ciclosporina

SANDOZ DO BRASIL INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA - 61286647000116 BULA DO MÉDICO

ciclosporina cápsula mole e solução oral Bula do Profissional Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

ciclosporina Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

ciclosporina 25, 50 ou 100 mg - embalagens contendo 50 cápsulas.

ciclosporina 100 mg/mL - embalagens contendo 1 frasco com 50 mL de solução oral.

VIA ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de gelatina mole de ciclosporina contém 25 mg, 50 mg ou 100 mg de ciclosporina para microemulsão.

Excipientes: racealfatocoferol, composto de mono, di e triglicerídeos de óleo de milho, óleo de rícino H-polioxietilado, álcool etílico absoluto, propilenoglicol, óxido de ferro preto (cápsulas de 25 e 100 mg), dióxido de titânio, glicerol, gelatina e água.

Cada mL da solução de ciclosporina contém 100 mg de ciclosporina para microemulsão.

Excipientes: racealfatocoferol, álcool etílico absoluto, propilenoglicol, composto de mono, di e triglicerídeos de óleo de milho e óleo de rícino H-polioxietilado.

A graduação alcoólica da solução oral é de 94,70 mg/mL.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

1. INDICAÇÕES Indicações de transplantes - Transplantes de órgãos sólidos Prevenção da rejeição do enxerto após transplantes alogênicos de rim, fígado, coração, coração-pulmão, pulmão ou pâncreas;

Tratamento da rejeição de transplantes em pacientes que receberam anteriormente outros agentes imunossupressores.

- Transplantes de medula óssea Prevenção da rejeição do enxerto após transplantes de medula óssea;

Prevenção ou tratamento da doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD).

Indicações que não sejam relacionadas à transplante - Uveíte endógena Uveíte intermediária ou posterior ativa que ameace a visão, de etiologia não infecciosa, quando a terapia convencional não der resultado ou causar efeitos colaterais inaceitáveis.

Tratamento de uveíte de Behçet com crises inflamatórias repetidas envolvendo a retina.

- Síndrome nefrótica Síndrome nefrótica esteroide-dependente e esteroide-resistente, em adultos e crianças, causada por doenças glomerulares como nefropatia de lesões mínimas, glomeruloesclerose focal e segmentar ou glomerulonefrite membranosa.

Ciclosporina cápsula / solução oral pode ser utilizado para induzir e manter remissões. Também pode ser usado para manter remissão induzida por esteroide, permitindo a retirada dos esteroides.

- Artrite reumatoide Tratamento da artrite reumatoide ativa grave.

- Psoríase Tratamento de pacientes com psoríase grave, nos quais a terapia convencional é ineficaz ou inadequada.

- Dermatite atópica Ciclosporina cápsula / solução oral é indicado a pacientes com dermatite atópica grave, quando for necessária terapia sistêmica.

ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Indicações no caso de transplante - Transplante de órgãos sólidos [1] A eficácia de ciclosporina foi demonstrada em 13 estudos globais que avaliaram o sucesso na taxa de transplantes utilizando ciclosporina em comparação a outros agentes imunossupressores. Foram realizados estudos clínicos em diversas regiões (Europa, Austrália e América do Norte). Alguns destes estudos incluíram uma avaliação de diferentes órgãos sólidos, incluindo transplante alogênico de rins, fígado, coração, coração-pulmão combinados, pulmão ou de pâncreas. Nos estudos clínicos realizados, a dose de ciclosporina utilizada nos pacientes submetidos a transplante variou de 10 a 25 mg/kg ao dia como dose inicial do tratamento e variou de 6 a 8 mg/kg ao dia como dose de manutenção (vide“Posologia e modo de usar”).

Os estudos clínicos são apresentados nas Tabela 1 a 5 a seguir.

- Transplante de rins e pâncreas A Tabela 1 apresenta os estudos clínicos realizados principalmente em pacientes submetidos a transplante renal e a Tabela 2 apresenta os estudos clínicos realizados apenas em pacientes submetidos a transplante renal. A Tabela 1 também inclui os pacientes submetidos a transplante de pâncreas. Os estudos inclusos nestas tabelas confirmam que a ciclosporina administrada em combinação com esteroides é um tratamento eficaz no transplante renal. A sobrevida em um ano após enxerto aumentou significativamente nos pacientes tratados com ciclosporina em comparação à terapia controle.

Tabela 1 Transplante de órgãos sólidos – Estudos clínicos europeus e estudo clínico australiano Número do Estudo/ País Características do Estudo Órgão (N) Estudo Nº 1 Centro único Rim (63) Cambridge, RU CsA Fígado (7) vs.

Pâncreas (10) Histórico AZA+CS Incluindo Rim/Pâncreas (7) Rim/Fígado (1) Pâncreas/Fígado (1) Estudo Nº 2 Centro único, randomizado Rim Austrália CsA (29 total; 14 Ciclosporina) vs.

AZA+CS+ALG Estudo Nº 3 Multicêntrico, randomizado Rim Europeu CsA (232 total; 117 Ciclosporina) Estudo multicêntrico vs AZA+Pred Estudo Nº 4 Centro único;

Rim (20) Suécia CsA (4 pacientes) CsA + Pred (16) vs.

Controle histórico Estudo Nº 5 Multicêntrico Rim Finlândia CsA vs.

(9) AZA+MP vs.

(32) CsA IV+ MP (32) RU: Reino Unido; CsA: ciclosporina; AZA: azatioprina; CS: corticosteroides; ALG: globulina antilinfócito; Pred:

prednisona; MP: metilprednisolona; IV: intravenoso; N: número de pacientes.

ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 Tabela 2 Transplante de órgãos sólidos – Estudos clínicos norte-americanos Número do Estudo/ País Características do Estudo Órgão (N) Estudo Nº 2 Grupo I:

Rim

EUA

CsAa+ TDD Grupo I: 12 Grupo II:

Grupo II: 20 CsAb Grupo III: 34 Grupo III:

CsAc Todos os pacientes receberam CS Estudo Nº 5 CsA +baixa dose de Pred Rim (98 total; 47 CsA)

EUA

vs.

AZA+ ATG

Estudo Nº 7 CsA + CS+ diuréticos Rim (27 total; 14 CsA)

EUA

vs.

AZA+ CS+ diuréticos Estudo Nº 15 Aberto, randomizado Rim (41 total; 21 CsA)

EUA

CsA+Pred vs.

AZA+Pred Canadense, Multicêntrico Randomizado, Rim (209 ; 103 CsA) CsA vs.

AZA + CS

TDD: drenagem do ducto torácico; CsA: ciclosporina; CS: corticosteroides; Pred: prednisona; ATG: globulina antilinfócito; AZA: azatioprina; a. CsA administrada em dose única no dia do transplante e posteriormenteb. CsA administrada 2-30 dias antes do transplante, sem TDDc. CsA administrada em dose única no dia do transplante e posteriormente sem TDD.

Além dos estudos clínicos acima realizados em pacientes submetidos a transplante renal, foram realizados dois estudos para avaliação da segurança e da tolerabilidade da formulação de ciclosporinal cápsula / solução oral. Estes 2 estudos (Tabela 3) em que ciclosporina solução de infusão intravenosa foi convertido em ciclosporinal cápsula / solução oral em protocolos 1:1 mostraram, com base na concentração mínima em estado de equilíbrio estável, que doses de ciclosporinal cápsula / solução oral comparáveis às de ciclosporina solução de infusão intravenosa levaram a maiores valores de Cmáx e AUC com ciclosporinal cápsula / solução oral em comparação a ciclosporina solução de infusão intravenosa.

Tabela 3 Estudos da segurança e tolerabilidade em transplante renal Número do Estudo Título, desenho Número de pacientes OLM 102 Estudo randomizado, duplo-cego, Total: 466 (373 passaram a usar SIM controlado, paralelo, multicêntrico, Neoral) sobre a segurança e tolerabilidade de SIM Neoral em receptores de 45 pacientes transplante renal ESTÁVEIS após mudança 1:1 de SIM em comparação a pacientes que continuaram a utilizar SIM.

Perfil farmacocinético OLM 103 Estudo randomizado, controlado, Total de 86 pacientes (45 para SIM duplo-cego, sobre a segurança e Neoral) tolerabilidade de SIM Neoral no transplante renal DE NOVO SIM: ciclosporina solução de infusão intravenosa; SIM Neoral: ciclosporinal cápsula / solução oral - Transplante hepático No transplante hepático (vide Tabela 4), os estudos clínicos demonstraram que a taxa de sobrevida em um ano dos pacientes foi mais alta no grupo que recebeu ciclosporina do que nos controles históricos que estavam sob regimes imunossupressores prévios.

A maior parte dos treze óbitos foi atribuída a complicações cirúrgicas, a infecções agudas (que geralmente ocorreram imediatamente após o transplante e que, possivelmente, foram causadas por procedimentos em órgãos e para preservação) ou a recidiva da doença inicial.

ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 Os episódios de rejeição aguda geralmente foram controlados ao se aumentar a administração de esteroides. Por outro lado, foram observados episódios de nefrotoxicidade que foram resolvidos com redução da dose de ciclosporina. Os estudos clínicos demonstraram que a terapia com ciclosporina e esteroides apresenta uma vantagem considerável em comparação à terapia padrão com azitromicina e esteroides.

Tabela 4 Transplante de órgãos sólidos – Estudos hepáticos Número do Estudo Desenho Órgão (N) País Estudo Nº 4 Braço único Fígado (14)

EUA

CsA+CS vs.

Controle Histórico Com

TDD

Estudo Nº 14 Braço único Fígado 26 (17 adultos, 9 crianças)

EUA

CsA +CS vs.

Controle Histórico CsA: ciclosporina; CS: corticosteroides; TDD: drenagem do ducto torácico Pacientes / Sobrevida após enxerto 71% (CsA) 32% (Controle histórico) 64% versus 32% (Controle histórico) - Transplante cardíaco e cardíaco-pulmonar No transplante cardíaco, os estudos clínicos demonstraram que as taxas de sobrevida em um ano e 18 meses dos pacientes foram significativamente mais altas nos pacientes tratados com ciclosporina do que nos pacientes do grupo controle. Dez dos 28 pacientes incluídos em transplante cardíaco não apresentaram episódios de rejeição após o transplante.

No transplante cardíaco-pulmonar, a taxa de sobrevida em um ano foi de 67% nos pacientes tratados com ciclosporina.

Tanto em transplantes cardíacos quanto em transplantes cardíaco-pulmonares, os episódios de hepatotoxicidade e nefrotoxicidade suspeitas foram controlados ao se reduzir a dose de ciclosporina. Infecções pulmonares sérias foram observadas e a maioria delas foi tratada com sucesso.

Os resultados dos estudos clínicos realizados nos pacientes submetidos a transplante cardíaco ou cardíaco-pulmonar estão resumidos na Tabela 5 a seguir:

Tabela 5 Transplante de órgãos sólidos - Estudos Cardíacos e Cardíacos-pulmonares Número do Estudo Desenho Órgão (N) Sobrevida dos pacientes País em 1 ano (%) Estudo Nº 9 CsA+Pred+ ATG Coração (28) 76% vs. 62%

EUA

vs.

Coração/Pulmão (6) 67% Histórico (AZA+CS+ATG) Estudo Nº 99 Piloto Coração (12) 67%

EUA

CsA + Pred CsA: ciclosporina; Pred: prednisona; ATG: globulina antitimócito; AZA: azatioprina.

- Transplante de medula óssea [2] A eficácia de ciclosporina solução de infusão intravenosa em receptores de transplante de medula óssea (BMT) foi demonstrada em oito estudos realizados na Europa e nos EUA com um total de 227 pacientes. Foram realizados sete estudos para a prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) e um estudo para o tratamento da GVHD aguda. Cinco centros europeus (UE 1-5) e um centro dos EUA (EUA Nº 6) realizaram estudos não randomizados “abertos” para a prevenção da GVHD. Um estudo randomizado (EUA Nº 3) foi realizado para a prevenção da GVHD e um estudo randomizado (EUA N° 11) foi realizado para o tratamento da GVHD aguda. Seis pacientes no estudo (EUA Nº 6) receberam ciclosporina na tentativa de reverter a GVHD aguda e grave estabelecida (Grau III-IV). Estes pacientes não receberam tratamento anterior com ciclosporina e a GVHD foi resistente a outras terapias. Os resultados destes estudos foram comparados a estudos da terapia com metotrexato (MTX) na prevenção da GVHD (controles históricos nos estudos abertos) e a um estudo da terapia com esteroides no tratamento da GVHD. Estes estudos continham 227 pacientes: 204 pacientes haviam recebido BMT e haviam recebido tratamento para profilaxia da GVHD e 23 pacientes haviam recebido tratamento para a GVHD estabelecida. No total, havia 20 pacientes com incompatibilidade ao HLA nestes estudos.

A dose de ciclosporina variou nos diferentes estudos. A dose habitual para a prevenção da GVHD era de 12,5 mg/kg/dia. Contudo, diversos centros europeus iniciaram com uma dose mais alta (20-25 mg/kg/dia) durante os primeiros dias e, então, reduziram a dose gradualmente para 12,5 mg/kg/dia. A maioria dos centros manteve a dose inalterada e a reduziram após vários meses, geralmente descontinuando a dose após 4-6 meses. A dose de ciclosporina utilizada para o tratamento da GVHD foi de aproximadamente 15 mg/kg/dia. Esta dose foi reduzida ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 gradualmente com o passar do tempo e foi descontinuada em cerca de 6 meses. Na maioria das vezes, ciclosporina era administrada uma ou duas vezes ao dia, porém, em um centro, ela era administrada três vezes ao dia. Na maioria dos estudos, caso a formulação I.V. da ciclosporina fosse utilizada, ela era administrada a cerca de 1/3 da dose oral.

Os resultados de eficácia nos estudos europeus demonstraram uma redução da gravidade e talvez da frequência da GVHD, com uma sobrevida de um ano para todos os pacientes que receberam ciclosporina e com enxertos compatíveis em aproximadamente 70% dos casos. Para os controles históricos tratados com MTX, o número foi de apenas 52% para uma sobrevida de um ano. Ocorreu óbito associado à GVHD em apenas 10/132 pacientes (8%), uma taxa muito menor do que a observada anteriormente com uso de MTX em enxertos compatíveis (fatal em >25% dos casos). Os resultados de eficácia dos estudos realizados nos EUA corroboram os resultados de eficácia de estudos europeus e demonstram que a ciclosporina é, no mínimo, tão eficaz quanto e provavelmente superior à terapia com MTX na prevenção da GVHD no BMT, com um tempo significativamente mais rápido para o enxerto e um risco relativo de 50% de desenvolvimento da GVHD maior do que Grau II ou III (p=N.S.). O estudo EUA Nº 6 também demonstrou que a ciclosporina reverteu a GVHD aguda e severa (Grau III-IV) estabelecida nos pacientes que não receberam tratamento anterior com ciclosporina e resistentes a outras terapias.

Indicações não relacionadas a transplante - Uveíte endógena, incluindo uveíte de Behçet [3] A eficácia da ciclosporina foi demonstrada em 11 estudos não controlados abertos da Europa, dos EUA, do Japão, da África e da Ásia, incluindo 242 pacientes com uveíte endógena, sendo que na maioria destes pacientes a terapia convencional falhou ou causou eventos adversos inaceitáveis. Em 4 estudos controlados mascarados de Israel, do Japão, dos Países Baixos e dos EUA, 202 pacientes foram designados randomicamente para receber ciclosporina (97 pacientes) ou terapia convencional – prednisolona, clorambucil, colchicina – (92 pacientes) ou placebo (13 pacientes).

Dos 339 pacientes tratados com ciclosporina, 161 receberam o diagnóstico de uveíte de Behçet e os outros 178 receberam, predominantemente, o diagnóstico de uveíte intermediária ou posterior de etiologia não infecciosa. Havia 201 pacientes do sexo masculino e 138 do sexo feminino; a idade média foi de 35,8 anos. A maioria dos pacientes que recebiam ciclosporina receberam uma dose de reforço inicial de 5 a 10 mg/kg/dia, seguida por uma redução da dose de acordo com a atividade inflamatória ocular e com a tolerabilidade. Melhora da acuidade visual desde o basal foi o desfecho primário utilizado mais comumente no programa clínico, e a incidência de ataques oculares foi utilizada para a uveíte de Behçet. Mais de 60% dos pacientes tratados com ciclosporina apresentaram melhora na acuidade visual desde o basal em comparação à melhora em 3 e 6 meses após o início da terapia com ciclosporina. O fator limitante inicial para a melhora na acuidade na maioria dos outros 40% foram as alterações irreversíveis que ocorreram durante o processo da doença antes do início da terapia com ciclosporina. A incidência de ataques oculares em pacientes com uveíte de Behçet foi significativamente reduzida (p=0,001) nos pacientes tratados com ciclosporina em comparação aos pacientes tratados com colchicina.

- Síndrome nefrótica [4] A eficácia do ciclosporina solução de infusão intravenosa foi demonstrada em quatro estudos randomizados controlados e 5 estudos não controlados. Os resultados clínicos desses nove estudos clínicos foram analisados ao se reunir dados de todos os estudos (controladose não controlados).

Dois estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados por placebo (9515 e 9516) e um estudo multicêntrico para comparar a ciclosporina e a ciclofosfamida em pacientes com resistência a esteroides (9508) tiveram de ser interrompidos prematuramente devido à falta de pacientes adequados que concordaram em receber placebo ou um agente citostático.

Uma coleta retrospectiva dos dados de pacientes tratados com ciclosporina foi realizada em um estudo intitulado OL 03. Os pacientes adultos e pediátricos incluídos nestes estudos eram predominantemente resistentes ou dependentes de esteroides ou pacientes com sinais de toxicidade de esteroides que necessitavam de tratamento alternativo.

Os estudos controlados incluíram 47 pacientes dos quais 43 eram crianças (definidos como pacientes com até 16 anos de idade). Estes pacientes apresentavam glomeruloesclerose segmentar focal (GESF), Nefropatia com alteração mínima (LGM) e Glomerulonefrite membranosa (GM) e eram dependentes ou resistentes a esteroides. Outros 24 pacientes adultos com nefropatia por IgA (uma entidade que pode apresentar síndrome nefrótica, muito comum em pacientes de origem asiática) também foram estudados. Os estudos compararam a ciclosporina com ciclofosfamida (OL9511), clorambucil (OL9505), placebo (OL9509) ou “nenhum tratamento” ou tratamento paliativo (OL9510).

Os estudos não controlados estudaram 361 pacientes adultos e 178 pacientes pediátricos (1-17 anos) com GESF, LGM e síndrome nefrótica com GM e que eram dependentes ou resistentes a esteroides. Outros 9 pacientes adultos e 27 pediátricos com formas de GESF que apresentavam recidiva com frequência e síndrome nefrótica com LGM foram estudados.

Dos 9 estudos descritos neste documento, sete incluíram pacientes pediátricos com 1 a 17 anos de idade. Um estudo controlado (OL9505) e um estudo não controlado (OL9504) foram realizados exclusivamente na população pediátrica. No total, 398 crianças (319 tratadas com ciclosporina) foram incluídas nestes estudos.

Os resultados de eficácia e segurança dos estudos realizados com crianças foram semelhantes aos da população adulta. A maioria dos pacientes dependentes de esteroides atingiu remissão completa. A eliminação da ciclosporina é ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 afetada pela idade dos pacientes. Os pacientes pediátricos eliminam o medicamento mais rapidamente do que os adultos com base no peso corporal. Assim, os pacientes pediátricos precisam de doses mais altas de ciclosporina por quilograma do peso corporal para atingir concentrações séricas do medicamento semelhantes às observadas em adultos (vide “Posologia e modo de usar”).

- Artrite reumatoide [5] A eficácia de ciclosporina cápsula / solução oral no tratamento da artrite reumatoide grave foi avaliada em 5 estudos clínicos que envolveram 728 pacientes tratados com ciclosporina e 273 pacientes tratados com placebo.

Um resumo dos resultados é apresentado para as taxas de “responsivos” por grupo de tratamento, sendo que um responsivo é definido como um paciente que concluiu o estudo com uma melhora de 20% nas contagens de articulações sensíveis e inchadas e uma melhora de 20% em 2 de 4 taxas globais do investigador, globais do paciente, incapacidade e velocidade de hemossedimentação (VHS) para os Estudos 651 e 652 e em 3 de 5 taxas globais do investigador, global do paciente, incapacidade, escala analógica visual de dor e VHS para os Estudos 2008, 654 e 302.

O estudo 651 incluiu 264 pacientes com artrite reumatoide ativa com, no mínimo, 20 articulações envolvidas, os quais apresentaram falha em pelo menos um importante medicamento para AR, utilizando uma randomização em uma proporção 3:3:2 para um dos três grupos a seguir: (1) ciclosporina a uma dose de 2,5-5 mg/kg/dia, (2) metotrexato a uma dose de 7,5-15 mg/semana, ou (3) placebo. A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de ciclosporina na última visita era de 3,1 mg/kg/dia. Vide Figura 1.

O estudo 652 incluiu 250 pacientes com AR ativa com > 6 articulações dolorosas ou inchadas ativas e que apresentaram falha em pelo menos um importante medicamento para AR. Os pacientes foram randomizados utilizando uma randomização em uma proporção 3:3:2 para 1 dos 3 braços de tratamento a seguir: (1) 1,5-5 mg/kg/dia de ciclosporina, (2) 2,5-5 mg/kg/dia de ciclosporina, e (3) placebo. A duração do tratamento era de 16 semanas. A dose média de ciclosporina para o grupo 2 na última visita era de 2,92 mg/kg/dia. Vide Figura 1.

O estudo 2008 incluiu 144 pacientes com AR ativa com > 6 articulações ativas e que apresentaram falha no tratamento com aspirina e sais de ouro ou penicilina. Os pacientes foram randomizados para 1 de 2 grupos de tratamento: (1) 2,5-5 mg/kg/dia de ciclosporina com ajustes após o primeiro mês para atingir um nível alvo mínimo e (2) placebo. A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de ciclosporina na última visita era de 3,63 mg/kg/dia. Vide Figura 1.

O estudo 654 incluiu 148 pacientes que permaneceram com contagens de 6 ou mais articulações ativas apesar do tratamento com as doses máximas toleradas de metotrexato por, no mínimo, três meses. Os pacientes continuaram a utilizar sua dose atual de metotrexato e foram randomizados para receber, adicionalmente, um dos medicamentos a seguir: (1) 2,5 mg/kg/dia de ciclosporina com aumentos de dose de 0,5 mg/kg/dia nas semanas 2 e 4, caso não houvesse evidência de toxicidade, e aumentos de 0,5 mg/kg/dia nas semanas 8 e 16 caso ocorresse uma redução < 30% na contagem de articulações ativas sem nenhuma toxicidade significativa; reduções da dose podiam ser realizadas a qualquer momento no caso de toxicidade ou (2) placebo. A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de ciclosporina na última visita era de 2,8 mg/kg/dia (faixa: 1.3-4.1). Vide Figura 1.

O estudo 302 incluiu 299 pacientes com AR ativa severa, sendo que 99% destes apresentavam intolerância ou não eram responsivos a no mínimo um importante medicamento para AR utilizado anteriormente. Os pacientes foram randomizados para 1 de 2 grupos de tratamento: (1) Neoral e (2) ciclosporina. Os dois grupos iniciavam com uma dose de 2,5 mg/kg/dia, a qual era aumentada após 4 semanas no caso de ineficácia, sendo que os aumentos eram de 0,5 mg/kg/dia a no máximo 5 mg/kg/dia. A dose era reduzida a qualquer momento no caso de toxicidade. A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de ciclosporina na última visita era de 2,91 mg/kg/dia (faixa: 0,725,17) para Neoral e 3,27 mg/kg/dia (faixa: 0,73-5,68) para ciclosporina. Vide Figura 1.

ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 Figura 1 Eficácia da ciclosporina no tratamento de artrite reumatoide severa em 5 estudos clínicos (651,652, 2008, 654 e 302) *CsA: ciclosporina, Mtx: metotrexato, Pla: Placebo - Psoríase [6] A eficácia da ciclosporina foi demonstrada em 1.270 pacientes com psoríase grave em 13 estudos clínicos. Três principais estudos duplo-cegos, controlados por placebo e que incluíram um total de 296 pacientes, dentre os quais 199 foram tratados com ciclosporina e 97 com placebo, foram realizados durante um período de tratamento de 12-16 semanas (Estudos US299, US501 e US502); estudos menores controlados por placebo (Estudos OL8002, OL8003, OL8006 e CyA40) e que incluíram 105 pacientes, dos quais 53 foram tratados com ciclosporina e 52 com placebo, apoiaram o uso a curto prazo. Dois estudos amplos (Estudos OL8013 e OL8014) e que incluíram 405 pacientes, dos quais 192 foram tratados com ciclosporina e 38 com etretinato, forneceram informações sobre a eficácia, a segurança e a tolerabilidade a longo prazo de diferentes doses de ciclosporina. As duas formulações de ciclosporina foram comparadas diretamente em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego que incluiu 309 pacientes (Estudo OLP302), corroborado por um estudo menor de PK que incluiu 39 pacientes (estudo N101) e por um estudo de investigação (Estudo OL8095) em que a formulação de microemulsão foi administrada intermitentemente a 41 pacientes.

Os pacientes tratados no programa clínico eram adultos com psoríase grave, nos quais a terapia convencional foi ineficaz ou inapropriada. Diversas medições primárias de eficácia foram utilizadas nos estudos clínicos, ou seja, as pontuações de avaliação geral e global avaliadas pelos investigadores, o tempo até a recidiva, a avaliação da área de superfície corporal (ASC), a avaliação do índice da área e severidade da psoríase (pontuação PASI).

Os resultados de uma análise agrupada dos 3 principais estudos duplo-cegos e controlados por placebo (Estudos US299, US501 e US502) apresentaram uma redução de, no mínimo, 75% no PASI numa faixa que variou de 76% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 3 mg/kg/dia a 100% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 7,5 mg/kg/dia, sendo que 83% dos pacientes foram tratados com 5 mg/kg/dia. O maior percentual de pacientes no grupo que recebeu placebo foi de 4%. Os resultados da análise agrupada de outros estudos (Estudos 8002, 8003, 8006, CyA-40, 8013 e 8014) revelaram uma redução de, no mínimo, 75% no PASI em 55% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 2,5 mg/kg/dia a 87% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 5 mg/kg/dia. Foi observada uma redução de, no mínimo, 75% no PASI em 72% dos 152 pacientes tratados com ciclosporina cápsula / solução oral e em 62% dos 156 pacientes tratados com ciclosporina solução de infusão intravenosa (Estudo OLP302); nos dois braços de tratamento, a dose inicial foi de 2,5 mg/kg/dia.

- Dermatite atópica [7] A eficácia da ciclosporina sobre a dermatite atópica grave foi demonstrada em 2 estudos cruzados prospectivos, duplo- cegos e controlados por placebo realizados durante um período de tratamento de 8 semanas (SIM 79 e SIM 80) e em um estudo duplo-cego e controlado por placebo durante um período de tratamento de 6 semanas (SIM 24).

Uma dose de 5 mg/kg ao dia foi utilizada no decorrer destes três estudos. Três outros estudos abertos não controlados (SIM AD01, SIM AD02 e OL10085), um estudo randomizado e controlado para a determinação da dose (SIM AD 54-3/3-4-5) e um estudo de centro único (SIM SF04) foram realizados para examinar as taxas de recidiva após a retirada da ciclosporina ou para avaliar os efeitos da terapia a longo prazo e de diferentes estratégias de dose.

Em um destes estudos (SIM SF04) foram administrados 5 mg/kg ao dia do medicamento durante 6 semanas e, então, as taxas de recidiva foram observadas durante outras 6 semanas; os pacientes que apresentaram recidiva receberam um segundo ciclo de ciclosporina e foram monitorados novamente quanto à ocorrência de recidiva. Nos estudos a longo prazo (SIM AD02, OL 10085, SIM AD 5-4-3/3-4-5), a dose de ciclosporina foi ajustada de acordo com a ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 resposta e com os efeitos colaterais. Em diversos estudos abertos, os pacientes iniciaram sob uma baixa dose de ciclosporina (2,5- 3,0 mg/kg/dia), a qual era ajustada caso fosse necessário. Em todos os estudos clínicos, com exceção do OL 10901 em que foi utilizada microemulsão de ciclosporina, foi utilizada a formulação de ciclosporina baseada em óleo. No total, 376 pacientes foram incluídos nestes 9 estudos; 296 pacientes foram tratados com ciclosporina, 23 com placebo e 57 com ciclosporina e placebo nos dois estudos cruzados (SIM 79, SIM 80). No total, 259 pacientes foram tratados com ciclosporina a curto prazo (89 durante 6 semanas e 170 durante 8 semanas); 117 pacientes foram envolvidos em estudos a longo prazo, sendo que 100 deles foram tratados por no mínimo 12 meses.

Os pacientes tratados no programa clínico eram adultos com dermatite atópica grave e em quem a terapia convencional foi ineficaz ou inapropriada. Nos estudos controlados e na maioria dos estudos abertos, as medições primárias de eficácia foram sobre a área de envolvimento cutâneo e a gravidade da doença cutânea. Outras medições incluíram as pontuações de coceira e de perda de sono.

Os resultados dos estudos controlados por placebo (SIM 79, SIM 80 e SIM 24) demonstraram que a ciclosporina foi eficaz na maioria dos pacientes com dermatite atópica grave; apenas 5 dos 80 pacientes tratados com ciclosporina nestes estudos não responderam à terapia. Os resultados dos estudos a longo prazo mostraram que a eficácia podia ser mantida utilizando-se doses menores que 5 mg/kg ao dia ao longo destes estudos, embora seja difícil avaliar os efeitos da evolução natural da doença nos resultados a longo prazo. No estudo SIM SF04, 43% e 52% dos pacientes apresentaram recidiva 2 semanas após a interrupção do primeiro e do segundo ciclo da terapia com ciclosporina, respectivamente; a taxa de recidiva aumentou para 71 e 87% após 6 semanas, respectivamente.

Referências Bibliográficas 1. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Solid organ transplantation, section 3 Indication, section 4 Dosage and administrationand section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).

2. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Bone Marrow transplantation, section 3 Indication, section 4 Dosage and administration and section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).

3. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Endogenous uveitis. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).

4. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Nephrotic syndrome, section 3 Indication, section 4 Dosage and administration and section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).

5. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Rheumatoid arthritis, section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).

6. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Psoriasis, section 3 Indication, section 4 Dosage and administration and section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).

7. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Atopic dermatitis, section 3 Indication, section 4 Dosage and administration and section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).

8. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Pregnancy, Lactation, Females and males of reproductive potential. Novartis. Jul2022.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Princípio ativo Baseada no princípio de microemulsão, que reduz a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos e proporciona linearidade entre a dose e a exposição à ciclosporina, com um perfil de absorção mais consistente e menor influência da ingestão concomitante de alimentos. A formulação é um pré-concentrado para microemulsão com a qual se observou, em estudos farmacocinéticos e clínicos, que a correlação entre a concentração e a exposição à ciclosporina é muito maior quando a ciclosporina é administrada como ciclosporina cápsula / solução oral do que como ciclosporina solução de infusão intravenosa (ciclosporina na forma farmacêutica convencional). A formação da microemulsão ocorre na presença de água, tanto na forma de bebida como na de fluido gástrico.

Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor, inibidor de calcineurina (código ATC L04A D01).

Mecanismo de ação / farmacodinâmica A ciclosporina (também conhecida como ciclosporina A) é um polipeptídio cíclico que contém 11 aminoácidos. É um potente agente imunossupressor que prolonga a sobrevida de transplantes alogênicos de pele, coração, rins, pâncreas, medula óssea, intestino delgado ou pulmão em animais. Diversos estudos sugerem que a ciclosporina inibe o desenvolvimento das reações de células mediadoras, incluindo-se imunidade a aloenxertos, hipersensibilidade cutânea tardia, encefalomielite alérgica experimental, artrite por adjuvante de Freund, doença enxerto-versusciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 hospedeiro (GVHD) e também produção de anticorpos dependentes de célula T. No nível celular, inibe a produção e a liberação de linfocinas, inclusive a interleucina-2 (fator de crescimento de células T, TCGF). Ao que parece, a ciclosporina bloqueia os linfócitos durante a fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a liberação de linfocinas, desencadeada por antígenos, pelas células T ativadas.

Todas as evidências sugerem que a ciclosporina atua especificamente e de maneira reversível nos linfócitos. Ao contrário dos agentes citostáticos, a ciclosporina não deprime a hematopoiese e não tem efeito algum sobre a função das células fagocitárias. Os pacientes tratados com ciclosporina são menos propensos a infecções do que aqueles tratados com outro tipo de terapia imunossupressora.

Realizaram-se com sucesso, no ser humano, transplantes de medula óssea e de órgãos sólidos, usando-se ciclosporina para prevenir e tratar a rejeição e a GVHD. A ciclosporina foi usada com sucesso em ambos os casos de vírus positivo ou negativo para a Hepatite C em receptores de transplante de fígado. Foram também constatados efeitos benéficos da terapia com ciclosporina cápsula / solução oral em diversas afecções consideradas ou reconhecidas como de origem autoimune.

Farmacocinética Quando se administra ciclosporina cápsula / solução oral, proporciona-se melhoria da linearidade da dose na exposição à ciclosporina (AUCB), perfil de absorção mais consistente e menos influência da ingestão concomitante de alimentos e do ritmo diurno, em comparação com ciclosporina solução de infusão intravenosa. Essas propriedades combinadas produziram variabilidade intrapaciente mais baixa na farmacocinética da ciclosporina e correlação mais forte entre a concentração mínima e a exposição total (AUCB). Como consequência dessas vantagens adicionais, o horário de administração de ciclosporina cápsula / solução oral não precisa mais levar em consideração o horário das refeições. Além disso, Ciclosporina produz uma exposição mais uniforme à ciclosporina durante todo o dia e de um dia para outro, no esquema de manutenção.

Ciclosporina cápsulas de gelatina mole e ciclosporina solução oral são bioequivalentes. Os dados disponíveis indicam que após uma conversão 1:1 de ciclosporina solução de infusão intravenosa para ciclosporina cápsula / solução oral, as concentrações mínimas no sangue total são comparáveis, permanecendo, portanto, na margem do nível terapêutico mínimo desejado. Em comparação com ciclosporina solução de infusão intravenosa (com um pico de concentração plasmática atingido entre 1 a 6 horas), ciclosporina cápsula / solução oral é absorvido mais rapidamente (produzindo um tmáx médio 1 hora antes e uma Cmáx média 59% mais elevada) e apresenta, em média, biodisponibilidade 29% superior.

A ciclosporina distribui-se amplamente fora do volume sanguíneo. No sangue, 33% a 47% estão presentes no plasma, 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos e 41% a 58% nos eritrócitos. No plasma, aproximadamente 90% estão ligados às proteínas, principalmente lipoproteínas.

A ciclosporina é extensivamente biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos, não havendo uma via metabólica principal única. A eliminação é principalmente biliar e somente 6% da dose oral é excretada na urina;

somente 0,1% é excretada na urina, na forma não alterada.

Existe uma alta variabilidade de dados registrados sobre a meia-vida terminal da ciclosporina, conforme o método de ensaio aplicado e a população-alvo. A meia-vida terminal oscilou entre 6,3 horas em voluntários sadios e 20,4 horas em pacientes com doença hepática grave (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).

População especial - Insuficiência renal Em um estudo realizado em pacientes com insuficiência renal terminal, após uma infusão intravenosa de 3,5 mg/kg durante 4 horas, resultou em nível sanguíneo médio do pico de 1.800 ng/mL (intervalo de 1.536 a 2.331 ng/mL). O volume médio de distribuição (Vdss) foi de 3,49 L/kg e o clearance (depuração) sistêmico foi 0,369 L/h/kg. Este clearance sistêmico (0,369 L/h/kg) foi de aproximadamente dois terços do clearance sistêmico médio (0,56 L/h/kg) em pacientes com rins funcionando normalmente. A insuficiência renal não teve efeito significativo na eliminação da ciclosporina.

- Insuficiência hepática Em um estudo realizado em pacientes com doença grave do fígado com cirrose comprovada por biópsia, a meia-vida terminal foi de 20,4 horas (intervalo entre 10,8 a 48,0 horas em comparação com 7,4 a 11,0 horas em indivíduos sadios).

Dados de segurança pré-clínicos Estudos carcinogênicos foram feitos em machos e fêmeas de ratos e camundongos. No estudo de 78 semanas, em camundongos, com doses de 1, 4 e 16 mg/kg/dia, a evidência estatisticamente significativa foi a tendência de linfomas linfocíticos em fêmeas e a incidência de carcinomas hepatocelulares em machos, com a dose intermediária, excedeu significativamente o valor do grupo controle. No estudo de 24 meses conduzido em ratos, com doses diárias de 0,5, 2 e 8 mg/kg, a incidência de adenomas de células das ilhotas pancreáticas, com dose baixa, excedeu significativamente a do grupo controle. Os carcinomas hepatocelulares e adenomas das ilhotas pancreáticas não ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 apresentaram relação com a dose.

A ciclosporina não pareceu ser mutagênica/genotóxica no teste de Ames, no teste V79-HGPRT, nos testes de micronúcleos em camundongos e hamsters chineses, aberrações cromossômicas na medula óssea de hamsters chineses, dominância letal em camundongos e no teste de reparação de DNA em esperma de camundongos tratados.

Um estudo que analisou a troca de cromátides-irmãs (SCE - sister cromatide exchange) induzidas pela ciclosporina, usando-se linfócitos humanos in vitro, indicou efeitos positivos (isto é indução de SCE) com concentrações altas neste sistema.

O aumento da incidência de neoplasia é umas das complicações reconhecidas da imunossupressão em receptores de órgãos transplantados. As formas mais comuns de neoplasmas são os linfomas não-Hodgkin e o carcinoma de pele. O risco de neoplasia durante o tratamento com ciclosporina é mais alto do que o normal na população saudável, mas similar à dos pacientes que recebem outras terapias imunossupressoras. Também foi demonstrado que a redução ou descontinuação da terapia imunossupressora pode ocasionar a regressão das lesões.

Em um estudo de fertilidade em ratos, o aumento da mortalidade perinatal e o desenvolvimento pós-natal prejudicado de filhotes F1 foram observados na dose de 15 mg/kg/dia (abaixo da DHMR com base na ASC). Não foram observadas reações adversas na fertilidade e na reprodução até 5 mg/kg/dia (abaixo da DHMR com base na ASC) em ratos machos e fêmeas.

Para toxicidade reprodutiva, vide Gravidez, Lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo.

4. CONTRAINDICAÇÕES Ciclosporina cápsula / solução oral é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à ciclosporina ou a qualquer outro excipiente de ciclosporina cápsula / solução oral.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Todas as indicações Supervisão médica Ciclosporina cápsula / solução oral deve ser prescrito somente por médicos com experiência em terapia imunossupressora e que possam proporcionar acompanhamento adequado, inclusive exame físico completo regular, aferição da pressão arterial e controle dos parâmetros de segurança laboratoriais. Os receptores de transplante que estão recebendo o medicamento devem ser monitorados em locais com laboratório adequado e recursos médicos de apoio. O médico responsável pela terapia de manutenção deve receber informação completa para o acompanhamento do paciente.

Linfomas e outras malignidades Como outros imunossupressores, a ciclosporina aumenta o risco de desenvolvimento de linfomas e outras neoplasias, particularmente as da pele. O aumento do risco parece estar mais relacionado com o grau e a duração da imunossupressão do que com o uso de agentes específicos. Assim, um esquema terapêutico contendo múltiplos imunossupressores (inclusive ciclosporina) deve ser utilizado com cuidado uma vez que pode levar a distúrbios linfoproliferativos e tumores de órgãos sólidos, alguns com relatos de evolução fatal (vide “Reações adversas”). Em virtude do risco potencial de malignidade cutânea, pacientes em tratamento com Ciclosporina devem ser alertados para evitar a exposição excessiva à luz ultravioleta.

Infecções Assim como outros imunossupressores, a ciclosporina predispõe o paciente ao desenvolvimento de uma variedade de infecções bacterianas, fúngicas, parasitárias e virais, frequentemente com patógenos oportunistas. A ativação de infecções de poliomavírus latentes que podem causar nefropatia associada a poliomavírus (PVAN), principalmente nefropatia de vírus BK (BKVN) ou leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) associada ao vírus JC foi observada em pacientes que receberam ciclosporina. Essas condições são geralmente relacionadas a uma carga total alta de imunossupressores e devem ser consideradas em um diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com função renal deteriorada ou sintomas neurológicos. Casos graves e/ou fatais foram relatados. Estratégias preventivas e terapêuticas efetivas devem ser utilizadas particularmente em pacientes em terapia imunossupressora múltipla por período prolongado (vide “Reações adversas”).

Nefrotoxicidade aguda e crônica Como complicação frequente e potencialmente séria, pode ocorrer aumento de creatinina e ureia séricas durante as primeiras semanas de tratamento com ciclosporina. Essas alterações funcionais são dose-dependentes e reversíveis, respondendo em geral à redução da dose. Durante o tratamento prolongado, alguns pacientes podem desenvolver alterações estruturais nos rins (por exemplo, hialinose arteriolar, atrofia tubular e fibrose intersticial) que, em pacientes de transplante renal, devem ser diferenciadas das alterações causadas por rejeição crônica (vide “Reações adversas”).

ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 O monitoramento cuidadoso dos parâmetros adequados para se avaliar a função renal é necessário. Valores anormais podem necessitar de redução da dose (vide “Posologia e modo de usar” e “Características farmacológicas”).

Hepatotoxicidade e lesões no fígado A ciclosporina também pode causar aumentos dose-dependentes e reversíveis da bilirrubina sérica e das enzimas hepáticas (vide “Reações adversas”). Há relatos pós-comercialização solicitados e espontâneos de hepatotoxicidade e lesão hepática, incluindo colestase, icterícia, hepatite e insuficiência hepática em pacientes tratados com ciclosporina.

A maioria dos relatos incluíram pacientes com comorbidades significativas, condições subjacentes e outros fatores de confusão incluindo complicações infecciosas e medicações concomitantes com potencial hepatotóxico. Em alguns casos, principalmente em pacientes transplantados, resultados fatais têm sido relatados (vide “Reações adversas”).

O monitoramento cuidadoso dos parâmetros adequados para avaliar a função hepática é necessário. Valores anormais podem necessitar de redução da dose (vide “Posologia e modo de usar” e “Características farmacológicas”).

Pacientes idosos (65 anos de idade ou mais) A função renal dos pacientes idosos deve ser monitorada com atenção especial.

Monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes transplantados Quando ciclosporina é utilizado em pacientes transplantados, o monitoramento de rotina dos níveis sanguíneos de ciclosporina é uma importante medida de segurança (vide “Posologia e modo de usar”).

Para monitorar os níveis de ciclosporina no sangue total, dá-se preferência ao uso do anticorpo monoclonal específico (medida do fármaco inalterado), embora se possa igualmente usar o método HPLC que também mede o fármaco inalterado. Quando se usar plasma ou soro, deve-se seguir um protocolo de separação padrão (tempo e temperatura).

Para a monitoração inicial dos pacientes de transplante hepático deve-se usar o anticorpo monoclonal específico ou fazer determinações paralelas, usando-se o anticorpo monoclonal específico e o anticorpo monoclonal não específico para garantir-se uma posologia que proporcione imunossupressão adequada.

Deve-se lembrar também que a concentração de ciclosporina no sangue, plasma ou soro é apenas um dos muitos fatores que contribuem para o estado clínico do paciente. Os resultados, portanto, serviriam somente como orientação para a terapia, no contexto de outros parâmetros laboratoriais e clínicos (vide “Posologia e modo de usar”).

Hipertensão É necessário o controle regular da pressão arterial durante o tratamento com ciclosporina; no caso de desenvolvimento de hipertensão, deve-se instituir tratamento anti-hipertensivo adequado (vide “Reações adversas”).

Deve-se dar preferência a um agente anti-hipertensivo que não interfira na farmacocinética da ciclosporina, por exemplo o isradipino(vide “Interações medicamentosas”).

Aumento de lipídios sanguíneos Como observou-se que ciclosporina induz a um leve aumento reversível dos lipídios sanguíneos, aconselha-se a realização de determinações de lipídios antes do tratamento e após o primeiro mês de terapia. Caso se observe aumento dos lipídios, deve-se considerar redução da dose e/ou restrição de gorduras na dieta (vide “Reações adversas”).

Hipercalemia A ciclosporina aumenta o risco de hipercalemia, especialmente em pacientes com disfunção renal (vide “Reações adversas”). Também é necessário cautela quando ciclosporina é coadministrada com fármacos poupadores de potássio (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II) e fármacos contendo potássio bem como em pacientes com dieta rica em potássio (vide “Interações medicamentosas”). O controle dos níveis de potássio nestas situações é recomendável.

Hipomagnesemia A ciclosporina aumenta o clearance (depuração) do magnésio. Isso pode levar a hipomagnesemia sintomática, especialmente no período peri-transplante (vide “Reações adversas”). O controle dos níveis séricos de magnésio é, portanto, recomendado no período peri-transplante, particularmente na presença de sintomas/sinais neurológicos. Se necessário, deve ser administrada uma suplementação de magnésio.

Hiperuricemia É necessário cuidado ao se tratar pacientes com hiperuricemia (vide “Reações adversas”).

Vacinas de vírus vivo-atenuado Durante o tratamento com ciclosporina, a vacinação pode ser menos eficiente; o uso de vacinas de vírus vivoatenuado deve ser evitado (vide “Interações medicamentosas”).

ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 Interações Deve-se ter cautela quando da coadministração de lercanidipino com ciclosporina (vide “Interações medicamentosas”). A ciclosporina pode aumentar os níveis sanguíneos de medicações concomitantes que são substratos para transportador de efluxo da glicoproteína-P ou ânions orgânicos transportadores de proteínas (AOTP), tais como alisquireno, dabigatran ou bosentana. A coadministração de ciclosporina com alisquireno não é recomendada. A coadministração de ciclosporina com dabigatran ou bosentana deve ser evitada. Essas recomendações são baseadas no impacto clínicopotencial (vide “Interações medicamentosas”).

Excipientes especiais: álcool etílico O conteúdo de álcool etílico (vide “Composição”) deve ser levado em consideração quando o medicamento é administrado a grávidas ou mulheres que estejam amamentando, em pacientes que apresentam problemas no fígado ou epilepsia, pacientes alcoólatras, ou no caso em que ciclosporina cápsula / solução oral ou ciclosporina solução de infusão intravenosa seja administrado a crianças.

Condução de veículos e utilização de máquinas Ciclosporina cápsula / solução oral pode causar distúrbios neurológicos e visuais (vide “Reações adversas”). Deve-se ter cuidado ao dirigir um veículo motorizado ou operar máquinas. Não foram realizados estudos sobre os efeitos da ciclosporina cápsula / solução oral na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Precauções adicionais em indicações que não sejam relacionadas a transplante Pacientes com prejuízo da função renal (exceto em pacientes com síndrome nefrótica com um grau de disfunção renal permissível), hipertensão não controlada, infecções não controladas ou algum tipo de neoplasia não devem receber ciclosporina.

Precauções adicionais em uveítes endógenas Como ciclosporina cápsula / solução oral pode prejudicar a função renal, é necessário avaliar frequentemente a função renal e reduzir a dose de ciclosporina cápsula / solução oral em 25% a 50%, quando a creatinina sérica aumentar mais de 30% em relação ao valor inicial, em mais de uma medição. Se o aumento exceder 50% em relação ao inicial, deve-se considerar uma redução adicional. Essas recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente ainda estejam dentro dos limites normais de laboratório.

Ciclosporina cápsula / solução oral deve ser administrado com cautela em pacientes com síndrome neurológica de Behçet. O status neurológico dos pacientes com síndrome neurológica de Behçet deve ser monitorado cuidadosamente. Há experiência limitada com o uso de ciclosporina cápsula / solução oral em crianças com uveítes endógenas.

Precauções adicionais em síndrome nefrótica Como ciclosporina cápsula / solução oral pode prejudicar a função renal, é necessário avaliar frequentemente a função renal e reduzir a dose de ciclosporina cápsula / solução oral em 25% a 50%, quando a creatinina sérica aumentar mais de 30% em relação ao valor inicial, em mais de uma medição. Se o aumento exceder 50% em relação ao inicial, deve-se considerar uma redução adicional. Pacientes com função renal inicial anormal devem ser inicialmente tratados com 2,5 mg/kg/dia e devem ser monitorados cuidadosamente.

Em alguns pacientes, pode ser difícil detectar a disfunção renal induzida por ciclosporina cápsula / solução oral, em virtude das alterações da função renal relacionadas com a própria síndrome nefrótica. Isso explica porque, em raras ocasiões, foram observadas alterações renais estruturais associadas a ciclosporina cápsula / solução oral, sem aumentos da creatinina sérica. Portanto, deve-se considerar a realização de biópsia renal em pacientes com nefropatia de lesões mínimas esteroide-dependente, se o tratamento com ciclosporina cápsula / solução oral for mantido por mais de um ano.

Em pacientes com síndrome nefrótica tratados com imunossupressores (inclusive ciclosporina), tem sido relatada ocasionalmente a ocorrência de processos malignos (inclusive linfomas de Hodgkin).

Precauções adicionais em artrite reumatoide Como ciclosporina cápsula / solução oral pode prejudicar a função renal, deve-se estabelecer um nível inicial confiável de creatinina sérica, realizando-se pelo menos duas determinações antes do tratamento. A creatinina sérica deve ser monitorada a intervalos de 2 semanas durante os 3 primeiros meses de tratamento e, a partir daí,uma vez ao mês. Após 6 meses de terapia, é necessário fazer medicação da creatinina sérica a cada 4 a 8 semanas, dependendo da estabilidade da doença, de sua comedicação e doenças concomitantes. São necessários testes mais frequentes quando a dose de ciclosporina cápsula / solução oral for aumentada ou o tratamento concomitante com anti-inflamatórios não esteroidais for iniciado ou sua posologia for aumentada (vide “Interações medicamentosas”).

Se a creatinina sérica permanecer aumentada em mais de 30% acima do valor inicial, em mais de uma determinação, a posologia de ciclosporina cápsula / solução oral deve ser reduzida. Se a creatinina sérica aumentar mais de 50%, é ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 obrigatória a redução da posologia em 50%. Essas recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente estejam dentro dos limites normais de laboratório. Se a redução da dose não tiver sucesso na redução dos níveis em um mês, o tratamento com ciclosporina cápsula / solução oral deve ser interrompido.

A interrupção do tratamento pode também se tornar necessária se a hipertensão desenvolvida durante o tratamento com ciclosporina cápsula / solução oral não puder ser controlada por terapia anti-hipertensiva adequada (vide “Interações medicamentosas”).

Como ocorre com outros tratamentos imunossupressores prolongados (inclusive com ciclosporina), deve-se ter em mente o aumento do risco de doenças linfoproliferativas. Deve-se ter cuidado especial quando ciclosporina cápsula / solução oral for usado em combinação com metotrexato (vide “Interações medicamentosas”).

Precauções adicionais em psoríase Como ciclosporina cápsula / solução oral pode prejudicar a função renal, deve-se estabelecer um nível inicial confiável de creatinina sérica, através de pelo menos duas determinações antes do tratamento e deve-se monitorar a creatinina sérica a intervalos de 2 semanas, durante os 3 primeiros meses de terapia. Posteriormente, se a creatinina permanecer estável, as determinações deverão ser realizadas mensalmente. Se a creatinina sérica aumentar e permanecer aumentada acima de 30% do valor inicial, em mais do que uma determinação, a posologia de ciclosporina cápsula / solução oral deverá ser reduzida em 25% a 50%. Se o aumento exceder 50% em relação ao inicial, deve-se considerar uma redução adicional. Essas recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente ainda estejam dentro dos limites normais de laboratório. Se a redução da dose não tiver êxito dentro de um mês, o tratamento com ciclosporina cápsula / solução oral deverá ser descontinuado.

Recomenda-se igualmente a descontinuação da terapia com ciclosporina cápsula / solução oral caso se desenvolva hipertensão durante o tratamento que não possa ser controlada com terapia adequada (vide “Interações medicamentosas”).

Pacientes idosos devem ser tratados somente em presença de psoríase incapacitante e a função renal deve ser monitorada com cuidado especial.

Há experiência limitada com o uso de ciclosporina cápsula / solução oral em crianças com psoríase.

Tem-se relatado o desenvolvimento de processos malignos (em particular na pele) em pacientes psoriáticos em tratamento com ciclosporina, assim como com outros tratamentos imunossupressores convencionais. As lesões cutâneas não típicas da psoríase, mas suspeitas de serem malignas ou pré-malignas, devem ser submetidas a biópsia, antes de se iniciar o tratamento com ciclosporina cápsula / solução oral. Pacientes com alterações malignas ou prémalignas de pele devem ser tratados com ciclosporina cápsula / solução oral somente após tratamento adequado dessas lesões e se não houver outra opção adequada de terapia.

Em alguns pacientes psoriáticos tratados com ciclosporina ocorreram distúrbios linfoproliferativos. Esses responderamà imediata descontinuação do medicamento.

Pacientes tratados com ciclosporina cápsula / solução oral não devem receber simultaneamente irradiação ultravioleta B ou fotoquimioterapia PUVA.

Precauções adicionais em dermatite atópica Como ciclosporina cápsula / solução oral pode prejudicar a função renal, deve-se estabelecer um nível básico confiável de creatinina sérica através de pelo menos duas determinações antes do tratamento e deve-se monitorar a creatinina sérica em intervalos de duas semanas, durante os três primeiros meses da terapia. A partir daí, se a creatinina permanecer estável, as determinações deverão ser realizadas a intervalos mensais. Se a creatinina sérica aumentar e permanecer aumentada em mais de 30% acima do valor inicial em mais do que uma determinação, a posologia de ciclosporina cápsula / solução oral deve ser reduzida em 25% a 50%. Se o aumento exceder 50% em relação ao inicial, deve-se considerar uma redução adicional. Estas recomendações se aplicam mesmo que os valores da creatinina do paciente ainda estejam dentro dos níveis laboratoriais normais. Se a redução da dose não tiver sucesso na redução dos níveis de creatinina dentro de um mês, o tratamento com ciclosporina cápsula / solução oral deve ser descontinuado.

Recomenda-se também a interrupção do tratamento com ciclosporina cápsula / solução oral caso se desenvolva hipertensão durante o tratamento e que não pode ser controlada com terapia apropriada (vide “Reações adversas”).

A experiência com ciclosporina cápsula / solução oral em crianças com dermatite atópica é limitada.

Pacientes idosos somente devem ser tratados na presença de dermatite atópica incapacitante e a função renal deve ser monitorada com cuidado especial.

A linfadenopatia benigna está comumente associada com rubores na dermatite atópica e invariavelmente desaparece de maneira espontânea ou com a melhora geral da doença. A linfadenopatia observada durante o tratamento com ciclosporina deve ser regularmente monitorada. A linfadenopatia que persiste, apesar da melhora da atividade da doença, deve ser examinada por biópsia, como medida de precaução para se assegurar a ausência de linfoma.

Deve-se esperar que as infecções por Herpes simplex ativo desapareçam antes de iniciar-se o tratamento com ciclosporina cápsula / solução oral; mas, se ocorrerem durante o tratamento, não são necessariamente razão para se descontinuar o medicamento, a menos que a infecção seja grave.

As infecções cutâneas com Staphylococcus aureus não são contraindicação absoluta para a terapia com ciclosporina ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 cápsula / solução oral, mas devem ser controladas com antibacterianos adequados. A eritromicina oral, que tem o potencial de elevar a concentração plasmática da ciclosporina (vide “Interações medicamentosas”), deve ser evitada ou, se não houver alternativa, recomenda-se monitorar atentamente os níveis plasmáticos da ciclosporina, a função renal e os efeitos colaterais da ciclosporina.

Os pacientes tratados com ciclosporina cápsula / solução oral não devem receber simultaneamente irradiação ultravioleta B ou fotoquimioterapia PUVA.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Gravidez, Lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo - Gravidez Resumo do risco Não existem estudos clínicos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas usando ciclosporina.Há uma quantidade moderada de dados sobre o uso de ciclosporina em mulheres grávidas na experiência pós-comercialização, incluindo literatura publicada. Mulheres grávidas que estão sendo tratadas com imunossupressores após transplante, inclusive ciclosporina, e regimes que contêm ciclosporina, apresentam um risco de terem parto prematuro (< 37 semanas). Os dados não demonstraram uma incidência maior de abortos espontâneos, defeitos congênitos graves ou eventos maternos em comparação com as taxas observadas na população em geral (vide Dados em humanos).

Estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos com ciclosporina mostraram toxicidade embriofetal em níveis de dose abaixo da dose humana máxima recomendada (DHMR) com base na área de superfície corporal (ASC) (vide Dados em animais).

Ciclosporina cápsula / solução oral não deve ser usado na gravidez a menos que o benefício esperado para a mãe supere o risco potencial para o feto. O conteúdo de álcool etílico também deve ser levado em consideração em mulheres grávidas (vide “Advertências e precauções”).

Dados Dados em humanos Dados publicados em National Transplantation Pregnancy Registry, descreveram os resultados da gravidez em receptoras de transplante de rim (482), fígado (97) e coração (43) recebendo ciclosporina. Os dados indicaram gestações bem-sucedidas com taxa de nascidos vivos de 76% e 76,9%, e 64% em receptores de transplante de rim, fígado e coração, respectivamente. O parto prematuro (<37 semanas) foi relatado em 52%, 35% e 35% dos receptores de transplante de rim, fígado e coração, respectivamente.

As taxas de abortos e defeitos congênitos maiores foram relatadas como sendo comparáveis às taxas observadas na população em geral. Nenhum efeito direto da ciclosporina na hipertensão materna, pré-eclâmpsia, infecções ou diabetes pode ser estabelecido, dadas as limitações inerentes aos registros e relatórios de segurança pós-comercialização.

Um número limitado de observações em crianças expostas a ciclosporina no útero está disponível até uma idade de aproximadamente 7 anos. A função renal e a pressão sanguínea nessas crianças foram normais.

Dados em animais Três estudos de desenvolvimento embriofetal (dois orais e um intravenoso) estão disponíveis em ratos. Em estudos de desenvolvimento embriofetal oral, ratas grávidas foram administradas com ciclosporina em doses de 10, 17, 30, 100 e 300 mg/kg/dia ou 4, 10 e 25 mg/kg/dia a partir do dia de gestação 6 a 15 ou do 7 ao 17, respectivamente. Toxicidade materna caracterizada por mortalidade, sinais clínicos de toxicidade e ganho de peso corporal prejudicado foram observados em 30 mg/kg/dia e acima. A ciclosporina foi embriotóxica e fetotóxica conforme indicado pelo aumento da mortalidade embrionária e redução do peso fetal juntamente com atrasos esqueléticos em ratos com doses de 25 mg/kg/dia e superiores. Além disso, defeito do septo ventricular foi observado em 25 mg/kg/dia em fetos. O nível sem efeito observável (NOEL) para mães e fetos foi de 17 mg/kg/dia (abaixo do DHMR baseado em ASC) após administração oral. No outro estudo oral, o NOEL para mães e fetos foi de 10 e 4 mg/kg/dia (abaixo do DHMR baseado em ASC), respectivamente. No estudo Intravenoso em desenvolvimento embriofetal, ratos foram administrados com 3, 6 e 12 mg/kg/dia de ciclosporina do dia de gestação 7 a 17. Um aumento na perda pós-implantação foi observado em 12 mg/kg/dia; defeito do septo ventricular foi observado em 6 mg/kg/dia e acima em fetos. O NOEL para mães e fetos foi de 6 e 3 mg/kg/dia (abaixo do DHMR baseado em ASC), respectivamente, após administração intravenosa. Em coelhos, a ciclosporina foi administrada oralmente em níveis de dose de 10, 30, 100 ou 300 mg/kg/dia do dia de gestação de 6 a 18. Em 100 mg/kg/dia e acima, redução no ganho de peso corporal de mães e em 300 mg /kg/dia foram observados abortos. Toxicidade materna, embrio-fetotoxicidade como indicado pelo aumento da mortalidade pré e pósnatal, peso fetal reduzido juntamente com atrasos esqueléticos foram observados em doses de 100 mg/kg/dia e acima. O NOEL para mães e fetos foi de 30 mg/kg/dia (abaixo do DHMR baseado em ASC).

Em dois estudos publicados, coelhas grávidas expostas à ciclosporina (10 mg/kg/dia subcutâneo) durante a gestação demonstraram toxicidade materna (ganho de peso corporal reduzido) e alterações renais em filhotes e adultos (redução ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 no número de néfrons, hipertrofia renal, hipertensão sistêmica e progressiva insuficiência renal).Foi observado um aumento nas reabsorções fetais e uma diminuição nos filhotes vivos e no peso corporal dos filhotes.

Em um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos, ratas grávidas foram administradas oralmente com ciclosporina (5, 15 ou 45 mg/kg/dia) desde o dia de gestação 15 até ao final da lactação. Com 45 mg/kg/dia (abaixo da DHMR com base na ASC), observou-se aumento da mortalidade pré e pós-natal da prole e redução do ganho de peso corporal dos filhotes sobreviventes. A ciclosporina até 15 mg/kg/dia (abaixo da DHMR com base na ASC) não teve efeito na gravidez, desenvolvimento pré e pós-natal da prole.

Este medicamento enquadra-se na categoria C de risco às mulheres grávidas, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

- Lactação Resumo do risco A ciclosporina é transferida para o leite materno. As mulheres em tratamento com ciclosporina cápsula / solução oral não devem amamentar. Devido ao potencial de ciclosporinal cápsula / solução oral causar reações adversas graves em recém-nascidos/crianças lactentes, deve-se decidir pela interrupção da amamentação ou da medicação, levando-se em consideração ao benefício do aleitamento materno para o recém-nascido/lactente e a importância do produto para a mãe.

A razão entre a concentração de ciclosporina no leite e no sangue materno estava na faixa de 0,17 a 1,4. Com base na ingestão de leite do lactente, a dose mais alta estimada de ciclosporina ingerida por lactentes totalmente amamentados foi de aproximadamente 2% da dose ajustada ao peso materno.

O conteúdo de álcool etílico das formulações de ciclosporinal cápsula / solução oral também deve ser levado em consideração (vide “Advertências e precauções”).

- Mulheres e homens com potencial reprodutivo Mulheres Não há recomendações especiais para mulheres com potencial para engravidar.

- Fertilidade Há dados limitados sobre o efeito de ciclosporina na fertilidade humana. Não foi demonstrado comprometimento da fertilidade em estudos com ratos machos e fêmeas até 5mg/kg/dia (abaixo de DHMR com base na ASC) (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Dentre os vários fármacos que interagem com a ciclosporina, estão listados abaixo aqueles cujas interações foram adequadamente documentadas e consideradas como tendo implicações clínicas.

Uso concomitante não recomendado devido à interação Durante o tratamento com ciclosporina, a vacinação pode ser menos eficaz, o uso de vacinas vivas atenuadas deve ser evitado (vide “Advertências e precauções”).

Interações a serem consideradas Recomenda-se cautela para o uso concomitante com fármacos poupadores de potássio (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II) e fármacos contendo potássio uma vez que eles podem levar a um aumento significativo do potássio sérico (vide “Advertências e precauções”).

Após a administração concomitante da ciclosporina com o lercanidipino, a AUC do lercanidipino aumentou três vezes e a AUC da ciclosporina aumentou 21%. Dessa forma, recomenda-se precaução quando da coadministração de ciclosporina com lercanidipino (vide “Advertências e precauções”).

Deve-se ter cautela ao usar ciclosporina junto com metotrexato em pacientes com artrite reumatoide, devido ao risco de sinergia nefrotóxica (vide “Advertências e precauções”).

Interações a serem consideradas que aumentam ou diminuem os níveis de ciclosporina Vários agentes são conhecidos por aumentar ou diminuir os níveis plasmáticos ou sanguíneos da ciclosporina, geralmente por inibição ou indução de enzimas envolvidas no metabolismo da ciclosporina, especialmente da CYP3A4. A ciclosporina é um substrato da glicoproteína-P, portanto, os inibidores ou indutores da glicoproteína-P podem alterar as concentrações de ciclosporina.

Se o uso concomitante de fármacos que interagem com a ciclosporina não pode ser evitado, as seguintes recomendações básicas devem ser observadas:

- Em pacientes transplantados: medição frequente dos níveis de ciclosporina e, se necessário, ajuste de dose da ciclosporina, particularmente durante a introdução ou retirada do fármaco coadministrado;

ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 - Em pacientes não-transplantados: o valor do monitoramento do nível sanguíneo da ciclosporina é questionável, já que nestes pacientes a relação entre o nível sanguíneo e os efeitos clínicos não estão bem estabelecidos. Se fármacos que aumentam os níveis de ciclosporina foram administrados concomitantemente, a avaliação frequente da função renal e o monitoramento cuidadoso de efeitos adversos relacionados à ciclosporina pode ser mais apropriada do que a avaliação dos níveis sanguíneos.

Interações que diminuem os níveis de ciclosporina Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina i.v.; rifampicina; octreotida;

probucol; orlistate; Hypericum perforatum (Erva de São João); ticlopidina, sulfimpirazona, terbinafina, bosentana.

Interações que aumentam os níveis de ciclosporina Antibióticos macrolídeos (por exemplo, eritromicina – vide “Advertências e precauções – precauções adicionais em dermatite atópica” - azitromicina e claritromicina), cetoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipina, verapamil; metoclopramida; anticoncepcionais orais; danazol; metilprednisolona (doses elevadas), alopurinol, amiodarona, ácido cólico e derivados; inibidores de protease, imatinibe; colchicina; nefazodona.

Outras interações relevantes - Interação com alimentos/bebidas Foi relatado que a ingestão concomitante de suco de toranja (grapefruit) aumenta a biodisponibilidade da ciclosporina (vide “Posologia e modo de usar”).

- Interações que resultam em aumento do potencial de nefrotoxicidade Durante o uso concomitante de um fármaco que pode exibir sinergismo de nefrotoxicidade, deve-se fazer um monitoramento cuidadoso da função renal (em particular a creatinina sérica). Se ocorrer prejuízo significativo da funçãorenal, a dose do fármaco coadministrado deve ser reduzida ou um tratamento alternativo deve ser considerado.

Deve-se tomar cuidado ao se administrar ciclosporina juntamente com fármacos que possuem sinergismo de nefrotoxicidade como: aminoglicosídeos (incluindo gentamicina e tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (mais sulfametoxazol), anti-inflamatórios não-esteroidais (incluindo diclofenaco, naproxeno, sulindaco), melfalana, antagonistas de receptores histamínicos H2 (por exemplo, cimetidina, ranitidina), metotrexato (vide acima o subitem “Uso concomitante não recomendado devido à interação”).

O uso concomitante com tacrolimo deve ser evitado devido ao aumento potencial de nefrotoxicidade.

A administração concomitante de diclofenaco com ciclosporina resulta em aumento significante da biodisponibilidade do diclofenaco, com a possível consequência de diminuição reversível da função renal. O aumento da biodisponibilidade do diclofenaco parece estar mais relacionado com uma redução no seu elevado efeito de primeira passagem. Portanto, se for administrado juntamente com a ciclosporina um anti-inflamatório não-esteroidal com reduzido efeito de primeira passagem (como o ácido acetilsalicílico), este aumento da biodisponibilidade não é esperado.

Fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais que possuem efeito de primeira passagem pronunciado (como o diclofenaco) devem ser administrados em doses menores do que aquelas que seriam utilizadas em pacientes que não estão recebendo ciclosporina.

Em receptores de enxertos foram relatados casos isolados de considerável, porém reversível diminuição da função renal (com aumento correspondente na creatinina sérica) após administração concomitante de derivados de ácido fíbrico (por exemplo, bezafibrato, fenofibrato). A função renal deve, entretanto, ser cuidadosamente monitorada nestes pacientes. Nos eventos de significativa diminuição da função renal a comedicação deve ser retirada.

Interações que resultam no aumento da taxa de hiperplasia gengival A administração concomitante de ciclosporina com nifedipino pode resultar em aumento da frequência de hiperplasia gengival comparada com a administração isolada de ciclosporina.

O uso concomitante de nifedipino deve ser evitado em pacientes em que se observou desenvolvimento de hiperplasia gengival como efeito adverso da ciclosporina (vide “Reações adversas”).

Interações que resultam no aumento de outros fármacos A ciclosporina também é um inibidor da CYP3A4 e do transportador de efluxo multifármaco glicoproteína-P, e pode aumentar os níveis plasmáticos das comedicações que são substratos desta enzima e/ou transportador.

A ciclosporina pode reduzir o clearance (depuração) da digoxina, colchicina, prednisolona, de inibidores da HMGCoA redutase (estatinas), do etoposídeo, alisquireno, bosentano ou dabigatran.

ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 Em muitos pacientes que tomam digoxina, foi observada toxicidade digitálica severa após poucos dias do início da ciclosporina. Também há relatos que a ciclosporina aumenta os efeitos tóxicos da colchicina tais como miopatia e neuropatia, especialmente em pacientes com disfunção renal. Se a digoxina ou colchicina forem usadas concomitantemente com ciclosporina é necessária observação clínica para possibilitar a detecção antecipada de manifestações tóxicas de digoxina ou colchicina, seguida pela redução da dosagem ou pela sua retirada.

Foram relatados casos na literatura e pós-comercialização de miotoxicidade, incluindo dor muscular e fraqueza, miosite e rabdomiólise, com a administração concomitante de ciclosporina com lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina e raramente fluvastatina. Quando concorrentemente administrado com ciclosporina, a dose destas estatinas deve ser reduzida de acordo com as recomendações na bula. A terapia com estatina necessita ser temporariamente suspensa ou descontinuada em pacientes com sinais e sintomas de miopatia ou daqueles com fatores de risco de pré- disposição para dano renal severo, incluindo falência renal, secundariamente para rabdomiólise.

Se digoxina, colchicina ou os inibidores da enzima HMG-CoA redutase (estatinas) forem administrados concomitantemente com ciclosporina, é necessário a observação clínica rigorosa a fim de se permitir a detecção precocede manifestações tóxicas dos fármacos, seguida de redução de sua dose ou sua retirada.

Elevações na creatinina sérica foram observadas em estudos usando everolimo e sirolimo em combinação com ciclosporina dose-completa para microemulsão. Este efeito é frequentemente reversível com a redução da dose de ciclosporina. O everolimo e sirolimo têm pouca influência na farmacocinética da ciclosporina. A coadministração de ciclosporina significativamente aumenta os níveis no sangue de everolimo e sirolimo.

A ciclosporina pode aumentar as concentrações plasmáticas de repaglinida e, desta forma, aumentar o risco de hipoglicemia.

A coadministração de bosentana e ciclosporina em voluntários sadios resultou em um aumento de aproximadamente 2 vezes na exposição da bosentana e um decréscimo de 35% na exposição da ciclosporina (vide acima o subitem “Interações que diminuem os níveis de ciclosporina”).

Seguindo a administração concomitante de ciclosporina e alisquireno, o Cmax do alisquireno foi aumentado aproximadamente 2,5 vezes e a AUC em aproximadamente 5 vezes. No entanto, o perfil farmacocinético da ciclosporina não teve alteração significativa (vide “Advertências e precauções”).

A administração concomitante de dabigatran e ciclosporina leva ao aumento do nível plasmático de dabigatran devido à inibição da atividade da PgP de ciclosporina (vide “Advertências e precauções”). O dabigatran tem um índiceterapêutico estreito e um aumento no nível plasmático que pode ser associado com um risco aumentado de hemorragia. A administração de doses múltiplas de ambrisentana e ciclosporina em voluntários sadios resultou em um aumento de aproximadamente 2 vezes na exposição de ambrisentana, enquanto a exposição de ciclosporina aumentou levemente(aproximadamente 10%).

Um aumento significativo na exposição de antibióticos antraciclínicos (por exemplo, doxorrubicina, mitoxantrona, daunorrubicina) foi observado em pacientes oncológicos com coadministração intravenosa de antibiótico antraciclínicoe doses elevadas de ciclosporina.

Interações resultando em diminuição de outros níveis de drogas A administração concomitante de ciclosporina e Myfortic® em pacientes transplantados pode diminuir a exposição média do ácido micofenólico em 20-50% quando comparado com outros imunossupressores. Essas informações devem ser levadas em consideração ao coadministrar esses medicamentos.

A coadministração de uma dose única de ciclosporina (200 mg ou 600 mg) com uma dose única de Revolade® (50 mg) diminuiu a AUCinf plasmática de eltrombopag em 18% a 24% e a Cmáx em 25% a 39%. Esta diminuição na exposição não é considerada clinicamente significativa.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

As cápsulas de ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg devem ser conservadas em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), devendo a solução oral ser utilizada dentro de 2 meses após a abertura do frasco, não manter em geladeira.

Cuidados de conservação depois de aberto Ciclosporina cápsulas deve ser mantido no blíster até o momento do uso para proteger da umidade. Quando o blíster é aberto, nota-se um odor característico. Isso é normal e não significa que existe algo errado com a cápsula.

Ciclosporina solução oral deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), preferencialmente não deixar abaixo de 20ºC por longos períodos, pois contém óleo de origem natural que tende a se solidificar em baixas temperaturas. Uma formação gelatinosa pode ocorrer abaixo de 20°C, entretanto é reversível até a temperatura de ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 30°C. Flocos menores ou leves sedimentos podem ser observados. Este fenômeno não afeta a eficácia e segurança do produto, e a medida com a pipeta dosadora permanece exata. Após aberto, este produto deve ser utilizado dentro de 2 meses.

O prazo de validade das cápsulas é de 24 meses e da solução oral de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico Cápsula de 25 mg: Cápsula de gelatina mole, oval, coloração azul acinzentado. Conteúdo, líquido levemente amarelo ou marrom amarelado, claro.

Cápsula de 50 mg: Cápsula de gelatina mole, oval, coloração amarela. Conteúdo, líquido levemente amarelo ou marrom amarelado, claro.

Cápsula de 100 mg: Cápsula alongada de gelatina mole, coloração cinza azulado e com gravação de “100 mg”.

Solução oral: líquido límpido de coloração levemente marrom amarelada, frasco de vidro de 50 mL, com uma seringa dosadora.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANÇE DAS CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Administração oral As cápsulas devem ser deglutidas inteiras.

A solução oral deve ser diluída de preferência com suco de laranja ou de maçã; porém, podem-se usar outras bebidas, tais como refrigerantes, de acordo com o gosto individual. Deve-se agitar bem, imediatamente antes de tomar a solução oral. Pela possível interferência com o sistema enzimático citocromo P450-dependente deve-se evitar a diluição em suco de toranja (grapefruit) (vide “Interações medicamentosas”).

Instruções de uso para ciclosporina solução oral 1.

Levante a aba no centro do anel de vedação metálico.

2.

Retire completamente o anel de vedação.

ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 3.

Remova a rolha cinza e jogue-a fora.

4.

Encaixe firmemente o tubo unitário com a rolha branca dentro do frasco.

5.

Insira o bocal da seringa dentro da rolha branca.

6.

Puxe o volume da solução recomendado (posicione a parte inferior do anel do êmbolo na frente da graduação correspondente do volume prescrito).

7.

Expulse qualquer bolha grande empurrando e puxando o êmbolo antes de remover a seringa contendo a dose recomendada. A presença de pequenas bolhas não é importante e não afetará a dose de qualquer maneira.

ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 8.

Coloque o medicamento da seringa em um copo com algum líquido, que não seja suco de toranja (grapefruit). Evite qualquer contato entre a seringa e o líquido do copo. O medicamento pode ser misturado antes de tomá-lo. Mexa e beba toda a mistura. Tome o medicamento imediatamente após a preparação.

9.

Após o uso, limpe a seringa do lado de fora com um tecido seco depois de usá-la e recoloque-a em sua capa. O tubo e a rolha branca permanecem no frasco. Feche o frasco com a tampa apropriada.

Posologia As doses diárias de ciclosporina devem ser sempre administradas em duas doses divididas.

Devido à variação considerável inter e intraindividual na absorção e eliminação e pela possibilidade de interações farmacocinéticas do fármaco (vide “Interações medicamentosas”), a dose deve ser titulada individualmente de acordo com a resposta clínica e tolerabilidade.

Em pacientes transplantados é necessário uma rotina de monitoramento dos níveis de ciclosporina no sangue para evitar efeitos adversos devido a altos níveis e prevenir a rejeição do órgão devido a baixos níveis (vide “Advertências e precauções”).

Em pacientes tratados para indicações que não sejam de transplante de órgãos, o monitoramento dos níveis sanguíneos de ciclosporina é limitado, exceto no caso de falha do tratamento ou recaída inesperada, onde ele pode ser apropriado para verificar a possibilidade de níveis muito baixos causados pelo descumprimento, absorção gastrintestinal prejudicada, ou interações farmacocinéticas (vide “Advertências e precauções”).

População-alvo geral Transplantes - Transplante de órgão sólido O tratamento com ciclosporina cápsula / solução oral deve ser iniciado dentro de 12 horas antes da cirurgia, a uma dose de 10 a 15 mg/kg, divididas em duas ingestões. Essa dose diária deve ser mantida durante uma a duas semanas após a cirurgia e, em seguida, reduzida gradativamente, de acordo com os níveis sanguíneos, até que se atinja uma dose de manutenção de cerca de 2 a 6 mg/kg divididas em duas doses. Quando ciclosporina cápsula / solução oral é dado com outros imunossupressores (por exemplo, com corticosteroides ou como parte de uma terapia medicamentosa tripla ou quádrupla), doses menores (por exemplo, 3 a 6 mg/kg em duas ingestões para o tratamento inicial) podem ser utilizadas.

- Transplante de medula óssea A dose inicial deve ser dada na véspera do transplante. Na maioria das vezes, prefere-se a infusão i.v. (ciclosporina solução de infusão intravenosa) para essa finalidade; recomenda-se a dose i.v. de 3 a 5 mg/kg/dia. Continua-se com infusão nessa dose durante o período imediato pós-transplante de até 2 semanas, antes de se mudar para a terapia oral de manutenção com ciclosporina cápsula / solução oral, em dose de cerca de 12,5 mg/kg/dia, dividida em duas ingestões. A terapia de manutenção deve continuar durante pelo menos 3 meses (de preferência por 6 meses) antes de se diminuir a dose gradativamente até zero, por volta de um ano após o transplante. Se ciclosporina cápsula / solução oral for usado para iniciar a terapia, a dose recomendada é de 12,5 a 15 mg/kg/dia, dividida em duas ingestões, iniciando-se na véspera do transplante.

Doses mais elevadas de ciclosporina cápsula / solução oral ou administração de tratamento i.v. podem ser necessárias na presença de distúrbios gastrintestinais que possam diminuir a absorção do fármaco.

Em alguns pacientes, ocorre GVHD após a interrupção do tratamento com ciclosporina. Esses casos geralmente ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 respondem favoravelmente à reintrodução da terapia. Nestes casos, uma dose inicial de 10 a 12,5 mg/kg deve ser administrada, seguida pela administração diária da dose oral de manutenção considerada satisfatória. Devem-se usar doses baixas de ciclosporina para tratar GVHD crônica de natureza leve.

Indicações quando não há transplante Ao utilizar ciclosporina cápsula / solução oral para as indicações estabelecidas nos casos em que não houver transplante, as regras gerais a seguir devem ser seguidas:

• Antes de iniciar o tratamento, um nível basal confiável da creatinina sérica deve ser estabelecido por, no mínimo, duas medições; além disso a função renal deve ser avaliada regularmente durante a terapia para permitir um ajuste da dose (vide “Advertências e precauções”);

• A única via de administração aceita é a oral (o concentrado para infusão intravenosa não deve ser utilizado) e adose diária deve ser administrada em duas doses;

• Exceto nos casos de pacientes com uveíte endógena que representa ameaça à visão e em crianças com síndrome nefrótica, a dose diária total nunca deve exceder 5 mg/kg;

• A dose eficaz mais baixa e bem tolerada deve ser determinada individualmente para o tratamento de manutenção;

• No caso de pacientes em que uma resposta adequada não seja atingida em um determinado momento (informações específicas a seguir) ou em que a dose eficaz não seja compatível com as diretrizes de segurança estabelecidas, o tratamento com ciclosporina cápsula / solução oral deve ser descontinuado.

- Uveíte endógena Para induzir a remissão recomenda-se a dose inicial de 5 mg/kg/dia administrada por via oral dividida em duas ingestões, até que se obtenha remissão da inflamação e melhora da acuidade visual. Pode-se aumentar a dose para 7 mg/kg/dia nos casos refratários, por um período de tempo limitado.

Para alcançar remissão inicial ou neutralizar crises inflamatórias oculares pode-se acrescentar tratamento com corticosteroide sistêmico, com doses diárias de 0,2 mg/kg a 0,6 mg/kg de prednisona ou equivalente pode ser adicionado, caso ciclosporina cápsula / solução oral apenas não controle suficientemente a situação.

No tratamento de manutenção, deve-se reduzir a dose lentamente, até o nível eficaz mais baixo que, durante a fase de remissão, não deve exceder a 5 mg/kg/dia.

- Síndrome nefrótica Para induzir a remissão, a dose diária recomendada deve ser dividida em 2 doses orais. Se a função renal (exceto proteinúria) for normal, a dose diária recomendada é a seguinte:

- 5 mg/kg para adultos e - 6 mg/kg para crianças.

Em pacientes com função renal prejudicada, a dose inicial não deve exceder 2,5 mg/kg/dia.

A combinação de ciclosporina cápsula / solução oral com baixas doses de corticosteroides orais é recomendada, se o efeito somente de ciclosporina não for satisfatório, especialmente em pacientes resistentes aos esteroides.

Na ausência de eficácia após 3 meses de terapia, o tratamento com ciclosporina cápsula / solução oral deve ser interrompido.

As doses devem ser ajustadas individualmente, de acordo com a eficácia (proteinúria) e a segurança (principalmente a creatinina sérica), mas não devem exceder 5 mg/kg/dia em adultos e 6 mg/kg/dia em crianças.

Para tratamento de manutenção, a dose deve ser reduzida devagar, até a menor dose eficaz.

- Artrite reumatoide Durante as 6 primeiras semanas de tratamento, a dose recomendada é de 3 mg/kg/dia administrada por via oral dividida em duas ingestões. Se o efeito for insuficiente, a dose diária pode então ser aumentada gradativamente, conforme a tolerabilidade permitir, mas não deve exceder 5 mg/kg. Para atingir-se eficácia plena são necessárias até 12 semanas de terapia com ciclosporina cápsula / solução oral.

Para tratamento de manutenção a dose deve ser ajustada individualmente no nível mais baixo eficaz de acordo com a tolerabilidade.

Ciclosporina cápsula / solução oral pode ser dado em combinação com corticosteroides em baixas doses e/ou com anti-inflamatórios não-esteroidais (vide “Advertências e precauções”). Ciclosporina cápsula / solução oral também pode ser combinado com baixa dose semanal de metotrexato em pacientes que apresentem resposta insuficiente ao metotrexato isoladamente, usando-se inicialmente 2,5 mg/kg de ciclosporina cápsula / solução oral dividida em duas doses diárias, com a opção de aumentar-se a dose, conforme a tolerabilidade o permitir.

- Psoríase Em virtude da variabilidade desta condição, o tratamento deve ser individualizado. Para induzir a remissão, a dose inicial recomendada é de 2,5 mg/kg/dia dividida em duas doses orais. Se não houver melhora após um mês, a dose diária pode ser aumentada gradativamente, mas não deve exceder 5 mg/kg. O tratamento deve ser interrompido em pacientes que não obtenham resposta suficiente das lesões psoriáticas no prazo de 6 semanas, na posologia de 5 ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 mg/kg/dia ou quando a dose eficaz não for compatível com as normas de segurança estabelecidas (vide “Advertências e precauções”).

Doses iniciais de 5 mg/kg/dia são justificadas em pacientes cuja afecção requer melhora rápida. Uma vez obtida resposta satisfatória, pode-se descontinuar ciclosporina cápsula / solução oral e as recidivas subsequentes devem ser controladas com a reintrodução de ciclosporina cápsula / solução oral na dose eficaz anterior. Em alguns pacientes, pode ser necessária terapia de manutenção contínua.

Para tratamento de manutenção, as doses devem ser tituladas individualmente no nível eficaz mais baixo e não devem exceder 5 mg/kg/dia.

- Dermatite atópica Em virtude da grande variabilidade dessa afecção, o tratamento deve ser individualizado. A variação de dose recomendada é de 2,5 a 5 mg/kg/dia dividida em duas doses orais. Se uma dose inicial de 2,5 mg/kg/dia não alcançar resposta satisfatória em duas semanas de terapia, a dose diária pode ser rapidamente aumentada para 5 mg/kg, no máximo. Em casos muito graves, é mais provável que ocorra controle adequado da doença com dose inicial de 5 mg/kg/dia. Uma vez obtida resposta satisfatória, a dose deve ser gradativamente reduzida e, se possível, ciclosporina cápsula / solução oral deve ser descontinuado. Recaída subsequente pode ser controlada com tratamento adicional com ciclosporina cápsula / solução oral.

Embora 8 semanas de tratamento possam ser suficientes para se obter a remissão, demonstraram-se a eficácia e a boa tolerabilidade da terapia por até um ano, desde que sejam seguidas as normas de monitoração.

População especial - Insuficiência renal Todas as indicações - A ciclosporina sofre eliminação renal mínima e sua farmacocinética não é afetada na insuficiência renal (vide “Características farmacológicas”). No entanto, devido ao seu potencial nefrotóxico (vide “Reações adversas”), recomenda-se monitoramento cuidadoso da função renal (vide “Advertências e precauções – todas as indicações”).

Indicações que não sejam relacionadas a transplante – pacientes com insuficiência renal prejudicada, com exceção dos pacientes com síndrome nefrótica, não devem receber ciclosporina (vide “Advertências e precauções precauções adicionais em indicações que não sejam transplante”). Em pacientes com síndrome nefrótica com prejuízo da função renal, a dose inicial não deve exceder 2,5 mg/kg por dia.

- Insuficiência hepática A ciclosporina é extensivamente metabolizada pelo fígado. A meia-vida terminal variou entre 6,3 horas em voluntários sadios a 20,4 horas, em pacientes com doença hepática grave (vide “Características farmacológicas”). A redução da dose pode ser necessária em pacientes com insuficiência hepática grave, para manter os níveis sanguíneos dentro do intervalo recomendado (vide “Advertências e precauções” e “Características farmacológicas”).

- Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos) A experiência com ciclosporina em crianças ainda é limitada. Estudos clínicos incluíram crianças a partir de 1 ano de idade que receberam ciclosporina na posologia padrão, sem problemas particulares. Em diversos estudos, pacientes pediátricos necessitaram e toleraram doses mais altas de ciclosporina por Kg de peso, do que as utilizadas em adultos.

Ciclosporina não pode ser recomendado a crianças para indicações que não sejam relacionadas a transplantes, a não ser para a síndrome nefrótica (vide “Advertências e precauções”).

- Idosos (65 anos de idade ou mais) A experiência com ciclosporina em idosos é limitada, mas nenhum problema particular foi relatado quando se usa o medicamento nas doses recomendadas.

Em testes clínicos com ciclosporina oral em pacientes com artrite reumatoide, 17,5% dos pacientes tinham 65 anos ou mais. Estes pacientes apresentaram maior propensão para desenvolvimento de hipertensão sistólica na terapia, assim como aumento de creatinina sérica ≥ 50% acima do nível basal após 3 a 4 meses de terapia.

Estudos clínicos com ciclosporina em pacientes transplantados e psoríase não incluíram um número suficiente de pessoas com 65 anos ou mais para determinar se a respostas destes é diferente da resposta de pacientes jovens. Outros relatos clínicos não identificaram diferenças entre a resposta em pacientes idosos e jovens. Em geral, a escolha da dose para pacientes idosos deve ser cautelosa. Geralmente inicia-se com a menor dose do intervalo terapêutico, que reflete maior frequência na diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doenças concomitantes ou terapia com outrosmedicamentos.

ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 Transferência de ciclosporina solução de infusão intravenosa para ciclosporina cápsula / solução oral Os dados disponíveis indicam que após uma conversão 1:1 de ciclosporina solução de infusão intravenosa para ciclosporina cápsula / solução oral , as concentrações mínimas de ciclosporina no sangue foram comparáveis. Porém, em muitos pacientes, podem ocorrer concentrações máximas (Cmáx) mais altas e exposição (AUC) aumentada ao fármaco. Em uma pequena porcentagem de pacientes, essas alterações são mais acentuadas e podem ter significado clínico. Sua magnitude depende muito das variações individuais quanto à absorção da ciclosporina de ciclosporina solução de infusão intravenosa usado originalmente, que é reconhecidamente mais variável quanto à biodisponibilidade. Pacientes com níveis mínimos variáveis ou com doses muito altas de ciclosporina solução de infusão intravenosa podem ser absorvedores fracos ou inconsistentes de ciclosporina (por exemplo, pacientes com fibrose cística, pacientes com transplante de fígado com colestase ou pouca secreção biliar e crianças ou certos receptores de rim transplantado), mas podem, na transferência para ciclosporina cápsula / solução oral tornar-se bons absorvedores. Portanto, nessa população, o aumento da biodisponibilidade da ciclosporina após a conversão 1:1 de ciclosporina solução de infusão intravenosa para ciclosporina cápsula / solução oral pode ser maior do que a geralmente observada. A dose de ciclosporina cápsula / solução oral deve, portanto, ser titulada individualmente para valores menores, de acordo com seus níveis mínimos projetados.

É preciso ressaltar que a absorção de ciclosporina com ciclosporina cápsula / solução oral é menos variável e que a correlação entre as concentrações mínimas e a exposição da ciclosporina (em termos da AUC) é mais forte do que com ciclosporina solução de infusão intravenosa. Isso faz com que as concentrações mínimas de ciclosporina no sangue sejam um parâmetro mais forte e mais confiável para o controle terapêutico do fármaco.

Como a transferência de ciclosporina solução de infusão intravenosa para ciclosporina cápsula / solução oral pode aumentar a exposição ao fármaco, devem-se observar as seguintes regras:

Em receptores de transplante, ciclosporina cápsula / solução oral deve ser iniciado com a mesma dose diária utilizada anteriormente para ciclosporina solução de infusão intravenosa. As concentrações mínimas de ciclosporina no sangue devem ser monitoradas inicialmente depois de 4 a 7 dias da transferência para ciclosporina cápsula / solução oral.

Além disso, os parâmetros de segurança clínica, como creatinina sérica e pressão arterial, devem ser monitorados durante os primeiros dois meses após a transferência. Se os níveis sanguíneos mínimos de ciclosporina estiverem além dos limites terapêuticos e/ou se ocorrer piora dos parâmetros de segurança clínica, a posologia deverá ser ajustada de acordo.

Em pacientes com indicações que não sejam transplantes, ciclosporina cápsula / solução oral deve ser iniciado com a mesma posologia diária de ciclosporina solução de infusão intravenosa. Duas, 4 e 8 semanas após a transferência, os níveis séricos de creatinina e a pressão arterial devem ser monitorados. Se os níveis de creatinina ou de pressão arterial excederem significativamente os níveis anteriores à transferência, ou se os níveis séricos de creatinina estiverem mais de 30% acima dos níveis de creatinina anteriores à terapia com ciclosporina solução de infusão intravenosa em mais de uma medição, a dose deverá ser reduzida (vide “Advertências e precauções – Precauções adicionais”). Se ocorrer toxicidade inesperada ou ineficácia da ciclosporina, os níveis sanguíneos mínimos também deverão ser monitorados.

Transferência entre formulações de ciclosporina oral A troca de uma formulação oral de ciclosporina por outra deve ser feita com precaução e sob supervisão médica. A introdução da nova formulação deve ser realizada com o monitoramento dos níveis sanguíneos de ciclosporina para assegurar que os níveis de pré-transferência foram alcançados.

Ciclosporina cápsulas não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS Resumo do perfil de segurança As principais reações adversas observadas em estudos clínicos e associadas com a administração de ciclosporina incluem disfunção renal, tremor, hirsutismo, hipertensão, diarreia, anorexia, náusea e vômito.

Muitos efeitos adversos associados com a terapia com ciclosporina são dose-dependentes e responsivos à redução de dose. Em várias indicações o espectro total de efeitos adversos é essencialmente o mesmo; há, porém, diferenças na incidência e gravidade. Como consequência das doses iniciais maiores e da terapia de manutenção mais prolongada necessárias após transplantes, efeitos adversos são mais frequentes e geralmente mais severos em pacientes transplantados do que naqueles tratados para outras indicações.

Pacientes em tratamento com imunossupressores, inclusive com ciclosporina e regimes que contêm ciclosporina, apresentam um maior risco de infecções (viral, bacteriana, fúngica, por parasita) (vide “Advertências e precauções”).

Podem ocorrer tanto infecções generalizadas como locais. As infecções pré-existentes podem ser agravadas e a reativação de infecções de poliomavírus pode conduzir à nefropatia associada à poliomavírus (PVAN) ou à leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) associada ao vírus JC. Casos graves e/ou fatais foram relatados.

Pacientes em tratamento com imunossupressores, inclusive com ciclosporina e regimes que contêm ciclosporina, apresentam um maior risco de desenvolver linfomas ou distúrbios linfoproliferativos e outras neoplasias, ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 principalmente de pele. A frequência das neoplasias aumenta com a intensidade e duração do tratamento (vide “Advertências e precauções”). Algumas neoplasias podem ser fatais.

Resumo tabulado das reações adversas ao fármaco de estudos clínicos As reações adversas ao fármaco de estudos clínicos (Tabela 6) estão listadas pela classe do sistema de órgão MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgão, as reações adversas ao fármaco foram classificadas pela frequência, sendo a mais frequente listada primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao fármaco é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 6 Reações adversas a partir de estudos clínicos Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Comum Leucopenia.

Distúrbios do metabolismo e nutricional Muito comum Anorexia, hiperglicemia.

Distúrbios do sistema nervoso Tremor, cefaleia.

Muito comum Comum Distúrbios vasculares Muito comum Comum Distúrbios gastrintestinais Muito comum Convulsões, parestesia.

Hipertensão (vide “Advertências e precauções”)..

Rubor.

Comum Naúsea, vômito, desconforto abdominal, diarreia, hiperplasia gengival.

Úlcera péptica.

Distúrbios hepatobiliares Comum Hepatotoxicidade (vide “Advertências e precauções”) Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Hirsutismo.

Muito comum Acne, rash.

Comum Distúrbios renal e urinário Muito comum Disfunção renal (vide “Advertências e precauções”).

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas Raro Distúrbios menstruais.

Distúrbios gerais e condição do local de administração Comum Pirexia, edema.

Reações adversas do medicamento da experiência pós-comercialização (frequência desconhecida) As seguintes reações adversas ao fármaco são derivadas da experiência pós-comercialização com ciclosporina cápsula / solução oral de relatos de casos espontâneos e literatura. Tendo em vista que essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar sua frequência confiavelmente, motivo pelo qual é categorizada como desconhecida. As reações adversas ao fármaco estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgão do MedDRA. Dentro de cada classe de órgão, as reações adversas ao fármaco estão apresentadas na Tabela 7 em ordem decrescente de gravidade.

ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 Tabela 7 Reações adversas ao medicamento a partir de relatos espontâneos e literatura (frequência desconhecida) Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Microangiopatia trombótica, síndrome hemolítico urêmica hemolítica, púrpura trombocitopênica trombótica, anemia, trombocitopenia.

Distúrbios do metabolismo e nutricional Hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercalemia, hipomagnesemia.

Distúrbios do sistema nervoso Encefalopatia, incluindo síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), sinais e sintomas como convulsões, confusão, desorientação, redução da capacidade de resposta, agitação, insônia, distúrbios visuais, cegueira cortical, coma, paresia, ataxia cerebelar, edema do disco óptico, incluindo papiledema com possível distúrbio visual secundário a hipertensão intracranianal benigna, neuropatia periférica, enxaqueca.

Distúrbios gastrintestinais Pancreatite aguda.

Distúrbios hepatobiliares Hepatotoxicidade e danos no fígado, incluindo colestase, icterícia, hepatite e insuficiência hepática com algum desfecho fatal (vide “Advertências e precauções”).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Hipertricose.

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo Miopatia, espasmo muscular, mialgia, fraqueza muscular; dor nos membros inferiores Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas Ginecomastia.

Distúrbios gerais e condições no local da administração Fadiga, aumento de peso.

Descrição das reações adversas selecionadas - Hepatotoxicidade e distúrbios hepáticos Há relatos pós-comercialização solicitados e espontâneos de hepatotoxicidade e lesão hepática, incluindo colestase, icterícia, hepatite e insuficiência hepática em pacientes tratados com ciclosporina. A maioria dos relatos incluíram pacientes com comorbidades significativas, condições subjacentes e outros fatores de confusão incluindo as complicações infecciosas e medicações concomitantes com potencial hepatotóxico. Em alguns casos, principalmente em pacientes transplantados, resultados fatais foram relatados (vide “Advertências e precauções”).

- Nefrotoxicidade aguda e crônica Os pacientes que recebem medicamentos inibidores da calcineurina, incluindo ciclosporina e regimes contendo ciclosporina, estão em maior risco de nefrotoxicidade aguda ou crônica. Houve relatos de estudos clínicos e da experiência pós-comercialização associado ao uso de ciclosporina. Casos de nefrotoxicidade aguda, distúrbios da homeostase de íons, como hipercalemia, hipomagnesemia, hiperuricemia. Casos relataram alterações morfológicas crônicas, incluído hialinose arteriolar, atrofia tubular e fibrose intersticial (vide “Advertências e precauções”).

- Dor nos membros inferiores Casos isolados de dor nos membros inferiores foram relatados em associação com a ciclosporina. Dor nos membros inferiores também foi observada como parte da Síndrome da Dor Induzida por Inibidor de Calcineurina (SDIIC), conforme descrito na literatura.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE A DL50 oral de ciclosporina é de 2.329 mg/kg em camundongos, 1.480 mg/kg em ratos e > 1.000 mg/kg em coelhos.

A DL50 i.v. é de 148 mg/kg em camundongos, 104 mg/kg em ratos e 46 mg/kg em coelhos.

Sintomas Experiência com superdose aguda de ciclosporina é limitada. Doses orais de ciclosporina de até 10 g (cerca de 150 mg/kg) foram toleradas com consequências clínicas relativamente pequenas, como vômito, sonolência, cefaleia, taquicardia e, em poucos pacientes, insuficiência renal reversível moderadamente grave. Entretanto, sintomas graves de intoxicação foram relatados após superdose acidental por via parenteral com ciclosporina em neonatos prematuros.

Tratamento Em todos os casos de superdose, devem ser adotadas medidas gerais de suporte e tratamento sintomático deve ser ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 realizado. Indução de vômito ou lavagem gástrica podem ser de grande valia dentro das primeiras horas após ingestão oral. A ciclosporina não é dialisável em quantidade significativa e não é bem eliminada por hemoperfusão com carvão ativado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Reg. M.S.: 1.0047.0640 Farm. Resp.: Cláudia Larissa S. Montanher CRF-PR nº 17.379 Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 24/11/2022.

Registrado e Importado por:

Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.

Rua Antônio Rasteiro Filho (Marginal PR 445), 1.920 - Cambé – PR CNPJ: 61.286.647/0001-16 Cápsulas:

Fabricado por:

Catalent Germany Eberbach GmbH, Eberbach, Alemanha.

Solução oral:

Fabricado por:

Delpharm Huningue S.A.S, Huningue, França.

Embalado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça, ou Lek Pharmaceuticals d.d., Lendava, Eslovênia ciclosporina 25 mg, 50 mg e 100 mg cápsula mole / 100 mg/mL solução oral – VPS04 Histórico de Alteração da Bula – Paciente e Profissional da Saúde Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No.

expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS ) Apresentações relacionadas 15/12/2022 5054728228 Inclusão inicial de texto de bula 15/12/2022 5054728228 Inclusão inicial de texto de bula 15/12/2022 VP e VPS: Versão Inicial VP01 e VPS01 25, 50 e 100 mg – cápsula mole VP02 e VPS02 25, 50 mg – cápsula mole VP:

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

5. ONDE, COMO E POR

QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

DIZERES LEGAIS

06/01/2023 0015796230 Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12 06/01/2023 0015796230 Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12 06/01/2023 VPS:

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

10. SUPERDOSE

DIZERES LEGAIS

13/01/2023 0038886235 Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12 13/01/2023 0038886235 Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12

VP: IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

13/01/2023 Não aplicável 16/01/2023 0042814/23-5 16/01/2023 - Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12 25 e 50 mg – cápsula mole VP01 e VPS03 VP03 e VPS03 100 mg/mL – solução oral 25 e 50 mg – cápsula mole VP02 e VPS03 100 mg/mL – solução oral VPS: todos os itens, para inclusão das informações da apresentação Solução oral VP e VPS: versão inicial Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12 VP03 e VPS03 16/01/2023

VP: IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

DIZERES LEGAIS

VPS: Não aplicável Apenas bula contendo cápsulas 05/04/2023 Será emitido quando finalizar o peticionamento Genérico Notificação de alteração de texto de bula – publicação no bulário RDC 60/12

VP: IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO,

5. ONDE, COMO E POR

QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

NA NA NA NA VPS: IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO, 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO E DIZERES LEGAIS