CLORIDRATO DE TRAMADOL

HALEX ISTAR INDÚSTRIA FARMACÊUTICA SA - 01571702000198 BULA DO MÉDICO

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BULA DO PROFISSIONAL DE SAÚDE CLORIDRATO DE TRAMADOL HALEX ISTAR SOLUÇÃO INJETÁVEL

50 mg/mL cloridrato de tramadol Medicamento genérico - Lei nº 9.787 de 1.999

APRESENTAÇÕES:

Solução injetável de cloridrato de tramadol 50 mg/mL. Caixa com 100 ampolas de vidro de 1mL.

Solução injetável de cloridrato de tramadol 50 mg/mL. Caixa com 100 ampolas de vidro de 2mL.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: INTRAVENOSA/INTRAMUSCULAR/SUBCUTÂNEA USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 1 ANO DE IDADE.

COMPOSIÇÃO:

Cada mL da solução contém:

cloridrato de tramadol (D. C. B.: 08807) . . . . . . . . 50 mg Excipientes: acetato de sódio tri-hidratado, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES O cloridrato de tramadol solução injetável é indicado para tratamento da dor de intensidade moderada a grave.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos Clínicos O cloridrato de tramadol foi administrado em dose única e oral de 50, 75 e 100 mg a pacientes com dores geradas após procedimentos cirúrgicos e cirurgias bucais (extração de molares impactados).

Em um modelo de dose única em dor após cirurgia bucal, em muitos pacientes o alívio da dor foi alcançado com doses de 50 e 75 mg de tramadol. A dose de 100 mg de tramadol tende a promover analgesia superior à de 60 mg de sulfato de codeína, mas não foi tão efetiva como a combinação de 650 mg de ácido acetilsalicílico com 60 mg de fosfato de codeína.

O tramadol foi estudado em três estudos clínicos controlados, a longo prazo, envolvendo um total de 820 pacientes, onde 530 deles receberam tramadol. Pacientes com uma variedade de condições de dor crônica foram estudados em um estudo clínico duplo-cego com duração de um a três meses. Doses diárias médias de aproximadamente 250 mg de tramadol em doses divididas, foram geralmente comparáveis a cinco doses diárias de 300 mg de paracetamol com 30 mg de fosfato de codeína, a cinco doses diárias de 325 mg de ácido acetilsalicílico com 30 mg de fosfato de codeína ou a duas ou três doses diárias de 500 mg de paracetamol com 5 mg de cloridrato de oxicodona.

População pediátrica Um total de 579 pacientes pediátricos na faixa etária de 1 a 17 anos, incluindo 320 indivíduos com menos de 5 anos, foram tratados com tramadol administrado por via enteral ou parenteral e forneceram dados de eficácia em ensaios clínicos patrocinados pelos originadores do tramadol. Destes 579 indivíduos, 209 indivíduos participaram em ensaios randomizados duplo-cegos, 40 em um ensaio não controlado duplo-cego, 80 em um ensaio não controlado, duplo-cego, randomizado, dose única, multicêntrico, 25 em um ensaio aberto randomizado, 65 em um estudo aberto multicêntrico, 40 em um estudo aberto, multidose, multicêntrico, não comparativo e 7 em uma avaliação aberta. As indicações para o tratamento da dor foram dor após cirurgia (frequentemente abdominal) em pelo menos 370 indivíduos, dor após extrações dentárias cirúrgicas em 31 indivíduos, dor devido a fraturas, queimaduras e outros traumas em até 65 indivíduos e condições dolorosas propensas a requerer tratamento analgésico por pelo menos 7 dias em 113 indivíduos.

Em doses únicas de até 2 mg/kg ou doses múltiplas de até 8 mg/kg por dia (ou 400 mg por dia seja qual for a menor), a eficácia do tramadol foi superior ao placebo e superior ou igual a nalbufina, petidina ou dose baixa de morfina. Investigadores independentes inscreveram mais de 1400 indivíduos na faixa etária de neonatos a 17 anos em ensaios com tramadol em dose única ou em dose múltipla. Mais de 500 indivíduos receberam doses múltiplas de tramadol, principalmente na faixa de dose de 1 mg/kg a 2 mg/kg. Estes ensaios confirmaram a eficácia do tramadol sem sinais de que a eficácia pode diminuir ao longo do tempo nesta população de pacientes.

Ensaio clínico: WIS-AL-TRA-02-27:

Desenho: Um estudo clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo para investigar a segurança e eficácia do tramadol gotas e midazolam em crianças submetidas à extração dentária sob anestesia geral.

Número de pacientes: N=60 e NT=31 Idade: 3-8 anos Dose de cloridrato de tramadol: Tramadol 1,5 mg/kg dose única Via de administração: Oral Controles: Solução em gotas de placebo administrada por via oral junto ao midazolam 0.5 mg/kg de peso corporal como pré medicação.

Objetivo primário: Investigar a eficácia e segurança do tramadol quando adicionado ao midazolam para analgesia pós-operatória em crianças submetidas a extração dentária sob anestesia geral.

Resultado: Este estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e centro único investigou a eficácia analgésica pós operatória de tramadol em gotas quando administrado em conjunto ao midazolam pré-operatório em crianças submetidas à cirurgia dentária significativa. Com base em ambos, analgesia satisfatória e nenhuma necessidade de medicação de resgate nas duas primeiras horas de pós operatório, tramadol foi significativamente superior ao placebo. É importante ressaltar que a analgesia foi obtida sem qualquer efeito na saturação de oxigênio da hemoglobina, e ambos os regimes foram igualmente bem tolerados. Assim, tramadol adicionado ao midazolam é seguro e eficaz em crianças submetidas a cirurgia de extração dentária extensiva.

Publicado em: Roelofse and Payne, 1999.

Ensaio clínico: WIS-AL-TRA-01-27:

Desenho: Os efeitos respiratórios do tramadol em crianças sob anestesia com halotano – Uma comparação duplo-cega, controlada por placebo com petidina.

Número de pacientes: N=88 e NT=44 Idade: 1-10 anos Dose de cloridrato de tramadol: Tramadol 1 mg/kg, 2mg/kg dose única Via de administração: I.V.

Controles: Placebo i.v. ou petidina Objetivo Primário: Determinação da propensão de tramadol para induzir depressão respiratória em relação à petidina e ao placebo (soro fisiológico normal) + Observação de recuperação pós-operatória e alívio da dor.

Resultados: Administração intravenosa de tramadol (1 mg/kg de peso corporal analgesicamente equipotente à dose de petidina – ou 2 mg/kg de peso corporal- duas vezes mais potente que a dose de petidina) tem um efeito significativamente menos pronunciado no sistema respiratório do que a petidina numa dose de 1 mg/kg de peso corporal.

Publicado em: Boesenberg and Ratcliffe, 1998.

Ensaio clínico: WIS-AL-TRA-PCP-1 Desenho: Estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, para comparar a eficácia analgésica e a segurança do tramadol e da morfina ambos via intravenosa no tratamento da dor pós-operatória em crianças.

Número de pacientes: N=150 e NT=104 Idade: 2-8 anos Dose de cloridrato de tramadol: Tramadol 1-2mg/kg dose única Via de administração: I.V.

Controle: Morfina 0,1-0,2 mg/kg i.v.

Objetivo Primário: Avaliar a eficácia analgésica e tolerabilidade do tramadol e morfina administradas via intravenosa para o tratamento da dor pós-operatória após cirurgia abdominal ou urológica em crianças.

Resultados: Os resultados mostraram que tramadol e morfina demonstraram ser analgésicos eficazes e seguros na dor pós-operatória em crianças. Ao utilizar a Escala Objetiva da Dor, uma hora após o bolus inicial de medicação do estudo, 93,5% dos pacientes tratados com morfina e 77,9% dos pacientes tratados com tramadol responderam ao tratamento. O estudo mostrou que a dose inicial ótima do bolus para crianças deve ser superior a 1mg de tramadol por kg de peso corporal. O peso corporal ajustado ao consumo total de tramadol versus morfina foi de 10,9 : 1. Como a dosagem máxima do medicamento em questão foi pré-definida neste estudo, a razão referente às dosagens equianalgésicas para tramadol e morfina podem ser ligeiramente maior. Além disso, o estudo demonstrou que tramadol proporcionou alívio adequado da dor nas crianças que são muito ou pouco metabolizadoras.

Publicado em: Habre et al., 2002.

Ensaio clínico: 078N3-404 Desenho: Estudo centro único, duplo-cego com dois grupos paralelos, investiga a eficácia e segurança da nalbufina em comparação com tramadol na dor pós-operatória após a cirurgia em crianças.

Número de pacientes: N=60 e NT=30 Idade: 1-10 anos Dose de cloridrato de tramadol: Tramadol 0,75-1mg/k; máximo 6 doses/24h Via de administração: I.M.

Controle : Nalbufina I.M.

Objetivo primário: Avaliar intensidade da dor e padrão do sono.

Resultados: A intensidade da dor e padrão do sono mostraram mudanças significativas nos valores médios durante as primeiras horas após a injeção. Enquanto a intensidade da dor não diferiu entre os grupos de tratamento, o padrão do sono do grupo da nalbufina foi significantemente diferente do grupo paralelo: 2 horas após a injeção havia mais pacientes adormecidos no grupo tratado com nalbufina. A eficácia clínica (tolerância) foi considerada boa/excelente em 80% (78%) dos pacientes (não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento).Publicado em: Schaeffer, et al., 1986.

Ensaio clínico: FO-BM-210:

Desenho: Duplo-cego, não-controlado, investigação clínica do efeito e segurança do tramadol em administração pediátrica pósoperatória.

Número de pacientes: N=40 e NT=40 Idade: 2-7 anos Dose de cloridrato de tramadol: Tramadol 1mg/kg; 2 mg/kg, dose única + reinjeção se necessário (máx 6 h).

Via de administração: I.V.

Controle: Não Objetivo Primário: Estudo para determinar a dose relacionada ao peso para tramadol em faixa etária definida (2-7 anos).

Resultados: A dose intravenosa do tramadol HCL de 2 mg/kg forneceu eficácia analgésica superior em comparação à dose de 1 mg/kg.

Publicado em: Schaeffer et al., 1989.

Ensaio clínico: TRAM-PEDS-005 Desenho: Estudo duplo-cego, randomizado, dose-única, multicêntrico, não-controlado.

Número de pacientes: N=80 e NT=80 Idade: 7-16 anos Dose de cloridrato de tramadol: Tramadol 1mg/kg; 2 mg/kg, dose única Via de administração: Oral Controle: Não Objetivo Primário: Segurança e eficácia analgésica de comprimidos de tramadol HCL 50 mg (administrados em doses únicas orais de 1 mg/kg ou 2 mg/kg) em 81 crianças e adolescentes de 7 a 16 anos com dor pós-cirúrgica que estavam prontos para a transição da analgesia com morfina para analgesia oral.

Resultados: O grupo de 2 mg/kg exigiu aproximadamente metade da analgesia de resgate do que o grupo de 1 mg/kg (P = 0,006).

Tramadol de 1 ou 2 mg/kg como dose oral única demonstrou um efeito de variação da dose quando cada grupo teve acesso irrestrito a analgesia de resgate nessa população de crianças de 7 a 16 anos de idade. Tramadol parece ser eficaz e bem tolerada nessa população pediátrica.

Publicada em: Finkel et al., 2002.

Ensaio clínico: FO-BM-253:

Desenho: Estudo clínico randomizado e aberto para comparar a eficácia e segurança de tramadol 2 mg/kg em relação a petidina 1 mg/kg e a Nalbufina 0,1 mg/kg em crianças com dor pós-operatória após cirurgia abdominal inferior.

Número de pacientes: N=75 e NT=25 Idade: 2-12 anos Dose de cloridrato de tramadol: Tramadol 2 mg/kg (doses repetidas até 4 mg/kg) Via de administração: I.M.

Controle: Petidina e nalbufina Objetivo Primário: Determinação da porcentagem de pacientes sem dor ou com dor leve através da escala verbal da dor (VRS) 60 minutos após o início do tratamento analgésico.

Resultados: Todos os 75 pacientes responderam e apresentaram leve ou nenhuma dor 60 minutos depois de começar o tratamento analgésico. Tramadol 2 mg/kg parece ser um analgésico eficaz e bem tolerado em crianças com dor pós-operatória.

Publicado em: Barsoum, 1995.

Ensaio clínico: FO-BM-274 Desenho: Estudo aberto, multicêntrico sobre a eficácia e segurança do cloridrato de tramadol no manejo da dor pós-operatória e outras condições de dor aguda em crianças (queimaduras, fraturas, trauma).

Número de pacientes: N=65 e NT=65 Idade: 1-14 anos Dose de cloridrato de tramadol: Tramadol 0,89 - 2,08 mg/kg (até 5 doses, 1 indivíduo - 2,08 mg/kg (até 5 doses, 1 indivíduo com 8 doses) Via de administração: I.V.

Controle: Não Objetivo Primário: Avaliar a eficácia analgésica através da escala verbal da dor (VRS) e a segurança do tramadol.

Resultados: O alívio da dor foi avaliado como “muito bom” ou “bom” em 46 pacientes (83,6%) no controle da dor pós-operatória em 7 avaliações durante 6 horas após a primeira aplicação de tramadol. O alívio da dor foi avaliado como “fraco” em 7 pacientes (12,7%) para uma das sete avaliações. Em um paciente (1,8%) o alívio da dor foi avaliado como “fraco” 30 e 60 minutos depois da primeira administração de tramadol e em 1 paciente o alívio da dor foi avaliado como “fraco” 4 horas depois da primeira administração do tramadol e como “sem efeito” depois de 8 horas.

Publicado em: Não publicado no domínio público.

Ensaio clínico: TRAM-PEDS-008 Desenho: Estudo aberto não controlado.

Número de pacientes: N=113 e NT=113 Idade: 6-16 anos Dose de cloridrato de tramadol: Tramado 1-2 mg/kg até 30 dias Via de administração: Oral Controle: Não Objetivo Primário: Determinar o perfil de segurança da terapia com tramadol oral para dor com 7 a 30 dias de duração em crianças.

Resultado: Tramadol foi bem tolerado por crianças de 7-16 anos com uma variedade de condições dolorosas por 7- 30 dias de duração.

Os eventos adversos foram considerados pelos investigadores de forma geral com gravidade leve ou moderada.

Publicado em: Rose et al., 2003.

Ensaio clínico: WIS-AL-TRA86-04-95:

Desenho: Ensaio clínico aberto, não-comparativo, de dois centros, para determinar a eficácia analgésica e a segurança do tramadol em crianças com dor pós-operatória.

Número de pacientes: N=40 e NT=40 Idade: 5-12 anos Dose de cloridrato de tramadol: Tramado 2 mg/kg (doses repetidas até 8 mg/kg por dia) Via de administração: I.V. ou Oral Controle: Não Objetivo Primário: Determinar a eficácia analgésica através da escala verbal da dor ou da escala visual analógica relacionada a dor (VRS/VAS) e segurança do tramadol.

Resultados: Tramadol é seguro e efetivo no tratamento da dor pós-operatória em crianças.

Publicado em: Não publicado no domínio público.

O perfil de segurança de tramadol foi similar em pacientes adultos e pediátricos (idades de 1 à 17 anos). (vide Seção 8.

POSOLOGIA MODO DE USAR).

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Barsoum. Comparison of the Efficacy and Tolerability of Tramadol, Pethidine and Nalbuphine in Children with Postoperative Pain.1995 Boesenberg and Ratcliffe. The respiratory effects of tramadol in children under halothane anaesthesia; 1998 Finkel, et al.. An Evaluation of the Efficacy and Tolerability of Oral Tramadol Hydrochloride Tablets for the Treatment of Postsurgical Pain in Children. 2002.

Habre, et al.. Comparison of the analgesic efficacy and safety of tramadol and morphine in postoperative pain in children. 2002.

Roelofse and Payne. Oral tramadol: analgesic efficacy in children following multiple dental extractions. 1999.

Rose, et al.. Oral tramadol for the treatment of pain of 7-30 days\' duration in children. 2003.

Schaeffer et al.. Investigation of Tramadol for postoperative analgesia in children. 1989.

Schaeffer; et al.. Nalbuphine and Tramadol for the Control of Postoperative Pain in Children.1986.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: outros opioides. Código ATC: N02 AX02.

O tramadol é um analgésico opioide de ação central. É um agonista puro não-seletivo dos receptores opioides μ (mi), δ (delta) e κ (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor μ (mi). Outros mecanismos que contribuem para o efeito analgésico de tramadol são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina e o aumento da liberação de serotonina.

O tramadol tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, as doses analgésicas de tramadol em uma ampla faixa não apresentam efeito depressor sobre o sistema respiratório. Também, a motilidade gastrintestinal é menos afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular tendem a ser leves. Foi relatado que a potência de tramadol é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.

Propriedades Farmacocinéticas Após administração intramuscular em humanos, tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico médio de concentração sérica (Cmáx) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%. A meia-vida de absorção é 0,38 ± 0,18 h. O tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,β(beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às proteínas plasmáticas.

O tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de tramadol e do derivado O-desmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02% da dose aplicada, respectivamente).

A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidas na biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática de tramadol ou seus metabólitos ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.

O tramadol e seus metabólitos são quase completamente excretados via renal. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada.

A meia-vida de eliminação t1/2, β é de aproximadamente 6 horas, independentemente do modo de administração. Em pacientes com mais de 75 anos de idade, pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose hepática, as meiasvidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 9,4 h (O-desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.

Em humanos, o tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O-desmetilação com ácido glucurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos. Até o momento, onze metabólitos foram detectados na urina. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco inalterado. A meia-vida t1/2,β (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4 – 9,6h), bastante similar à meia-vida de tramadol.

O tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica.

A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.

População pediátrica Uma visão geral dos estudos farmacocinéticos em pacientes pediátricos realizados no desenvolvimento do tramadol é fornecida na Tabela 1.

A farmacocinética do tramadol e do O-desmetiltramadol após administração oral de dose única e de doses múltiplas a indivíduos com idades entre 7 e 16 anos revelou-se semelhante à dos adultos (vide Tabela 2).

A farmacocinética do tramadol e do O-desmetiltramadol após a administração intravenosa de dose única a indivíduos com idades entre 1 ano e 8 anos foi geralmente semelhante à dos adultos quando ajustada a dose pelo peso corporal, com uma maior variabilidade entre indivíduos na população pediátrica (vide Tabelas 1 e 2).

Recomenda-se o uso de uma dosagem relacionada com o peso corporal para a administração de tramadol na faixa etária de 1 a 12 anos (vide Seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Em crianças com menos de 1 ano de idade, a farmacocinética do tramadol e do O-desmetiltramadol foi investigada, mas não foi totalmente caracterizada. Informações de estudos que incluem essa faixa etária indicam que a taxa de formação de O-desmetiltramadol via CYP2D6 aumenta continuamente em neonatos. Supõe-se que os níveis adultos da atividade do CYP2D6 sejam atingidos por volta de 1 ano de idade. Além disso, sistemas de glucuronidação imaturos e função renal imatura podem resultar em lenta eliminação e acúmulo de O-desmetiltramadol em crianças com menos de 1 ano de idade. A administração de tramadol a crianças menores de 1 ano não é indicada.

Tabela 1: Estudos clínicos realizados no desenvolvimento com resultados farmacocinéticos para tramadol em população pediátrica Fonte Idade WIS-AL-TRA-PCP1 TRAM-PEDS- 001 / TRAM-PEDS- 006 2-8 anos Dose e via de administração de cloridrato de tramadol 1-2 mg/kg i.v.

7-16 anos 1-2 mg/kg p.o TRAM-PEDS- 007 8-15 anos 1-2 mg/kg p.o Número de indivíduos Regime e duração 104 Dose únicaa 38 Dose única 17b 4 vezes ao dia (a cada 6h), 3 diasc.

i.v. = intravenoso p.o. = oral a Amostragem esparsa.

b Número de sujeitos disponíveis para avaliação farmacocinética.

c Ensaio de múltiplas doses sem perfis completos de tempo de concentração sérica.

Tabela 2: Clearance e meia-vida de tramadol e O-desmetiltramadol em indivíduos pediátricos e adultos após administração oral ou intravenosa Administração orala Tramadol Cl/F/w [mL/min·kg] t1/2 (h) O-desmetiltramadol Cl/F/w [mL/min·kg] t1/2 (h) Administração intravenosab 7-11 anos Média (SD) Mulher Homem (N=7) (N=8) 12-16 anos Média (SD) Mulher Homem (N=9) (N=13) Adultos Média (SD) Mulher Homem (N=10) (N=8) 10,66 (1,48) 5,07 (0,71) 15,37 (4,20) 4,47 (0,99) 14,71 (4,10) 4,87 (0,72) 12,24 (7,85) 5,37 (1,31) 7,93 (2,62) 5,30 (1,03) 10,72 (2,04) 4,92 (0,49) 45,5 (14,5) 6,45 (1,35) 62,3 (24,3) 5,28 (1,50) 38,0 (14,6) 5,50 (0,60) 39,4 (22,9) 7,51 (1,99)

NA NA NA NA

Adultos Média (SD) (N=18) Tramadol Clot [mL/min·kg] 7,02 (1,61) t1/2 (h) 5,73 (1,11) O-desmetiltramadol t1/2 (h) 6,65 (0,99) a Fontes para os dados de administração oral: grupo etário 7-11 anos e 12-16 anos TRAM-PEDS-001 / TRAM-PEDS-006; adultos TRAMAP PHI 002, valores normalizados pela dose.

b Fontes para dados de administração intravenosa: adultos FO-PK395. Os dados são ajustados em cada caso para a mesma dose de tramadol 2 mg/kg.

Cl/F/w = clearance oral corrigido pelo peso Clot = clearance total NA = não disponível N = número de sujeitos SD = desvio padrão t1/2 = meia-vida de eliminação terminal Dados de Segurança Pré-Clínicos Após a administração repetida oral e parenteral de tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico-químicos e histológicos não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância.

Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica (agitação, salivação, espasmos e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20 mg/kg e 10 mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20 mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.

Em ratos, doses de no mínimo 50 mg/kg/dia de tramadol causaram toxicidade materna e aumento da mortalidade neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos. A fertilidade masculina e feminina não foi afetada nos estudos toxicológicos necessários para o registro do cloridrato de tramadol solução injetável. Dados publicados sugerem uma influência desfavorável do tramadol na função sexual e testicular masculina de roedores, resultando em potenciais prejuízos na fertilidade. Em coelhos, foi relatada toxicidade materna em doses superiores a 125 mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.

Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, tramadol pode ser classificado como não-mutagênico.

Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do cloridrato de tramadol em ratos e camundongos. O estudo em ratos, não demonstrou evidência de aumento na incidência de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência aumentada de adenomas de células hepáticas em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir de 15 mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).

4. CONTRAINDICAÇÕES O cloridrato de tramadol é contraindicado:

- a pacientes que apresentam hipersensibilidade a tramadol ou a qualquer componente da fórmula;

- nas intoxicações agudas por álcool, hipnóticos, analgésicos, opioides ou outros psicotrópicos;

- em pacientes em tratamento com inibidores da MAO, ou pacientes que foram tratados com esses fármacos nos últimos 14 dias;

- em pacientes com epilepsia não-controlada adequadamente com tratamento;

- para uso no tratamento de abstinência de narcóticos.

Gravidez Estudos em animais revelaram que o tramadol solução injetável, em doses muito altas, afeta o desenvolvimento de órgãos, ossificação e a taxa de mortalidade neonatal. O tramadol atravessa a barreira placentária. Não estão disponíveis evidências adequadas na segurança de tramadol em mulheres grávidas. Portanto o tramadol não deve ser utilizado durante a gravidez.

O tramadol administrado antes ou durante o trabalho de parto, não afeta a contratilidade uterina. Em neonatos, pode induzir alterações na taxa respiratória, normalmente de importância clínica não relevante. O uso crônico durante a gravidez pode levar a sintomas de abstinência no neonato.

CATEGORIA DE RISCO C.

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O cloridrato de tramadol solução injetável, deve ser usado com cautela nas seguintes condições: pacientes com dependência aos opioides; ferimentos na cabeça; choque, distúrbio do nível de consciência de origem não estabelecida, pacientes com distúrbios da função respiratória ou do centro respiratório; pressão intracraniana aumentada.

O cloridrato de tramadol deve somente ser usado com cautela nos pacientes sensíveis aos opioides.

Foram relatadas convulsões em pacientes recebendo tramadol nas doses recomendadas. O risco pode aumentar quando as doses de cloridrato de tramadol solução injetável excederem a dose diária máxima recomendada (400 mg). O cloridrato de tramadol pode elevar o risco de convulsões em pacientes tomando concomitantemente outras medicações que reduzam o limiar para crises convulsivas.

Pacientes com epilepsia, ou aqueles susceptíveis a convulsões, somente deveriam ser tratados com tramadol sob circunstâncias inevitáveis.

O cloridrato de tramadol apresenta um baixo potencial de dependência. No uso em longo prazo, pode-se desenvolver tolerância e dependência física e psíquica. Em pacientes com tendência à dependência ou ao abuso de medicamentos, o tratamento com cloridrato de tramadol deve ser realizado somente por períodos curtos e sob supervisão médica rigorosa.

O cloridrato de tramadol não é indicado como substituto em pacientes dependentes de opioides. Embora o tramadol seja um agonista opioide, tramadol não pode suprimir os sintomas da síndrome de abstinência da morfina.

Distúrbios de respiração associados ao sono Os opioides podem causar distúrbios respiratórios associados ao sono, incluindo a apneia central do sono (ACS) e hipoxemia relacionada ao sono. O uso de opioides aumenta o risco de ACS de forma dose-dependente. Em pacientes que apresentam ACS, considere diminuir a dosagem total de opioides.

Efeitos na Habilidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas Mesmo quando administrado de acordo com as instruções da bula, tramadol pode causar efeitos tais como sonolência e tontura e, portanto, pode prejudicar as reações de motoristas e operadores de máquinas. Isto se aplica particularmente em conjunção com outras substâncias psicotrópicas, particularmente álcool.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez, Lactação e Fertilidade Gravidez Estudos em animais revelaram que o tramadol, em doses muito altas, afeta o desenvolvimento dos órgãos, ossificação e a taxa de mortalidade neonatal. O tramadol atravessa a barreira placentária. Não estão disponíveis evidências adequadas na segurança de tramadol em mulheres grávidas. Portanto tramadol não deve ser utilizado durante a gravidez.

CATEGORIA DE RISCO C.

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.

Lactação Durante a lactação deve-se considerar que cerca de 0,1% da dose materna de tramadol é secretada no leite materno. Tramadol não é recomendado durante a amamentação. Geralmente, não há necessidade de interromper a amamentação após uma única administração de cloridrato de tramadol.

Fertilidade A vigilância pós-comercialização não sugere um efeito de tramadol sobre a fertilidade (vide informações adicionais na Seção “3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”, subitem “Dados de Segurança Pré-Clínicos”).

Este medicamento pode causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O cloridrato de tramadol não deve ser combinado com inibidores da MAO.

Em pacientes tratados com inibidores da MAO nos 14 dias antes do uso do opioide petidina foram observadas interações com risco de vida no sistema nervoso central, função respiratória e cardiovascular. As mesmas interações com inibidores da MAO não podem ser descartadas durante o tratamento com cloridrato de tramadol solução injetável.

A administração concomitante de tramadol com outros fármacos depressores do sistema nervoso central (SNC), incluindo álcool, pode potencializar os efeitos no SNC.

Os resultados dos estudos de farmacocinética demonstraram até o momento que na administração prévia ou concomitante de cimetidina (inibidor enzimático) não é comum ocorrerem interações clinicamente relevantes. A administração prévia ou simultânea de carbamazepina (indutor enzimático) pode reduzir o efeito analgésico e a duração da ação.

O cloridrato de tramadol pode induzir convulsões e aumentar o potencial de causar convulsões dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da receptação de serotonina e norepinefrina, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos e outros fármacos que diminuem o limiar para crises convulsivas (tais como bupropiona, mirtazapina, tetraidrocanabinol).

O uso terapêutico concomitante de tramadol e drogas serotoninérgicas, tais como inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores da receptação de serotonina-norepinefrina, inibidores da MAO, antidepressivos tricíclicos e mirtazapina pode causar toxicidade de serotonina. A síndrome da serotonina é possível quando um dos seguintes é observado:

- clônus espontâneo - clônus induzível ou ocular com agitação ou diaforese - tremor e hiperreflexia - hipertonia e temperatura corporal > 38°C e clônus induzível ou ocular.

Após a interrupção de medicamentos serotoninérgicos, geralmente observa-se uma melhora rápida. O tratamento depende da natureza e gravidade dos sintomas.

O tratamento com tramadol concomitante com derivados cumarínicos (varfarina) deve ser cuidadosamente monitorado, devido a relatos de aumento no tempo de protrombina (INR) com maior sangramento e de equimoses em alguns pacientes.

Outros fármacos inibidores do CYP3A4, tais como o cetoconazol e a eritromicina, podem inibir o metabolismo do tramadol (Ndemetilação) e provavelmente também do metabólito ativo O-demetilado. A importância clínica de tal interação não foi estudada.

Em um número limitado de estudos a aplicação pré ou pós-operatório de um antiemético antagonista 5-HT3 ondansetrona aumentou a necessidade de tramadol em pacientes com dor pós-operatória.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

O cloridrato de tramadol solução injetável deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

Para garantir a integridade das caixas de embarque e evitar danos no produto cloridrato de tramadol ou microfuros que interferem na sua estabilidade deve-se respeitar o empilhamento máximo indicado na caixa do produto O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e data de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: líquido límpido, incolor e isento de partículas estranhas.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose deve ser ajustada à intensidade da dor e à sensibilidade individual do paciente. A menor dose efetiva para analgesia deve geralmente ser selecionada. A dose total diária de 400 mg de cloridrato de tramadol não deve ser excedida, exceto em circunstâncias clínicas especiais.

A menos que prescrito de outra forma, cloridrato de tramadol solução injetável deve ser administrado como segue:

Adultos e adolescentes acima de 12 anos de idade:

50 - 100 mg de cloridrato de tramadol a cada 4 ou 6 horas.

Crianças acima de 1 ano de idade:

Dose única: 1-2 mg/kg de peso corporal.

A dose diária total de 8 mg de cloridrato de tramadol por kg de peso corporal ou 400 mg de cloridrato de tramadol, o que for menor, não deve ser excedida.

Método de administração:

A solução para injeção deve ser injetada lentamente ou diluída na solução de infusão e infundida.

Instruções para diluição:

Cálculo do volume de injeção 1) Calcular a dose total de cloridrato de tramadol (mg) requerida: peso corporal (kg) x dose (mg/kg) 2) Calcular o volume (mL) da solução diluída a ser injetada: dividir a dose total (mg) por uma concentração apropriada da solução diluída (mg/mL; ver tabela abaixo).

Tabela: Diluição de cloridrato de tramadol solução para injeção Cloridrato de tramadol 50 mg solução para injeção + diluente adicionado Cloridrato de tramadol 100 mg solução para injeção + diluente adicionado Concentração da solução diluída para injeção (mg de cloridrato de tramadol/mL) 1 mL + 1 mL 1 mL + 2 mL 1 mL + 3 mL 1 mL + 4 mL 1 mL + 5 mL 1 mL + 6 mL 1 mL + 7 mL 1 mL + 8 mL 1 mL + 9 mL 2 mL + 2 mL 2 mL + 4 mL 2 mL + 6 mL 2 mL + 8 mL 2 mL + 10 mL 2 mL + 12 mL 2 mL + 14 mL 2 mL + 16 mL 2 mL + 18 mL 25,0 mg/mL 16,7 mg/mL 12,5 mg/mL 10,0 mg/mL 8,3 mg/mL 7,1 mg/mL 6,3 mg/mL 5,6 mg/mL 5,0 mg/mL De acordo com os seus cálculos, diluir os conteúdos da ampola de cloridrato de tramadol adicionando um diluente adequado, misturar e administrar o volume calculado da solução diluída. Descartar o excesso de solução para injeção.

P osição adequada para abertura da ampola de vidro.

45° Incompatibilidades O cloridrato de tramadol solução injetável demonstrou ser incompatível (imiscível) com soluções injetáveis de diclofenaco, indometacina, fenilbutazona, diazepam, flunitrazepam, midazolam e trinitrato de glicerol.

Após a abertura da ampola de cloridrato de tramadol solução injetável, qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.

Paciente idosos O ajuste de dose não é usualmente necessário em pacientes até 75 anos sem manifestação clínica de insuficiência hepática ou renal.

Em pacientes idosos acima de 75 anos a eliminação pode ser prolongada. Portanto, se necessário, o intervalo entre as doses deve ser aumentado de acordo com os requerimentos do paciente.

Pacientes com insuficiência renal/diálise e hepática Em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática a eliminação de tramadol é atrasada. Nestes pacientes deve-se considerar o uso de intervalos maiores entre as doses de acordo com os requerimentos dos pacientes.

Duração do Tratamento O cloridrato de tramadol não deve sob nenhuma circunstância ser administrado por mais tempo que o absolutamente necessário. Se for necessário tratamento prolongado da dor devido à natureza e gravidade da doença, então monitoramento regular e cuidadoso deve ser feito (se necessário com interrupções no tratamento) para estabelecer se e em que extensão o tratamento adicional é necessário.

9. REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas mais comumente relatadas são náusea e tontura, ambas ocorrendo em mais que 10% dos pacientes.

As frequências são definidas a seguir:

Muito comum: ≥10% Comum: ≥1% e < 10% Incomum: ≥ 0,1% e < 1% Rara: ≥ 0,01% e < 0,1% Muito rara: < 0,01% Desconhecida: não pode ser estimada pelos dados disponíveis.

Transtornos cardíacos Incomum: regulação cardiovascular (palpitação, taquicardia). Estas reações adversas podem ocorrer especialmente no caso de administração intravenosa e em pacientes que estão fisicamente estressados.

Rara: bradicardia.

Investigações Rara: aumento na pressão sanguínea Transtornos vasculares Incomum: regulação cardiovascular (hipotensão postural ou colapso cardiovascular). Estas reações adversas podem ocorrer especialmente no caso de administração intravenosa e em pacientes que estão fisicamente estressados.

Transtornos endócrinos Casos de SIADH (síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético) foram relatados na literatura, embora uma relação causal para tramadol não tenha sido estabelecida.

Transtornos de metabolismo e nutrição:

Rara: alterações no apetite.

Casos de hiponatremia foram relatados na literatura, embora uma relação causal para tramadol não tenha sido estabelecida.

Desconhecida: Hipoglicemia.

Transtornos respiratórios, torácicos e do mediastino Rara: depressão respiratória, dispneia.

Se as doses recomendadas forem excedidas consideravelmente e outras substâncias depressoras centrais forem administradas concomitantemente, depressão respiratória pode ocorrer.

Foi relatada piora de asma, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

Desconhecida: síndrome da apneia central do sono.

Transtornos do sistema nervoso Muito comum: tontura.

Comum: dor de cabeça, sonolência.

Rara: transtornos da fala, parestesia, tremor, convulsão epileptiforme, contrações musculares involuntárias, coordenação anormal, síncope.

Convulsão ocorreu principalmente após a administração de altas doses de tramadol ou após o tratamento concomitante com fármacos que podem diminuir o limiar para crise convulsiva.

Transtornos psiquiátricos Rara: alucinação, confusão, distúrbios do sono, delírios, ansiedade e pesadelos.

Reações adversas psíquicas podem ocorrer após administração de tramadol, podendo variar individualmente em intensidade e natureza (dependendo da personalidade do paciente e duração do tratamento). Esses efeitos incluem alteração no humor (geralmente euforia, ocasionalmente disforia), alterações em atividade (geralmente supressão, ocasionalmente elevação) e alterações na capacidade cognitiva e sensorial (por ex.: comportamento de decisão, problemas de percepção). Pode ocorrer dependência da droga. Os sintomas das reações de abstinência, similares àquelas ocorrendo durante a retirada de opiáceos, podem ocorrer como segue: agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, hipercinesia, tremor e sintomas gastrointestinais. Outros sintomas que foram vistos muito raramente com a descontinuação de tramadol incluem: ataques de pânico, ansiedade grave, alucinações, parestesias, zumbido e sintomas não usuais do SNC (como confusão, ilusões, despersonalização, desrealização, paranoia).

Transtornos do olho Rara: miose, midríase, visão turva.

Transtornos gastrintestinais Muito comum: náusea.

Comum: constipação, boca seca, vômito.

Incomum: ânsia de vômito, desconforto gastrintestinal (uma sensação de pressão no estômago, distensão abdominal), diarreia.

Transtornos da pele e tecidos subcutâneos Comum: hiperidrose.

Incomum: reações dérmicas (por ex.: prurido, rash, urticária).

Transtornos musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos Rara: fraqueza motora.

Transtornos hepatobiliares Em poucos casos isolados foi relatado aumento nos valores das enzimas hepáticas em associação temporal com uso terapêutico de tramadol.

Transtornos do trato urinário e renal Rara: distúrbios de micção (disúria e retenção urinária).

Transtornos do sistema imune Rara: reações alérgicas (como dispneia, broncoespasmo, tosse, edema angioneurótico) e anafilaxia.

Transtornos gerais e condições do local de administração Comum: fadiga Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Sintomas Em princípio, no caso de intoxicação com tramadol, são esperados sintomas similares aos de outros analgésicos de ação central (opioides). Estes incluem em particular miose, vômito, colapso cardiovascular, distúrbios de consciência podendo levar ao coma, convulsões e depressão respiratória até parada respiratória.

Tratamento Aplicar medidas de emergência gerais. Manter aberta a via respiratória (aspiração), manter a respiração e circulação dependendo dos sintomas. O antídoto no caso de depressão respiratória é a naloxona. Em experimentos animais a naloxona não apresentou efeito no caso de convulsões. Em tais casos, deve-se administrar diazepam intravenosamente.

Tramadol é minimamente eliminado do soro por diálise ou hemofiltração. Portanto, o tratamento de intoxicação aguda com cloridrato de tramadol solução injetável apenas com hemodiálise ou hemofiltração não é apropriado para desintoxicação.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA

Reg. M.S N°: 1.0311.0141 Resp. Técnico: Caroline Fagundes do Amaral Lenza CRF - GO n° 5554 Br 153, Km 3, Conjunto Palmares, Goiânia-GO - CEP: 74775-027 C.N.P.J.: 01.571.702/0001-98 - Insc. Estadual: 10.001.621-9 [email protected] | www.halexistar.com.br Tel.: (62) 3265 6500 - SAC: 0800 646 6500 Indústria Brasileira Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 04/08/2023.

HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO PARA A BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Dados da submissão eletrônica Data do expediente --- 18/01/2023 20/07/2021 26/02/2021 Nº expediente --- 0056520239 2825291/21-8 0770392/21-9 Assunto 10452 – Genérico – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – Genérico – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição / notificação que altera a bula Data do expediente --- 18/01/2023 10452 – Genérico – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/07/2021 10452 – Genérico – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 26/02/2021 Nº expediente --- 0056520239 2825291/21-8 0770392/21-9 Assunto 10452 – Genérico – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – Genérico – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados das alterações de bulas Data de aprovação --- 18/01/2023 Itens de bula 20/07/2021 10452 – Genérico – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 26/02/2021 Apresentações relacionadas 50 MG/ML SOL INJ IV/IM CX 100

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- Adequação a Bula do Medicamento Referência.

VP/VPS

- Adequação a Bula do Medicamento Referência.

VP

APRESENTAÇÕES:

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: INTRAVENOSA/INTRAMUSCULAR/SUBCUTÂNEA USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 1 ANO DE IDADE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES O cloridrato de tramadol solução injetável é indicado para tratamento da dor de intensidade moderada a grave.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

POSOLOGIA MODO DE USAR).

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

NA NA NA NA

4. CONTRAINDICAÇÕES O cloridrato de tramadol é contraindicado:

CATEGORIA DE RISCO C.

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

CATEGORIA DE RISCO C.

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

9. REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas mais comumente relatadas são náusea e tontura, ambas ocorrendo em mais que 10% dos pacientes.

DIZERES LEGAIS USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA

HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO PARA A BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE

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ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO:

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COMPOSIÇÃO

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RETIFICAÇÃO DOS ITENS:

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR III - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

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