AROMASIN

PFIZER BRASIL LTDA - 61072393000133 BULA DO MÉDICO

Aromasin® Pfizer Brasil Ltda.

Comprimido Revestido 25 mg AROMASIN® exemestano

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Aromasin ® Nome genérico: exemestano

APRESENTAÇÃO

Aromasin® 25 mg em embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Aromasin ® contém o equivalente a 25 mg de exemestano.

Excipientes: sílica coloidal hidratada, crospovidona, hipromelose, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, manitol, celulose microcristalina, metilparabeno, macrogol 6000, polissorbato 80, álcool polivinílico , emulsão de simeticona, amidoglicolato de sódio, sacarose, dióxido de titânio, cera cetoestearílica, talco, cera d e carnaúba, shellac, óxido férrico e óxido de titânio.

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Aromasin® (exemestano) é indicado para o tratamento adjuvante em mulheres pós-menopausadas com câncer de mama inicial com receptor de estrogênio positivo ou desconhecido tendo como objetivo a redução d o risco d e recorrência (distante e loco-regional) e a redução do risco de desenvolvimento de câncer na mama contralateral, após o tratamento com tamoxifeno durante 2 ou 3 anos.

O tempo total do tratamento deve ser de 5 anos (sendo 2-3 anos com tamoxifeno e 3-2 anos de Aro masin ® , d e modo sequencial).

Aromasin® é indicado para o tratamento de primeira linha do câncer de mama avançado com receptor hormonal positivo em mulheres com pós-menopausa natural ou induzida.

Aromasin® é indicado para o tratamento de segunda linha do câncer de mama avançado com receptor hormonal positivo em mulheres com pós-menopausa natural ou induzida em pacientes cuja doença progrediu após terapia antiestrogênica.

Aromasin® também é indicado para o tratamento de terceira linha do câncer de mama avan çado em mu lheres com pós-menopausa natural ou induzida, cuja doença progrediu após múltiplos tratamentos hormonais.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Tratamento Adjuvante de Câncer de Mama Inicial Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego (Estudo de Intergrupo do exemestano [IES]), condu zid o em 4724 pacientes na pós-menopausa com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio ou com câ ncer de mama primário com status hormonal desconhecido, as pacientes que haviam permanecido liv res d a d o ença após receberem terapia adjuvante com tamoxifeno por 2 a 3 anos foram randomizadas para receber 3 a 2 anos de exemestano (25 mg/dia) ou tamoxifeno (20 ou 30 mg/dia) para completar um total de 5 anos de terapia hormonal.

Após um acompanhamento médio de 30,6 meses, foram relatados 449 eventos inicia is (reco rrência lo cal o u metastática, câncer de mama contralateral ou morte), sendo 183 no grupo de exemestano e 2 6 6 n o gru p o d e tamoxifeno. Em três anos após a randomização, o risco relativo n ão a justad o n o gru p o d e ex emestan o em comparação com o grupo de tamoxifeno foi de 0,68 (intervalo de confiança de 95%, 0,56 a 0,82; P<0 .0 01 p elo teste de log-rank), o que representa uma redução de 32% do risco e que corresponde a um benefício absoluto, em termo de sobrevida livre de doença, de 4,7% (95% IC, 2,6 a 6,8). A sobrevida global l não foi significativamente diferente nos dois grupos, com 93 mortes reportadas no grupo de exemestano e 106 mortes no grupo de tamoxifeno. Efeitos tóxicos graves de exemestano foram raros. Câncer de mama contralat eral o co rreu em 2 0 pacientes do grupo de tamoxifeno e 9 no grupo de exemestano (P=0,04). A so b revid a liv re d a d oença a pós terapia com exemestano melhorou significativamente depois de d o is o u t rês an os em co mparação com o s parâmetros de cinco anos de terapia com tamoxifeno.

Acompanhamento mediano de 35 meses (Análise de eficácia primária) Após uma duração mediana de terapia de 27 meses e um período de acompanhamento mediano de 35 meses, o s resultados demonstraram que o tratamento sequencial com exemestano após 2 a 3 anos de terapia adjuvante com tamoxifeno foi associado a uma melhora clínica e estatisticamente significativa da sobrevid a liv re d e d o ença (SLD) em comparação com a continuidade da terapia com o tamoxifeno. A análise demonstrou q u e d urante o período de estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência d e câncer d e m ama em 3 1 % em comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,69; p = 0,00003). O efeito b enéf ico d o exemestano so bre o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença foi evidente in d epen den tement e d o st atu s n odal o u d a utilização de quimioterapia anterior.

O exemestano também reduziu significativamente o risco de câncer de mama contralateral (ra zão d e risco d e 0,32, p = 0,0034) e prolongou significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco de 0,6 5, p < 0,00001) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de risco de 0,70, p = 0,00083).

No momento da análise, a sobrevida global não foi significativamente diferente nos dois grupos, com 116 óbito s ocorrendo no grupo exemestano e 137 no grupo tamoxifeno (razão de risco de 0,86, p = 0,23).

Observou-se uma menor incidência de outros tipos de câncer (não de mama) primários diferentes em p acient es tratadas com o exemestano versus pacientes tratadas com o tamoxifeno (2,2% vs. 3,5%).

LLD_Bra_CDSv11.0_03Jun2021_v2_AROCOR_18_VPS 10/Out/2022 2 Acompanhamento mediano de 52 meses Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um período de acompanhamento mediano de 52 meses, os resultados demonstraram que o tratamento adjuvant e sequencial co m ex emestano a pós 2 a 3 a no s d e tamoxifeno foi associado a uma melhora significativa do ponto de vista estatístico e clínico da sobrevida livre de doença (SLD) em comparação com a continuidade da terapia com o tamoxifeno. A a n álise d emon strou q ue durante o período de estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência de câncer de mama em 24% em comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,76; p = 0,00015). O efeito benéfico do exemestano so b re o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença foi evidente in d epen den tement e d o st atu s n odal o u d e quimioterapia prévia.

O exemestano também reduziu significativamente o risco de câncer de mama contralateral (ra zão d e risco d e 0,57, p = 0,04158) e prolongou significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco de 0,76, p = 0,00041) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de risco de 0,83, p = 0,02621).

Na população total do estudo, uma tendência para o aumento da sobrevida global foi observada no grupo tratado com exemestano (222 mortes) comparado com tamoxifeno (262 mortes) com razão de risco de 0,85 (t este lo grank: p = 0,07362), representando uma redução de 15% no risco de morte em favor do exemestano. Entretant o, no subgrupo de pacientes com receptor de estrógeno positivo ou desconhecido, a razão de risco para a sobrevid a global foi de 0,83 (teste log-rank: p = 0,04250), representando uma redução clínica e estatisticamente significativa de 17% no risco de morte.

Na população total estudada, uma redução estatisticamente significativa de 23% no risco d e m o rte (ra zão d e risco de sobrevida geral de 0,77; teste qui-quadrado de Wald: p = 0,0069) foi observada no grupo tratado com o exemestano comparado ao tamoxifeno quando ajustado para os fatores prognósticos p ré-especif icados (p o r exemplo, status do receptor de estrógeno, status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de reposição hormonal e uso de bifosfonatos).

Uma incidência menor de outros tipos de tumores primários (não de mama) foi observada em pacientes tratado s com exemestano comparado aos pacientes tratados apenas com tamoxifeno (3,6% vs. 5,3%).

Os resultados de um subestudo endometrial indicaram que, após 2 anos d e t ratament o, h o uve u ma red ução mediana na espessura endometrial de 33% nas pacientes tratadas com exemestano enquanto que n as p acientes tratadas com tamoxifeno não houve variação notável. A espessura endometrial, relatada no início do tratament o em estudo, foi revertida ao normal em 54% das pacientes tratadas com exemestano.

Acompanhamento mediano de 87 meses Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um período de acompanhamento mediano de cerca d e 87 meses, os resultados demonstraram que o tratamento sequencial com exemestano após 2 a 3 anos d e t erapia adjuvante com tamoxifeno foi associado a uma melhora significativa do ponto de vista estatístico e clí n ico d a sobrevida livre de doença (SLD) em comparação com a continuidade da terapia com o tamoxif eno. A a n álise demonstrou que durante o período de estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência d e câncer de mama em 16% em comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,84, p = 0 ,0 0 2 ). O ef eit o b en éfico d o exemestano sobre o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença foi evidente independentemente do status nodal ou de quimioterapia prévia.

O exemestano também prolongou significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (ra zão d e risco d e 0,82, p = 0,00263) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de risco de 0,85, p = 0,02425). O exemestano também reduziu o risco de câncer de mama contralateral, porém, o efeito não foi est atist icamente significativo (razão de risco de 0,74, p = 0,12983). Na população total do estudo, uma tendência para a melh ora da sobrevida global foi observada no grupo tratado com exemestano (373 mortes) comparado com t amoxif en o (420 mortes), com razão de risco de 0,89 (teste log rank: p = 0,08972), representando uma redução d e 1 1% n o risco de morte em favor do exemestano. Entretanto, no subgrupo d e p acien tes com recept or d e est rógen o positivo ou desconhecido, a razão de risco de sobrevida global não ajustado fo i d e 0 ,8 6 (t est e lo g-ran k: p = 0,04262), representando uma redução clínica e estatisticamente significativa de 14% no risco de morte.

Na população total estudada, uma redução estatisticamente significativa de 18% no risco d e m o rte (ra zão d e risco de sobrevida geral de 0,82; teste qui-quadrado de Wald: p = 0,0082) foi observada no grupo tratado com o exemestano comparado ao tamoxifeno quando ajustado para os fatores prognósticos p ré-especif icados (p o r exemplo, status do receptor de estrógeno, status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de reposição hormonal e uso de bifosfonatos).

Uma incidência menor de outros tipos de tumores primários (não de mama) foi observada em pacientes tratado s com exemestano comparado aos pacientes tratados apenas com tamoxifeno (5,6% vs. 7,6%).

Resultados de um subestudo de osso indicam que o tratamento com exemestano por 2 a 3 anos, após 3 a 2 a no s de tratamento com tamoxifeno aumentou a perda óssea durante o tratamento (% média de alteração da lin h a d e base para densidade mineral óssea (DMO) em 36 meses: -3,37 [coluna], - 2,96 [total do quadril] para exemestano e -1,29 [coluna], -2,02 [total do quadril], para o tamoxifeno). Entretanto, até o final d o p erí odo d e acompanhamento houve diferenças mínimas entre os braços de tratamento na alteração d a DM O d a lin h a d e LLD_Bra_CDSv11.0_03Jun2021_v2_AROCOR_18_VPS 10/Out/2022 3 base, com o braço do tamoxifeno apresentando uma redução final levemente maior na DMO em todos os lo cais (% média na alteração da linha de base para DMO em 24 meses pós-tratamento-2,17 [coluna], -3 ,0 6 [t o tal d o quadril] para exemestano e -3,44 [coluna], -4,15 [total do quadril] para o tamoxifeno).

Acompanhamento final de 119 meses Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um período de a companhamento mediano d e 1 19 meses, os resultados demostraram que o tratamento sequencial com exemestan o a pós 2 a 3 a no s d e t erapia adjuvante com tamoxifeno foi associado a uma melhora clin icament e e est atist icamente sign if icat iva n a sobrevida livre de doença (SLD) em comparação com a continuidade da terapia co m t amoxif en o. A a n álise demostrou que durante o período de estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência do câncer de mama em 14% em comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,86, p = 0 ,0 0 3 9 3). O ef eit o b enéfico d o exemestano sobre o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença foi evidente independentemente do status nodal ou quimioterapia prévia.

O exemestano também prolongou significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco 0,83, p <0,00152) e sobrevida livre de recorrência à distância (razão de risco 0,86, p = 0,02213). O exemestano também reduziu o risco de câncer de mama contralateral; porém, o efeito não foi mais est at isticamen te sign if icativ o (razão de risco de 0,75, p = 0,10707).

Na população total do estudo, a sobrevida global não foi estatisticamente diferente entre os dois grupos com 467 óbitos (19,9%) ocorrendo no grupo exemestano e 510 óbitos (21,5%) no grupo tamoxifeno (razão de risco 0 ,9 1 , p = 0,15737, não ajustado para testes múltiplos). Para o subgrupo de p acient es co m recept or d e est rógeno positivo ou desconhecido, a razão de risco para a sobrevida global não ajustada foi de 0,89 (teste lo g-ra nk : p = 0,07881) no grupo exemestano em relação ao grupo tamoxifeno.

Na população total estudada, uma redução estatisticamente significativa de 14% no risco d e m o rte (ra zão d e risco de sobrevida geral de 0,86, teste qui-quadrado de Wald: p = 0,0257) foi observada para ex emestano em comparação com tamoxifeno ao ajustar os fatores prognósticos pré-esp ecificado s (p or ex emplo , st atus d o receptor de estrógeno, status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de reposição hormonal e uso de bifosfonatos). Uma incidência menor de outros tipos de tumores primários (não d e mama) f o i o b servada em pacientes tratados com exemestano comparado aos pacientes tratados apenas com tamoxifeno (9,9% vs. 12,4%).

Tratamento de Câncer de Mama Avançado Em um estudo de fase III conduzido pelo EORTC (European Orga nizat ion f or R esearch o n Treatment o f Cancer), o exemestano foi comparado ao tamoxifeno no tratament o d e p rim eira lin h a n o cân cer d e mama avançado. Os resultados indicam que as pacientes do grupo tratado com exemestano apresen taram u ma maio r sobrevida livre de progressão (SLP) comparado ao tamoxifeno (9,9 meses vs. 5,8 meses) com uma razão de risco de 0,84 em favor do exemestano (p = 0,028 pelo teste de Wilcoxon; p = 0,121 pelo teste de log-rank). Pacien tes tratados com exemestano também tiveram uma maio r t axa d e resp osta o b jetiva t u moral co mparada a o tamoxifeno (44% vs. 31%).

Em um estudo clínico controlado, randomizado, revisado por pares de segunda linha de tratamento, o exemestano na dose diária de 25 mg demonstrou um prolongamento estatisticamente significativo da sobrevida, do tempo para progressão do tumor (TPT), do tempo para falha do tratamento (TFT) em co mparação com u m tratamento hormonal padrão com acetato de megestrol em pacientes na pós-menopausa co m câncer d e m ama avançado que apresentaram progressão após, ou durante, o tratamento co m t amo xif eno t anto como t erap ia adjuvante como no tratamento de primeira linha para doença avançada.

Em uma análise de 371 pacientes em 79 locais (182 pacientes no grupo exemestano e 189 p acien tes n o gru p o tamoxifeno) ambos os tratamentos foram bem tolerados sem grande toxicidade. A taxa de resp osta glo b al f o i maior para exemestano do que para o tratamento com tamoxifeno (46% v. 31% odds ratio = 1,85; 95% IC; 1 ,2 1 a 2,82; P=0,005). A mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi maior com exemestano (9,9 m eses; I C 95%, 8,7 a 11,8 meses) do que com tamoxifeno (5,8 meses; 95% IC, 5,3 para 8,1 m eses). No en t ant o, essas primeiras diferenças (Wilcoxon P = 0,028) não se traduziu como um benefício a longo prazo na PFS, q u e era o endpoint primário do estudo. Também não houve diferença na sobrevida en tre o s d o is b raços d o est udo . O exemestano é um tratamento hormonal de primeira linha eficaz e bem tolerado para mulheres na menopausa com câncer de mama metastático.

Outro estudo avaliou 693 mulheres distribuídas aleatoriamente para tratamento com fulvestranto (n = 3 5 1 ) o u exemestano (n = 342). Aproximadamente 60% das pacientes receberam pelo menos d uas en do crin ot erapias prévia. O tempo médio de progressão foi de 3,7 meses em ambos os grupos (taxa d e risco = 0 ,9 6 3; 9 5% I C;

0,819 a 1,133; P = 0,6531). A taxa global de resposta entre fulvestranto e exemestano foi relativamente sim ila r (7,4% v 6,7%; P = 0,736) e taxa de benefício clínico (32,2% v 31,5%; P = 0,853) respectivamente. A d u ra ção media do benefício clínico foi de 9,3 e 8,3 meses, respectivamente. Ambos os tratamentos foram bem tolerad os, sem diferença significativa na incidência de evento adverso ou qualidade de vida. O fulvestranto e ex emestano são igualmente ativos e bem tolerados numa porção significativa de mulheres na m enopausa com câ ncer d e LLD_Bra_CDSv11.0_03Jun2021_v2_AROCOR_18_VPS 10/Out/2022 4 mama avançado que apresentaram progressão ou recorrência da doença durante t ratamento com in ib id o r d a aromatase não esteroidal.

Em outro estudo, 60 pacientes que receberam anteriormente dois tratamentos hormonais f o ram a valiadas. A resposta do tumor foi atingida em 12 (20%) das pacientes (95% CI; 9,6 - 30,4). O benefício clínico global foi d e 38,3% (95% IC; 21,2 – 49,3), e a duração média da resposta do tumor foi de 20 meses (variação 9 - 26). O tempo médio para óbito (95% IC, 16,14 – 18,66). O exemestano representou uma opção d e t ratamento at iv o e b em tolerado em pacientes com câncer de mama avançado que receberam hormoniot erapia p ad rão d e p rimeira e segunda linha. Ao estender a sequência de terapia hormonal, a progressão da doença e a necessidade de quimioterapia podem ser significativamente atrasadas.

O exemestano foi administrado como terapia hormonal de terceira linha em mulheres pós-menopausadas co m metástase refratária ao tamoxifeno e acetato de megestrol. Noventa e uma pacientes foram tratadas. Ocorreram 4 respostas completas (CR) e 8 respostas parciais (PR), para uma taxa de resposta o bj et iva d e 1 3 % em t oda a população tratada. A taxa de sucesso global (CR, PR, ou doença estável [SD] >/= 24 sem anas) f o i d e 3 0 %. A duração média da resposta e sucesso global foi de 9 e 8 meses, respectivamente. A maioria das pacient es co m CR/PR (83%; 10 dos 12 pacientes) e SD >/= 24 semanas (80%; 12 dos 15 pacientes) apresentaram m elho ra o u estabilizaram em relação aos sinais e sintomas relacionados ao tumor. O exemestano é u ma t erapia h o rmo nal ativa e de terceira linha bem tolerada que representa uma nova opção de tratamento para pacientes com câncer de mama avançado na pós-menopausa que se tornou refratária as terapias hormonais padrões de primeira e segunda linha.

Referências 1. Coombes RC et al. A Randomized trial of exemestane after two to t h ree y ears o f t amoxif en t h erapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004;350:1081–1092.

2. Paridaens RJ et al. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment o f metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. Journal of Clinical Oncology 26 4883–4890.

3. Chia S et al. 2008 Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal wo m en wit h h o rmone receptor-positive, advanced breast cancer: results from EFECT. Journal of Clinical Oncology 26 1664–1670.

4. Gennatas C et al. Third-line hormonal treatment with exemestane in postmenopausal patients with advanced breast cancer progressing on letrozole or anastrozole. A phase II trial conducted by the H ellen ic Gro up o f Oncology (HELGO). Tumori. 2006 Jan-Feb;92(1):13-7.

5. Chia S et al. 2008 Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal wo m en wit h h o rmone receptor-positive, advanced breast cancer: results from EFECT. Journal of Clinical Oncology 26 1664–167.

6. Jones S et al. Multicenter, phase II trial of exemestane as third-line hormonal therap y o f p ostmenopausal women with metastatic breast cancer. Aromasin Study Group. J Clin Oncol. 1999 Nov;17(11):3418-25.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: inibidores esteroidais da aromatase; agente antineoplásico.

O exemestano é um inibidor irreversível da aromatase esteroidal, relacionado estruturalmente com o substrato natural androstenediona. Em mulheres pós-menopausadas, o estrógeno é produzido principalmente a partir da conversão de andrógeno em estrógeno por ação da enzima aromatase nos tecidos periféricos. A privação estrogênica por inibição da aromatase é um tratamento eficaz e específico do câncer de mama hormônio-dependente em mulheres pós-menopausadas. Em mulheres pós-menopausadas, o exemestano reduziu significativamente as concentrações séricas de estrógenos, a partir de uma dose de 5 mg atingind o a su pressão máxima (> 90%) com uma dose de 10 - 25 mg. Em pacientes pós-menopausadas com câncer de mama t ratadas com doses diárias de 25 mg, a aromatização em todo o corpo foi reduzida em 98%.

O exemestano não possui atividade progestagênica ou estrogên ica. Fo i o b servada u ma d iscreta at ivid ade androgênica, provavelmente em virtude do derivado 17-hidro, principalmente em doses elevadas. Nos estudos de doses múltiplas diárias, o exemestano não produziu efeitos detectáveis na biossíntese de cortisol ou de aldosterona pela suprarrenal, medida antes ou após a provocação por ACTH, demonstrando assim sua seletividade em relação a outras enzimas envolvidas na via esteroid ogênica. Est es achados in d icam q u e a reposição de glicocorticoides ou de mineralocorticoides não é garantida.

Um discreto aumento não dependente da dose dos níveis séricos de LH e d e FSH f o i o b servad o m esmo em baixas doses. Esse efeito, entretanto, é esperado para a classe farmacológica e provavelmente resulta do feedback LLD_Bra_CDSv11.0_03Jun2021_v2_AROCOR_18_VPS 10/Out/2022 5 na hipófise em virtude da redução dos níveis de estrógenos que estimulam a secreção hipofisária de gonadotrofinas (também em mulheres pós-menopausadas).

Propriedades farmacocinéticas Absorção Após a administração oral dos comprimidos revestidos de exemestano, o fármaco é rapidament e absorv id o. A fração da dose absorvida pelo trato gastrintestinal é alta. A biodisponibilidade absoluta em humanos é desconhecida, embora esteja previsto que seja limitada por um amplo efeito de primeira passagem. Um ef eit o similar resultou em uma biodisponibilidade absoluta em ratos e cães de 5%. Após a administração de u ma d o se única de 25 mg, são obtidos picos plasmáticos máximos de 17 ng/mL dentro de 2 horas. A farmacocinética d o exemestano é linear, independente do tempo e não demonstra um acúmulo inesperado com a a dminist ração repetida. A meia-vida de eliminação terminal do exemestano é de aproximadamente 24 horas. A admin ist ração concomitante com alimentos aumenta a biodisponibilidade do exemestano em aproximadamente 40%.

Distribuição O volume de distribuição do exemestano, não corrigido para a biodisponibilid ad e o ral (V/ F), é d e cerca d e 20.000 L. A ligação às proteínas plasmáticas é de 90% e não depende da concentração.

O exemestano e seus metabólitos não se ligam às hemácias.

Metabolismo e Excreção O exemestano é metabolizado por oxidação da porção metileno na posição 6 pela C YP3A4 e/ ou redu ção d o grupo 17-ceto pela aldocetoredutase seguida por conjugação. O clearance do exemestano não corrigid o p ara a biodisponibilidade oral (CL/F) é de cerca de 500 L/h. Os metabólitos do exemestano são inativos ou demonstram uma inibição acentuadamente menor da aromatase do que o composto mãe. Após a administração de u ma d o se de exemestano radiomarcado com 14C, quantidades aproximadamente iguais (cerca de 40%) de radioativ idad e derivada do fármaco foram eliminadas na urina e fezes em 1 semana. Entre 0,1% a 1% da d ose rad ioativ a f oi excretada na urina como exemestano radiomarcado com 14C inalterado.

Populações especiais Idade Não se observou correlação significativa entre a exposição sistêmica ao exemestano e a idade dos indivíduos.

Insuficiência renal Em pacientes com insuficiência renal grave (Clcr < 30 mL/min) a exposição sistêmica ao exemestano foi 2 vezes maior em comparação com voluntários sadios.

Devido ao perfil de segurança do exemestano, nenhum ajuste de dose é necessário.

Insuficiência hepática Em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, a exposição ao exemestano é 2-3 vezes maio r em comparação a voluntários sadios. Devido ao perfil de segurança d o ex emestano , n enhum a ju ste d e d ose é necessário.

Dados de segurança pré-clínicos Toxicidade aguda A toxicidade aguda do exemestano oral é baixa com DL50 em roedores >2000 m g/ kg e o co m post o f oi b em tolerado em cães na dose de até 1000 mg/kg.

Toxicidade crônica Nos estudos de toxicidade de doses repetidas, os níveis sem efeitos tóxicos após um ano de tratamento foram 5 0 mg/kg/dia em ratos e 30 mg/kg/dia em cães, o que proporcionou uma exposição sistêmica aproximadamente 3 a 6 vezes maior em comparação a exposição em humanos a 25 mg/dia. Em todas as espécies testadas e em amb os os sexos, ocorreram efeitos nos órgãos reprodutores e acessórios, que foram relacionados à atividade farmacológica do exemestano. Foram observados outros efeitos toxico lógico s (n o f ígado , rin s o u sist ema nervoso central) apenas em exposições consideradas suficientemente acima da exposição máxima em h umanos indicando pouca relevância para o uso clínico.

Mutagenicidade O exemestano não foi genotóxico em bactérias (teste de Ames), em células de hamster chinês V79, em hepatócitos de ratos ou no ensaio de micronúcleo de camundongos. Embora o exemestano seja clastogênico em linfócitos in vitro, ele não foi clastogênico em 2 estudos in vivo.

Carcinogenicidade Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos conduzido com ratas, não foi observado t umo r rela cio nado a o tratamento. Em ratos machos, o estudo foi encerrado na Semana 92, devido à mo rte p recoce p o r n efropatia crônica. Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camund ongo s, f oi o b servado u m a umen to da LLD_Bra_CDSv11.0_03Jun2021_v2_AROCOR_18_VPS 10/Out/2022 6 incidência de neoplasias hepáticas em ambos os sexos nas doses intermediárias e altas (150 e 4 5 0 m g/ kg/ dia).

Este achado foi considerado relacionado à indução de enzimas microssomais hepáticas, um efeito observado em camundongos, porém não observado nos estudos clínicos. Um aumento na incidência de a den omas t u bulares renais também foi observado em camundongos machos co m d ose alt a (4 5 0 m g/k g/d ia). Est a alt eração é considerada espécie e sexo específica e ocorreu em uma dose que representa uma exposição 63 vezes m aior d o que a que ocorre com a dose terapêutica humana. Não foram observados efeitos clin icamente relevan tes n o tratamento de pacientes com exemestano.

Toxidade reprodutiva Em estudos de reprodução animal em ratos e coelhos, o exemestano foi embriotóxico, f etot óxico e a bort iv o.

Quando os ratos foram administrados com exemestano a partir de 14 dias antes do acasalamento até o s d ias 1 5 ou 20 da gestação e retomando para os 21 dias de lactação, um aumento no peso da placenta foi observado em 4 mg/kg/dia (aproximadamente 1,5 vezes a dose diária humana recomendada em uma base de mg/m 2 ). Au m ento de reabsorções, redução do número de fetos vivos, diminuição do peso fetal, ossificação retardada, gest ação prolongada e trabalho de parto anormal ou difícil foram observados em doses iguais ou superiores a 20 mg/kg/dia (aproximadamente 7,5 vezes a dose diária recomendada para o ser humano em uma base de mg / m 2 ).

As doses diárias de exemestano administradas em coelhos durante a organogênese provocaram uma diminu ição do peso da placenta em 90 mg/kg/dia (aproximadamente 70 vezes a dose diária humana recomendada, em u ma base de mg/m2) e, na presença de toxicidade materna, abortos, um aumento nas reabsorções e u ma red u ção d o peso corporal fetal foram observados em 270 mg/kg/dia (aproximadamente 210 vezes a dose humana recomendada em uma base de mg/m 2). Não foram observadas malformações quando o exemestano foi administrado a ratas grávidas ou coelhos durante o período de organogênese em doses até 810 e 270 mg/kg/ dia, respectivamente (aproximadamente 320 e 210 vezes a d o se h umana recomendada em u ma base m g/m 2 , respectivamente).

4. CONTRAINDICAÇÕES Aromasin® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a qualquer um de seus excipientes, a mulheres pré-menopausadas, as gestantes ou lactantes.

Aromasin® é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O exemestano não deve ser administrado a mulheres pré-menopausadas devido ao seu mecanism o d e ação. O exemestano não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos qu e co nt êm est rógen os, p ois esses antagonizam sua ação farmacológica.

Como exemestano é um potente redutor da produção de estrógeno, p o dem o correr red u ções n a d ensidade mineral óssea. Durante o tratamento adjuvante com exemestano, mulheres com osteo porose o u com risco d e osteoporose devem realizar avaliações da densidade mineral óssea por densitometria óssea no início do tratamento. Pacientes tratadas com exemestano devem ser monitoradas cu idadosament e e t ratamento p ara osteoporose deve ser iniciado quando apropriado.

Deve ser considerada avaliação de rotina a dosagem dos níveis de 25 hidroxi-vitamina D previamente ao uso d e inibidores da aromatase, devido à alta prevalência de deficiência severa em mulheres com câncer d e mama em estágio precoce. Mulheres com deficiência de vitamina D devem receber suplementação de vitamina D.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Este medicamento pode causar doping.

Fertilidade, gravidez e lactação Gravidez O exemestano não deve ser usado em mulheres que estão ou possam ficar grávidas, pois podem ocorrer danos ao feto. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide item 3. Características Farmacoló gicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos) LLD_Bra_CDSv11.0_03Jun2021_v2_AROCOR_18_VPS 10/Out/2022 7 Lactação Não é conhecido se o exemestano é excretado no leite materno. O exemestano não deve ser utilizado em mulheres que estejam amamentando.

Efeitos na capacidade de dirigir automóveis e usar máquinas O efeito de exemestano na habilidade de dirigir e operar máquinas ainda não foi sistematicament e avaliad o. O exemestano pode comprometer a capacidade das pacientes em dirigir automóveis ou operar m áquinas. Fo ram relatados casos de tontura com o uso do fármaco. As pacientes devem ser advertidas de que, se ocorrerem esses sintomas, sua capacidade física e/ou mental necessária para operar máquinas ou dirigir automóveis p o derá ser prejudicada.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Evidências in vitro demonstraram que o fármaco é metabolizado at ravés d o cit o cromo P4 50 (C YP) 3 A4 e aldocetoredutases, não inibindo qualquer das principais isoenzimas do CYP. Em um estu do f armacocin ét ico clínico, a inibição específica do CYP3A4 pelo cetoconazol não demonstrou qualquer ef eit o sign if icat ivo n a farmacocinética de exemestano.

A coadministração com indutores do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, ou erva de São João) pode reduzir significativamente a exposição ao exemestano.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Aromasin® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e pode ser utilizado por 24 m eses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: comprimidos revestidos redondos, biconvexos, de cor esbran quiçada a levemente acinzentada, com cerca de 6 mm de diâmetro impressos com os números 7663 em um d os la d os em tinta preta.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Pacientes adultas e idosas A dose recomendada de Aromasin ® é um comprimido revestido de 25 mg, uma vez ao dia, administrado preferencialmente após uma refeição.

Em pacientes com câncer de mama inicial, o tratamento com Aromasin® deve continuar até completar-se cin co anos de terapia endócrina adjuvante (considerando o tempo de utilização de tamoxifeno e de Aromasin®), ou a t é recorrência local ou distante ou novo câncer de mama contralateral.

Em pacientes com câncer de mama avançado, o tratamen to co m Aro masin ® d ev e ser m an tid o, a té q u e a progressão do tumor seja evidente.

Insuficiência renal ou hepática Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Dose Omitida: Caso o paciente esqueça de tomar Aromasin ® no horário estabelecido, deve tomá-lo assim q u e lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecid a e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

9. REAÇÕES ADVERSAS Estudos Clínicos LLD_Bra_CDSv11.0_03Jun2021_v2_AROCOR_18_VPS 10/Out/2022 8 O exemestano foi geralmente bem tolerado durante todos os estudos e nos estudos clínicos co ndu zid os co m o produto na dose de 25 mg/dia, os eventos adversos foram geralmente leves a moderados.

A taxa de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos nos estudos foi de 7,4 % em pacien tes com câncer de mama inicial recebendo tratamento adjuvante com exemestano após terapia inicial co m t amox ifeno.

As reações adversas mais frequentemente relatadas incluíram fogacho (22%), artralgia (18%) e fadiga (16%).

A taxa de descontinuação devido a eventos adversos na população total d e p a cient es co m câncer d e mama avançado foi de 2,8%. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram fogacho (14%) e náusea (12%).

A maioria das reações adversas pode ser atribuída às consequências farmacológicas n o rmais d a p riv ação d e estrógeno (por ex., fogacho).

Os eventos adversos relacionados a medicamentos que ocorreram durante os ensaio s clí n icos estão list a dos abaixo. Os dados de vigilância pós-comercialização também estão incluídos. As reações ad versas n o tif icadas estão listadas abaixo em cada Classe de Sistema de Órgãos (SOC) d a M edDR A p or o rd em d ecrescent e d e gravidade médica.

Tabela 1. Reações Adversas Medicamentosas (RAMs) por Classe de Sistemas de Órgãos e Ca teg oria de Frequência do Conselho para Organizações Internacionais de Ciência Médi ca (CIOMS) L i sta das po r Ordem Decrescente da Gravidade Médica ou Importância Clínica em Cada Categoria de Frequência e

SOC

Classes de Sistemas de Órgãos Distúrbios do sistema imunológico Distúrbios metabólicos e nutricionais Distúrbios psiquiátricos Distúrbios do sistema nervoso Distúrbios vasculares Distúrbios gastrointestinais Muito comuns ≥ 1/10 Comuns ≥1/100 a < 1/10 Incomuns ≥ 1/1.000 a < 1/100 Raras ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muito raras Frequência < 1/10.000 desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Hipersensibi lidade* Anorexia Depressão Insônia Cefaleia Tontura Fogacho Dor abdominal Náusea Síndrome do túnel carpal Parestesia* Vômito Diarreia Constipação Dispepsia Distúrbios hepatobiliares Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Hiperidrose Distúrbios musculosqueléticos e dos tecidos conjuntivos Distúrbios gerais e alterações no local de administração Dor articular e musculosquelé tica a Erupção cutânea Alopecia Urticária* Prurido* Fratura Osteoporose Dedo em gatilho* Hepatite* § Hepatite colestática*§ Pustulose exantematos a aguda generalizada *§ Tenossinovit e estenosante* § Dor Fadiga Edema periférico LLD_Bra_CDSv11.0_03Jun2021_v2_AROCOR_18_VPS 10/Out/2022 9 Classes de Sistemas de Órgãos Muito comuns ≥ 1/10 Comuns ≥1/100 a < 1/10 Incomuns ≥ 1/1.000 a < 1/100 Raras ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muito raras Frequência < 1/10.000 desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Exames laboratoriais Aumento das enzimas hepáticas Aumento da bilirrubina sanguínea Aumento da fosfatase alcalina sanguínea * Reação adversa medicamentosa (RAM) identificada após comercialização.

§ Frequência da RAM representada pelo limite superior estimado do intervalo de confiança de 95% calculado com base na \"Regra de 3\".

a Inclui: artralgia e dor menos frequente nos membros, osteoartrite, dor nas costas, artrite, mialgia e rigidez articular Em pacientes com câncer de mama avançado foi observada uma redução ocasional nos linfócitos em aproximadamente 20% das pacientes tratadas com exemestano, particularmente em pacien tes com lin f o penia pré-existente. Entretanto, os valores médios dos linfócitos nessas pacientes não se modificaram significativamente no decorrer do tempo e não foi observado aumento correspondente nas infecções virais. No s estudos em câncer de mama precoce, a frequência de eventos cardíacos isquêmicos nos b raços d e t ratamento com exemestano e tamoxifeno foi 4,5% vs. 4,2%, respectivamente. Nenhuma diferença significativa foi observada para qualquer evento cardiovascular individual incluindo hipertensão (9 ,9% vs. 8 ,4 %), in f arto d o miocárdio (0,6% vs. 0,2%) e insuficiência cardíaca (1,1% vs. 0,7%).

Nos estudos em câncer de mama precoce, foi observada uma frequência levemente maior de úlcera gá st rica n o braço tratado com exemestano comparado com tamoxifeno (0,7% vs. < 0,1%). A maioria das pacientes tra tadas com exemestano com úlcera gástrica recebeu tratamento concomitante com agent es a nt i-in flamat ório s n ão esteroidais e/ou tinha um histórico prévio de doença péptica.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Foram realizados estudos clínicos com exemestano, administrado em uma dose única de até 800 mg a voluntárias sadias e em uma dose de até 600 mg por dia a mulheres pós-menopausadas co m câncer d e m ama avançado; essas doses foram bem toleradas. Em ratos e cães, foi observada letalidade após a administ ração d e doses orais únicas equivalentes, respectivamente, a doses 2000 e 4000 vezes mais elevadas que a d ose h umana recomendada, com base na dose em mg/m2. Não existe um antídoto específico para a superdose e o t ra t ament o deve ser sintomático.

Pacientes Idosas Não foi encontrada correlação significativa entre a exposição sistêmica ao exemestano e a idade dos indivíduos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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III - DIZERES LEGAIS

MS – 1.2110.0397 Farmacêutica Responsável: Andrea T. Nichele – CRF-SP nº 44063 Registrado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 - São Paulo – SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33 Fabricado e Embalado por:

Pfizer Italia S.r.l.

Ascoli Piceno - Itália Importado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32501, km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

AROCOR_18 LLD_Bra_CDSv11.0_03Jun2021_v2_AROCOR_18_VPS 10/Out/2022 11

HISTÓRICO DE ALTERAÇÕES DE BULA

Data do expediente 02/12/2022 25/06/2020 10/12/2020 03/10/2019 27/08/2018 Dados da submissão eletrônica N°. do Assunto expediente

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DIZERES LEGAIS

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QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

REAÇÕES ADVERSAS

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PLAS OPC X 30

REAÇÕES ADVERSAS VPS 25 MG COM REV CT BL AL

PLAS OPC X 30 • •

REAÇÕES ADVERSAS DIZERES LEGAIS VP/VPS 25 MG COM REV CT BL AL

PLAS OPC X 30 • • •

VP/VPS 25 MG COM REV CT BL AL

PLAS OPC X 30 • •

APRESENTAÇÃO COMPOSIÇÃO ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO POSOLOGIA E MODO DE USAR RESULTADOS DE EFICÁCIA VPS 25 MG DRG CT BL AL PLAS

OPC X 30 •

DIZERES LEGAIS VP/VPS 25 MG DRG CT BL AL PLAS

OPC X 30 •

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

RESULTADOS DE EFICÁCIA CARACATERÍSTICAS VP/VPS 25 MG DRG CT BL AL PLAS

OPC X 30 • • • 20/02/2018 0127244186 09/10/2017 2096471/17-4 23/02/2017 0298492/17-0 AROCOR_18

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NOVO - Solicitação de Transferência de Titularidade de Registro (Cisão de Empresa)

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NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10/07/2017 Dados das alterações de bulas Versões Apresentações relacionadas (VP/VPS)

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PLAS OPC X 30 • • • 01/06/2016 31/03/2016 1854954/16-3 1435142/16-1

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- Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 01/06/2016 1854954/16-3 04/02/2016 1249762/16-2 31/03/2016 1435142/16-1 •

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NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Alteração da AFE/AE por modificação na extensão do CNPJ DA

MATRIZ,

exclusivamente em virtude do Ato Declaratório Executivo nº 34/2007 da Receita Federal do Brasil

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FARMACOLÓGICAS ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO DIZERES LEGAIS PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

O QUE DEVO FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

INDICAÇÃO RESULTADO DE EFICÁCIA CONTRAINDICAÇÕES ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS CUIDADOS DE ARMAZENAMENTOS DO MEDICAMENTO POSOLOGIA E MODO DE USAR REAÇÕES ADVERSAS SUPERDOSE VP/VPS 25 MG DRG CT BL AL PLAS

OPC X 30

VP/VPS 25 MG DRG CT BL AL PLAS

OPC X 30

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OPC X 30 30/07/2014 0617723/14-9 09/10/2013 0849415/13-1 11/04/2013 AROCOR_18 0275785/13-1

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