Zylcas Zydus Nikkho Farmacêutica Ltda Comprimidos revestidos 10mg Zylcas montelucaste de sódio
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Zylcas montelucaste de sódio
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA APRESENTAÇÕES
Zylcas (montelucaste de sódio): comprimidos revestidos de 10 mg: caixas com 10 ou 30 comprimidos.
USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de 10 mg contém:
montelucaste de sódio . . . . . . . . 10,40 mg (*) (*) equivale a 10,0 mg de montelucaste base.
excipientes (**) q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido revestido (**) excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, crospovidona, estearato de magnésio, opadry amarelo (hipromelose, hiprolose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES Zylcas (montelucaste de sódio) é indicado em pacientes adultos para a profilaxia e o tratamento crônico da asma, incluindo a prevenção de sintomas diurnos e noturnos, para a prevenção da broncoconstrição induzida pelo exercício e para o tratamento de pacientes com asma sensíveis à aspirina.
Zylcas (montelucaste de sódio) é eficaz isoladamente ou em associação a outros medicamentos utilizados no tratamento da asma crônica. Zylcas (montelucaste de sódio) pode ser utilizado concomitantemente a corticosteroides inalatórios com efeitos aditivos no controle da asma ou para reduzir a dose do corticosteroide inalatório e manter a estabilidade clínica.
Zylcas (montelucaste de sódio) é indicado em pacientes adultos para o alívio dos sintomas diurnos e noturnos da rinite alérgica, incluindo congestão nasal, rinorreia, prurido nasal, espirros; congestão nasal ao despertar, dificuldade de dormir e despertares noturnos; lacrimejamento, prurido, hiperemia e edema oculares.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos Clínicos – Asma Página 2 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07
ADULTOS (IDADE A PARTIR DE 15 ANOS)
A eficácia de montelucaste de sódio no tratamento crônico da asma em adultos, com idade superior a 15 anos, foi demonstrada em dois estudos duplos-cegos, controlados com placebo, com desenhos semelhantes, duração de 12 semanas e que incluíram 1.325 pacientes (795 foram tratados com montelucaste de sódio e 530 receberam placebo).
Os pacientes eram sintomáticos e utilizavam aproximadamente 5 puffs de β-agonistas por dia, conforme necessário. No período basal, a média preestabelecida para o volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) foi de 66% (variação aproximada, 40 a 90%). Nesses estudos, os sintomas relacionados à asma, a função respiratória e o uso de β-agonistas conforme necessário foram mensurados. Os desfechos foram avaliados em cada estudo e em uma análise combinada de acordo com um plano pré-especificado de análise dos dados. A seguir serão mostrados os resultados clínicos observados:
Sintomas de Asma e Parâmetros Relativos à Asma: a dose diária de 10 mg de montelucaste de sódio administrada uma vez à noite melhorou significativamente a avaliação de sintomas diurnos e despertares noturnos relatados pelo paciente em cada estudo, em uma análise combinada, quando comparada ao placebo. Em pacientes com despertares noturnos em pelo menos duas noites por semana, montelucaste de sódio reduziu os despertares noturnos em 34% a partir do período basal, significativamente mais que a redução de 14% ocorrida no grupo do placebo (análise combinada).
Montelucaste de sódio, comparado com placebo, melhorou significativamente os parâmetros avaliados relativos à asma.
Em uma análise combinada, montelucaste de sódio, comparado com placebo, diminuiu as crises de asma em 37%, o uso de corticosteroides de resgate em 39%, a descontinuação causada por agravamento da asma em 65%, as exacerbações da asma em 38% e aumentou a quantidade de dias sem asma em 42%.
A avaliação global da asma e a avaliação da asma especificamente relacionada à qualidade de vida, feitas por médicos e pacientes (em todos os critérios, incluindo atividades diárias e sintomas de asma), foi significativamente melhor com montelucaste de sódio em comparação ao placebo em cada estudo e na análise combinada.
Função Respiratória: comparado ao placebo, montelucaste de sódio demonstrou significativa melhora nos parâmetros da função respiratória (VEF1 e TPFE, taxa do pico do fluxo expiratório) em cada estudo e na análise combinada.
Efeito de montelucaste de sódio, 10 mg ao dia, parâmetros da função respiratória em adultos a partir de 15 anos de idade (análise combinada) Montelucaste de sódio Placebo n=795 n=530 VEF1 matinal (% alteração a partir do período basal) 10,4* 2,7 TPFE no período da manhã (L/min – alteração a partir do período basal) 24,5* 3,3 TPFE no período da tarde (L/min – alteração a partir do período basal) 17,9* 2,0 *Significativamente melhor que o placebo (p≤0,001).
Uso de β-agonista: comparado com o placebo, montelucaste de sódio diminuiu significativamente a necessidade do uso de β-agonista em 26,1% a partir do período basal em comparação com 4,6% no grupo do placebo, na análise combinada. A diminuição também foi significativa em cada um dos estudos (p ≤ 0,001).
Página 3 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 Início de Ação e Manutenção de Benefícios: em cada estudo e na análise combinada, o efeito do tratamento com montelucaste de sódio, avaliado por meio de parâmetros estabelecidos em um cartão-diário que incluía o escore de sintomas, o uso de β-agonistas conforme necessário e a medição da TPFE, foi atingido após a primeira dose e mantido durante o intervalo entre as doses (24 horas). O efeito do tratamento também se manteve durante a administração contínua uma vez ao dia em estudos de extensão de até um ano3. A descontinuação de montelucaste de sódio em pacientes com asma após 12 semanas de uso contínuo não causou efeito rebote em relação ao agravamento da asma1,2 (veja também efeitos da broncoconstrição induzida por exercícios físicos).
Efeitos Relativos aos Corticosteroides Inalatórios: em um dos dois estudos duplos-cegos com 12 semanas de duração que incluíram adultos (multinacional), montelucaste de sódio foi comparado com beclometasona inalatória (200 μg duas vezes ao dia, com uso de espaçador).
Montelucaste de sódio demonstrou resposta inicial mais rápida, embora na duração total do estudo a beclometasona tenha proporcionado efeito de tratamento em média melhor. Entretanto, uma alta porcentagem de pacientes tratados com montelucaste de sódio atingiu respostas clínicas similares em comparação à beclometasona inalatória2.
Efeitos em pacientes que utilizam concomitantemente corticosteroides inalatórios Diferentes estudos com adultos demonstraram a propriedade aditiva de montelucaste de sódio no efeito clínico de corticosteroides inalatórios, permitindo a diminuição gradual dos esteroides quando usados concomitantemente.
Três grandes estudos com montelucaste de sódio demonstraram benefícios adicionais a pacientes que tomavam corticosteroides. Um estudo randômico, controlado com placebo, de grupos paralelos (n= 226), em pacientes com asma controlada que recebiam dose inicial de corticosteroides inalatórios de aproximadamente 1.600 mcg por dia reduziu o uso desses corticosteroides em aproximadamente 37% durante o período de run in com placebo. Montelucaste de sódio propiciou também redução adicional de 47% na dose de corticosteroides inalatórios em comparação com 30% para o placebo ao longo do período de 12 semanas com tratamento ativo (p≤ 0,050)10.
Em outro estudo randômico, controlado com placebo e de grupos paralelos (n= 642) que incluiu uma população similar de pacientes que recebiam corticosteroides inalatórios (400 mcg/dia de beclometasona) – mas cuja asma não estava controlada, montelucaste de sódio proporcionou benefícios clínicos adicionais, quando comparado com placebo. A interrupção abrupta e completa da beclometasona em pacientes que receberam ambos os tratamentos causou deterioração clínica em alguns pacientes, indicando que a retirada gradual de corticosteróides inalatórios é mais bem tolerada do que a interrupção abrupta destes, sendo, portanto, preferida11.
Em pacientes com asma sensíveis ao ácido acetilsalicílico, sendo que quase todos recebiam corticosteroides inalatórios e/ou orais concomitantemente, incluídos em um estudo randômico, de grupos paralelos e com duração de 4 semanas (n= 80), foi demonstrado que montelucaste de sódio, comparado com placebo, melhorou significativamente os parâmetros de controle da asma12.
Efeitos na broncoconstrição induzida por exercícios físicos Em um estudo de grupos paralelos e com 12 semanas de duração que incluiu 110 pacientes adultos com ≥15 anos de idade, montelucaste de sódio 10mg evitou a broncoconstrição induzida por exercício físico (BIE) como demonstrado pela Página 4 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 redução significativa dos seguintes parâmetros, em comparação com o placebo:
• a extensão e duração da queda no VEF1 ao longo de 60 minutos após o exercício físico (conforme avaliado pela área sob a curva da queda percentual no VEF1 versus tempo após o exercício físico, AUC);
• a porcentagem de queda máxima no VEF1 após o exercício físico;
• o tempo até recuperação de 5% do VEF1 pré-exercício.
Esse efeito persistiu durante todo o período de tratamento de 12 semanas, indicando que não ocorreu tolerância13. Em um estudo cruzado separado, a proteção foi observada após duas doses administradas uma vez ao dia14.
Efeitos na inflamação causada pela asma Vários estudos têm mostrado que montelucaste de sódio inibe os parâmetros da inflamação causada pela asma. Em um estudo cruzado controlado com placebo (n= 12), montelucaste de sódio inibiu a broncoconstrição de fase imediata e tardia estimulada por antígeno em 75 e 57%, respectivamente16.
Considerando que a infiltração de células inflamatórias (eosinófilos) é uma importante característica da asma, o efeito de montelucaste de sódio nos eosinófilos da circulação periférica e vias áreas foi estudado. Na fase IIb/III dos estudos clínicos em adultos, montelucaste de sódio diminuiu significativamente os eosinófilos na circulação periférica em aproximadamente 15% desde o período basal, em comparação com o placebo1,2,13,17,18,19.
Em um estudo clínico randômico, de grupos paralelos, com 4 semanas de duração e que incluiu adultos (n= 40), montelucaste de sódio diminuiu significativamente os eosinófilos nas vias aéreas (como avaliado na expectoração) em 48% a partir do período basal, em comparação com aumento de 23% a partir do período basal para o placebo. Nesse estudo, os eosinófilos da circulação periférica diminuíram significativamente e os desfechos clínicos da asma melhoraram com o tratamento com montelucaste de sódio19.
Estudos clínicos – rinite alérgica A eficácia de montelucaste de sódio para o tratamento da rinite alérgica sazonal foi avaliada em estudos com desenho semelhante, randômicos, duplos-cegos, controlados com placebo e com duração de 2 semanas que incluíram 4.924 pacientes (1.751 pacientes tratados com montelucaste de sódio). Os pacientes tinham idade ≥15 anos e histórico de rinite alérgica sazonal, teste cutâneo positivo a pelo menos um alérgeno sazonal relevante e sintomas ativos de rinite alérgica sazonal no início do estudo 20,21,22,23,24,25.
Em uma análise combinada de três estudos pivotais, a administração à noite de montelucaste de sódio em comprimidos de 10 mg uma vez ao dia a 1.189 pacientes resultou em melhora estatisticamente significativa do desfecho primário, escore de sintomas nasais diurnos e componentes individuais (congestão nasal, rinorreia, prurido nasal e espirros); escore de sintomas noturnos e componentes individuais (congestão nasal ao despertar, dificuldade para dormir e despertares noturnos); escore de sintomas oculares diurnos e componentes individuais (lacrimejamento, prurido, vermelhidão e edema ocular); avaliação global da rinite alérgica por pacientes e médicos; e escore de sintomas composto (composto dos escores de sintomas nasais diurnos e sintomas noturnos), em comparação com o placebo23,24,25.
Em um estudo separado de 4 semanas, no qual montelucaste de sódio foi administrado uma vez ao dia pela manhã, a eficácia durante as duas semanas iniciais foi significativamente diferente do placebo e consistente com os efeitos Página 5 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 observados em estudos que utilizaram doses noturnas. Além disso, o efeito ao longo do período de 4 semanas foi consistente com o resultado das duas semanas26.
Em pacientes com rinite alérgica sazonal e idade ≥15 anos que receberam montelucaste de sódio, notou-se diminuição mediana de 13% na contagem de eosinófilos na circulação periférica, em comparação com o placebo, durante os períodos de tratamento duplo-cego.
A eficácia de montelucaste de sódio para o tratamento da rinite alérgica perene foi avaliada ainda em dois estudos semelhantes, randômicos, duplos cegos, controlados com placebo, com duração de 6 semanas e que incluíram 3.235 pacientes (1.632 pacientes tratados com montelucaste de sódio).
Os pacientes com 15 a 82 anos de idade apresentavam histórico de rinite alérgica perene, teste cutâneo positivo para alérgenos presentes independentemente da estação do ano (incluindo ácaros, pelos de animais e esporos de fungos) e sintomas ativos de rinite alérgica perene no início do estudo27,28.
Em um estudo, montelucaste de sódio em comprimidos de 10 mg foi administrado uma vez ao dia a 1.000 pacientes, o que resultou em melhora estatisticamente significativa do desfecho primário, escore de sintomas nasais diurnos e seus componentes individuais (congestão nasal, rinorreia e espirros), em comparação com o placebo. Montelucaste de sódio também demonstrou melhora da rinite alérgica perceptível ao paciente, conforme avaliado pelos desfechos secundários:
avaliação global da rinite alérgica pelo paciente e escore geral da qualidade de vida em pacientes com rinoconjuntivite (média de pontos para os sete critérios: atividade, sono, sintomas não relacionados aos olhos e nariz, problemas de aspecto prático, sintomas nasais, sintomas oculares e emocionais), em comparação com o placebo28.
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de Ação: os leucotrienos cisteínicos (LTC4, LTD4, LTE4) são potentes eicosanoides inflamatórios, produtos do metabolismo do ácido araquidônico e liberados de várias células, incluindo mastócitos e eosinófilos. Esses importantes mediadores pró-asmáticos ligam-se aos receptores dos leucotrienos cisteínicos (CysLT). O receptor CysLT tipo 1 (CysLT1) encontra-se nas vias aéreas de humanos (inclusive células musculares lisas e macrófagos da via aérea) e em outras células pró-inflamatórias (inclusive eosinófilos e determinadas células-tronco mieloides). Os CysLT foram correlacionados com a fisiopatologia da asma e da rinite alérgica. Na asma, os efeitos mediados pelos leucotrienos, inclusive um número de ações nas vias aéreas, incluem broncoconstrição, secreção de muco, aumento da permeabilidade vascular e recrutamento de eosinófilos. Na rinite alérgica, os CysLT são associados aos sintomas e liberados da mucosa nasal depois da exposição ao alérgeno durante as fases de reação precoce e tardia. A estimulação intranasal com os CysLTs tem mostrado aumento na resistência da via nasal e dos sintomas de obstrução nasal.
O montelucaste é um potente composto ativo por via oral que melhora significativamente os parâmetros da inflamação asmática. Com base nos bioensaios bioquímicos e farmacológicos, ele se liga com alta afinidade e seletividade ao receptor CysLT1 (preferindo-o a outros receptores farmacologicamente importantes das vias aéreas, tais como os receptores prostanoides, colinérgicos ou β-adrenérgicos). O montelucaste inibe as ações fisiológicas do LTC4, LTD4 e LTE4 no receptor CysLT1 sem atividade agonista.
Página 8 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 Absorção: o montelucaste é rápida e quase completamente absorvido após a administração oral. A concentração plasmática máxima média (Cmáx) dos comprimidos revestidos de 10 mg é atingida 3 horas (Tmáx) após a administração a adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 64%. A biodisponibilidade oral e a Cmáx não são influenciadas por uma refeição-padrão.
A segurança e eficácia de montelucaste de sódio foram demonstradas em estudos clínicos com a administração dos comprimidos de 10 mg, independentemente do horário de ingestão de alimentos.
Distribuição: a ligação do montelucaste às proteínas plasmáticas é superior a 99%. O volume de distribuição em estado de equilíbrio do montelucaste é de aproximadamente 8 a 11 litros. Estudos em ratos, que utilizaram montelucaste marcado radioativamente, demonstraram mínima distribuição pela barreira hematoencefálica. Além disso, as concentrações do material radiomarcado, 24 horas após a dose, foram mínimas em todos os outros tecidos.
Metabolismo: o montelucaste é amplamente metabolizado. Em estudos nos quais se utilizou doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas dos metabólitos do montelucaste, em estado de equilíbrio, foram indetectáveis em adultos.
Estudos in vitro em microssomos de fígado humano indicam que as isoenzimas do citocromo P450 3A4, 2C8 e 2C9 estão envolvidas no metabolismo do montelucaste. Resultados de estudos posteriores in vitro em microssomos de fígado humano demonstraram que as concentrações plasmáticas terapêuticas do montelucaste não inibem as isoenzimas 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6 do citocromo P450.
Eliminação: a depuração plasmática do montelucaste é de aproximadamente 45 mL/min em adultos saudáveis. Após uma dose oral de montelucaste marcado radioativamente, 86% da radioatividade foi recuperada em coletas fecais durante 5 dias e <0,2% foi recuperada na urina. Considerando-se as estimativas da biodisponibilidade oral do montelucaste, isso indica que o montelucaste e seus metabólitos são excretados quase que exclusivamente pela bile.
Em diversos estudos, a meia-vida plasmática média do montelucaste foi de 2,7 a 5,5 horas em jovens saudáveis. A farmacocinética do montelucaste é quase linear para doses de até 50 mg administradas por via oral. Nenhuma diferença na farmacocinética foi notada entre as doses administradas pela manhã ou à noite. Com a administração de 10 mg de montelucaste uma vez ao dia, houve pequeno acúmulo do medicamento inalterado no plasma (aproximadamente 14%).
4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A eficácia oral de montelucaste de sódio para o tratamento das crises agudas de asma não foi estabelecida. Desta forma, Zylcas (montelucaste de sódio) não deve ser usado para o tratamento das crises agudas de asma. Os pacientes devem ser aconselhados a ter medicamento de resgate adequado disponível.
Zylcas (montelucaste de sódio) não deve ser usado como monoterapia para o tratamento e controle da broncoconstrição induzida pelo exercício. Pacientes que apresentam exacerbações de asma após o exercício devem continuar a utilizar seu Página 9 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 esquema habitual de β-agonistas inalatórios como profilaxia e ter disponível para resgate um β-agonista inalatório de ação rápida. Pacientes com asma sensíveis ao ácido acetilsalicílico devem continuar a evitar o ácido acetilsalicílico ou outros antiinflamatórios não esteroides durante o tratamento com Zylcas (montelucaste de sódio). Embora montelucaste de sódio seja eficaz na melhora da função das vias aéreas de pacientes com asma e sensibilidade comprovada ao ácido acetilsalicílico, não foi demonstrada a diminuição da broncoconstrição em resposta ao ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não esteroides em pacientes com asma sensíveis ao ácido acetilsalicílico.
Apesar de as doses do corticosteroide inalatório usado concomitantemente poderem ser gradualmente reduzidas sob supervisão médica Zylcas (montelucaste de sódio) não deve substituir abruptamente os corticosteroides inalatórios ou orais.
Foram relatados eventos neuropsiquiátricos em pacientes que receberam montelucaste de sódio (veja o item 9. REAÇÔES ADVERSAS). Ainda que outros fatores possam contribuir com o surgimento desses eventos, não se sabe se esses são relacionados a montelucaste de sódio. Os médicos devem discutir esses eventos adversos com seus pacientes e/ou responsáveis pelo paciente. Pacientes e/ou responsáveis pelos pacientes devem ser instruídos a notificar seus médicos caso ocorra alguma dessas alterações.
Em raros casos pacientes que recebem medicamentos para o controle da asma, inclusive antagonistas do receptor de leucotrienos, apresentaram uma ou mais das seguintes alterações clínicas ou laboratoriais: eosinofilia, exantema vasculítico, agravamento de sintomas pulmonares, complicações cardíacas e/ou neuropatia, às vezes diagnosticada como síndrome de Churg-Strauss, vasculite eosinofílica sistêmica. Estes casos foram por vezes associados a redução ou retirada da terapia oral de corticosteróide. Embora a relação causal com o antagonismo do receptor de leucotrienos não tenha sido estabelecida, recomenda-se cautela e monitoramento clínico em pacientes que recebem montelucaste de sódio.
Gravidez e Amamentação: categoria B. Montelucaste de sódio deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário. Dados disponíveis de estudos de coorte prospectivos e retrospectivos publicados com uso de montelucaste em gestantes que avaliaram defeitos congênitos maiores não estabeleceram um risco associado ao medicamento. Os estudos disponíveis têm limitações metodológicas, incluindo pequeno tamanho da amostra, em alguns casos coleta de dados retrospectivos e grupos comparativos inconsistentes.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Não se sabe se montelucaste de sódio é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando montelucaste de sódio for administrado a nutrizes.
Crianças: O perfil da concentração plasmática de montelucaste após a administração de um comprimido revestido de 10 mg é semelhante em adolescentes com idade a partir de 15 anos e em adultos jovens. O comprimido revestido de 10 mg é recomendado para pacientes com idade a partir de 15 anos.
Idosos: em estudos clínicos, não houve diferenças relacionadas à idade no perfil de segurança e eficácia de montelucaste de sódio. O perfil farmacocinético e a biodisponibilidade oral de uma dose oral única de 10 mg de montelucaste são semelhantes em idosos e adultos mais jovens. A meia-vida plasmática do montelucaste é levemente mais longa em idosos.
Não é necessário ajuste posológico para idosos.
Raça: diferenças farmacocinéticas relacionadas à raça não foram estudadas. Em estudos clínicos, não pareceu haver Página 10 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 quaisquer diferenças em efeitos clinicamente importantes.
Insuficiência Hepática: os pacientes com insuficiência hepática, leve a moderada, e evidência clínica de cirrose apresentaram evidência de redução do metabolismo do montelucaste, o que resultou em aumento de aproximadamente 41% da área média sob a curva (AUC) de concentração plasmática do montelucaste após uma dose única de 10 mg. A eliminação do montelucaste é ligeiramente prolongada quando comparada àquela observada em indivíduos saudáveis (meia-vida média de 7,4 horas). Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não há dados clínicos em pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh > 9).
Insuficiência Renal: uma vez que o montelucaste e seus metabólitos não são excretados na urina, a farmacocinética do montelucaste não foi avaliada em pacientes com insuficiência renal. Não é recomendado ajuste posológico para esses pacientes.
Dirigir e operar máquinas: não há evidências que o uso de montelucaste de sódio possa afetar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Zylcas (montelucaste de sódio) pode ser administrado com outros medicamentos usados rotineiramente para a profilaxia e o tratamento crônico da asma e para o tratamento da rinite alérgica. Em estudos de interações medicamentosas, a dose terapêutica recomendada de montelucaste não teve efeitos clinicamente importantes na farmacocinética dos seguintes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, contraceptivos orais (etinilestradiol/noretindrona 35 μg/1 mg), terfenadina, digoxina e varfarina.
Embora não tenham sido realizados outros estudos específicos de interação, montelucaste de sódio foi usado em estudos clínicos concomitantemente a uma ampla variedade de medicamentos comumente prescritos, sem evidência de interações clínicas adversas.
Essas medicações incluíram hormônios tireoidianos, sedativos hipnóticos, agentes anti-inflamatórios não esteroides, benzodiazepínicos e descongestionantes.
A área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) do montelucaste diminuiu aproximadamente 40% em indivíduos para os quais foi administrado fenobarbital concomitantemente. Não é recomendado ajuste posológico para montelucaste de sódio.
Estudos in vitro demonstraram que o montelucaste é um inibidor do CYP 2C8. No entanto, os dados do estudo clínico de interação medicamentosa com montelucaste e rosiglitazona (representante do grupo de medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP2C8) demonstraram que o montelucaste não inibe o CYP2C8 in vivo. Portanto, não se espera que o montelucaste altere o metabolismo de medicamentos metabolizados por essa enzima (por exemplo, paclitaxel, rosiglitazona e repaglinida).
Estudos in vitro demonstraram que montelucaste é um substrato do CYP 2C8, 2C9 e 3A4. Dados de estudo clínico de interação medicamentosa com montelucaste e genfibrozila (um inibidor de CYP 2C8 e 2C9) demonstraram que a Página 11 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 genfibrozila aumenta a exposição sistêmica do montelucaste em 4,4 vezes. A coadministração de itraconazol, um potente inibidor do CYP 3A4, com genfibrozila e montelucaste não aumentou mais a exposição sistêmica do montelucaste. O efeito de genfibrozila na exposição sistêmica do montelucaste não é considerado clinicamente significativo com base nos dados clínicos de segurança com doses maiores que a dose de 10 mg aprovada para adultos (por exemplo, 200 mg/dia em pacientes adultos por 22 semanas e até 900 mg/dia em pacientes por aproximadamente uma semana) onde eventos adversos clinicamente importantes não foram observados. Portanto, nenhum ajuste de dosagem de montelucaste é requerido no momento da coadministração com genfibrozila. Baseado em dados in vitro, as interações medicamentosas clinicamente importantes com outros inibidores conhecidos do CYP 2C8 (por exemplo, trimetoprima) não são esperadas.
Além disso, a coadministração de montelucaste com itraconazol isolado resultou em aumento não significativo na exposição sistêmica do montelucaste.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15-30°C).
Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aparência:
Zylcas 10 mg: comprimido revestido de formato redondo, cor amarela, plano de um lado e com inscrição “285” do outro lado. O comprimido deve ser isento de defeitos físicos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Zylcas (montelucaste de sódio) deve ser administrado uma vez ao dia. Para asma, a dose deve ser administrada à noite. Para rinite alérgica, o horário da administração pode ser adaptado para atender às necessidades do paciente.
Pacientes com ambas asma e rinite alérgica devem tomar diariamente apenas um comprimido à noite.
Adultos a partir de 15 anos de idade com asma e/ou rinite alérgica: a posologia é de 1 comprimido de 10 mg diariamente.
Recomendações Gerais O efeito terapêutico de montelucaste de sódio nos parâmetros de controle da asma ocorre em um dia. Zylcas (montelucaste de sódio) em comprimidos pode ser tomado com ou sem alimentos. Os pacientes devem ser aconselhados a continuar tomando Zylcas (montelucaste de sódio) enquanto a asma estiver controlada, bem como durante períodos de agravamento da asma.
Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, pacientes com insuficiência renal ou insuficiência hepática leve a moderada, ou ainda ajuste com base no sexo do paciente.
Página 12 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 O Tratamento com montelucaste de sódio em Relação a Outros Tratamentos para Asma: Zylcas (montelucaste de sódio) pode ser adicionado ao esquema de tratamento já existente.
Redução na Terapia Concomitante:
Tratamentos com Broncodilatadores: Zylcas (montelucaste de sódio) pode ser adicionado ao esquema de tratamento dos pacientes sem controle adequado apenas com o uso de broncodilatadores. Quando a resposta clínica for evidente (geralmente após a primeira dose), o tratamento com broncodilatador poderá ser reduzido, conforme tolerado.
Corticosteroides Inalatórios: o tratamento com Zylcas (montelucaste de sódio) proporciona benefício clínico adicional aos pacientes tratados com corticosteroides inalatórios. Pode-se reduzir a dose do corticosteroide conforme tolerado. A dose deve ser reduzida gradualmente sob supervisão médica. Em alguns pacientes, a dose de corticosteroides inalatórios pode ser reduzida gradualmente, até a suspensão completa. Zylcas (montelucaste de sódio) não deve substituir de forma abrupta os corticosteroides inalatórios.
Conduta em caso de dose omitida: se o paciente esquecer uma dose, deve ser reiniciado o esquema habitual de um comprimido uma vez ao dia.
9. REAÇÕES ADVERSAS Montelucaste de sódio tem sido geralmente bem tolerado. As reações adversas, as quais foram usualmente leves, geralmente não requereram descontinuação do tratamento. A incidência global das reações adversas relatadas com montelucaste de sódio foi comparável à do placebo.
Adultos a partir de 15 anos de idade com asma: montelucaste de sódio foi avaliado em estudos clínicos que envolveram aproximadamente 2.600 pacientes adultos com ≥15 anos de idade. Em dois estudos com desenhos semelhantes e controlados com placebo durante 12 semanas, as únicas experiências adversas relacionadas à medicação relatadas por ≥1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência maior do que a observada em pacientes que receberam placebo foram dor abdominal e cefaleia. A incidência desses eventos não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.
Cumulativamente, nos estudos clínicos, 544 pacientes foram tratados com montelucaste de sódio durante 6 meses, no mínimo; 253, durante um ano, e 21 durante dois anos. Com o tratamento prolongado, o perfil de experiências adversas não se alterou significativamente.
Adultos a partir de 15 anos de idade com rinite alérgica: montelucaste de sódio foi avaliado em 2.199 pacientes adultos a partir de 15 anos de idade no tratamento de rinite alérgica em estudos clínicos com 2 a 4 semanas de duração.
Montelucaste de sódio, administrado uma vez ao dia pela manhã ou à noite, foi geralmente bem tolerado, com perfil de segurança semelhante ao do placebo. Em sete estudos clínicos, controlados com placebo e com 2 semanas de duração, não houve relatos de experiências adversas relacionadas à medicação em ≥1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência maior do que a observada em pacientes que receberam placebo. Em um estudo clínico, controlado com placebo e com 4 semanas de duração, o perfil de segurança foi consistente com o observado nos estudos com 2 Página 13 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 semanas de duração. Em todos os estudos, a incidência de sonolência foi similar à do placebo.
Montelucaste de sódio foi avaliado em 3.235 pacientes adultos e adolescentes a partir de 15 anos com rinite alérgica em dois estudos clínicos controlados com placebo e com 6 semanas de duração. Montelucaste de sódio administrado uma vez ao dia foi geralmente bem tolerado, com perfil de segurança consistente com o observado nos outros estudos sobre rinite alérgica e semelhante ao do placebo. Nesses dois estudos, não foram relatadas experiências adversas relacionadas à medicação em ≥1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio e com incidência maior do que a observada em pacientes que receberam placebo. A incidência de sonolência foi similar à do placebo.
Análises agrupadas de experiências em estudos clínicos: uma análise agrupada de 41 estudos clínicos controlados com placebo (35 estudos com pacientes com idade a partir de 15 anos, 6 estudos com pacientes de 6 a 14 anos de idade) foi realizada usando um método validado de avaliação de tendências suicidas. Entre os 9.929 pacientes que receberam montelucaste de sódio e 7.780 pacientes que receberam placebo nesses estudos, houve um paciente com ideias suicidas no grupo que recebeu montelucaste de sódio. Não houve nenhum suicídio consumado, tentativa de suicídio ou atos preparatórios relacionados a comportamento suicida em ambos os grupos de tratamento.
Foi realizada uma análise agrupada distinta de 46 estudos clínicos controlados com placebo (35 estudos com pacientes com idade a partir de 15 anos, 11 estudos com pacientes de 3 meses a 14 anos de idade) para avaliar experiências adversas relacionadas a comportamentos (EARCs). Entre 1.1673 pacientes que receberam montelucaste de sódio e 8.827 pacientes que receberam placebo nesses estudos, a frequência de pacientes com pelo menos uma EARC foi de 2,73% em pacientes que receberam montelucaste de sódio e 2,27% em pacientes que receberam placebo; a relação de probabilidade foi 1,12% (95% cl [0,93; 1,36]).
Os estudos clínicos incluídos nessas análises agrupadas não foram designados especificamente para examinar tendências suicidas ou EARCs.
Experiências adversas relatadas após a comercialização: as seguintes reações adversas foram relatadas após a comercialização de montelucaste de sódio. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar sua frequência de forma confiável ou estabelecer a relação causal com a exposição ao medicamento.
Infecções e infestações: infecção no trato respiratório superior.
Distúrbios do sangue e sistema linfático: aumento de tendência a sangramento, trombocitopenia.
Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia e, muito raramente, infiltração eosinofílica hepática.
Distúrbios psiquiátricos: agitação, inclusive comportamento agressivo ou hostilidade, ansiedade, depressão, desorientação, distúrbio de atenção, anormalidades no sonho, disfemia (gagueira), alucinações, insônia, perda de memória, sintomas obsessivo-compulsivos, hiperatividade psicomotora, (incluindo irritabilidade, inquietação e tremor), sonambulismo, pensamento e comportamento suicidas, tique.
Distúrbios do sistema nervoso: tontura, sonolência, parestesia/hipoestesia e, muito raramente, convulsão.
Distúrbios cardíacos: palpitações.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: epistaxe; eosinofilia pulmonar.
Página 14 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 Distúrbios gastrintestinais: diarreia, dispepsia, náuseas, vômitos.
Distúrbios hepatobiliares: aumento de ALT e AST e, muito raramente, hepatite (incluindo colestática, hepatocelular, e dano hepático de padrão misto).
Distúrbios cutâneos e subcutâneos: angioedema, hematoma, eritema multiforme, eritema nodoso, prurido, erupção cutânea, urticária.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia e mialgia, inclusive cãibras musculares.
Distúrbios renais e urinários: enurese em crianças.
Distúrbios gerais e condições relacionadas ao local da administração: astenia/fadiga, edema, febre.
Casos muito raros de angeíte granulomatosa alérgica (Síndrome de Churg-Strauss) foram relatados durante o tratamento com montelucaste de pacientes com asma.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. SUPERDOSE Não existem informações específicas disponíveis sobre o tratamento da superdose com montelucaste de sódio. Em estudos sobre asma crônica, montelucaste de sódio foi administrado em doses de até 200 mg/dia para pacientes adultos durante 22 semanas e, em estudos de curta duração, em doses de até 900 mg/dia por aproximadamente 1 semana, sem que tenham ocorrido experiências adversas clinicamente importantes.
Houve relatos de superdose aguda após a comercialização e nos estudos clínicos com montelucaste de sódio, que incluem relatos em adultos, com doses de até 1.000 mg. Os achados clínicos e laboratoriais foram coerentes com o perfil de segurança em pacientes adultos. Não houve experiências adversas na maioria dos relatos de superdose. Os eventos adversos que ocorreram mais frequentemente foram coerentes com o perfil de segurança de montelucaste de sódio e incluíram dor abdominal, sonolência, sede, cefaleia, vômitos e hiperatividade psicomotora.
Não se sabe se o montelucaste é dialisável por hemodiálise ou diálise peritoneal.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III - DIZERES LEGAIS
Registro M.S.:1.5651.0041 Farmacêutica Responsável: Roberta Lopes Nazareth CRF-RJ 12.133 Fabricado por:
CADILA HEALTHCARE LIMITED
Sarkhej-Bavla N.H. Nº 8 A – Moraiya, Tal-Sanand Dist. Ahmedabad, 382 210 - Índia Mfg. Lic Nº G/1486 Página 15 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 Registrado por:
ZYDUS NIKKHO FARMACÊUTICA LTDA
Av. das Américas Nº 3434 – BL 07 – salas 502 e 503 – Barra da Tijuca – Rio de Janeiro/RJ CEP: 22.640-102 CNPJ: 05.254.971/0001-81 Importado por:
ZYDUS NIKKHO FARMACÊUTICA LTDA
Portal de Jacaraípe - SERRA/ES CNPJ: 05.254.971/0011-53 Serviço de Atendimento ao Consumidor 0800 282 11 27 www.zydusbrasil.com
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 29/10/2021.
Página 16 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 Histórico de Alteração da Bula Dados da Submissão Eletrônica Data do No. Expediente Assunto Expediente 10450 - SIMILAR – Gerado no Notificação de 07/02/2022 momento do Alteração de Texto peticionamento de Bula – RDC 60/12 10450 - SIMILAR – Notificação de 22/04/2021 1573230/21-4 Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10450 - SIMILAR – Notificação de 02/04/2019 0295539/19-3 Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10450 - SIMILAR – Notificação de 22/11/2018 1105672/18-0 Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/04/2018 0297266/18-2 10450 - SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/10/2015 0931999/15-9 10756 - SIMILAR Notificação de Dados da Petição/Notificação que Altera Bula Data do No. Expediente Assunto Expediente - - - Dados das Alterações de Bulas Versões Itens de Bula Apresentações relacionadas (VP/VPS)
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES VPS 10 MG COM REV CT BL
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III- DIZERES LEGAIS
- 17/01/2019 - 0049597/19-2 24/08/2018 0836573/18-3 17/02/2017 0267577/17-3
NA NA
- 9. Reações Adversas 10451 MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10451 MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de texto
de bula – RDC 60/12
VP - 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
VPS - 9. REAÇÕES
ADVERSAS NA
Atualização de acordo com o medicamento de referência 1. INDICAÇÕES
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO 8. QUAIS OS MALES ESSE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
9. REAÇÕES ADVERSAS
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO VP / VPS 10 MG COM REV CT BL
AL AL X 10
10 MG COM REV CT BL
AL AL X 30
VP / VPS 10 MG COM REV CT BL
AL AL X 10 Página 17 de 18 Zylcas – Bula Profissional – versão 07 alteração de texto de bula para adequação a intercambialidade 27/09/2013 0816632/13-3 10457 - SIMILAR Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 (ADEQUAÇÃO DA BULA À RDC 58 DE 2014)
8. QUAIS OS MALES ESSE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
9. REAÇÕES ADVERSAS
NA NA NA VERSÃO INICIAL 10 MG COM REV CT BL
AL AL X 30
VP / VPS 10 MG COM REV CT BL
AL AL X 10