NORFLOXACINO

MEDQUIMICA INDUSTRIA FARMACEUTICA LTDA. - 17875154000120 BULA DO MÉDICO

norfloxacino “Medicamento Genérico Lei nº 9787, de 1999”

MEDQUÍMICA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA

Comprimido revestido 400 mg norfloxacino “Medicamento genérico Lei nº 9787, de 1999” comprimido revestido

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome Genérico:

norfloxacino

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido de 400 mg: embalagem com 14 comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

norfloxacino . . . . . . . . 400,00 mg Excipiente QSP . . . . . . . . 1 comprimido (celulose microcristalina, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio, lactose mono-hidratada, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e água purificada).

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES O norfloxacino é um agente bactericida de amplo espectro indicado para tratamento e profilaxia das seguintes afecções:

Tratamento Infecções altas e baixas, complicadas e não complicadas, agudas e crônicas do trato urinário. Estas infecções incluem: cistite, pielite, cistopielite, pielonefrite, prostatite crônica, epididimite e aquelas associadas com cirurgia urológica, bexiga neurogênica ou nefrolitíase, causadas por bactérias suscetíveis a norfloxacino.

• Gastroenterites bacterianas agudas causadas por germes sensíveis.

• Uretrite, faringite, proctite ou cervicite gonocócicas causadas por cepas de Neisseria gonorrhoeae produtoras e não produtoras de penicilinase.

• Febre tifoide.

Infecções causadas por organismos multirresistentes foram tratadas com sucesso com doses usuais de norfloxacino.

Profilaxia • Sepse em pacientes com neutropenia intensa*. O norfloxacino suprime a flora intestinal endógena aeróbia, o que pode causar sepse em pacientes neutropênicos (por exemplo: pacientes com leucemia que estão sendo submetidos a quimioterapia).

• Gastroenterite bacteriana.

*Em estudos clínicos, neutropenia intensa foi definida como número de neutrófilos ≤ 100/mm3 durante uma semana ou mais.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia de um curso de 7 a 10 dias de norfloxacino 800 mg (400 mg 2x/dia) para tratamento de infecções complicadas e não complicadas do trato urinário (ITU), devido a uma grande variedade de bactérias aeróbias sensíveis, foi demonstrada em vários estudos clínicos.

A eficácia de um curso de 3 dias com norfloxacino 800 mg (400 mg 2x/dia) para o tratamento de ITU não complicada foi demonstrada em cinco estudos clínicos. Três dos cinco estudos clínicos foram abertos, randomizados, com comparador ativo e avaliaram norfloxacino 400 mg 2x/dia por 3 dias versus sulfametoxazol-trimetoprima (TMPS) 160 mg/800 mg 2x/dia por 10 dias. Nesses 3 estudos, um total de 309 pacientes foram considerados avaliáveis para eficácia (165 no grupo norfloxacino, 144 no grupo TMPS). Os resultados mostraram que ambos os grupos apresentaram resultados de eficácia semelhantes para erradicação bacteriana e os resultados demonstraram que 99% dos pacientes tratados com norfloxacino e 100% dos pacientes tratados com TMPS apresentaram cura ou melhora clínica. Os outros dois dos cinco estudos clínicos foram estudos duplo-cegos, randomizados, controlados e compararam um curso de 3 dias com norfloxacino 800 mg (400 mg 2x/dia) versus um ciclo de 7 dias com norfloxacino 800 mg (400 mg 2x/dia) no tratamento sintomático de infecção não complicada do trato urinário. No total, 373 pacientes foram considerados avaliáveis para eficácia (193 pacientes no grupo de tratamento de 3 dias e 180 pacientes no grupo de tratamento de 10 dias). Os resultados dos estudos demonstraram que a erradicação bacteriológica ocorreu em 93,8% e 96,6% dos pacientes nos grupos de tratamento de 3 e 7 dias, respectivamente. A porcentagem de pacientes considerados curados ou com melhora clínica foi semelhante (96%) nos dois grupos de tratamento.

A eficácia de um curso de 10 dias com norfloxacino 800 mg (400 mg 2x/dia) para o tratamento de ITU superior e inferior foi demonstrada em um estudo clínico aberto, randomizado, com comparador ativo que avaliou norfloxacino 400 mg por 10 dias versus TMPS 160 mg/800 mg 2x/dia por 10 dias. No total, 323 pacientes foram avaliados quanto à eficácia (164 pacientes no grupo norfloxacino e 159 pacientes no grupo TMPS). Significativamente os 360 patógenos isolados nesse estudo foram mais sensíveis ao norfloxacino do que à TMPS (96,2% versus 83,4%, p <0,001). Uma porcentagem significativamente maior de pacientes tratados com norfloxacino apresentou um desfecho bacteriológico de erradicação do que de pacientes tratados com TMPS (95% versus 89%, p <0,05). A porcentagem de pacientes com desfechos clínicos de cura ou melhora foi semelhante nos grupos de tratamento de norfloxacino (93%) e TMPS (94%).

A eficácia de um curso de 5 dias com norfloxacino 800 mg para o tratamento de gastrenterite bacteriana aguda foi demonstrada em um estudo clínico aberto, randomizado, de comparador ativo, que avaliou norfloxacino 800 mg (400 mg 2x/dia) e 1.200 mg (400 mg 3x/dia) versus TMPS 320/1.600 mg (2 comprimidos de 80/400 mg 2x/dia) por 5 dias. No total, 159 pacientes foram avaliados quanto à eficácia (56 pacientes no grupo norfloxacino 800 mg, 48 pacientes no grupo norfloxacino 1.200 mg e 55 pacientes no grupo TMPS). Significativamente os 177 patógenos isolados nesse estudo foram mais sensíveis ao norfloxacino do que à TMPS (99% versus91%, p<0,01). Noventa e oito por cento (98%) dos pacientes tratados com norfloxacino 800 mg e 100% dos pacientes tratados com o norfloxacino 1.200 mg, em comparação com 95% dos pacientes tratados com TMPS, apresentaram erradicação bacteriológica (não estatisticamente significativo). Noventa e oito por cento (98%) dos pacientes tratados com norfloxacino 800 mg ou 1.200 mg apresentaram cura clínica em comparação com 87% dos pacientes tratados com TMPS (não estatisticamente significativo).

A eficácia de um curso de 14 dias de norfloxacino1.200 mg para o tratamento da febre tifoide aguda foi demonstrada em um estudo clínico aberto, randomizado, de comparador ativo, que avaliou norfloxacino 1.200 mg (400 mg 3x/dia) versus cloranfenicol 50 mg/kg/dia (máximo de 3 g/dia) por 14 dias. No total, 173 pacientes foram avaliados quanto à eficácia (90 pacientes do grupo norfloxacino e 83 pacientes do grupo cloranfenicol). O Staphylococcus typhi foi erradicado em 83 (92%) do grupo norfloxacino e 79 (95%) do grupo cloranfenicol (não estatisticamente significativo). Oitenta e oito por cento (88%) dos pacientes avaliáveis no grupo norfloxacino e 95% dos pacientes avaliáveis no grupo cloranfenicol apresentaram um desfecho clínico de cura (não estatisticamente significativo). O tempo mediano para alívio da febre e sintomas foi de 7 dias e 6 dias para os grupos norfloxacino e cloranfenicol, respectivamente.

A eficácia de uma dose única de norfloxacino 800 mg para tratamento de gonorreia, incluindo as formas extrageniturinárias e cepas de Nesseria gonorrhoeae produtoras de penicilinase, em 140 pacientes foi demonstrada por dados não comparativos. A erradicação bacteriológica foi obtida em 95% dos pacientes e a melhora clínica foi observada em 98% dos pacientes.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

O norfloxacino é um ácido quinolino-carboxílico com ação antibacteriana para administração oral.

Farmacocinética Absorção: o norfloxacino é rapidamente absorvido após administração oral. Em voluntários saudáveis, pelo menos 30-40% de uma dose oral de norfloxacino é absorvida. Isso resulta em uma concentração sérica de 1,5 μg/ mL alcançada aproximadamente uma hora após a administração de uma dose de 400 mg. A média da meia-vida sérica é de 3 a 4 horas e independe da dose.

Em voluntários idosos (65-75 anos com função renal normal para a idade), o norfloxacino é eliminado mais lentamente em razão da leve diminuição da função renal. A absorção, entretanto, mostra-se inalterada: a meia-vida do norfloxacino em idosos é de 4 horas. A função renal diminuída não afeta a absorção da medicação.

Distribuição: seguem as concentrações médias de norfloxacino em vários fluidos e tecidos, medidas de 1 a 4 horas após duas doses de 400 mg, exceto naquele indicado:

Parênquima renal Próstata Fluido seminal Testículo Útero/colo do útero Vagina Tubas uterinas Tecido da vesícula biliar Bile 7,3 µg/g 2,5 µg/g 2,7 µg/mL 1,6 μg/g 3,0 μg/g 4,3 μg/g 1,9 μg/ g 1,8 μg /g* 6,9 μg /mL depois de duas doses de 200 mg *Medido após 4 a 6 horas após uma dose de 400 mg.

A ligação a proteínas é menor que 15%.

Eliminação: o norfloxacino é eliminado por meio de excreção biliar e renal. Após dose única de 400 mg de norfloxacino a atividade antimicrobiana média equivalente para 278, 773 e 82 μg de norfloxacino/mg de fezes foi obtida em 12, 24 e 48 horas, respectivamente.

A excreção renal ocorre por filtração glomerular e secreção tubular, evidenciada pelo clearance renal alto (aproximadamente 275 mL/min). Após dose única de 400 mg, as concentrações urinárias alcançaram um valor de 200 μg/mL ou mais em voluntários saudáveis, permanecendo acima de 30 μg/mL por pelo menos 12 horas. Nas primeiras 24 horas, 33 % a 48% da medicação é recuperada na urina.

Em voluntários idosos (65-75 anos com função renal normal para a idade), o norfloxacino é eliminado mais lentamente em razão da leve diminuição da função renal. A absorção, entretanto, mostra-se inalterada, a meia-vida do norfloxacino em idosos é de 4 horas.

Após administração de dose única de 400 mg de norfloxacino para pacientes com clearance de creatinina maior que 30 mL/min/1,73m2, a distribuição da medicação é similar à dos voluntários saudáveis. Em pacientes com clearance de creatinina menor que 30 mL/min/1,73m2, a eliminação renal de norfloxacino diminui significativamente e a meia-vida é de aproximadamente 8 horas.

O norfloxacino aparece na urina como norfloxacino e mais seis metabólitos ativos de menor potencial antimicrobiano. O composto precursor responde por mais de 70% da eliminação total. A potência bactericida de norfloxacino não é afetada pelo pH da urina.

A ligação a proteínas é menor que 15%.

MICROBIOLOGIA

O norfloxacino tem amplo espectro de atividade antibacteriana contra patógenos aeróbios Gram-positivos e Gram-negativos. O átomo de flúor na posição 6 proporciona maior potência contra organismos Gramnegativos e o núcleo piperazínico na posição 7 é responsável pela atividade antipseudomonas.

O norfloxacino inibe a síntese do ácido desoxirribonucleico bacteriano e é bactericida. Três eventos específicos foram atribuídos a norfloxacino em células de Escherichia coli em nível molecular:

1) inibição da girase do DNA, que catalisa a reação de superespiralamento do DNA dependente de ATP;

2) inibição do relaxamento do DNA superespiralado;

3) promoção da ruptura do DNA duplo-filamentar.

A resistência ao norfloxacino em razão de mutação espontânea é uma ocorrência rara (varia de 10 a 10 ).

Resistência ao norfloxacino durante a terapia ocorreu em menos de 1% dos pacientes tratados e foi maior para os seguintes micro-organismos: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., enterococos e Stafilococcus aureus resistente à meticilina. Por causa de sua estrutura específica, norfloxacino geralmente é ativo contra organismos resistentes a outros ácidos orgânicos, tais como ácido nalidíxico, oxolínico e pipemídico, cinoxacino e flumequina. Micro-organismos resistentes ao norfloxacino “in vitro” são também resistentes a esses ácidos orgânicos. Estudos preliminares indicam que microorganismos resistentes ao norfloxacino também o são, em geral, ao pefloxacino, ofloxacino, ciprofloxacino e enoxacino. Não ocorre resistência cruzada entre norfloxacino e outros agentes antibacterianos de estrutura diferente, tais como penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, macrolídeos, aminociclitóis, sulfonamidas, 2,4-diaminopirimidinas e combinações (por exemplo: cotrimoxazol).

A análise da experiência clínica global com norfloxacino demonstrou forte correlação entre os resultados dos testes de sensibilidade conduzidos “in vitro”e a eficácia clínica e bacteriológica do agente em seres humanos.

O norfloxacino é ativo “in vitro” contra as seguintes bactérias:

-9 Bactérias encontradas em infecções do trato urinário:

-12 Enterobacteriaceae: Citrobacter spp., Citrobacter koseri (antes conhecido como Citrobacter diversus), Citrobacter freundii, Edwardsiella tarda, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Hafnia alvei, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus spp. (indol positivo), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratiaspp., Serratia marcescens.

Pseudomonadaceae: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens e Pseudomonas stutzeri.

Outras: Flavobacterium spp.

Cocos Gram-positivos: Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., Staphylococcus coagulase-negativo, Staphylococcus aureus (incluindo os produtores de penicilinase e a maioria das cepas resistentes à meticilina), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, estreptococos do grupo G, Streptococcus agalactiae e estreptococos do grupo Viridans.

Bactérias associadas à gastroenterite aguda: Aeromonas hydrophila, Campylobacter fetus subsp. jejuni, Escherichia coli enterotoxigênica, Plesiomonas shigelloides, Salmonella spp., Salmonella typhi, Shigella boydii, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Shigella spp., Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus e Yersinia enterocolitica.

Além dessas,norfloxacino é ativo contra Bacillus cereus, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum, Haemophilus influenzaee Haemophilus ducreyi.

O norfloxacino não é ativo contra anaeróbios, incluindo Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. e Clostridium spp., exceto C. perfringens.

4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade a qualquer componente do produto ou antibacterianos quinolônicos quimicamente relacionados.

O comprimido de norfloxacino 400 mg contém um corante azo. Os pacientes com hipersensibilidade a corantes azoicos, ácido acetilsalicílico ou anti-inflamatórios e analgésicos não devem tomar o comprimido de norfloxacino 400 mg. A administração de norfloxacino 400 mg comprimidos é contraindicada para pacientes com anúria. A substância norfloxacino é contraindicada para pacientes com história conhecida de tendinite ou tendões rompidos em conexão com a terapia com fluoroquinolonas.

Crianças Como os danos da cartilagem articular em adolescentes não podem ser excluídos dos resultados de estudos em animais, o comprimido de norfloxacino 400 mg não deve ser utilizado por crianças com menos de 18 anos. A segurança e eficácia de norfloxacino 400 mg comprimidos não foram documentados em crianças.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A exemplo do que ocorre com outros ácidos orgânicos, norfloxacino deve ser usado com cautela em indivíduos com histórico de convulsões ou de fatores que sabidamente predispõem a convulsões.

Convulsões em pacientes que receberam norfloxacino foram relatadas raramente.

Aneurisma e dissecção da aorta, e regurgitação/incompetência da válvula cardíaca:

Estudos epidemiológicos relatam um aumento do risco de aneurisma e dissecção da aorta, particularmente em pacientes idosos, e de regurgitação valvar aórtica e mitral, após a ingestão de fluoroquinolonas. Foram relatados casos de aneurisma e dissecção aórtica, algumas vezes complicados por ruptura (incluindo fatais), e de regurgitação/incompetência de qualquer uma das válvulas cardíacas em pacientes recebendo fluoroquinolonas. Portanto, as fluoroquinolonas devem ser usadas apenas após avaliação cuidadosa do risco-benefício e após consideração de outras opções terapêuticas em pacientes com história familiar positiva de aneurisma ou doença valvar congênita, ou em pacientes diagnosticados com aneurisma aórtico pré-existente e /ou dissecção aórtica ou doença valvar cardíaca, ou na presença de outros fatores de risco ou condições predisponentes:

• para aneurisma e dissecção aórtica e regurgitação/incompetência da válvula cardíaca (por exemplo), doenças do tecido conjuntivo, como síndrome de Marfan ou síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de Turner, doença de Bechet, hipertensão, artrite reumatoide ou adicionalmente • para aneurisma de aorta e dissecção (por exemplo, distúrbios vasculares, como arterite de Takayasu ou arterite de células gigantes, ou aterosclerose conhecida ou síndrome de Sjogren) ou adicionalmente • para regurgitação/incompetência da válvula cardíaca (por exemplo, endocardite infecciosa).

O risco de aneurisma e dissecção da aorta e de sua ruptura também podem ser aumentados em pacientes tratados concomitantemente com corticosteroides sistêmicos.

Em caso de dor súbita abdominal, no peito ou nas costas, os pacientes devem ser aconselhados a consultar imediatamente um médico em um pronto-socorro.

Os pacientes devem ser aconselhados a procurar assistência médica imediata em caso de dispneia aguda, novo aparecimento de palpitações cardíacas ou desenvolvimento de edema do abdômen ou extremidades inferiores.

Não é recomendado o uso de norfloxacino para o tratamento da pielonefrite aguda ou crônica, caso gerido existam alternativas terapêuticas. O comprimido de norfloxacino 400 mg só deve ser utilizado para infecções não complicadas se outros antibióticos normalmente recomendados para o tratamento inicial das infecções relevantes forem considerados inadequados ou se todos estes tiverem falhado (vide \"Advertências e Precauções\" e \"Reações Adversas\").

Recomendações oficiais para o uso apropriado de antibióticos devem ser observadas, especialmente recomendações de uso para prevenir o aumento da resistência a antibióticos. O comprimido de norfloxacino 400 mg só deve ser utilizado na profilaxia se outros antibióticos normalmente recomendados para a profilaxia forem considerados inadequados (ver “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”).

Sistema Nervoso Central Nos pacientes tratados com fluoroquinolonas, incluindo o comprimido de norfloxacino 400 mg, foi observado um risco aumentado de efeitos indesejáveis no sistema nervoso central após a primeira administração, tais como convulsões, hipertensão intracraniana (incluindo pseudotumor cerebral), tremores e psicose tóxica.

As fluoroquinolonas, incluindo o comprimido de norfloxacino 400 mg, podem levar a efeitos indesejáveis irreversíveis em diferentes sistemas do organismo e podem ocorrer simultaneamente em um paciente. Os efeitos indesejáveis mais comumente observados são tendinite e ruptura de tendões, artralgias, e efeitos no sistema nervoso central e periférico. A exemplo do que ocorre com outras quinolonas, tendinite e/ou ruptura de tendão, artralgias e efeitos nos sistemas nervosos periférico e central.

Os sintomas podem ocorrer poucas horas depois de tomar o comprimido de norfloxacino 400 mg. Esses efeitos indesejáveis podem ocorrer em pacientes de qualquer idade e em pacientes sem fatores de risco.

As reações psiquiátricas também podem ocorrer após a primeira administração de fluoroquinolonas, como o comprimido de norfloxacino 400 mg (nervosismo, agitação, insônia, estados de ansiedade, pesadelos, pensamentos paranoides, confusão, tremor, alucinações e depressão). Em casos muito raros, observou-se que a depressão ou reações psicóticas aumentaram, levando a ideação suicida ou comportamentos de autoagressão, como tentativas de suicídio (vide \"Reações Adversas\"). Se estas reações ocorrerem, o comprimido de norfloxacino 400 mg deve ser descontinuado e devem ser iniciadas ações apropriadas.

Aconselha-se precaução quanto à utilização do comprimido de norfloxacino 400 mg em pacientes com psicoses ou antecedentes de perturbações psiquiátricas.

Tendinites e rupturas de tendões Se o paciente apresentar sintomas de tendinite e/ou ruptura de tendão, artralgia, norfloxacino deve ser descontinuado imediatamente e o paciente deve ser aconselhado a procurar tratamento médico apropriado.

Raramente, foram relatadas reações hemolíticas em pacientes com deficiências latentes ou manifestas da atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase que tomaram antibacteriano quinolônico, incluindo norfloxacino (vide “Reações Adversas”).

Distrúrbios muscoesqueléticos Quinolonas, incluindo norfloxacino, podem exacerbar os sinais de miastenia grave e causar fraqueza dos músculos respiratórios, o que pode ser fatal. Deve-se ter cautela ao utilizar quinolonas, incluindo norfloxacino, em pacientes com miastenia grave (vide “Reações Adversas”).

Distúrbios Cardíacos Algumas quinolonas foram associadas com o prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma e em casos não muito frequentes de arritmia. Durante os estudos de pós-comercialização, foram relatados casos extremamente raros de torsades de pointes em pacientes para os quais foi administrado norfloxacino. Esses relatos geralmente envolveram pacientes que apresentam outra condição médica e a relação com norfloxacino não foi estabelecida. Entre os medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT, o risco de arritmias pode ser diminuída devido a distúrbios de homeostase electrolítica não corrigidos (por exemplo, hipocaliemia, hipomagnesemia), síndrome congénita do QT longo, distúrbios cardíacos (por exemplo, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, bradicardia significante ou tratamento concomitante com agentes antiarrítmicos classe Ia e III. As quinolonas também devem ser utilizadas com cautela em pacientes que estejam utilizando cisaprida, eritromicina, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos ou que possuam algum histórico pessoal ou familiar de prolongamento QTc. Idosos e mulheres têm um risco elevado de prolongamento do intervalo QT.

Trato Gastrointestinal Colite pseudomembranosa foi relatada com quase todos os antibacterianos, incluindo norfloxacino, e pode apresentar gravidade variando de leve a potencialmente fatal, portanto é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que estejam com diarreia subsequente à administração de agentes antibacterianos.

Os estudos indicam que uma toxina produzida por Clostridium difficile é uma causa primária de “colite associada a antibiótico”.

Se houver suspeita ou confirmação de diarreia associada ao Clostridium difficile (CDAD), pode ser que o uso de antibiótico não direcionado contra C. difficile tenha de ser descontinuado. Se clinicamente indicado, deve-se instituir controle hidroeletrolítico apropriado, suplementação proteica, antibioticoterapia contra C.

difficile, bem como avaliação cirúrgica. Os produtos terapêuticos que inibem o peristaltismo são contraindicados neste caso.

Reações de Hipersensibilidade Reações de hipersensibilidade severas e ocasionalmente letais (reações anafiláticas) foram relatadas; alguns ocorreram após a primeira dose. Nestes casos, o norfloxacino deve ser descontinuado imediatamente e é necessário tratamento médico.

Fotosensibilidade Reações de fotosensibilidade foram observadas no caso de exposição extrema à luz solar. A exposição extrema à luz solar deve ser evitada ao receber terapia com o comprimido de norfloxacino 400 mg. Se ocorrer fotosensibilidade, a terapia deve ser descontinuada.

Neuropatia periférica Casos de polineuropatias sensitivas ou sensorimotoras que podem ser acompanhadas por parestesia, hipoestesia, disestesia ou sensação de fraqueza foram relatados em pacientes tratados com fluoroquinolonas, incluindo o comprimido de norfloxacino 400 mg. Essas formas de neuropatias podem se manifestar rapidamente. Os pacientes tratados com norfloxacino 400 mg comprimidos devem ser instruídos a interromper o tratamento caso ocorram sintomas neuropáticos como dor, ardor, formigueiro, dormência ou fraqueza e contactarem o seu médico. Isso pode reduzir o risco possível para o desenvolvimento de danos nervosos irreversíveis. Se forem observados distúrbios visuais ou outros efeitos colaterais no olho, um oftalmologista deve ser consultado imediatamente.

Outras advertências e precauções Foram notificadas reações hemolíticas raras em pacientes com defeitos latentes ou existentes na atividade da glucose-6-fosfato desidrogenase tratados concomitantemente com antibióticos da classe das quinolonas, incluindo o comprimido de norfloxacino 400 mg (ver \"Reações Adversas\"). O norfloxacino é eliminado principalmente pelos rins. No caso de insuficiência renal grave, as concentrações de norfloxacino na urina podem ser significativamente afetadas. (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Gravidez e lactação A segurança do uso de norfloxacino em grávidas não foi estabelecida e, consequentemente, os benefícios do tratamento com norfloxacino devem ser pesados contra os possíveis riscos. Norfloxacino foi detectado no sangue do cordão umbilical e no líquido amniótico.

Categoria de risco C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Em experiências com animais, o comprimido de norfloxacino 400 mg e substâncias relacionadas demonstraram que podem causar danos na cartilagem articular no animal em crescimento. Tais efeitos indesejáveis não podem ser excluídos em humanos.

Após a administração de uma dose de 200 mg a nutrizes, não se detectou norfloxacino no leite humano;

entretanto, como a dose estudada foi baixa e muitas medicações são secretadas no leite humano, deve-se ter cautela quando norfloxacino for administrado a nutrizes. O comprimido de norfloxacino 400 mg só deve ser administrado para indicações urgentes, tendo em consideração os danos da cartilagem em organismos em crescimento, apresentados em experiências com animais.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas, portanto norfloxacino é contraindicado para menores de 18 anos.

Insuficiência renal Este medicamento pode ser usado em pacientes com insuficiência renal; entretanto, como o norfloxacino é excretado principalmente pelos rins, seus níveis urinários podem ser significativamente comprometidos em casos de disfunção renal grave (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Alteração na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas O norfloxacino pode causar tontura e vertigem, portanto os pacientes devem estar atentos a como reagem ao norfloxacino antes de dirigir, operar máquinas ou realizar atividades que requeiram alerta mental e coordenação.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A administração concomitante de probenecida não afeta as concentrações séricas de norfloxacino, entretanto a excreção urinária da medicação diminui.

A exemplo do que ocorre com outros ácidos orgânicos antibacterianos, foi demonstrado antagonismo “in vitro” entre norfloxacino e nitrofurantoína.

As quinolonas, incluindo o norfloxacino, inibem a CYP1A2 “in vitro”. O uso concomitante com medicamentos metabolizados pela CYP1A2 (por exemplo: cafeína, clozapina, ropinirol, tacrina, teofilina, tizanidina) pode resultar em aumento das concentrações do fármaco substrato quando administrado em doses usuais. Os pacientes que tomarem algum desses medicamentos concomitantemente com norfloxacino devem ser monitorados com atenção.

Foram relatados níveis plasmáticos aumentados de teofilina durante o uso concomitante de quinolonas. São raros os relatos de efeitos adversos relacionados a teofilina em pacientes tratados concomitantemente com teofilina e norfloxacino, portanto a monitoração dos níveis plasmáticos de teofilina deve ser considerada e, se necessário, sua posologia deve ser ajustada.

Níveis plasmáticos elevados de ciclosporina, quando utilizada concomitantemente com norfloxacino, também foram relatados, portanto os níveis séricos de ciclosporina devem ser monitorados e os ajustes posológicos apropriados devem ser realizados se essas medicações forem usadas simultaneamente.

Quinolonas, incluindo o norfloxacino, podem potencializar os efeitos de anticoagulantes orais, incluindo varfarina ou seus derivados e fluindiona ou agentes similares. Quando esses produtos são administrados concomitantemente, o tempo de protrombina ou outros testes de coagulação apropriados devem ser rigorosamente monitorados.

A administração concomitante de quinolonas, incluindo norfloxacino, com gliburida (agente sulfonilureia), tem, em raros casos, resultado em hipoglicemia grave. Dessa forma, é recomendado o monitoramento de glicose quando esses agentes são coadministrados.

Polivitamínicos, produtos contendo ferro ou zinco, antiácidos, sucralfatos e didanosina (em comprimidos mastigáveis, tamponados ou em pó para solução oral pediátrica) não devem ser administrados ao mesmo tempo ou em um intervalo inferior a duas horas da administração de norfloxacino, pois esses medicamentos podem interferir na absorção e resultar em níveis mais baixos de norfloxacino no plasma e na urina.

Algumas quinolonas, incluindo o norfloxacino, também demonstraram interferir no metabolismo da cafeína. Isto pode levar à redução da depuração da cafeína e ao prolongamento de sua meia-vida plasmática, podendo resultar em acúmulo de cafeína no plasma quando produtos contendo cafeína são consumidos ao tomar norfloxacino.

A administração concomitante de medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) com quinolona, incluindo norfloxacino, pode aumentar o risco de estimulação do SNC e convulsões. Assim sendo, norfloxacino deve ser usado com cautela em indivíduos que recebem AINE concomitantemente.

Dados em animais mostram que as quinolonas, em combinação com fenbufeno, podem levar a convulsões, portanto a administração concomitante de quinolonas e fenbufeno deve ser evitada.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico:

Comprimido oblongo revestido, não sulcado, de cor branca, isento de material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O norfloxacino deve ser ingerido com um copo de água, no mínimo uma hora antes ou duas horas depois das refeições ou da ingestão de leite. Polivitamínicos, outros produtos contendo ferro ou zinco, antiácidos contendo magnésio e alumínio, sucralfato ou didanosina (em comprimidos mastigáveis tamponados ou em pó pediátrico para solução oral) devem ser tomados somente duas horas depois da administração de norfloxacino.

Deve-se testar a sensibilidade do agente causal a norfloxacino, entretanto a terapia pode ser iniciada antes dos resultados do antibiograma.

Tratamento:

DIAGNÓSTICO POSOLOGIA DURAÇÃO DO TRATAMENTO

7 – 10 dias 3 – 7 dias até 12 semanas** Infecção do trato urinário 400 mg 12/12 h Cistite aguda não complicada 400 mg 12/12 h Infecção do trato urinário 400 mg 12/12 h crônica recidivante* Gastroenterite bacteriana aguda 400 mg 12/12 h 5 dias Uretrite, faringite, proctite ou 800 mg dose única cervicite gonocócica agudas Febre tifoide 400 mg 8/8 h 14 dias *Se for obtida supressão adequada nas primeiras 4 semanas de tratamento, a dose de norfloxacino pode ser reduzida para 400 mg ao dia.

**O tratamento com duração de 4 semanas tem se mostrado bastante eficaz nos casos de prostatite crônica.

Profilaxia:

DIAGNÓSTICO POSOLOGIA DURAÇÃO DO TRATAMENTO

Sepse decorrente de 400 mg 8/8 h Enquanto a neutropenia se neutropenia mantiver* Gastroenterite bacteriana 400 mg/dia Iniciar 24h antes da chegada e continuar 48h após a saída de áreas endêmicas * Até o momento, não há dados disponíveis para recomendar o tratamento por mais de 8 semanas.

Insuficiência renal O norfloxacino é adequado para o tratamento de pacientes com insuficiência renal. Em estudos envolvendo pacientes com depuração plasmática de creatinina inferior a 30 mL/min/1,73m², mas que não requeriam hemodiálise, a meia-vida plasmática de norfloxacino foi de aproximadamente 8 horas.

Estudos clínicos não mostraram diferenças na meia-vida média de norfloxacino em pacientes com depuração plasmática de creatinina inferior a 10 mL/min/1,73m² em comparação com aqueles com depuração plasmática de 10 - 30 mL/min/1,73m². Portanto, para esses pacientes, a dose recomendada é de 1 comprimido de 400 mg uma vez ao dia. Nessa posologia, as concentrações nos fluidos e tecidos corporais apropriados excedem as CIMs da maioria dos patógenos sensíveis ao norfloxacino.

Não há dados suficientes para recomendar uma posologia para tratamento de gonorreia em pacientes com depuração plasmática de creatinina de 30 mL/min/1,73 m² ou menos.

Norfloxacino não foi estudado em pacientes com febre tifoide com depuração plasmática de creatinina inferior a 30 mL/min/1,73 m².

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS O norfloxacino é geralmente bem tolerado. Nos estudos clínicos, norfloxacino foi avaliado quanto à segurança em aproximadamente 2.900 indivíduos.

As seguintes reações adversas foram relatadas nos estudos clínicos ou durante a experiência póscomercialização:

Comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1. 000), muito raro (<1/10.000) e desconhecidos (não podem ser estimados pelos dados disponíveis).

Infecções e infestações Incomum: candidíase vaginal.

Distúrbios do sangue e sistema linfático Incomum: eosinofilia, leucopenia, neutropenia.

Raro: trombocitopenia.

Muito raro: anemia hemolítica, algumas vezes associada à deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, agranulocitose.

Distúrbios do sistema imune Muito raro: hipersensibilidade, anafilaxia.

Distúrbios metabólicos e nutricionais Incomum: anorexia.

Raro: hiperglicemia, hipoglicemia.

Distúrbios psiquiátricos Incomum: depressão, (até comportamentos de autoagressão, como ideação suicida e tentativas de suicídio ou suicídio), distúrbios do sono, nervosismo, ansiedade/estado de ansiedade.

Raro: agitação, insônia, pesadelos, desorientação, nervosismo, irritabilidade, ansiedade, euforia, alucinação, confusão distúrbios psíquicos (até comportamentos de autoagressão, como ideação suicida e tentativas de suicídio ou suicídio), pensamentos paranoicos.

Distúrbios do sistema nervoso Incomum: cefaleia, tontura, parestesia, distúrbio somatossensorial, disgeusia, gosto amargo, convulsões.

hipoestesia, disgeusia.

Raro: tremores, polineuropatia, síndrome de Guillain-Barré, convulsões, mioclonia, exacerbação de miastenia grave.

Muito raro: neuropatia periférica dos sistemas sensoriais ou sensório-motores.

Distúrbios oculares Raro: epífora, distúrbios visuais.

Desconhecido: descolamento de retina.

Distúrbios do ouvido e labirinto Raro: zumbido.

Muito raro: perda de audição.

Distúrbios Cardíacos:

Desconhecido: arritmia ventricular e torsades de pointes (notificadas principalmente em paciente com fatores de risco para um intervalo QT prolongado), prolongamento do ECG QT.

Distúrbios vasculares Muito raro: petéquias, hematoma, pápulas com vasculite.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Raro: dispneia.

Distúrbios gastrintestinais Comum: náuseas.

Incomum: diarreia, dor abdominal/cólicas abdominais, azia, vômitos, boca seca, flatulência, dispepsia, disfagia, obstipação, indigestão, dor pélvica.

Muito raro: pancreatite, colite pseudomembranosa.

Distúrbios hepatobiliares:

Raro: icterícia.

Muito raro: hepatite, icterícia colestática.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Incomum: erupção cutânea, prurido, urticária.

Raro: fotossensibilidade.

Muito raro: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, angioedema.

Desconhecido: vasculite leucocitoclástica, erupção cutânea causada por medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Raro: artralgia, mialgia, artrite.

Muito raro: tendinite, ruptura de tendão, espasmos musculares.

Desconhecido: inchaço nas articulações.

Distúrbios renais e urinários Comum: creatinina sérica elevada.

Raro: nefrite intersticial, insuficiência renal.

Investigações Comum: elevação de ALT (TGP), elevação de AST (TGO), fosfatase alcalina elevada e LDH.

Muito raro: creatina quinase (CK) elevada.

Lesão, envenenamento e complicações de procedimentos Muito raro: ruptura de tendão.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Não existe experiência relativamente a superdose. No caso de uma superdose aguda recente, o estômago deve ser esvaziado através de vômito ou lavagem, o paciente cuidadosamente monitorado e tratado sintomaticamente. No caso de uma superdose aguda recente, o paciente deve ser aconselhado a tomar bebidas contendo soluções para transformar o norfloxacino em um complexo de cálcio que é absorvido muito mal no trato gastrointestinal. A hidratação apropriada deve ser mantida. Cristalúria foi observada em alguns pacientes que receberam altas doses de norfloxacino. Esses pacientes devem beber o suficiente para manter a hidratação adequada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III- DIZERES LEGAIS

M.S. nº 1.0917.0100 Farm. Resp.: Dr. Jadir Vieira Junior - CRF - MG nº 10.681 Registrado por:

MEDQUÍMICA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA

Rua Fernando Lamarca, 255, sala 201 – Distrito Industrial CEP: 36.092-030 – Juiz de Fora – MG CNPJ 17.875.154/0001-20 Fabricado por:

MEDQUÍMICA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.

Rua Fernando Lamarca, 255 – Distrito Industrial CEP: 36.092-030 – Juiz de Fora - MG CNPJ: 17.875.154/0003-91 Indústria Brasileira SAC: 0800 032 4087 www.medquimica.ind.br [email protected]

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente Nº do expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera a bula Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Dados das alterações de bulas Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 23/11/2016 2519425/16-9 (10452) N/A GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 N/A N/A N/A Dizeres Legais

VP/VPS - 400 MG COM REV CT BL AL PLAS

TRANS X 14 12/09/2017 1945087/17-7 (10452) N/A GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 N/A N/A N/A

II- INFORMAÇÕES AO VP/VPS PACIENTE

4. O que devo saber antes de usar esse medicamento?

6. Como devo usar este medicamento?

- 400 MG COM REV CT BL AL PLAS

TRANS X 14 18/01/2019 0054677/19-1 N/A (10452) GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 N/A N/A N/A

ADVERTÊNCIA/ PRECAUÇÃO VP/VPS

(cumprimento ao Ofício Nº 1123778183/2018 DE 28/11/2018

ANVISA) III – DIZERES LEGAIS - 400 MG COM REV CT BL AL PLAS

TRANS X 14 03/05/2019 0395845/19-1 N/A (10452) GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 N/A N/A N/A VP:

VP/VPS II- INFORMAÇÕES AO PACIENTE 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESSE MEDICAMENTO?

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

- 400 MG COM REV CT BL AL PLAS

TRANS X 14 VPS:

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

4. CONTRAINDICAÇÕES

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

9. REAÇÕES ADVERSAS 10. SUPERDOSE 11/03/2021 O expediente será gerado após o protocolo desta Petição.

N/A (10452) GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 N/A N/A N/A Adequação do texto de bula, conforme Bula Padrão aprovada em 15/12/2020.

Submissão eletrônica apenas para disponibilização do texto de bula no Bulário eletrônico da ANVISA.

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