Mekinist

NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A - 56994502000130 BULA DO MÉDICO

Mekinist® (dimetilsulfóxido de trametinibe) Novartis Biociências S.A.

Comprimidos revestidos 0,5 mg e 2 mg Bula Profissional MEKINIST® dimetilsulfóxido de trametinibe

APRESENTAÇÕES

Mekinist® 0,5 mg ou 2,0 mg – embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.

VIA ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (conforme indicação abaixo)

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 0,5635 mg de dimetilsulfóxido de trametinibe equivalente a 0,5 mg de trametinibe Cada comprimido revestido contém 2,254 mg de dimetilsulfóxido de trametinibe equivalente a 2,0 mg de trametinibe Excipientes: manitol, celulose microcristalina, hipromelose, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, opadry® amarelo, opadry® rosa.

Excipientes do revestimento: opadry® amarelo: hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo e opadry® rosa: hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato 80, óxido de ferro vermelho.

INFORMAÇÕES AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Melanoma não ressecável ou metastático Mekinist® (dimetilsulfóxido de trametinibe) em combinação com dabrafenibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com melanoma não ressecável ou metastático com mutação BRAF V600 (veja resultados de eficácia), Tratamento adjuvante de melanoma Mekinist® (dimetilsulfóxido de trametinibe) em combinação com dabrafenibe é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com melanoma de estágio III com mutação BRAF V600, após ressecção completa.

Câncer de pulmão avançado de células não pequenas Mekinist® (dimetilsulfóxido de trametinibe) em combinação com dabrafenibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de pulmão metastático de células não pequenas (CPCNP) com mutação de BRAF V600E.

Câncer anaplásico de tireoide localmente avançado ou metastático Mekinist® (dimetilsulfóxido de trametinibe) em combinação com dabrafenibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer anaplásico de tireoide (CAT) localmente avançado ou metastático com mutação BRAF V600E.

Tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos Mekinist® (dimetilsulfóxido de trametinibe) em combinação com dabrafenibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos acima de 6 anos de idade com tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos com mutação BRAF V600E que progrediram após tratamento prévio e que não têm opções de tratamento alternativas satisfatórias.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia e a segurança da dose recomendada de Mekinist® (2 mg uma vez ao dia) em combinação com dabrafenibe (150 mg duas vezes ao dia) para o tratamento de pacientes adultos com melanoma não ressecável ou metastático com mutação BRAF V600 foram estudadas em dois estudos pivotais de fase III.

MEK115306 (COMBI-d) VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 1 O MEK115306 (COMBI-d) foi um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, comparando a combinação de Mekinist® e dabrafenibe versus dabrafenibe e placebo como terapia de primeira linha em indivíduos com melanoma cutâneo não ressecável (estágio IIIC) ou metastático (estágio IV) com mutação BRAF V600E/K positiva. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador com um desfecho secundário de sobrevida global (SG). Os participantes foram estratificados por nível de lactato desidrogenase (DHL) (> o limite superior da normalidade (ULN) versus ≤ ULN) e mutação BRAF (V600E versus V600K).

Um total de 423 participantes foi randomizado 1:1 para o braço de terapia combinada (Mekinist® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia) (N = 211) ou braço de monoterapia com dabrafenibe (150 mg duas vezes ao dia) (N = 212). As características basais estavam equilibradas entre os grupos de tratamento.

O sexo masculino constituiu 53% dos pacientes e a idade média foi de 56 anos. A maioria dos pacientes obteve uma pontuação de desempenho do ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group (Grupo Oncológico Cooperativo do Leste)] de 0 (72%) e tinha doença estágio IVM1c (66%). A maioria dos pacientes teve mutação BRAF V600E (85%). Os 15% de pacientes restantes tiveram mutação BRAF V600K. Indivíduos com metástase cerebral não foram incluídos neste estudo.

A SG mediana e as taxas de sobrevida estimadas em 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos e 5 anos são apresentadas na Tabela 1. Uma análise de SG em 5 anos demonstrou benefício contínuo para a combinação de dabrafenibe e Mekinist® em comparação à monoterapia com dabrafenibe; a SG mediana para o braço de terapia combinada foi aproximadamente 7 meses mais longa do que para monoterapia com dabrafenibe (25,8 meses versus 18,7 meses), com taxas de sobrevida em 5 anos de 32% para a combinação versus 27% para monoterapia com dabrafenibe (Tabela 1, Figura 1). A curva de SG de Kaplan-Meier parece estabilizar de 3 a 5 anos (vide Figura 1). A taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 40% (IC de 95%: 31,2, 48,4) no braço de terapia combinada versus 33% (IC de 95%: 25,0, 41,0) no braço de monoterapia com dabrafenibe para pacientes que tiveram um nível basal normal de lactato desidrogenase, e 16% (IC de 95%: 8.4, 26.0) no braço de terapia combinada versus 14% (IC de 95%: 6.8, 23.1) no braço de monoterapia com dabrafenibe para pacientes com um nível basal elevado de lactato desidrogenase.

Tabela 1 – Resultados de Sobrevida Global para o estudo MEK115306 (COMBI-d) Análise de SG* Número de pacientes 99 (47) Morte (evento), n (%) Estimativa de SG (meses) Mediana (IC de 95%) Proporção de risco (IC de 95%) Valor p Estimativa de Sobrevida Global, % (IC de 95%) Em 1 ano Em 2 anos Em 3 anos Em 4 anos Em 5 anos Análise de SG de 3 anos* Análise de SG de 5 anos * Dabrafenibe Dabrafenibe + Dabrafenibe Dabrafenibe + Dabrafenibe + placebo dimetilsulfóxido + placebo dimetilsulfóxido + placebo (n=212) de trametinibe (n=212) de trametinibe (n=212) (n=211) (n=211) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) 25,1 (19,2, NR) 123 (58) 114 (54) 139 (66) 135 (64) 151 (71) 18,7 (15,2, 23,7) 26,7 (19,0, 38,2) 18,7 (15,2, 23,1) 25,8 (19,2, 38,2) 18,7 (15,2, 23,1) 0,71 (0,55, 0,92) 0,75 (0,58, 0,96) 0,011

NA

0,80 (0,63, 1,01)

NA

Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Dabrafenibe + placebo (n=212) 74 (66,8, 79,0) 52 (44,7, 58,6) 43 (36,2, 50,1) 35 (28,2, 41,8) 32 (25,1, 38,3) 68 (60,8, 73,5) 42 (35,4, 48,9) 31 (25,1, 37,9) 29 (22,7, 35,2) 27 (20,7, 33,0) VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 2 Análise de SG* Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Análise de SG de 3 anos* Análise de SG de 5 anos * Dabrafenibe Dabrafenibe + Dabrafenibe Dabrafenibe + Dabrafenibe + placebo dimetilsulfóxido + placebo dimetilsulfóxido + placebo (n=212) de trametinibe (n=212) de trametinibe (n=212) (n=211) (n=211) *Corte de dados de análise de SG: 12 de janeiro de 2015, corte de dados de análise de SG de 3 anos: 15 de fevereiro de 2016, corte de dados de análise de SG de 5 anos: 10 de dezembro de 2018.

NR = não alcançada, NA = não aplicável Figura 1 - Curvas de Sobrevida Global de Kaplan-Meier (população ITT) Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo Estimated Survival Function Subjects at risk Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo Time since Randomization (Months) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe Dabrafenibe + placebo Função de sobrevida estimada Indivíduos em risco Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe Dabrafenibe + placebo Tempo desde a randomização (meses) As melhoras clinicamente significativas para o desfecho primário da SLP foram mantidas ao longo de um período de 5 anos no braço de terapia combinada em comparação à monoterapia com dabrafenibe. Também foram observadas melhoras clinicamente significativas para a taxa de resposta global (ORR) e uma maior duração da resposta no braço de terapia combinada em comparação com a monoterapia com dabrafenibe (Tabela 2).

Tabela 2 - Resultados de eficácia avaliados pelo investigador para o estudo MEK115306 (COMBI-d) Desfechos Análise primária* Análise atualizada* Análise de 3 anos* Dabrafe nibe + dimetils ulfóxido de trameti nibe Dabrafen ibe + placebo Dabrafen ibe + dimetilsul fóxido de trametini be Dabrafen ibe + placebo Dabrafen ibe + dimetilsul fóxido de trametini be (n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212) (n=211) Análise de 5 anos* Dabraf enibe + placebo Dabrafen ibe + dimetilsul fóxido de trametini be Dabrafeni be + placebo (n=212) (n=211) (n=212) SLP avaliada pelo investigador VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 3 Análise primária* Análise atualizada* Análise de 3 anos* Dabrafe nibe + dimetils ulfóxido de trameti nibe Dabrafen ibe + placebo Dabrafen ibe + dimetilsul fóxido de trametini be Dabrafen ibe + placebo Dabrafen ibe + dimetilsul fóxido de trametini be (n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212) Doença progressiva ou óbito, n (%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) Mediana, meses (IC de 95%a) 9,3 (7,7, 11,1) 8,8 (5,9, 10,9) 11,0 (8,0, 13.9) Desfechos Análise de 5 anos* Dabraf enibe + placebo Dabrafen ibe + dimetilsul fóxido de trametini be Dabrafeni be + placebo (n=211) (n=212) (n=211) (n=212) 162 (76) 153 (73) 168f (79) 160 (76) 166f (78) 8,8 (5,9, 9,3) 10,2 (8,0, 12,8) 7,6 (5,8, 9,3) 10,2 (8,1, 12,8) 8,8 (5,9, 9,3) Proporção de risco (IC de 95%) 0,75 (0,57, 0,99) 0,67 (0,53, 0,84) 0,71 (0,57, 0,88) 0,73 (0,59, 0,91) Valor p (teste de classificação logarítmica) 0,035 <0,001

NA NA

Taxa de resposta globalb (%) IC de 95% Diferença na taxa de resposta (CRc +PRc), % 51 (44,5, 58,4) 67 (59,9, 73,0) 53 (46,3, 60,2) 69 (61,8, 74,8) 15d 15d 5,9, 24,5 0,0015 6,0, 24,5 0,0014 g 68 (61,5, 74,5) 55 (47,8, 61,5)

NA

69 (62,5, 75,4) 54 (46,8, 60,6)

NA

IC de 95% para a diferença Valor p Duração da resposta (meses) 12,9 10,2 Mediana 9,2e 10,2e 12,9 10,6 12,0 10,6 (9,3, 18,4) (8,3, 13,8) (9,3, 17,1) (8,3, (IC de (7,5, NR) (9,4, 19,5) (9,1, 13,8) (7,4, 12,9) 95%) NR) *Corte de dados de análise primária: 26 de agosto de 2013, corte de dados de análise final: 12 de janeiro de 2015, corte de dados de análise de 3 anos: 15 de fevereiro de 2016, corte de dados de análise de 5 anos: 10 de dezembro de 2018 a - Intervalo de confiança b - Taxa de resposta global = resposta completa + resposta parcial c - CR: Resposta completa, PR: Resposta parcial d - Diferença na ORR calculada com base no resultado de ORR não arredondado e - no momento do relato, a maioria (≥ 59%) das respostas avaliadas pelo investigador ainda estava em andamento f - Dois pacientes foram contabilizados conforme progrediram ou morreram na análise de 3 anos, mas tiveram um tempo prolongado sem avaliação adequada antes dos eventos, o que significa que foram censurados na análise de 5 anos.

g - A análise atualizada não foi pré-planejada e o valor p não foi ajustado para vários testes NR = não alcançada NA = não aplicável MEK116513 (COMBI-v):

O estudo MEK116513 foi um estudo de fase III de dois braços, aberto, randomizado, que comparou a terapia combinada de dabrafenibe e Mekinist® à monoterapia com vemurafenibe em melanoma metastático ou VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 4 irrressecável com mutação BRAF V600 positiva. O desfecho primário do estudo foi sobrevida global. Os indivíduos foram estratificados por nível de lactato desidrogenase (DHL) (> o limite superior da normalidade (ULN) versus ≤ ULN) e mutação BRAF (V600E versus V600K).

Um total de 704 indivíduos foi randomizado na razão 1:1 para o braço de terapia combinada (Mekinist® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia) ou braço de monoterapia com vemurafenibe (960 mg duas vezes ao dia). A maioria dos indivíduos era branca (> 96%) e do sexo masculino (55%), com uma idade média de 55 anos (24% tinham ≥ 65 anos). A maioria dos indivíduos tinha doença M1c estágio IV (61%). A maioria dos indivíduos tinha DHL ≤ ULN (67%), situação de desempenho ECOG de 0 (70%), e doença visceral (78%) na avaliação inicial. No geral, 54% dos indivíduos tinham < 3 locais da doença na avaliação inicial. A maioria dos indivíduos tinha mutação BRAF V600E (89%). Indivíduos com metástase cerebral não foram incluídos neste estudo.

Uma análise de SG de 5 anos demonstrou benefício contínuo para a combinação de dabrafenibe e Mekinist® comparado à monoterapia com vemurafenibe; a SG mediana para o braço de terapia combinada foi aproximadamente 8 meses mais longa do que a SG mediana para monoterapia com vemurafenibe (26,0 meses versus 17,8 meses), com taxas de sobrevida em 5 anos de 36% para a combinação versus 23% para monoterapia com vemurafenibe (Tabela 3, Figura 2) A curva de SG de Kaplan-Meier parece estabilizar de 3 a 5 anos (vide Figura 2). A taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 46% (IC de 95%: 38,8, 52,0) no braço de terapia combinada versus 28% (IC de 95%: 22,5, 34,6) no braço de monoterapia com vemurafenibe para pacientes que tiveram um nível basal normal de lactato desidrogenase, e 16% (IC de 95%: 9.3, 23.3) no braço de terapia combinada versus 10% (IC de 95%: 5.1, 17.4) no braço de monoterapia com vemurafenibe para pacientes com um nível basal elevado de lactato desidrogenase.

Tabela 3 - Resultados de Sobrevida Global para o estudo MEK116513 (COMBI-v) Análise de SG* Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=352) Número de pacientes 100 (28) 122 (35) Morte (evento), n (%) Estimativa de SG (meses) 17,2

NR

Mediana (IC de 95%) (18,3, NR) (16,4, NR) Proporção de 0,69 risco (IC de (0,53, 0,89) 95%) Valor p 0,005 Estimativa de Sobrevida Global, % (IC de 95%) Em 1 ano Em 2 anos Em 3 anos Em 4 anos Em 5 anos Análise de SG de 3 anos* Análise de SG de 5 anos * Vemurafenibe Dabrafenibe + Vemurafenibe Dabrafenibe + Vemurafenibe dimetilsulfóxido (n=352) dimetilsulfóxido (n=352) (n=352) de trametinibe de trametinibe (n=352) (n=352) 190 (54) 224 (64) 216 (61) 246 (70) 26,1 (22,6, 35,1) 17,8 (15,6, 20,7) 26,0 (22,1, 33,8) 17,8 (15,6, 20,7) 0,68 (0,56, 0,83) 0,70 (0,58, 0,84)

NA NA

Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=352) Vemurafenibe (n=352) 72 (67, 77) 53 (47,1, 57,8) 44 (38,8, 49,4) 39 (33,4, 44,0) 36 (30,5, 40,9) 65 (59, 70) 39 (33,8, 44,5) 31 (25,9, 36,2) 26 (21,3, 31,0) 23 (18,1, 27,4) NR = não alcançada, NA = não aplicável *Corte de dados de análise primária de SG: 17 de abril de 2014, corte de dados de análise de SG de 3 anos:15 de julho de 2016, corte de dados de análise de 5 anos: 08 de outubro de 2018.

VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 5 Figura 2 - Curvas de Sobrevida Global de Kaplan-Meier (população ITT) 1 2 3 4 5 6 7 Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib Estimated Survival Subjects at risk Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib Time since Randomization (Months) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe Dabrafenibe Função de sobrevida estimada Indivíduos em risco Dabrafenibe + Dimetilsulfóxido de trametinibe Dabrafenibe Tempo desde a randomização (meses) As melhoras clinicamente significativas para o desfecho secundário da SLP foram mantidas ao longo de um período de 5 anos no braço de terapia combinada em comparação à monoterapia com vemurafenibe. Também foram observadas melhoras clinicamente significativas para a taxa de resposta global (ORR) e uma maior duração da resposta no braço de terapia combinada em comparação à monoterapia com vemurafenibe (Tabela 4).

Tabela 4 - Resultados de eficácia avaliados pelo investigador para o estudo MEK116513 (COMBI-v) Análise primária* Dabrafenib e+ Vemurafeni Desfechos dimetilsulfó be xido de (n=352) trametinibe (n=352) SLP avaliada pelo investigador Doença 166 (47) 217 (62) progressiva ou óbito, n (%) Mediana, 11,4 7,3 meses (9,9, 14,9) (5,8, 7,8) (IC de 95%) Proporção 0,56 de risco (0,46, 0,69) VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional Análise de 3 anos* Análise de 5 anos* Dabrafenib e+ dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) Dabrafenib e+ dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) 250 (71) 257 (73) 257 (73) 259 (74) 12,1 (9,7, 14,7) 7,3 (5,7, 7,8) 12,1 (9,7, 14,7) 7,3 (6,0, 8,1) 0.61 (0.51, 0.73) 0.62 (0.52, 0.74) 6 Análise primária* Desfechos Dabrafenib e+ dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) (IC de 95%) Valor < 0,001 p Taxa de 64 51 resposta (59,1, 69,4) (46,1, 56,8) global n(%) IC de 95% Diferença na taxa de resposta (CR +PR), 13 % (5,7, 20,2) (IC de 95% para a diferença) Valor p 0,0005 Duração da resposta (meses) Mediana 13,8 7,5 (IC de (11,0 NR) (7,3, 9,3) 95%) Análise de 3 anos* Dabrafenib e+ dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352)

NR

67 (61,9, 71,9) Análise de 5 anos* Dabrafenib e+ dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352)

NR

53 (47,8, 58,4) 67 (62,2, 72,2) 53 (47,2, 57,9)

NR NR NR NR

13,8 (11,3, 17,7) 7,9 (7,4, 9,3) 13,8 (11,3, 18,6) 8,5 (7,4, 9,3) Corte de dados de análise primária: 17 de abril de 2014, Corte de dados de análise de 3 anos: 15 de fevereiro de 2016, Corte de dados de análise de 5 anos: 8 de outubro de 2018.

SLP = sobrevida livre de progressão; NR = não alcançada Pacientes com melanoma metastático com metástases cerebrais Estudo BRF117277 / DRB436B2204 (COMBI-MB) A eficácia e segurança de Mekinist® em combinação com dabrafenibe em pacientes com melanoma BRAF mutado positivo que metastatizou para o cérebro foi estudada em um estudo multicêntrico, aberto, não randomizado, de fase II (estudo COMBI-MB).

Um total de 125 pacientes foram incluídos em quatro coortes:

• Coorte A: pacientes com melanoma mutado BRAFV600E com metástases cerebrais assintomáticas sem terapia local prévia dirigida ao cérebro e estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.

• Coorte B: pacientes com melanoma mutado BRAFV600E com metástases cerebrais assintomáticas com terapia local prévia dirigida ao cérebro e estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.

• Coorte C: pacientes com melanoma mutado BRAFV600D/K/R com metástases cerebrais assintomáticas, com ou sem terapia local prévia dirigida ao cérebro e estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.

• Coorte D: pacientes com melanoma mutadoBRAFV600D/E/K/R com metástases cerebrais sintomáticas, com ou sem terapia local prévia dirigida ao cérebro e estado de desempenho ECOG de 0 ou 1 ou 2.

O desfecho primário do estudo foi a resposta intracraniana na Coorte A, definida como a porcentagem de pacientes com uma resposta intracraniana confirmada avaliada pelo investigador usando o Critério de Avaliação de Resposta modificado em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 5. Os desfechos secundários foram a duração da resposta intracraniana, taxa de resposta VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 7 global (TRG), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 5.

Tabela 5 - COMBI-MB - Dados de eficácia por avaliação do investigador Toda a população de pacientes tratados Desfechos/ avaliação Coorte A Coorte B Coorte C Coorte D N=76 N=16 N=16 N=17 Taxa de resposta intracraniana, % (IC de 95%) 59% 56% 44% 59% (47,3, 70,4) (29,9, 80,2) (19,8, 70,1) (32,9, 81,6) Duração da resposta intracraniana, mediana, meses (IC de 95%) 6,5 7,3 8,3 4,5 (4,9, 8,6) (3,6, 12,6) (1,3, 15,0) (2,8, 5,9) Taxa de resposta global (TRG), % (IC de 95%) 59% 56% 44% 65% (47,3, 70,4) (29,9, 80,2) (19,8, 70,1) (38,3, 85,8) Sobrevida livre de progressão (SLP), mediana, meses (IC de 95%) 5,7 7,2 3,7 5,5 (5,3, 7,3) (4,7, 14,6) (1,7, 6,5) (3,7, 11,6) Sobrevida global (SG), mediana, meses (IC de 95%) Mediana, meses 10,8 24,3 10,1 11,5 (8,7, 17,9) (7.9, NR) (4.6, 17.6) (6.8, 22,4) IC = Intervalo de Confiança NR = não reportado Tratamento adjuvante de melanoma Estudo BRF115532 / DRB436F2301 (COMBI-AD) A eficácia e a segurança do Mekinist® em combinação com dabrafenibe foram estudados em um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes com melanoma de estágio III com mutação BRAF V600, após ressecção completa.

Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber a terapia combinada com dabrafenibe e dimetilsulfóxido de trametinibe (Mekinist® 2 mg uma vez ao dia e Tafinlar 150 mg duas vezes ao dia) ou dois placebos por um período de 12 meses. A inclusão exigiu ressecção completa do melanoma com linfadenectomia completa dentro de 12 semanas antes da randomização. Qualquer tratamento anticâncer sistêmico prévio, incluindo radioterapia, não foi permitido. Pacientes com história prévia de malignidade, se livre da doença por pelo menos 5 anos, foram elegíveis. Pacientes que apresentaram neoplasias malignas com mutações RAS ativadas confirmadas não foram elegíveis. Os pacientes foram estratificados pelo estado de mutação BRAF (V600E ou V600K) e estágio de doença antes da cirurgia (por sub-estágio do estágio III, indicando diferentes níveis de envolvimento dos linfonodos e tamanho do tumor primário e ulceração). O desfecho primário foi a sobrevida livre de recidiva (SLR) avaliada pelo investigador, definida como o tempo desde a randomização até a recidiva da doença ou a morte por qualquer causa. A avaliação radiológica do tumor foi realizada a cada 3 meses nos primeiros dois anos e a cada 6 meses a partir disso, até a primeira recaída ser observada. Os desfechos secundários incluem a sobrevida global (SG, desfecho secundário) e a sobrevida livre de metástase distante (SLMD).

Um total de 870 pacientes foram randomizados para os braços de terapia em combinação (n = 438) e placebo (n = 432). A maioria dos pacientes eram caucasianos (99%) e do sexo masculino (55%), com idade mediana de 51 anos (18% tinham ≥65 anos). O estudo incluiu pacientes com todos os sub-estágios do estágio III da doença antes da ressecção; 18% destes pacientes apresentavam comprometimento dos linfonodos identificáveis somente por microscópio e sem ulceração tumoral primária. A maioria dos pacientes apresentava uma mutação BRAF V600E (91%). No momento da análise primária, a duração mediana do seguimento (tempo desde a randomização até o último contato ou a morte) foi de 2,83 anos no braço da combinação de dabrafenibe e Mekinist® e 2,75 anos no braço placebo.

VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 8 Os resultados para a análise primária de SLR são apresentados na Tabela 6. O estudo mostrou uma diferença estatisticamente significativa para o desfecho primário de SLR entre os braços tratados, com uma estimativa de redução de risco de 53% no braço da combinação dabrafenibe e Mekinist® em comparação com o braço placebo (HR = 0,47; IC 95%: 0,39, 0,58; p = 1,53 × 10-14). Os resultados foram consistentes através dos subgrupos, incluindo fatores de estratificação para o estágio da doença e o tipo de mutação BRAF V600. A SLR mediana foi de 16,6 meses para o braço placebo e não foi alcançada para o braço da combinação no momento da análise primária.

Tabela 6 - COMBI-AD Análise primária - Resultados da sobrevida livre de recidiva Parâmetro de SLR Número de eventos, n (%) Recorrência Recidiva com metástase distante Morte Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe N=438 166 (38%) 163 (37%) 103 (24%) Placebo N=432 248 (57%) 247 (57%) 133 (31%) 3 (<1%) 1 (<1%) Mediana (meses)

NE

16,6 (IC 95%) (44,5; NE) (12,7; 22,1) 0,47 Relação de Risco[1] (0,39;0,58) (IC de 95%) 1,53×10-14 Valor de p [2] Taxa de 1 ano (IC de 95% ) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61) Taxa de 2 anos (IC de 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49) Taxa de 3 anos (IC de 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44) [1] Relação de risco é obtida a partir do modelo Pike estratificado.

[2] Valor de p é obtido a partir do teste de long-rank estratificado de dois lados (fatores de estratificação foram o estágio da doença– IIIA vs. IIIB vs. IIIC – e tipo de mutação BRAF V600– V600E vs. V600K) NE = não estimado Com base em dados atualizados com um adicional de 29 meses de acompanhamento em comparação com a análise primária (acompanhamento mínimo de 59 meses), o benefício de SLR foi mantido com uma RR estimada de 0,51 ([IC de 95%: (0,42, 0,61)] (Figura 3). A taxa de SLR de 5 anos foi de 52% (IC de 95%: 48, 58) no braço da combinação em comparação com 36% (IC de 95%: 32, 41) no braço placebo.

VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 9 Figura 3 - COMBI-AD - Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida livre de recidiva (população ITT) 1.0 0.9 Proportion alive and relapse free 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Group 0.1

N

0

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 Time from randomisation (months) Subjects at risk Dabrafenib+ Trametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 1. Proportion Alive and Relapse Free 2. Group 3. Drabrafenib + Trametinib 4. Placebo 5. Events 6. Median, months (95% CI) 7. HR for recurrence 8. Sujects at Risk 9. Time from Randomization (Months) 92 69 80 56 45 35 38 26 17 13 8 1 6 1 2 2 Proporção de sobreviventes e livre de recidiva Grupo Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe Placebo Eventos Mediana, meses (IC 95%) HR para recorrência Indivíduos em risco Tempo desde a randomização (meses) Com base em 153 eventos (60 (14%) no braço da combinação e 93 (23%) no braço do placebo) correspondendo a uma fração de 26% da informação do objetivo total de 597 eventos de SG, a taxa de risco estimada para SG foi 0,57 (IC de 95%: 0,42, 0,79; p=0,0006). Estes resultados não atingiram o limite pré-especificado para reivindicar a significância estatística nesta primeira análise interina de SG (HR=0,50; p=0,000019).

Estimativas de sobrevida de 1 e 2 anos a partir da randomização foi 97% e 91% no braço da combinação e 94% e 83% no braço do placebo, respectivamente. A curva de Kaplan-Meier para essa análise de SG interina é mostrada na Figura 4.

0

Figura 4 - COMBI-AD – Curva de sobrevida global Kaplan-Meier (IIT População) 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 1. Proportion Alive 2. Group 3. Drabrafenib + Trametinib 4. Placebo 5. Events 6. Median, months (95% CI) 7. HR for recurrence 8. Sujects at Risk 9. Time from Randomization (Months) Proporção de sobreviventes Grupo Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe Placebo Eventos Mediana, meses (IC 95%) HR para recorrência Indivíduos em risco Tempo desde a randomização (meses) Pacientes que progrediram de um inibidor BRAF Existem dados limitados em pacientes utilizando a combinação de Mekinist® com dabrafenibe que progrediram previamente de um inibidor BRAF. Esses dados demonstram que a eficácia da combinação será menor nesses pacientes. Portanto, outras opções de tratamento devem ser consideradas antes do tratamento com a combinação Mekinist® e dabrafenibe na população tratada anteriormente com outro inibidor de BRAF.

CPCNP Avançado Estudo E2201 (BRF113928) A eficácia e a segurança de Mekinist® em combinação com dabrafenibe foram estudadas em um estudo de Fase II, aberto, multicêntrico, não randomizado, que incluíu 3 coortes de pacientes com CPCNP em estágio IV com mutação de BRAF V600E.

Os critérios de elegibilidade principais foram CPCNP metastático, positivo para mutação BRAF V600E, confirmado por um laboratório local certificado; pacientes sem tratamento prévio com inibidores de BRAF ou inibidor de MEK e ausência de mutação EGFR ou rearranjo ALK (a não ser que os pacientes tenham progredido na terapia prévia com inibidor de tirosina quinase). Para as coortes A e B, os critérios de inclusão também incluíram progressão tumoral documentada após o recebimento de, no mínimo, um regime quimioterápico à base de platina prévio aprovado para o CPCNP de estágio avançado/metastático, mas não VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 11 mais que três tratamentos sistêmicos prévios. Para a coorte C, os pacientes não poderiam ter recebido tratamento sistêmico prévio para o CPCNP de estágio avançado/metastático.

O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG) avaliada pelo investigador usando os \"Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos\" (RECIST 1.1). Os pontos finais secundários incluíram a duração da resposta (DoR), a sobrevida livre de progressão (SLP), a sobrevida global (SG), a segurança e a farmacocinética populacional. A TRG, DoR e SLP também foram avaliados por um Comitê de Revisão Independente (CRI) como uma análise de sensibilidade.

Os Coortes foram incluídos sequencialmente:

• Coorte B (n = 57): terapia combinada (Mekinist® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia): 59 pacientes incluídos. 57 pacientes receberam previamente de uma a três linhas de tratamento sistêmico para sua doença metastática. Dois pacientes não receberam nenhum tratamento sistêmico prévio e foram incluídos na análise para pacientes incluídos no Coorte C.

• Coorte C (n = 36): terapia combinada (Mekinist® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia): 34 pacientes incluídos (nota: os dois pacientes do Coorte B que não receberam nenhum tratamento sistêmico prévio foram incluídos na análise para pacientes incluídos no Coorte C para um total de 36 pacientes).

Todos os pacientes receberam medicação em estudo como tratamento de primeira linha para doença metastática.

Entre o total de 93 pacientes que foram incluídos na terapia combinada no Coorte B e C, a maioria dos pacientes era caucasiana (n = 79, 85%). Havia um pouco a mais de mulheres em relação aos homens (54% vs 46%). A idade média foi de 64 anos em pacientes que tiveram pelo menos uma terapia prévia e 68 anos em pacientes que não haviam recebido tratamento para a doença avançada. A maioria dos pacientes (n = 87, 94%) incluída nos Coortes de terapia combinada tinha o estado de desempenho pelo ECOG de 0 ou 1. Vinte e seis (26) pacientes (28%) nunca haviam fumado. Noventa e um (91) pacientes (97,8%) tiveram histologia não escamosa.

Na população pré-tratada, 38 pacientes (67%) havia recebido uma linha de terapia sistêmica contra o câncer metastático.

No momento da análise primária, o TRG avaliada pelo investigador foi de 61,1% (IC 95%, 43,5, 76,9) na população de primeira linha e 66,7% (IC 95%, 52,9%, 78,6%) na população previamente tratada. Estes resultados atingiram a significância estatística para rejeitar a hipótese nula de que a TRG de Mekinist® em combinação com dabrafenibe para ambas as populações de CPCNP era menor ou igual a 30%.

Os resultados de TRG avaliados pelo CRI foram consistentes com a avaliação do investigador (Tabela 4).

A análise final da eficácia realizada 5 anos após a primeira dose do último indivíduo é apresentada na Tabela 7.

Tabela 7 - Resultados de eficácia em pacientes com CPCNP com mutação BRAF V600E Desfechos Análises Combinação em Combinação em primeira linha ≥2ª linha N=36 Resposta global confirmada, n (%) (IC 95%) Pelo investigador 23 (63,9%) (46,2, 79,2) Pelo CRI 23 (63,9%) VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional N=57 39 (68,4%) (54,8, 80,1) 36 (63,2%) (49,3, 75,6) 12 (46,2, 79,2) DoR Mediana, meses Pelo investigador 10,2 (8,3, 15,2) 9,8 (6,9, 18,3) Pelo CRI 15,2 (7,8, 23,5) 10,8 (7,0, 14,5) 14,6 (7,0, 22,1) 17,3 (12,3, 40,2) 12,6 (5,8, 26,2) 10,2 (6,9, 16,7) 8,6 (5,2, 16,8) 18,2 (14,3, 28,6) (IC de 95%) SLP mediana, meses Pelo investigador (IC de 95%) Pelo CRI SG mediana, meses (IC de 95%) - Câncer anaplásico de tireoide localmente avançado ou metastático Estudo BRF117019 / CDRB436X2201 A eficácia e segurança de Mekinist® em combinação com dabrafenibe foram estudadas em um estudo de Fase II, nove coortes, multicêntrico, não randomizado e aberto em pacientes com cânceres raros com a mutação BRAF V600E, incluindo câncer anaplásico de tireoide (CAT) localmente avançado ou metastático.

O estudo teve análises provisórias pré-especificadas que foram realizadas aproximadamente a cada 12 semanas.

Pacientes receberam Mekinist® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia. O desfecho primário foi a taxa de resposta global avaliada pelo investigador (ORR) usando os ‘Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos’ (RECIST 1.1 avaliado pelo investigador). Os desfechos secundários incluíram a duração da resposta (DoR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e segurança. ORR, DoR e SLP também foram avaliados por um Comitê de Revisão Independente (IRC).

Trinta e seis pacientes foram incluídos e avaliados quanto à resposta na coorte CAT. A idade mediana foi de 71 anos (variação: 47 a 85); 44% eram homens, 50% brancos, 44% asiáticos; e 94% tinham status de desempenho ECOG de 0 ou 1. Os tratamentos anticâncer anteriores incluíram cirurgia (n = 30, 83%), radioterapia de feixe externo (n = 30, 83%) e terapia sistêmica (n = 24, 67%) para CAT. Os testes de laboratório central confirmaram a mutação BRAF V600E em 33 pacientes (92%).

Para o desfecho primário, a ORR avaliada pelo investigador foi de 56% (IC 95%: 38,1, 72,1) na coorte CAT.

Os resultados da ORR avaliados pelo IRC e pela avaliação do investigador foram consistentes (Tabela 8).

As respostas foram duráveis com uma DoR mediana na coorte CAT de 14,4 meses (IC 95%: 7,4, 43,6) pela avaliação do investigador e uma SLP mediana de 6,7 meses (IC 95%: 4,7, 13,8).

Para pacientes com CAT, a mediana SG foi 14,5 meses (IC 95%: 6,8, 23,2). A estimativa de Kaplan-Meier da sobrevida global em 12 meses para pacientes com CAT foi de 51,7% (IC 95%: 33,6, 67,1).

Tabela 8 - Resultados de eficácia em pacientes com CAT com mutação BRAF V600E Desfecho Resposta global confirmada n (%) (IC 95%) Mediana DoR, meses (IC 95% ) Mediana SLP, meses (IC 95%) Mediana SG, meses (IC 95%) VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional Análise pelo Investigador1 Coorte CAT N=36 20 (56%) (38,1, 72,1) Análise pelo IRC Coorte CAT N=36 14,4 (7,4, 43,6) 6,7 (4,7, 13,8) 13,6 (3,8, NE2) 5,5 (3,7, 12,9) 19 (53%) (35,5, 69,6) 14,5 (6,8, 23,2) 13 1 2 Data do cut-off: 14-Set-2020 NE: Não estimável Tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos A segurança e eficácia de Mekinist® em combinação com dabrafenibe para o tratamento de tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos positivos para mutação BRAF V600E foram avaliadas nos Ensaios BRF117019, NCI-MATCH e CTMT212X2101, e são suportadas por resultados em COMBI-d, COMBI-v, e BRF113928.

Em estudos com adultos, os pacientes receberam Mekinist® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia. As principais medidas de resultados de eficácia foram TRG por RECIST v1.1, critérios RANO [GAG] ou RANO modificados [GBG] e duração da resposta (DoR).

Estudo BRF117019 e Estudo NCI-MATCH O estudo BRF117019 é um estudo aberto, não randomizado, multicêntrico, multicoorte em pacientes adultos com tumores selecionados com a mutação BRAF V600E, incluindo glioma de alto grau (GAG) (n = 45), câncer do trato biliar (CTB) (n = 43), glioma de baixo grau (GBG) (n = 13), adenocarcinoma de intestino delgado (AID) (n = 3), tumor estromal gastrointestinal (TEG) (n = 1) e câncer anaplásico de tireoide. Os pacientes foram incluídos com base em avaliações locais do status da mutação BRAF V600E; um laboratório central confirmou a mutação BRAF em 93 de 105 pacientes.

O braço H (EAY131-H) do estudo NCI-MATCH é um estudo aberto de braço único que incluiu pacientes com mutação BRAF V600E. Pacientes com melanoma, câncer de tireoide ou CCR foram excluídos. O status da mutação BRAF V600E para inclusão no estudo foi determinado por teste laboratorial central ou local. O estudo incluiu pacientes adultos com tumores sólidos, incluindo tumores gastrointestinais (n = 14), tumores pulmonares (n = 7), tumores ginecológicos ou peritoneais (n = 6), tumores do SNC (n = 4) e ameloblastoma de mandíbula (n = 1).

Entre os 131 pacientes incluídos no BRF117019 e NCI-MATCH com os tipos de tumor mostrados na Tabela 9, as características basais foram: idade mediana de 51 anos com 20% com 65 anos ou mais; 56% do sexo feminino; 85% brancos, 9% asiáticos, 3% negros, 3% outros; e 37% ECOG 0, 56% ECOG 1 e 6% ECOG 2.

Dos 131 pacientes, 90% receberam terapia sistêmica prévia.

Os resultados de eficácia em pacientes com tumores sólidos estão resumidos na Tabela 9.

Tabela 9 - Resultados de eficácia com base na revisão independente no estudo BRF117019 e NCIMATCH braço H Tipo de Tumor a

N

Taxa de Resposta Objetiva (TRG) Duração da Resposta (DoR) % IC 95% Variação (meses) Câncer do Trato Biliarb 48 46 (31; 61) 1,8d; 40d Glioma de Alto Grauc 48 33 (20; 48) 3,9; 44 Glioblastoma 32 25 (12; 43) 3,9; 27 Xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico 6 67 (22; 96) 6; 43 Astrocitoma anaplásico 5 20 (0,5; 72) 15 Astroblastoma 2 100 (16; 100) 15; 23d Indiferenciado 1

RP

0

NA NA

0

NA NA

0

NA NA

Papiloma do plexo coróide 1

RP

(2,5; 100) 29d Gangliocitoma/Ganglioglioma 1

RP

0

NA NA

0

NA NA

0

NA NA

Ameloblastoma de mandíbula 1

RP

(2,5; 100) 30 Carcinoma combinado de pequenas células escamosas de pulmão 1

RP

(2,5; 100) 5 Adenocarcinoma seroso mucinoso-papilar de peritônio 1

RP

0

NA NA

0

NA NA

Abreviaturas: RP, resposta parcial.

a Exclui CPCNP (n=6) e ATC (n=36) (tipos de tumor previamente aprovados para Mekinist® em combinação com dabrafenibe).

b DoR mediana 9,8 meses (IC 95%: 5,3, 20,4).

c DoR mediana 13,6 meses (IC 95%: 5,5, 26,7).

d Indica uma DoR censurada à direita.

Estudo CTMT212X2101 (X2101) O estudo X2101 foi um estudo de coorte múltipla, aberto e multicêntrico em pacientes pediátricos com tumores sólidos refratários ou recorrentes. A parte C foi um escalonamento de dose de Mekinist® em combinação com dabrafenibe em pacientes com mutação BRAF V600E. A parte D foi uma fase de expansão de coorte de Mekinist® em combinação com dabrafenibe em pacientes com GBG com mutação BRAF V600E. A principal medida de resultado de eficácia foi TRG conforme avaliado pelo comitê de revisão independente de acordo com os critérios RANO.

A eficácia de Mekinist® em combinação com dabrafenibe foi avaliada em 48 pacientes pediátricos, incluindo 34 pacientes com GBG e 2 pacientes com GAG.

Para pacientes com GBG e GAG com mutação BRAF V600E nas Partes C e D, a idade mediana foi de 10 anos (variação: 1-17); 50% eram homens, 75% brancos, 8% asiáticos, 3% negros; e 58% tinham status de desempenho de Karnofsky/Lansky de 100. Os tratamentos anticâncer anteriores incluíram cirurgia (83%), radioterapia externa (2,8%) e terapia sistêmica (92%). A TRG foi de 25% (IC 95%: 12%, 42%). Para os 9 pacientes que responderam, a DoR foi ≥6 meses para 78% dos pacientes, ≥12 meses para 56% dos pacientes e ≥24 meses para 44% dos pacientes.

Referências VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 15 1.

[COMBI-d]: LONG G.V., Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N ENGL J MED. November 11, 2014.

2. [COMBI-d]: SCHADENDORF, D. Health-related quality of life impact in a randomised phase III study of the combination of dabrafenib and trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with BRAF V600 metastatic melanoma. Eur J Cancer (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2015.03.004.

3. [COMBI-v]: ROBERT, C. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N ENGL J MED. November 17, 2014.

4. [COMBI-v]: GROB, J.J. Comparison of dabrafenib and trametinib combination therapy with vemurafenib monotherapy on health-related quality of life in patients with unresectable or metastatic cutaneous BRAF Val600-mutation-positive melanoma (COMBI-v): results of a phase 3, open-label, randomised trial.

Lancet Oncol 2015; 16: 1389–98. October, 2015.

5. Module 2.5, Clinical Overview Rationale for labelling change to Core Data Sheet (CDS) – - supporting the addition of colitis and GI perforation, deletion of Bradycardia and Rhabdomyolysis from Post Marketing Data and moving enzyme-related disorders to Investigations section. Novartis. Jun-2016.

6. Tafinlar and Mekinist. 2.5 Clinical Overview. In unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600 mutation: 3-year analysis. Novartis. 10-Jul-2017.

7. Tafinlar® (dabrafenib) and Mekinist® (trametinib), 2.5 Clinical Overview, Adjuvant treatment of Stage III BRAF V600 mutation-positive melanoma. Novartis. 24-Oct-2017.

8. Tafinlar™ and Mekinist®. BRF113928 2.5 Clinical Overview in BRAF V600 mutation-positive nonsmall cell lung cancer (NSCLC). Novartis 10-Jun-2016.

9. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al (2017) Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, openlabel, phase 2 trial.

Lancet Oncol; 18(7): 863-73 10. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2019; 381:626-636.

11. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al: Dabrafenib and trametinib treatment in patients with locally advanced or metastatic BRAF V600-mutant anaplastic thyroid cancer. J Clin Oncol 2018; 36:7-13.

12. Tafinlar and Mekinist 2.5 Clinical Overview Adjuvant treatment of Stage III BRAF V600 mutation positive melanoma: 5-year efficacy update. Novartis. 19-Feb-2021.

13. Tafinlar and Mekinist 2.5 Clinical Overview in BRAF V600E Mutation-positive Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) – long term data. Novartis. 28-Jun-2021.

14. Tafinlar and Mekinist 2.5 Clinical Overview Rationale for changes to US Product Information – additional long-term efficacy in subjects with anaplastic thyroid cancer (ATC). Novartis. 17-Mar-2021.

15. Tafinlar and Mekinist. 2.5 Clinical Overview in rare BRAF V600E mutation-positive solid tumors.

Novartis. 08-Mar-2022.

16. Tafinlar and Mekinist. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in rare BRAF V600E mutation-positive solid tumors. Novartis. 24-Feb-2022.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Leia a bula de dabrafenibe para informações específicas sobre as Características Farmacológicas.

Grupo farmacoterapêutico Inibidores da proteína quinase ativada por mitogênio (MEK), código ATC [Anatomical Therapeutic Chemical (Anatômico Terapêutico Químico)]: L01EE01 Mecanismo de ação O Mekinist® é um inibidor reversível, altamente seletivo, alostérico da ativação da quinase regulada por sinal extracelular mitógeno-ativado 1 (MEK1) e inibidor da atividade da quinase 2 (MEK 2). Proteínas MEK são componentes críticos da via de sinalização da quinase relacionada ao sinal extracelular (ERK). No melanoma e em outros cânceres, esta via é frequentemente ativada por formas mutadas de BRAF a qual ativa MEK e estimula o crescimento de células tumorais. O Mekinist® inibe a atividade da quinase MEK, suprime o crescimento das linhagens de célula do melanoma com mutação BRAF V600 e das linhas celulares do câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) e CAT com mutação BRAF V600E in vivo e demonstra efeitos antitumorais em modelos de xenoenxertos de melanoma com mutação BRAF V600.

Mekinist® em combinação com dabrafenibe O dabrafenibe é um inibidor potente, seletivo, inibidor ATP-competitivo de BRAF (selvagem e com mutação VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 16 V600) e quinases CRAF do tipo selvagem. As mutações oncogênicas em BRAF resultam em ativação constitutiva da via RAS/RAF/MEK/ERK e na estimulação do crescimento de células tumorais. Em função do tratamento concomitante com Mekinist® e dabrafenibe resulta na inibição concomitante das duas quinases nesta via, BRAF e MEK, a combinação proporciona supressão superior da via em relação aos agentes sozinhos.

A combinação de Mekinist® com dabrafenibe é sinérgica/aditiva nas linhagens de células do melanoma com mutação BRAF V600 positivo e CPCNP e CAT com mutação V600E in vitro e retarda o surgimento de resistência in vivo em xenoenxertos de melanoma com mutação BRAF V600 positivo.

Propriedades farmacodinâmicas O Mekinist® suprimiu os níveis de ERK fosforilada em linhagens de células tumorais de melanoma com mutação em BRAF e linhas de células tumorais de CPCNP e em modelos de xenoenxerto de melanoma.

Em indivíduos com melanoma com mutação em BRAF e NRAS, a administração de Mekinist® resultou em alterações dependentes da dose nos biomarcadores tumorais, incluindo inibição de ERK fosforilada, inibição de Ki67 (um marcador de proliferação celular) e aumentos da p27 (um marcador de apoptose). As concentrações médias de Mekinist® observadas após administração de doses repetidas de 2 mg uma vez ao dia excedem a concentração alvo pré-clínica durante o intervalo de administração de 24 horas proporcionando, assim, inibição sustentada da via MEK.

Eletrofisiologia cardíaca Baseado em resultados de um estudo QT dedicado, Mekinist® não prolonga o intervalo QT a nenhuma extensão clinicamente relevante.

Propriedades farmacocinéticas - Absorção O Mekinist® é absorvido por via oral com tempo mediano para atingir pico de concentrações de 1,5 horas pósdose. A biodisponibilidade absoluta média de uma única dose de comprimido de 2 mg é de 72% em relação a uma microdose por via intravenosa (IV). O aumento na exposição (Cmáx e AUC [área sob a curva]) foi proporcional à dose após a administração repetida. Após a administração de 2 mg diários, a média geométrica Cmáx, AUC(0-Ʈ)) e a concentração pré-dose foram de 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml e 12,1 ng/ml, respectivamente, com razão nível máximo: mínimo baixa (1,8). A variabilidade entre participantes foi baixa (< 28%). A administração de uma dose única de Mekinist® com uma refeição de alto teor lipídico e alto teor calórico resultou em diminuição de 70% e 10% na Cmáx e AUC, respectivamente, em comparação com o estado de jejum (veja posologia e administração).

- Distribuição A ligação de Mekinist® às proteínas plasmáticas humanas é de 97,4%. O Mekinist® tem um volume de distribuição de 1060 L, determinado após a administração de uma microdose de 5 µg IV.

- Biotransformação/metabolismo Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o Mekinist® é metabolizado predominantemente através de desacetilação isolada ou em combinação ou com mono-oxigenação. O metabólito desacetilado foi adicionalmente metabolizado por glicuronidação. A desacetilação é mediada por esterases carboxílicas 1b, 1c e 2, e também pode ser mediada por outras enzimas hidrolíticas.

- Eliminação O Mekinist® se acumula com administração diária repetida com razão média de acumulação de 6,0 após uma dose de 2 mg uma vez ao dia. A meia-vida terminal média é de 127 horas (5,3 dias) após a administração de uma dose única. O nível do estado estacionário foi alcançado ao dia 15. A depuração plasmática IV de Mekinist® é de 3,21 L/h.

A recuperação total da dose é baixa após um período de coleta de 10 dias (< 50%) após administração de uma dose oral única de Mekinist® radiomarcado como solução, em função da meia-vida longa. O material relacionado ao medicamento foi excretado predominantemente nas fezes (≥81% da radioatividade recuperada) e em uma pequena parcela na urina (<19%). Menos do que 0,1% da dose excretada foi recuperada como progenitor na urina.

Farmacocinética da combinação A coadministração de doses repetidas de 2 mg de Mekinist® uma vez ao dia e 150 mg de dabrafenibe duas vezes ao dia resultou em um aumento de 16% na Cmáx do dabrafenibe e em um aumento de 23% na área sobre VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 17 a curva do dabrafenibe. Estimou-se uma pequena diminuição na biodisponibilidade do Mekinist®, correspondente a uma diminuição na área sobre a curva de 12%, quando o Mekinist® é administrado em combinação com dabrafenibe usando uma análise farmacocinética populacional. As mudanças na Cmáx e área sob a curva de dabrafenibe ou Mekinist® não são consideradas clinicamente relevantes.

Populações especiais Comprometimento hepático As análises farmacocinéticas populacionais e os dados de um estudo de farmacologia clínica em pacientes com função hepática normal ou com bilirrubina leve, moderada ou grave e/ou elevações de AST (com base na classificação do Instituto Nacional do Câncer dos EUA) indicam que a função hepática não afeta significativamente a depuração oral do Mekinist®.

Comprometimento renal É improvável que o comprometimento renal exerça efeito clinicamente relevante na farmacocinética do Mekinist® em função da baixa excreção renal do Mekinist®. A farmacocinética do Mekinist® foi caracterizada em 223 pacientes incluídos em estudos clínicos com Mekinist® que apresentavam comprometimento renal leve e 35 pacientes com comprometimento renal moderado usando uma análise farmacocinética da população. O comprometimento renal leve e moderado não exerceu nenhum efeito na exposição ao Mekinist® (< 6% em cada grupo). Não há dados disponíveis em pacientes com comprometimento renal grave (veja posologia e administração).

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais) Com base na análise farmacocinética da população, a idade não exerceu efeito clínico relevante na farmacocinética do Mekinist®.

População pediátrica (abaixo de 18 anos) A farmacocinética do Mekinist® foi avaliada em 95 pacientes pediátricos após dose única ou repetida ajustada ao peso. As exposições farmacocinéticas de Mekinist® na dose recomendada ajustada ao peso em pacientes pediátricos estavam dentro da faixa observada em adultos.

Gênero/Peso Baseado na análise farmacocinética da população adulta, foi demonstrado que gênero e peso influenciam na absorção oral de Mekinist®. Apesar de indivíduos do sexo feminino menores serem predispostos a uma maior exposição do que os indivíduos do sexo masculino mais pesados, essas diferenças são improváveis de serem clinicamente relevante e nenhum ajuste de dose é justificado.

Raça/Etnicidade Existem dados insuficientes para avaliar o potencial efeito da raça na farmacocinética de Mekinist®.

Dados de segurança pré-clínicos Carcinogênese/mutagênese Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o Mekinist®. O Mekinist® não foi genotóxico em estudos para avaliar mutações reversas em bactérias, aberrações cromossômicas em células de mamíferos e micronúcleos na medula óssea de ratos.

Toxicidade reprodutiva Desenvolvimento embriofetal e fertilidade O Mekinist® pode comprometer a fertilidade em humanos. Em estudos de doses repetidas em ratas adultas e jovens com Mekinist®, foram observadas alterações na maturação folicular, consistindo em aumentos nos folículos císticos e diminuições nos corpos lúteos císticos a ≥ 0,016 mg/kg/dia (aproximadamente 0,3 vezes a exposição clínica humana com base na área sobre a curva).

Além disso, em ratas jovens que receberam Mekinist®, foram observadas diminuições nos pesos dos ovários, discretos atrasos nos marcos de maturação sexual das fêmeas (abertura vaginal e aumento da incidência de brotos finais terminais proeminentes na glândula mamária) e discreta hipertrofia do epitélio superficial do útero. Todos esses efeitos foram reversíveis após um período sem tratamento e atribuíveis à farmacologia. No entanto, em estudos de toxicidade de ratos e cães de até 13 semanas de duração, não foram observados efeitos do tratamento nos tecidos reprodutivos de machos.

VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 18 Estudos em animais jovens Em um estudo de toxicidade em ratos jovens, as principais toxicidades foram no crescimento (peso corpóreo e comprimento de ossos longos), achados adversos microscópicos incluíram mudanças no osso, mineralização e/ou degeneração em vários órgãos, primariamente no estômago em todas as doses. Achados adversos em doses mais altas incluídas no olho, rim, artéria aorta e/ou cavidade/seio nasal, coração, fígado e na pele, e pesos cardíacos maiores e o atraso em um ponto de referência físico da maturidade sexual em fêmeas (abertura da vagina).

A maioria dos achados são reversíveis com exceção do osso, fósforo sérico e mineralização de tecido mole o qual progrediu/piorou durante o período sem medicamento. Também, basofilia tubular renal e pesos cardíacos maiores foram presentes ainda no final do período de recuperação.

Com exceção da distrofia/mineralização da córnea e aumento do peso cardíaco, efeitos similares foram observados em animais adultos que receberam Mekinist®. No menor nível de dose da combinação avaliado, a exposição sistêmica é aproximadamente 0,3 vezes a exposição humana na dose clínica de 2mg/dia baseada na área sob a curva.

Gravidez Em estudos de toxicidade reprodutiva em ratas, foi observada toxicidade materna e no desenvolvimento (diminuição dos pesos fetais) a ≥ 0,031 mg/kg/dia (aproximadamente 0,3 vezes a exposição clínica humana com base na área sobre a curva). Em coelhas prenhas, foram observados aumentos nos abortos e toxicidade materna e no desenvolvimento (diminuição do peso corporal fetal e aumento da incidência de defeitos de ossificação) a ≥ 0,039 mg/kg/dia (aproximadamente 0,1 vez a exposição clínica humana com base na área sobre a curva).

Segurança farmacológica e toxicidade de doses repetidas Em estudos de doses repetidas em ratos, foram observadas necrose hepatocelular e elevações de transaminase após 8 semanas a ≥ 0,062 mg/kg/dia (aproximadamente 0,8 vezes a exposição clínica humana com base na área sobre a curva).

Em camundongos, foi observada diminuição da frequência cardíaca, do peso do coração e da função ventricular esquerda, sem histopatologia cardíaca, após 3 semanas a ≥ 0,25 mg/kg/dia de Mekinist® (aproximadamente 3 vezes a exposição clínica humana com base na área sobre a curva) por até 3 semanas. Em ratos adultos, foi observada mineralização e necrose do miocárdio associadas a aumento do fósforo sérico com doses ≥ 1 mg/kg/dia (aproximadamente 12 vezes a exposição clínica humana com base na área sobre a curva). Em ratos jovens, foi observado aumento do peso cardíaco sem histopatologia a 0,35 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a exposição clínica de humanos adultos com base na área sobre a curva).

O Mekinist® foi fototóxico em um ensaio in vitro de captação de vermelho neutro 3T3 (Neutral Red Uptake, NRU) em fibroblastos de camundongos em concentrações significativamente maiores do que as exposições clínicas (CI50 [concentração inibitória de 50%] a 2,92 micrograma/ml, ≥ 130 vezes a exposição clínica com base na Cmáx), indicando haver risco reduzido de fototoxicidade para pacientes que usam Mekinist®.

Terapia em combinação Os cães que receberam Mekinist® e dabrafenibe em combinação por 4 semanas demonstraram toxicidades semelhantes às observadas em estudos de monoterapia comparáveis. Consulte a bula para informações de prescrição completas do dabrafenibe.

4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer excipiente.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Quando trametinibe é administrado em associação com dabrafenibe, a bula de dabrafenibe deve ser consultada antes de iniciar o tratamento. Para mais informações sobre advertências e precauções associadas ao tratamento com dabrafenibe, consultar a bula do dabrafenibe.

Redução da FEVE/disfunção do ventrículo esquerdo: foi relatado que o Mekinist® reduz a FEVE [fração de ejeção do ventrículo esquerdo] (veja reações adversas). Em estudos clínicos, o tempo mediano até o início da primeira ocorrência de disfunção ventricular esquerda, insuficiência cardíaca e diminuição da FEVE em pacientes tratados com Mekinist® em combinação com dabrafenibe foi entre dois e cinco meses. O Mekinist® deve ser usado com cautela em pacientes com condições que possam prejudicar a função ventricular esquerda.

A FEVE deve ser avaliada em todos os pacientes antes do início do tratamento com Mekinist® com uma recomendação de acompanhamento periódico oito semanas após o início da terapia, conforme clinicamente VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 19 adequado. A FEVE deve continuar a ser avaliada durante o tratamento com Mekinist® conforme clinicamente adequado (veja posologia e administração).

Hemorragia: eventos hemorrágicos, incluindo eventos hemorrágicos importantes, ocorreram em pacientes recebendo Mekinist® em combinação com dabrafenibe (veja reações adversas). Dos 559 pacientes com melanoma irrressecável ou metastático tratados com Mekinist® em combinação com dabrafenibe, houve seis casos fatais de hemorragia intracraniana (1%). Três casos eram do estudo MEK115306 (COMBI-d) e três casos eram do estudo MEK116513 (COMBI-v). Não ocorreram eventos hemorrágicos fatais no estudo de fase III no tratamento adjuvante do melanoma. Dois dos 93 pacientes (2%) que receberam Mekinist® em combinação com dabrafenibe em um estudo de fase II em pacientes com CPCNP tiveram eventos hemorrágicos intracranianos fatais. O risco de hemorragia pode estar aumentado com a utilização concomitante de terapia anticoagulante ou antiplaquetária. Se os pacientes desenvolverem sintomas de hemorragia, eles devem procurar ajuda médica imediatamente.

Comprometimento visual: distúrbios associados a disfunções visuais, incluindo coriorretinopatia ou descolamento do epitélio pigmentado da retina (DEPR) e oclusão da veia retiniana (OVR) foram observados com o Mekinist®. Foram relatados sintomas como visão embaçada, diminuição da acuidade e outros fenômenos visuais nos estudos clínicos com Mekinist® (veja reações adversas). O Mekinist® não é recomendado em pacientes com histórico de OVR.

Deve-se realizar uma avaliação oftalmológica minuciosa na visita inicial e durante o tratamento com Mekinist®, se clinicamente justificado. Se os pacientes relatarem distúrbios visuais a qualquer momento durante a terapia com Mekinist®, deve-se realizar uma avaliação oftalmológica adicional. Se for observada uma anormalidade retiniana, deve-se interromper o tratamento com Mekinist® imediatamente e considerar o encaminhamento a um especialista em retina. Se for diagnosticado DEPR, seguir o cronograma de modificação da dose (intolerável) descrito na tabela 13 (veja posologia e administração). Em pacientes que apresentarem OVR, o tratamento com Mekinist® devem ser descontinuado permanentemente.

Toxicidade na pele Erupção cutânea: em estudos clínicos com Mekinist®, foi observada erupção cutânea em cerca de 20 - 30% na combinação com dabrafenibe (veja reações adversas). A maioria dos casos foi de grau 1 ou 2 e não exigiu interrupção ou redução da dose.

Reações adversas cutâneas severas Foram relatados casos de reações adversas cutâneas severas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos, que podem ser de ameaça à vida ou fatais, durante o tratamento com Mekinist® em combinação com dabrafenibe. Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem ser aconselhados sobre os sinais e sintomas e monitorados cuidadosamente para a reações cutâneas. Se sinais e sintomas sugestivos de reações adversas cutâneas severas aparecerem, Mekinist® e dabrafenibe devem ser descontinuados.

Tromboembolismo venoso (TEV) Tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP)/embolia pulmonar (EP) podem ocorrer quando o Mekinist® é usado em combinação com o dabrafenibe. Se os pacientes desenvolverem sintomas de TEV, eles deverão procurar atendimento médico imediatamente. (vide reações adversas) Pirexia: a pirexia foi relatada em estudos clínicos com Mekinist®. A incidência e a gravidade da pirexia aumentam quando o Mekinist® é usado em combinação com dabrafenibe (veja reações adversas). Em pacientes com melanoma irrressecável ou metastático que receberam a dose combinada de 150 mg de dabrafenibe duas vezes ao dia e 2 mg de Mekinist® uma vez ao dia e desenvolveram pirexia, aproximadamente metade das primeiras ocorrências de pirexia ocorreu no primeiro mês de terapia. Cerca de um terço dos pacientes recebendo terapia de combinação que apresentaram pirexia teve 3 ou mais eventos. A pirexia pode vir acompanhada por calafrios, desidratação e hipotensão graves que, em alguns casos, podem resultar em insuficiência renal aguda.

Monitorar a creatinina sérica e outras evidências de função renal durante e após eventos graves de pirexia.

Foram observados eventos febris sérios não infecciosos. Esses eventos responderam bem à interrupção e/ou redução da dose e cuidados de apoio em estudos clínicos.

Uma comparação de estudo cruzado em 1.810 pacientes tratados com terapia combinada demonstrou uma redução na incidência de pirexia de alto grau e outras reações adversas relacionadas à pirexia quando Mekinist® e dabrafenibe foram interrompidos, em comparação com quando apenas dabrafenibe foi interrompido.

VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 20 Portanto, a interrupção de Mekinist® e dabrafenibe é recomendada se a temperatura do paciente for ≥ 38ºCe, em caso de recorrência, a terapia também pode ser interrompida ao primeiro sintoma de pirexia (vide seção 8.

Posologia e Modo de usar).

Colite e perfuração gastrointestinal: colite e perfuração gastrointestinal, incluindo desfecho fatal foram reportadas em pacientes usando Mekinist® em combinação com dabrafenibe (veja reações adversas).

Tratamento com Mekinist® em combinação com dabrafenibe deve ser realizado com cautela em pacientes com fatores de risco para perfuração gastrointestinal, incluindo histórico de diverticulite, metástase para o trato gastrointestinal e uso concomitante de medicamentos com um risco reconhecido de perfuração gastrointestinal.

Se os pacientes desenvolverem sintomas de colite e perfuração gastrointestinal, eles devem procurar ajuda médica imediatamente.

Linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) Na experiência pós-comercialização, LHH foi observado com Mekinist® em combinação com Tafinlar®. Em caso de suspeita de LHH, o tratamento deve ser interrompido. Se a LHH for confirmada, o tratamento deve ser interrompido e deve ser iniciado o manejo apropriado da LHH.

Novas neoplasias: Podem ocorrer novas neoplasias, cutâneas e não-cutâneas, quando trametinibe é utilizado em associação com dabrafenibe.

Carcinoma de células escamosas (SCC): Foram notificados casos de SCC (incluindo ceratoacantoma) em pacientes tratados com trametinibe em associação com dabrafenibe. Casos de SCC podem ser resolvidos com excisão e não requerem alteração do tratamento. Consultar a bula do dabrafenibe.

Melanoma primário novo: Foi notificado melanoma primário novo em pacientes recebendo trametinibe em associação com dabrafenibe. Casos de novo melanoma primário podem ser resolvidos através de excisão e não requerem alteração do tratamento. Consultar a bula do dabrafenibe.

Rabdomiólise: Foi notificada rabdomiólise em pacientes tomando trametinibe em monoterapia ou em associação com dabrafenibe. Em alguns casos os pacientes conseguiram continuar o trametinibe. Em casos mais graves foi necessária hospitalização, interrupção ou descontinuação permanente de trametinibe ou da associação de trametinibe e dabrafenibe. Os sinais ou sintomas de rabdomiólise devem implicar uma avaliação clínica apropriada e tratamento conforme indicado.

Neoplasias ou malignidades não cutâneas: Com base no seu mecanismo de ação, dabrafenibe pode aumentar o risco de neoplasias não cutâneas na presença de mutações RAS. Quando trametinibe é utilizado em associação com dabrafenibe consultar a bula do dabrafenibe. Não é necessária alteração da dose de trametinibe em neoplasias positivas para a mutação RAS quando tomado em associação com dabrafenibe.

Hipertensão: Foram notificados aumentos na pressão arterial em associação com trametinibe em monoterapia ou em associação com dabrafenibe em pacientes com ou sem hipertensão préexistente. A pressão arterial deve ser medida na linha de base e monitorizada durante o tratamento com trametinibe, com controle de hipertensão através de terapêutica padrão conforme apropriado.

Doença pulmonar intersticial (DPI) / Pneumonite: Em um estudo clínico de Fase III, 2,4% (5/211) dos pacientes tratados com trametinibe em monoterapia desenvolveram DPI ou pneumonite; todos os cinco pacientes necessitaram de hospitalização. O tempo mediano para a primeira manifestação da DPI ou pneumonite foi de 160 dias (intervalo: 60 a 172 dias). Nos estudos MEK115306 e MEK116513, <1% (2/209) e 1% (4/350), respectivamente, de pacientes tratados com trametinibe em combinação com dabrafenibe desenvolveram pneumonite ou DPI.

O trametinibe deve ser suspenso em pacientes com suspeita de DPI ou pneumonite, incluindo pacientes que apresentem sintomas pulmonares novos ou progressivos e sinais incluindo tosse, dispnéia, hipoxia, derrame pleural ou infiltrados, dependente de exames complementares de diagnóstico clínicos. O trametinibe deve ser permanentemente descontinuado em pacientes diagnosticados com DPI ou pneumonite relacionadas com o tratamento. Se o trametinibe estiver sendo utilizado em associação com dabrafenibe, a terapêutica com dabrafenibe pode ser continuada na mesma dose.

VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 21 Hiperglicemia: No estudo COMBI-d, 27% dos pacientes com histórico de diabetes que receberam Mekinist® e dabrafenibe necessitaram de terapia hipoglicêmica mais intensa. Hiperglicemia de Grau 3 e Grau 4 com base em valores laboratoriais ocorreu em 5% e 0,5% dos pacientes que receberam Mekinist® e dabrafenibe, respectivamente.

Deve-se monitorar os níveis de glicose sérica no início do tratamento e conforme recomendado clinicamente quando o trametinibe é administrado com dabrafenibe em pacientes com diabetes pré-existente ou hiperglicemia.

Insuficiência renal: Em estudos clínicos foi identificada insuficiência renal em pacientes tratados com trametinibe em associação com dabrafenibe. Consultar a bula do dabrafenibe.

Eventos hepáticos: Foram notificados eventos adversos hepáticos em ensaios clínicos com trametinibe em monoterapia e em associação com dabrafenibe. Recomenda-se a monitorização da função hepática em pacientes que recebem tratamento com trametinibe em monoterapia ou em associação com dabrafenibe a cada quatro semanas durante 6 meses após o início do tratamento com trametinibe. A monitorização hepática pode ser continuada daí em diante conforme clinicamente indicado.

Comprometimento hepático: Uma vez que as excreções hepáticas e biliares são as principais vias de eliminação do trametinibe, a administração de trametinibe deve ser efetuada com precaução em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave.

Pancreatite: Foi notificada pancreatite com dabrafenibe em associação com trametinibe. Consultar a bula do dabrafenibe.

Populações especiais População pediátrica (abaixo de 18 anos) A segurança e eficácia de Mekinist® em pacientes pediátricos <6 anos de idade não foram estabelecidas.

Mekinist® não é recomendado nesta faixa etária.

População geriátrica (65 anos de idade ou mais) Não são necessários ajustes de dose em pacientes acima de 65 anos (ver propriedades farmacocinéticas).

Comprometimento renal Não é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. O comprometimento renal leve ou moderado não teve efeito significativo na farmacocinética populacional do Mekinist® (veja propriedades farmacocinéticas). Não há dados clínicos com Mekinist® em pacientes com comprometimento renal grave. Portanto, não é possível determinar a necessidade potencial de ajuste da dose inicial. O Mekinist® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento renal grave.

Comprometimento hepático Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático leve. Em uma análise farmacocinética da população, a depuração oral do Mekinist®, e, portanto, a exposição, não foram significativamente diferentes em pacientes com comprometimento hepático leve comparadas a pacientes com função hepática normal (veja propriedades farmacocinéticas).

Não há dados clínicos de pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave. Portanto, não é possível determinar a necessidade potencial de ajuste da dose inicial. O Mekinist® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave.

Gravidez, lactação, homens e mulheres com potencial reprodutivo Gravidez Resumo do risco O Mekinist® pode causar danos ao feto quando administrado a uma mulher grávida. Não existem estudos adequados e bem controlados de Mekinist® em mulheres grávidas. Estudos reprodutivos em animais (ratos e coelhos) demonstraram que o Mekinist® induz toxicidade materna e de desenvolvimento. Em ratos diminuição do peso fetal e incidência aumentada de perda pós-implantação foram observada após exposição materna ao Mekinist® em concentrações de 0,3 e 1,8 vezes a exposição em humanos com a dose mais alta recomendada de 2 mg uma vez ao dia. Em coelhos, diminuição do peso fetal e incidência aumentada de variações na ossificação e a perda pós-implantação foram observadas após exposição materna ao Mekinist® em VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 22 concentrações de 0,09 e 0,3 vezes a exposição em humanos com a dose mais alta recomendada de 2 mg uma vez ao dia. Mulheres grávidas devem ser aconselhadas quanto ao potencial risco ao feto.

Dados animais Em estudos de desenvolvimento embrionário, ratos e coelhos receberam doses orais de Mekinist® até 0,125 mg / kg/dia e 0,31 mg/ kg/dia, respectivamente, durante o período de organogênese. Em ratos a ≥0,031 mg/kg /dia e 0,125 mg/kg/dia, as exposições sistêmicas maternas (ASC) foram 110 ng*h/mL e 684 ng*h/mL, respectivamente, correspondendo a aproximadamente 0,3 e 1,8 vezes a exposição em humanos com a dose mais alta recomendada de 2 mg uma vez ao dia. Nas doses ≥0,031 mg/kg/dia, a toxicidade no desenvolvimento consistiu na diminuição do peso fetal. Com uma dose de 0,125 mg/kg /dia, houve toxicidade materna e aumento da perda pós-implantação. Em coelhos em ≥0,039 mg/kg/dia e 0,15 mg/kg/dia, as exposições sistêmicas maternas (ASC) foram 31,9 ng*h/mL e 127 ng*h/mL, respectivamente, correspondendo a aproximadamente 0,09 e 0,3 vezes as exposições em humanos com a dose mais alta recomendada de 2 mg uma vez ao dia. Nas doses ≥0,039 mg/kg/dia, a toxicidade no desenvolvimento consistiu na diminuição do peso corporal fetal e no aumento da incidência de variações na ossificação. Com doses de 0,15 mg/kg/dia houve aumento na perda pósimplantação, incluindo perda total da gravidez, em comparação com animais de controle.

Lactação Resumo do risco Não há dados sobre o efeito do Mekinist® em crianças em amamentação, ou o efeito do Mekinist® na produção de leite. Como muitos medicamentos são transferidos para o leite materno humano e devido ao potencial de reações adversas em lactentes do Mekinist®, uma mulher que está amamentando deve ser aconselhada sobre os riscos potenciais para a criança. Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe para o Mekinist® e quaisquer efeitos adversos potenciais na criança amamentada do Mekinist® ou da condição materna.

Potencial reprodutivo de indivíduos do sexo feminino e masculino Contracepção Mulheres Os indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ser aconselhados de que estudos em animais foram realizados mostrando que o Mekinist® é prejudicial ao desenvolvimento do feto. Aos indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo sexualmente ativo é recomendado o uso de métodos eficazes de contracepção (métodos que resultam em taxas de gravidez inferiores a 1%) ao usar o Mekinist® durante o tratamento e por pelo menos 16 semanas após a descontinuação do tratamento com o Mekinist®.

Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo que estiverem recebendo Mekinist® em combinação com dabrafenibe devem ser avisadas de que o dabrafenibe pode diminuir a eficácia de contraceptivos hormonais orais ou qualquer outro sistêmico, e que deve ser usado um método alternativo de contracepção eficaz.

Homens Pacientes do sexo masculino (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) com parceiras sexuais que estão grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar devem usar preservativos durante a relação sexual enquanto estiverem recebendo Mekinist® em combinação com dabrafenibe e por pelo menos 16 semanas após a descontinuação do tratamento com Mekinist®.

Infertilidade Não há informações sobre o efeito do Mekinist® na fertilidade humana. Em animais, não foram realizados estudos de fertilidade, mas foram observados efeitos adversos nos órgãos reprodutores femininos (veja informações pré-clínicas). O Mekinist® pode comprometer a fertilidade em humanos.

Mekinist® pertence à categoria D de risco na gestação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 23 Não houve estudos para investigar o efeito do Mekinist® no desempenho ao dirigir ou na capacidade de operar máquinas. Um efeito negativo em tais atividades não seria previsto pela farmacologia do Mekinist®. Deve-se ter em mente o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos do Mekinist® ao considerar a capacidade do paciente realizar tarefas que requeiram habilidades de discernimento, motoras e cognitivas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Leia a bula de dabrafenibe para informações específicas sobre as Interações Medicamentosas.

Uma vez que o Mekinist® é metabolizado predominantemente por desacetilação mediada por enzimas hidrolíticas (p. ex., carboxilesterases), é improvável que sua farmacocinética seja afetada por outros agentes por meio de interações metabólicas. A exposição a doses repetidas de Mekinist® não foi afetada pela coadministração com um indutor do citocromo CYP3A4.

Efeitos do Mekinist® em enzimas metabolizantes e transportadores de fármacos: dados in vitro e in vivo sugerem que é improvável que o Mekinist® afete a farmacocinética de outros fármacos. Com base em estudos in vitro, o dimetilsulfóxido de trametinibe não é um inibidor do CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 e CYP3A4. Foi verificado que o Mekinist® é um inibidor in vitro do CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, um indutor do CYP3A4 e um inibidor dos transportadores OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp e BCRP [Breast Cancer Resistance Protein (proteína de resistência do câncer de mama)]. No entanto, com base na dose e exposição clínica sistêmica reduzidas em relação à potência de inibição ou indução in vitro, o Mekinist® não é considerado um inibidor ou indutor in vivo dessas enzimas ou transportadores. A administração da dose repetida de 2 mg de Mekinist® uma vez ao dia não teve efeito sobre a Cmáx e área sobre a curva de dose única de dabrafenibe, um substrato de CYP2C8/CYP3A4.

Efeitos de outros fármacos sobre o Mekinist®: Dados in vivo e in vitro sugerem que a farmacocinética do Mekinist® provavelmente não é afetada por outros fármacos. O Mekinist® é desacetilado por carboxilesterases e possivelmente por outras enzimas hidrolíticas. Existe uma pequena evidência de ensaios clínicos para interação medicamentosa mediada por carboxilesterases. Enzimas CYP desempenham um papel menor na eliminação do Mekinist® e o componente não é um substrato dos seguintes transportadores: proteína de resistência do câncer de mama (BCRP), polipeptídeo de transporte de ânion orgânico (OATP) 1B1, OATP1B3, OATP2B1, transportador de cátion orgânico (OCT) 1, proteína associada à resistência multi-medicamentosa (MRP) 2, e proteína de extrusão de toxina e multimedicamento (MATE) 1. O Mekinist® é um substrato in vitro do transportador de efluxo de glicoproteína-P (Pgp), mas provavelmente não é afetado de maneira significativa pela inibição desse transportador, considerando sua alta permeabilidade passiva e alta biodisponibilidade.

A coadministração de doses repetidas de dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia e Mekinist® 2 mg uma vez ao dia não resultou em alterações clinicamente significativas na Cmáx e área sobre a curva do dabrafenibe ou Mekinist® (veja características farmacológicas). Veja as informações de prescrição do dabrafenibe para diretrizes sobre interações medicamentosas na monoterapia com dabrafenibe.

Interação com alimentos O Mekinist® deve ser administrado sem alimentos pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição.

Veja as informações de prescrição do dabrafenibe para diretrizes sobre interações com alimentos na monoterapia com dabrafenibe.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Armazenar sob refrigeração de 2 °C a 8 °C. Não congelar. Proteger contra umidade e luz. Conservar o produto em seu frasco original. Manter o frasco hermeticamente fechado. Não remover o dessecante.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento Mekinist® 0,5 mg - comprimidos revestidos amarelos, ovais modificados, biconvexos, com “GS” gravado em uma face e “TFC” na face oposta.

Mekinist® 2 mg - comprimidos revestidos rosas, redondos, biconvexos, com “GS” gravado em uma face e “HMJ” na face oposta.

VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 24 Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O tratamento com Mekinist® deve ser iniciado por um médico com experiência no uso de terapias oncológicas.

Mekinist® em combinação com dabrafenibe não deve ser usado em pacientes com câncer colorretal (veja características farmacológicas).

É necessária a confirmação do status da mutação BRAF V600 (por exemplo, V600E e V600K) usando um teste molecular aprovado/validado para a seleção de pacientes adequados para o tratamento com Mekinist® em combinação com dabrafenibe (veja resultados de eficácia).

Considerando que o Mekinist® é usado em combinação com dabrafenibe, consulte a bula para informações de prescrição completas do dabrafenibe, posologia e modo de usar, para instruções de dosagem.

Posologia População-alvo geral Pacientes adultos A dose recomendada de Mekinist® em pacientes adultos (monoterapia ou em combinação com dabrafenibe) é de 2 mg administrados por via oral uma vez ao dia, independente do peso corporal.

As reduções recomendadas do nível da dose de Mekinist® em pacientes adultos são fornecidas na Tabela 10.

Tabela 10 - Reduções recomendadas do nível da dose para Mekinist® em pacientes adultos Reduções do nível da dose Dose inicial recomendada Dose inicial 2 mg por via oral uma vez ao dia Primeira redução da dose 1,5 mg por via oral uma vez ao dia Segunda redução da dose 1 mg por via oral uma vez ao dia Descontinuar permanentemente se não conseguir tolerar Mekinist® 1 mg por via oral uma vez ao dia.

A dose recomendada de dabrafenibe, quando utilizado em associação com trametinibe, é 150 mg duas vezes por dia.

Pacientes pediátricos A dose recomendada de Mekinist® em pacientes pediátricos, que pesam pelo menos 26 kg, é baseada no peso corporal (Tabela 11). A dose recomendada para pacientes com peso inferior à 26 kg não foi estabelecida.

Tabela 11 - Dose recomendada baseada no peso para Mekinist® em pacientes pediátricos Peso corporal 26 a 37 kg 38 a 50 kg 51 kg ou mais Dose inicial recomendada 1 mg por via oral uma vez ao dia 1,5 mg por via oral uma vez ao dia 2 mg por via oral uma vez ao dia As reduções recomendadas do nível da dose de Mekinist® em pacientes pediátricos são fornecidas na Tabela 12.

Tabela 12 - Reduções recomendadas do nível da dose para Mekinist® em pacientes pediátricos Reduções do nível da dose 1 mg por via oral VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional Dose inicial recomendada 1,5 mg por via oral 2 mg por via oral uma vez 25 uma vez ao dia 0,5 mg por via oral uma vez ao dia uma vez ao dia ao dia 1 mg por via oral uma 1,5 mg por via oral uma Primeira redução da dose vez ao dia vez ao dia 0,5 mg por via oral 1 mg por via oral uma vez Segunda redução da dose uma vez ao dia ao dia Descontinuar permanentemente se não conseguir tolerar um máximo de duas reduções de dose.

Duração do tratamento A duração recomendada do tratamento para pacientes com melanoma ou tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos, CPCNP metastático ou câncer de tireoide anaplásico localmente avançado ou metastático é até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

No cenário de melanoma adjuvante, a duração do tratamento é limitada a um máximo de 1 ano.

Dose perdida Se uma dose de Mekinist® for perdida, tome a dose somente se estiverem faltando mais de 12 horas até a próxima dose agendada. Se uma dose de dabrafenibe for omitida, quando trametinibe é dado em associação com dabrafenibe, a dose de dabrafenibe só deve ser tomada se faltarem mais de 6 horas até a próxima dose prevista Ajustes da dose O controle de eventos adversos/reações adversas pode exigir interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento.

O esquema de modificação da dose recomendada é fornecido na Tabela 10. Quando um evento adverso individual está sob controle efetivo, re-escalonamento de dose após as mesmas etapas de doseamento como de-escalonamento, pode ser considerado. A dose de Mekinist® não deve exceder 2 mg uma vez ao dia.

Tabela 13 - Cronograma de modificação da dose de Mekinist® (excluindo pirexia) Grau (CTC-AE)* Modificações da dose Continuar o tratamento e monitorar conforme Grau 1 ou grau 2 (tolerável) clinicamente indicado.

Interromper a terapia até que a toxicidade seja de Grau 2 (intolerável) ou grau 3 grau 0 a 1 e reduzir um nível da dose ao retomar a terapia.

Descontinuar permanentemente ou interromper a Grau 4 terapia até retorno a grau 0 a 1 e reduzir um nível da dose ao retomar a terapia.

* Intensidade dos eventos adversos clínicos classificada pelos Critérios de terminologia comum de eventos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE), v4.0 Controle da pirexia: A terapia deve ser interrompida (Mekinist® quando usado como monoterapia, e Mekinist® e dabrafenibe quando usados em combinação) se a temperatura do paciente for ≥ 38ºC. Em caso de recorrência, a terapia também pode ser interrompida ao primeiro sintoma de pirexia. O tratamento com antipiréticos como ibuprofeno ou acetaminofeno / paracetamol deve ser iniciado. Os pacientes devem ser avaliados quanto a sinais e sintomas de infecção (vide seção 5. Advertências e Precauções).

Mekinist®, ou ambos (Mekinist® e dabrafenibe) quando usados em combinação, devem ser reiniciados se o paciente estiver:

- sem sintomas por pelo menos 24 horas no mesmo nível de dose;

- ou, reduzido em um nível de dose, se a pirexia for recorrente e/ou foi acompanhado por outros sintomas graves, incluindo desidratação, hipotensão ou insuficiência renal.

O uso de corticosteroides orais deve ser considerado nos casos em que os antipiréticos são insuficientes.

VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 26 Se ocorrerem toxicidades relacionadas ao tratamento quando o Mekinist® for usado em combinação com dabrafenibe, então ambos os tratamentos devem ter sua dose simultaneamente reduzida, interrompida ou descontinuada, com as exceções abaixo.

Exceções em que as modificações da dose são necessárias somente para Mekinist®:

• redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE);

• oclusão da veia retiniana (OVR) e descolamento do epitélio pigmentado da retina (DEPR); e • pneumonite e doença pulmonar intersticial (DPI).

Controle da redução da FEVE/disfunção do ventrículo esquerdo: O Mekinist® deve ser interrompido em pacientes que apresentarem diminuição assintomática e absoluta de >10% na FEVE comparada ao valor basal e fração de ejeção abaixo do limite inferior da normalidade (LLN) da instituição (veja advertências e precauções). Se o Mekinist® estiver sendo usado em combinação com dabrafenibe, a terapia com dabrafenibe poderá ser mantida na mesma dose. Se houver recuperação da FEVE, o tratamento com Mekinist® poderá ser reiniciado, mas reduzir a dose em um nível com monitoramento rigoroso. Descontinuar permanentemente o Mekinist® mediante disfunção cardíaca do ventrículo esquerdo de grau 3 ou 4 ou se não houver recuperação da redução da FEVE repetida.

Controle da oclusão da veia retiniana (OVR) e descolamento do epitélio pigmentado da retina (DEPR):

se for diagnosticado DEPR, seguir o cronograma de modificação da dose (intolerável) descrito na tabela 10 acima para o Mekinist® e, continuar o dabrafenibe na mesma dose. Em pacientes que tiveram OVR, o tratamento com Mekinist® deve ser descontinuado permanentemente (veja advertências e precauções).

Controle da pneumonite e doença pulmonar intersticial (DPI): para eventos de pneumonite, seguir as diretrizes de modificação da dose na tabela 13 somente para o Mekinist®; não é necessário modificar o dabrafenibe.

Leia a bula de dabrafenibe para orientações sobre modificações de dose.

Controle da pirexia: quando o Mekinist® for usado em combinação com dabrafenibe, e a temperatura do paciente for ≥ 38,5 °C, favor consultar a bula de dabrafenibe para orientações sobre modificações da dose de dabrafenibe (veja advertências e precauções).

Populações especiais Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos) Não foi estabelecida a segurança e a eficácia do Mekinist® em pacientes pediátricos menores de 6 anos de idade. Mekinist® não é recomendado neste grupo etário.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais) Não são necessários ajustes de dose em pacientes acima de 65 anos (veja propriedades farmacocinéticas).

Comprometimento renal Não é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. O comprometimento renal leve ou moderado não teve efeito significativo na farmacocinética populacional do Mekinist® (veja propriedades farmacocinéticas). Não há dados clínicos com Mekinist® em pacientes com comprometimento renal grave. Portanto, não é possível determinar a necessidade potencial de ajuste da dose inicial. O Mekinist® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento renal grave.

Comprometimento hepático Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático leve. Em uma análise farmacocinética da população, a depuração oral do Mekinist® e, portanto, a exposição, não foram significativamente diferentes em pacientes com comprometimento hepático leve, comparadas a pacientes com função hepática normal. Dados disponíveis em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave de um estudo de farmacologia clínica indica um impacto limitado na exposição ao Mekinist® (veja propriedades farmacocinéticas). O Mekinist® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave.

Modo de uso VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 27 O Mekinist® deve ser administrado sem alimentos, pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição, com um copo cheio de água (veja características farmacológicas).

Quando o Mekinist® e dabrafenibe forem tomados em combinação, tome a dose diária única de Mekinist no mesmo horário todos os dias junto da dose matinal ou da dose noturna de dabrafenibe.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS A segurança da terapia de combinação de Mekinist® e dabrafenibe foi avaliada em 2 estudos randomizados de fase III em pacientes com melanoma metastático ou não ressecável com mutação do BRAF tratados com 2 mg de Mekinist® por via oral uma vez ao dia e 150 mg de dabrafenibe por via oral duas vezes ao dia (veja resultados de eficácia). As reações adversas mais comuns (≥ 20%) para a terapia de combinação de Mekinist® e dabrafenibe incluem pirexia, fadiga, náusea, cefaleia, calafrios, diarreia, erupção cutânea, artralgia, hipertensão, vômitos, edema periférico e tosse.

A tabela 11 lista as reações adversas quando o Mekinist® foi usado em combinação com dabrafenibe no estudo de fase III randomizado duplo-cego MEK115306 (N = 209), e dados de segurança integrados do MEK115306 (N = 209) e do estudo de fase III randomizado em caráter aberto MEK 116513 (N = 350).

Foi utilizada a convenção a seguir para a classificação de frequência:

Muito comum: ≥ 1 em 10 Comum: ≥ 1 em 100 e < 1 em 10 Incomum ≥ 1 em 1.000 e < 1 em 100 Tabela 14 - Reações adversas do Mekinist® em combinação com o dabrafenibe do estudo de combinação de fase III randomizado duplo-cego MEK115306, e dados de segurança integrados de dois estudos de combinação de fase III randomizados, MEK115306 e MEK116513 Reações adversas Categoria de frequência MEK115306 + MEK115306 MEK116513 (COMBI-d) Dados integrados N = 209 -N = 559 Infecções e infestações Infecção do trato urinário Muito comum Nasofaringite Muito comum Celulite Comum Foliculite Comum Paroníquia Comum Erupção cutânea pustular Comum Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Carcinoma escamocelular cutâneo (Squamous cell Comum carcinoma, SCC), incluindo SCC da pele, SCC in situ (doença de Bowen) e ceratoacantoma Comum Papiloma, incluindo papiloma de pele Comum Ceratose seborreica Acrocórdon (pólipos fibroepiteliais) Comum Novo melanoma primário Incomum Doenças sanguíneas e do sistema linfático Neutropenia Muito comum Anemia Comum Trombocitopenia Comum Leucopenia Comum Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade Incomum Distúrbios metabólicos e nutricionais Diminuição do apetite Muito comum Desidratação Comum Hiperglicemia Comum VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional Comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Comum Comum Comum Comum Incomum Muito comum Comum Comum 28 Hiponatremia Hipofosfatemia Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Tontura Distúrbios oftalmológicos Visão turva Comprometimento da visão Coriorretinopatia Uveíte Deslocamento de retina Edema periorbital Distúrbios cardíacos Fração de ejeção reduzida Bradicardia Disfunção do ventrículo esquerdo Insuficiência cardíaca Distúrbios vasculares Hipertensão Hemorragia1) Hipotensão Linfedema Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse Dispneia Pneumonite Doença pulmonar intersticial Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal Constipação Diarreia Náusea Vômitos Boca seca Estomatite Pancreatite Perfuração gastrointestinal Colite Investigações Aumento da alanina aminotransferase Aumento da aspartato aminotransferase Aumento da fosfatase alcalina sérica Aumento da gama-glutamiltransferase Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo Pele seca Prurido Erupção cutânea Dermatite acneiforme Eritema Ceratose actínica Sudorese noturna Hiperqueratose VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional Comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Incomum Comum Comum

NR NR

Comum Comum Incomum Incomum Muito comum Muito comum Comum Incomum Muito comum Muito comum Comum Comum Muito comum Comum Incomum

NR

Muito comum Comum Incomum Incomum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Incomum Não reportado Incomum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Muito comum Muito comum Comum Comum Muito comum Muito comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum 29 Alopecia Comum Comum Síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar Comum Comum Lesão cutânea Comum Comum Hiperidrose Comum Comum Fissuras da pele Comum Comum Paniculite Comum Comum 2) Fotossensibilidade Comum Comum Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos Artralgia Muito comum Muito comum Mialgia Muito comum Muito comum Dor nas extremidades Muito comum Muito comum Comum Espasmos musculares Comum Aumento de creatinofosfoquinase sérica Comum Comum Rabdomiólise

NR

Incomum Disfunções renais Insuficiência renal Incomum Comum Nefrite Incomum Incomum Insuficiência renal aguda

NR

Incomum Distúrbios gerais e problemas no local de administração Fadiga Muito comum Muito comum Edema periférico Muito comum Muito comum Pirexia Muito comum Muito comum Calafrios Muito comum Muito comum Astenia Muito comum Muito comum Inflamação da mucosa Comum Comum Doença semelhante à influenza Comum Comum Edema facial Comum Comum 1) A maioria dos eventos hemorrágicos foram leves. Eventos graves, definidos como sangramento sintomático em uma área ou órgão crítico, e hemorragias intracranianas fatais foram relatados.

2) Casos de fotossensibilidade também foram observados na experiência pós-comercialização. Todos os casos relatados nos estudos clínicos COMBI-d e COMBI-v foram de Grau 1 e nenhuma modificação da dose foi necessária.

NR: Não relatado Pacientes com melanoma metastático com metástases cerebrais O perfil de segurança observado no estudo BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) em pacientes com melanoma metastático com metástases cerebrais é consistente com o perfil de segurança de Mekinist® em combinação com dabrafenibe em melanoma metastático ou irressecável (veja resultados de eficácia).

Tratamento adjuvante de melanoma Mekinist® em combinação com dabrafenibe A segurança do Mekinist® em combinação com o dabrafenibe foi avaliada em um estudo de fase II, randomizado e duplo cego de Mekinist® em combinação com dabrafenibe versus dois placebos no tratamento adjuvante de melanoma positivo para mutação BRAF V600 de estágio III após ressecção cirúrgica (veja resultados de eficácia).

No braço de Mekinist® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia, as reações adversas mais comuns (≥20%) foram pirexia, fadiga, náusea, cefaleia, erupção cutânea, calafrios, diarreia, vômito, artralgia e mialgia.

A Tabela 12 lista as reações adversas ao medicamento no estudo BRF115532 (COMBI-AD) ocorrendo a uma incidência ≥ 10% para todos os graus de reações adversas ou a uma incidência ≥2% para reações adversas de Grau 3 e 4 ou eventos adversos que são clinicamente significativos no braço de Mekinist® em combinação com dabrafenibe.

VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 30 As reações adversas a medicamentos são listadas pela classe de órgãos do sistema MedDRA. Dentro de cada classe de órgãos do sistema, as reações adversas são classificadas por frequência, com as reações adversas mais frequentes em primeiro lugar. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥1 / 10); comum (≥1 / 100 a <1/10); incomum (≥1 / 1.000 a <1/100); raro (≥1 / 10.000 a <1 /100); muito raro (<1/10.000).

Tabela 15 - Tratamento adjuvante de melanoma – Reações adversas para Mekinist® em combinação com dabrafenibe vs. placebo Reação Adversa Dimetilsulfóxido de trametinibe combinado com dabrafenibe N=435 % Todos os Graus Grau 3/4 % % Infecções e infestações Nasofaringite1) Placebo N=432 % Todos os Graus % Grau 3/4 % Categoria de frequência (braço combinação , todos os graus) 12 <1 12

NR

Muito comum Distúrbios do sistema sanguíneo linfático Neutropenia2) 10 5 <1

NR

Muito comum Doenças do metabolismo e nutricionais Diminuição do apetite 11 <1 6

NR

Muito comum Doenças do sistema nervoso Dor de cabeça3) 39 1 24

NR

Tontura4) 11 <1 10

NR

Muito comum Muito comum Distúrbios oculares Uveíte Corioretinopatia5) Descolamento de retina6) Distúrbios vasculares Hemorragia7) 1 1 1 <1 <1 <1 <1 <1 <1

NR NR NR

Comum Comum Comum 15 <1 4 <1 Hipertensão8) 11 6 8 2 Muito comum Muito comum Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse9) 17

NR

8

NR

Muito comum Distúrbios gastrointestinais Náusea 40 <1 20

NR

Diarréia 33 <1 15 <1 Vômito 28 <1 10

NR

Dor abdominal10) 16 <1 11 <1 Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 31 Reação Adversa Dimetilsulfóxido de trametinibe combinado com dabrafenibe N=435 % Todos os Graus Grau 3/4 % % Placebo N=432 % 12

NR

Todos os Graus % 6 Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo Erupção cutânea11) 37 <1 16 <1 Pele seca12) 14

NR

9

NR

Dermatite acneiforme 12 <1 2

NR

Eritemai13) 12

NR

3

NR

Prurido14) 11 <1 10

NR

Prisão de ventre Categoria de frequência (braço combinação , todos os graus) Grau 3/4 %

NR

Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Síndrome da eritrodiesestesia 6 palmo-plantar Distúrbios do tecido musculoesquelético e conjuntivo Artralgia 28 <1 1 <1 <1 14

NR

Mialgia15) 20 <1 14

NR

Dor na extremidade 14 <1 9

NR

Espasmos musculares16) 11

NR

4

NR

Rabdomiólise <1 <1 Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal <1

NR

Distúrbios gerais e problemas no local de administração Febre17) 63 5

NR NR

Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Incomum

NR NR

Incomum 11 <1 Fadiga18) 59 5 37 <1 Calafrios 37 1 4

NR

Edema periférico19) 16 <1 6

NR

Doença semelhante a uma gripe Investigações Aumento da alanina aminotransferase 20) Aumento da aspartato aminotransferase 21) 15 <1 7

NR

Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum 17 4 2 <1 16 4 2 <1 VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional Muito comum Muito comum 32 Reação Adversa Dimetilsulfóxido de trametinibe combinado com dabrafenibe N=435 % Todos os Graus Grau 3/4 % % Placebo N=432 % Todos os Graus % <1 Grau 3/4 % Categoria de frequência (braço combinação , todos os graus) Aumento da fosfatase alcalina 7 <1 <1 Comum sérica Diminuição da fração de 5

NR

2 <1 Comum ejeção 1) Nasofaringite também inclui faringite.

2) Neutropenia também inclui neutropenia febril e casos de diminuição da contagem neutrofilica que atinge o critério de neutropenia..

3) Dor de cabeça também inclui dor de cabeça tensional.

4) Tontura também inclui vertigem.

5) Corioretinopatia também inclui distúrbio corioretiniano.

6) Descolamento de retina também inclui descolamento do epitélio do pigmentar da retina macular e descolamento do epitélio do pigmentar da retina.

7) Hemorragia inclui extensa lista de centenas de termos de eventos que capturam eventos sanguíneos.

8) Hipertensão inclui crise hipertensiva.

9) Tosse também inclui tosse produtiva.

10) Dor abdominal também inclui dor abdominal superior e dor abdominal inferior.

11) Erupção cutânea inclui também erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea macular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea nodular, erupção cutânea vesicular e erupção cutânea postular.

12) Pele seca inclui também xerose e xeroderma.

13) Eritema inclui eritema generalizado.

14) Prurido também inclui prurido generalizado e prurido genital.

15) Mialgia também inclui dor musculoesquelética e dor no peito musculoesquelética.

16) Espasmos musculares também inclui rigidez musculoesquelética.

17) Pirexia também inclui hiperpirexia.

18) Fadiga também inclui astenia e mal-estar.

19) Edema periférico também inclui inchaço periférico.

20) Aumento de alanina aminotransferase inclui aumento de enzima hepática, aumento do teste de função do fígado, teste anormal da função do fígado e hipertransaminasemia.

21) Aumento da aspartatoaminotransferase inclui também aumento da enzima hepática, aumento do teste de função do fígado, teste da função do fígado anormal e hipertransaminasemia.

NR: não relatado Câncer de pulmão avançado de células não pequenas Mekinist® em combinação com Tafinlar:

A segurança de Mekinist® em combinação com dabrafenibe foi avaliada em um estudo de fase II, multicêntrico, multi-coorte, não randomizado e aberto de pacientes com CPCNP metastático com mutação positiva para BRAF V600E (ver item 2. Resultados de eficácia).

Nos braços de Mekinist® 2 mg por via oral uma vez por dia e dabrafenibe 150 mg por via oral, duas vezes ao dia (Coortes B e C), os eventos adversos mais comuns (≥20%) relatados para a terapia combinada com Mekinist® e dabrafenibe foram pirexia, náuseas, vômitos, edema periférico, diarreia, diminuição do apetite, astenia, pele seca, calafrios, tosse, fadiga, erupção cutânea e dispneia.

A Tabela 13 enumera as reações adversas do medicamento para Mekinist® em combinação com dabrafenibe ocorrendo em uma incidência de 10% para reações adversas a todos os níveis ou em uma incidência ≥2% para VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 33 reações ou eventos adversos de grau 3 e grau 4 que são clinicamente significativos em coorte B e C do estudo BRF113928.

As reações adversas são listadas pelo MedDRA sistema órgão classe. Dentro de casa sistema órgão classe, as reações adversas são classificadas pela frequência, com a primeira reação adversas mais frequente. Além disso, a categoria da frequência correspondente para cada reação adversa ao fármaco é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (> 1/10), comum (>1/100 a <1/10); incomum (>1/1000 a < 1/100), rara (>1/10.000 a <1/1000); muito comum (<1/10.000).

Tabela 16 - Reações adversas de Mekinist® em combinação com o dabrafenibe – CPCNP avançado Mekinist em combinação com dabrafenibe N=93 Todos os graus Graus 3/4 Categoria % % Frequência Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Reações adversas Carcinoma cutâneo de células escamosas 3 Doenças sanguíneas e do sistema linfático Neutropenia1) 15 Leucopenia 6 Distúrbios metabólicos e nutricionais Hiponatremia 14 Desidratação 8 Distúrbios oftalmológicos Deslocamento de retina/epitélio de 2 pigmento da retina Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça 16 Tontura 14 Distúrbios Cardíacos Fração de ejeção reduzida 9 Distúrbios Vasculares Hemorragia2) 26 Hipotensão 15 Hipertensão 8 Embolismo pulmonar 4 Distúrbios Gastrintestinais Náusea 46 Vômitos 37 Diarreia 33 Diminuição do apetite 28 Constipação 16 Pancreatite aguda 1 Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo Eritema 10 Pele seca 32 Erupção cutânea3) 31 4) Prurido 15 Hiperqueratose5) 13 Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 2 Comum 8 2 Muito Comum Comum 9 3 Muito comum Comum

NR

Comum

NR NR

Muito Comum Muito Comum 4 Comum 3 2 6 2 Muito Comum Muito Comum Comum Comum

NR

3 2

NR NR NR

Muito Comum Muito Comum Muito Comum Muito Comum Muito Comum Comum

NR

1 3 2 1 Muito Comum Muito Comum Muito Comum Muito Comum Muito Comum 34 Espasmos musculares Artralgia Mialgia Disfunções renais e urinárias 10 16 13

NR NR NR

Muito Comum Muito Comum Muito Comum Insuficiência renal 3 1 Comum Nefrite Túbulo-Intersticial 2 2 Comum Distúrbios gerais e problemas no local de administração Pirexia 55 5 Muito Comum 6) Astenia 47 6 Muito Comum Edema7) 35

NR

Muito Comum Calafrios 24 1 Muito Comum Investigações Muito Comum Aumento da fosfatase alcalina no 12

NR

sangue Muito Comum Aumento da aspartato 11 2 aminotransferase Muito Comum Aumento da alanina 10 4 aminotransferase 1) Neutropenia inclui neutropenia e diminuição da contagem de neutrófilos. A contagem de neutrófilos diminui em decorrência da neutropenia.

2) A hemorragia inclui casos de hemoptise, hematoma, epistaxe, púrpura, hematúria, hemorragia subaracnoide, hemorragia gástrica, hemorragia da bexiga urinária, contusão, hematoquezia, hemorragia no local da injeção, melena, hemorragia pulmonar e retroperitoneal.

3) A erupção cutânea inclui erupções cutâneas, erupções cutâneas generalizadas, erupções cutâneas, erupções cutâneas maculares, erupções maculopapulares e erupções cutâneas pustulares.

4) O prurido inclui prurido, prurido generalizado e prurido ocular.

5) A hiperqueratose inclui hiperqueratose, queratose actínica, queratose seborreica e queratose pilar.

6) Astenia também inclui fadiga e mal-estar.

7) O edema inclui edema generalizado e edema periférico.

NR: Não relatado Câncer anaplásico de tireoide localmente avançado ou metastático Mekinist® em combinação com dabrafenibe:

A eficácia e segurança de Mekinist® em combinação com dabrafenibe foram estudadas em um estudo de Fase II, nove coortes, multicêntrico, não randomizado e aberto em pacientes com cânceres raros com a mutação BRAF V600E, incluindo CAT localmente avançado ou metastático (ver item 2. Resultados de eficácia).

A população \"Todos os pacientes tratados (ATS)\" foi a população de segurança primária para o estudo e inclui todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de Mekinist® ou dabrafenibe de todas as coortes histológicas. Os perfis de segurança na população ATS e na coorte CAT são consistentes.

No momento da análise de segurança, os eventos adversos mais comuns (≥20%) relatados para Mekisint® em combinação com dabrafenibe na população ATS foram fadiga, pirexia, erupção cutânea, náusea, calafrios, vômitos, tosse e dor de cabeça.

A Tabela 14 lista as reações adversas ao medicamento para Mekinist® em combinação com dabrafenibe ocorrendo com uma incidência de ≥10% para as reações adversas de todos os graus ou com uma incidência de ≥2% para reações adversas de grau 3 e 4 ou eventos que são clinicamente significativos no Estudo BRF117019.

As reações adversas são listadas por classes de sistemas de órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas por frequência, com as reações adversas mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseada na seguinte VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 35 convenção (CIOMS III): muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/ 1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000).

Tabela 17 - Câncer anaplásico da tireoide - Reações adversas de Mekinist® em combinação com dabrafenibe na população ATS Mekinist® em combinação dabrafenibe Reações adversas Todos os graus n = 100 % Grau3/4 n = 100 % Categoria de frequência 15 14 13 6 2

NR

Muito comum Muito comum Muito comum 12 11 6 3 3

NR

3 3 Muito comum Muito comum Comum Comum 20 13 2

NR

Muito comum Muito comum 1

NR

Comum 16 4

NR

2 Muito comum Comum 21

NR

Muito comum 31 22 17 15 11 1 1 1

NR NR

Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum 31 4 Muito comum 11 11 1 1

NR

1 Muito comum Muito comum Comum 45 35 25 17 5 4 1

NR

Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Disturbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia1) Anemia Leucopenia2) Disturbios do metabolismo e nutrição Hiperglicemia Diminuição de apetite Hipofosfatemia Hiponatremia Disturbios do sistema nervoso Dor de cabeça Tontura3) Disturbios oculares Descolamento do epitélio pigmentar da retina Disturbios vasculares Hemorragia4) Hipertensão Disturbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse5) Disturbios gastrointestinais Nausea Vomitos Diarréia Constipação Boca seca Disturbios do tecido cutâneo e subcutâneo Rash6) Disturbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Mialgia7) Artralgia Rabdomiólise Disturbios gerais e condições no local de administração Fadiga8) Pirexia Arrepios Oedema9) VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 36 Reações adversas Mekinist® em combinação dabrafenibe Todos os graus n = 100 % Grau3/4 n = 100 % Categoria de frequência Investigatigações Alanina aminotransferase aumentada 13 3 Muito comum Aspartato aminotransferase aumentada 12 2 Muito comum Fosfatase alcalina no sangue aumentada 11 3 Muito comum Fração de ejeção diminuída 3 1 Comum 1) A neutropenia inclui neutropenia, diminuição da contagem de neutrófilos e neutropenia febril. A diminuição da contagem de neutrófilos é qualificada como um evento de neutropenia 2) Leucopenia inclui leucopenia, diminuição da contagem de leucócitos e linfopenia.

3) A tontura inclui tontura, vertigem e vertigem posicional.

4) A hemorragia inclui hematúria, púrpura, epistaxe, contusão ocular, sangramento gengival, hemoptise, melena, petéquias, tempo de protrombina prolongado, hemorragia retal, hemorragia retinal e hemorragia vaginal.

5) Tosse inclui tosse e tosse produtiva.

6) A erupção cutânea inclui erupção cutânea, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea generalizada e erupção cutânea papular.

7) Mialgia inclui mialgia e dor musculoesquelética.

8) A fadiga inclui fadiga, astenia e mal-estar.

9) Edema inclui edema e edema periférico.

NR: não relatado Tumores irressecáveis ou metastáticos Mekinist® em combinação com dabrafenibe:

A segurança adicional de Mekinist® em combinação com dabrafenibe foi avaliada, como parte do Estudo BRF117019, um estudo aberto, não randomizado, multicêntrico, multi-coorte, em pacientes adultos com câncer com a mutação BRAF V600E. Um total de 206 pacientes foram inscritos no estudo, 36 dos quais foram inscritos na coorte CAT, 105 em coortes de tumores sólidos e 65 em coortes de malignidade hematológica (veja resultados de eficácia). Os pacientes receberam Mekinist® 2 mg por via oral uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg por via oral duas vezes ao dia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Entre esses 206 pacientes, 101 (49%) foram expostos ao Mekinist® por ≥1 ano e 103 (50%) foram expostos ao dabrafenibe por ≥1 ano. A idade mediana foi de 60 anos (variação: 18 a 89); 56% eram do sexo masculino;

79% eram brancos; e 34% tinham status de desempenho ECOG inicial 0 e 60% tinham status de desempenho ECOG 1. O perfil de reações adversas entre todos os pacientes foi semelhante ao observado em outras indicações aprovadas.

Outros estudos Análise de gerenciamento de pirexia Pirexia é observada em pacientes tratados com a terapia combinada de Mekinist® e dabrafenibe. Os estudos de registro iniciais para a terapia de combinação no cenário de melanoma irressecável ou metastático (COMBI-d e COMBI-v; total N = 559) e no cenário de melanoma adjuvante (COMBI-AD, N = 435) recomendaram interromper apenas dabrafenibe em caso de pirexia. Em dois estudos subsequentes em melanoma irressecável ou metastático (braço de controle COMBI-i, N = 264) e na configuração de melanoma adjuvante (COMBIAplus, N = 552), interrupção de Mekinist® e dabrafenibe quando a temperatura do paciente era ≥ 38ºC (COMBI-Aplus) ou ao primeiro sintoma de pirexia (COMBI-i; COMBI-Aplus para pirexia recorrente), resultou em melhores resultados relacionados à pirexia sem afetar a eficácia:

• Configuração de melanoma irressecável ou metastático (COMBI-d / v vs COMBI-i):

o grau 3/4 de pirexia reduzida de 6,6% para 3,4% o hospitalização devido a pirexia reduzida de 12,3% para 6,1% VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 37 o o • o o o o pirexia com complicações (desidratação, hipotensão, disfunção renal, síncope, calafrios graves) reduzida de 6,4% para 1,9% as taxas de descontinuação do tratamento devido à pirexia foram comparáveis, 1,1% versus 1,9% Configuração de melanoma adjuvante (COMBI-AD vs COMBI-Aplus):

grau 3/4 de pirexia reduzida de 5,7% para 4,3% hospitalização devido a pirexia reduzida de 11,0% para 5,1% pirexia com complicações (desidratação, hipotensão, disfunção renal, síncope, calafrios graves) reduzida de 6,0% para 2,2% descontinuação do tratamento devido à pirexia reduzida de 6,2% para 2,5% Reações adversas ao medicamento (RAMs) a partir da experiência pós-comercialização e estudos clínicos agrupados As seguintes RAMs foram derivados da experiência pós-comercialização, incluindo relatos de casos espontâneos com Mekinist® em monoterapia ou em combinação com dabrafenibe. Como as RAMs póscomercialização são relatadas a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência. Onde aplicável, as frequências das RAMs foram calculadas a partir dos estudos clínicos agrupados entre as indicações. As RAMs estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos no MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as RAMs são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 18 – RAMs a partir da experiência pós-comercialização e estudos clínicos agrupados entre as indicações Reações adversas ao medicamento Categoria de frequência da Categoria de frequência combinação damonoterapia Disfunções cardíacas Bloqueio atrioventricular1 Incomum Desconhecido Bloqueio de ramo2 Raro Desconhecido Desordens do sistema imunológico Sarcoidose Incomum Linfohistiocitose hemofagocítica Desconhecido Desordens vasculares Tromboembolismo venoso (TEV)3 Comum 1) Bloqueio atrioventricular inclui bloqueio atrioventricular, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bloqueio atrioventricular de segundo grau e bloqueio atrioventricular total.

2) Bloqueio de ramo inclui bloqueio de ramo, bloqueio de ramo direito e bloqueio de ramo esquerdo. 3) TEV inclui embolia pulmonar, trombose venosa profunda, embolia e trombose venosa.

Populações especiais Pacientes pediátricos Mekinist® em combinação com dabrafenibe:

A segurança de Mekinist® em combinação com dabrafenibe foi estudada em 171 pacientes pediátricos em dois estudos (G2201 e X2101) com tumores sólidos avançados positivos com mutação BRAF V600E, dos quais 4 (2,3%) pacientes tinham 1 a <2 anos de idade, 39 (22,8%) pacientes tinham 2 a <6 anos de idade, 54 (31,6%) pacientes tinham 6 a <12 anos de idade e 74 (43,3%) pacientes tinham 12 a <18 anos de idade.

O perfil de segurança geral na população pediátrica foi semelhante ao perfil de segurança observado em adultos. As RAMs mais frequentemente relatadas (≥20%) foram pirexia, erupção cutânea, dor de cabeça, vômito, pele seca, fadiga, diarreia, hemorragia, neutropenia, náusea, dermatite acneiforme, dor abdominal e tosse.

VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 38 Uma RAM de aumento de peso foi identificada no agrupamento de segurança pediátrica com uma frequência de 15,2% (muito comum). Cinquenta e um dos 171 pacientes (29,8%) tiveram um aumento da linha de base de ≥2 categorias de percentil de IMC para idade.

As RAMs que ocorreram em uma categoria de frequência mais alta em pacientes pediátricos em comparação com pacientes adultos foram neutropenia, dermatite acneiforme, paroníquia, anemia, leucopenia (muito comum); bradicardia, dermatite esfoliativa generalizada, hipersensibilidade e pancreatite (comum).

Tabela 19 - RAMs de Grau 3/4 mais frequentes (≥2%) para Mekinist® em combinação com dabrafenibe em pacientes pediátricos Reações adversas ao medicamento Neutropenia1 Pirexia Alanina aminotransferase aumentada2 Aspartato aminotransferase aumentada3 Aumento de peso Dor de cabeça Vômito Hipotensão Erupção cutânea4 Fosfatase alcalina sanguínea aumentada Mekinist® em combinação com dabrafenibe N=171 Grau 3/4 n (%) 25 (15) 15 (9) 10 (6) 6 (4) 7 (4) 5 (3) 5 (3) 4 (2) 4 (2) 4 (2) 1. Neutropenia inclui neutropenia, contagem de neutrófilos diminuída e neutropenia febril.

2. ALT inclui alanina aminotransferase aumentada e transaminases aumentadas.

3. AST inclui aspartato aminotransferase aumentada e transaminases aumentadas.

4. Erupção cutânea inclui erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea pustulosa, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea papular e erupção cutânea macular.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Existem poucos casos de superdose de Mekinist® (dimetilsulfóxido de trametinibe)relatados. Foram avaliadas doses de até 4 mg via oral uma vez ao dia e doses de ataque de 10 mg via oral uma vez ao dia, administradas em dois dias consecutivos em estudos clínicos. Os resultados esperados de uma superdosagem aguda com Mekinist® incluiriam o aumento da probabilidade e gravidade dos eventos adversos mais comuns.

O tratamento adicional deve ser realizado conforme clinicamente indicado ou conforme recomendado pelo centro nacional de intoxicações, quando disponível. Não há tratamento específico para superdosagem de Mekinist®. Se ocorrer superdosagem, o paciente deve ser receber tratamento de apoio com monitoramento adequado conforme necessário. Não é esperado que a hemodiálise intensifique a eliminação, uma vez que Mekinist® é altamente ligado a proteínas plasmáticas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

MS – 1.0068. 1127 VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 39 Farm. Resp.: Flávia Regina Pegorer - CRF-SP 18.150 Importado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por: GlaxoSmithKline Manufacturing SpA, Parma, Itália.

Embalado por: Glaxo Wellcome, S.A., Aranda de Duero (Burgos), Espanha.

® = Marca registrada em nome da Novartis AG, Basileia, Suíça.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 04/10/2023.

CDS 06.09.23 2023-PSB/GLC-1364-s VPS16 VPS16 = Mekinist_Bula_Profissional 40 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do N° do expediente expediente Assunto 14/06/2017 1183900/17-7

MEDICAMENTO

NOVO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula N° do Data do expediente expediente Assunto Dados das alterações de bulas Data de aprovação Itens de bula Versões Apresentações relacionadas (VP/VPS) - NA VP3 - NA VPS3

MEDICAMENTO NOVO

29/03/2016 1421403/16-8 – Registro Eletrônico de 12/12/2016 Medicamento Novo - O que devo saber antes de usar

MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO

este medicamento?

NOVO – Notificação – Notificação de 28/08/2017 28/08/2017 1822381/17-8 28/08/2017 1822381/17-8 de Alteração de Texto Alteração de Texto de de Bula – RDC 60/12 Bula – RDC 60/12 - Resultados de eficácia 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30 2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 VP4 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30

VPS4

2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 - Para que este medicamento é indicado?

- O que devo saber antes de usar este medicamento?

MEDICAMENTO

NOVO – Inclusão de NOVO – Notificação Nova Indicação 18/06/2018 0485932/18-4 31/01/2018 0080153/18-4 de Alteração de Texto Terapêutica de Bula – RDC 60/12 VP5 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30

- Quais os males que este 28/05/2018 medicamento pode me causar?

2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 - Indicações - Resultados de Eficácia - Advertências e Precauções VPS5 - Reações Adversas - Para que este medicamento é indicado?

MEDICAMENTO

NOVO – Inclusão de NOVO – Notificação Nova Indicação 22/11/2018 1108148/18-1 30/11/2017 2251552/17-6 de Alteração de Texto Terapêutica de Bula – RDC 60/12 - Como este medicamento funciona?

05/11/2018 - O que devo saber antes de usar este medicamento?

0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30 2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 - Quais os males que este medicamento pode me causar?

- Indicações Mekinist® (dimetilsulfóxido de trametinibe) / Comprimidos Revestidos / 0,5 mg e 2 mg VP6 VPS6 - Resultados de Eficácia - Características Farmacológicas - Advertências e Precauções - Posologia e modo de usar - Reações Adversas - O que devo saber antes de usar este medicamento?

- Como devo usar este medicamento?

VP7 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30 MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO

- Quais os males que este NOVO – Notificação – Notificação de 11/12/2018 medicamento pode me causar?

11/12/2018 1167574/18-8 11/12/2018 1167574/18-8 de Alteração de Texto Alteração de Texto de de Bula – RDC 60/12 Bula – RDC 60/12 - Advertências e Precauções - Posologia e modo de usar

2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 VPS7 - Reações Adversas

MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO

NOVO – Notificação – Notificação de - Quais os males que este 17/01/2019 17/01/2019 0049129/19-2 17/01/2019 0049129/19-2 de Alteração de Texto Alteração de Texto de medicamento pode me causar?

de Bula – RDC 60/12 Bula – RDC 60/12 - O que devo saber antes de usar este medicamento?

MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO

- Quais os males que este NOVO – Notificação – Notificação de 05/09/2019 medicamento pode me causar?

05/09/2019 2115673/19-5 05/09/2019 2115673/19-5 de Alteração de Texto Alteração de Texto de de Bula – RDC 60/12 Bula – RDC 60/12 - Advertências e Precauções - Reações Adversas - NA

MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO

– Notificação de NOVO – Notificação 30/06/2020 30/06/2020 2098299202 30/06/2020 2098299202 Alteração de Texto de de Alteração de Texto - Resultados de Eficácia Bula – RDC 60/12 de Bula – RDC 60/12 - Reações Adversas - Quais males que este

MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO

medicamento pode me causar?

NOVO – Notificação – Notificação de 09/10/2020 09/10/2020 3493625204 09/10/2020 3493625204 de Alteração de Texto Alteração de Texto de de Bula – RDC 60/12 Bula – RDC 60/12 - Reações Adversas Mekinist® (dimetilsulfóxido de trametinibe) / Comprimidos Revestidos / 0,5 mg e 2 mg VP8 VP9 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30 2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30 2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 VPS8 VP9 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30

VPS9

2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 VP10 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30

VPS10

2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 - NA

MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO

NOVO – Notificação – Notificação de 20/04/2021 1510226212 20/04/2021 1510226212 20/04/2021 - Características Farmacológicas de Alteração de Texto Alteração de Texto de de Bula – RDC 60/12 Bula – RDC 60/12 - Reações Adversas VP10 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30

VPS11

2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 - Para que este medicamento é indicado?

- Como este medicamento funciona?

VP11 - O que devo saber antes de usar

MEDICAMENTO

este medicamento?

11121 - RDC 73/2016 – NOVO - Notificação NOVO – Inclusão de 02/07/2021 2570456217 de Alteração de Texto 04/12/2021 4321673/20-1 10/06/2021 - Indicações nova indicação de Bula – publicação terapêutica - Resultados de Eficácia no Bulário RDC 60/12 - Características Farmacológicas - Advertências e Precauções 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30 2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 VPS12 - Posologia e Modo de Usar - Reações Adversas - NA

MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO

- Notificação de NOVO - Notificação - Resultados de Eficácia 20/01/2022 0261023225 de Alteração de Texto 20/01/2022 0261023225 Alteração de Texto de 20/01/2022 de Bula – publicação Bula – publicação no - Características Farmacológicas no Bulário RDC 60/12 Bulário RDC 60/12 - Posologia e Modo de Usar - O que devo saber antes de usar este medicamento?

MEDICAMENTO MEDICAMENTO NOVO

- Notificação de NOVO - Notificação 30/11/2022 4995441221 de Alteração de Texto 30/11/2022 4995441221 Alteração de Texto de 30/11/2022 - Quais os males que este medicamento pode me causar?

de Bula – publicação Bula – publicação no no Bulário RDC 60/12 Bulário RDC 60/12 - Advertências e precauções VP11 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30

VPS13

2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 VP12 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30 2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 VPS14 - Reações adversas

MEDICAMENTO

NOVO - Notificação 09/08/2023 0834407230 de Alteração de Texto 09/08/2023 de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12

NA MEDICAMENTO NOVO

- Quais os males que este - Notificação de medicamento pode me causar?

Alteração de Texto de 09/08/2023 Bula – publicação no - Reações adversas Bulário RDC 60/12 Mekinist® (dimetilsulfóxido de trametinibe) / Comprimidos Revestidos / 0,5 mg e 2 mg VP13 VPS15 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30 2 MG/DOSE COM REV CT FR

PLAS OPC X 30 - O que devo saber antes de usar este medicamento?

- Como devo usar este medicamento?

04/10/2023

NA

VP14 - Quais os males que este

MEDICAMENTO

medicamento pode me causar NOVO - Notificação RDC 73/2016 - NOVO de Alteração de Texto 07/11/2022 4908104/22-7 Inclusão de nova 04/09/2023 - Indicações de Bula – publicação indicação terapêutica - Resultados de eficácia no Bulário RDC 60/12 - Características farmacológicas - Advertências e precauções - Posologia e modo de usar - Reações adversas Mekinist® (dimetilsulfóxido de trametinibe) / Comprimidos Revestidos / 0,5 mg e 2 mg 0,5 MG/DOSE COM REV CT

FR PLAS OPC X 30 2 MG/DOSE COM REV CT FR