adversas). Os pacientes no quartil mais alto de excreção de proteína na urina antes da conversão para Rapamune® (taxa de proteína urinária/creatinina > 0,27) foram os com maior aumento da excreção de proteína na urina após a conversão.

Nefrose de início recente (síndrome nefrótica) também foi relatada em 2% dos pacientes no estudo. A redução do grau de excreção de proteína urinária foi observada em alguns pacientes após a descontinuação do LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 21 Rapamune®. Não foi estabelecida a segurança e eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para sirolimo em pacientes transplantados renais em manutenção.

♦ Conversão para Rapamune® em Pacientes com Taxa de Filtração Glomerular < 40 mL/min Em um estudo que avaliou a conversão de inibidores da calcineurina (CNI) para Rapamune® em pacientes transplantados renais em manutenção 6-120 meses após o transplante (vide item 2. Resultados de Eficácia) em um estrato do grupo de tratamento com Rapamune® com taxa de filtração glomerular calculada < 40 mL/min, houve uma taxa mais elevada de eventos adversos sérios, incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda de enxerto e óbito. A segurança e a eficácia da conversão dos inibidores da calcineurina para Rapamune® em pacientes transplantados renais em manutenção não foram estabelecidas.

♦ Uso em pacientes de novo sem inibidor da calcineurina (CNI) Não está estabelecida a segurança e eficácia do uso de novo de Rapamune® sem um inibidor da calcineurina (CNI) em pacientes transplantados renais. Em dois estudos multicêntricos, pacientes transplantados renais com uso de novo com Rapamune®, micofenolato mofetil, esteroides, e um antagonista de receptor IL-2 apresentaram taxas de rejeição aguda significantemente maiores e taxas de óbitos numericamente maiores comparadas a pacientes tratados com um inibidor da calcineurina, micofenolato mofetil, esteroides, e um antagonista de receptor IL-2. Um benefício, em termos de melhor função renal, não foi aparente nos braços de tratamento com uso de novo com Rapamune® sem um inibidor da calcineurina em pacientes. Deve-se considerar que um esquema de indução com daclizumabe foi empregado em um dos estudos.

♦ Síndrome hemolítica-urêmica induzida pelo inibidor da calcineurina / Púrpura trombocitopênica trombótica / Microangiopatia trombótica (SUH/PTT/MAT) O uso concomitante do sirolimo com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de SUH/PTT/MAT induzida pelo inibidor da calcineurina.

♦ Angioedema A administração concomitante de Rapamune® e de inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) resultou em reações do tipo edema angioneurótico. Níveis elevados de sirolimo (com/sem inibidores concomitantes da ECA) também podem potenciar angioedema (vide item 6. Interações Medicamentosas). Em alguns casos, o angioedema foi resolvido com a descontinuação ou redução da dose de Rapamune®.

♦ Doença pulmonar intersticial Casos de doença pulmonar intersticial [incluindo pneumonite e raramente bronquiolite obliterante com pneumonia organizada (BOPO) e fibrose pulmonar], alguns fatais, sem etiologia infecciosa identificada, ocorreram em pacientes tratados com esquemas imunossupressores, incluindo Rapamune®. Em alguns casos, a DPI foi relatada com hipertensão pulmonar (incluindo hipertensão arterial pulmonar), como evento secundário. Em alguns casos, a doença pulmonar intersticial resolveu com a descontinuação ou a redução da dose do Rapamune®. O risco pode aumentar com a elevação da concentração mínima do sirolimo (vide item 9. Reações Adversas - Doença pulmonar intersticial).

♦ Infecção Viral Latente Pacientes tratados com imunossupressores, incluindo Rapamune®, terão risco aumentado para infecções oportunistas, incluindo ativação de infecções virais latentes. Dentre essas circunstâncias estão o vírus BK que foi associado à nefropatia e o vírus JC associado à leucoencefalopatia progressiva multifocal (PML). Estas infecções são frequentemente relacionadas a uma carga imunossupressiva total elevada e que pode conduzir a resultados sérios ou fatais, incluindo a perda de enxerto. Os médicos devem considerar infecções virais latentes no diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com deterioração da função renal ou sintomas neurológicos (vide item 9. Reações Adversas - Infecção viral latente).

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 22 Pacientes imunossuprimidos têm maior risco de infecções oportunistas, incluindo a ativação de infecções virais latentes. Tais infecções incluem nefropatia associada ao vírus BK, observada em pacientes que receberam transplantes renais em tratamento com imunossupressores, incluindo Rapamune®. Essa infecção pode estar associada a desfechos sérios, incluindo deterioração da função renal e perda de enxerto renal. O monitoramento de pacientes pode ajudar a detectar pacientes em risco de nefropatia associada ao vírus BK. A redução na imunossupressão deve ser considerada para pacientes que desenvolverem evidência de nefropatia associada ao vírus BK.

Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP), às vezes fatais, foram relatados em pacientes tratados com imunossupressores, incluindo Rapamune®. A LEMP comumente se apresenta com hemiparesia, apatia, confusão, deficiências cognitivas e ataxia. Os fatores de risco da LEMP incluem tratamento com terapias imunossupressoras e comprometimento da função imune. Em pacientes imunossuprimidos, os médicos devem considerar a LEMP no diagnóstico diferencial de pacientes que relatem sintomas neurológicos, e uma consulta com um neurologista deve ser considerada como clinicamente indicada. Deve-se considerar a redução da quantidade de imunossupressão em pacientes que desenvolvem LEMP. Em pacientes que recebem transplantes, os médicos também devem considerar o risco que a imunossupressão reduzida representa para o enxerto.

♦ Profilaxia antimicrobiana Casos de pneumonia por Pneumocystis carinii foram relatados em pacientes que receberam transplante sem administração de profilaxia antimicrobiana. Deve-se administrar profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii durante 1 ano após o transplante.

Recomenda-se profilaxia contra citomegalovírus (CMV) durante 3 meses após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado de infecção por CMV.

♦ Contracepção É necessário usar um método contraceptivo eficaz antes do início, durante e por 12 semanas após a suspensão do tratamento com Rapamune®.

♦ Uso em pacientes de alto risco A segurança e a eficácia da retirada da ciclosporina em pacientes transplantados renais de alto risco não foram adequadamente estudadas e, portanto, esse uso não é recomendado. Isso inclui pacientes com rejeição aguda grau III dos critérios de Banff 93 ou rejeição vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica > 4,5 mg/dL, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos e os pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (vide item 1. Indicações e item 5. Resultados de Eficácia).

Fertilidade, gravidez e lactação Gravidez Não há estudos do uso do Rapamune® em mulheres grávidas. Em estudos em animais, a toxicidade embrio/fetal manifestou-se como mortalidade e redução do peso do feto (com atrasos associados na ossificação do esqueleto) (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de segurança pré-clínicos) Rapamune® pode ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial à mãe compensar o risco potencial ao embrião/feto. (vide item 5. Advertências e Precauções) [Necessidade de contracepção eficaz: vide item Contracepção acima].

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 23 Rapamune® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Lactação O sirolimo é excretado em quantidades muito pequenas no leite de ratas em fase de amamentação. Não se sabe se o sirolimo é excretado no leite humano. Deve-se escolher entre a descontinuação da amamentação ou da terapia com Rapamune®.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e usar máquinas Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Abuso e Dependência Rapamune® não tem potencial de abuso. Não há evidências de dependência com Rapamune®.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

6.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• Inibidores e indutores da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) e glicoproteína-P (P-gp) Não se recomenda a administração concomitante do Rapamune® com inibidores potentes da CYP3A4 (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (como rifampicina ou rifabutina). O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado e atravessa o contra-fluxo dos enterócitos do intestino delgado pelo refluxo da glicoproteína-P (Pgp). Consequentemente, a absorção e a subsequente eliminação do sirolimo absorvido sistemicamente podem ser influenciadas por medicamentos que afetam estas proteínas. Inibidores da CYP3A4 e P-gp podem elevar os níveis de sirolimo. Indutores da CYP3A4 e P-gp podem reduzir os níveis de sirolimo. Em pacientes com indicação para tratamento com indutores ou inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, deve-se considerar o uso de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de inibição ou indução da CYP3A4 e da P-gp.

Substâncias que inibem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:

• Bloqueadores do canal de cálcio: diltiazem, nicardipina, verapamil.

• Agentes antifúngicos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol.

• Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina.

• Agentes procinéticos gastrintestinais: cisaprida, metoclopramida.

• Outros: bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, letermovir, inibidores da protease (utilizados no tratamento de HIV e hepatite C, que incluem medicamentos como ritonavir, indinavir, boceprevir e telaprevir).

• Suco de pomelo (grapefruit).

Substâncias que induzem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:

• Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.

• Antibióticos: rifabutina, rifampicina, rifapentina.

• Fitoterápicos: erva de São João (Hypericum perforatum, hipericina).

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 24 A interação farmacocinética de sirolimo com outros medicamentos que sejam administrados concomitantemente está discutida abaixo. Estudos de interações medicamentosas foram conduzidas como segue:

• diltiazem O diltiazem é um substrato e inibidor da CYP3A4 e P-gp. Os níveis do sirolimo devem ser monitorados e pode ser necessário reduzir a dose se o diltiazem for administrado concomitantemente.

• verapamil O verapamil é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.

• eritromicina A eritromicina é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.

• cetoconazol O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. A administração concomitante do Rapamune® com cetoconazol não é recomendada.

A dose única do Rapamune® não alterou as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas.

• rifampicina A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4 e da P-gp. A administração concomitante do Rapamune® com rifampicina não é recomendada.

Ausência de Interações Medicamentosas Não foram observadas interações farmacocinéticas medicamentosas clinicamente significativas de sirolimo com as seguintes substâncias: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipina, 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol, metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo.

ciclosporina A ciclosporina é um substrato e inibidor da CYP3A4 e da P-gp.

Os pacientes que recebem sirolimo e ciclosporina devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (vide item 5. Advertências e Precauções).

• ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA].

Recomenda-se que o Rapamune® seja administrado 4 horas após a dose da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA].

canabidiol Houve relatos de aumento dos níveis sanguíneos de sirolimo durante o uso concomitante com canabidiol. Devese ter cuidado quando canabidiol e Rapamune® são administrados concomitantemente, monitorar de perto os níveis sanguíneos de sirolimo e os eventos adversos sugestivos de toxicidade por sirolimo (vide item 8.

Posologia e Modo de Usar - Monitoração do nível mínimo do sirolimo no sangue total e item 5. Advertências e Precauções).

Inibidores da HMG-CoA Redutase, Fibratos Os pacientes que recebem Rapamune® e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (vide item 5. Advertências e Precauções).

Inibidores da calcineurina Foi relatada síndrome hemolítica-urêmica/púrpura trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica (SUH/PTT/MAT) induzida pelo inibidor da calcineurina nos pacientes que receberam sirolimo com um inibidor da calcineurina (vide item 5. Advertências e Precauções).

Vacinação LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 25 Os imunossupressores podem comprometer a resposta à vacinação. Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Rapamune®, a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administração de vacinas com microrganismos vivos atenuados durante o tratamento com Rapamune®.

Alimentação A ingestão concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo após a administração de Rapamune® drágeas. Portanto, deve-se optar pela administração do Rapamune® consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variabilidade de nível sanguíneo.

O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Esse suco não deve ser administrado com Rapamune® drágeas (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Interferência em testes laboratoriais e outros testes de diagnóstico Não aplicável.

7.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Rapamune® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e pode ser utilizado por 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas:

Rapamune® 1 mg: drágea triangular, branca, com impressão “RAPAMUNE 1 mg” em tinta vermelha.

Rapamune® 2 mg: drágea triangular, amarela a bege, com impressão “RAPAMUNE 2 mg” em tinta vermelha.

8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar Rapamune® deve ser usado apenas por via oral.

Rapamune® deve ser administrado de forma consistente, com ou sem alimentos, para minimizar a variação da absorção do fármaco.

Posologia A biodisponibilidade das drágeas não foi determinada após terem sido quebradas, mastigadas ou divididas, e assim, estes procedimentos não são recomendados.

A monitoração terapêutica é recomendada para todos os pacientes tratados com Rapamune® (vide item 8.

Posologia e Modo de Usar - Monitoração do Nível Mínimo do sirolimo no Sangue Total).

Profilaxia da rejeição de órgãos no transplante renal Apenas os médicos com experiência em terapia imunossupressora e no tratamento de pacientes receptores de transplantes de órgãos devem prescrever Rapamune®. O medicamento deve ser administrado aos pacientes em locais equipados com recursos médicos de suporte e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 26 • Pacientes com risco imunológico baixo a moderado Terapia com Rapamune® combinado à ciclosporina:

Em receptores de transplante de novo, deve-se administrar uma dose de ataque do Rapamune® correspondente a 3 vezes a dose de manutenção. Recomenda-se a dose de manutenção diária de 2 mg para pacientes transplantados renais, com dose de ataque de 6 mg. Apesar da dose diária de manutenção de 5 mg, com dose de ataque de 15 mg, ter sido utilizada nos estudos clínicos da solução oral e ter se mostrado segura e eficaz, não foi possível estabelecer nenhuma vantagem de eficácia em relação à dose de 2 mg em pacientes transplantados renais.

Recomenda-se que Rapamune® drágeas seja utilizado inicialmente em associação a ciclosporina e corticosteroides. A ciclosporina deve ser retirada entre 2 e 4 meses após o transplante renal em pacientes com risco imunológico baixo a moderado e a dose de Rapamune® deve ser aumentada para atingir as concentrações sanguíneas recomendadas. A retirada da ciclosporina ainda não foi estudada em pacientes com rejeição aguda de grau III dos critérios de Banff 93 ou rejeição vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica > 4,5 mg/dL, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos ou os pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (vide item 1. Indicações e item 2. Resultados de Eficácia).

Rapamune® após a retirada da ciclosporina (referido como Esquema de Manutenção de Rapamune®, EMR):

Inicialmente, os pacientes devem receber terapia de Rapamune® em associação a ciclosporina. Entre 2 a 4 meses após o transplante, a ciclosporina deve ser progressivamente descontinuada entre a 4ª e 8ª semana e a dose de Rapamune® deve ser ajustada a fim de obter níveis de concentrações mínimos no sangue total variando de 16 a 24 ng/mL (método cromatográfico) no primeiro ano após o transplante. Após este ano, as concentrações pretendidas do sirolimo devem ser de 12 a 20 ng/mL (método cromatográfico). As observações reais nos Anos 1 e 5 (ver a seguir) ficaram próximas desses intervalos (ver Monitoração do Nível Mínimo do sirolimo no Sangue Total). A monitoração terapêutica da droga não deve ser o único critério para ajuste da terapia com Rapamune®.

Atenção cuidadosa deve ser dada aos sinais/sintomas clínicos, biópsias e parâmetros laboratoriais. A ciclosporina inibe o metabolismo e o transporte do sirolimo e, consequentemente, as concentrações de sirolimo diminuirão quando a ciclosporina for descontinuada, a menos que a dose de Rapamune® seja aumentada. A dose de Rapamune® necessitará ser aproximadamente 4 vezes maior para responder pela ausência da interação farmacocinética (aumento aproximado de 2 vezes) e a necessidade aumentada de imunossupressão na ausência de ciclosporina (aumentada em, aproximadamente, 2 vezes).

• Pacientes de alto risco imunológico Terapia com Rapamune® em associação Recomenda-se que Rapamune® seja usado em associação a tacrolimo e corticosteroides ou ciclosporina e corticosteroides no primeiro ano após o transplante em pacientes de alto risco imunológico (definidos como receptores de transplante da raça negra e/ou receptores de retransplante renal que perderam um aloenxerto anterior por razão imunológica e/ou pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos [PRA; nível máximo de PRA > 80%]) (vide item 2. Resultados de Eficácia). A segurança e a eficácia dessas associações em pacientes de alto risco não foram estudadas além de um ano. Portanto, depois do primeiro ano após o transplante, qualquer ajuste do esquema imunossupressor deve ser considerado com base na condição clínica do paciente.

Para pacientes que recebem Rapamune® com tacrolimo, a terapia com Rapamune® deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 10 mg nos dias 1 e 2 após o transplante. Com início no dia 3, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia deve ser administrada. Deve-se determinar o nível mínimo entre os dias 5 e 7 e, depois, a dose diária do Rapamune® deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas de sirolimo no sangue total de 10-15 ng/mL.

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 27 Para pacientes que recebem Rapamune® com ciclosporina, a terapia com Rapamune® deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 15 mg no dia 1 após o transplante. Com início no dia 2, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia deve ser administrada. Deve-se determinar o nível mínimo entre os dias 5 e 7 e, a dose diária do Rapamune® deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas de sirolimo no sangue total de 10-15 ng/mL.

A dose inicial do tacrolimo deve ser de até 0,2 mg/kg/dia, administrada em doses divididas, e a dose deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas no sangue total de 10-15 ng/mL por 14 dias, 5-10 ng/mL do dia 15 ao final da semana 26 e 3-5 ng/mL da semana 27 ao final da semana 52. A prednisona deve ser administrada na dose de, no mínimo, 5 mg/dia.

A dose inicial da ciclosporina deve ser de até 7 mg/kg/dia em doses divididas e a dose deve ser subsequentemente ajustada para atingir as concentrações mínimas no sangue total de 200-300 ng/mL por 14 dias, 150-200 ng/ do dia 15 ao final da semana 26 e 100-150 ng/mL da semana 27 ao final da semana 52. A prednisona deve ser administrada em dose de, no mínimo, 5 mg/dia.

Pode-se utilizar terapia de indução com anticorpos (vide item 2. Resultados de Eficácia).

Uso de Rapamune® em todos os receptores de aloenxerto renal A dose inicial do Rapamune® deve ser administrada o mais rápido possível após o transplante. Como a meia-vida do sirolimo é longa, ajustes frequentes da dose de Rapamune® baseados nas concentrações fora do estado de equilíbrio do sirolimo podem levar a superdosagem ou subdosagem. Uma vez ajustada a dose de manutenção de Rapamune®, os pacientes devem ser mantidos na nova dose de manutenção por, pelo menos, 7 a 14 dias antes de ajuste adicional da dosagem a partir da monitoração da concentração. Na maioria dos pacientes, os ajustes de dose podem ser baseados em proporção simples: nova dose de Rapamune® = dose atual x (concentração pretendida/concentração atual). Deve-se considerar uma dose de ataque além da nova dose de manutenção quando for necessário aumentar de modo considerável as concentrações mínimas de sirolimo: dose de ataque de Rapamune® = 3 x (nova dose de manutenção – dose atual de manutenção). A dose máxima diária de Rapamune® não deve exceder 40 mg. Se uma dose diária estimada excede 40 mg devido à adição de uma dose de ataque, a dose de ataque deve ser administrada em 2 dias. As concentrações mínimas de sirolimo devem ser monitoradas pelo menos 3 a 4 dias após a(s) dose(s) de ataque.

Rapamune® deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variação da exposição ao medicamento. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela glicoproteína P (P-gp). Portanto, suco de pomelo (grapefruit) não deve ser tomado junto com Rapamune®.

Recomenda-se que Rapamune® seja tomado 4 horas após a administração da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Uso pediátrico Ainda não se estabeleceu a segurança e a eficácia do Rapamune® em pacientes pediátricos abaixo de 13 anos.

A segurança e eficácia em pacientes com menos de 18 anos com linfangioleiomiomatose (LAM) não foi estabelecida.

A dose inicial de ataque deve ser de 3 mg/m2 em pacientes com 13 anos ou mais que pesam menos de 40 kg.

Deve-se ajustar a dose de manutenção, de acordo com a área de superfície corpórea, para 1 mg/m2/dia.

As informações de segurança e eficácia de um estudo clínico controlado em receptores pediátricos e adolescentes (< 18 anos de idade) de transplante renal considerado como de alto risco imunológico, definido como história de um ou mais episódios de rejeição aguda e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto, não confirmam o uso crônico do Rapamune® drágeas combinado a inibidores da calcineurina e corticosteroides, devido ao risco LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 28 aumentado de anormalidades lipídicas e piora da função renal associada a esses esquemas imunossupressores, sem aumento do benefício em termos de rejeição aguda, sobrevida do enxerto ou sobrevida do paciente (vide item 2.Resultados de Eficácia).

A segurança e a eficácia do Rapamune® drágeas foram estudadas em crianças com 13 anos ou mais consideradas como de risco imunológico baixo a moderado. O uso de Rapamune® drágeas nessa subpopulação de crianças de 13 ou mais é confirmado pelas evidências de estudos adequados e bem-controlados de sirolimo solução oral em adultos com dados farmacocinéticos adicionais em receptores pediátricos de transplante renal (vide item 3.

Características Farmacológicas).

Uso em idosos Não é necessário ajustar a dose em pacientes idosos.

Os estudos clínicos de Rapamune® não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se a segurança e eficácia diferem nesta população de pacientes mais jovens. Dados da concentração mínima de sirolimo em 35 pacientes com transplante renal > 65 anos de idade foram semelhantes aos da população adulta (n = 822), de 18 a 65 anos de idade.

Pacientes com insuficiência hepática Em pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se redução da dose de manutenção do Rapamune® em aproximadamente de um terço até a metade. Não é necessário modificar a dose de ataque do Rapamune®.

Em pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se a monitoração dos níveis mínimos do sirolimo no sangue total.

Pacientes com insuficiência renal De acordo com os dados de farmacocinética clínica, a dose do Rapamune® não precisa ser ajustada em pacientes com insuficiência renal.

• Pacientes com LAM Para pacientes com LAM, a dose inicial de Rapamune® deve ser 2 mg/dia. As concentrações de sirolimo no sangue total devem ser medidas em 10-20 dias, com ajuste de dose para manutenção das concentrações séricas entre 5 -15 ng/mL.

Na maioria dos pacientes, os ajustes de dose podem ser baseados na simples proporção: nova dose de Rapamune® = dose atual x (concentração alvo/concentração atual). Frequentes ajustes de dose de Rapamune® com base em concentrações de sirolimo no não-estado de equilíbrio pode levar a superdose ou subdose porque o sirolimo tem meia-vida longa. Uma vez que a dose de manutenção de Rapamune® é ajustada, os pacientes devem continuar na nova dose de manutenção por pelo menos 7 a 14 dias antes de um novo ajuste de dose com monitoramento da concentração. Uma vez que uma dose estável é alcançada, a monitorização terapêutica deve ser realizada pelo menos a cada três meses.

Monitoração do Nível Mínimo do sirolimo no Sangue Total Os níveis sanguíneos mínimos do sirolimo devem ser monitorados: (vide item Metodologia de Ensaio na seção abaixo).

- em pacientes tratados com concentração controlada de Rapamune®.

- em pacientes com insuficiência hepática.

- durante a administração concomitante de inibidores e indutores da CYP3A4 e da glicoproteína-P (P-gp).

- se a dose da ciclosporina for reduzida consideravelmente ou se a ciclosporina for descontinuada.

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 29 A monitoração terapêutica do medicamento não deve ser o critério único para ajuste da terapia com o sirolimo.

Deve-se prestar atenção especial aos sinais/sintomas clínicos, biópsias e parâmetros laboratoriais.

Em estudos clínicos controlados com a ciclosporina concomitante, os níveis mínimos médios do sirolimo no sangue total até o mês 6 após o transplante, expressos como valor de ensaio cromatográfico, foram aproximadamente de 7,2 ng/mL [intervalo de 3,6 – 11 ng/mL (10o a 90o percentis)] no grupo de tratamento com 2 mg/dia (n = 226) e de 14 ng/mL [intervalo de 8,0 – 22 ng/mL (10o a 90o percentis)] para a dose de 5 mg/dia (n = 219; os valores foram obtidos por um imunoensaio de pesquisa, mas são expressos como valores equivalentes de ensaio cromatográfico, sendo responsável por viés de imunoensaio).

No estudo clínico controlado com retirada da ciclosporina, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total dos Meses 4 a 12 após o transplante, determinadas por cromatografia, foram de 8,6 ng/mL [intervalo de 5,0 – 12,7 ng/mL (10o a 90o percentis)] no grupo de tratamento concomitante com Rapamune® e ciclosporina (n = 205) e foram de 18,6 ng/mL [intervalo de 13,6 – 22,4 ng/mL (10o a 90o percentis)] no grupo de tratamento de retirada da ciclosporina (n = 201). No mês 60, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total permaneceram estáveis no grupo de tratamento concomitante com Rapamune® e ciclosporina (n = 71) em 9,1 ng/mL [intervalo de 5,4 a 13,9 ng/mL (10o a 90o percentis)]. No grupo de retirada da ciclosporina (n = 104) no mês 60, a concentração média do sirolimo no sangue total havia diminuído para 16,3 ng/mL [intervalo de 11,2 a 21,9 ng/mL (10o a 90o percentis)].

Em um estudo clínico controlado por concentração em pacientes adultos de alto risco, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total, durante os meses 9 a 12 após o transplante, determinadas por cromatografia, no grupo sirolimo/tacrolimo, foram de 10,7 ng/mL [intervalo de 5,6 – 15,1 ng/mL (10o a 90o percentis)] (n=117), e as concentrações mínimas médias do tacrolimo no sangue total foram de 5,3 ng/mL [intervalo de 3,0 – 8,6 ng/mL (10o a 90o percentis)]. Além disso, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total no grupo sirolimo/ciclosporina foram de 11,2 ng/mL [intervalo de 6,8 – 15,9 ng/mL (10o a 90o percentis)] (n=127), e as concentrações mínimas médias de ciclosporina no sangue total foram de 133 ng/mL [intervalo de 54 – 215 ng/mL (10o a 90o percentis)].

Metodologia de ensaio Os intervalos de concentração mínima de 24 horas recomendados para o sirolimo baseiam-se nos métodos cromatográficos. Várias metodologias de ensaio foram usadas para medir as concentrações do sirolimo no sangue total. Atualmente, na prática clínica, as concentrações do sirolimo no sangue total são medidas por métodos cromatográficos e de imunoensaio. Os valores de concentração obtidos por essas diferentes metodologias não são intercambiáveis. Devem ser feitos ajustes para o intervalo pretendido de acordo com o ensaio utilizado para determinar a concentração mínima do sirolimo. Como os resultados do ensaio também são dependentes do laboratório, o ajuste no intervalo terapêutico pretendido deve ser feito com conhecimento detalhado do ensaio específico do centro utilizado. Uma discussão dos diferentes tipos de métodos de ensaio utilizados está contida em Clinical Therapeutics 2000;22 Suppl B:B1-B132.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9.

REAÇÕES ADVERSAS

Eventos adversos observados com o uso em profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais A frequência de reações adversas mostrada na tabela a seguir inclui reações relatadas em pacientes em regime de tratamento com Rapamune® em combinação com ciclosporina e corticosteroides.

Em geral, os eventos adversos relacionados à administração de Rapamune® foram dependentes da dose/concentração.

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 30 Reações adversas pelo Sistema de Classe de Órgãos (SOC) e categoria de frequência CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) listadas em ordem de gravidade médica ou importância clínica decrescente dentro de cada categoria de frequência e SOC:

0

ser estimada a partir dos dados disponíveis) Infecções e Pneumonia;

Sepse;

Infecção por infestações infecção pielonefrite;

micobactérias fúngica;

infecção por (incluindo infecção viral;

citomegalovírus tuberculose);

infecção pelo infecção ;

vírus Epsteinbacteriana;

herpes zoster Barr herpes simples;

infecção do trato urinário Neoplasias Carcinoma de Linfoma;

Carcinoma benignas, células distúrbio neuroendócri malignas e não escamosas da linfoproliferano da pele especificadas pele;

tivo póscarcinoma de (incluindo cistos transplante;

melanoma células basais e pólipos) maligno Distúrbios do TrombocitopeSíndrome Pancitopenia;

sangue e do nia;

hemolíticopúrpura sistema linfático anemia;

urêmica;

trombocitopêneutropenia leucopenia nica trombótica Distúrbios do Hipersensibilisistema imune dade (incluindo angioedema, reação anafilática e reação anafilactoide) Distúrbios do Hipocalemia;

metabolismo e hipofosfatemia;

de nutrição hiperlipidemia (incluindo hipercolesterolemia);

hiperglicemia;

hipertrigliceridemia;

retenção de líquidos;

0

ser estimada a partir dos dados disponíveis) Distúrbios do Dor de cabeça Síndrome de sistema nervoso encefalopatia posterior reversível Distúrbios Taquicardia Derrame cardíacos pericárdico Distúrbios Hipertensão;

Trombose Linfedema vasculares linfocele venosa (incluindo trombose venosa profunda) Distúrbios Embolia Hemorragia Proteinose respiratórios, pulmonar;

pulmonar alveolar pneumonite;

torácicos e do derrame pleural;

mediastino epistaxe Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal;

constipação;

diarreia;

náusea Erupção cutânea;

acne Pancreatite;

estomatite;

ascite Distúrbios musculoesquelético, do tecido conjuntivo e ósseo Distúrbios renais e urinários Artralgia Osteonecrose Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Distúrbio menstrual (incluindo amenorreia e menorragia) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Dermatite esfoliativa Proteinúria Vasculite de hipersensibilidade Síndrome nefrótica;

0

ser estimada a partir dos dados disponíveis) Distúrbios Edema;

gerais edema periférico;

pirexia;

dor;

cicatrização deficiente Exames Lactato laboratoriais desidrogenase sanguíneo aumentado;

creatinina sanguínea aumentada;

alterações nos testes de função hepática (incluindo alanina aminotransferase aumentada e aspartato aminotransferase aumentada) *Reação adversa identificada pós-comercialização Rapamune® após a retirada da ciclosporina: A incidência de reações adversas foi determinada durante 60 meses em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado, no qual 215 pacientes transplantados renais receberam Rapamune® em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina, e 215 pacientes receberam Rapamune® com a terapia com ciclosporina. Todos os pacientes foram tratados com corticosteroides. O perfil de segurança anterior à randomização (início da retirada da ciclosporina) foi semelhante ao dos grupos de Rapamune® 2 mg nos estudos de Rapamune® em associação a ciclosporina. Após a randomização (aos 3 meses), os pacientes dos quais a ciclosporina foi retirada da terapia apresentaram incidência significativamente maior de AST/TGO elevada e ALT/TGP elevada, dano hepático, hipocalemia, trombocitopenia, cicatrização anormal, acne, íleo e distúrbio articular. Em contrapartida, a incidência de acidose, hipertensão, toxicidade da ciclosporina, aumento da creatinina, função renal anormal, nefropatia tóxica, edema, hiperuricemia, gota e hiperplasia gengival foi significativamente maior em pacientes que continuaram com a ciclosporina do que nos que retiraram a ciclosporina da terapia. A pressão arterial média sistólica e diastólica melhoraram significativamente após a retirada da ciclosporina.

Após a retirada da ciclosporina (aos 60 meses), a incidência de infecção por Herpes zoster foi significativamente menor em pacientes que receberam Rapamune® após a retirada da ciclosporina em comparação aos pacientes que continuaram a receber Rapamune® e ciclosporina.

A incidência de neoplasias malignas após a retirada da ciclosporina, com base em categorias diferentes, é apresentada na Tabela a seguir. A incidência de linfoma/doença linfoproliferativa foi semelhante em todos os LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 33 grupos de tratamento. A incidência global de neoplasia maligna, com base no número de pacientes que apresentavam uma ou mais neoplasias malignas, foi menor nos pacientes que retiraram a ciclosporina do que nos pacientes que receberam Rapamune® em associação à ciclosporina (10,7% versus 15,8%, respectivamente).

INCIDÊNCIA (%) DE NEOPLASIAS MALIGNAS AOS 60 MESES PÓS-TRANSPLANTEa

Rapamune® com Rapamune® após b b Não randomizados ciclosporina retirada da (n = 215) (n = 95) ciclosporinac Neoplasia Malignad (n = 215) Linfoma/doença linfoproliferativa 1,1 1,4 0,5 Carcinoma de Pele Carcinoma de pele não melanoma Melanoma 5,3 0,0 Outras Neoplasias Malignas 5,3 a: Inclui os pacientes que descontinuaram o tratamento precocemente.

b: Pacientes que receberam Rapamune®, ciclosporina e corticosteroides.

c: Pacientes que receberam Rapamune® e corticosteroides.

d: Os pacientes podem ser contados em mais de uma categoria.

8,8 0,5 7,0 0,5 7,0 3,3 Em 60 meses, a incidência de neoplasias malignas não cutâneas (linfoma/doença linfoproliferativa associada a outra neoplasia maligna da tabela acima mencionada) foi significativamente maior no grupo que continuou a ciclosporina em comparação ao grupo que retirou a ciclosporina (8,4% versus 3,8%, respectivamente). Para câncer de pele, o tempo mediano para primeira ocorrência foi significativamente retardado (491 versus 1.126 dias) e, quando se levou em consideração que um paciente poderia apresentar múltiplos cânceres de pele, o risco relativo (RR = 0,346) para o desenvolvimento do câncer de pele foi significativamente diminuído no grupo de retirada da ciclosporina em comparação ao grupo que continuou a ciclosporina.

A segurança foi avaliada em um estudo controlado (vide item 2. Resultados de Eficácia) em 448 pacientes que receberam no mínimo uma dose do medicamento em estudo (população de segurança): 224 pacientes receberam no mínimo uma dose do sirolimo com o tacrolimo e 224 pacientes receberam no mínimo uma dose do sirolimo com a ciclosporina. De modo geral, a incidência e a natureza dos eventos adversos foram semelhantes às observadas nos estudos anteriores de associação com o Rapamune®. Diarreia e herpes simples ocorreram com frequência significativamente maior nos pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo; enquanto hipertensão, cardiomegalia, linfocele, aumento da creatinina, acne, distúrbio do trato urinário, cisto ovariano e a toxicidade do inibidor da calcineurina ocorreram em uma taxa significativamente maior nos pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. A incidência de doença maligna foi baixa (1,3% em cada grupo).

A segurança foi avaliada em um estudo clínico controlado em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) transplantados renais considerados como de alto risco imunológico, definido como história de um ou mais episódios de rejeição aguda do aloenxerto e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto em uma biópsia renal (vide item 2. Resultados de Eficácia). O uso de Rapamune® em associação aos inibidores da calcineurina e corticosteroides foi associado a um risco aumentado de piora da função renal, anormalidades lipídicas séricas (incluindo, entre outros, níveis séricos aumentados de triglicérides e colesterol) e infecções do trato urinário.

A segurança e a eficácia da conversão dos inibidores da calcineurina para Rapamune® em pacientes transplantados renais em manutenção ainda não foi estabelecida. Em um estudo que avalia a segurança e a eficácia da conversão de inibidores da calcineurina (6 a 120 meses após transplante) para Rapamune® (níveis pretendidos do sirolimo de 12 – 20 ng/mL por ensaio cromatográfico) em pacientes transplantados renais em manutenção, a inclusão foi suspensa no subgrupo de pacientes (n = 90) com taxa de filtração glomerular da baseline menor que 40 mL/min. Houve uma taxa maior de reações adversas sérias incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda de enxerto e óbito no grupo de tratamento com Rapamune® (n = 60, mediana do tempo póstransplante de 36 meses).

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 34 Em estudo que avaliou a segurança e a eficácia da conversão de tacrolimo para Rapamune® aos 3 a 5 meses após o transplante renal, observou-se uma taxa mais elevada de rejeição aguda e diabetes mellitus de início recente após a conversão para Rapamune® (ver item Propriedades farmacodinâmicas).

O uso concomitante do sirolimo com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de SHU/PTT/MAT induzida pelo inibidor da calcineurina (vide item 5. Advertências e Precauções).

Em pacientes com função retardada do enxerto, Rapamune® pode retardar a recuperação da função renal (vide item 5. Advertências e Precauções).

• Doença pulmonar intersticial Casos de doença pulmonar intersticial [incluindo pneumonite e raramente bronquiolite obliterante com pneumonia organizada (BOPO) e fibrose pulmonar], alguns fatais, sem etiologia infecciosa identificada, ocorreram em pacientes tratados com esquemas imunossupressores incluindo Rapamune®. Em alguns casos, a doença pulmonar intersticial resolveu com a descontinuação ou a redução da dose do Rapamune®. O risco pode aumentar com a elevação da concentração sanguínea de sirolimo (vide item 5. Advertências e Precauções).

• Infecção viral latente A infecção pelo vírus BK associada à nefropatia e à leucoencefalopatia progressiva multifocal (PML) tem sido observadas em pacientes que recebem imunossupressores, incluindo Rapamune®. Estas infecções podem ser associadas com os resultados sérios ou fatais, incluindo a perda de enxerto renal (vide item 5. Advertências e Precauções - Infecção Viral Latente).

• Hepatotoxicidade Tem sido relatada hepatotoxicidade, incluindo necrose hepática fatal, com níveis sanguíneos mínimos de sirolimo elevados (ou seja, maiores que os níveis terapêuticos).

• Cicatrização anormal Tem sido relatada cicatrização anormal após transplantes, incluindo deiscência de fáscias, hérnia incisional e rupturas de anastomoses (p.ex.: ferida cirúrgica, vascular, vias respiratórias, ureteral, biliar).

• Outra experiência clínica Tem sido relatada azospermia com o uso do Rapamune®, que é reversível com a descontinuação do medicamento em muitos casos.

Tem sido relatada enterocolite por Clostridium difficile em pacientes recebendo sirolimo.

Eventos adversos observados em pacientes com LAM A segurança foi avaliada em um estudo clínico controlado envolvendo 89 pacientes com linfangioleiomiomatose, 46 dos quais foram tratados com Rapamune® (vide item 2. Resultados de Eficácia). As reações adversas observadas nos estudos foram consistentes com o perfil de segurança conhecido do produto para a indicação de profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais com adição da redução de peso não intencional, que foi reportado no estudo com alta incidência com Rapamune® quando comparado ao observado com placebo.

As reações adversas que ocorreram em uma frequência ≥ 20% no grupo tratado com Rapamune® incluem estomatite, diarreia, dor abdominal, náusea, nasofaringite, acne, dor no peito, fadiga, edema periférico, infecção do trato respiratório superior, tosse, dispneia, dor de cabeça, tontura, mialgia e hipercolesterolemia.

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 35 Classe de Sistema de Órgãos Infecções e infestações Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Distúrbios do metabolismo e nutrição Distúrbios do sistema nervoso Distúrbios cardíacos Distúrbios vasculares Reações Adversas – Tratamento de Pacientes com linfangioleiomiomatose (N=46)* Muito Comum Comum Incomum Raro Muito ≥ 1/10 ≥ 1/100 a < 1/10 ≥ 1/1.000 a ≥ Raro < < 1/100 1/10.000 1/10.000 a < 1/1.000 Infecção viral;

infecção bacteriana Infecção do trato urinário; infeccção fúngica; herpes simplex; herpes zoster; infecção clostridial; faringite bacteriana; infecção estafilocócica;

infecção por Candida;

infecção por fungos;

candidíase oral;

laringite; otite externa Carcinoma de células basais; pólipo no intestino grosso Leucopenia Anemia; aumento no ferro sanguíneo, acidose Hipertrigliceridemia, hiperglicemia;

hipocalemia; aumento nas lipoproteínas de baixa densidade;

amigdalite;

hipoglicemia;

hipernatremia;

deficiência de vitamina D, Comprometimento da memória; tremor;

disgeusia; neuralgia intercostal; mucosa de parestesia;

mononeuropatia;

neuropatia sensorial periférica; agitação Efusão pericárdica;

taquicardia Hipertensão; trombose venosa (incluindo trombose venosa profunda) Hiperlipidemia (incluindo hipercolesterolemia) Dor de cabeça; tontura LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) 36 Classe de Sistema de Órgãos Reações Adversas – Tratamento de Pacientes com linfangioleiomiomatose (N=46)* Muito Comum Comum Incomum Raro Muito ≥ 1/10 ≥ 1/100 a < 1/10 ≥ 1/1.000 a ≥ Raro < < 1/100 1/10.000 1/10.000 a < 1/1.000 Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Epistaxe;

nasofaringite; dor no peito; infecção do trato respiratório superior, tosse; dispneia Distúrbios gastrintestinais Estomatite; diarreia;

náusea; dor abdominal Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo Acne; dermatite esfoliativa; mialgia Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Artralgia Distúrbios renal e urinário Distúrbios do sistema Distúrbio menstrual (incluindo amenorreia Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Dor no flanco;

pneumonia; síndrome da tosse das vias aéreas superiores;

faringite bacteriana;

hipertensão pulmonar;

congestão nasal;

descoloração de corrimento nasal;

aspiração;

hipercapnia;

estertores; rinorreia Constipação; gastrite;

distensão abdominal;

dor abdominal superior;

gastroenterite; reação fotossensível;

rash cutâneo eritematoso;

erupção papular;

fibrose na pele; lesão na pele; hemorragia de úlcera da pele Rash;

osteoporose;

frouxidão nas articulações, rigidez nas articulações, dor no peitoral musculoesquelético, dor musculoesquelética, dor no pescoço;

artrite; artropatia Queimadura térmica;

dermatite de contato;

alopecia; sensação de ardência na pele;

urticária; pele seca;

escoriações; mácula;

pápula; carbúnculo;

telangiectasia Proteinúria; dor renal;

incontinência urinária;

nefrolitíase Herpes genital;

corrimento vaginal;

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 37 Classe de Sistema de Órgãos reprodutivo e da mama Distúrbios gerais e condições no local de administração Reações Adversas – Tratamento de Pacientes com linfangioleiomiomatose (N=46)* Muito Comum Comum Incomum Raro Muito ≥ 1/10 ≥ 1/100 a < 1/10 ≥ 1/1.000 a ≥ Raro < < 1/100 1/10.000 1/10.000 a < 1/1.000 e menorragia) Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) hemorragia uterina Dor; edema periférico;

fadiga Pirexia;

edema;

doença periodontal;

desordem dental;

queilite; úlcera bucal;

desordem oral; dor oral; desordem na glândula salivar;

nódulo, alergia micótica, alergia sazonal; mordida por animal; mordida por artrópode; variações na cor do cabelo;

volume expiratório forçado; flutuação de peso; cirurgia ocular a laser Exames Teste de função Lactato desidrogenase laboratoriais hepática anormal sanguíneo aumentado;

(incluindo alanina aumento na contagem aminotransferase de eosinófilos, volume aumentada e aspartato médio de célula aminotransferase anormal; contagem de neutrófilos; redução aumentada); redução na contagem de de peso neutrófilos; aumento na contagem de células sanguíneas vermelhas; aumento na bilirrubina sanguínea;

colonoscopia anormal;

aumento no dióxido de carbono; presença de corpo cetônico na urina; aumento na creatinina sanguínea;

análise anormal da urina * Devido ao número reduzido de sujeitos nos estudos, o cálculo da menor frequência possível foi 2,2%. Portanto, todos os eventos adversos na população LAM devem ser classificados por frequência de comum ou superior.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 38 podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE A experiência com superdosagem é limitada. Em geral, os efeitos adversos de superdosagem são compatíveis com os mencionados no item 9. Reações Adversas. Devem ser seguidas as condutas gerais de suporte em todos os casos de superdosagem. Com base na baixa hidrossolubilidade e na alta taxa de ligação do sirolimo a eritrócitos e às proteínas plasmáticas, é de se esperar que o sirolimo não seja dialisável em quantidade significante. Em camundongos e ratos, a DL50 oral aguda foi superior a 800 mg/kg.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 39

III - DIZERES LEGAIS

MS – 1.2110.0453 Farmacêutica Responsável: Andrea T. Nichele – CRF-SP nº 44063 Registrado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rua Alexandre Dumas, 1860 CEP 04717-904 – São Paulo – SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33 Fabricado por:

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Newbridge – Irlanda Importado e Embalado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP CNPJ nº 61.072.393/0039-06 Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

RPMDRG_23 LLD_Bra_CDSv44.0_03Nov2021_v2_RPMDRG_23_VPS 20/Out/2022 40

HISTÓRICO DE ALTERAÇÕES DE BULA

Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° do expediente 09/01/2023 Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 09/01/2023 N° do expediente Assunto Data de aprovação Dados das alterações de bulas Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

• DIZERES LEGAIS VP/VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30 03/12/2021 47524702 17

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 03/12/2021 47524702 17

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 • COMPOSIÇÃO

• O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

• ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS VP/VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30 07/07/2021 2634895216

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 07/07/2021 2634895216

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

• O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS VP/VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30 04/11/2020 3866974209

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/11/2020 3866974209

MEDICAMENTO

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• QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

• REAÇÕES ADVERSAS

VP/VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30 02/12/2019 3328257199

MEDICAMENTO

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MEDICAMENTO

NOVO - Ampliação do prazo de validade do medicamento

• CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

• REAÇÕES ADVERSAS

VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30 RPMDRG_23 18/11/2019 09/09/2019 2133476195

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 29/03/2019 0291640191 09/09/2019 08/10/2018 0973565188 13/11/2017 2195579174 RPMDRG_23

MEDICAMENTO

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MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/10/2018 0973565188 17/02/2017 0283138170 01/11/2016 2453345160

MEDICAMENTO

NOVO - Solicitação de Transferência de Titularidade de Registro (Operação comercial)

MEDICAMENTO

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MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

MEDICAMENTO

NOVO - Solicitação de Transferência de Titularidade de Registro (Cisão de Empresa)

MEDICAMENTO

NOVO - Inclusão de Indicação Terapêutica Nova no País 10/06/2019 (DOU de transferência de titularidade) e 09/09/2019 (data da vigência do registro referente ao sucessor) 09/09/2019 08/10/2018 07/08/2017 (DOU de transferência de titularidade) e 06/11/2017 (data da vigência do registro referente ao sucessor) 25/09/2017

• DIZERES LEGAIS VP/VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30

• COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

• ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

• POSOLOGIA E MODO DE USAR

• REAÇÕES ADVERSAS

• DIZERES LEGAIS VP/VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30

VP/VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30

• DIZERES LEGAIS VP/VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30

• PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

• O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

• COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

• QUAIS OS MALES QUE ESTE VP/VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30 08/06/2017 1130440175 23/12/2016 2643189161 07/08/2015 0699668150 RPMDRG_23

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/06/2017 1130440175 23/12/2016 2643189161

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 07/08/2015 0699668150

MEDICAMENTO

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MEDICAMENTO

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MEDICAMENTO

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MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

• O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

• INDICAÇÕES

• RESULTADOS DE EFICÁCIA • CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

• ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

• POSOLOGIA E MODO DE USAR

• REAÇÕES ADVERSAS

• O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

• RESULTADOS DE EFICÁCIA

• REAÇÕES ADVERSAS

• PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

• QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

• O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

• RESULTADOS DE EFICÁCIA • CARACTERÍSTICAS FAMACOLÓGICAS

• ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS • POSOLOGIA E MODO DE USAR

• COMPOSIÇÃO

• O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

• ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

• COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

• QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

• RESULTADOS DE EFICÁCIA • CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS VP/VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30

VP/VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30

VP / VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30 17/12/2014 1132479141

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/12/2014 1132479141

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/11/2014 0994423141

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NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/11/2014 0994423141

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 02/06/2014 0432977145

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/09/2013 0801610131

MEDICAMENTO

NOVO - Inclusão de Local de Fabricação de Medicamento de Liberação RPMDRG_23 21/11/2013 • ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS • CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO • POSOLOGIA E MODO DE USAR

• REAÇÕES ADVERSAS

• O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

• ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

• QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

• ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS • CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

• REAÇÕES ADVERSAS

• DIZERES LEGAIS • IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

• APRESNTAÇÕES • COMPOSIÇÃO

• ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

• QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

• ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

• CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

• REAÇÕES ADVERSAS A

MEDICAMENTOS • DIZERES LEGAIS • DIZERES LEGAIS VP / VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30

VP / VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30

VP / VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 30 11/04/2013 RPMDRG_23 0275546137

MEDICAMENTO

NOVO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 11/04/2013 0275546137 Convencional com Prazo de Análise

MEDICAMENTO

NOVO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 • Versão inicial conforme RDC 47/09

VP / VPS 1 MG DRG CT BL AL PLAS

INC X 60

2 MG DRG CT BL AL PLAS