FUMARATO DE CETOTIFENO

HIPOLABOR FARMACEUTICA LTDA - 19570720000110 BULA DO MÉDICO

Fumarato de Cetotifeno Hipolabor Farmacêutica Ltda.

Xarope 0,2mg/mL 1 fumarato de cetotifeno Medicamento genérico Lei 9.787, de 1999

NOME GENÉRICO:

fumarato de cetotifeno

FORMA FARMACÊUTICA:

Xarope APRESENTAÇÃO:

0,2mg/mL - Caixa com 50 frascos plásticos 120mL + 50 copos-medida

USO PEDIÁTRICO (ACIMA DE 6 MESES) • USO ORAL

COMPOSIÇÃO:

Cada mL de fumarato de cetotifeno xarope contém:

Fumarato de cetotifeno . . . . . . . . 0,276mg* (*equivalente a 0,2mg/mL de cetotifeno) Veículo q.s.p . . . . . . . . 1mL (sorbitol 70%, fosfato de sódio dibásico anidro, ácido cítrico anidro, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, essência de morango, água de osmose reversa)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS OS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Tratamento preventivo da asma brônquica, especialmente quando associadas com sintomas atópicos.

O fumarato de cetotifeno não é eficaz para suprimir crises de asma já estabelecidas. O fumarato de cetotifeno não é um substituto para o tratamento com corticosteroides (inalatórios ou sistêmicos), quando corticosteroides são indicados no tratamento da asma.

Prevenção e tratamento de distúrbios alérgicos multissistêmicos:

- urticária crônica;

- dermatite atópica;

- rinite alérgica e conjuntivite.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

O cetotifeno possui propriedades que o permitem ser profilático cronicamente na asma brônquica e eficaz no tratamento e prevenção de outras desordens alérgicas, como rinite alérgica, conjuntivite alérgica, alergia a alimentos e urticária. O cetotifeno oral 1mg, duas vezes ao dia, é particularmente conveniente no controle de múltiplas alergias encontradas em pacientes com atopia.

O cetotifeno em dosagens de 1 a 4mg tem sido eficaz no tratamento de rinite alérgica e rinite alérgica sazonal. Doses de 1mg oral a cada 12 horas por 3 meses foram eficazes num estudo aberto com 26 pacientes com rinite alérgica devido a contaminantes industriais. O medicamento diminuiu significativamente a intensidade da rinite, obstrução nasal, coriza e tosse após 1 mês (p < 0,001). Dois e quatro miligramas de cetotifeno foram eficazes no tratamento de rinite alérgica sazonal em um estudo duplo-cego, controlado por placebo.

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo demonstrou que o cetotifeno via oral foi eficaz no tratamento profilático da asma alérgica em crianças e adultos. O cetotifeno também mostrou eficácia na profilaxia contra diferentes tipos de asma intrínseca, asma extrínseca e asma noturna, com melhoras observadas após 12 semanas de tratamento.

O cetotifeno, 2mg diários, administrado em comprimidos de liberação lenta foi significantemente mais eficaz que o placebo no controle da asma brônquica em 245 pacientes entre 6 e 51 anos de idade. Tal efeito positivo também foi observado em doses orais de 1mg a cada 12 horas em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de seguimento de 12 meses, em 17 pacientes com asma brônquica. Foi observado efeito protetor do cetotifeno contra asma induzida pela ingestão de aspirina. Dois miligramas diários de cetotifeno foi tratamento profilático em asma induzida por aspirina em estudos randomizados, duplocegos e controlados por placebo. O mesmo efeito positivo foi descrito no tratamento dos sintomas asmáticos associados à febre do feno.

No controle e prevenção de bronquite alérgica, o cetotifeno, administrado de 0,02 a 0,03mg/kg duas vezes ao dia, foi efetivo no controle da falta de ar em crianças e bebês. Mostrou-se também eficaz no controle da tosse e hipersecreção, além da falta de ar, em estudo aberto envolvendo 74 crianças durante 12 semanas. O tratamento com xarope foi considerado eficaz por pais e médicos em 84% dos casos. No tratamento da dermatite atópica e outras alergias alimentares, cetotifeno administrado cronicamente mostrou-se eficaz. Vinte pacientes entre 6 meses e 40 anos de idade com sensibilidade a alimentos manifestada por diversas condições, receberam cetotifeno 1mg a cada 12 horas. Aos adultos o cetotifeno foi administrado na forma de comprimidos e às crianças na forma de xarope. O tratamento teve duração de 2 a 20 meses e cada paciente foi avaliado após ser submetido aos alimentos alérgenos. Durante o tratamento houve melhora significante dos diversos sintomas da dermatite atópica. Um estudo duplo cego controlado por placebo, envolvendo 26 pacientes, demonstrou ser o cetotifeno significativamente melhor que o placebo (7/13 dos pacientes protegidos comparado a 2/13 no grupo placebo) na prevenção de reações alérgicas alimentares. Treze pacientes receberam cetotifeno 2mg diários e 13 foram submetidos ao mesmo tratamento com placebo. Os pacientes foram testados com um alimento alérgeno 12 horas após a dose. Um estudo comparativo entre cetotifeno e clemastina no tratamento de dermatite atópica entre 2 284 pacientes demonstrou eficácia superior do cetotifeno na redução do prurido e de outros sintomas dermatológicos. Na prevenção da urticária aguda e crônica o cetotifeno mostrou-se eficaz em doses de 3 a 12mg diárias.

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica Grupo farmacoterapêutico: outros anti-histamínicos para uso sistêmico, ATC código: R06AX17.

O cetotifeno é um fármaco antiasmático não-broncodilatador, que inibe os efeitos de certas substâncias endógenas conhecidas por serem mediadoras inflamatórias e, portanto, exerce atividade antialérgica. As experiências laboratoriais revelaram as seguintes propriedades do cetotifeno, que podem contribuir para sua atividade antiasmática:

• Inibição da liberação de mediadores alèrgicos, como a histamina e os leucotrienos.

• Supressão da ativação dos eosinófilos pelas citocinas recombinantes humanas e consequente supressão da entrada de eosinófilos nos locais de inflamação.

• Inibição do desenvolvimento da hiperatividade das vias aèreas associada à ativação das plaquetas pelo FAP (Fator de Ativação de Plaquetas) ou causada pela ativação neural que se segue à administração de fármacos simpatomiméticos ou à exposição a um alérgeno.

O cetotifeno é uma substância antialérgica potente que possui propriedades bloqueadoras não competitivas dos receptores H1 da histamina. Portanto, também pode ser administrado em lugar dos antagonistas clássicos dos receptores H1 da histamina.

Farmacocinética Absorção Após administração oral, a absorção de fumarato de cetotifeno é quase completa. A biodisponibilidade chega a aproximadamente 50% pelo efeito de primeira passagem de cerca de 50% no fígado. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 2 a 4 horas.

Distribuição A ligação a proteínas é de 75%.

Biotransformação 3 O metabólito principal é o cetotifeno-N-glicuronídeo, praticamente inativo.

Eliminação O cetotifeno é eliminado bifasicamente, com meia-vida curta de 3 a 5 horas e meia-vida mais longa de 21 horas. Cerca de 1% da substância é excretada inalterada na urina em até 48 horas e 60% a 70% como metabólitos.

Efeito da alimentação A biodisponibilidade de qualquer das formas de fumarato de cetotifeno (isto é, formulações de liberação imediata ou modificada) não é influenciada pela ingestão de alimentos. Portanto fumarato de cetotifeno pode ser tomado com ou sem alimento. Entretanto um perfil suave da concentração plasmática pode ser observado quando administrado com refeições.

Populações especiais Crianças O padrão do metabolismo em crianças é o mesmo que em adultos, mas o clearance é maior em crianças. Crianças maiores de 3 anos de idade, portanto, requerem a mesma dose diária que adultos.

Insuficiência hepática Não foram realizados estudos farmacocinéticos relevantes com fumarato de cetotifeno em pacientes com insuficiência hepática. Uma vez que o cetotifeno é metabolizado pelo fígado, sua glucuronidação pode ser prejudicada na insuficiência hepática grave. O clearance do cetotifeno provavelmente será reduzido em pacientes com insuficiência hepática grave e a possibilidade de acúmulo do fármaco inalterado não pode ser excluída.

Insuficiência renal Não foram realizados estudos farmacocinéticos relevantes com fumarato de cetotifeno em pacientes com insuficiência renal. Entretanto, considerando que 60 – 70% da dose é excretada na urina como metabólitos, um aumento do risco de reações adversas devido ao acúmulo de metabólitos não pode ser excluído.

Estudos clínicos O fumarato de cetotifeno é um produto estabilizado. Não há estudos clínicos novos.

Dados de segurança pré-clínicos Toxicidade aguda Cetotifeno revelou toxicidade oral aguda moderada em animais.

Mutagenicidade O cetotifeno e/ou seus metabólitos foram desprovidos de potencial genotóxico, quando investigados in vitro para indução da mutação do gene em Salmonella typhimurium para aberrações cromossômicas em células V79 de hamsters chineses ou para danos primários no DNA em culturas de hepatócitos de ratos. Não se observou atividade clastrogênica in vivo (análises citogenéticas de células de medula óssea em hamsters chineses, ensaios de micronúcleos de medula óssea em camundongos). Igualmente, não houve evidências de efeitos mutagênicos nas células germinativas de camundongos machos no teste de dominância letal.

Carcinogenicidade Em ratos tratados continuamente por 24 meses, doses máximas toleradas de cetotifeno de 71mg/kg/dia não revelaram potencial carcinogênico.

Nenhuma evidência de tumor foi observada em camundongos tratados com um regime de dose de até de 88mg/kg de peso corpóreo em um período de 74 semanas.

Toxicidade na reprodução Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico de cetotifeno em ratos ou coelhos. Em ratos machos tratados por 10 semanas (i. e., mais do que um ciclo de espermatogênese completo) antes do acasalamento, a fertilidade não foi afetada com uma dose de 10mg/kg/dia.

Tratamento em ratos machos com dose oral tóxica (50mg/kg/dia) por 10 semanas antes do acasalamento resultou em diminuição da fertilidade. A fertilidade não foi prejudicada em doses relevantes para uso humano. A fertilidade de ratas, bem como o desenvolvimento pré-natal, gravidez e desmame da prole, não foram afetados pelo tratamento com cetotifeno em dose oral com níveis de até 50mg/kg/dia, embora toxicidade não específica de fêmeas grávidas tenham sido observadas na dose de 10mg/kg e acima da mesma. Igualmente, não se encontrou nenhuma reação adversa do tratamento na fase perinatal. Por causa da toxicidade materna, houve decréscimo na sobrevivência dos filhotes e observou-se ganho de peso durante os primeiros dias de desenvolvimento pós-natal, com nível de dose alta de 50mg/kg/dia.

4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade conhecida ao cetotifeno ou a quaisquer excipientes (ver lista de excipientes).

Epilepsia ou história de convulsões (ver Advertências e Precauções).

Não há contraindicação relativa a faixas etárias.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Convulsões foram reportadas durante o tratamento com fumarato de cetotifeno. Como fumarato de cetotifeno pode diminuir o limiar da crise, o mesmo é contraindicado em pacientes com história de epilepsia (ver Contraindicações).

Quando for iniciado o tratamento em longo prazo com fumarato de cetotifeno, os medicamentos antiasmáticos, profiláticos e sintomáticos já em uso não devem ser subitamente retirados. Isto se aplica especialmente a corticosteroides sistêmicos, pela possível existência de insuficiência adrenocortical nos pacientes esteroide-dependentes; em tais casos, a recuperação de uma resposta adreno-hipofisária normal ao estresse pode levar até um ano. Em raros casos de pacientes que recebiam fumarato de cetotifeno concomitantemente com agentes antidiabéticos orais (biguanidas), observou-se queda reversível na contagem de trombócitos. Portanto, deve-se fazer contagens de trombócitos em pacientes sob tratamento concomitante com biguanidas.

O conteúdo de carboidratos no xarope (5mL = 3g de carboidratos) deve ser considerado em pacientes diabéticos.

Esta medicação não é recomendada para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância de galactose, deficiência severa da lactose ou da má absorção da glicose-galactose.

4 O xarope contém solução de sorbitol.

Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância de frutose não devem tomar esta medicação.

Gravidez e lactação Gravidez Embora o cetotifeno não apresente efeito sobre a gravidez e sobre o desenvolvimento peri ou pós-natal em animais, nas doses toleradas por animais, não se estabeleceu sua segurança na gravidez humana. O fumarato de cetotifeno não deve ser administrado na gravidez, exceto se claramente necessário e se os benefícios superarem os potenciais riscos.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Lactação O cetotifeno é excretado no leite de ratas. Enquanto não há dados disponíveis em humano, é provável que esta droga também seja excretada no leite humano, e, portanto, as mães que recebem fumarato de cetotifeno não devem amamentar.

Mulheres em idade fértil Não há dados que suportam quaisquer recomendações especiais em mulheres em idade fértil.

Fertilidade Não há dados disponíveis sobre o efeito de fumarato de cetotifeno na fertilidade de seres humanos (para dados de animais ver “Dados de segurança prèclínicos”).

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e, ou operar máquinas Nos primeiros dias de tratamento com fumarato de cetotifeno, as reações reflexas dos pacientes podem ser diminuídas e, portanto, é necessário ter cautela na condução de veículos ou operação de máquinas. Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Favor, considerar a advertência abaixo:

Atenção diabéticos: contém açúcar.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado Agentes antidiabéticos orais Em raros casos de pacientes que recebiam fumarato de cetotifeno concomitantemente com agentes antidiabéticos orais (biguanidas), observou-se queda reversível na contagem de trombócitos. Portanto, deve-se fazer contagens de trombócitos em pacientes sob tratamento concomitante com biguanidas (ver “Advertências e Precauções”).

Interações antecipadas a serem consideradas Medicamentos que causam depressão do SNC O fumarato de cetotifeno pode potencializar os efeitos de depressores do Sistema Nervoso Central (SNC), anti-histamínicos e álcool.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

O xarope deve ser conservado em temperatura ambiente (15 a 30 °C).

Aspectos físicos: frasco de plástico âmbar (PET) contendo 120mL + copo-medida.

Características organolépticas: líquido incolor, odor característico.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Crianças de 6 meses a 3 anos 0,05mg (= 0,25mL de xarope) por quilo de peso corporal, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite).

Exemplo: uma criança que pesa 10kg deve receber 2,5mL (copo-medida) de fumarato de cetotifeno xarope pela manhã e à noite.

Crianças acima de 3 anos e adolescentes 5mL (copo-medida) de xarope duas vezes ao dia (tomado pela manhã e à noite, com as refeições). (ver “Farmacocinètica”).

Uso em idosos (65 anos ou mais) Não há evidência para sugerir que a dose necessita ser ajustada em pacientes idosos.

Orientação de eficácia Na prevenção da asma brônquica, podem transcorrer várias semanas de tratamento para atingir-se efeito terapêutico completo. Recomenda-se, portanto, também que os pacientes que não respondem adequadamente dentro de algumas semanas sejam mantidos em tratamento com fumarato de cetotifeno durante 2 a 3 meses no mínimo.

Tratamento broncodilatador simultâneo: quando são usados broncodilatadores simultaneamente com fumarato de cetotifeno, a frequência de uso do broncodilatador pode ser reduzida.

5 Se for necessário interromper o tratamento com fumarato de cetotifeno, isto deverá ser feito gradualmente durante um período de 2 a 4 semanas. Os sintomas da asma podem reaparecer.

9. REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas de estudos clínicos (Tabela 1) são listadas pela classe de sistema de órgão MedDRA. Em cada classe de sistema de órgão, as reações adversas a medicamento foram classificadas por frequência, com o mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente a cada reação adversa a medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥1/10); comum (≥1/100, < 1/10); incomum (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, < 1/1.000) muito raro (< 1/10.000).

Tabela 1 Reações adversas a medicamentos em estudos clínicos Infecções e Infestações Incomum:

Cistite Distúrbios do Sistema Imunológico Muito raro:

Eritrema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, reações de pele graves Distúrbios Nutricionais e de Metabolismo Raro:

Aumento de peso Distúrbios Psiquiátricos** Comum:

Agitação, irritabilidade, insônia, nervosismo Distúrbios do Sistema Nervoso Incomum:

Tontura* Raro:

Sedação* Distúrbios Gastrintestinais Incomum:

Boca seca* Distúrbios Hepato-biliares Muito raro:

Hepatite, enzimas hepáticas aumentadas *Podem ocorrer, no início do tratamento, sedação, boca seca e tontura, que normalmente desaparecem espontaneamente com a continuação do tratamento.

**Foram observados sintomas de estímulo do SNC, tais como: excitação, irritabilidade, insônia e nervosismo, particularmente em crianças.

Reações adversas a medicamento de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência desconhecida) As reações adversas a medicamento a seguir são derivadas de experiência pós-comercialização com fumarato de cetotifeno através de relatos de caso espontâneos e casos de literatura. Como estas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar sua frequência, a qual é, portanto, categorizada como desconhecida. Reações adversas a medicamento são listadas de acordo com a classe de sistema de órgão MedDRA.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade:

Distúrbios do sistema nervoso: convulsão, sonolência, dor de cabeça.

Distúrbios gastrointestinais: vômito, náusea, diarreia.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo: rash, urticária.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

10. SUPERDOSE Sinais e sintomas Os sintomas principais de superdose aguda incluem: sonolência até sedação grave; confusão e desorientação; taquicardia e hipotensão; especialmente em crianças, hiperexcitabilidade ou convulsões; coma reversível.

Tratamento O tratamento deve ser sintomático. Na presença de excitação ou convulsões, barbitúricos de ação curta ou benzodiazepínicos podem ser administrados.

A monitorização do sistema cardiovascular é recomendada. Se o medicamento tiver sido administrado recentemente, deve-se considerar o esvaziamento do estômago. Pode ser benéfica a administração de carvão ativado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

MS: 1.1343.0146 Farm. Resp.: Dr. Renato Silva CRF-MG: 10.042

HIPOLABOR FARMACÊUTICA Ltda.

Rod BR 262 - Km 12,3 Borges /Sabará - MG CEP: 34.735-010 6 SAC 0800 031 1133 CNPJ: 19.570.720/0001-10 Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Rev.03 7 Dados da submissão eletrônica Data do expediente No.

expediente Assunto

NA NA NA

05/10/2016 NA – objeto de pleito desta notificação eletrônica 10459 – GENERICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/ notificação que altera a bula Data do expediente 26/01/2012

NA

No.

expediente 007273/31-4

NA

Assunto 10269GENÉRICONotificação de Alteração de Bula – Adequação à RDC 47/2009

NA

Dados das alterações de bulas Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

NA

Harmonização do texto de bula conforme bula do Medicamento Referência.

VPS

0,2mg/mL - Xarope:

-Cartucho contendo 01 frasco de 120mL + 01 CP MED -Caixa contendo 50 frascos de 120mL + 50 CP MED

NA

Harmonização do texto de bula conforme bula do Medicamento Referência.

VPS

0,2mg/mL - Xarope: