JARDIANCE

BOEHRINGER INGELHEIM DO BRASIL QUÍMICA E FARMACÊUTICA LTDA. - 60831658000177 BULA DO MÉDICO

Abcd

JARDIANCE®

(empagliflozina) Boehringer Ingelheim do Brasil Química e FarmacêuticaLtda.

Comprimidos Revestidos 10 mg e 25 mg

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Jardiance® empagliflozina

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 10 mg ou 25 mg: embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

JARDIANCE 10 mg: cada comprimido revestido contém 10 mg de empagliflozina.

JARDIANCE 25 mg: cada comprimido revestido contém 25 mg de empagliflozina.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e óxido de ferro amarelo.

1. INDICAÇÕES Controle glicêmico:

JARDIANCE é indicado para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) para melhorar o controle glicêmico em conjunto com dieta e exercícios. Pode ser utilizado como monoterapia ou em associação com metformina, tiazolidinedionas, metformina mais sulfonilureia, ou insulina com ou sem metformina com ou sem sulfonilureia.

Prevenção de eventos cardiovasculares:

JARDIANCE é indicado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida para reduzir o risco de:

- Mortalidade por todas as causas por reduzir a morte cardiovascular.

- Morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

Insuficiência cardíaca (IC):

JARDIANCE é indicado para pacientes adultos com insuficiência cardíaca (Associação de cardiologia de Nova Iorque NYHA classe II-IV) independente da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, com ou sem diabetes mellitus tipo 2 para:

- Reduzir o risco de morte cardiovascular e hospitalizações por insuficiência cardíaca;

- Retardar a perda da função renal.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos clínicos • Diabetes mellitus tipo 2 Um total de 17.331 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram avaliados em 15 estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo e medicação ativa, dos quais 4.603 pacientes receberam empagliflozina 10 mg e 5.567 receberam empagliflozina 25 mg. Em 6 estudos os pacientes receberam tratamento por 24 semanas; nas extensões de estudos aplicáveis e de outros estudos, os pacientes foram expostos a JARDIANCE por até 102 semanas.

O tratamento com empagliflozina (10 mg e 25 mg) como monoterapia e em combinação com metformina, pioglitazona, sulfonilureias, inibidores da DPP-4 (dipeptidilpeptidase-4) e insulina levaram a melhorias clinicamente relevantes na HbA1c (hemoglobina glicada), glicemia de jejum (GJ), peso corporal, pressão arterial sistólica e diastólica (PAS e PAD, respectivamente). A administração de empagliflozina 25 mg resultou numa maior proporção de pacientes que atingiram a meta de HbA1c < 7% e menos pacientes necessitaram de medicamentos de resgate para a glicemia em comparação com empagliflozina 10 mg e placebo. Houve uma melhora clinicamente significativa na HbA 1c em todos os subgrupos de sexo, raça, região geográfica, tempo desde o diagnóstico do DM2, índice de massa corporal, resistência à insulina com base no HOMA-IR (homeostatic model assessment-insulin resistance) e função das cèlulas β com base no HOMA-β (homeostatic model assessment). A HbA1c basal mais elevada foi associada com uma maior redução na HbA 1c. Uma redução clinicamente significativa na HbA1c foi observada em pacientes com taxa de filtração glomerular > 30 mL/min/1,73m². Observou-se uma eficácia reduzida de JARDIANCE em pacientes com 75 anos de idade ou mais.

Monoterapia com empagliflozina1, 2, 11 A eficácia e segurança da empagliflozina (10 mg e 25 mg) como monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo-cego, controlado por placebo e medicação ativa com duração de 24 semanas em pacientes virgens de tratamento. O tratamento com JARDIANCE resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA1c, peso corporal e PAS em comparação JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 1 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

com placebo (Tabela 1) e uma diminuição clinicamente significativa da GJ. Observou-se uma diminuição numérica da PAD, mas não se atingiu significância estatística versus placebo (-1,0 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,9 mmHg para empagliflozina 25 mg, -0,5 para o placebo e +0,7 mmHg para a sitagliptina).

Em uma análise pré-especificada de pacientes (n = 201) com um valor basal de HbA 1c ≥ 8,5% a ≤ 10%, o tratamento levou a redução na HbA1c de -1,44% para empagliflozina 10 mg, -1,43% para o grupo que utilizou empagliflozina 25 mg, +0,01% para o placebo e -1,04% para sitagliptina em comparação aos valores basais.

Na extensão deste estudo duplo-cego controlado por placebo, as reduções de HbA 1c (alteração a partir do basal) foram de -0,65% para empagliflozina 10 mg, -0,76% para empagliflozina 25 mg, +0,13% para o placebo e -0,53% para a sitagliptina. A alteração de peso corporal a partir do basal foi de -2,24 kg para empagliflozina 10 mg, -2,45 kg para empagliflozina 25 mg, -0,43 kg para o placebo e +0,10 kg para a sitagliptina. Na pressão arterial sistólica (PAS) a alteração em relação a basal foi de -4,1 mmHg para empagliflozina 10 mg, - 4,2 mmHg para empagliflozina 25 mg, -0,7 mmHg para o placebo e -0,3 mmHg para a sitagliptina e na pressão arterial diastólica (PAD) a alteração em relação a basal foi de -1,6 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,6 mmHg para empagliflozina 25 mg, -0,6 mmHg para o placebo e de -0,1 mmHg para a sitagliptina. As alterações mantiveram-se até a semana 76.

O tratamento diário com JARDIANCE melhorou significativamente os marcadores da função das células β (HOMA β).

Tabela 1. Resultado de um estudo de 24 semanas controlado por placebo (LOCF) 1 com monoterapia de JARDIANCE (análise completa dos dados) empagliflozina empagliflozina sitagliptina Monoterapia com JARDIANCE Placebo 10 mg 25 mg 100 mg n 228 224 224 223 7,91 7,87 7,86 7,85 0,08 -0,66 -0,78 -0,66 - -0,74* (-0,90, -0,57) -0,85* (-1,01, -0,69) -0,73 (-0,88, -0,59)3 n 208 204 202 200 Pacientes (%) com HbA1c basal ≥7% que atingiram HbA1c <7% 4 12,0 35,3 43,6 37,5 226 223 223 223 154,7 11,8 152,8 -19,4 152,6 -24,5 147,1 -6,9 228 -31,2 (-36,6, -25,8) 224 -36,2 (-41,7, -30,8) 224 -18,7 (-24,2, -13,2) 223 78,23 -0,33 78,35 -2,26 77,80 -2,48 79,31 0,18 - -1,93* (-2,48, -1,38) -2,15* (-2,70,-1,60) 0,52 (0,04, 1,00) 4 228 224 224 223 4,4 22,8 29,0 6,3 228 224 224 223 130,4 -0,3 133,0 -2,9 129,9 -3,7 132,5 0,5 - -2,6* (-5,2, -0,0) -3,4* (-6,0, -0,9) 0,8 (-1,4, 3,1)4 HbA1c (%) Média Basal 2 Alteração a partir do basal Diferença em relação ao placebo (IC 97,5%) 2 n Glicemia de jejum (mg/dL)4 Média Basal Alteração a partir do basal2 Diferença em relação ao placebo2 (IC 95%) n Peso corporal (kg) Média Basal Alteração a partir do basal2 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) n Pacientes (%) que atingiram perda de peso >5%5 n PAS (mmHg)3 Média Basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) - 1 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF - last observation carried forward).

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 2 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

2 Média ajustada para o valor basal e estratificação.

3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia ou hipertensão (LOCF - last observation carried forward).

4 IC 95%.

5 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.

* <0,0001 Empagliflozina como terapia associada à metformina2, 3, 11 Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança da empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com metformina. O tratamento com JARDIANCE resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e no peso corporal e em reduções clinicamente significativas na glicemia de jejum e na pressão arterial, em comparação com placebo (Tabela 2).

Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções da HbA1c (alteração a partir do basal de 0,62% para a empagliflozina 10 mg, -0,74% para a empagliflozina 25 mg, e -0,01% para o placebo), do peso corporal (alterações a partir do basal de -2,39 kg para a empagliflozina 10 mg, -2,65 kg para a empagliflozina 25 mg e -0,46 kg para o placebo), da pressão arterial sistólica (PAS) (alterações a partir do basal de -5,2 mmHg para a empagliflozina 10 mg, -4,5 mmHg para a empagliflozina 25 mg e 0,8 mmHg para o placebo) e da pressão arterial diastólica (PAD) (alterações em relação ao basal de -2,5 mmHg para a empagliflozina 10 mg, -1,9 mmHg para a empagliflozina 25 mg e 0,5 mmHg para o placebo) se mantiveram até a semana 76.

Tabela 2. Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF) 3 controlado por placebo de JARDIANCE como terapia associada à metformina (análise completa dos dados) JARDIANCE como terapia associada à metformina Placebo empagliflozina 10 mg empagliflozina 25 mg 207 217 213 7,90 -0,13 7,94 -0,70 7,86 -0,77 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) - -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48) n Pacientes (%) com HbA1c basal ≥ 7% que atingiram HbA1c < 7% 2 n Glicemia de jejum (mg/dL) 2 Média Basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) n Peso corporal (kg) Média Basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) n Pacientes (%) que atingiram perda de peso > 5% 2 n PAS (mmHg)2 Média Basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) 184 199 191 12,5 37,7 38,7 207 216 213 156,0 6,4 207 154,6 -20,0 -26,4 (-31,3, -21,6) 217 149,4 -22,3 -28,7 (-33,6, -23,8) 213 79,73 -0,45 207 81,59 -2,08 -1,63* (-2,17, -1,08) 217 82,21 -2,46 -2,01* (-2,56, -1,46) 213 4,8 21,2 23,0 207 217 213 128,6 -0,4 - 129,6 -4,5 -4,1* (-6,2, -2,1) 130,0 -5,2 -4,8* (-6,9, -2,7) n HbA1c (%) Média Basal Alteração a partir do basal1 1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.

2 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.

3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF - last observation carried forward).

* Valor de p < 0,0001 JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 3

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Terapia combinada de empagliflozina e metformina em pacientes virgens de tratamento12 Um estudo de delineamento fatorial de 24 semanas de duração foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de empagliflozina em pacientes virgens de tratamento. O tratamento com empagliflozina combinada com metformina (5 mg e 500 mg; 5 mg e 1000 mg; 12,5 mg e 500 mg; e 12,5 mg e 1000 mg administrados duas vezes ao dia) produziu melhoras estatisticamente significativas da HbA1c e levou a reduções significativamente maiores da glicemia de jejum (GJ) e peso corporal em comparação com os componentes individuais. Uma maior proporção de pacientes com uma HbA1c basal ≥7,0% e tratados com empagliflozina combinada com metformina conseguiu uma HbA1c alvo <7% em comparação com os componentes individuais (Tabelas 3 e 4).

Tabela 3. Resultados de um estudo de 24 semanas (CO)2 comparando empagliflozina 10 mg em combinação com metformina aos componentes individuais empagliflozina empagliflozina 10 mg + 10 mg + empagliflozina metformina metformina metformina metformina 10 mg (qd) 1000 mga 2000 mga 1000 mga 2000 mga n 161 167 169 167 162 HbA1c (%) Período basal 8,7 8,7 8,6 8,7 8,6 (média) Alteração desde o -2,0 -2,1 -1,4 -1,2 -1,8 período basal1 Comparação vs.

-0,6* -0,7* empagliflozina (-0,9, -0,4)b (-1,0, -0,5)b 1 (IC 95%) Comparação vs.

-0,8* -0,3* metformina b (-1,0, -0,6) (-0,6, -0,1)b (IC 95%)1 n 153 161 159 166 159 Pacientes (%) com HbA1c basal 96 (63%) 112 (70%) 69 (43%) 63 (38%) 92 (58%) ≥7%que atingiram HbA1c <7% n 161 166 168 165 164 Glicemia de jejum (mg/dL) Média basal 165,9 163,7 170,0 172,6 169,0 Alteração a partir -45,5 -47,8 -32,9 -17,2 -32,1 do basal1 Comparação vs.

-12,6** -14,8** empagliflozina (-19,1, -6,0)b (-21,4, -8,2)b 1 (IC 95%) Comparação vs.

-28,2** -15,6** metformina b (-35,0, -21,5) (-22,3, -8,9)b 1 (IC 95%) n 161 165 168 166 162 Peso Corporal (kg) Média basal 82,3 83,0 83,9 82,9 83,8 % Alteração a partir -3,1 -4,1 -2,7 -0,4 -1,2 do basal1 Comparação vs.

-2,7** -2,8** metformina (-3,6, -1,8)b (-3,8, -1,9)b 1 (IC 95%) a Dados em duas doses igualmente divididas por dia.

b População de análise completa (caso observado) utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região, visita, visita por interação de tratamento e HbA1c basal; glicemia de jejum incluiu GJ basal em adição; peso incluiu peso basal em adição.

1 Média ajustada para valor basal.

2 Foram realizadas análises no conjunto de análise completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (CO).

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 4

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd * p≤0,0062 para HbA1c **A análise é uma maneira exploratória: p≤0,0002 para GJ e p<0,0001 para peso corporal.

Tabela 4. Resultados de um estudo de 24 semanas (CO)2 comparando empagliflozina 25 mg em combinação com metformina com os componentes individuais em monoterapia empagliflozina empagliflozina empagliflozina metformina metformina 25 mg + metformina 25 mg + metformina 25 mg (qd) 1000 mga 2000 mga a a 1000 mg 2000 mg n 165 169 163 167 162 HbA1c (%) Média basal 8,8 8,7 8,9 8,7 8,6 Alteração a partir -1,9 -2,1 -1,4 -1,2 -1,8 do basal1 Comparação vs.

-0,6* -0,7* empagliflozina b (-0,8, -0,3) (-1,0, -0,5)b (IC 95%)1 Comparação vs.

-0,8* -0,3* metformina b (-1,0, -0,5) (-0,6, -0,1)b 1 (IC 95%) n 159 163 158 166 159 Pacientes (%)com HbA1c basal ≥ 91 (57%) 111 (68%) 51 (32%) 63 (38%) 92 (58%) 7%que atingiram HbA1c < 7% n 163 167 163 165 164 Glicemia de jejum (mg/dL) Média basal 171,2 167,9 176,9 172,6 169,0 Alteração a partir -44,0 -51,0 -28,0 -17,2 -32,1 do basal1 Comparação vs.

-16,0** -23,0** empagliflozina (-22,8, -9,2)b (-29,7, -16,3)b 1 (IC 95%) Comparação vs.

-26,7** -18,8** metformina b (-33,5, -20,0) (-25,5, -12,2)b 1 (IC 95%) n 165 167 162 166 162 Peso Corporal (kg) Média basal 82,9 83,7 83,4 82,9 83,8 % Alteração a -3,6 -4,3 -2,8 -0,4 -1,2 partir do basal1 Comparação vs.

-3,1** -3,1** metformina b (-4,1, -2,2) (-4,1, -2,2)b 1 (IC 95%) a Dados em duas doses igualmente divididas por dia.

b População de análise completa (caso observado) utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região, visita, visita por interação de tratamento e HbA1c basal; glicemia de jejum incluiu GJ basal em adição; peso incluiu peso basal em adição.

1 média ajustada para valor basal.

2 Foram realizadas análises no conjunto de análise completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (CO).

* p≤0,0056 para HbA1c **A análise em uma maneira exploratória: p≤ 0,0001 para GJ e p< 0,0001 para peso corporal.

Empagliflozina como terapia associada à combinação de metformina e sulfonilureia2, 3, 11 Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança da empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com a combinação de metformina e uma sulfonilureia. O tratamento com JARDIANCE resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA 1c e no peso JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 5 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

corporal, e reduções clinicamente significativas na glicemia de jejum (GJ) e na pressão arterial, em comparação com o placebo (Tabela 5).

Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções de HbA 1c (alteração a partir do basal de 0,74% para a empagliflozina 10 mg, -0,72% para a empagliflozina 25 mg e -0,03% para o placebo), do peso corporal (alterações a partir do basal de -2,44 kg para a empagliflozina 10 mg, -2,28 kg para a empagliflozina 25 mg e -0,63 kg para o placebo) na pressão arterial sistólica (PAS) (alterações a partir do basal de -3,8 mmHg para a empagliflozina 10 mg, -3,7 mmHg para a empagliflozina 25 mg e -1,6 mmHg para o placebo) e na pressão arterial diastólica (PAD) (alterações a partir do basal foram de -2,6 mmHg para a empagliflozina 10 mg, -2,3 mmHg para a empagliflozina 25 mg e -1,4 mmHg para o placebo) se mantiveram até a semana 76.

Tabela 5. Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF)3 controlado por placebo de empagliflozina como terapia associada à metformina e a uma sulfonilureia (análise completa dos dados) JARDIANCE como terapia associada à metformina e sulfonilureia n HbA1c (%) Média Basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) n Pacientes (%) com HbA1c basal ≥7% que atingiram HbA1c <7%2 n Glicemia de jejum (mg/dL) 2 Média Basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) n Peso corporal (kg) Média Basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) n Pacientes (%) que atingiram perda de peso > 5%2 n PAS (mmHg)2 Média Basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) empagliflozina 10 mg 225 empagliflozina 25 mg 216 216 8,07 -0,82 -0,64* (-0,79, -0,49) 209 8,10 -0,77 -0,59* (-0,74, -0,44) 202 9,3 26,3 32,2 224 225 215 151,7 5,5 151,0 -23,3 -28,8 (-34,2, -23,4) 225 156,5 -23,3 -28,8 (-34,3, -23,3) 216 225 77,08 -2,16 -1,76* (-2,25, -1,28) 225 77,50 -2,39 -1,99* (-2,48, -1,50) 216 5,8 27,6 23,6 225 225 216 128,8 -1,4 - 128,7 -4,1 -2,7 (-4,6, -0,8) 129,3 -3,5 -2,1 (-4,0, -0,2) Placebo 225 8,15 -0,17 225 76,23 -0,39 1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.

2 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.

3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF - last observation carried forward).

* valor de p < 0,0001 Empagliflozina como terapia associada à combinação de pioglitazona (com ou sem metformina)2,4, 11 Avaliou-se a eficácia e segurança da empagliflozina num estudo duplo cego, controlado por placebo com duração de 24 semanas em pacientes não suficientemente controlados com uma combinação de metformina e pioglitazona ou com monoterapia de pioglitazona. A combinação da empagliflozina com a pioglitazona (dose ≥ 30 mg), com ou sem metformina, resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA1c, GJ e peso corporal, e reduções clinicamente significativas na pressão arterial em comparação com o placebo (Tabela 6).

Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções de HbA1c (alteração a partir do basal) foram de -0,61% para empagliflozina 10 mg, -0,70% para a empagliflozina 25 mg e -0,01% para o placebo. No peso corporal as alterações a partir do basal foram de -1,47 kg para empagliflozina 10 mg, -1,21 kg para a empagliflozina 25 mg e +0,50 kg para o placebo. Na pressão arterial sistólica (PAS), as alterações a partir do basal foram de -1,7 mmHg para empagliflozina 10 mg, -3,4 mmHg para a empagliflozina 25 mg e +0,3 mmHg para o placebo e na pressão arterial JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 6

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd diastólica (PAD), as alterações a partir do basal foram de -1,3 mmHg para empagliflozina 10mg, -2,0 mmHg para a empagliflozina 25 mg e +0,2 mmHg para o placebo. Estas alterações mantiveram-se até a semana 76.

Tabela 6. Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF) 3 controlado por placebo de JARDIANCE como terapia associada à pioglitazona com ou sem metformina (análise completa dos dados) Terapia associada à pioglitazona empagliflozina empagliflozina Placebo com ou sem metformina 10 mg 25 mg n 165 165 168 HbA1c (%) Média Basal 8,16 8,07 8,06 Alteração a partir do basal1 -0,11 -0,59 -0,72 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) -0,48* (-0,69, -0,27) -0,61* (-0,82, -0,40) n 155 151 160 Pacientes (%) com HbA1c basal ≥7% que 7,7 23,8 30,0 atingiram HbA1c <7% 2 n 165 163 168 Glicemia de jejum (mg/dL) Média Basal 151,93 152,0 151,86 Alteração a partir do basal1 6,47 -17,0 -21,99 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) -23,5* (-31,8, -15,1) -28,46* (-36,7, -20,24) n 165 165 168 Peso corporal (kg) Média Basal 78,1 77,97 78,93 Alteração a partir do basal1 0,34 -1,62 -1,47 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) -1,95* (-2,64, -1,27) -1,81* (-2,49, -1,13) n 165 165 168 Pacientes (%) que atingiram perda de 5,5 18,8 13,7 peso > 5%3 n 165 165 168 PAS (mmHg)2 Média Basal 125,7 126,5 125,9 Alteração a partir do basal1 0,7 -3,1 -4,0 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) -3,9 (-6,2, -1,5) -4,7 (-7,1, -2,4) 1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.

2 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.

3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF - last observation carried forward).

* valor de p < 0,0001 Empagliflozina e linagliptina em pacientes virgens de tratamento9 Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg em pacientes virgens de tratamento, observou-se uma melhora estatisticamente significativa na HbA1C em comparação com linagliptina 5 mg, mas não houve diferença estatisticamente significativa entre a associação em dose fixa (ADF) empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e empagliflozina 25 mg (Tabela 7). Comparado à linagliptina 5 mg, ambas as doses da ADF de empagliflozina/linagliptina levaram a uma melhora estatisticamente relevante no peso corporal. Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina/linagliptina, tanto a pressão arterial sistólica (PAS) quanto a diastólica (PAD) foram reduzidas, -2,9/-1,1 mmHg com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg (não significativo versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) e -3,6/0,7 mmHg com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS e não significativo para PAD). Tratamento de resgate foi utilizado em 2 (1,5%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 11 (8,3%) pacientes tratados com linagliptina 5 mg, 1 (0,8%) paciente tratado com empagliflozina 25 mg e 4 (3,0%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg. Reduções clinicamente significativas na HbA 1c basal (Tabela 7) e na PAS foram observadas na semana 52: -2,0 mmHg com o tratamento com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg (não significativo versus linagliptina 5 mg) e -1,7 mmHg com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg (não significativo versus linagliptina 5 mg).

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 7 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Tabela 7. Resultados de 24 e 52 semanas (LOCF)1 de um estudo controlado, duplo-cego e randomizado de empagliflozina e linagliptina como associação em dose fixa em pacientes virgens de tratamento.

empa 25 / lina 5 empa 10 / lina 5 empa 25 mg empa 10 mg Desfecho primário: HbA1c[%] – 24 semanas Número de pacientes analisados 134 Média Basal (EP) 7,99 (0,08) lina 5 mg 135 8,04 (0,08) 133 7,99 (0,08) 132 8,05 (0,09) 133 8,05 (0,08) −1,24 (0,07) −0,95 (0,07) −0,83 (0,07) −0,67 (0,07) Média ajustada (EP) alteração a partir do basal na semana 241,2 −1,08 (0,07) Comparação vs. empagliflozina1 Média ajustada2 (EP) IC 95% Valor de p vs. empa 25 mg vs. empa 10 mg −0,14 (0,10) −0,41 (0,10) −0,33, 0,06 −0,61, −0,21 0,1785 Não avaliado - - - −0,41 (0,10) −0,61, −0,22 <0,0001 −0,57 (0,10) −0,76, −0,37 Não avaliado - - - 7,99 (0,08) 8,04 (0.08) 7,99 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08) −1,01 (0,08) −0,85 (0,08) −0,51 (0,08) - - - Comparação vs. linagliptina 5 mg1 Média ajustada2 (EP) IC 95% Valor de p HbA1c [%] – 52 semanas4 Média Basal (EP) Média ajustada (EP) alteração a partir −1,17 (0,08) −1,22 (0,08) do basal na semana 521 Comparação vs. empagliflozina1 vs. empa 25 mg vs. empa 10 mg Média ajustada (EP) −0,16 (0,12) −0,37 (0,12) IC 95% −0,39, 0,07 −0,60, −0,14 Comparação vs. linagliptina 5 mg1 −0,66 (0,12) −0,71 (0,12) - - - IC 95% −0,90, −0,43 Desfecho secundário: GJ [mg/dL] - 24 semanas −0,94, −0,48 - - - Número de pacientes analisados Média Basal (EP) 134 156,10 (3,09) 135 157,18 (3,05) 133 132 133 152,83 (3,38) 160,27 (3,59) 156,03 (3,22) Média ajustada (EP) alteração a partir do basal na semana 241,2 −29,55 (2,67) −28,21 (2,66) −24,24 (2,68) −22,39 (2,69) −5,92 (2,68) Comparação vs. empagliflozina1 vs. empa 25 mg vs. empa 10 mg Média ajustada (EP) Média ajustada (EP) −5,31 (3,78) −5,82 (3,78) - - - IC 95% −12,74, 2,11 −13,25, 1,61 - - - Valor de p Não avaliado Não avaliado - - - Média ajustada2 (EP) −23,63 (3,78) −22,29 (3,77) - - - IC 95% −31,06, −16,21 −29,71, −14,88 - - - valor de p Não avaliado Não avaliado - - - 134 135 133 132 133 87,92 (1,57) 87,30 (1,59) 86,73 (1,71) 87,82 (2,08) 89,51 (1,74) −2,00 (0,36) −2,74 (0,36) −2,13 (0,36) −2,27 (0,37) −0,78 (0,36) 2 Comparação vs. linagliptina 5 mg1 Desfecho secundário: peso corporal [Kg] – 24 semanas Número de pacientes analisados Média Basal (EP) Média ajustada (EP) alteração a partir do basal na semana 241,3 JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 8 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Comparação vs. linagliptina 5 mg1 Média ajustada2 (EP) −1,22 (0,51) −1,96 (0,51) - - - IC 95% −2,23, −0,21 −2,97, −0,95 - - - Valor de p Não avaliado Não avaliado - - - Desfecho secundário: pacientes com HbA1c <7,0% – 24 semanas Número de pacientes n (%) 121 (100,0) 122 (100,0) 118 (100,0) 121 (100,0) 127 (100,0) Com HbA1c <7% na semana 24 67 (55,4) 76 (62,3) 49 (41,5) 47 (38,8) 41 (32,3) - - - 5 Comparação vs. empagliflozina Razão de probabilidade vs. empa 25 mg vs. empa 10 mg 1,893 2,961 1,095, 3,274 1,697, 5,169 Não avaliado Não avaliado - - - 3,065 4,303 - - - IC 95% 1,768, 5,314 2,462, 7,522 Valor de p Não avaliado Não avaliado - - - IC 95% Valor de p 5 Comparação vs. linagliptina 5 mg Razão de probabilidade 1 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF - last observation carried forward).

2 Média ajustada para o valor basal e estratificação.

3 Modelo ANCOVA inclui peso corporal basal, HbA1c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal pela fórmula MDRD, região geográfica e tratamento; com base no FAS (LOCF). As comparações versus empagliflozina foram exploratórias e não fizeram parte da hierarquia de testes (empa 25 mg/ lina 5 mg vs. empa 25 mg: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65, 1,03); empa 10 mg / lina 5 mg vs. empa 10 mg: 0,07 (0,91, 0,77) kg).

4 Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os desfechos secundários.

Especificação \'não avaliado\' significa que o teste hierárquico anterior na sequência de confirmação falhou de forma que nenhum teste subsequente foi realizado.

5 Regressão logística inclui HbA1c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal, região geográfica, e tratamento; com base no FAS (NCF), pacientes com HbA1c basal de 7% ou mais.

EP: erro padrão Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da HbA 1c a partir do valor basal com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,9% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus empagliflozina 25 mg) e de -2,0% em 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus empagliflozina 25 mg). A redução da HbA1c com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,9% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus empagliflozina 10 mg) e de -2,0% em 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina e linagliptina como terapia associada à metformina9 Nos pacientes não controlados com o uso de metformina, o tratamento com ambas as doses de empagliflozina/ linagliptina (ADF) por 24 semanas proporcionou melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e na glicemia em jejum (GJ), em comparação com a linagliptina 5 mg e também em comparação com empagliflozina 10 ou 25 mg. Comparadas à linagliptina 5 mg ambas as doses da empagliflozina/linagliptina (ADF) proporcionaram melhoras estatisticamente significativas no peso corporal.

Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e que foi tratada com empagliflozina/linagliptina (ADF) atingiu a meta de HbA1c <7%, em comparação com os componentes individuais (Tabela 8).

Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina/linagliptina, as pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD) foram reduzidas em -5,6/-3,6 mmHg (p <0,001 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em -4,1/-2,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, não significativo para PAD) com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. Reduções clinicamente significativas na HbA1c (Tabela 8) e pressão arterial sistólica e diastólica foram observadas na semana 52, sendo as reduções de -3,8/-1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e de -3,1/-1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para a PAS e não significativo para PAD) com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em 3 (2,2%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 4 (3,1%) JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 9 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

pacientes tratados com linagliptina 5 mg e 6 (4,3%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg e 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 10 mg.

Tabela 8. Resultados de 24 e 52 semanas (LOCF)1 de um estudo controlado, duplo-cego e randomizado de empagliflozina e linagliptina como associação em dose fixa como terapia combinada à metformina em pacientes não controlados com metformina.

empa 25 / lina 5 empa 10 / lina 5 empa 25 mg empa 10 mg lina 5 mg Desfecho primário: HbA1c [%] – 24semanas Número de pacientes analisados 134 135 140 137 128 Média Basal (EP) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08) Média ajustada (EP) alteração a −1,19 (0,06) −1,08 (0,06) −0,62 (0,06) −0,66 (0,06) −0,70 (0,06) partir do basal na semana 241,2 Comparação vs. empagliflozina1 vs. empa 25 mg vs. empa 10 mg Média ajustada2 (EP) −0,58 (0,09) −0,42 (0,09) IC 95% −0,75, −0,41 −0,59, −0,25 Valor de p <0,0001 <0,0001 Comparação vs. linagliptina 5 mg1 Média ajustada2 (EP) −0,50 (0,09) −0,39 (0,09) IC 95% −0,67, −0,32 −0,56, −0,21 Valor de p <0,0001 <0,0001 HbA1c [%] - 52 semanas4 Média Basal (EP) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08) Média ajustada (EP) alteração a −1,21 (0,07) −1,05 (0,07) −0,64 (0,07) −0,69 (0,07) −0,48 (0,07) partir do basal na semana 521,2 Comparação vs. empagliflozina1 vs. empa 25 mg vs. empa 10 mg Média ajustada2 (EP) −0,57 (0,10) −0,36 (0,10) IC 95% −0,77, −0,37 −0,56, −0,17 Comparação vs. linagliptina 5 mg1 Média ajustada2 (EP) −0,73 (0,10) −0,57 (0,10) IC 95% −0,93, −0,53 −0,77, −0,37 Desfecho secundário: GJ [mg/dL] - 24 semanas Número de pacientes analisados 133 134 139 136 127 Média Basal (EP) 154,62 (2,89) 156,68 (2,98) 159,89 (3,21) 161,64 (2,98) 156,35 (2,72) Média ajustada (EP) alteração a −20,84 −13,05 −35,25 (2,53) −32,18 (2,52) −18,83 (2,47) (2,50) (2,59) partir do basal na semana 241,2 Comparação vs. empagliflozina1 vs. empa 25 mg vs. empa 10 mg Média ajustada2 (EP) −16,43 (3,54) −11,34 (3,55) IC 95% −23,37, −9,48 −18,31, −4,37 Valor de p <0,0001 0,0015 Comparação vs. linagliptina 5 mg1 Média ajustada2 (EP) −22,20 (3,62) −19,12 (3,61) IC 95% −29,30, −15,10 −26,21, −12,03 Valor de p <0,0001 <0,0001 Desfecho secundário: peso corporal [kg] – 24 semanas Número de pacientes analisados 134 135 140 137 128 Média Basal (EP) 85,47 (1,76) 86,57 (1,64) 87,68 (1,49) 86,14 (1,55) 85,01 (1,62) −−0,69 Média ajustada (EP) alteração a −2,99 (0,31) −2,60 (0,30) −3,18 (0,30) 2,53 (0,30) (0,31) partir do basal na semana 241,2,3 Comparação vs. linagliptina 5 mg1 Média ajustada2 (EP) −2,30 (0,44) −1,91 (0,44) IC 95% −3,15, −1,44 −2,77, −1,05 Valor de p <0.0001 <0.0001 Desfecho secundário: pacientes com HbA1c <7% - 24 semanas Número de pacientes, n (%) 123 (100) 128 (100) HbA1c <7% na semana 24 76 (61,8) 74 (57,8) JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 - - - 132 (100) 43 (32,6) 125 (100) 35 (28,0) 119 (100) 43 (36,1) 10 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Comparação5 vs. empagliflozina Razão de probabilidade IC 95% Valor de p Comparação5 vs. lina 5 mg Razão de probabilidade IC 95% Valor de p vs. empa 25 mg 4,191 2,319, 7,573 <0,0001 vs. empa 10 mg 4,500 2,474, 8,184 <0,0001 - - - 3,495 1,920, 6,363 <0,0001 2,795 1,562, 5,001 0,0005 - - - 1 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF - last observation carried forward).

2 Média ajustada para o valor basal e estratificação 3 Modelo ANCOVA inclui peso corporal basal, HbA1c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal avaliada pela fórmula MDRD, região geográfica e tratamento; com base no FAS (LOCF). As comparações versus empagliflozina foram exploratórias e não fizeram parte da hierarquia de testes (empa 25/lina 5 vs. empa 25: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65, 1,03); empa 10/lina 5 vs. empa 10: 0,07 kg (-0,91, 0,77) 4 Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários 5 Regressão logística inclui HbA1c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal (MDRD), região geográfica e tratamento; com base no FAS (NCF), pacientes com HbA1c basal de 7% ou mais Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da HbA 1c a partir do valor basal com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,8% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,001 versus empagliflozina 25 mg) e -1,8% em 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus empagliflozina 25 mg). Com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg a redução de HbA1c a partir do basal foi de -1,6% em 24 semanas (p <0,01 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus empagliflozina 10 mg) e de -1.5% em 52 semanas (p <0,01 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina vs. placebo em pacientes não controlados em tratamento com metformina e linagliptina13 Em pacientes não adequadamente controlados com metformina e linagliptina, o tratamento de 24 semanas com ambas as doses (10 mg e 25 mg) de empagliflozina mostrou melhora estatisticamente significativa na HbA1c, GJ e peso corporal quando comparado com placebo (com terapia basal de linagliptina 5mg). Uma diferença estatisticamente significativa no número de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e tratados com empagliflozina atingiram o alvo de HbA1c <7% comparado com o placebo (com terapia basal com linagliptina 5 mg (Tabela 9)). Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina, tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram reduzidas, -2,6/-1,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e -1,3/ -0,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 4 (3,6%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em 2 (1,8%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 13 (12,0%) pacientes tratados com placebo/linagliptina 5 mg.

Tabela 9. Parâmetros de eficácia no estudo clínico comparando empagliflozina com placebo como terapia adjuvante em pacientes não adequadamente controlados em tratamento com metformina e linagliptina 5 mg metformina + linagliptina 5 mg empagliflozina 10 mg1 empagliflozina 25 mg1 Placebo2 3 HbA1c (%) – 24 semanas n 109 110 106 Média basal 7,97 7,97 7,96 Alteração do basal (média ajustada) -0,65 -0,56 0,14 Comparação vs. placebo -0,79 (-1,02, -0,55) -0,70 (-0,93, -0,46) (média ajustada) (IC 95%)2 p<0,0001 p<0,0001 GJ (mg/dL) – 24 semanas3 n 109 109 106 Média basal 167,9 170,1 162,9 Alteração a partir do basal (média ajustada) -26,3 -31,6 6,1 Comparação vs. placebo (média ajustada) (IC 95%) Peso Corporal – 24 semanas3 n Valor basal (média) em kg Alteração do valor basal (média ajustada) JARDIANCE_Bula Profissional -32,4 (-41,7, -23,0) p<0,0001 -37,7 (-47,0, -28,3) p<0,0001 - 109 88,4 -3,1 110 84,4 -2,5 106 82,3 -0,3 22-5796166 C23-02 11

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Comparação vs. placebo -2,8 (-3,5, -2,1) -2,2 (-2,9, -1,5) (média ajustada) (IC 95%)1 p<0,0001 p<0,0001 Pacientes (%) com HbA1c basal ≥ 7% que alcançaram HbA1c <7%– 24 semanas4 n 100 107 Pacientes (%) alcançando A1C <7% 37,0 32,7 Comparação vs. placebo 4,0 2,9 (razão de probabilidade) (IC 95%)5 (1,9, 8,7) (1,4, 6,1) 100 17,0 - 1 Os pacientes randomizados para o grupo empagliflozina 10 mg estavam recebendo empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg ou empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg com metformina de suporte.

2 Os pacientes randomizados para o grupo do placebo estavam recebendo placebo mais linagliptina 5 mg com metformina de suporte.

3 Modelo MMRM em FAS (CO) inclui a HbA1c basal, a TFGe basal (MDRD), a região geográfica, visitas, tratamento, e visitas devido a interações com o tratamento. Para GJ, a GJ basal também está incluída. Para o peso, o peso basal também está incluído.

4 Não avaliado para a significância estatística; não faz parte do procedimento de teste sequencial para os desfechos secundários.

5 A regressão logística em FAS (NCF) inclui HbA1c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, e tratamento; com base nos pacientes com HbA1c de 7% e acima no período basal.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c maior ou igual a 8,5%, a diminuição do valor basal na HbA1c com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,3% em 24 semanas (p <0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg) e com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg de -1,3% em 24 semanas (p<0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg).

Dados de 2 anos de tratamento com empagliflozina associada à metformina, em comparação com a glimepirida5 Em um estudo comparando a eficácia e segurança de empagliflozina 25 mg versus glimepirida (4 mg) em pacientes com controle glicêmico inadequado apenas com metformina, o tratamento diário com empagliflozina 25 mg resultou em redução superior na HbA1c, e uma redução clinicamente significativa na glicemia de jejum (GJ), em comparação com a glimepirida (Tabela 10). Empagliflozina 25 mg diariamente resultou em uma redução estatisticamente significativa no peso corporal, na pressão arterial sistólica e diastólica (alteração na PAD a partir do basal de -1,8 mmHg para empagliflozina e +0,9 mmHg para a glimepirida, p <0,0001).

O tratamento com empagliflozina 25 mg diariamente resultou em menores proporções de pacientes com episódios de hipoglicemia, com significância estatística, em comparação com a glimepirida (2,5% para empagliflozina 25 mg, 24,2% para a glimepirida, p <0,0001).

Tabela 10. Resultados de 104 semanas (LOCF) 4 em um estudo controlado por medicação ativa comparando empagliflozina à glimepirida como terapia associada à metformina (análise completa dos dados) empagliflozina como terapia associada à empagliflozina glimepirida metformina em comparação com glimepirida 25 mg (até 4 mg) n 765 780 HbA1c (%) Média Basal 7,92 7,92 Alteração a partir do basal1 -0,66 -0,55 Diferença em relação à glimepirida1 (IC 97,5%) -0,11* (-0,20, -0,01) n 690 715 Pacientes (%) com HbA1c basal ≥ 7% que 33,6 30,9 atingiram HbA1c < 7% 2 n 764 779 Glicemia de jejum (mg/dL) 2 Média Basal 150,0 149,82 Alteração a partir do basal1 -15,36 -2,98 Diferença em relação à glimepirida1 (IC 95%) -12,37 (-15,47, -9,27) n 765 780 Peso corporal (kg) Média Basal 82,52 83,03 Alteração a partir do basal1 -3,12 1,34 Diferença em relação à glimepirida1 (IC 97,5%) -4,46** (-4,87, -4,05) n 765 780 Pacientes (%) que atingiram perda de peso >5%2 27,5 3,8 n 765 780 PAS (mmHg)3 Média Basal 133,4 133,5 JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 12 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Alteração a partir do basal1 Diferença em relação à glimepirida1 (IC 97,5%) -3,1 -5,6** (-7,0, -4,2) 2,5 - 1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.

2 Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.

3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia ou hipertensão (LOCF - last observation carried forward).

4 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF - last observation carried forward).

* Valor de p <0,0001 para não inferioridade, e valor de p = 0,0153 para superioridade.

** Valor de p <0,0001 Empagliflozina como terapia associada à insulina em múltiplas doses diárias e metformina14 A eficácia e segurança de empagliflozina como terapia associada a múltiplas doses diárias de insulina, com ou sem terapia concomitante com metformina (71,0% de todos os pacientes estavam na terapia de base com metformina) foram avaliadas em um estudo duplo-cego, controlado por placebo com duração de 52 semanas. Durante as 18 semanas iniciais e as últimas 12 semanas, a dose de insulina devia ser mantida estável, mas a dose foi ajustada para atingir os níveis de glicemia pré-prandial <100 mg/dL, e os níveis de glicemia pós-prandial <140 mg/dL entre as semanas 19 e 40.

Na semana 18, o tratamento com empagliflozina resultou em melhora estatisticamente significativa na HbA 1c em comparação com placebo (Tabela 11). Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥7.0% (19,5% empagliflozina 10 mg, 31,0% empagliflozina 25 mg) atingiu a meta de HbA1c <7% em comparação com placebo (15,1%).

Na semana 52, o tratamento com empagliflozina resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA1c e na dose de insulina em comparação com placebo e uma redução na GJ (alteração a partir do basal de -0,3 mg/dL com placebo, -19,7 mg/dL com empagliflozina 10 mg e -23,7 mg/dL com empagliflozina 25 mg), peso corporal e pressão arterial (PAS:

alteração a partir do basal de -2,6 mmHg com placebo, -3,9 mmHg com empagliflozina 10 mg e -4,0 mmHg com empagliflozina 25 mg, PAD: alteração a partir do basal de -1,0 mmHg com placebo, -1,4 mmHg com empagliflozina 10 mg e -2,6 mmHg com empagliflozina 25 mg).

Tabela 11. Resultados em 18 e 52 semanas (LOCF)5 de um estudo controlado por placebo de empagliflozina como terapia associada a múltiplas doses diárias de insulina com metformina 2 empagliflozina como terapia associada à empagliflozina Empagliflozina Placebo insulina + metformina 10 mg 25 mg n 188 186 189 HbA1c (%) na semana 18 Média basal 8,33 8,39 8,29 Alteração a partir do basal1 -0,50 -0,94 -1,02 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) -0,44* (-0,61, -0,27) -0,52* (-0,69, -0,35) n 115 119 118 HbA1c (%) na semana 523 Média basal 8,25 8,40 8,37 Alteração a partir do basal1 -0,81 -1,18 -1,27 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) -0,38** (-0,62, -0,13) -0,46* (-0,70, -0,22) n 113 118 118 Pacientes (%) com HbA1c basal ≥ 7% que 26,5 39,8 45,8 atingiram HbA1c < 7% na semana 524 n 188 186 189 5 GJ (mg/dL) na semana 52 Média basal 151,6 159,1 150,3 Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) n Dose de insulina (UI/dia) na semana 523 Média basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) n Peso corporal (kg) na semana 523 Média basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo (IC 97,5%) JARDIANCE_Bula Profissional -0,3 115 -19,7 -19,3 (-27,9, -10,8) 118 -23,7 -23,4 (-31,8, -14,9) 117 89,94 10,16 115 88,57 1,33 -8,83** (-15,69, -1,97) 119 90,38 -1,06 -11,22** (-18,09, -4,36) 118 96,34 0,44 - 96,47 -1,95 -2,39* (-3,54, -1,24) 95,37 -2,04 -2,48* (-3,63, -1,33) 22-5796166 C23-02 13 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

n PAS (mmHg)6 Média basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) 188 186 189 132,6 -2,6 - 134,2 -3,9 -1,4 (-3,6, 0,9) 132,9 -4,0 -1,4 (-3,7, 0,8) 1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.

2 Semana 18: FAS; Semana 52: PPS-completados-52.

3 Semana 19-40: regime de tratamento para o alvo com ajuste da dose de insulina para atingir níveis-alvo pré-definidos de glicemia (pré-prandial <100 mg/dL, pós-prandial <140 mg/dL).

4 Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.

5 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF - last observation carried forward).

6 Semana 52: FAS * Valor de p <0,0001 ** Valor de p <0,0015 Empagliflozina como terapia associada à insulina basal6 Avaliaram-se a eficácia e segurança da empagliflozina (10 mg ou 25 mg) como terapia adicional à insulina basal, com ou sem terapia concomitante com metformina e/ou sulfonilureia em um estudo duplo cego, controlado por placebo, com duração de 78 semanas. Durante as primeiras 18 semanas a dose de insulina foi mantida estável, mas foi ajustada para atingir uma glicemia de jejum < 110 mg/dL nas 60 semanas seguintes.

Na semana 18, a empagliflozina (10 mg ou 25 mg) proporcionou uma melhora estatisticamente significativa na HbA 1c em relação ao placebo. Uma maior proporção de pacientes com HbA 1c basal ≥ 7,0% alcançou HbA1c alvo < 7% em comparação com o placebo. Após 78 semanas, a empagliflozina resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA1c e na necessidade de insulina adicional em comparação com o placebo (Tabela 12).

Na semana 78, a empagliflozina resultou em uma redução da glicemia de jejum de -10,51 mg/dL para empagliflozina 10 mg, -17,43 mg/dL para empagliflozina 25 mg e -5,48 mg/dL para o placebo. No peso corporal as alterações foram de 2,47 kg para empagliflozina 10 mg, -1,96 kg para empagliflozina 25 mg e +1,16 kg para o placebo, p <0,0001. Na pressão arterial sistólica, as alterações foram de -4,1 mmHg para empagliflozina 10 mg, -2,4 mmHg para empagliflozina 25 mg e +0,1 mmHg para o placebo. Na pressão arterial diastólica, as alterações foram de -2,9 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,5 mmHg para empagliflozina e -0,3 mmHg para o placebo.

Tabela 12. Resultados nas semanas 18 e 78 (LOCF) de um estudo controlado por placebo de JARDIANCE como terapia associada à insulina basal com ou sem metformina ou sulfonilureia (análise completa dos dados) Terapia associada à insulina basal com ou sem Placebo empagliflozina 10 mg empagliflozina 25 mg metformina ou sulfonilureia n 125 132 117 HbA1c (%) na semana 18 Média Basal 8,10 8,26 8,34 Alteração a partir do basal1 -0,01 -0,57 -0,71 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47) n 112 127 110 HbA1c (%) na semana 78 Média Basal 8,09 8,27 8,29 Alteração a partir do basal1 -0,02 -0,48 -0,64 Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34) n 112 127 110 Dose de insulina basal (UI/por dia) na semana 78 Média Basal 47,84 45,13 48,43 Alteração a partir do basal1 5,45 -1,21 -0,47 1 Diferença em relação ao placebo (IC 97,5%) -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85) 1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.

* Valor de p < 0,0001 ** Valor de p < 0,025 Empagliflozina como terapia associada ao inibidor de dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) Avaliou-se a eficácia e segurança da empagliflozina como terapia associada aos inibidores de DPP-4 mais a metformina, com ou sem medicamento antidiabético oral adicional em 160 pacientes com alto risco cardiovascular. O tratamento com JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 14 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

a empagliflozina durante 28 semanas reduziu a HbA 1c em comparação com o placebo (alteração a partir do basal de 0,54% para a empagliflozina 10mg, -0,52% para empagliflozina 25 mg e -0,02% para o placebo).

Pacientes com insuficiência renal, dados controlados por placebo de 52 semanas7 Avaliou-se a eficácia e a segurança da empagliflozina como terapia associada aos antidiabéticos de base em uma população de pacientes com insuficiência renal leve e moderada em um estudo duplo-cego, controlado por placebo durante 52 semanas.

O tratamento com JARDIANCE levou a uma redução estatisticamente significativa da HbA 1c e melhora clinicamente significativa na glicemia de jejum, peso corporal e pressão arterial em comparação com o placebo na semana 24 (Tabela 13). A melhora na HbA1c, glicemia de jejum (GJ), peso corporal, e pressão arterial manteve-se até 52 semanas.

Tabela 13. Resultados em 24 semanas (LOCF) em um estudo de JARDIANCE controlado por placebo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e com insuficiência renal (análise completa dos dados) empagliflozina empagliflozina 10 mg 25 mg Taxa de filtração glomerular ≥ 60 a < 90 mL/min/1,73m² 98 97 Placebo n HbA1c (%) Média Basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) n Pacientes (%) com HbA1c basal ≥ 7% que atingiram HbA1c < 7%2 n Glicemia de jejum (mg/dL) 2 Média Basal Alteração na partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) n Peso corporal (kg)2 Média Basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) n PAS (mmHg)2 Média Basal Alteração a partir do basal1 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) 95 8,09 0,06 empagliflozina 25 mg Taxa de filtração glomerular ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73m² 187 187 Placebo 7,96 -0,63 -0,68* (-0,88, -0,49) 91 8,04 0,05 89 8,02 -0,46 -0,52* (-0,72, -0,32) 94 178 8,03 -0,37 -0,42* (-0,56, -0,28) 175 6,7 17,0 24,2 7,9 12,0 95 98 97 187 187 144,8 5,7 146,0 -13,9 -19,6 (-29,2, -9,9) 98 148,4 -18,1 -23,8 (-33,5, -14,0) 97 153,4 10,2 134,0 -9,3 -19,4* (-27,2, -11,6) 187 92,05 -1,76 -1,43 (-2,09, -0,77) 98 88,06 -2,33 -2,00 (-2,66, -1,34) 97 82,49 -0,08 137,37 -2,92 -3,57 (-6,86, -0,29) 133,68 -4,47 -5,12 (-8,41, -1,82) 136,38 0,40 95 86,00 -0,33 95 134,69 0,65 - 187 187 - 83,22 -0,98 -0,91 (-1,41, -0,41) 187 136,64 -3,88 -4,28 (-6,88, -1,68) 1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.

2 Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.

* p < 0,0001 Glicemia pós-prandial (2 horas) O tratamento com empagliflozina (10 mg ou 25 mg) como tratamento associado à metformina, ou à metformina mais sulfonilureias resultou em melhora clinicamente significativa da glicemia pós-prandial (2h) (teste de tolerância à refeição) em 24 semanas (estudo em associação à metformina, placebo (N=57): +5,9 mg/dL, empagliflozina 10 mg (N=52): -46,0 mg/dL, empagliflozina 25 mg (N=58): -44,6 mg/dL; estudo em associação à metformina mais sulfonilureia, placebo (N=35): -2,3 mg/dL, empagliflozina 10 mg (N=44): - 35,7 mg/dL, empagliflozina 25 mg (N=46): -36,6 mg/dL).

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 15

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Pacientes com HbA1c basal elevada (>10%) Em uma análise pré-especificada de três estudos de fase 3, o tratamento aberto utilizando empagliflozina 25 mg em pacientes com hiperglicemia grave (N=184, HbA1c basal média 11,15%) resultou em uma redução clinicamente significativa na HbA1c em relação ao valor basal (-3,27%) na semana 24.

Peso corporal Em uma análise pré-especificada de 4 estudos agrupados, controlados por placebo, o tratamento com empagliflozina resultou na redução do peso corporal, em comparação ao placebo na semana 24 (-2,04 kg para empagliflozina 10 mg, 2,26 kg para empagliflozina 25 mg e -0,24 kg para o placebo) que foi mantida até a semana 52 (-1,96 kg para empagliflozina 10 mg, -2,25 kg para empagliflozina 25 mg e -0,16 kg para placebo).

Circunferência abdominal O tratamento com monoterapia de empagliflozina ou tratamento associado à metformina, pioglitazona ou metformina mais sulfonilureia resultou na redução sustentada da circunferência abdominal ao longo da duração dos estudos em um intervalo de -1,7 cm a -0,9 cm para empagliflozina e de -0,5 cm a + 0,2 cm para o placebo.

Pressão arterial8 Avaliaram-se a eficácia e segurança da empagliflozina (10 mg ou 25 mg) em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas de duração em pacientes com diabetes tipo 2 e pressão arterial elevada em tratamento com diferentes antidiabéticos de base e até 2 terapias anti-hipertensivas (Tabela 14).

O tratamento com empagliflozina uma vez por dia resultou em melhora estatisticamente significativa na HbA1c, pressão arterial sistólica e diastólica média em 24 horas, conforme determinado pela monitorização ambulatorial da pressão arterial. O tratamento com empagliflozina proporcionou reduções na PAS quando sentado (alteração a partir do basal de -0,67 mmHg para o placebo, -4,60 mmHg para empagliflozina 10 mg e -5,47 mmHg para empagliflozina 25 mg) e PAD quando sentado (alteração a partir do basal de -1,13 mmHg para o placebo, -3.06 mmHg para empagliflozina 10 mg e 3,02 mmHg para empagliflozina 25 mg).

Tabela 14. Resultados na semana 12 (LOCF)3 em um estudo de JARDIANCE controlado por placebo em pacientes com diabetes tipo 2 e pressão arterial não controlada (análise completa dos dados) Placebo empagliflozina 10 mg empagliflozina 25 mg n 271 276 276 HbA1c (%) na semana 12 Média Basal 7,90 7,87 7,92 Alteração a partir do basal1 0,03 -0,59 -0,62 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55) PAS de 24 horas na semana 122 Média Basal 131,72 131,34 131,18 Alteração a partir do basal1 0,48 -2,95 -3,68 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83) PAD de 24 horas na semana 122 Média Basal 75,16 75,13 74,64 Alteração a partir do basal1 0,32 -1,04 -1,40 Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93) 1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.

2 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para hipertensão (LOCF - last observation carried forward).

3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF - last observation carried forward).

* Valor de p < 0,0001 ** Valor de p = 0,0008 Numa análise pré-especificada de 4 estudos agrupados, todos controlados por placebo, o tratamento com empagliflozina resultou na redução da pressão arterial sistólica (-3,9 mmHg para empagliflozina 10 mg, -4,3 mmHg para empagliflozina 25 mg), em comparação com o placebo (-0,5 mmHg) e da pressão arterial diastólica (-1,8 mmHg para empagliflozina 10 mg, -2,0 mmHg para empagliflozina 25 mg) em comparação com placebo (-0,5 mmHg) na semana 24, resultados que foram mantidos até a semana 52.

Parâmetros laboratoriais Aumento do hematócrito: em uma análise de segurança agrupada (agrupamento de todos os pacientes com diabetes, n = 13.402), alterações médias a partir da condição basal de hematócrito foram de 3,4% e 3,6 % para empagliflozina 10 mg JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 16

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd e 25 mg, respectivamente, comparadas a -0,1% para o placebo. No estudo EMPA-REG OUTCOME® os valores do hematócrito retornaram em direção aos valores basais após um período de acompanhamento de 30 dias após a interrupção do tratamento.

Aumento dos lipídeos séricos: em uma análise de segurança agrupada (agrupamento de todos os pacientes com diabetes, n = 13.402), os aumentos médios em porcentagens a partir do basal para empagliflozina 10 mg e 25 mg versus o placebo, respectivamente, foram 4,9% e 5,7% versus 3,5% para colesterol total; 3,3% e 3,6% versus 0,4% para colesterol-HDL;

9,5% e 10% versus 7,5% para colesterol-LDL; 9,2% e 9,9% versus 10,5% para triglicérides.

Resultado cardiovascular14 O estudo EMPA-REG OUTCOME® é um estudo multicêntrico, multinacional, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que investiga o efeito de JARDIANCE como adjuvante à terapia de cuidados padrão sobre a ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 e um ou mais fatores de risco cardiovascular, incluindo doença arterial coronariana, doença arterial periférica, histórico de infarto do miocárdio (IM) ou histórico de AVC. O desfecho primário foi o tempo até a ocorrência do primeiro evento composto de morte CV, IM não fatal ou AVC não fatal (Eventos Adversos Cardiovasculares Maiores (MACE-3)). Os desfechos adicionais pré-especificados que abordam resultados clinicamente relevantes testados de forma exploratória incluíram morte CV, insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte CV, mortalidade por todas as causas e nefropatia nova ou agravada.

Um total de 7.020 pacientes foi tratado com JARDIANCE (empagliflozina 10 mg: 2.345, empagliflozina 25 mg: 2.342, placebo: 2.333) e acompanhado por uma mediana de 3,1 anos.

A população era 72,4% caucasiana, 21,6% asiática e 5,1% negra. A idade média foi de 63 anos e 71,5% eram homens.

No período basal, aproximadamente 81% dos pacientes foi tratado com inibidores do sistema renina-angiotensina, 65% com betabloqueadores, 43% com diuréticos, 89% com anticoagulantes e 81% com medicação hipolipemiante.

Aproximadamente 74% dos pacientes foram tratados com metformina no período basal, 48% com insulina e 43% com sulfonilureia.

Cerca de metade dos pacientes (52,2%) apresentou TFGe de 60-90 mL/min/1,73 m², 17,8% de 45-60 mL/min/1,73 m² e 7,7% de 30-45 mL/min/1,73 m². A PA sistólica média foi de 136 mmHg, PA diastólica de 76 mmHg, LDL de 86 mg/dL, HDL de 44 mg/dL e a razão de albumina urinária para creatinina (UACR) foi de 175 mg/g no período basal.

Reduções no risco de morte CV e mortalidade por todas as causas JARDIANCE foi superior na redução do desfecho do composto primário de morte cardiovascular, IM não fatal ou AVC não fatal comparado ao placebo. O efeito do tratamento refletiu em uma redução significativa na morte cardiovascular sem alteração significativa no IM não fatal ou AVC não fatal (Tabela 15 e Figura 1).

JARDIANCE também melhorou a sobrevida global (Tabela 15 e Figura 2), que foi guiada por uma redução na morte cardiovascular com JARDIANCE. Enquanto JARDIANCE demonstrou redução do risco cardiovascular, não houve diferença significativa entre empagliflozina e placebo no risco de acidente vascular cerebral.

A eficácia na prevenção da mortalidade cardiovascular em pacientes com DM2 e doença cardiovascular não foi conclusivamente estabelecida para as populações negra, parda e indígena pois os dados nessas populações são limitados.

Não houve diferença estatisticamente significativa entre empagliflozina e placebo na mortalidade não cardiovascular.

Tabela 15. Efeito do tratamento para o desfecho composto primário, seus componentes e mortalidade (Conjunto Tratado*) Placebo empagliflozina (10 e 25 mg, agrupado) n 2333 4687 Tempo para a primeira ocorrência de morte CV, 282 (12,1) 490 (10,5) IM não fatal ou AVC não fatal, n (%) Razão de risco vs. placebo (IC 95,02%) ** 0,86 (0,74; 0,99) Valor de p para superioridade 0,0382 Morte CV, n (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Razão de risco vs. placebo (IC 95%) 0,62 (0,49; 0,77) Valor de p <0,0001 IM não fatal, n (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Razão de risco vs. placebo (IC 95%) 0,87 (0,70; 1,09) Valor de p 0,2189 AVC não fatal, n (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Razão de risco vs. placebo (IC 95%) 1,24 (0,92; 1,67) Valor de p 0,1638 Mortalidade por todas as causas, n (%) 194 (8,3) 269 (5,7) JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 17

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Razão de risco vs. placebo (IC 95%) Valor de p Mortalidade não CV, n (%) Razão de risco vs. placebo (IC 95%) 0,68 (0,57; 0,82) <0,0001 97 (2,1) 0,84 (0,60; 1,16) 57 (2,4) - * Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.

** Uma vez que os dados do estudo foram incluídos em uma análise interina, aplicou-se um intervalo de confiança bicaudal de 95%, o que corresponde a um valor de p de menos de 0,0498 para significância.

Função de incidência cumulativa estimada (%) Figura 1 . Tempo para ocorrência de morte CV Placebo Todos empa Pacientes em risco Dia do estudo Porcentagem com mortalidade por todas as causas Figura 2. Tempo para ocorrência de mortalidade por todas as causas * Placebo Todos empa Pacientes em risco Dia do estudo * Estimativa de Kaplan-Meier de tempo para mortalidade por todas as causas, conjunto agrupado de sujeitos tratados com empagliflozina vs. Placebo.

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 18

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Reduções no risco de insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte CV JARDIANCE reduziu significativamente o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca e morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação ao placebo (Tabela 16 e Figura 3).

Tabela 16. Efeito do tratamento hospitalar para insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (exceto AVC fatal) (Conjunto Tratado*) Placebo empagliflozina** (10 e 25 mg, agrupado) n 2333 4687 198 (8,5) 265 (5,7) Insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte CV (exceto AVC fatal), n (%) *** Razão de risco (IC 95%) 0,66 (0,55; 0,79) Valor de p < 0,0001 95 (4,1) 126 (2,7) Insuficiência cardíaca exigindo hospitalização, n (%) Razão de risco (IC 95%) 0,65 (0,50; 0,85) Valor de p 0,0017 Morte CV (exceto AVC fatal), n (%) 126 (5,4) 156 (3,3) Razão de risco vs. placebo (IC 95%) 0,61 (0,48; 0,77) Valor de p < 0,0001 * Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.

** Empagliflozina 10 mg e 25 mg mostraram resultados consistentes.

*** Tempo para o primeiro evento.

Função de incidência cumulativa estimada (%) Figura 3. Tempo para a primeira ocorrência da primeira hospitalização por insuficiência cardíaca ou de morte CV* Placebo Todos empa Pacientes em risco Dia do estudo * Função de incidência cumulativa estimada para a primeira ocorrência da primeira hospitalização por insuficiência cardíaca ou de morte CV, conjunto agrupado de sujeitos tratados com empagliflozina vs. placebo Os benefícios cardiovasculares observados de JARDIANCE foram consistentes entre os subgrupos apresentados na Figura 4.

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 19 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Figura 4 Análise de subgrupos para morte CV e hospitalização por insuficiência cardíaca ou de morte CV*, ** Morte cardiovascular Razão de risco (IC 95%) Todos os pacientes Idade <65 anos ≥65 anos Sexo Masculino Feminino Raça Branca Asiática Negra/Afro-Americana Hemoglobina glicada <8,5% ≥8,5% Índice de massa corporal <30 kg/m² ≥30 kg/m² Controle da pressão arterial PAS ≥140 mmHg e/ou PAD ≥90 mmHg PAS <140 mmHg e/ou PAD <90 mmHg Taxa de filtração glomerular estimada ≥90 mL/min/1,73 m² 60 a 90 mL/min/1,73 m² <60 mL/min/1,73 m² Razão albumina/creatinina na urina <30 mg/g ≥30 a 300 mg/g >300 mg/g Insulina Não Sim Metformina Não Sim Estatinas/ezetimibe Não Sim Inibidor de ECA/ERB Não Sim Betabloqueadores Não Sim Diuréticos Não Sim Empagliflozina 4687 Placebo 2596 2091 1297 1036 3336 1351 1680 653 3403 1006 237 1678 511 120 3212 1475 1607 726 2279 2408 1120 1213 1780 2907 934 1399 1050 2425 1212 488 1238 607 2789 1338 509 1382 675 260 2435 2252 1198 1135 1228 3459 599 1734 1029 3658 551 1782 889 3798 465 1868 1631 3056 835 1498 2640 2047 1345 988 Valor de p por interação 2333 Favorece a empagliflozina Favorece o placebo Hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte

CV

Razão de risco Valor de p por (IC 95%) interação 0,21 0,09 0,32 0,70 0,43 0,72 0,51 0,83 0,05 0,16 0,44 0,31 0,15 0,69 0,22 0,19 0,92 0,87 0,07 0,18 0,23 0,47 0,86 0,63 0,99 0,63 0,46 0,62 Favorece a empagliflozina Favorece o placebo * Hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte CV exclui AVC fatal ** O valor de p é para testar a homogeneidade da diferença do grupo de tratamento entre os subgrupos (teste para o grupo por interação covariada) sem ajuste para testes múltiplos e pode não refletir o efeito de um fator em particular após ajuste para todos os outros fatores.

A homogeneidade ou heterogeneidade aparente entre os grupos não deve ser interpretada de forma excessiva.

Doença renal diabética Na população do estudo EMPA-REG OUTCOME®, o risco de evolução para nefropatia ou nefropatia agravada - (definido como o surgimento de macroalbuminúria, duplicação da creatinina sérica e início da terapia de substituição renal (ou seja, hemodiálise)) foi reduzido significativamente no grupo de empagliflozina em comparação ao placebo (Tabela 17 e Figura 5).

Comparado ao placebo, JARDIANCE mostrou uma ocorrência significativamente maior de normo ou microalbuminúria sustentada em pacientes com macroalbuminúria basal (RR 1,82, IC 95% 1,40; 2,37).

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 20

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

0

3 (0,1) * Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.

** Acompanhado por TFGe ≤45 mL/min/1,73 m².

*** Razão de Albumina-Creatinina na Urina >300 mg/g.

**** Devido à baixa taxa de evento, a RR não foi calculada.

Figura 5. Tempo para primeira nefropatia nova ou agravada Função de incidência cumulativa estimada (%) Placebo Todos empa Pacientes em risco Dia do estudo O tratamento com empagliflozina preservou a TFGe, e a TFGe aumentou durante o acompanhamento de 4 semanas após o tratamento. No entanto, o grupo do placebo mostrou um declínio gradual na TFG no decorrer do estudo, sem alteração adicional durante o acompanhamento de 4 semanas (vide Figura 6).

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 21

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Figura 6. TFGe ao longo do tempo* Média (EP) Placebo Empa 10 mg Empa 25 mg n com dados na visita Semana do estudo planejada * Resultados de MMRM da TFGe (MDRD) (mL/min/1,73 m²) ao longo do tempo, último valor não ajustado no tratamento e valor do acompanhamento – conjunto tratado – lado direito com base em pacientes com último valor disponível no tratamento (LVOT) e acompanhamento (FU).

Dados de um estudo não-intervencional Em um estudo não-intervencional de mundo real (EMPRISE-Europe e Asia) em pacientes adultos com diabetes tipo 2, foi avaliada a eficácia e segurança da empagliflozina em comparação com os inibidores da DPP-4. Os pacientes que iniciaram com a empagliflozina ou com os inibidores da DPP-4 foram analisados após a pontuação da propensão para equilibrar as características basais e demográficas.

Os pacientes que iniciaram a empagliflozina apresentavam um menor risco de mortalidade cardiovascular (CV), mortalidade por todas as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca e progressão para doença renal em fase terminal em comparação com os pacientes que iniciaram inibidores da DPP-4 (Tabela 18). Estes resultados foram consistentes em pacientes com e sem histórico de doença cardiovascular.

Tabela 18 Resultados da empagliflozina comparada aos inibidores da DPP-4 Inibidor da DPP-4 Mortalidade CV N de pacientes 48900 Média de anos de acompanhamento 0,75 N com eventos 249-252* Razão de risco vs. inibidor da DPP-4 (95% IC) Mortalidade por todas as causas N de pacientes 84405 Média de anos de acompanhamento 0,74 N com eventos 1177 Razão de risco vs. inibidor da DPP-4 (95% IC) Hospitalizações por insuficiência cardíaca N de pacientes 83946 Média de anos de acompanhamento 0,74 N com eventos 1083 Razão de risco vs. inibidor da DPP-4 (95% IC) Doença renal em fase terminal** N de pacientes 68087 Média de anos de acompanhamento 0,76 N com eventos 189-195* Razão de risco vs. inibidor da DPP-4 (95% IC) JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 Empagliflozina 48900 0,59 105-108* 0,59 (0,42, 0,84) 84405 0,66 572 0,55 (0,48, 0,63) 83946 0,66 765 0,70 (0,60, 0,83) 68087 0,65 73-85* 0,43 (0,30, 0,63) 22

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Um acompanhamento mais longo foi geralmente observado em pacientes que iniciaram com inibidores da DPP4 ao longo dos resultados. As diferenças no tempo de acompanhamento foram consideradas no modelo estatístico.

*Se forem observados menos de 5 acontecimentos em um país, é apresentada a gama de valores entre os países para proteger a privacidade dos pacientes **Inclui o início de diálise crônica e transplante renal Estas observações são consistentes com os resultados cardiovasculares estabelecidos para empagliflozina, como demonstrado anteriormente no estudo EMPA-REG OUTCOME®, quando comparado com a terapia padrão de referência.

Estudo de QTc completo Em um estudo cruzado, randomizado, controlado por placebo, com comparador ativo, de 30 indivíduos saudáveis não se observou aumento de QTc tanto com empagliflozina de 25 mg como de 200 mg 10.

• Insuficiência Cardíaca Empagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida15 O estudo EMPEROR-Reduced randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido com 3.730 pacientes com insuficiência cardíaca crônica (New York Heart Association (NYHA) II-IV) e fração de ejeção reduzida (FEVE ≤ 40%) para a avaliação da eficácia e segurança da empagliflozina 10 mg uma vez ao dia como adjunto da terapia de cuidados para a insuficiência cardíaca. O desfecho primário foi o tempo em que ocorreu os eventos de morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por insuficiência cardíaca (IC). A ocorrência de hospitalizações por IC (primeira e recorrência), mudanças no declínio da TFGe (CKD-EPI) de creatinina em comparação com o a terapia padrão (de acordo com preconização das diretrizes de cardiologia locais e internacionais) foram incluídas no teste confirmatório. A terapia padrão para IC incluiu inibidores da ECA/bloqueadores de receptores da angiotensina/inibidor do receptor angiotensinaneprilisina (88,3%), betabloqueadores (94,7%), antagonistas do receptor mineralocorticoide (71,3%) e diuréticos (95,0%).

Um total de 1.863 pacientes foram randomizados com a empagliflozina 10 mg (placebo 1.867) seguido de uma média de 15,7 meses. A população do estudo consistiu em 76,1% homens e 23,9% mulheres com a idade média de 66,8 anos (intervalo: 25 a 94 anos), 26,8% tinham 75 anos ou mais. 70,5% da população do estudo eram brancos, 18,0% asiáticos e 6,9% americanos negros/africanos. Na randomização, 75,1% dos pacientes eram NYHA classe II, 24,4% classe III e 0,5% classe IV. A FEVE média foi de 27,5%. No basal, a média de TFGe foi de 62,0 mL/min/1,73m 2 e a razão de albumina urinária e creatinina (UACR) média foi de 22 mg/g. Em torno da metade dos pacientes (51,7%) apresentaram TFGe ≥ 60 mL/min/1,73m2, 24,1% de 45 a < 60 mL/min/1,73m 2, 18,6% de 30 a < 45 mL/min/1,73m 2 e 5,3% de 20 a < 30 mL/min/1,73m2.

A empagliflozina foi superior ao placebo na redução do risco do desfecho primário composto de morte cardiovascular ou hospitalização por IC. Adicionalmente, a empagliflozina reduziu significativamente o risco de ocorrência de hospitalizações por IC (primeira e recorrência), e também a taxa de declínio da TFGe (Tabela 19).

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 23 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Tabela 19 Efeito do tratamento para o desfecho primário composto, seus componentes e os dois principais desfechos secundários incluídos no teste confirmatório pré-especificado.

n Tempo para o primeiro evento de morte CV ou hospitalização por IC, n (%) Razão de risco vs placebo (IC 95,04%)** Valor de p para superioridade Morte CV, n (%)* Razão de risco vs placebo (IC 95%) Valor de p Hospitalização por IC (primeira ocorrência), n (%)* Razão de risco vs placebo (IC 95%) Valor de p Hospitalização por IC (primeira ocorrência e recorrência), n de eventos Razão de risco vs placebo (IC 95,04%)** Valor de p Taxa de declínio TFGe (CKD-EPI)cr (mL/min/1,73m2/ano) Diferença de tratamento vs placebo (IC 99,9%)*** valor de p Placebo 1867 Empagliflozina 1863 462 (24,7) 361 (19,4) 202 (10,8) 342 (18,3) 553 0,75 (0,65, 0,86) < 0,0001 187 (10,0) 0,92 (0,75, 1,12) 0,4113 246 (13,2) 0,69 (0,59, 0,81) < 0,0001 388 0,70 (0,58, 0,85) 0,0003 -2,28 -0,55 1,73 (0,67, 2,80) < 0,0001 CV = cardiovascular, IC = insuficiência cardíaca, TFGe = taxa de filtração glomerular estimada, CKD-EPI = equação chronic kidney disease epidemiology collaboration *não controlado para erro do tipo 1 **devido a uma análise interina, um intervalo de confiança de dois lados de 95,04% foi aplicado, o que corresponde a valores de p menores que 0,0496 de significância. Eventos de morte CV e hospitalizações por IC foram julgados pelo comitê independente de eventos clínicos e analisados com base no conjunto randomizado.

***Como pré-especificado no procedimento de teste estatístico, o intervalo de confiança de dois lados de 99,9% foi aplicado, o que corresponde a valor de p menor que 0,001 de significância. O declínio de TFGe foi analisado com base no conjunto tratado.

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 24

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Figura 7 abcd Tempo para o primeiro evento declarado como morte CV ou hospitalização por IC.

Função de incidentes cumulativos estimados [%] Placebo (N=1867) Empagliflozina 10 mg (N=1863) Pacientes em risco Dia do estudo Placebo empagliflozina 10mg JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 25

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Figura 8 abcd Tempo para o evento declarado como hospitalização por IC Média do número de eventos Placebo (N=1867) Empagliflozina 10 mg (N=1863) Pacientes em risco Dia do estudo Placebo empagliflozina 10mg Os resultados do desfecho primário composto foram em geral consistentes com a razão de risco (RR) abaixo de 1 em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo pacientes com insuficiência cardíaca com e sem diabetes mellitus tipo 2 (Figura 9).

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 26

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Figura 9 por IC abcd Análises dos subgrupos para o tempo até o primeiro evento declarado de morte por CV ou hospitalização ARM basal ARM = Antagonista do receptor mineralocorticoide IRNA = Inibidor dos receptores de neprilisina e angiotensina FEVE > 30%: inclui ambos, NTproBNP acima e abaixo da mediana. Para ser elegível para a inclusão no estudo, os pacientes com FEVE >30% deveriam apresentar um valor maior de NTproBNP do que os pacientes com FEVE ≤ 30%, a menos que estes pacientes também tivessem histórico de hospitalização por IC nos últimos 12 meses.

Resultados renais Durante o tratamento, o declínio da TFGe durante o período foi mais lento no grupo da empagliflozina comparado com o grupo placebo (Figura 10). O tratamento com empagliflozina 10 mg reduziu significativamente o declínio da TFGe e o efeito foi consistente em todos os grupos pré-especificados (Tabela 19). Pacientes tratados com empagliflozina apresentaram uma queda inicial da TFGe, a qual retornou ao valor basal após descontinuação do tratamento, embasando que as mudanças hemodinâmicas exercem um papel nos efeitos agudos da empagliflozina sobre a TFGe.

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 27 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Figura 10 Alteração na TFGe com o tempo* Média ajustada (SE) Placebo (N=1867) Empa 10 mg (N=1863) Linha de base Semana 12 Semana 4 Semana 52 Semana 32 Semana 100 Semana 76 Semana do Plano de Estudo Semana 124 *Resultados de TFGe (CKD-EPI) (mL/min/1,73m2) MMRM com o tempo, conjunto randomizado. O número de pacientes que proveram dados em vários tempos de coleta (placebo, empagliflozina): na semana 4 (1788, 1802); na semana 12 (1729, 1756); na semana 32 (1563, 1614); na semana 52 (1211, 1228); na semana 76 (801, 805); na semana 100 (359, 386); e na semana 124 (86, 91).

JARDIANCE reduziu o risco do desfecho composto renal definido como o tempo para o primeiro evento de diálise crônica ou transplante renal ou redução sustentada na TFGe comparado com o placebo (Tabela 20 e Figura 11).

0

0

0

28

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Desfecho composto renal é definido como diálise crônica ou transplante renal ou redução sustentada de ≥ 40% TFGe (CDK-EPI)cr ou TFGe (CKD-EPI)cr sustentada < 15 mL/min/1,73m2 (< 10 mL/min/1,73m2 para pacientes com TFGe (CKD-EPI)cr < 30mL/min/1,73m2 basal). Diálise é considerada como crônica se sua frequência for duas ou mais vezes por semana por pelo menos 90 dias.

Uma redução da TFGe (CKD-EPI)cr é considerada sustentada, se for determinada por duas ou mais medições laboratoriais centrais pós-basal consecutivas, separadas por ao menos 30 dias (do primeiro ao último valor consecutivo de TFGe). Se não houver medições adicionais ≥ 30 dias após a observação da redução da TFGe e o paciente falecer dentro de 60 dias após essa medição, a redução da TFGe também é considerada sustentada.

Tempo para o primeiro evento do desfecho renal composto Função de incidentes cumulativos estimados [%] Figura 11 Pacientes em risco Placebo (N=1867) empagliflozina 10 mg (N=1863) Dia do estudo Placebo empagliflozina 10 mg O efeito da empagliflozina nos sintomas da insuficiência cardíaca na semana 52 foi avaliada por meio dos desfechos relatados pelos pacientes, e utilizando a alteração a partir do basal no Escore Sumário Clínico (CSS) do questionário de Cardiomiopatia da Cidade de Kansas (KCCQ), que mede as frequências médias de sintomas e incômodos pelo inchaço, fadiga, falta de ar e limitações físicas.

Houve uma melhora maior no Escore Sumário Clínico no grupo da empagliflozina comparado com o grupo placebo na semana 52 (média ajustada corrigida por placebo a partir do valor basal 1,75, IC 95%, 0,51 a 2,99, valor de p nominal = 0,0058), baseado em todos os quesitos avaliados (frequência de sintomas, incômodo e limitações físicas).

Empagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção preservada 16 O estudo EMPEROR-Preserved, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido com 5.988 pacientes com insuficiência cardíaca crônica (NYHA II-IV) e fração de ejeção preservada (FEVE > 40%) para a avaliação da eficácia e segurança da empagliflozina 10 mg uma vez ao dia associada à terapia padrão. O desfecho primário foi o tempo em que ocorreu o primeiro evento de morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por IC. A ocorrência de hospitalização por IC (primeira e recorrência) e mudanças no declínio da TFGe (CKD-EPI) de creatinina em comparação com ao basal JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 29 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

foram incluídas no teste confirmatório. A terapia padrão incluiu inibidores da ECA/bloqueadores de receptores da angiotensina/inibidores do receptor angiotensina-neprilisina (80,7%), betabloqueadores (86,3%), antagonistas do receptor mineralocorticoide (37,5%) e diuréticos (86,2%).

Um total de 2.997 pacientes foram randomizados com a empagliflozina 10 mg (placebo: 2.991) e acompanhados por uma mediana de 26,2 meses. A população do estudo consistiu em 55,3% homens e 44,7% mulheres com a idade média de 71,9 anos (intervalo: 22 a 100 anos), 43,0% tinham 75 anos ou mais. 75,9% da população do estudo eram brancos, 13,8% asiáticos e 4,3% americanos negros/africanos. Na randomização, 81,5% dos pacientes eram NYHA classe II, 18,1% eram classe III e 0,3% eram classe IV. A população do estudo EMPEROR-Preserved incluiu pacientes com FEVE < 50% (33,1%), com FEVE 50 a < 60% (34,4%) e com FEVE ≥ 60% (32,5%). No basal, a média de TFGe foi de 60,6 ml/min/1,73 m² e a mediana da razão albumina/creatinina urinária (UACR) foi 21mg/g. Aproximadamente metade dos pacientes (50,1%) tinham um TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m², 26% de 45 a < 60 ml/min/1,73 m², 18,6% de 30 a <45 ml/min/1,73m² e 4,9% de 20 a < 30 ml/min/1,73 m².

A empagliflozina foi superior ao placebo na redução de risco do desfecho primário composto de morte cardiovascular ou hospitalização por IC. Adicionalmente, a empagliflozina reduziu significativamente o risco de ocorrência de hospitalizações por IC (primeira e recorrência) e reduziu significativamente a taxa de declínio da TFGe (Tabela 21).

Tabela 21 Efeito do tratamento para o desfecho primário composto, seus componentes e os dois principais desfechos secundários incluídos no teste confirmatório pré-especificado.

n Tempo para o primeiro evento de morte CV ou hospitalização por IC, n (%) Razão de risco vs placebo (IC 95,03%)** Valor de p para superioridade Morte CV, n (%)* Razão de risco vs placebo (IC 95%) Valor de p Hospitalização por IC (primeira ocorrência), n (%)* Razão de risco vs placebo (IC 95%) Valor de p Hospitalização por IC (primeira ocorrência e recorrência), n de eventos Razão de risco vs placebo (IC 95,03%)** Valor de p Taxa de declínio TFGe (CKD-EPI)cr (mL/min/1,73m2/ano) Diferença de tratamento vs placebo (IC 99,9%)*** valor de p Placebo 2991 Empagliflozina 2997 511 (17,1) 415 (13,8) 244 (8,2) 352 (11,8) 541 0,79 (0,69, 0,90) 0,0003 219 (7,3) 0,91 (0,76, 1,09) 0,2951 259 (8,6) 0,71 (0,60, 0,83) < 0,0001 407 0,73 (0,61, 0,88) 0,0009 -2,62 -1,25 1,36 (0,86, 1,87) < 0,0001 CV = cardiovascular, IC = insuficiência cardíaca, TFGe = taxa de filtração glomerular estimada, CKD-EPI = equação chronic kidney disease epidemiology collaboration *não controlado para erro do tipo 1 **devido a uma análise interina, um intervalo de confiança de dois lados de 95,03% foi aplicado, o que corresponde a valores de p menores que 0,0497 de significância. Eventos de morte CV e hospitalizações por IC foram julgados pelo comitê independente de eventos clínicos e analisados com base no conjunto randomizado.

***Como pré-especificado no procedimento de teste estatístico, o intervalo de confiança de dois lados de 99,9% foi aplicado, o que corresponde a valor de p menor que 0,001 de significância. O declínio de TFGe foi analisado com base no conjunto tratado.

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 30

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Figura 12 Tempo para o primeiro evento declarado como morte CV ou hospitalização por IC Função de incidentes cumulativos estimados [%] Placebo (N=2991) Empagliflozina 10 mg (N=2997) Pacientes em risco Dia do estudo Placebo empagliflozina 10mg JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 31

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Figura 13 Tempo para o evento declarado como hospitalização por IC Média do número de eventos Placebo (N=2991) Empagliflozina 10 mg (N=2997) Pacientes em risco Dia do estudo Placebo empagliflozina 10mg Os resultados do desfecho primário composto foram consistentes em cada um dos subgrupos pré-especificados categorizados por, por exemplo, FEVE, status de diabetes ou função renal com TFGe até de 20 ml/min/1,73 m² (ver Figura 14).

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 32 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Figura 14 Análise dos subgrupos para o tempo até o primeiro evento declarado de morte CV ou hospitalização por IC Subgrupo Categoria Total N com evento/ N analisado Empagliflozina 10 mg vs Placebo 415/2997 511/2991 Razão de risco (IC 95%) 0,79 (0,69, 0,90) Diabetes basal Diabético Não-diabético 239/1466 176/1531 291/1472 220/1519 0,79 (0,67, 0,94) 0,78 (0,64, 0,95) Idade < 70 ≥ 70 134/1066 281/1931 152/1084 359/1907 0,88 (0,70, 1,11) 0,75 (0,64, 0,87) Gênero Masculino Feminino 253/1659 162/1338 297/1653 214/1338 0,81 (0,69, 0,96) 0,75 (0,61, 0,92) Raça Branca Americanos negros/africanos Asiáticos Outros incluindo mestiços 310/2286 24/133 54/413 27/164 370/2256 28/125 77/411 36/198 0,81 (0,69, 0,94) 0,73 (0,42, 1,25) 0,65 (0,46, 0,92) 0,95 (0,58, 1,57)

IMC

< 30 ≥ 30 223/1654 192/1343 292/1642 219/1349 0,74 (0,62, 0,88) 0,85 (0,70, 1,03) TFGe basal ≥ 90 60 a < 90 45 a < 60 30 a < 45 < 30 22/31 130/1262 112/792 106/564 45/148 28/237 161/1268 143/773 123/550 55/161 0,83 (0,48, 1,46) 0,80 (0,64, 1,01) 0,73 (0,57, 0,93) 0,82 (0,64, 1,07) 0,81 (0,55, 1,21) NYHA basal II^

III/IV

275/2435 140/562 361/2452 150/539 0,75 (0,64, 0,87) 0,86 (0,68, 1,09) FEVE basal < 50% 50% a < 60% ≥ 60% 145/995 138/1028 132/974 193/988 173/1030 145/973 0,71 (0,57, 0,88) 0,80 (0,64, 0,99) 0,87 (0,69, 1,10) NTproBNP < mediana ≥ mediana 126/1477 288/1516 168/1508 341/1476 0,76 (0,61, 0,96) 0,78 (0,67, 0,91) Uso de ARM Não Sim 233/1878 182/1119 306/1866 205/1125 0,73 (0,62, 0,87) 0,87 (0,71, 1,06) Interação valor p A favor da empagliflozina A favor do placebo 0,9224 0,2548 0,5360 0,5783 0,3208 0,9406* 0,3081 0,2098* 0,8887 0,2169 Razão de risco ARM = antagonista do receptor mineralocorticoide ^4 pacientes com NYHA classe I são contados no subgrupo NYHA classe II *teste de tendência Desfecho renal Durante o tratamento, o declínio da TFGe ao longo do tempo foi mais lenta no grupo empagliflozina em comparação ao grupo placebo (ver Figura 15). O tratamento com empagliflozina 10 mg reduziu significativamente a taxa de declínio da TFGe e o efeito foi consistente ao longo de todos os subgrupos pré-especificados (ver Tabela 21). Os pacientes tratados com empagliflozina apresentaram uma queda inicial na TFGe que retornou para o basal após descontinuação do tratamento, suportando que as mudanças hemodinâmicas exercem um papel nos efeitos agudos da empagliflozina sobre a TFGe.

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 33

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Figura 15 Alteração na TFGe com o tempo* Média ajustada (SE) Placebo (N=2991) Empagliflozina 10 mg (N=2997) Linha de base Semana do Plano de Estudo *Resultados de TFGe (CKD-EPI) (mL/min/1,73m2) MMRM com o tempo, conjunto randomizado. O número de pacientes que proveram dados em vários tempos de coleta (placebo, empagliflozina): na semana 4 (2910, 2931); na semana 12 (2820, 2854); na semana 32 (2590, 2629); na semana 52 (2457, 2474); na semana 76 (2123, 2114); na semana 100 (1548, 1550); na semana 124 (1091, 1122); na semana 148 (695, 686); na semana 172 (231, 243) e na semana 196 (16, 23).

Em uma análise do desfecho renal composto (definido como o tempo para o primeiro evento de diálise crônica ou transplante renal ou redução sustentada na TFGe) a razão de risco foi de 0,95 (IC 95% 0,73 a 1,24, valor de p nominal 0,7243).

O efeito da empagliflozina nos sintomas da insuficiência cardíaca na semana 52 foi avaliada por meio dos desfechos relatados pelos pacientes, utilizando a alteração a partir do basal no Escore Sumário Clínico (CSS) do questionário de Cardiomiopatia da Cidade de Kansas (KCCQ), que mede as frequências médias de sintomas e incômodos pelo inchaço, fadiga, falta de ar e limitações físicas.

Houve uma melhora maior no Escore Sumário Clínico a partir do basal no grupo da empagliflozina comparado com o grupo placebo na semana 52 (média ajustada corrigida por placebo a partir do valor basal 1,32, IC 95% 0,45 a 2,19, valor de p nominal = 0,0028), baseado nos quesitos frequência de sintomas e incômodo.

Empagliflozina em pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca aguda que tenham sido estabilizados Um estudo randomizado, duplo cego, controlado com placebo (EMPULSE), foi realizado em 530 pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca aguda independente da FEVE (33,0% com ‘de novo’ e 67,0% com insuficiência cardíaca crônica descompensada) que se encontravam estabilizados. O estudo avaliou o benefício clínico e a segurança da empagliflozina 10 mg, uma vez ao dia, como adjuvante da terapia de referência. O tratamento foi iniciado no hospital e continuou por 90 dias. O desfecho primário foi o benefício clínico, composto por morte, número de eventos de insuficiência cardíaca (incluindo hospitalizações por insuficiência cardíaca, visitas urgentes a doentes com insuficiência cardíaca e visitas não planejadas a doentes sem internamento), tempo até o primeiro evento de insuficiência cardíaca e JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 34 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

alteração a partir do basal no Escore Sumário Clínico (CSS) do questionário de Cardiomiopatia da Cidade de Kansas (KCCQ-TSS) após 90 dias de tratamento avaliado pela taxa de ganho. A terapia basal incluiu inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA)/ bloqueadores dos receptores da angiotensina/ inibidor do receptor de angiotensinaneprilisina (70,0%), beta bloqueadores (79,4%) e diuréticos (90,6%).

Um total de 265 pacientes foram randomizados para empagliflozina 10 mg ou placebo e seguidos durante uma mediana de 98 dias. A população do estudo era constituída por 66,2% de homens e 33,8% de mulheres com uma idade média de 68,5 anos (intervalo: 22 a 98 anos); 37,2% tinham 75 anos ou mais. 77,9% da população do estudo era branca, 10,8% asiática e 10,2% negra/afro-americana. Na randomização, 2,6% dos pacientes estavam na classe I da NYHA, 35,1% na classe II, 52,6% na classe III, 9,2% na classe IV e 45,3% dos doentes tinham DM2. A população do estudo EMPULSE incluiu 66,8% de pacientes com FEVE ≤ 40% e 31,9% com FEVE > 40%. No basal, 36,6% dos pacientes apresentavam uma TFGe ≥60 ml/min/1,73 m2, 22,8% de 45 a <60 ml/min/1,73 m2, 25,3% de 30 a <45 ml/min/1,73 m2 e 8,3% de 20 a <30 ml/min/1,73 m2 Na análise primária, cada paciente do grupo da empagliflozina foi comparado com cada paciente do grupo placebo dentro de cada camada (‘de novo’ ou insuficiência cardíaca crônica descompensada). Foram realizadas comparações pareadas de forma hierárquica, utilizando o tempo até à morte, seguido do número de eventos de insuficiência cardíaca, tempo até ao primeiro evento de insuficiência cardíaca e uma diferença ≥5 pontos na alteração do basal na KCCQ-TSS, determinando a carga e a frequência dos sintomas de insuficiência cardíaca. A taxa de ganho estratificada foi então calculada combinando o número de ganhos no grupo JARDIANCE dividido pelo número de perda em todos os estratos avaliados..

Os pacientes em tratamento com empagliflozina tiveram uma probabilidade de 36% de apresentar um benefício clínico comparativamente ao placebo (taxas de ganho 1,36, 95% IC 1,09, 1,68; p = 0,0054 (veja a Tabela 22).

Tabela 22 Taxa de ganho do benefício clínico Placebo Número de comparações1 [100%] Ganhos baseados no tempo até a morte [%] Ganhos baseados na frequência de EIC2 [%] Ganhos baseados no tempo para EIC [%] Ganhos com base na diferença ≥5 pontos na alteração a partir do basal no KCCQ-TSS3 no dia 90 [%] Empates [%] Taxa de ganho versus placebo [Ganho da empagliflozina/ Ganho do placebo] (95% IC)4 Valor de p para superioridade Empagliflozina 10 mg 39162 4,01 7,65 0,57 7,15 10,59 0,24 27,48 35,91 6,41 1,36 (1,09, 1,68) 0,0054 HFE = Eventos de insuficiência cardíaca, KCCQ-TSS = Pontuação do Resumo Total do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City 1 Foram analisados pares de pacientes dentro de cada estrato para uma razão de ganho estratificada, aplicando pesos que são análogos à abordagem Mantel−Haenszel.

2 Frequência com base em eventos até o primeiro dos dois tempos de censura 3 Com base na imputação múltipla com 100 interações 4 Variância calculada utilizando a abordagem assintótica normal de estatística U Os resultados do desfecho primário foram consistentes entre os subgrupos pré-especificados, incluindo insuficiência cardíaca ‘de novo’ e insuficiência cardíaca crônica descompensada, e foram independentes da FEVE.

Os dados de segurança deste estudo estiveram em linha com o perfil de segurança conhecido da empagliflozina.

Referências Bibliográficas 1.

Roden M, Weng J, Eibracht J et al. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol.

2013; 1(3): 208-19.

2.

Häring HU, Merker L, Seewaldt-Becker et al; Empagliflozin as Add-On to Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: A 24-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Diabetes Care. 2014;37(6):1650-1659.

JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 35

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd 3.

Haring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E et al. Empagliflozin as Add-on to Metformin Plus Sulfonylurea in Patients With Type 2 Diabetes:a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care.2013;36(11):3396-404.

4.

Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R et al. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebocontrolled trial. Diabetes Obes Metab. 2014;16(2):147-58.

5.

Riderstrale M, Andersen KR, Zeller C et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(9): 691-700 6.

Jelaska A, Macha S, Petrini M, Wang F, Puertolas L. A phase IIb, ranomised, double blind, placebo controlled, parallel group, safety and efficacy study of BI10773 (10mg and 25mg) administered orally, once daily over 78 weeks in type 2 diabetic patients receiving treatment with basal insulin (glargine, detemir or NPH insulin only) with or without concomitant metformin and/or sulfonylurea therapy and insufficient glycaemic control.

7.

Barnett A, Mithal A, Manassie J et al. Efficacy and safety of empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(5):369–384. .

8.

Tikkanen I, Narko K, Zeller C. Empagliflozin reduces blood pressure in patients with type 2 diabetes and hypertension. Diabetes Care. 2015;38(3):420-8.

9.

DeFronzo RA, Lewin A, Patel S et al. Combination of Empagliflozin and Linagliptin as Second-Line Therapy in Subjects With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Metformin. Diabetes Care. 2015; 38(3):384-393. Ring A, Brand T, Macha S et al. The sodium glucose cotransporter 2 inhibitor empagliflozin does not prolong QT interval in a thorough QT (TQT) study. Cardiovasc Diabetol. 2013; 12:70-80.

10.

Vedel C, A, Lepage, Macha, S, Roux, et al. A phase III double-blind, extension, placebo-controlled parallel group safety and efficacy trial of BI 10773 (10 and 25 mg once daily) and sitagliptin (100 mg once daily) given for minimum 76 weeks (including 24 weeks of preceding trial) as monotherapy or with different background therapies in patients with type 2 diabetes mellitus previously completing trial 1245.19, 1245.20 or 1245.23.

11.

Brown, C. A 24-week phase III randomized, double-blind, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of twice daily oral administration of empagliflozin + metformin compared with the individual components of empagliflozin or metformin in drug-naïve patients with type 2 diabetes mellitus.

12. DeFronzo RA, Lewin A, PAtel S et al. Combination of empagliflozina and linagliptina as second-line therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformina. Diabetes Care. 2015 Mar; 38(3):384-93.

13.

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26; 373(22):2117-28.

14.

Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G et al. Improved Glucose Control With Weight Loss, Lower Insulin Doses, and No Increased Hypoglycemia With Empagliflozin Added to Titrated Multiple Daily Injections of Insulin in Obese Inadequately Controlled Type 2 Diabetes. Diabetes Care.2014; 37(7): 1815-1823.

15.

Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1413-1424.

16.

Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451-1461.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Modo de Ação A empagliflozina é um inibidor competidor reversível, altamente potente e seletivo do SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose 2) com um IC50 de 1,3 nM, que tem uma seletividade 5.000 vezes maior em relação ao SGLT1 (cotransportador de sódio e glicose 1) humano (IC50 de 6.278 nM), responsável pela absorção da glicose no intestino. Além disso, a seletividade elevada pode ser demonstrada para outros transportadores de glicose (GLUTs) responsáveis pela homeostase da glicose em diferentes tecidos.

O SGLT-2 é altamente expresso no rim, enquanto a expressão em outros tecidos não ocorre ou é muito baixa. Ele é responsável como transportador predominante pela reabsorção de glicose do filtrado glomerular de volta para a circulação.

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e hiperglicemia, uma quantidade maior de glicose é filtrada e reabsorvida.

A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com DM2, reduzindo a reabsorção renal de glicose. A quantidade de glicose removida pelo rim através deste mecanismo glicosúrico é dependente da concentração de glicose no sangue e da taxa de filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em pacientes com DM2 e hiperglicemia, a glicose em excesso é excretada na urina.

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a excreção urinária de glicose aumentou imediatamente após a primeira dose de empagliflozina e se manteve durante o intervalo de dosagem de 24 horas. A excreção urinária de glicose foi mantida JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 36

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd no final do período de tratamento de 4 semanas, com uma média aproximada de 78 g/dia, com empagliflozina 25 mg uma vez por dia. O aumento da glicosúria resultou em uma redução imediata da glicemia em pacientes com DM2.

A empagliflozina (10 mg e 25 mg) melhora a glicemia tanto em jejum como pós-prandial.

O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função das células beta e da insulina, contribuindo para um baixo risco de hipoglicemia. Percebeu-se uma melhora dos marcadores substitutos da função das células beta, incluindo a Avaliação do Modelo de Homeostase (HOMA-β) e a razão pró-insulina/insulina. Além disso, a excreção urinária de glicose desencadeia a perda de calorias, associada com a perda de gordura corporal e redução de peso corporal.

A glicosúria observada com a empagliflozina é acompanhada de diurese leve que pode contribuir para a redução sustentada e moderada da pressão arterial.

A empagliflozina também reduz a reabsorção de sódio e aumenta a entrada de sódio no túbulo distal. Isto pode influenciar em várias funções fisiológicas incluindo, mas não restrito a, aumento no feedback tubuloglomerular e redução da pressão intraglomerular, diminuindo a pré- e pós-carga cardíaca, diminuindo a resposta da atividade simpática e reduzindo o estresse da parede ventricular esquerda, conforme evidenciado pelos valores mais baixos de NT-proBNP e efeitos benéficos no remodelamento cardíaco, pressões de enchimento e função diastólica. Outros efeitos, tais como aumento no hematócrito, redução no peso corporal e na pressão arterial também podem contribuir para os efeitos benéficos observados, independente da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE).

Farmacocinética Absorção A farmacocinética da empagliflozina tem sido amplamente caracterizada em voluntários sadios e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Após a administração oral, a empagliflozina foi rapidamente absorvida com picos de concentrações plasmáticas ocorrendo no tmáx médio de 1,5 h após a dose. Depois disso, as concentrações no plasma diminuíram de uma maneira bifásica com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta. A AUC (área sob a curva) plasmática média no estado de equilíbrio foi de 4.740 nmol.h/L e a Cmáx foi de 687 nmol/L, com 25 mg de empagliflozina uma vez por dia. A exposição sistêmica da empagliflozina aumentou de forma proporcional à dose. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e no estado de equilíbrio da empagliflozina foram semelhantes, sugerindo uma farmacocinética linear em função do tempo. Não houve diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da empagliflozina entre voluntários sadios e em pacientes com DM2.

A administração de 25 mg de empagliflozina após uma refeição rica em gordura e de elevado teor calórico resultou em uma exposição levemente menor; a AUC diminuiu em aproximadamente 16% e a C máx diminuiu em aproximadamente 37%, em relação ao estado de jejum. O efeito observado do alimento na farmacocinética da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a mesma pode ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio foi estimado ser 73,8 L, com base em uma análise farmacocinética da população. Após a administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, a presença em células vermelhas foi de aproximadamente 36,8% e a ligação às proteínas plasmáticas foi de 86,2%.

Biotransformação Nenhum dos principais metabólitos de empagliflozina foi detectado no plasma humano e os metabólitos mais abundantes foram três conjugados glucuronídeos (2-O-, 3-O-, e 6-O-glicuronídeo). A exposição sistêmica de cada metabólito foi menor que 10% do total do medicamento ingerido. Estudos in vitro sugerem que a via principal de metabolismo de empagliflozina em humanos seja a glicuronidação por uridina 5’-difosfo--glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Excreção A meia-vida terminal aparente de eliminação da empagliflozina foi estimada em 12,4 horas e a depuração oral aparente foi 10,6 L/h com base na análise farmacocinética da população. As variabilidades inter-indivíduos e residual para depuração oral de empagliflozina foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente. Com uma dose única diária, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da empagliflozina foram atingidas na quinta dose. Consistente com a meia-vida observou-se no estado de equilíbrio, uma acumulação de até 22%, em relação à AUC plasmática. Após administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, cerca de 95,6% da radioatividade relacionada ao fármaco foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada ao fármaco recuperada nas fezes era o fármaco inalterado e cerca de metade da radioatividade excretada na urina era o fármaco inalterado.

Populações Especiais JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 37

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Comprometimento renal: em pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular: 60 - < 90 mL/min/1,73 m2), moderada (taxa de filtração glomerular: 30 - < 60 mL/min/1,73 m2), grave (taxa de filtração glomerular: < 30 mL/min/1,73 m2) e pacientes com insuficiência renal/doença renal terminal, a AUC da empagliflozina aumentou em aproximadamente 18%, 20%, 66% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função renal normal.

Os níveis de picos plasmáticos da empagliflozina foram semelhantes em indivíduos com insuficiência renal moderada, e com insuficiência renal/doença renal terminal em comparação com pacientes com função renal normal. Os níveis de picos plasmáticos de empagliflozina foram cerca de 20% superiores em indivíduos com insuficiência renal leve e grave, em comparação com indivíduos com função renal normal. Em conformidade com o estudo de Fase I, a análise farmacocinética da população mostrou que a depuração oral aparente da empagliflozina diminuiu com a redução da taxa de filtração glomerular levando a um aumento da exposição ao fármaco. Com base na farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal.

Comprometimento hepático: em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave, de acordo com a classificação de Child-Pugh, a AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 23%, 47% e 75% e a C máx em cerca de 4%, 23% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal. Com base na farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes com insuficiência hepática.

Índice de Massa Corporal (IMC): não é necessário ajuste posológico com base no IMC. O índice de massa corporal não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Sexo: nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo. O sexo não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Raça: nenhum ajuste posológico é necessário com base na raça. Com base na análise farmacocinética da população, a AUC foi estimada em 13,5% maior em pacientes asiáticos com um IMC de 25 kg/m 2 em comparação aos pacientes não asiáticos com um IMC de 25 kg/m2.

Idosos: a idade não teve um impacto clinicamente significativo na farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Crianças: ainda não foram realizados estudos caracterizando a farmacocinética da empagliflozina em pacientes pediátricos.

4. CONTRAINDICAÇÕES JARDIANCE é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à empagliflozina, ou aos excipientes da fórmula, ou em caso de doenças hereditárias raras que podem ser incompatíveis com os excipientes da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

JARDIANCE não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus do tipo 1.

Cetoacidose Casos de cetoacidose, uma condição grave com risco de vida e com necessidade de hospitalização urgente, foram relatados em pacientes com diabetes mellitus tratados com empagliflozina, incluindo casos fatais. Em um número de casos relatados, a apresentação desta condição foi atípica com valores de glicemia discretamente aumentada, abaixo de 250 mg/dL. Embora a cetoacidose seja menos provável de ocorrer em pacientes sem diabetes mellitus, também foram relatados casos nesses pacientes.

O risco de cetoacidose deve ser considerado no caso de sintomas não específicos como náusea, vômito, anorexia, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade de respiração, confusão, cansaço anormal e sonolência.

Os pacientes devem ser avaliados quanto à cetoacidose imediatamente se estes sintomas ocorrerem, independentemente do nível de glicemia. Se houver suspeita de cetoacidose, o tratamento com JARDIANCE deve ser interrompido, o paciente deve ser avaliado e tratamento imediato deve ser instituído.

JARDIANCE deve ser usado com cautela em pacientes que possam apresentar um maior risco de cetoacidose enquanto usam JARDIANCE, incluindo aqueles sob uma dieta com restrição de carboidratos (visto que a combinação pode aumentar ainda mais a produção de corpos cetônicos), pacientes com doenças agudas, doenças pancreáticas sugerindo deficiência de insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, história de pancreatite ou cirurgia de pâncreas), redução da dose de insulina (incluindo a falha da bomba de insulina), abuso de álcool, desidratação grave e pacientes com história de cetoacidose. Deve-se ter cautela ao reduzir a dose de insulina (vide “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”). Em JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 38

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd pacientes tratados com JARDIANCE deve-se considerar monitoramento da cetoacidose e a interrupção temporária de JARDIANCE em situações clínicas conhecidas por predispor à cetoacidose (por exemplo, jejum prolongado devido à doença aguda ou cirurgia). Nestas situações, considerar o monitoramento de cetonas, mesmo que o tratamento com JARDIANCE tenha sido interrompido.

Fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier) Foram relatados casos de fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier), uma infecção necrosante rara, porém grave e com risco de vida, em pacientes do sexo feminino e masculino com diabetes mellitus tratados com inibidores de SGLT-2, incluindo a empagliflozina. Casos graves incluíram hospitalização, cirurgias múltiplas e óbito.

Pacientes tratados com JARDIANCE que apresentem dor ou sensibilidade, vermelhidão, inchaço na área genital ou do períneo, febre e mal-estar devem ser avaliados para fasciíte necrosante. Se houver suspeita, o uso de JARDIANCE deve ser descontinuado e o tratamento imediato deve ser iniciado (incluindo antibióticos de amplo espectro e desbridamento cirúrgico, se necessário).

Pacientes com comprometimento renal Diabetes mellitus tipo 2: JARDIANCE não é recomendado para uso em pacientes com taxa de filtração glomerular <30 mL/min/1,73 m2.

Insuficiência cardíaca: JARDIANCE não é recomendado para uso em pacientes com taxa de filtração glomerular < 20 mL/min/1,73 m2.

Monitoramento da função renal Recomenda-se a avaliação da função renal antes do início do tratamento com JARDIANCE e periodicamente durante o tratamento, ou seja, pelo menos anualmente.

Pacientes com risco de hipovolemia Com base no mecanismo de ação dos inibidores de SGLT-2, a diurese osmótica que acompanha a glicosúria pode levar a uma modesta redução na pressão arterial. Portanto, recomenda-se precaução em pacientes para os quais uma queda da pressão arterial induzida pela empagliflozina pode representar um risco, como em pacientes com doença cardiovascular conhecida, pacientes em terapia anti-hipertensiva com histórico de hipotensão ou pacientes com 75 anos ou mais.

Em caso de condições que podem levar à perda de líquido (por exemplo, doença gastrintestinal), recomenda-se um cuidadoso monitoramento do volume (por exemplo, exame físico, medidas de pressão arterial, exames laboratoriais incluindo hematócrito) e eletrólitos para pacientes que fazem uso de empagliflozina. A interrupção temporária do tratamento com JARDIANCE a deve ser considerada até que a perda de líquido seja corrigida.

Infecções complicadas do trato urinário Casos de infecções complicadas do trato urinário incluindo pielonefrite e urosepse foram relatados em pacientes tratados com empagliflozina (vide “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Deve-se considerar a interrupção temporária de JARDIANCE em pacientes com infecções complicadas do trato urinário.

Pacientes idosos Pacientes com 75 anos de idade ou mais podem apresentar risco elevado de hipovolemia, portanto, JARDIANCE deve ser prescrito com cautela a estes pacientes.

Os comprimidos de JARDIANCE 10 mg contém 162,5 mg de lactose e os de JARDIANCE 25 mg contém 113 mg de lactose por dose máxima diária recomendada. Pacientes que possuem condições hereditárias raras de intolerância à galactose (ex. galactosemia) não devem tomar este medicamento.

Os comprimidos de JARDIANCE 10 mg e JARDIANCE 25 mg contêm menos de 23 mg de sódio, sendo, portanto, considerados livres de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Gravidez, lactação e fertilidade Gravidez JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 39

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Existem poucos dados sobre a utilização de JARDIANCE em mulheres grávidas. Estudos pré-clínicos não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos com relação à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, recomenda-se evitar o uso de JARDIANCE durante a gravidez a menos que seja claramente necessário.

Lactação Não há dados em humanos sobre a excreção da empagliflozina no leite. Dados pré-clínicos disponíveis em animais mostraram excreção de empagliflozina no leite. Não se pode excluir um risco para os recém-nascidos/bebês. Recomendase descontinuar a amamentação durante o tratamento com JARDIANCE.

Fertilidade Nenhum estudo sobre o efeito na fertilidade humana foi realizado com JARDIANCE. Estudos pré-clínicos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos sobre a fertilidade.

JARDIANCE está classificado na categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações farmacodinâmicas Diuréticos: a empagliflozina pode aumentar o efeito diurético de tiazídicos e diuréticos de alça e pode aumentar o risco de desidratação e hipotensão.

Insulina e secretagogos de insulina tais como as sulfonilureias, podem aumentar o risco de hipoglicemia. Portanto, uma dose mais baixa de insulina ou um secretagogo de insulina pode ser necessário para reduzir o risco de hipoglicemia, quando usados em combinação com empagliflozina.

Interferência com teste de 1,5-anidroglucitol (1,5-AG): o monitoramento do controle da glicemia com teste de 1,5-AG não é recomendado, pois as medidas de 1,5-AG não são confiáveis na avaliação do controle glicêmico nos pacientes em uso de inibidores de SGLT-2. Utilizar métodos alternativos para monitorar o controle glicêmico.

Interações farmacocinéticas Lítio O uso concomitante de inibidores da SGLT-2, incluindo a empagliflozina, com lítio pode diminuir os níveis sanguíneos de lítio através do aumento da eliminação renal de lítio. Assim, as concentrações séricas de lítio devem ser monitoradas mais frequentemente com o início da empagliflozina ou após alterações da dose. Por favor, encaminhe o paciente ao médico que prescreveu o lítio para monitorar a concentração sérica do lítio.

Avaliação in vitro de interações farmacológicas: a empagliflozina não inibe, inativa ou induz as isoformas do CYP450.

Os dados in vitro sugerem que a via principal de metabolismo da empagliflozina em humanos é a glicuronidação pela uridina 5\'-difosfo-glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. A empagliflozina não inibe a UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou UGT2B7. Em doses terapêuticas, o potencial para a empagliflozina inibir ou inativar reversivelmente as principais isoformas do CYP450 e UGT é remota. Interações medicamentosas envolvendo as principais isoformas do CYP450 e UGT com empagliflozina e substratos administrados concomitantemente destas enzimas são, portanto, consideradas improváveis.

A empagliflozina é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), mas não inibe estes transportadores de efluxo em doses terapêuticas. Com base nos estudos in vitro, considera-se improvável que a empagliflozina cause interações com medicamentos que são substratos da glicoproteína P. A empagliflozina é um substrato dos transportadores humanos de captação de OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não de OAT1 e OCT2. A empagliflozina não inibe nenhum desses transportadores humanos de captação em concentrações no plasma clinicamente relevantes e, como tal, considera-se improvável interações medicamentosas com os substratos destes transportadores de captação.

Avaliação in vivo de interações farmacológicas: não se observou interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando a empagliflozina foi coadministrada com outros medicamentos habitualmente utilizados. Com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos, não se recomenda ajuste na dose de JARDIANCE quando coadministrado com outros medicamentos prescritos com frequência.

A farmacocinética da empagliflozina foi semelhante com e sem a coadministração de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamil, ramipril e sinvastatina em voluntários sadios e com ou sem coadministração de torasemida e hidroclorotiazida em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Observou-se aumentos na JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 40

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd exposição total (AUC) da empagliflozina após coadministração com genfibrozila (59%), rifampicina (35%), ou probenecida (53%). Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

A empagliflozina não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, digoxina, ramipril, sinvastatina, hidroclorotiazida, torasemida e contraceptivos orais, quando coadministradas em voluntários sadios.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Manter em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C). O prazo de validade de JARDIANCE é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O comprimido de JARDIANCE 10 mg é amarelo claro, redondo, biconvexo, com bordas chanfradas e com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim em uma face e S10 na outra.

O comprimido de JARDIANCE 25 mg é amarelo claro, oval, biconvexo, com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim em uma face e S25 na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O comprimido de JARDIANCE deve ser ingerido por via oral, com ou sem alimentos.

A dose inicial recomendada para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 é de 10 mg uma vez ao dia. O tratamento da hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 deve ser individualizado com base na eficácia e tolerabilidade.

A dose máxima de 25 mg ao dia pode ser utilizada, porém não deve ser excedida.

A dose recomendada para o tratamento da insuficiência cardíaca é de 10 mg uma vez ao dia.

Pacientes com comprometimento renal:

- Diabetes mellitus tipo 2: JARDIANCE não é recomendado para pacientes com TFGe < 30 mL/min/1,73m2 (veja seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com taxa de filtração glomerular ≥ 30 mL/min/1,73 m2.

- Insuficiência cardíaca: JARDIANCE não é recomendado para pacientes com TFGe < 20 mL/min/1,73m2 (veja seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Não há dados suficientes para embasar o uso nesta população.

Pacientes com comprometimento hepático:

Não se recomenda ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos:

Não se recomenda ajuste de dose em pacientes idosos.

Pacientes pediátricos:

Em pacientes pediátricos e adolescentes abaixo de 18 anos, a segurança e a eficácia de JARDIANCE não foram estabelecidas.

Terapia de combinação:

Quando JARDIANCE é utilizado em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina, pode-se considerar a dose mais baixa destas para reduzir o risco de hipoglicemia.

Esquecimento de dose:

Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente se recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada no mesmo dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS • Diabetes mellitus tipo 2 Um total de 15.582 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados em estudos clínicos para avaliar a segurança de empagliflozina, dos quais 10.004 pacientes foram tratados com empagliflozina, sozinha ou em combinação com JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 41 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

metformina, sulfonilureia, agonista de PPARγ (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma-gama), inibidores de DPP4 ou insulina.

Este conjunto inclui o estudo EMPA-REG OUTCOME® envolvendo 7.020 pacientes com alto risco cardiovascular (idade média de 63,1 anos; 9,3% dos pacientes com pelo menos 75 anos de idade; 28,5% mulheres) tratados com JARDIANCE 10 mg ao dia (n = 2.345), JARDIANCE 25 mg ao dia (n = 2.342), ou placebo (n = 2.333) por até 4,5 anos. O perfil de segurança global da empagliflozina neste estudo foi comparável ao perfil de segurança previamente conhecido.

Nos estudos descritos acima, a frequência de eventos adversos que conduziu à descontinuação foi semelhante em grupos tratados com placebo, JARDIANCE 10 mg e JARDIANCE 25 mg.

Os estudos controlados por placebo, duplo-cego, de 18 a 24 semanas de exposição incluíram 3.534 pacientes, dos quais 1.183 foram tratados com placebo, 1.185 foram tratados com JARDIANCE 10 mg e 1.166 foram tratados com JARDIANCE 25 mg.

A reação adversa mais frequente foi a hipoglicemia, que depende do tipo de terapia de base usada nos respectivos estudos (vide “Descrição de reações adversas selecionadas” a seguir).

• Insuficiência cardíaca Os estudos EMPEROR Reduced e Preserved incluíram pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida (N = 3726) ou preservada (N = 5985) respectivamente, tratados com empagliflozina 10 mg ou placebo. Aproximadamente metade dos pacientes tinha diabetes mellitus tipo 2.

A reação adversa mais frequente foi a hipovolemia (empagliflozina 10 mg: 11,4%; placebo 9,7%).

O perfil de segurança global de JARDIANCE foi consistente em todas as indicações estudadas.

Tabela 23 Reações adversas para Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) e Insuficiência Cardíaca (IC) derivadas de experiências pós comercialização (DM2) e estudos clínicos EMPEROR (IC).

Terminologia MedDRA – Sistema de Classificação de Órgãos Frequência empagliflozina 25 mg empagliflozina 10 mg DM2 DM2

IC

Infecções e infestações Monilíase vaginal, vulvovaginite, balanite e outras infecções genitaisa Infecções do trato urinárioa (incluindo pielonefrite e urosepse)b Fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)b, d.

Comum Comum Comum Comum Comum Comum Desconhecido Desconhecido Raro Distúrbios do metabolismo e nutrição Hipoglicemia (quando utilizado com sulfonilureia ou insulina)a Muito comum Muito comum Comum Cetoacidoseb 0% Incomum Incomum Incomum Comum Comum Distúrbios gastrointestinais Constipação Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Prurido Comum Comum Comum Reações alérgicas de pele (ex.

rash, urticária)b Comum Comum Comum Angioedemab Desconhecido Desconhecido Incomum JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 42 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Distúrbios vasculares Hipovolemiaa Incomum Incomum Muito comum Distúrbios dos sistemas urinário e renal Micção aumentadaa Comum Comum Incomum Disúria Incomum Incomum Incomum Comum Comum Incomum Aumento da creatinina séricaa Incomum Incomum Incomum Taxa de filtração glomerular diminuídaa 0% Incomum Incomum Aumento do hematócritoc Incomum Raro Incomum Aumento dos lipídios séricosc Comum Comum Comum Distúrbios gerais e condições do local de administração Sede Investigações a vide subitens a seguir para informações adicionais para pacientes com diabete mellitus.

b derivadas de experiência pós-comercialização.

c vide “2.RESULTADOS DE EFICÁCIA” para informações adicionais.

d para indicação de insuficiência cardíaca: observado em pacientes com diabetes mellitus.

As reações adversas são classificadas conforme as suas frequências, definidas como: Reação muito comum (≥ 1/10), Reações comuns (≥ 1/100 e < 1/10), Reações incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100), Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1000) e Desconhecido (não pôde ser determinado com as informações disponíveis).

Descrição de reações adversas selecionadas As frequências das reações adversas abaixo foram calculadas independentemente de suas causalidades.

Hipoglicemia A frequência de hipoglicemia dependeu da terapia de base que foi utilizada nos respectivos estudos e foi semelhante na monoterapia com JARDIANCE e com o placebo, em combinação com metformina, em combinação com pioglitazona com ou sem metformina e em combinação com linagliptina mais metformina. A frequência de pacientes com hipoglicemia foi maior em pacientes tratados com JARDIANCE em comparação ao placebo, quando administrado em combinação com metformina mais sulfonilureia, e em combinação com insulina com ou sem metformina e com ou sem sulfonilureia.

Hipoglicemia grave (eventos que necessitam de assistência) A frequência de pacientes com eventos hipoglicêmicos graves foi baixa (<1%) e semelhante na monoterapia com JARDIANCE e com o placebo, em combinação com metformina com ou sem sulfonilureia, em combinação com pioglitazona com ou sem metformina e em combinação com linagliptina mais metformina.

A frequência de pacientes com eventos hipoglicêmicos graves foi maior em pacientes tratados com JARDIANCE em comparação ao placebo, quando administrado em combinação com insulina com ou sem metformina e com ou sem sulfonilureia.

Tabela 24. Frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia confirmados por estudo (1245.19; 1245.20;

1245.23(met); 1245.23(met+SU); 1245.33, 1245.49; 1275.9(lina+met) e 1245.25 Conjunto Tratado1).

Grupo de Tratamento Placebo JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg Monoterapia (1245.20) (24 semanas) n Geral confirmado (%) Grave (%) 229 0,4% 0% 224 0,4% 0% 223 0,4% 0% Em combinação com metformina (1245.23 (met)) (24 semanas) n JARDIANCE_Bula Profissional 206 217 22-5796166 C23-02 214 43 abcd

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

Geral confirmado (%) Grave (%) n 0,5% 0% 1,8% 0% 1,4% 0% Em combinação com metformina + sulfonilureia (1245.23 (met + SU)) (24 semanas) 224 225 217 Geral confirmado (%) Grave (%) 8,4% 0% 16,1% 0% 11,5% 0% Em combinação com pioglitazona com ou sem metformina (1245.19) (24 semanas) n 165 165 168 Geral confirmado (%) 1,8% 1,2% 2,4% Grave (%) 0% 0% 0% Em combinação com insulina basal (1245.33) (18 semanas2 / 78 semanas) n Geral confirmado (%) Grave (%) 170 20,6%/ 35,3% 0%/ 0% 169 19,5%/ 36,1% 0%/ 0% 155 28,4%/ 36,1% 1,3%/ 1,3% Em combinação com insulina em múltiplas doses com ou sem metformina (1245.49) (18 semanas2 / 52 semanas) n Geral confirmado (%) Grave (%) 188 37,2%/ 58,0% 0,5%/ 1,6% 186 39,8%/ 51,1% 0,5%/ 1,6% 189 41,3%/ 57,7% 0,5%/ 0,5% Em combinação com metformina e linagliptina (1275.9) (24 semanas)3 n n=110 n=112 Geral confirmado (%) 0,9% 0,0% Grave (%) 0% 0% EMPA-REG OUTCOME® (1245.25) n 2333 2345 Geral confirmado (%) 27,9% 28% Grave (%) 1,5% 1,4% n=110 2,7% 0,9% 2342 27,6% 1,3% Confirmado: glicemia ≤70 mL/dL ou assistência necessária.

Grave: assistência necessária.

1 Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do fármaco no estudo 2 A dose de insulina como medicação de base deveria ser estável durante as primeiras 18 semanas 3 Esta foi uma combinação em dose fixa de empagliflozina com linagliptina 5 mg com um tratamento de base com metformina (vide “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”) Dados Fonte: 1245.19 [U12-1516, Tabela 15.3.2.3: 3], 1245.20 [c01950507-04, Tabela 15.3.2.3: 2], 1245.23 [U12-1518, Tabelas 15.1.3.2.3: 3 e 15.2.3.2.3: 3], 1245.33 [U12-3817, Tabelas 15.3.2.3: 3 e 15.4.5: 3], 1245.49 [U13-2122, Tabelas 15.3.2.4: 3 e 15.3.2.5: 3], 1275.9 [c02820144-02 Tabela 15.3.1.3: 6], 1245.25 [c02695839-01, tabela 15.3.1.4:4].

Infecção do trato urinário A frequência global de eventos adversos de infecção do trato urinário foi semelhante nos pacientes tratados com JARDIANCE 25 mg e placebo (7,0% e 7,2%) e superior nos pacientes tratados com JARDIANCE 10 mg (8,8 %).

Semelhante ao placebo, a infecção do trato urinário foi relatada com mais frequência para JARDIANCE em pacientes com histórico de infecções do trato urinário crônicas ou recorrentes. A intensidade de infecções do trato urinário foi semelhante à do placebo para relatos de intensidade leve, moderada e grave. Eventos de infecções do trato urinário foram relatados mais frequentemente para empagliflozina em comparação com placebo em pacientes do sexo feminino, mas não em pacientes do sexo masculino.

Monilíase vaginal, vulvovaginites, balanite e outras infecções genitais Monilíase vaginal, vulvovaginites, balanite e outras infecções genitais foram relatadas mais frequentemente para JARDIANCE 10 mg (4,0%) e JARDIANCE 25 mg (3,9%) em comparação com placebo (1,0%) e foram mais frequentes para empagliflozina comparado ao placebo em pacientes do sexo feminino. A diferença de frequência foi menos pronunciada em pacientes do sexo masculino. As infecções do trato genital foram de intensidade leve ou moderada, e não houve eventos de intensidade grave.

Aumento da micção JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 44

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Como esperado, devido ao seu mecanismo de ação, observou-se em frequências mais elevadas aumento da micção (tal como avaliado pela pesquisa de termo preferencial incluindo polaciúria, poliúria, noctúria) em pacientes tratados com JARDIANCE 10 mg (3,5%) e JARDIANCE 25 mg (3,3%) em comparação ao placebo (1,4%). O aumento da micção foi em sua maioria de intensidade leve ou moderada. A frequência de noctúria relatada foi comparável entre placebo e JARDIANCE (<1%).

Hipovolemia A frequência global de hipovolemia (incluindo os termos predefinidos, queda da pressão arterial (ambulatorial), queda da pressão arterial sistólica, desidratação, hipotensão, hipovolemia, hipotensão ortostática e síncope) foi semelhante ao placebo (JARDIANCE 10 mg = 0,6 %, JARDIANCE 25 mg = 0,4% e placebo = 0,3%). O efeito da empagliflozina na excreção urinária de glicose está associado à diurese osmótica, o que poderia afetar o estado de hidratação de pacientes com 75 anos de idade ou mais. Em pacientes com 75 anos ou mais de idade (agrupamento de todos os pacientes com diabetes, n = 13.402), a frequência de eventos de hipovolemia foi semelhante para JARDIANCE 10 mg (2,3%) em comparação com o placebo (2,1%), mas aumenta com JARDIANCE 25 mg (4,3%).

Aumento da creatinina sérica e taxa de filtração glomerular diminuída A frequência global de pacientes com aumento da creatinina sérica e diminuição da taxa de filtração glomerular foi semelhante entre empagliflozina e placebo (aumento da creatinina sérica: empagliflozina 10 mg= 0,6%, empagliflozina 25 mg= 0,1%, placebo= 0,5%; taxa de filtração glomerular diminuída: empagliflozina 10 mg= 0,1 %, empagliflozina 25 mg= 0%, placebo= 0,3%).

Em estudos duplo-cegos, controlados por placebo e de duração de 76 semanas, foram observados aumentos transitórios iniciais da creatinina (alteração média em relação ao basal após 12 semanas: empagliflozina 10 mg= 0,02 mg/dL, empagliflozina 25 mg= 0,01 mg/dL) e diminuição transitória inicial nas taxas de filtração glomerular estimada (alteração média em relação ao basal após 12 semanas: empagliflozina 10 mg= -1,34 mL/min/1,73m2, empagliflozina 25 mg= -1,37 mL/min/1,73m2). Estas alterações foram geralmente reversíveis durante o tratamento contínuo ou após a descontinuação do medicamento (vide “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”, figura 6: TFGe ao longo do tempo, do estudo EMPA-REG OUTCOME®).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Durante os estudos clínicos controlados em indivíduos sadios, doses únicas de até 800 mg de empagliflozina, foram bem toleradas.

Tratamento Na eventualidade de uma superdose, deve-se iniciar tratamento de suporte apropriado ao estado clínico do paciente. Não há estudos sobre a remoção de empagliflozina por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS 1.0367.0172 Farm. Resp.: Farm. Resp.: Helena M. O. S. Costa - CRF-SP nº 25.099 Importado por:

Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.

Av. das Nações Unidas nº 14171, Torre Marble 17º/18º andares Vila Gertrudes - São Paulo – SP - CEP 04794-000 CNPJ: 60.831.658/0001-77 SAC 0800 701 6633 Fabricado por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ingelheim am Rhein, Alemanha ou Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V.

Cidade do México, México JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 45

JARDIANCE PROFISSIONAL DA SAÚDE

abcd Venda sob prescrição médica 22-5796166 C23-02 JARDIANCE_Bula Profissional 22-5796166 C23-02 46 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 07/01/2015 10/02/2015 Nº do expediente 0011793/15-5 0128483/15-5 Assunto 10458 MEDICAMENTO NOVO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVONotificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente 07/01//2015 10/02/2015 Nº do expediente 0011793/15-5 0128483/15-5 Assunto 10458 MEDICAMENTO NOVO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVO- Notificação de Alteração de Texto de Bula –RDC 60/12 Dados das alterações de bulas Data de aprovação 07/01/2015 10/02/2015 Itens de bula Envio inicial do texto de bula em cumprimento ao Guia de submissão eletrônica de bula, juntamente com atualização do item abaixo:

- POSOLOGIA E MODO DE USAR - RESULTADOS DE EFICÁCIA

- INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

- REAÇÕES

ADVERSAS

Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 20/05/2015 13/08/2015 30/11/2015 0443931/15-7 0719766/15-7 1037872/15-3 10451MEDICAMENTO NOVONotificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVONotificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVONotificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/05/2015 13/08/2015 0443931/15-7 0719766/15-7 10451MEDICAMENTO NOVO- Notificação de Alteração de Texto de Bula –RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVO- Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/05/2015 13/08/2015 10451MEDICAMENTO 30/11/2015 1037872/15-3 NOVO- Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 30/11/2015 - COMPOSIÇÃO

- RESULTADOS DE EFICÁCIA - CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

- REAÇÕES

ADVERSAS - RESULTADOS DE EFICÁCIA - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - RESULTADOS DE EFICÁCIA - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - POSOLOGIA E MODO DE USAR

- REAÇÕES

ADVERSAS VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 11/02/2016 02/06/2016 15/09/2016 1258309/16-0 1860234/16-7 2289207/16-9 10451MEDICAMENTO NOVONotificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVONotificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11/02/2016 1258309/16-0 10451MEDICAMENTO NOVO- Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11/02/2016

- ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

- REAÇÕES

ADVERSAS VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 10451MEDICAMENTO 02/06/2016 1860234/16-7 NOVO- Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO 10451MEDICAMENTO NOVONotificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 NOVONotificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 15/09/2016 2289207/16-9 02/06/2016 15/09/2016 - REAÇÕES

ADVERSAS - RESULTADOS DE EFICÁCIA

- REAÇÕES

ADVERSAS

10451MEDICAMENTO 22/05/2017 24/11/2017 0961781/17-7 2231754/17-6 NOVONotificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/05/2017 24/11/2017 0961781/17-7 2231754/17-6 10451MEDICAMENTO 0531327/18-9 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 NOVONotificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/05/2017 04/07/2018 0531327/18-9 NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 - REAÇÕES

ADVERSAS VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30

- ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

24/11/2017 10451MEDICAMENTO NOVO 04/07/2018

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 10451MEDICAMENTO - REAÇÕES

ADVERSAS - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

04/07/2018 - INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS - SUPERDOSE

10451MEDICAMENTO 17/10/2018 1006316/18-1 NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451MEDICAMENTO 17/10/2018 1006316/18-1 10451MEDICAMENTO NOVO 21/01/2019 0058315/19-4 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 26/11/2015 1033756/15-3 10451MEDICAMENTO 16/12/2019 3474337/19-5 NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 16/12/2019 3474337/19-5 NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 1449 Medicamento Novo - Inclusão de Indicação Terapêutica Nova No País 10451MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/10/2018 24/12/2018 16/12/2019

- ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

- REAÇÕES

ADVERSAS

- INDICAÇÕES

- RESULTADOS DE EFICÁCIA - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

- REAÇÕES

ADVERSAS

- Alteração da responsabilidade técnica 5. ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 10451MEDICAMENTO 20/04/2021 02/09/2021 21/09/2021 03/06/2022 1512913/21-6 3463497/21-2 20/04/2021 1512913/21-6 10451MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/04/2021 9. REAÇÕES

ADVERSAS

1382467/20-8 11023 - RDC 73/2016 NOVO - Inclusão de local de fabricação de medicamento de liberação convencional 30/04/2020 DIZERES LEGAIS: Local de fabricação NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451 –

MEDICAMENT

O NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 3734589/21-5 10451 MEDICAMENT O NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 4254961/22-7 10451 MEDICAMENT O NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 30/04/2020 02/09/2021 01/12/2020 25/11/2021 3463497/21-2 4260249/20-1 4672020/21-1 10451 –

MEDICAMENTO

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11121 - RDC 73/2016 NOVO - Inclusão de nova indicação terapêutica 11121 - RDC 73/2016 NOVO - Inclusão de nova indicação terapêutica 02/09/2021 9. REAÇÕES ADVERSAS 13/09/2021 1. INDICAÇÕES

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

9. REAÇÕES ADVERSAS 10. SUPERDOSE 23/05/2022 1. INDICAÇÕES

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

9. REAÇÕES ADVERSAS

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30

VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 01/09/2022 07/12/2022 10/02/2023 4641191/22-1 10451 MEDICAMENT O NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 5025209/22-6 10451 MEDICAMENT O NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 --- 10451 MEDICAMENT O NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 01/09/2022 07/12/2022 10/02/2023 4641191/22-1 10451 MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 01/09/2022 5025209/22-6 10451 MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 07/12/2022 --- 10451 MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 /02/2023

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS VPS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

9. REAÇÕES ADVERSAS

VPS DIZERES LEGAIS VPS

- 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 10 - 25 MG COM

REV CT BL AL

PLAS X 30 - 10 MG COM

REV CT BL

AL PLAS X 10 - 10 MG COM

REV CT BL

AL PLAS X 30 - 25 MG COM

REV CT BL

AL PLAS X 10 - - 25 MG

COM REV CT BL AL PLAS X