Targin

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Targin® cloridrato de oxicodona + cloridrato de naloxona Mundipharma Brasil Produtos Médicos e Farmacêuticos Ltda.

Comprimido Revestido de Liberação Prolongada 5/2,5 mg, 10/5 mg e 20/10 mg TARGIN® cloridrato de oxicodona e cloridrato de naloxona

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de liberação prolongada disponíveis nas seguintes concentrações:

- 5 mg/2,5 mg em embalagens com 14 e 28 comprimidos.

- 10 mg/5 mg em embalagens com 14 e 28 comprimidos.

- 20 mg/10 mg em embalagens com 28 comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

TARGIN® 5 mg/2,5 mg:

- Cada comprimido revestido de liberação prolongada contém:

cloridrato de oxicodona . . . . . . . . 5,0 mg (equivalente a 4,5 mg de oxicodona) cloridrato de naloxona . . . . . . . . 2,5 mg (equivalente a 2,25 mg de naloxona) Excipientes: hiprolose, etilcelulose, álcool estearílico, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, corante azul de alumínio laca.

TARGIN® 10 mg/5 mg:

- Cada comprimido revestido de liberação prolongada contém:

cloridrato de oxicodona . . . . . . . . 10,0 mg (equivalente a 9,0 mg de oxicodona) cloridrato de naloxona . . . . . . . . 5,0 mg (equivalente a 4,5 mg de naloxona) Excipientes: povidona, etilcelulose, álcool estearílico, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol.

TARGIN® 20 mg/10 mg:

- Cada comprimido revestido de liberação prolongada contém:

cloridrato de oxicodona . . . . . . . . 20,0 mg (equivalente a 18,0 mg de oxicodona) cloridrato de naloxona . . . . . . . . 10,0 mg (equivalente a 9,0 mg de naloxona) Excipientes: povidona, etilcelulose, álcool estearílico, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, corante óxido de ferro vermelho.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES TARGIN® é indicado para o tratamento de dores crônicas, de moderada a intensa, quando necessário uso de um analgésico opioide.

A oxicodona é um agonista opioide, com efeito analgésico. A naloxona, um antagonista opioide, neutraliza a constipação induzida pelos opioides através do bloqueio da ação da oxicodona nos receptores localizados no intestino.

Somente é indicado para uso pós-operatório se o paciente tiver recebido a droga antes do procedimento cirúrgico, ou quando se prevê que a dor pós-operatória será moderada a intensa e perdurará por período de tempo prolongado. Não deverá ser utilizado como analgésico condicionado à dor (não se destina à administração pelo regime de “se necessário”).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

A associação de oxicodona e naloxona - TARGIN® - foi desenvolvida para o tratamento de pacientes com dor crônica oncológica e não-oncológica, moderada a intensa, acompanhada de constipação intestinal.

A eficácia analgésica de TARGIN® foi comprovada em um estudo duplo-cego, randomizado em comparação com o placebo em 463 pacientes com dor não-oncológica tratados por 12 semanas [4].

Os tempos para a recorrência de eventos de dor foram significantemente mais longos com a terapia com TARGIN® em comparação com o placebo (32,2 vs. 19,3 dias; p<0,001) no período de 12 semanas, com uma redução de 42% do risco de eventos de dor (p<0,0001). A ocorrência de eventos de dor foi comparável entre os grupos que receberam TARGIN® e a oxicodona de liberação prolongada (LP), confirmando que a eficácia analgésica não foi afetada pela adição da naloxona (Tabela 1). A diferença no Índice de Função Intestinal (IFI) entre a oxicodona LP e TARGIN® foi 4,70 (IC 95%, -10,02, 0,62), favorável à associação.

Dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados compararam os efeitos de TARGIN® e da oxicodona LP sobre a função intestinal em pacientes com dor não-oncológica moderada a grave com constipação intestinal induzida por opioide [5,6]. Do total de 587 pacientes, 292 receberam TARGIN® e 295 receberam oxicodona LP por 12 semanas (20-80 mg/dia). A análise conjunta dos dois estudos mostrou que não houve diferença estatisticamente significante na eficácia analgésica entre os dois tratamentos (p=0,3197; não-inferioridade p<0,0001; IC 95% -0,007, 0,23) (Tabela 1) nem diferenças significantes na frequência de uso de medicação de resgate. As melhoras nos escores de IFI foram observadas com TARGIN® já na semana 1 e a cada tempo de avaliação subsequente (15,1; p<0,0001; IC 95% -17,3, -13,0) (Tabela 2). A incidência de eventos adversos foi similar nos dois grupos. [7] Tabela 1. Escores de “Dor Mèdia nas 24 Horas Anteriores” (Média  DP).

E STUDO OXN3401 [4] Basal Semana 4 Semana 8 Semana 12 TARGIN® 3,75  1,20 4,10  1,39 3,92  1,39 3,98  1,37 Oxicodona LP 3,63  0,97 3,85  1,28 3,80  1,37 3,82  1,41 Placebo 3,55  0,98 4,16  1,39 4,06  1,46 4,08  1,54 Valores de P: TARGIN vs. Placebo: 0,0396 TARGIN vs. Oxicodona LP: 0,5498 Oxicodona LP vs. Placebo: 0,0080 E STUDOS OXN3001 E OXN3006 [7] Basal Semana 1 Semana 4 Semana 12 TARGIN® 3,4  1,07 3,6  1,51 3,5  1,51 3,6  1,78* Oxicodona LP 3,3  0,97 3,5  1,3 3,5  1,37 3,5  1,53 *Valor de P = 0,3197 Não-Inferioridade: P <0,0001; IC95% - 9,07, 0,23 Tabela 2. “Índice de Função Intestinal” (IFI) (Média dos escores) (0 – 100 pontos).

Estudo OXN3001 [5] ®

TARGIN

Oxicodona LP OXN3006 [6] TARGIN® Oxicodona LP * P < 0,0001 vs. Oxicodona LP Basal 61,8 61,0 67,40 64,09 Semana 1 40,1 53,9 44,16 57,96 Semana 4 34,9* 51,6 40,94* 53,27 Semana 12 31,1 45,7 34,01 48,63 Estes três estudos tiveram uma fase de extensão, aberta para avaliar a eficácia analgésica e os efeitos sobre a função intestinal a longo-prazo. Após 52 semanas de tratamento com TARGIN®, a média do escore da função intestinal (IFI) reduziu de 35,6 ao final da fase duplo-cega para 20,6 aos 12 meses.

A eficácia analgésica foi mantida durante todo o período de tratamento de 12 meses. A média do escore de dor para a média da dor nas últimas 24 horas permaneceu baixo e estável aos 6 (3,7) e 12 (3,8) meses. [8,9] Em outro estudo de extensão de 6 meses com 50 pacientes com dor oncológica tratados com TARGIN®, a eficácia analgésica foi mantida durante o período de tratamento [10]. Os escores de dor ordinais decresceram de 2,5 ao final da fase duplo-cega para 1,8 ao final do período aberto.

Os dados de um estudo observacional em condições de prática clínica conduzido com 7836 pacientes com dor necessitando de terapia opioide que receberam TARGIN® confirmaram sua eficácia no tratamento da dor crônica grave de várias etiologias [11]. Após 4 semanas de tratamento, o escore de dor mais forte durante as últimas 24 horas reduziu de 6,8 na visita inicial para 3,9 (p<0,001).

Reduções similares foram observadas para a intensidade de dor leve, moderada e atual nas últimas 24 horas (todos p<0,001 vs. basal).

Em conclusão, a combinação fixa de oxicodona e naloxona – TARGIN® – demonstrou alto benefício terapêutico, ao proporcionar eficácia analgésica adequada e ao mesmo tempo prevenir/reduzir a constipação intestinal induzida pelo uso de opioides.

A relação benefício-risco de TARGIN® nas concentrações aplicadas é positiva.

Referências bibliográficas:

1. Mercadante S. Prospects and challenges in opioid analgesia for pain management. Curr Med Res Opin 2011;27(9): 1741–3.

2. DePriest AZ, Miller K. Oxycodone/Naloxone: role in chronic pain management, opioid-induced constipation, and abuse deterrence. Pain Ther 2014;3(1):1-15.

3. Meissner W, et al. A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation. Eur J Pain 2009;13:56–64.

4. Vondrackova D, et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain 2008;9:1144–54.

5. Simpson K, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008;24(12):3503–12.

6. Löwenstein O, et al. Combined prolonged-release oxycodone and naloxone improves bowel function in patients receiving opioids for moderate-to-severe non-malignant chronic pain: a randomised controlled trial. Expert Opin Pharmacother 2009;10(4):531–43.

7. Löwenstein O, et al. Efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of moderate/severe chronic non-malignant pain: results of a prospectively designed pooled analysisof two randomised, double-blind clinical trials. BMC Clin Pharmacol 2010;10:12.

8. Sandner-Kiesling A, et al. Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain. Int J Clin Pract 2010;64(6):763–74.

9. Blagden M, et al. Long-term evaluation of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in patients with moderate-to-severe chronic pain: pooled analysis of extension phases of two Phase III trials. Neurogastroenterol Motil 2014;26(12):1792-801.

10. Ahmedzai SH, et al. Long-term safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate-to-severe chronic cancer pain. Support Care Cancer 2015;23(3):823-30.

11. Schutter U, et al. Innovative pain therapy with a fixed combination of prolonged-release oxycodone/naloxone: a large observational study under conditions of daily practice. Curr Med Res Opin 2010;26(6):1377–87.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico:

Combinação de oxicodona e naloxona: Código ATC: N02AA55 TARGIN® é uma associação de doses fixas de cloridrato de oxicodona (um agonista opioide) e cloridrato de naloxona (um antagonista opioide) em comprimidos de liberação prolongada.

Mecanismo de ação Cloridrato de oxicodona:

A oxicodona, um análogo semissintético da morfina, é um agonista opioide puro (sem propriedades antagonistas), pleno e relativamente seletivo para o receptor-µ (mu), embora possa ligar-se a outros receptores opioides quando em doses mais elevadas. A principal ação terapêutica da oxicodona é a analgesia. Sua potência analgésica por via oral é duas vezes superior à da morfina. Como todos os agonistas opioides plenos, não há nenhum efeito teto para a analgesia da oxicodona.

Cloridrato de naloxona:

A naloxona é um antagonista opioide puro que compete pelos receptores opioides mu (m), kappa (k) e delta (d), tendo grande afinidade pelo receptor mu. Uma vez que apresenta antagonismo competitivo ao efeito da oxicodona principalmente nos intestinos, a naloxona reduz as alterações da função intestinal típicas do tratamento com opioides.

Farmacodinâmica Devido ao acentuado metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade da naloxona administrada por via oral é <3%, portanto é improvável a ocorrência de um efeito sistêmico clinicamente relevante. Por atuar como antagonista competitivo ao efeito da oxicodona no intestino, a naloxona reduz a constipação, um efeito comum do tratamento com opiáceos.

Efeitos sobre o Sistema Nervoso Central A oxicodona causa depressão respiratória devido à sua ação direta sobre os centros respiratórios do tronco cerebral (redução na capacidade de resposta desses centros aos aumentos de tensão de CO2 e à estimulação elétrica).

Efeitos sobre o Sistema Gastrintestinal A oxicodona provoca uma redução da motilidade associada com um aumento no tono do músculo liso no antro do estômago e no duodeno. Consequentemente, a digestão dos alimentos no intestino delgado é retardada e as contrações propulsivas são diminuídas. As ondas peristálticas propulsivas do cólon são reduzidas, enquanto o tônus pode ser aumentado até causar espasmos que resultam em constipação.

Outros efeitos induzidos por opioides podem incluir redução das secreções gástrica, biliar e pancreática, espasmo do esfíncter de Oddi e elevações transitórias da amilase sérica.

Efeitos no Sistema Cardiovascular A oxicodona pode levar à liberação de histamina com ou sem vasodilatação periférica associada. Este efeito é manifestado pela ocorrência de prurido, fogachos, olhos vermelhos, sudorese e hipotensão ortostática.

A naloxona administrada oralmente pode não prevenir ou reverter os efeitos hipotensores dos opioides, uma vez que apresenta baixas concentrações plasmáticas circulantes.

Efeitos sobre o Sistema endócrino Veja item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”.

Outros efeitos farmacológicos Estudos in vitro e em animais indicaram vários efeitos dos opioides naturais, como a morfina, nos componentes do sistema imunológico; a relevância clínica desses achados é desconhecida. Não se sabe se a oxicodona, um opioide semissintético, possui efeitos imunológicos semelhantes ao da morfina.

Início da ação terapêutica Estima-se que a analgesia ocorra dentro de 1 hora após a administração. O efeito máximo também pode ocorrer neste tempo.

Farmacocinética As características farmacocinéticas da oxicodona dos comprimidos de TARGIN® são comparáveis às dos comprimidos de oxicodona de liberação prolongada. A proporcionalidade da dose foi estabelecida para as concentrações dos comprimidos de TARGIN® de 5/2,5 mg, 10/5 mg, 20/10 mg e 40/20 mg tanto para as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) quanto para a extensão da absorção (ASC) facilitando a titulação da dose de forma segura.

Os comprimidos de TARGIN® liberam ambos os componentes (oxicodona e naloxona) de maneira controlada num período de 12 horas, permitindo a administração duas vezes ao dia.

- Cloridrato de oxicodona Absorção: A oxicodona é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após a administração oral; o pico da concentração plasmática ocorre geralmente após 3-4 horas. A meia-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 4,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de oxicodona administrada pela via oral através dos comprimidos de TARGIN® é de aproximadamente 50%.

A ingestão de alimentos tem mínimo ou nenhum efeito na absorção da oxicodona liberada pelos comprimidos de TARGIN®.

Distribuição e Metabolismo: Após a absorção, a oxicodona é distribuída para os músculos esqueléticos, fígado, trato intestinal, pulmões, baço e cérebro. Aproximadamente 45% é ligada à proteína plasmática a 37 °C e pH de 7,4. A oxicodona atravessa a placenta e pode ser detectada no leite materno.

A oxicodona é metabolizada no fígado e intestino via CYP3A4 e CYP2D6 à noroxicodona, oximorfona e noroximorfona, as quais são subsequentemente glicuronizadas. A noroxicodona e noroximorfona são os principais metabólitos circulantes. A noroxicodona é um agonista opioide mu fraco. A noroximorfona é um potente agonista opioide mu, no entanto, não atravessa a barreira hematoencefálica de modo significativo.

A oximorfona é um potente agonista opioide mu, porém está presente em concentrações muito baixas após a administração de oxicodona. Nenhum desses metabólitos contribui significativamente para o efeito analgésico da oxicodona.

Eliminação: A oxicodona e os respectivos metabólitos são excretados na urina e nas fezes.

- Cloridrato de naloxona Absorção: O benefício da naloxona é obtido localmente no trato gastrintestinal. A naloxona é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após administração oral. Após a absorção, a naloxona é extensivamente metabolizada no fígado e intestino a 6-betanaloxol e os glucoronídeos de naloxona e 6-beta naloxol, os quais estão presentes no plasma em concentrações mais elevadas do que a naloxona. A biodisponibilidade absoluta da naloxona após administração oral é de aproximadamente 2%, resultando em concentrações insignificantes e sem nenhum antagonismo significativo no efeito analgésico central da oxicodona.

Distribuição e Metabolismo: A ligação da naloxona às proteínas plasmáticas em indivíduos sadios é <60%.

O volume de distribuição médio após administração IV (0,035 mg/kg) foi de 378 L. A naloxona atravessa a placenta. Não se sabe se passa para o leite materno; estudos pré-clínicos mostraram que ela cruza a barreira hematoencefálica.

Eliminação: A naloxona e os respectivos metabolitos são excretados na urina - Associação cloridrato de oxicodona/cloridrato de naloxona (TARGIN®) As características farmacocinéticas da oxicodona do TARGIN® são equivalentes às dos comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de oxicodona administrados em conjunto com os comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de naloxona.

As concentrações plasmáticas de oxicodona e naloxona são apenas nominalmente afetadas pela idade.

Assim como para jovens adultos, a dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a sensibilidade de cada paciente.

Um estudo demonstrou que a as concentrações plasmáticas tanto de oxicodona quanto de naloxona são aumentadas em pacientes com comprometimento hepático. O aumento médio da AUC de oxicodona foi de aproximadamente 43%, 219% e 210% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de oxicodona foi de aproximadamente 20%, 101% e 91% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. As concentrações de naloxona foram afetadas em maior grau que as de oxicodona. O aumento médio da AUC de naloxona foi de aproximadamente 311%, 11.418% e 10.566% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de naloxona foi de aproximadamente 93%, 5192% e 5152% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. A relevância clínica de uma exposição relativamente maior a naloxona em pacientes com comprometimento hepático não é conhecida.

Deve-se ter cautela ao administrar comprimidos de liberação prolongada de oxicodona + naloxona a pacientes com insuficiência hepática leve. Em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, o produto é contraindicado.

Um estudo demonstrou que a as concentrações plasmáticas tanto de oxicodona quanto de naloxona são aumentadas em pacientes com comprometimento renal. O aumento médio da AUC de oxicodona foi de aproximadamente 53%, 66% e 124% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de oxicodona foi de aproximadamente 10%, 35% e 67% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. As concentrações de naloxona foram afetadas em maior grau que as de oxicodona. O aumento médio da Cmax de naloxona foi de aproximadamente 976%, 758% e 1.575% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. A relevância clínica de uma maior exposição relativamente maior à naloxona em pacientes com comprometimento renal não é conhecida.

Deve-se ter cautela ao administrar comprimidos de liberação prolongada de oxicodona + naloxona a pacientes com insuficiência renal.

- Abuso ou uso incorreto De modo a evitar prejuízo às propriedades de liberação prolongada, os comprimidos de liberação prolongada de TARGIN® não devem ser quebrados, esmagados ou mastigados, uma vez que isto leva a uma rápida liberação das substâncias ativas e a uma absorção de uma dose potencialmente fatal de oxicodona.

A administração parenteral do comprimido macerado leva à exposição sistêmica significativa de naloxona.

Se administrado por via intranasal, concentrações plasmáticas de naloxona efetiva (antagonista) podem ser mantidas por diversas horas. Tal fato age como dissuasor para o abuso de comprimidos de liberação prolongada de oxicodona/naloxona e indica que o uso abusivo de TARGIN® não terá o efeito pretendido.

Informações de segurança pré-clínica Não existem dados pré-clínicos sobre a genotoxicidade/carcinogenicidade/toxicidade reprodutiva da combinação de oxicodona e naloxona na proporção 2:1. Os dados apresentados a seguir foram obtidos em estudos com os compostos isolados.

- Genotoxicidade Oxicodona e naloxona foram testadas como entidades individuais em estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo. Os resultados de testes de clastogenicidade in vitro foram ambíguos, porém nem oxicodona nem naloxona foram mutagênicas no teste in vitro de mutagenicidade bacteriana. No entanto, quando avaliadas in vivo, oxicodona e naloxona não foram genotóxicas no teste do micronúcleo de medula óssea de ratos, mesmo em doses que causaram efeitos adversos significativos. As evidências indicam que a combinação de oxicodona e naloxona apresenta mínimo risco de genotoxicidade, se houver algum, para humanos, nas concentrações sistêmicas alcançadas terapeuticamente.

- Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de longo-prazo de carcinogenicidade com a oxicodona/naloxona em combinação.

A carcinogenicidade da oxicodona isolada foi avaliada em um estudo de gavagem oral de 2 anos conduzido em ratos Sprague-Dawley. A oxicodona não aumentou a incidência de tumores em ratos machos e fêmeas em doses de até 6 mg/kg/dia. As doses foram limitadas por efeitos farmacológicos relacionados a opioides da oxicodona.

Para a naloxona, foi realizado um estudo de carcinogenicidade por 24 meses em camundongos com doses orais de até 100 mg/kg/dia e um estudo de 6 meses em ratos TgrasH2 com doses de até 200 mg/kg/dia. Os resultados dos dois estudos indicaram que a naloxona não foi carcinogênica nessas condições.

- Toxicidade reprodutiva e no desenvolvimento Oxicodona e naloxona não foram teratogênicas, mesmo com doses maternas tóxicas, em camundongos e coelhos. Também não se observou alteração da fertilidade, desempenho reprodutivo ou ação adversa no desenvolvimento a longo-prazo das crias (geração F1) nascidas de camundongos tratados com oxicodona durante a gravidez tardia e a lactação, com exceção da diminuição do peso corpóreo observado em doses associadas à toxicidade materna. Além disso, nem oxicodona nem naloxona causaram qualquer efeito no desenvolvimento das crias de fêmeas da geração F1.

4. CONTRAINDICAÇÕES TARGIN® é contraindicado nas seguintes situações:

- hipersensibilidade conhecida à oxicodona, naloxona ou qualquer dos excipientes - doença pulmonar obstrutiva crônica grave - cor pulmonale - asma brônquica grave - depressão respiratória grave com hipóxia e/ou hipercapnia - íleo paralítico não induzido por opioides - insuficiência hepática moderada a grave

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Os comprimidos de liberação prolongada devem ser deglutidos inteiros, não devendo ser quebrados, mastigados ou macerados. A administração de comprimidos de liberação prolongada de oxicodona/naloxona quebrados, mastigados ou macerados leva a uma rápida liberação e absorção de uma dose de oxicodona potencialmente fatal.

TARGIN® deve ser administrado com cautela em pacientes idosos debilitados e pacientes com as seguintes condições:

- função pulmonar gravemente comprometida;

- apneia do sono;

- que estejam em tratamento com inibidores da monoaminoxidase (IMAO) ou medicamentos serotoninérgicos;

- que estejam em tratamento com medicamentos depressores do SNC - tolerância, dependência física e abstinência - dependência psicológica (vício), perfil de abuso e histórico de abuso de substâncias e/ou álcool - traumatismo craniano, lesões intracranianas ou aumento da pressão intracraniana, nível reduzido de consciência de causa desconhecida;

- hipotensão;

- pancreatite;

- insuficiência hepática leve;

- insuficiência renal;

- íleo paralítico induzido por opioide;

- mixedema;

- hipotireoidismo;

- doença de Addison;

- insuficiência adrenal (suprarrenal) - hipertrofia prostática;

- psicose tóxica;

- alcoolismo;

- delirium tremens;

Depressão respiratória:

O principal risco do excesso de opioide é a depressão respiratória.

Distúrbios da Respiração Relacionados ao Sono Opioides podem causar distúrbios respiratórios relacionados ao sono, incluindo Apneia Central do Sono (ACS) e hipoxemia relacionada ao sono. O uso de opioides aumenta o risco de ACS de forma dosedependente. Em pacientes com ACS, deve ser considerada a redução da dose total de opioides. Opioides também podem causar piora da Apneia Central do Sono pré-existente.

Uso concomitante com depressores do SNC O uso concomitante de oxicodona e depressores do SNC pode resultar em sedação, depressão respiratória, coma e morte. Depressores do SNC incluem, mas não se limitam a: álcool, outros opioides, gabapentinoides como pregabalina, ansiolíticos, sedativos (incluindo benzodiazepínicos), hipnóticos, antipsicóticos, antidepressivos e fenotiazinas. Devido a esses riscos, a prescrição concomitante com depressores do SNC deve ser restrita a pacientes para os quais um tratamento alternativo aos opioides não é possível. Caso se decida pela prescrição de oxicodona concomitantemente a medicamentos sedativos, deve-se utilizar a menor dose eficaz, e a duração do tratamento deve ser a mais curta possível.

Os pacientes devem ser acompanhados de perto para sinais e sintomas de depressão respiratória e sedação.

É fortemente recomendável informar aos pacientes e seus cuidadores para estarem cientes desses sintomas (veja item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Inibidores de MAO TARGIN® deve ser administrado com cautela em pacientes que estejam utilizando inibidores de MAO ou que tenham recebido medicamentos inibidores de MAO nas duas últimas semanas.

Transtorno do uso de opioides (abuso e dependência) Tolerância e dependência física e/ou psicológica podem se desenvolver com a administração repetida de opioides como a oxicodona. O uso repetido de TARGIN® pode levar ao Transtorno do Uso de Opioides (TUO). Uma dose mais alta e uma duração mais longa do tratamento com opioides podem aumentar o risco de desenvolver TUO. O abuso ou mau uso intencional de TARGIN® pode resultar em overdose e/ou morte.

O risco de desenvolver TUO é aumentado em pacientes com histórico pessoal ou familiar (pais ou irmãos) de transtornos por uso de substâncias (incluindo transtorno por uso de álcool), em fumantes atuais ou em pacientes com histórico pessoal de outros transtornos de saúde mental ( ex.: depressão maior, ansiedade e transtornos de personalidade).

Antes de iniciar o tratamento com TARGIN® e durante o tratamento, devem ser acordados com o paciente os objetivos do tratamento e um plano de descontinuação. Antes e durante o tratamento, o paciente também deve ser informado sobre os riscos e sinais de TUO. Se esses sinais ocorrerem, os pacientes devem ser aconselhados a entrar em contato com seu médico.

Os pacientes exigirão monitoramento quanto a sinais de comportamento de busca de medicamentos (por exemplo, solicitações muito precoces de recargas). Isso inclui a prescrição de opioides e drogas psicoativas concomitantes (como benzodiazepínicos). Para pacientes com sinais e sintomas de TUO, a consulta com um especialista em dependência deve ser considerada.

Se utilizado com abuso por indivíduos dependentes de agonistas opioides (como heroína, morfina ou metadona), é esperado que TARGIN® produza sintomas de abstinência – devido às características antagonistas de receptor opioide da naloxona – ou intensifique os sintomas de abstinência já presentes.

O uso abusivo das formas orais através de administração parenteral pode levar a eventos adversos sérios, os quais podem ser fatais.

Os comprimidos de TARGIN® não são apropriados para o tratamento de pacientes com sintomas de abstinência.

Depressão respiratória grave, às vezes fatal, tem sido relatada com o uso de opioides de liberação modificada, mesmo com as doses recomendadas. Pode ocorrer durante o início do tratamento com TARGIN® ou após aumento de dose. Para reduzir esse risco, recomenda-se essencialmente utilizar uma dose adequada e realizar titulação posológica, principalmente quando é feita a conversão de outra terapia opioide.

Tratamento com opioide a longo prazo:

Em pacientes submetidos a tratamento com opioide a longo prazo, a mudança para TARGIN® pode inicialmente provocar sintomas de abstinência ou diarreia.

Pacientes com câncer digestivo:

Não é recomendado o uso de TARGIN® em pacientes com câncer associado com carcinomatose peritoneal ou com síndrome suboclusiva em estágios avançados de cânceres digestivos e pélvicos, devido à ausência de experiência clínica.

Uso pré e pós-operatório:

TARGIN® não é recomendado para uso pré-cirúrgico, nem nas primeiras 12 a 24 horas pós-operatórias.

Insuficiência adrenal (suprarrenal):

Os pacientes que apresentem sintomas de insuficiência adrenal (suprarrenal), tais como náuseas, vômitos, perda de apetite, fadiga, fraqueza, tonturas ou hipotensão arterial, devem procurar atendimento médico. É recomendável a realização de testes diagnósticos na suspeita de insuficiência adrenal (suprarrenal). Caso seja confirmado o diagnóstico, iniciar tratamento com corticosteroides e descontinuar o opioide gradativamente (desmame), se apropriado. Se o opioide puder ser interrompido, monitorar a função adrenal (suprarrenal) para determinar se o tratamento com corticosteroide pode ser descontinuado.

Diminuição dos níveis de hormônios sexuais:

Em pacientes em uso de opioides, principalmente em uso crônico, que apresentem sintomas de libido diminuída, impotência, disfunção erétil, amenorreia ou infertilidade deve ser realizada avaliação laboratorial dos hormônios sexuais.

Efeitos no sistema endócrino Os opioides, assim como a oxicodona, podem influenciar os eixos hipotalâmico-pituitário-adrenal ou gonadal. Algumas alterações que podem ser observadas incluem um aumento da prolactina sérica e redução no cortisol e testosterona plasmáticos. Devido a essas alterações hormonais, sintomas clínicos podem se manifestar.

Hiperalgesia Em altas doses, pode ocorrer hiperalgesia, sem resposta a aumento adicional na dose de oxicodona. Uma redução na dose de oxicodona ou troca do opioide pode ser necessária.

Este medicamento contém LACTOSE.

Este medicamento pode causar doping.

Uso na gravidez e lactação Deve-se evitar ao máximo o uso de TARGIN® por pacientes grávidas ou amamentando. Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de TARGIN® em mulheres grávidas e durante o parto. As crianças que nascerem de mães que receberam os opioides durante a gravidez devem ser monitoradas devido à possibilidade de depressão respiratória.

Tanto a oxicodona como a naloxona atravessam a placenta. O uso prolongado de oxicodona durante a gravidez pode resultar em síndrome de abstinência neonatal.

Os estudos em animais realizados com oxicodona ou naloxona administradas isoladamente não revelaram quaisquer efeitos teratogênicos ou embriotóxicos. Uma vez que estudos de reprodução animal nem sempre podem ser extrapolados para a reprodução humana, esse medicamento não deve ser usado durante a gravidez.

A oxicodona pode ser excretada no leite materno. Não foi estabelecido se a naloxona também passa para o leite materno.

Fertilidade Não há dados em humanos disponíveis a respeito do efeito da oxicodona/naloxona sobre a fertilidade. Em ratos, não houve efeito sobre acasalamento ou fertilidade com tratamento com oxicodona (veja a seção “Dados de Segurança Pré-clínicos”).

Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico Ainda não há estudos que demonstrem a segurança e eficácia da administração de TARGIN® a crianças e adolescentes. Portanto, seu uso não é recomendado em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Uso em insuficiência hepática leve Um estudo clínico revelou aumento das concentrações plasmáticas, tanto da oxicodona como da naloxona, em pacientes com insuficiência hepática. As concentrações de naloxona foram mais afetadas do que as da oxicodona. Não se conhece a relevância clínica de uma exposição relativamente elevada à naloxona em pacientes com insuficiência hepática. Dessa forma, TARGIN® deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve, reduzindo a dose para 1/3 a 1/2 da dose inicial habitual seguida por uma titulação posológica cuidadosa.

Uso em insuficiência renal Um estudo clínico revelou aumento das concentrações plasmáticas, tanto da oxicodona como da naloxona, em pacientes com insuficiência renal. As concentrações de naloxona foram mais afetadas do que as da oxicodona. Não se conhece a relevância clínica de uma exposição relativamente elevada à naloxona em pacientes com insuficiência renal. Dessa forma, devem ser tomadas precauções quando se administra TARGIN® a pacientes com insuficiência renal.

Distúrbios do trato biliar A oxicodona pode causar aumento da pressão intravesical biliar e espasmos como resultado de seus efeitos no esfíncter de Oddi; portanto, monitore os pacientes com doenças do trato biliar quanto à piora dos sintomas durante a administração de oxicodona.

Uso em idosos As concentrações plasmáticas da oxicodona e da naloxona isoladas são nominalmente afetadas pela idade, sendo respectivamente 18% e 82% maiores nos indivíduos idosos em comparação com indivíduos jovens.

Não houve diferenças na incidência de eventos adversos entre indivíduos idosos e jovens. A posologia deve ser ajustada à intensidade da dor e à sensibilidade individual do paciente. Em geral, não há necessidade de ajuste de dose em pacientes idosos que apresentem funções renais e hepáticas normais.

Porém, deve-se ter cautela ao administrar TARGIN® a idosos debilitados.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas A oxicodona pode comprometer a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Fármacos que afetam o SNC O uso concomitante de opioides com medicamentos sedativos, como benzodiazepínicos ou drogas relacionadas, aumenta o risco de depressão respiratória, sedação, coma e morte, devido ao efeito aditivo de depressão do SNC. A dose e a duração do uso concomitante devem ser limitadas (veja seção 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Medicamentos com efeito depressor no SNC incluem, mas não se limitam a: outros opioides, gabapentinoides (como a pregabalina), ansiolíticos, hipnóticos e sedativos (incluindo benzodiazepínicos), antipsicóticos, antidepressivos, fenotiazinas e álcool.

Inibidores de MAO A administração concomitante com inibidores da monoaminoxidase ou nas duas semanas seguintes à descontinuação do uso é inadequada.

Interações medicamentosas com agentes anticolinérgicos A administração concomitante com agentes anticolinérgicos ou medicamentos de ação anticolinérgica (como antidepressivos tricíclicos, anti-histamínicos, antipsicóticos, relaxantes musculares, antiparkinsonianos) pode resultar em aumento dos eventos adversos anticolinérgicos (tais como dilatação da pupila, boca seca, taquicardia, constipação e retenção de urina).

Síndrome serotoninérgica A administração concomitante de oxicodona com agentes serotoninérgicos, como inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI) (exemplos: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e vilazodona) ou inibidor de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI) (exemplos:

desvenlafaxina, levomilnaciprano, venlafaxina, vortioxetina) pode causar toxicidade serotoninérgica. Os sintomas da toxicidade serotoninérgica podem incluir alterações no status mental (exemplo: agitação, alucinações, coma), instabilidade autonômica (exemplo: taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), anormalidades neuromusculares (exemplo hiper-reflexia, descoordenação, rigidez), e/ou sintomas gastrintestinais (exemplo: náusea, vômito, diarreia).

A oxicodona deve ser utilizada com cautela e pode ser necessária redução de doses em pacientes utilizando estes medicamentos.

Interações que afetam o metabolismo do medicamento A oxicodona é metabolizada primariamente através do CYP3A4 e em parte pelo CYP2D6. As atividades dessas vias metabólicas podem ser inibidas ou induzidas por vários fármacos ou elementos da dieta. Pode ser necessário ajustar as doses de TARGIN®.

Inibidores da CYP3A4:

Os inibidores da CYP3A4, como por exemplo os antibióticos macrolídeos (p. ex., claritromicina), antifúngicos azólicos (p. ex., cetoconazol), inibidores de protease (p. ex., ritonavir) e suco de toranja (grapefruit) podem causar redução na depuração da oxicodona e levar a um aumento das concentrações plasmáticas de oxicodona. Caso seja necessária a administração com TARGIN® concomitantemente a estes medicamentos, é recomendável monitoração frequente dos pacientes para verificar se há depressão respiratória e sedação. Deve-se considerar um ajuste das doses de TARGIN®.

Indutores da CYP3A4:

Os indutores da CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína e erva de São João) podem induzir o metabolismo da oxicodona e causar aumento da sua depuração, resultando em redução das concentrações plasmáticas de oxicodona com consequente perda de eficácia ou, possivelmente, desenvolvimento de síndrome de abstinência. Nos casos de administração concomitante com esta classe de medicamentos, devese considerar um ajuste das doses de TARGIN®.

Inibidores da CYP2D6:

Fármacos que inibem a atividade da CYP2D6 (como paroxetina e quinidina) podem causar redução da depuração da oxicodona, o que poderia levar a um aumento das suas concentrações plasmáticas. Nos casos de administração concomitante com esta classe de medicamentos, deve-se considerar um ajuste da dose de TARGIN®.

Álcool O álcool pode interagir com a oxicodona produzindo efeitos aditivos como maior depressão do sistema nervoso central e transtornos de discernimento, de pensamento e de habilidades psicomotoras. Pode afetar a capacidade de operar máquinas com segurança, dirigir ou realizar outras tarefas para as quais é necessário estar alerta. Há também o risco de efeitos colaterais mais graves como depressão respiratória, hipotensão, sedação profunda e coma. Existem relatos de morte após consumo excessivo de álcool e oxicodona.

Do ponto de vista farmacodinâmico, o álcool induz a liberação de opioides endógenos (endorfinas, encefalinas) provocando um efeito depressor aditivo no sistema nervoso central quando administrado com opioides exógenos.

Caso o paciente apresente queixas de visão turva, sonolência, sensação de peso nos braços e pernas, incapacidade de concentração, incapacidade de falar ou sintomas de hipotensão, desmaios ou incapacidade de andar em linha reta devido a tonturas, devem ser providenciados cuidados médicos intensivos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

TARGIN® deve ser armazenado em temperatura ambiente (15- 30 °C), protegido da luz. Quando mantido nessas condições, possui prazo de validade de 36 meses a partir de sua data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use este medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de TARGIN® 5 mg/2,5 mg são ovais, revestidos, azuis, gravados com “OXN” de um lado e “5” no outro lado.

Os comprimidos de TARGIN® 10 mg/5 mg são ovais, revestidos, brancos, gravados com “OXN” de um lado e “10” no outro lado.

Os comprimidos de TARGIN® 20 mg/10 mg são ovais, revestidos, rosas, gravados com “OXN” de um lado e “20” no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A eficácia analgésica dos comprimidos de TARGIN® é equivalente à das formulações de cloridrato de oxicodona de liberação prolongada.

A dose necessária deve ser ingerida com líquido suficiente, com ou sem alimento, em intervalos cada 12 horas (p. ex., às 8 h e 20 h).

A individualização da dose por paciente depende da intensidade da dor, da situação funcional, da sensibilidade (efeitos colaterais) e do histórico de cada paciente quanto ao uso de analgésicos, incluindo analgésicos opioides.

Adultos A dose inicial usual para pacientes não tratados recentemente com opioides é de 1 (um) comprimido de TARGIN® de 10/5 mg a cada 12 horas.

Doses menores estão disponíveis para facilitar a titulação de dose no início da terapia ou para o ajuste individual de dose.

Pacientes que já estão sendo tratados com opioides podem iniciar com doses maiores de TARGIN®, dependendo de sua exposição anterior a opioides.

Após a completa descontinuação da terapia com TARGIN® com subsequente troca para outro opioide, uma piora na função intestinal pode ser observada.

Alguns pacientes em tratamento com TARGIN® de acordo com um programa regular definido requerem o uso de analgèsicos de liberação imediata como medicação “resgate” para dor incidental. TARGIN® possui formulação de liberação prolongada e, portanto, não deve ser utilizado para tratamento de dor incidental.

Para o tratamento de dor incidental, uma dose única de “medicação resgate” deve ser aproximadamente 1/6 da dose diária equivalente de cloridrato de oxicodona. A necessidade de mais de dois “resgates” por dia è usualmente um indicativo de que a dose de TARGIN® requer um ajuste para maior. O ajuste deve ser feito a cada 1-2 dias até que seja alcançada uma dose estável. O objetivo é alcançar uma dose administrada duas vezes ao dia, específica para o paciente, que deverá manter analgesia adequada e tornar o menor possível o uso de medicamentos de resgate durante o tempo necessário para o tratamento da dor.

TARGIN® deve ser utilizado nas doses determinadas duas vezes ao dia, de acordo com um programa fixo definido. Embora a administração simétrica (mesma dose no período da manhã e no período da tarde) em um programa fixo definido (a cada 12 horas) seja apropriado para a maioria dos pacientes, alguns pacientes, dependendo de sua necessidade individual, podem ser beneficiados com o programa de dose assimétrica (dose maior de manhã ou à noite) adaptada às suas necessidades analgésicas.

No geral, a menor dose analgésica efetiva deve ser selecionada.

Se houver necessidade de tratamento a longo-prazo, é necessário um acompanhamento rigoroso para avaliar regularmente a necessidade clínica do tratamento contínuo.

Quando o tratamento não for mais necessário, a dose deve ser gradualmente reduzida para minimizar os sintomas de abstinência.

A dose total diária de TARGIN® não deve ser maior do que 80 mg/40 mg (40 mg/20 mg a cada 12 horas) A administração mais frequente do que a cada 12 horas não é recomendada por não existirem estudos clínicos bem controlados que comprovem a segurança e eficácia nessas condições.

Restos de comprimidos de formulações de liberação prolongada podem ser observados nas fezes do paciente, no entanto tal achado não possui relevância clínica.

Ajuste de dose Alguns medicamentos podem levar a um aumento ou redução da ação de TARGIN®, conforme mencionado no item “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”.

Um possível ajuste da dose de TARGIN® pode ser necessário dependendo da resposta analgésica do paciente ao tratamento, assim como da ocorrência de eventos adversos. Quaisquer ajustes necessários devem ser avaliados, caso a caso, pelo médico.

Pacientes com insuficiência renal ou hepática:

Deve-se ter especial cautela com pacientes com comprometimento da função renal e pacientes com insuficiência hepática leve caso seja necessário o aumento da dose.

Pacientes idosos Em geral, não há necessidade de ajuste posológico em pacientes idosos que apresentem funções renais e hepáticas normais.

Crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade Não foi estabelecida a segurança e eficácia de TARGIN® em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos.

Não há dados disponíveis.

Objetivos do tratamento e descontinuação Antes de iniciar o tratamento com TARGIN®, deve ser acordada com o paciente uma estratégia de tratamento, incluindo a duração e objetivos do tratamento e um plano para o fim do tratamento, de acordo com as diretrizes de manejo da dor. Durante o tratamento, deve haver contato frequente entre o médico e o paciente para avaliar a necessidade de continuação do tratamento, considerar a descontinuação e ajustar as doses, se necessário. Quando um paciente não necessita mais de tratamento com oxicodona, pode ser aconselhável reduzir gradualmente a dose para evitar sintomas de abstinência. Na ausência de controle adequado da dor, deve-se considerar a possibilidade de hiperalgesia, tolerância e progressão da doença subjacente (Veja a seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Duração do tratamento TARGIN® não deve ser administrado durante mais tempo do que o absolutamente necessário. Quando necessário um tratamento prolongado da dor, devido à natureza e à gravidade da doença, deve ser feito monitoramento cuidadoso e regular para estabelecer se e em que medida é necessário continuar o tratamento.

Quando o paciente já não necessitar da terapia com TARGIN®, é aconselhável reduzir gradualmente a dose para prevenir os sintomas de abstinência.

9. REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas ao medicamento são comuns a todos os agonistas opioides. A naloxona reduz os distúrbios da função intestinal, como a constipação, que comumente aumenta durante o tratamento do analgésico oxicodona.

As reações adversas atribuíveis ao uso de TARGIN® estão relacionadas considerando as seguintes frequências:

Muito comum: > 10%;

Comum: > 1% e < 10%;

Incomum: > 0,1% e < 1%;

Raro: > 0,01% e <0,1%;

Muito raro: <0,01% ;

Não conhecido: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.

Distúrbios do sistema imunológico Incomum: hipersensibilidade Distúrbios metabólicos e nutricionais Comum: diminuição do apetite Distúrbios psiquiátricos Comum: insônia Incomum: pensamento anormal, ansiedade, estado confuso, depressão, diminuição da libido, nervosismo, inquietação Não conhecido: humor eufórico, alucinações, pesadelos, agressão, síndrome da serotonina, dependência Distúrbios do sistema nervoso Comum: tontura, cefaleia, sonolência Incomum: convulsões (particularmente em pessoas com distúrbio epilético ou predisposição a convulsões), distúrbio de atenção, disgeusia, distúrbio da fala, síncope, tremor, letargia Não conhecido: parestesia, sedação Distúrbios oculares Incomum: comprometimento visual Distúrbios de ouvido ou do labirinto Comum: vertigem Distúrbios cardíacos Incomum: palpitações (no contexto da síndrome de abstinência) Distúrbios vasculares Comum: fogachos Incomum: diminuição da pressão arterial, aumento da pressão arterial Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Incomum: dispneia Não conhecido: depressão respiratória, síndrome da apneia central do sono Distúrbios gastrintestinais Comum: dor abdominal, constipação, diarreia, boca seca, dispepsia, náusea, vômito Incomum: flatulência Não conhecido: eructação Distúrbios hepatobiliares Incomum: aumento das enzimas hepáticas Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo Comum: hiperidrose, prurido, erupção cutânea (rash) Distúrbios Musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Incomum: espasmos musculares Distúrbios renais e urinários Incomum: urgência miccional Não conhecido: retenção urinária Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas Não conhecido: disfunção erétil; diminuição dos níveis de hormônios sexuais Distúrbios gerais e condições dos locais de aplicação Comum: astenia, fadiga Incomum: dor no peito, calafrios, edema periférico, mal-estar, sede Não conhecido: síndrome de abstinência Eventos adversos adicionais, atribuídos à oxicodona:

Distúrbios do sistema imunológico Não conhecido: respostas anafilactoides Distúrbios metabólicos e nutricionais Incomum: desidratação Distúrbios psiquiátricos Incomum: agitação Não conhecido: síndrome da serotonina Distúrbios do sistema nervoso Incomum: hipertonia, contrações musculares involuntárias, hipoestesia Não conhecido: hiperalgesia Distúrbios oculares Incomum: miose Distúrbios vasculares Incomum: vasodilatação Distúrbios gastrintestinais Incomum: disfagia, íleo paralítico Não conhecido: cáries dentárias Distúrbios hepatobiliares Não conhecido: colestase, disfunção do esfíncter de Oddi Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo Incomum: pele ressecada Raro: urticária Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas Incomum: hipogonadismo Não conhecido: amenorreia; diminuição dos níveis de hormônios sexuais Distúrbios gerais e condições dos locais de aplicação Incomum: edema Não conhecido: síndrome de abstinência neonatal; insuficiência adrenal (suprarrenal), tolerância ao medicamento Dependência As frequências acima relacionadas à dependência, síndrome de abstinência e tolerância refletem que, embora seja baixo com o uso de doses baixas e de curto prazo, o risco é altamente variável.

O uso repetido de TARGIN® pode levar à dependência, mesmo em doses terapêuticas. O risco de dependência pode variar dependendo dos fatores de risco individuais de um paciente, dosagem e duração do tratamento com opioides (Veja a seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Atenção: este produto é uma nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Dependendo do histórico do paciente, uma superdose de TARGIN® pode ser manifestada pelos sintomas que também são desencadeados pela superdose de oxicodona (agonista de receptor opioide) ou pela superdose de naloxona (antagonista de receptor opioide).

Sintomas de superdose da oxicodona:

Depressão respiratória, sonolência progredindo para estupor ou coma, hipotonia, miose, bradicardia, hipotensão, e morte.

Leucoencefalopatia tóxica (infecção oportunista) foi observada com overdose de oxicodona.

Sintomas de superdose da naloxona:

É improvável que ocorram sintomas de superdose de naloxona isoladamente. A síndrome de abstinência devido a uma superdose de naloxona deve ser tratada sintomaticamente em ambiente monitorado.

Tratamento da intoxicação:

Deve ser mantida uma via aérea patente. Antagonistas opioides puros, como a naloxona, são antídotos específicos contra os sintomas de superdose de opioides. Outras medidas de suporte devem ser empregadas, se necessárias.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – SÓ PODE SER VENDIDO COM A RETENÇÃO DA RECEITA.

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VE0223 Histórico de Alterações da Bula Data do Dados da submissão eletrônica No.

Assunto expediente 23/02/2021 Expediente 0724449/21-5 Inclusão Inicial de Texto de Bula Dados da petição/notificação que altera a bula Data do No. Do Assunto Data de expediente expediente aprovação 02/05/2014 0334438/14-0 Registro de Nova Associação no País 24/09/2018 Dados das alterações de bulas Itens de bula Versões Apresentações (VP/VPS) relacionadas VPS: item 9 e DIZERES

LEGAIS VP: DIZERES LEGAIS

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