REXULTI®
LUNDBECK BRASIL LTDA
Comprimidos revestidos 0.5 mg, 1 mg, 2 mg e 3 mg
BULA DO PROFISSIONAL DE SAÚDE IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
REXULTI® comprimidos revestidos brexpiprazol
APRESENTAÇÃO COMPRIMIDOS REVESTIDOS USO ADULTO ADMINISTRAÇÃO VIA ORAL
REXULTI® comprimidos revestidos 0,5 mg ou 1 mg estão disponíveis em caixas de cartolina contendo 10 ou 30 comprimidos.
REXULTI® comprimidos revestidos de 2 mg e 3 mg estão disponíveis em caixas de cartolina contendo 30 comprimidos.
COMPOSIÇÃO
REXULTI® 0,5 mg: contém 0,5 mg de brexpiprazol (substância ativa desse medicamento). Contém também lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo.
REXULTI® 1 mg: contém 1 mg de brexpiprazol (substância ativa desse medicamento). Contém também lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.
REXULTI® 2 mg: contém 2 mg de brexpiprazol (substância ativa desse medicamento). Contém também lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido férrico (II, III)/óxido de ferro preto.
REXULTI® 3 mg: contém 3 mg de brexpiprazol (substância ativa desse medicamento). Contém também lactose monohidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido férrico (II, III)/óxido de ferro preto.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÃO O REXULTI® é indicado em pacientes adultos para:
tratamento adjuvante aos antidepressivos no tratamento do transtorno depressivo maior (TDM) em pacientes adultos.
tratamento da esquizofrenia
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
2.1. SEGURANÇA PRÉ CLÍNICA Abuso/propensão: o brexpiprazol não mostrou potencial para produzir dependência física em ratos nem um efeito de reforço em macacos rhesus. Em um estudo de propensão ao abuso do medicamento em ratos, não houve evidência de sinais de abstinência sugestivos de dependência física. Não se considera que o brexpiprazol tenha potencial de produzir dependência física.
2.1.1. Carcinogenicidade, mutagênese e comprometimento da fertilidade REG_00103135 v. 9.0 O potencial carcinogênico de brexpiprazol ao longo da vida foi avaliado em um estudo de dois anos em camundongos ICR e ratos Sprague-Dawley. O brexpiprazol foi administrado por via oral (gavagem) durante dois anos a camundongos em doses de 0,75, 2 e 5 mg/kg/dia (0,9 a 6,1 vezes a dose máxima recomendada a humanos [DMRH] de 4 mg por via oral para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal). Não houve aumento na incidência de tumores em machos em qualquer grupo de dose. Em camundongos fêmeas, houve aumento na incidência de adenocarcinoma das glândulas mamárias e carcinoma adenoescamoso e adenoma pars distalis [da parte distal] da hipófise. O brexpiprazol foi administrado por via oral (gavagem) por dois anos a ratos em doses de 1, 3 e 10 mg/kg/dia em ratos machos ou 3, 10 e 30 mg/kg/dia em ratos fêmeas (para machos, 2,4 a 24,3 vezes e para fêmeas, 7,3 a 72,9 vezes a DMRH oral de 4 mg para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal). A administração em longo prazo de brexpiprazol a ratos não induziu lesões neoplásicas.
Foram observadas alterações proliferativas e/ou neoplásicas nas glândulas mamárias e hipófise de roedores após a administração crônica de antipsicóticos e que são consideradas mediadas pela prolactina. O potencial de brexpiprazol em aumentar o nível sérico de prolactina foi demonstrado tanto em camundongos quanto em ratos. Desconhece-se a relevância do risco em humanos relativos aos achados de tumores endócrinos mediados por prolactina em roedores.
O potencial mutagênico do brexpiprazol foi testado no ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro, no ensaio de mutação gênica direta precoce in vitro em células de linfoma de camundongo, no ensaio de aberração cromossômica in vitro em células do ovário de hamster chinês (CHO), no ensaio em micronúcleos in vivo em ratos e no ensaio de síntese não programada de DNA em ratos. O brexpiprazol foi mutagênico e clastogênico nos ensaios in vitro com células de mamíferos, mas isso ocorreu em doses que induziram a citotoxicidade. Não foi observada mutagenicidade ou genotoxicidade em outros estudos. Com base na suficiência das provas, não se considera que brexpiprazol apresente um risco genotóxico a humanos em doses e exposições terapêuticas.
O brexpiprazol foi administrado uma vez ao dia por gavagem oral a ratos fêmeas em doses de 0, 0,3, 3 ou 30 mg/kg/dia antes do acasalamento com machos não tratados e continuando até a concepção e implantação. Observou-se ciclo estral prolongado e fertilidade reduzida em 3 e 30 mg/kg/dia. em 30 mg/kg/dia, observou-se um leve prolongamento da fase de acasalamento e perdas pré-implantação significativamente elevadas. O nível sem efeito adverso observado com o brexpiprazol foi 0,3 mg/kg/dia (0,7 vez a DMRH oral de 4 mg para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal).
O brexpiprazol foi administrado uma vez ao dia por gavagem oral a ratos machos em 0, 3, 10 ou 100 mg/kg/dia. Após 63 dias de administração, os machos tratados foram colocados no mesmo espaço para convivência com fêmeas não tratadas por, no máximo, 14 dias. Não foram observadas diferenças perceptíveis na duração do acasalamento ou índices de fertilidade em nenhum grupo tratado com o brexpiprazol.
2.1.2. Efeitos teratogênicos O brexpiprazol não foi teratogênico e não causou efeitos adversos no desenvolvimento em estudos de toxicidade de desenvolvimento nos quais ratos e coelhos prenhes receberam o brexpiprazol durante o período de organogênese em doses de até 30 mg/kg/dia (73 vezes e 146 vezes para ratos e coelhos, respectivamente, a DMRH oral de 4 mg/dia para um paciente de 60 kg com base na área de superfície corporal, com as respectivas exposições em ratos e coelhos (área sob a curva plasmática ou AUC plasmática) de 3,3 vezes e 5,9 vezes a exposição clínica na DMRH de 4 mg/dia).
Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em coelhos (a 150 mg/kg/dia, uma dose que induziu toxicidade materna), observou-se redução do peso corporal, ossificação retardada e incidência elevada de variações viscerais e esqueléticas nos fetos.
2.1.3. Toxicidade cardiovascular Observou-se pressão arterial reduzida e intervalo QT e QTc prolongado em cães conscientes no estudo de segurança farmacológica, no estudo de 13 semanas de toxicidade de doses repetidas em macacos e no estudo de toxicidade juvenil com cães. Foi sugerido que o efeito de brexpiprazol sobre a redução da pressão arterial era devido a um bloqueio de adrenoceptores α1 nos vasos sanguíneos periféricos, o que é compatível com o perfil farmacológico para este composto.
2.2. ESTUDOS EM HUMANOS 2.2.1. Transtorno Depressivo Maior A eficácia do brexpiprazol no tratamento adjuvante do transtorno depressivo maior (TDM) foi demonstrada em três estudos de 6 semanas, controlados por placebo, de doses fixas e em um estudo clínico de doses flexíveis com uma referência ativa, em pacientes adultos que atendiam aos critérios do DSM-IV-TR para TDM, com ou sem sintomas de ansiedade, que tiveram uma resposta inadequada à terapia anterior com antidepressivos (1 a 3 cursos) no episódio atual e que também demonstraram uma resposta inadequada ao longo das 8 semanas de tratamento prospectivo com antidepressivos REG_00103135 v. 9.0 (escitalopram, fluoxetina, paroxetina de liberação controlada, sertralina, duloxetina de liberação retardada ou venlafaxina de liberação prolongada). A resposta inadequada durante a fase de tratamento prospectivo com antidepressivos (AD) foi definida como a apresentação de sintomas persistentes sem melhora substancial ao longo de todo o curso de tratamento.
A medida de eficácia primária foi a alteração desde o início até a semana 6 na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), uma escala de 10 itens aplicada por um clínico, utilizada para avaliar o grau da sintomatologia depressiva (tristeza aparente, tristeza relatada, tensão interna, sono reduzido, apetite reduzido, dificuldade de concentração, lassidão, incapacidade de sentir, pensamentos pessimistas e pensamentos suicidas). A principal medida de eficácia secundária foi a Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS), um instrumento de autoavaliação de 3 itens utilizado para avaliar o impacto da depressão em três domínios de funcionalidade (trabalho/escola, vida social e vida familiar) com cada item podendo ser pontuado de 0 (de nenhuma forma) a 10 (extremo).
Na randomização, a pontuação total média na MADRS foi 27. Nos três estudos de 6 semanas, controlados por placebo, brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia +AD demonstraram eficácia sobre placebo +AD na redução das pontuações totais médias na MADRS. O brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia +AD também demonstraram eficácia sobre o placebo +AD na melhora da funcionalidade de acordo com a pontuação média na SDS. No estudo de doses flexíveis, o brexpiprazol 2 a 3 mg/dia +AD também mostrou melhorar de forma estatisticamente significativa a pontuação total na MADRS em relação a placebo + AD. Os resultados das medidas de eficácia primária e secundária principal tanto para os estudos de doses fixas quanto para o de doses flexíveis são mostrados a seguir. Nos três estudos clínicos de doses fixas, a análise agrupada da taxa de resposta corroborou a eficácia de brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia + AD. A taxa de resposta foi mais alta no grupo de brexpiprazol 2 e 3 mg/dia + AD (28%) em comparação a placebo + AD (21,1%).
Um exame dos subgrupos populacionais não revelou evidência de resposta diferencial com base na idade, sexo, raça ou escolha do antidepressivo prospectivo.
Tabela 1 - Resumo dos Resultados de Eficácia dos Estudos Pivotais no Tratamento Adjuvante no TDM Estudo Grupo de Tratamento
N
Pontuação Média no Período Basal (SD) Mudança LS Média do Período Basal (SE) Diferença a Subtraído o Placebo (95% CI) Medida de Eficácia Primária: MADRS 1 2 3 4 Brexpiprazol (2 mg/dia) + AD* 175 26,87 (5,71) -8,36 (0,64) -3,21 (-4,87; -1,54) Placebo + AD 178 27,32 (5,64) -5,15 (0,63) -- Brexpiprazol (3 mg/dia) + AD 213 26,48 (5,29) -8,29 (0,53) -1,95 (-3,39; -0,51) Placebo + AD 203 26,46 (5,20) -6,33 (0,53) -- Brexpiprazol (2 mg/dia) + AD* 191 27,05 (5,67) -10,4 (0,63) -2,30 (-3,97; -0,62) Placebo + AD 192 26,20 (6,20) -8,07 (0,61) -- Brexpiprazol (2-3 mg/dia) + AD 191 25,28 (5,02) -6,04 (0,43) -1,48 (-2,56; -0,39) Placebo + AD 205 25,39 (5,19) -4,57 (0,41) -- Principal Medida de Eficácia Secundária: SDS 1 2 3 4 Brexpiprazol (2 mg/dia) + AD 167 6,03 (1,94) -1,35 (0,17) -0,46 (-0,88; -0,03) Placebo + AD 170 6,34 (2,15) -0,89 (0,17) -- Brexpiprazol (3 mg/dia) + AD 201 5,81 (2,25) -1,26 (0,15) -0,48 (-0,88; -0,08) Placebo + AD 194 5,62 (1,90) -0,78 (0,15) -- Brexpiprazol (2 mg/dia) + AD 187 5,61 (2,35) -1,63 (0,18) -0,22 (-0,66; 0,23) Placebo + AD 200 5,60 (2,17) -1,41 (0,17) -- Brexpiprazol (2 -3 mg/dia) + AD 191 5,57 (1,74) -0,97 (0,12) -0,23 (-0,52; 0,07) Placebo + AD 205 5,73 (1,95) -0,74 (0,11) -- SD=desvio padrão; SE=erro padrão; Média LS=média dos mínimos quadrados; CI=intervalo de confiança não ajustado;
AD =antidepressivo * Dose significativamente superior ao placebo a Diferença (produto menos placebo) na alteração da média dos mínimos quadrados desde o início.
REG_00103135 v. 9.0 Referências:
Thase ME et al. Efficacy and safety of adjunctive brexpiprazole 2 mg in major depressive disorder: a phase 3, randomized, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. J Clin Psychiatry.
2015; 76(9):1224-1231.
Thase ME et al. Adjunctive brexpiprazole 1 and 3 mg for patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants: a phase 3, randomized, double-blind study. J Clin Psychiatry. 2015;
76(9):1232-1240.
2.2.2. Esquizofrenia A eficácia do brexpiprazol em adultos foi demonstrada em três estudos clínicos de doses fixas, controlados por placebo, de 6 semanas, em pacientes com esquizofrenia de acordo com os critérios do DSM-IV-TR para esquizofrenia.
O desfecho primário de eficácia de ambos os estudos foi a alteração desde o início até a Semana 6 na Pontuação Total da Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS), usando análise de MMRM. O instrumento primário para avaliar a eficácia foi a Escala de Síndrome Positiva e Negativa, um inventário validado de múltiplos itens, composto por cinco fatores para avaliar sintomas positivos, sintomas negativos, pensamentos desorganizados, hostilidade/excitação e ansiedade/depressão. A pontuação total da PANSS pode variar de 30 (sintomas ausentes) a 210 (extrema).
O principal desfecho secundário para ambos os estudos foi alteração desde o início até a Semana 6 na pontuação total da Escala de Impressão Clínica Global - Gravidade da Doença (CGI-S), uma escala validada aplicada pelo clínico que mede o estado atual da doença do paciente e o estado clínico geral em uma escala de 1 (normal, nem um pouco doente) a 7 pontos (extremamente doente).
Em dois estudos clínicos de doses fixas, o brexpiprazol 4 mg/dia demonstrou eficácia sobre o placebo na Pontuação Total da PANSS e demonstrou uma melhora mais significativa na pontuação da CGI-S em comparação ao placebo. Em dois estudos de doses fixas, o brexpiprazol 2 mg/dia demonstrou eficácia sobre o placebo na Pontuação Total da PANSS. Os resultados dos parâmetros de eficácia primária e principal secundária para os estudos de doses fixas são mostrados a seguir.
Nos três estudos clínicos de doses fixas, a análise agrupada de taxa de resposta corroborou a eficácia do brexpiprazol 2 mg/dia e 4 mg/dia. A taxa de resposta foi maior nos grupos de brexpiprazol 4 mg/dia (42,5%) e 2 mg/dia (39,0%), em comparação ao placebo (28,5%).
Os efeitos do brexpiprazol foram avaliados por diversos desfechos secundários pré-especificados; aspectos específicos de sintomas de esquizofrenia (Pontuação da Subescala Positiva da PANSS, Pontuação de Subescala Negativa da PANSS, pontuação do Componente de Excitação da PANSS (PEC), fatores de Marder da PANSS Positivo, Negativo, Pensamentos Desorganizados, Hostilidade/Excitação e Ansiedade/Depressão), melhora na Impressão Clínica Global de Melhora (CGII) e funcionamento (Escala de Desempenho Pessoal e Social e Avaliação Global de Funcionamento (GAF, estudo de manutenção 5 apenas). Análises de resposta (definida como melhora de 30% na Pontuação Total da PANSS em comparação ao início e uma pontuação da CGI-I de 1 (grande melhora) ou 2 (boa melhora) e descontinuação por falta de eficácia também foram realizadas. No estudo 1, houve melhora na alteração desde o início até a semana 6 para o brexpiprazol em comparação ao placebo foi observada nas pontuações de Subescala Positiva da PANSS (2 mg e 4 mg) e Negativa da PANSS (2 mg e 4 mg), na pontuação PEC (2 mg e 4 mg), nas pontuações dos fatores de Marder da PANSS para Subescala Positiva, Negativa, Pensamento Desorganizado e Hostilidade/Excitação descontroladas (2 mg e 4 mg), na pontuação da CGI-I (2 mg e 4 mg) e na pontuação da PSP (2 mg); a taxa de resposta para o brexpiprazol na semana 6 (2 mg e 4 mg) foi maior, e a descontinuação por falta de eficácia (4 mg/dia) menor que aquela observada no placebo. No estudo 2, houve melhora na alteração desde o início até a semana 6 para o brexpiprazol em comparação ao placebo nas pontuações da Subescala Positiva e Negativa da PANSS, pontuação da PEC, pontuações dos fatores de Marder da PANSS para Subescala Negativa, Pensamento Desorganizado e Hostilidade/Excitação descontrolada na dose de 4 mg e fator Marder da PANSS de Ansiedade/Depressão nas doses de 2 mg e 4 mg; pontuação CGI-I (2 mg e 4 mg) e pontuação PSP (4 mg); taxa de resposta na semana 6 foi maior para o brexpiprazol em comparação ao placebo para a dose de 4 mg. No estudo 3, houve melhora na alteração desde o início até a semana 6 para o brexpiprazol em comparação ao placebo na pontuação da Subescala Negativa da PANSS (2 mg e 4 mg), na pontuação da PEC (2 mg), nas pontuações dos Sintomas Negativos dos Fatores de Marder da PANSS (2 mg e 4 mg), Pensamento Desorganizado e Ansiedade/Depressão (ambos 2 mg).
O exame de subgrupos de população baseados em idade, sexo e raça não mostrou nenhuma evidência estatística de capacidade de resposta diferencial.
REG_00103135 v. 9.0 Tabela 2 Resumo dos Resultados de Eficácia para Estudos Pivotais sobre Esquizofrenia Estudo Grupo de Tratamento
N
Pontuação Média no Período Basal (SD) 1 Mudança LS Média Diferença a Subtraído o do Período Basal Placebo (95% CI) (SE) Medição de Eficácia Primária: PANSS brexpiprazol (2 mg/dia)* brexpiprazol (4 mg/dia)* Placebo 180 178 178 95,85 (13,75) 94,70 (12,06) 95,69 (11,46) -20,73 (1,55) -19,65 (1,54) -12,01 (1,60) -8,72 (-13,1, -4,37) -7,64 (-12,0, -3,30) -- brexpiprazol (2 mg/dia) 179 96,30 (12,91) -16,61 (1,49) -3,08 (-7,23, 1,07) brexpiprazol (4 mg/dia)* 181 94,99 (12,38) -20,00 (1,48) -6,47 (-10,6, -2,35) Placebo 180 94,63 (12,84) -13,53 (1,52) brexpiprazol (2 mg/dia) * 113 96,55 (19,20) -14,95 (2,00) -7,32 (-13,04, -1,59) brexpiprazol (4 mg/dia) Placebo 109 113 96,39 (15,73) 97,19 (19,27) -11,49 (2,10) -7,63 (2,11) -3,86 (-9,71, 2,00) -- 2 3 -- Medição da Principal Eficácia Secundária: CGI-S 1 brexpiprazol (2 mg/dia) * brexpiprazol (4 mg/dia) * Placebo 181 178 181 4,90 (0,64) 4,81 (0,64) 4,84 (0,66) -1,15 (0,08) -1,20 (0,08) -0,82 (0,09) -0,33 (-0,56, -0,10) -0,38 (-0,61, -0,15) -- 2 brexpiprazol (2 mg/dia) 180 4,96 (0,65) -0,99 (0,09) -0,19 (-0,42, 0,05) brexpiprazol (4 mg/dia) * 183 4,85 (0,64) -1,19 (0,08) -0,38 (-0,62, -0,15) Placebo 181 4,87 (0,61) -0,81 (0,09) -- brexpiprazol (2 mg/dia) 113 4,80 (0,78) -0,85 -0,28 (-0,58, 0,03) brexpiprazol (4 mg/dia) Placebo 109 113 4,71 (0,75) 4,73 (0,71) -0,62 -0,57 -0,05 (-0,37, 0,26) -- 3 SD=desvio padrão; SE=erro padrão; Média LS Mean=média dos quadrados mínimos; IC=intervalo de confiança não ajustado * Valor P demonstrado de dose < 0,05 a Diferença (medicamento menos placebo) na alteração desde o início na média de quadrados mínimos Manutenção: A segurança e a eficácia do brexpiprazol como tratamento de manutenção em adultos com esquizofrenia com idades de 18 a 65 anos foram demonstradas em uma fase de manutenção de 52 semanas de um estudo randomizado de retirada. Uma análise interina pré-especificada demonstrou um tempo significativamente maior até a recidiva iminente em pacientes randomizados para o grupo do brexpiprazol (1 mg/dia e 4 mg/dia) em comparação a pacientes tratados com placebo e o estudo foi subsequentemente encerrado precocemente, já que a manutenção da eficácia foi demonstrada. A análise final demonstrou um tempo maior até a recidiva iminente em pacientes randomizados para o grupo do brexpiprazol em comparação a pacientes tratados com placebo. O principal desfecho secundário, a proporção de pacientes que atenderam aos critérios para recidiva iminente, foi menor no grupo de pacientes tratados com o brexpiprazol (13,5%) em comparação ao grupo de placebo (38,5%). O brexpiprazol reduziu o risco de recidiva iminente em 71% em comparação ao placebo.O brexpiprazol melhorou a sintomatologia clínica (conforme avaliada por PANSS, CGI-S e CGI-I [LOCF]) e funcionamento (conforme avaliado por GAF [LOCF]) durante a fase de estabilização. Essas melhoras foram mantidas durante a fase de manutenção duplo-cega de 52 semanas em pacientes administrando brexpiprazol, enquanto pacientes randomizados para placebo demonstraram deterioração nas pontuações da PANSS, CGI-S, CGI-I e GAF [LOCF]. O brexpiprazol manteve o controle dos sintomas e do funcionamento em comparação ao placebo.
Referências:
Correll CU, Skuban A, Ouyang J, Hobart M, Pfister S, McQuade RD, et al. Efficacy and safety of brexpiprazole REG_00103135 v. 9.0 for the treatment of acute schizophrenia: a 6-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 2015; 172(9): 870-880.
Correll CU, Skuban A, Hobart M, Ouyang J, Weiller E, Weiss C, et al. Efficacy of brexpiprazole in patients with acute schizophrenia: review of three randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Schizophr Res. 2016;
174(1-3): 82-92.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
3.1. Farmacodinâmica O brexpiprazol tem alta afinidade (Ki<5 nM) para múltiplos receptores monoaminérgicos o que inclui os receptores serotoninérgicos 5- HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT7, os receptores dopaminérgicos D2 e D3, e os receptores noradrenérgicos α1A, α1B, α1D e α2C. O brexpiprazol age como agonista parcial dos receptores 5-HT1A, D2,e D3 e como um antagonista dos receptores 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D, e α2C.O brexpiprazol apresenta afinidade moderada para o receptor histamínico H1 (19 nM) e uma afinidade muito fraca para o receptor muscarínico M1 (67% de inibição a 10 µM). A ocupação dose-resposta e a relação de exposição cérebro/plasma foram determinadas in vivo ou ex vivo, em estudos préclínicos, para os receptores D2/D3, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT6, e 5-HT7 bem como para os transportadores 5-HT. Estes resultados são consistentes com as afinidades relativas de ligação in vitro e indicam que o brexpiprazol apresenta atividade potente em vários alvos no sistema nervoso central (SNC) em exposição plasmática relevante.
Apesar da baixa atividade intrínseca no receptor D2 e do potente efeito antipsicótico, o brexpiprazol demonstrou pouca suscetibilidade para catalepsia (modelo animal para efeitos adversos extrapiramidais) e para indução de discinesia tardia (indicador de aumento da sensibilidade pós-sináptica dos receptores D2). O potencial desses efeitos foi similar ou menor que o de outros agentes antipsicóticos. O brexpiprazol demonstrou uma tendência muito fraca para induzir ptose (modelo animal para sedação) e sua relativamente baixa afinidade de ligação ao receptor H1 comparada à afinidade para o receptor D2 sugeriria ainda um baixo potencial de efeito sedativo relacionado ao receptor H1.
O brexpiprazol não prolongou QTcI ou QTcF médios na faixa de dose clínica (4 mg) ou supra terapêutica (12 mg), e não foi observada correlação entre as concentrações de brexpiprazol e o prolongamento de QTcI ou QTcF. Não foram observadas alterações categóricas aparentes dose-dependentes no QTc e na dose do brexpiprazol.
3.1.1. Mecanismo de ação O brexpiprazol é um modulador da atividade serotoninérgica-dopaminérgica.
O brexpiprazol liga-se com alta afinidade a múltiplos receptores de serotonina, dopamina e receptores noradrenérgicos.
Embora o mecanismo de ação preciso do brexpiprazol no tratamento de transtornos psiquiátricos seja desconhecido, acredita-se que a farmacologia do brexpiprazol seja mediada por uma combinação de alta afinidade de ligação e atividades funcionais em múltiplos receptores monoaminérgicos. Ele apresenta uma atividade moduladora nos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico que combina uma atividade agonista parcial nos receptores serotoninérgico 5-HT1a e dopaminérgico D2 com uma atividade antagonista nos receptores serotoninérgicos 5-HT2a, com altas afinidades semelhantes em todos esses receptores (Ki: 0,1-0,5 nM). O brexpiprazol também apresenta atividade antagonista no sistema noradrenérgico α1b/2c com uma afinidade na mesma faixa de Ki subnanomolar (Ki: 0,2-0,6 nM). A atividade agonista parcial 5 HT1a/D2 em combinação com o antagonismo dos receptores 5¬HT2a e α1b/2c do brexpiprazol pode contribuir para a sua eficácia antipsicótica e antidepressiva.
3.2. FARMACOCINÉTICA 3.2.1. Absorção O brexpiprazol é bem absorvido após a administração do comprimido, com pico de concentração plasmática cerca de 4 horas após a administração de uma dose única e, biodisponibilidade oral absoluta do comprimido de 95,1%. As concentrações de brexpiprazol no estado de equilíbrio são atingidas em cerca de 10-12 dias após a administração. O brexpiprazol pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração da dose de 4 mg do brexpiprazol com uma refeição padrão com alto teor de gordura não afetou significativamente a concentração máxima (Cmáx) ou a AUC do brexpiprazol. Após administração única diária e múltiplas administrações uma vez ao dia, a exposição ao brexpiprazol (Cmáx e AUC) aumenta em proporção à dose administrada. Estudos in vitro de brexpiprazol não indicam que o brexpiprazol seja um substrato de transportadores de efluxo, como MDRI (glicoproteína-P) e BCRP.
REG_00103135 v. 9.0 3.2.2. Distribuição O volume de distribuição do brexpiprazol após administração intravenosa é alto (1.56±0.418 L/kg), indicando uma distribuição extravascular. O brexpiprazol é altamente ligado às proteínas plasmáticas (maior que 99%), à albumina sérica e à glicoproteína α1-ácida, e sua ligação às proteínas não é afetada por insuficiência renal ou hepática. Com base nos resultados de estudos in vitro, a ligação do brexpiprazol às proteínas não é afetada pela varfarina, diazepam e digitoxina.
3.2.3. Metabolismo e eliminação Com base nos estudos de metabolismo in vitro do brexpiprazol usando citocromo P450 humano recombinante (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4), demostrou-se que o metabolismo do brexpiprazol é mediado principalmente por CYP3A4 e CYP2D6. Também foi avaliado o potencial inibitório in vitro do brexpiprazol sobre MDR1 (glicoproteína-P), OAT1, OAT3, OCT2, transportador de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1), MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1; o brexpiprazol foi identificado somente como um possível inibidor do transportador de efluxo BCRP, mas não foi considerado um inibidor dos outros transportadores testados.
In vivo, o brexpiprazol é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP2D6. Após administrações de doses únicas e múltiplas, o brexpiprazol e um metabólito principal, DM 3411, são as porções predominantes do fármaco na circulação sistêmica. Em estado de equilíbrio, DM-3411 representa 23,1-47,7% da exposição ao brexpiprazol (AUC) no plasma. Deve-se observar que estudos pré-clínicos in vivo demonstraram que em exposições plasmáticas ao brexpiprazol clinicamente relevantes, as exposições cerebrais a DM-3411 estavam abaixo do limite de detecção. Portanto, considera-se que DM-3411 não contribui para os efeitos terapêuticos do brexpiprazol.
Com base nos resultados dos dados in vitro, o brexpiprazol demonstrou pouca a nenhuma inibição das isoenzimas do CYP450.
Após uma única dose oral de brexpiprazol radiomarcado com [14C], aproximadamente 24,6% e 46% da radioatividade administrada foram recuperadas na urina e fezes, respectivamente. Menos de 1% de brexpiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 14% da dose oral foram recuperados na forma inalterada nas fezes. O clearance oral aparente do comprimido de brexpiprazol após uma única administração diária é de 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Após múltiplas administrações uma vez ao dia do brexpiprazol, a meia-vida de eliminação terminal dele e de seu principal metabólito, DM-3411, é de 91,4 horas e 85,7 horas, respectivamente.
3.2.4. Populações Especiais Idade/ Gênero Após administração de dose única do brexpiprazol (2 mg), indivíduos idosos (com idade superior a 65 anos) apresentaram exposição sistêmica do brexpiprazol (Cmáx e AUC) similar à observada em comparação com indivíduos adultos (18-45 anos) e indivíduos do sexo feminino apresentaram exposição sistêmica do brexpiprazol (Cmáx e AUC) aproximadamente 40-50% maior à observada em comparação com indivíduos do sexo masculino. A avaliação farmacocinética da população identificou idade e sexo feminino como covariáveis estatisticamente significativas que afetam a farmacocinética do brexpiprazol, mas os efeitos na farmacocinética não foram considerados clinicamente relevantes.
Raça Embora nenhum estudo farmacocinético específico tenha sido conduzido para investigar os efeitos da raça na disposição do brexpiprazol, a avaliação farmacocinética populacional não revelou evidência de diferenças clinicamente significativas relacionadas à raça na farmacocinética do brexpiprazol.
Metabolizadores pobres CYP2D6 Aproximadamente 8% dos brancos e 3-8% dos negros/afro-americanos não têm capacidade para metabolizar os substratos da CYP2D6 e são classificados como metabolizadores pobres (PM), enquanto os outros são considerados metabolizadores extensivos (EM). A avaliação farmacocinética da população mostra que os PM de CYP2D6 têm exposição 47% maior ao brexpiprazol em comparação à observada nos EMs.
Tabagismo Com base em estudos que utilizam enzimas hepáticas humanas in vitro, o brexpiprazol não é um substrato para CYP1A2.
Portanto, o tabagismo não deve ter efeito sobre a farmacocinética do brexpiprazol.
4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes listados na seção “COMPOSIÇÃO”. As reações incluíram erupção cutânea (rash), inchaço facial, urticária e anafilaxia.
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5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES DE USO
5.1. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 5.1.1 Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose Relacionada à Demência Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com antipsicóticos apresentam risco aumentado de morte em comparação aos tratados com o placebo. As análises de 17 estudos controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), em pacientes com antipsicóticos atípicos (incluindo risperidona, aripiprazol, olanzapina e quetiapina), revelaram risco de morte em pacientes tratados com fármaco entre 1,6 a 1,7 vezes maior que o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um teste típico controlado de 10 semanas, a taxa de morte em pacientes tratados com antipsicóticos foi cerca de 4,5%, em comparação a uma taxa de cerca de 2,6% no grupo que recebeu placebo.
Embora as causas da morte tenham sido variadas, a maioria das mortes parece ser de natureza cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo, pneumonia). O brexpiprazol não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.
5.1.2 Pensamentos e Comportamentos Suicidas em Crianças, Adolescentes e Adultos Jovens Na análise dos estudos controlados por placebo sobre antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de serotonina – ISRS - e outras classes de antidepressivos) que incluíram aproximadamente 77.000 pacientes adultos e mais de 4.400 pacientes pediátricos, a incidência de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes com 24 anos ou menos foi maior em pacientes tratados com antidepressivos do que nos pacientes que receberam placebo. As diferenças no número de casos de pensamentos e comportamentos suicidas, entre os pacientes que receberam o placebo e os que receberam o medicamento, por 1000 pacientes tratados são apresentadas na Tabela 3.
Não houve suicídio em nenhum dos estudos pediátricos. Houve suicídios nos estudos com adultos, mas o número não foi suficiente para se chegar a uma conclusão sobre o efeito dos antidepressivos sobre o suicídio.
Tabela 3: Diferenças de Risco no Número de Pacientes com Pensamentos ou Comportamentos Suicidas nos Estudos com Antidepressivos Controlados por Placebo em Pacientes Pediátricos e Adultos Faixa Etária (anos) Diferenças no número de pacientes com Pensamentos e Comportamentos Suicidas por 1000 Pacientes Tratados Aumento Comparado ao Placebo <18 14 pacientes a mais 18-24 5 pacientes a mais Diminuição Comparada ao Placebo 25-64 1 paciente a menos ≥65 6 pacientes a menos Não se sabe se o risco de pensamentos e comportamentos suicidas em crianças, adolescentes e adultos jovens se estende ao uso em longo prazo, isto é, mais de quatro meses. No entanto, há evidências substanciais nos estudos de manutenção em adultos com TDM controlados por placebo de que os antidepressivos retardam a recorrência da depressão.
Recomenda-se o monitoramento de todos os pacientes tratados com antidepressivos quanto à piora clínica e surgimento de pensamentos e comportamentos suicidas, especialmente durante os primeiros meses de terapia medicamentosa e na alteração de dose. Os familiares ou cuidadores de pacientes devem ser aconselhados a monitorar mudanças de comportamento e alertar o médico. Deve ser considerada a possibilidade de mudar o regime terapêutico, incluindo a possível interrupção do REXULTI®, em pacientes cuja depressão é persistentemente pior, ou que estejam apresentando pensamentos ou comportamentos suicidas emergentes.
5.1.3 Reações Adversas Cerebrovasculares Incluindo Acidente Vascular Cerebral em Pacientes com Psicose Relacionada à Demência Em estudos controlados por placebo em pacientes idosos com demência, os pacientes que foram randomizados para risperidona, aripiprazol e olanzapina apresentaram Acidente Vascular Cerebral (AVC) e Ataques Isquémicos Transitórios (AIT), incluindo AVCs fatais. O brexpiprazol não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.
REG_00103135 v. 9.0 5.1.4 Síndrome Neuroléptica Maligna Um complexo de sintomas potencialmente fatal, algumas vezes referido como Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM), foi relatado em associação com a administração de quaisquer fármacos antipsicóticos, incluindo o brexpiprazol. As manifestações clínicas da SNM são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autônoma (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diafosere e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir elevação da creatina fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.
Se um doente apresentar sinais e sintomas de SNM, ou apresentação de febre não explicável sem outras manifestações clínicas de SNM, interrompa o uso de todos os medicamentos antipsicóticos incluindo o REXULTI® e providencie monitoramento e tratamento sintomático intensivo. Se um paciente requere tratamento com medicamentos antipsicóticos depois a recuperação de SNM, a potencial reintrodução da terapêutica medicamentosa deverá ser considerada com cautela.
5.1.5 Discinesia Tardia Discinesia tardia, uma síndrome caracterizada por movimentos potencialmente irreversíveis, involuntários e discinéticos pode se desenvolver em pacientes tratados com antipsicóticos. O risco parece ser maior entre os idosos, especialmente em mulheres idosas, mas não é possível predizer no início do tratamento, quais pacientes irão desenvolver a síndrome.
Não se sabe se os antipsicóticos diferem em seu potencial para causar discinesia tardia.
O risco de discinesia tardia e a probabilidade de se tornar irreversível aumentam com a duração do tratamento e com a dose cumulativa. A síndrome pode se desenvolver após um período de tratamento relativamente breve, mesmo em doses baixas.
Também pode ocorrer após a descontinuação do tratamento.
Não há tratamento conhecido para casos estabelecidos de discinesia tardia, embora a síndrome possa remitir, parcial ou completamente, se o tratamento antipsicótico for descontinuado. O tratamento antipsicótico em si, no entanto, pode suprimir (ou suprimir parcialmente) os sinais e sintomas da síndrome, possivelmente mascarando o processo subjacente.
O efeito que a supressão sintomática tem sobre o curso em longo prazo da síndrome é desconhecido.
Com base nessas considerações, o brexpiprazol deve ser prescrito da melhor forma para reduzir o risco de discinesia tardia.
O tratamento antipsicótico crônico deve geralmente ser reservado para pacientes: (1) que sofrem de uma doença crônica que é conhecida por responder a drogas antipsicóticas; e (2) para os pacientes cujos tratamentos alternativos, efetivos, mas potencialmente menos prejudiciais, não estão disponíveis ou não são apropriados. Em pacientes que necessitam de tratamento crônico, use a dose mais baixa e a menor duração do tratamento necessária para produzir uma resposta clínica satisfatória. Periodicamente deve ser reavaliada a necessidade de continuidade do tratamento.
Se os sinais e sintomas da discinesia tardia aparecerem em um paciente em uso do brexpiprazol, deve-se considerar a descontinuação do tratamento. No entanto, alguns pacientes podem precisar do tratamento com o brexpiprazol apesar de apresentarem a síndrome.
5.1.6 Alterações Metabólicas Os antipsicóticos atípicos, o que inclui o brexpiprazol, podem causar alterações metabólicas, tais como hiperglicemia, diabetes mellitus, dislipidemia e ganho de peso corporal. Embora até hoje todos os medicamentos desta classe tenham provocado alterações metabólicas, cada medicamento tem seu próprio perfil de risco específico.
Hiperglicemia e Diabetes Mellitus A hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada à cetoacidose, coma hiperosmolar ou à morte, foi relatada em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Houve relatos de hiperglicemia em pacientes tratados com o brexpiprazol (veja “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Recomenda-se avaliar a glicemia em jejum antes ou logo após o início do uso de antipsicóticos e fazer um monitoramento periódico durante um tratamento de longa duração.
Nos estudos clínicos de 6 semanas, de doses fixas, controlados por placebo, em pacientes com TDM, as proporções de pacientes com alterações na glicemia em jejum de normal (<100 mg / dl) para alta (≥126 mg / dl) e limítrofe (≥100 e <126 mg / dL) para alta foram semelhantes nos pacientes tratados com brexpiprazol e nos que receberam placebo.
Dislipidemia Os antipsicóticos atípicos podem causar alterações nos lipídeos. Antes ou logo após o início do uso da medicação antipsicótica, deve-se avaliar o perfil lipídico inicial, que deve ser monitorado periodicamente durante o tratamento.
Aumento de Peso Foi observado aumento de peso em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, o que inclui o brexpiprazol. O peso deve ser monitorado no início, bem como frequentemente durante o tratamento.
Para maiores informações sobre alterações metabólicas e ganho de peso veja a seção 9. “REAÇÕES ADVERSAS”.
REG_00103135 v. 9.0 5.1.7 Compulsão por Jogo e Outros Comportamentos Compulsivos Relatos de caso pós-comercialização sugerem que os pacientes em uso de antipsicóticos, o que inclui o brexpiprazol, podem experimentar impulsos intensos, particularmente para jogar, e uma incapacidade de controlar esses impulsos. Outros impulsos compulsivos, relatados com menos frequência, incluem: impulsos sexuais, compras, alimentação ou compulsão alimentar e outros comportamentos impulsivos ou compulsivos. Como os pacientes podem não reconhecer esses comportamentos como anormais, é importante que os médicos perguntem especificamente aos pacientes ou aos seus cuidadores sobre o desenvolvimento ou intensificação da compulsão por jogo, compulsão sexual, compulsão por compras, compulsão alimentar ou outros impulsos durante o tratamento com o brexpiprazol. Em alguns casos, embora nem todos, os impulsos foram relatados como interrompidos quando a dose foi reduzida ou a medicação foi descontinuada.
Comportamentos compulsivos podem resultar em danos ao paciente e outros, se não forem reconhecidos. Considere reduzir a dose ou interromper a medicação se um paciente desenvolver tais impulsos.
5.1.8 Leucopenia, Neutropenia e Agranulocitose Leucopenia e neutropenia foram relatadas durante o tratamento com agentes antipsicóticos. A agranulocitose (incluindo casos fatais) foi relatada com outros agentes desta classe.
Os possíveis fatores de risco para leucopenia e neutropenia incluem baixa na contagem de leucócitos (WBC) ou na contagem absoluta de neutrófilos (ANC) pré-existentes e história de leucopenia ou neutropenia induzida por medicamentos.
Em pacientes com baixa WBC ou ANC pré-existentes ou histórico de leucopenia ou neutropenia induzida por medicamentos, deve-se pedir hemograma completo frequentemente durante os primeiros meses de tratamento. Nesses pacientes, considere a descontinuação do brexpiprazol no primeiro sinal de um declínio clinicamente significativo na WBC na ausência de outros fatores causais.
Monitorar pacientes com neutropenia clinicamente significativa para febre ou outros sintomas ou sinais de infecção e tratar imediatamente se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Descontinuar o brexpiprazol em pacientes com contagem absoluta de neutrófilos <1000/mm3 e acompanhar a WBC até a recuperação.
5.1.9 Hipotensão Ortostática e Síncope Os antipsicóticos atípicos podem causar hipotensão ortostática e síncope. Geralmente o risco é maior durante a titulação da inicial da dose e quando há aumento da dose. Nos estudos clínicos de curto prazo, controlados por placebo, no TDM, a incidência de reações adversas relacionadas com hipotensão ortostática nos pacientes tratados com brexpiprazol + AD em comparação àqueles que receberam placebo + AD incluiu: tonturas (2% vs. 2%) e hipotensão ortostática (0,1% vs. 0%).
Os sinais vitais ortostáticos devem ser monitorados em pacientes que são vulneráveis à hipotensão (por exemplo, pacientes idosos, pacientes com desidratação, hipovolemia, em tratamento concomitante com medicação anti-hipertensiva), pacientes com doença cardiovascular conhecida (história de infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca ou anormalidades na condução cardíaca) e pacientes com doença cerebrovascular. O brexpiprazol não foi avaliado em doentes com história recente de infarto do miocárdio ou doença cardiovascular instável. Esses pacientes foram excluídos dos estudos clínicos de pré-comercialização 5.1.10 Quedas Os antipsicóticos, o que inclui o brexpiprazol, podem causar sonolência, hipotensão postural, instabilidade motora e sensorial, que podem levar a quedas e, consequentemente, fraturas ou outras lesões. Para pacientes com doenças, condições ou medicamentos que possam exacerbar esses efeitos, deve-se realizar avaliação completa do risco de queda no início do tratamento antipsicótico e, depois, realizar avaliações frequentes nos pacientes em tratamento antipsicótico de longa duração.
5.1.11 Convulsões Como outros medicamentos antipsicóticos, o brexpiprazol pode causar convulsões. Este risco é maior em pacientes com histórico de convulsões ou com condições que diminuem o limiar convulsivo. Condições que diminuem o limiar convulsivo podem ser mais prevalentes em pacientes idosos.
5.1.12 Regulação da Temperatura Corporal Os antipsicóticos atípicos podem perturbar a capacidade do corpo em reduzir a temperatura corporal. Exercícios extenuantes, exposição ao calor extremo, desidratação e medicamentos anticolinérgicos podem contribuir para uma elevação da temperatura corporal; utilize o brexpiprazol com precaução em pacientes que possam apresentar estas condições.
5.1.13 Disfagia Alterações de motilidade esofágica e aspiração têm sido associadas ao uso de antipsicóticos. Antipsicóticos, o que inclui o brexpiprazol, devem ser utilizados com cautela em pacientes com risco de pneumonia por aspiração.
REG_00103135 v. 9.0 5.1.14 Potencial de Comprometimento Cognitivo e Motor O brexpiprazol, tal como acontece com outros antipsicóticos, tem o potencial de prejudicar o julgamento, o pensamento ou as habilidades motoras. Nos estudos clínicos de 6 semanas, controlados por placebo, em pacientes com TDM, foi relatada sonolência (incluindo sedação e hipersonia) em 4% dos pacientes tratados com brexpiprazol + AD, em comparação com 1% dos pacientes que receberam placebo + AD.
Os pacientes devem ser advertidos sobre o manuseio de máquinas potencialmente perigosas, o que inclui a direção de veículos motorizados, até estarem razoavelmente certos de que a terapia com o brexpiprazol não os afeta negativamente.
5.2 POPULAÇÕES ESPECIAIS 5.2.1 Gravidez Categoria de Risco C: Os estudos em animais revelaram algum risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas Resumo do risco Não foram realizados estudos adequados e bem controlados com o brexpiprazol em mulheres grávidas para determinar os riscos associados ao medicamento. No entanto, recém-nascidos cujas mães são expostas a medicamentos antipsicóticos, como o brexpiprazol, durante o terceiro trimestre de gestação, correm o risco de apresentar sintomas extrapiramidais e/ ou de abstinência. Em estudos de reprodução animal, não se observou teratogenicidade com a administração oral do brexpiprazol à ratazanas e coelhos durante a organogênese em doses até 73 e 146 vezes, respectivamente, da dose máxima recomendada em humanos (DMRH) de 4 mg/ dia numa base de mg/ m2. No entanto, quando ratas prenhes receberam o brexpiprazol durante o período de organogênese através da lactação, o número de mortes perinatais de filhotes foi aumentado em 73 vezes a DMRH (ver Dados). O risco de antecedentes de defeitos congênitos relevantes e abortamentos para a(s) população(s) indicada(s) é desconhecido.
Considerações Clínicas Reações Adversas Fetais/Neonatais Sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência, incluindo agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, desconforto respiratório e distúrbio alimentar foram relatados em recém-nascidos cujas mães foram expostas a drogas antipsicóticas durante o terceiro trimestre da gravidez. Esses sintomas variam em gravidade. Alguns neonatos se recuperaram em poucas horas ou dias sem tratamento específico; outros necessitaram de hospitalização prolongada. Monitore neonatos para sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência e controle adequadamente os sintomas.
Dados Dados de Estudos em Animais Ratas prenhes foram tratadas com doses orais de 3, 10 e 30 mg/ kg/ dia (7,3, 24 e 73 vezes a DMRH em mg/ m2) do brexpiprazol durante o período de organogênese. O brexpiprazol não foi teratogênico e não causou efeitos adversos no desenvolvimento em doses até 73 vezes a DMRH.
Coelhas prenhes foram tratados com doses orais de 10, 30 e 150 mg/ kg/ dia (49, 146 e 730 vezes a DMRH) de brexpiprazol durante o período de organogênese. O brexpiprazol não foi teratogênico e não causou efeitos adversos no desenvolvimento em doses até 146 vezes a DMRH. Achados de diminuição do peso corporal, ossificação retardada e aumento da incidência de variações viscerais e esqueléticas foram observados em fetos com 730 vezes a DMRH, uma dose que induz a toxicidade materna.
Em um estudo no qual ratas prenhes receberam doses orais de 3, 10 e 30 mg/ kg/ dia (7,3, 24 e 73 vezes a DMRH) durante o período de organogênese e durante a lactação, o número de filhotes nascidos vivos foi diminuído e as mortes pós-natal aumentaram com uma dose 73 vezes maior do que a DMRH. Comprometimento dos cuidados maternos, bem como baixo peso ao nascer e diminuição do ganho de peso corporal nos filhotes foram observados em 73 vezes, mas não em 24 vezes, a DMRH.
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA
REG_00103135 v. 9.0 5.2.2 Lactação Resumo do risco Não foram realizados estudos durante lactação para avaliar a presença de brexpiprazol no leite humano, os efeitos do brexpiprazol no lactente amamentado ou os efeitos do brexpiprazol na produção do leite. O brexpiprazol está presente no leite de ratos. O desenvolvimento e os benefícios na saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de utilizar o brexpiprazol e quaisquer potenciais efeitos adversos do brexpiprazol no lactente amamentado ou da condição materna subjacente.
5.2.3. Uso Pediátrico A segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos ainda não foram sistematicamente avaliadas. Antidepressivos podem aumentar o risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes pediátricos [ver ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES (5.1.2) ].
ESTE MEDICAMENTO NÃO É RECOMENDADO EM CRIANÇAS
5.2.4. Uso Geriátrico Os estudos clínicos de eficácia do brexpiprazol não incluíram pacientes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, a escolha da dose para um paciente idoso demanda cautela e deve começar pela menor dose do intervalo de dose recomendado, em função de uma maior frequência de diminuição da função hepática, renal e cardíaca, de doenças concomitantes e do uso de outras terapias medicamentosas.
Com base nos resultados de um estudo de segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK), a administração oral de brexpiprazol uma vez ao dia (até 3 mg/dia durante 14 dias), como terapia adjuvante no tratamento de indivíduos idosos (70 a 85 anos, n = 11) com TDM foi comparável a dos indivíduos adultos com TDM Medicamentos antipsicóticos podem aumentar o risco de morte em pacientes idosos com psicose relacionada à demência. O brexpiprazol não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência [ver ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES (5.1.1) ] .
5.2.5 Metabolizadores Pobres de CYP2D6 Recomenda-se o ajuste da dose em metabolizadores pobres CYP2D6, uma vez que estes pacientes apresentam concentrações mais altas do brexpiprazol do que os metabolizadores normais CYP2D6. [Ver POSOLOGIA E MODO DE USAR (8), PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS (3)].
5.2.6 Comprometimento Hepático Reduza a dose máxima recomendada em caso de insuficiência hepática grave (pontuação na escala de Child-Pugh ≥ 7). Os pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (pontuação na escala de Child-Pugh ≥7) apresentaram maior exposição ao brexpiprazol do que os pacientes com função hepática normal [ver PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS (3)]. A exposição aumentada pode aumentar o risco de reações adversas associadas ao REXULTI® [ver POSOLOGIA e MODO DE USAR (8)].
5.2.7 Comprometimento Renal Reduza a dose máxima recomendada em pacientes com insuficiência renal moderada, grave ou terminal (CLcr <60 mL / minuto). Os pacientes com insuficiência renal (CLcr <60 mL/minuto) apresentaram maior exposição ao brexpiprazol do que os pacientes com função renal normal. Maior exposição pode aumentar o risco de reações adversas associadas ao REXULTI® [ver POSOLOGIA E MODO DE USAR (8)].
5.2.8 Outras Populações Especiais Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo, na raça ou no tabagismo dos pacientes (ver seção de farmacocinética 3.2.4 POPULAÇÕES ESPECIAIS).
OS COMPRIMIDOS DE REXULTI® CONTÊM LACTOSE.
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6. INTERAÇÕES COM OUTROS MEDICAMENTOS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO
O brexpiprazol é predominantemente metabolizado por CYP3A4 e CYP2D6. Com base nos resultados dos estudos de interação medicamentosa, a dose deve ser ajustada para metade da dose recomendada em pacientes que utilizem inibidores potentes de CYP2D6 e/ou de CYP3A4. Com base em estimativas de análises farmacocinéticas da população, espera-se que os metabolizadores extensivos da CYP2D6 em uso simultâneo de inibidores moderados/potentes de CYP3A4 e de CYP2D6, ou metabolizadores pobres de CYP2D6 que recebam inibidores potentes de CYP3A4, tenham um aumento de aproximadamente 4-5 vezes nas concentrações de brexpiprazol; portanto, nessas situações, a dose do brexpiprazol deverá ser reduzida a ¼ da dose recomendada (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) Se o brexpiprazol for utilizado concomitantemente com um indutor potente de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina), é necessário aumentar a dose do brexpiprazol em 2 vezes e posteriormente avaliar novo ajuste de dose de acordo com a resposta clínica (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
6.1. Medicamentos Potencial de outros medicamentos em afetar o brexpiprazol:
Quinidina e outros inibidores potentes CYP2D6 A coadministração de uma dose oral única de 2 mg de brexpiprazol com quinidina, (324 mg/dia durante 7 dias), um inibidor potente CYP2D6, aumentou a AUC do brexpiprazol em 94%.
Cetoconazol e outros inibidores fortes CYP3A4 A coadministração do cetoconazol (200 mg duas vezes ao dia durante 7 dias), um inibidor potente CYP3A4, com uma dose oral única de 2 mg de brexpiprazol aumentou a AUC de brexpiprazol em 97%.
Ticlopidina e outros inibidores da CYP2B6 A coadministração de uma dose oral única de 2 mg de brexpiprazol com ticlopidina (250 mg duas vezes ao dia durante 7 dias), um inibidor potente da CYP2B6, não teve efeito sobre o brexpiprazol.
Rifampicina e outros indutores CYP3A4 A coadministração de rifampicina (600 mg duas vezes ao dia durante 12 dias), um indutor potente CYP3A4, com uma dose oral única de 4 mg de brexpiprazol resultou em uma diminuição aproximada de 31% e 73% na Cmáx e AUC de brexpiprazol, respectivamente.
Modificadores de pH do ácido gástrico A administração concomitante de omeprazol (40 mg uma vez por dia durante 5 dias), um inibidor de bomba de prótons amplamente utilizado, com uma dose oral única de brexpiprazol (4 mg), não produziu efeito na absorção de brexpiprazol.
Não é esperado que outros modificadores do pH do ácido gástrico (inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos receptores H2 etc.) afetem a absorção do brexpiprazol.
Potencial do brexpiprazol em afetar outros medicamentos Com base nos resultados de estudos in vitro, não é esperado que o brexpiprazol cause interações farmacocinéticas clinicamente importantes com fármacos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450. Estudos clínicos mostram que o brexpiprazol oral (2 mg/dia durante 5 dias) não teve efeito sobre o metabolismo do dextrometorfano (um substrato CYP2D6), lovastatina (um substrato CYP3A4) ou bupropiona (um substrato CYP2B6). O brexpiprazol não afeta a absorção de medicamentos que são substratos do transportador BCRP (rosuvastatina) e transportador de glicoproteína-P (fexofenadina).
6.2. Alimentos A ingestão de alimentos não tem efeito sobre a farmacocinética do brexpiprazol.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Guardar o REXULTI® em temperatura ambiente (entre 15º C a 30 ºC).
Proteger a embalagem da umidade e do calor.
O prazo de validade do REXULTI® é de 36 meses e encontra-se gravado na embalagem externa. Em caso de vencimento, inutilizar o produto.
REG_00103135 v. 9.0 Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
ASPECTO FÍSICO DO REXULTI®
REXULTI® 0,5 mg: comprimido redondo, laranja claro, revestido com filme, gravado com “BRX” e “0,5” em um dos lados.
REXULTI® 1 mg: comprimido redondo, amarelo claro, revestido com filme, gravado com “BRX” e “1” em um dos lados.
REXULTI® 2 mg: comprimido redondo, verde claro, revestido com filme, gravado com “BRX” e “2” em um dos lados.
REXULTI® 3 mg: comprimido redondo, roxo claro, revestido com filme, gravado com “BRX” e “3” em um dos lados.
CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
O REXULTI® não tem cheiro ou gosto.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DE CRIANÇAS 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
8.1. Instruções de uso Os comprimidos do REXULTI® são administrados por via oral. Os comprimidos do REXULTI ® podem ser tomados com ou sem alimentos. Engolir os comprimidos com água, sem mastigá-los.
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER PARTIDO OU MASTIGADO.
8.2 Dose recomendada e modo de uso Transtorno Depressivo Maior A dose recomendada para o tratamento com o REXULTI® é de 2 mg/dia, tomada uma vez ao dia, sendo a dose máxima recomendada de 3 mg/dia.
É sempre recomendado começar o tratamento com o REXULTI® com uma dose de 0,5 mg ou 1 mg/dia, administrada uma vez ao dia, e seguir com a titulação crescente da dose, com incrementos semanais de 0,5 ou 1 mg, de acordo com a resposta clínica e tolerabilidade de cada paciente, até chegar na dose alvo.
Periodicamente, verifique se a dose está apropriada e reavalie a necessidade da manutenção do tratamento.
Indicação Adjuvante no
TDM
Dose Inicial Dose Recomendada Dose Máxima 0,5 mg/dia ou 1 mg/dia 2 mg/dia 3 mg/dia Incrementos de dose de 0,5 ou 1 mg devem ocorrer em intervalos de uma semana, de acordo com a tolerabilidade e resposta clínica de cada paciente, até a dose alvo.
Esquizofrenia A dose inicial recomendada do brexpiprazol no tratamento de pacientes com esquizofrenia é de 1 mg uma vez ao dia nos dias 1 a 4. A faixa de dose-alvo recomendada é de 2 mg a 4 mg uma vez ao dia. Titular para 2 mg uma vez ao dia no Dia 5 até o Dia 7, e então para 4 mg no Dia 8 com base na resposta clínica e tolerabilidade do paciente. A dose diária recomendada máxima é 4 mg.
Tratamento de Manutenção: A faixa de dose de manutenção recomendada é de 2 a 4 mg/dia. Reavaliar periodicamente para determinar a necessidade contínua para o tratamento de manutenção.
8.3. Precauções relacionadas à dose REG_00103135 v. 9.0 Insuficiência hepática: ajuste de dose recomentado Para pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (escala Child-Pugh ≥7), a dose máxima recomendada é de 2 mg/dia.
Insuficiência renal: ajuste de dose recomendado Para pacientes com insuficiência renal moderada, grave ou em fase terminal (depuração de creatinina CLcr <60 mL/minuto), a dose máxima recomendada é de 2 mg/dia.
Metabolizadores Pobres CYP2D6 e Uso concomitante com Inibidores/Indutores de CYP: Ajustes de Dose Recomendados Fator Ajuste da Dose Paciente Metabolizador Pobre de CYP2D6 Metabolizador pobre de CYP2D6 conhecido ½ da dose usual Metabolizador pobre de CYP2D6 conhecido que utilize inibidor forte/ moderado CYP3A4 ¼ da dose usual Paciente em uso de Inibidor CYP2D6 e/ou Inibidor CYP3A4 Antidepressivo inibidor potente 2D6* Não há necessidade de ajuste de dose Outro inibidor potente CYP2D6* ½ da dose usual Inibidor potente CYP3A4 ½ da dose usual Inibidor potente/moderado CYP2D6 com um inibidor moderado/potente CYP3A4 ¼ da dose usual Paciente em uso de indutor CYP3A4 Indutores potentes CYP3A4** Dobrar a dose usual. Durante 1 a 2 semanas, aumente a dose até alcançar o dobro da dose usual, que será a dose recomendada.
*Nos estudos clínicos que avaliaram o uso associado do REXULTI® a antidepressivos no tratamento do TDM, a dose do REXULTI® não foi ajustada para a associação com antidepressivos que são inibidores potentes 2D6.
Portanto, não há a necessidade de ajuste de dose quando o REXULTI® for administrado a pacientes com TDM em associação a um antidepressivo inibidor potente CYP2D6 (por exemplo, paroxetina, fluoxetina ou bupropiona).
**Se o indutor potente CYP3A4 coadministrado for descontinuado, durante 1 a 2 semanas reduza a dose ao nível original.
8.4. Duração do tratamento A duração do tratamento pode variar para cada paciente em função da resposta ao tratamento.
Não existe um consenso geral sobre a duração necessária do tratamento adjuvante aos antidepressivos no TDM para a manutenção da resposta.
8.5. Esquecimento da dose A meia-vida do brexpiprazol é de aproximadamente 91 horas. Sendo assim, se o paciente esquecer da sua dose diária, ele pode tomar sua próxima dose no horário normal.
REG_00103135 v. 9.0 9. REAÇÕES ADVERSAS As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes na seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES:
Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência Pensamentos e comportamentos suicidas em adolescentes e adultos jovens Reações adversas cerebrovasculares incluindo acidente vascular cerebral em pacientes idosos com psicose relacionada à demência Síndrome neuroléptica maligna (SNM) Discinesia tardia Alterações metabólicas Compulsão por jogo e outros comportamentos compulsivos Leucopenia, neutropenia e agranulocitose Hipotensão ortostática e síncope Quedas Convulsões Desregulação da temperatura corporal Disfagia Potencial de comprometimento cognitivo e motor
9.1. DADOS DE ESTUDOS CLÍNICOS DADOS DE ESTUDOS CLÍNICOS NO TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR
Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
A Tabela 4 mostra a incidência de reações adversas ocorridas em pelo menos 2% dos pacientes tratados com 1-3 mg do grupo tratado com brexpiprazol + AD e observadas com mais frequência do que com o placebo.
As frequências foram definidas como: muito comum (>1/10), comum (>1/100 a <1/10), incomum (>1/1.000 e <1/100), raro (>1/10.000 e <1/1.000), muito raro (<1/10.000), desconhecido (não pode ser estimado com os dados atuais).
REG_00103135 v. 9.0 Tabela 4 Reações adversas relatadas em ≥2% dos pacientes tratados com brexpiprazol e que ocorreram em maior incidência do que nos pacientes tratados com placebo nos estudos clínicos de curto prazo como terapia adjuvante no TDM, controlados por placebo Muito comum Distúrbios Oculares Comum Incomum Visão turva Blefaroespasmo Distúrbios Cardíacos Raro Palpitações Distúrbios Vasculares Hipertensão Distúrbios Gastrointestinais Constipação, boca seca, dor de dente Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Hipersecreção salivar Sudorese noturna Distúrbios musculares e do tecido conectivo Espasmos musculares Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração Fadiga Infecções e Infestações Nasofaringite, infecção do trato urinário Investigações Aumento de peso, aumento da prolactina sérica Distúrbios do Metabolismo e Nutrição Aumento do apetite Distúrbios do Sistema Nervoso Acatisia, tontura, sonolência, tremores Distúrbios Psiquiátricos Ansiedade, insônia, inquietação Redução do cortisol sérico, aumento da aspartatoaminotransferase Tensão Reações Adversas Selecionadas Sintomas Extrapiramidais Nos estudos no TDM, de 6 semanas de duração, controlados por placebo, sendo 3 com doses fixas e 1 com doses flexíveis, para os pacientes tratados com brexpiprazol, a incidência de eventos relacionados à sintomas extrapiramidais, excluindose eventos de acatisia, foi de 5% versus 3% nos pacientes que receberam placebo. A incidência de eventos de acatisia nos pacientes tratados com o brexpiprazol foi 8% versus 3% nos pacientes tratados com o placebo.
REG_00103135 v. 9.0 Ganho de peso No estudo de longo prazo, controlado por placebo no TDM, a alteração média do peso corporal do início para a semana 24 foi de 2,6 kg (N = 349) para o brexpiprazol e 0,8 kg (N=380) para o placebo. A proporção de pacientes com aumento no peso corporal ≥7% foi de 19% (84/440) no grupo do brexpiprazol e de 8,3% (36/436) no grupo placebo e, com redução no peso corporal ≥7%, foi de 1,4% (6/441) no grupo do brexpiprazol e de 4,1% (18/436) no grupo placebo. O ganho de peso levou à descontinuação em 0,7% e 0,2% dos pacientes nos grupos do brexpiprazol e placebo, respectivamente.
Em longo prazo, nos estudos abertos no TDM, a alteração média do peso corporal da medida inicial para a última visita foi de 2,6 kg (N = 2232). A proporção de pacientes com aumento no peso corporal ≥7% na última visita foi de 22,12% (494/2232) e com redução no peso corporal ≥7% foi de 3,2% (72/2232). Na semana 52, a proporção de pacientes com aumento no peso corporal ≥7% foi de 28,2% (286/1013) e com redução no peso corporal ≥7% foi de 3,7% (37/1013). O ganho de peso levou à interrupção do medicamento em estudo em 3,8% (84/2240) dos pacientes.
Achados Clínicos Glicemia em jejum No estudo de longo prazo controlado por placebo no TDM, 7,1% dos pacientes no grupo do brexpiprazol e 3,4% dos pacientes no grupo do placebo apresentaram alterações de normal ou alterada para alta na glicemia em jejum. Ao final, a mudança média em relação ao início para a glicemia de jejum foi de 1,74 mg/dL e 0,21 mg/dL para o brexpiprazol e o placebo, respectivamente.
Nos estudos abertos de longo prazo no TDM, 5,22% dos pacientes com glicemia em jejum normal ao início apresentaram uma alteração de normal para alta ao tomar o brexpiprazol, e 24,35% dos indivíduos com glicemia em jejum limítrofe ao início apresentaram alterações de limítrofe para alta. Combinados, 9,06% dos pacientes com glicemia de jejum normal ou limítrofe apresentaram aumentos da glicemia em jejum durante os estudos no TDM de longo prazo. A alteração média da glicemia em jejum da medida inicial para a na visita final, nos estudos abertos de longo prazo, foi de 3,53 mg/dL.
Lipidograma em jejum No estudo controlado por placebo, em longo prazo, as alterações significativas no início e as alterações no lipidograma estão apresentadas na tabela a seguir Lipidograma Alteração ao início (mg/dL) Alteração (%) Normal para alta: colesterol total, LDL, triglicerídeos Normal para baixa: HDL Brexpiprazol Placebo Brexpiprazol Placebo
LDL
3,14 0,77 4,8 3,1
HDL
-2,43 -0.74 9 7,3 Colesterol total 3,84 0,87 13,5 9,6 Triglicerídeos 13,57 6,59 15,5 12,7 Nos estudos abertos de longo prazo foram relatadas alterações no colesterol de jejum de normal para alto em 8,65% (colesterol total) e, 3,2% (colesterol LDL) e alterações do colesterol normal para baixo foram relatadas em 13,3% (colesterol HDL) dos pacientes que tomaram brexpiprazol. Dos pacientes com triglicerídeos normais ao início, 17,26% apresentaram alterações para valores altos e 0,22% apresentaram alterações para valores de triglicerídeos muito altos.
Combinados, 0,61% dos pacientes com triglicerídeos em jejum normais ou limítrofes ao início apresentaram alterações para triglicerídeos em jejum muito altos durante os estudos no TDM em longo prazo. As alterações médias em jejum do colesterol HDL, do colesterol LDL, do colesterol total e dos triglicerídeos iniciais para a visita final em estudos abertos de longo prazo, foram, respectivamente, de -2,13 mg/dL, 1,36 mg/dL, 0,05 mg/dL e 11,46 mg/dL.
REG_00103135 v. 9.0
DADOS DE ESTUDOS CLÍNICOS PARA ESQUIZOFRENIA
A Tabela 5 mostra a incidência de reações adversas que ocorreram em no mínimo 2% dos pacientes tratados no grupo tratado com brexpiprazol 2-4 mg e observadas mais frequentemente em comparação ao grupo de placebo.
Tabela 5 Reações Adversas Relatadas em ≥2% dos Pacientes Tratados com Brexpiprazol e que Ocorreram com uma Incidência Maior do que aquela Observada em Pacientes Tratados com Placebo nos Estudos Clínicos de Curto Prazo Controlados por Placebo na Esquizofrenia Distúrbios Gastrointestinais Comuns (≥1% e <10%) Investigações Comuns (≥1% e <10%) Diarreia, Náusea Ganho de peso, Creatinina fosfoquinase sérica elevada Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Comuns (≥1% e <10%) Dor nas costas Distúrbios do sistema nervoso Comuns (≥1% e <10%) Acatisia, Tontura, Tremor Estudos clínicos incluídos (data de corte de dados do CSR concluído em 31 de agosto de 2016): 331-07-203, 331-10-230, 331-10-231, 331-10-002 e 14644ª Reações adversas que ocorreram < 2% e a diferença entre brexpiprazol e placebo ≥0,5% nos estudos clínicos de curto prazo controlados por placebo na esquizofrenia incluíram: dor abdominal superior, cáries dentárias, flatulência, dor, pressão arterial elevada, níveis de triglicerídeos séricos elevados, dor nas extremidades, mialgia, sedação, tosse e erupção cutânea.
Sintomas Extrapiramidais Nos estudos de doses fixas, controlados por placebo, de 6 semanas na esquizofrenia, com pacientes tratados com brexpiprazol 2-4 mg, a incidência de eventos relacionados a EPS, excluindo acatisia, foi de 12% versus 10% para pacientes tratados com placebo. A incidência de eventos de acatisia para pacientes tratados com brexpiprazol foi de 6% versus 5% para pacientes tratados com placebo.
Ganho de Peso Nos estudos abertos de longo prazo na esquizofrenia, a alteração média no peso corporal do início até a última visita foi de 1,0 kg (N = 1468). A proporção de pacientes com uma elevação ≥7% no peso corporal em qualquer visita foi de 17,9% (226/1257) e com uma redução ≥7% no peso corporal em qualquer visita foi de 8,2% (104/1257). O ganho de peso levou à descontinuação do medicamento do estudo em 0,4% (5/1265) dos pacientes.
Achados de Bioquímica Clínica Glicose em Jejum Nos estudos abertos de longo prazo na esquizofrenia, 7% dos pacientes com glicose em jejum inicial normal apresentaram uma alteração de normal para alta enquanto recebiam o brexpiprazol; 17% dos sujeitos com glicose em jejum limítrofe apresentaram alterações de limítrofe para alta. Combinados, 9% dos pacientes com glicose em jejum normal ou limítrofe apresentaram alterações para glicose em jejum alta durante os estudos de longo prazo na esquizofrenia. A alteração média desde o início para glicose em jejum até a última visita nos estudos abertos de longo prazo foi de 2,35 [2,00] mg/dL.
Lipidograma em Jejum Nos estudos abertos de longo prazo, alterações no colesterol em jejum no início de normal para alto foram relatadas em 6% (colesterol total), 3% (colesterol LDL), e alterações desde o início de normal para baixo foram relatados em 20% (colesterol HDL) dos pacientes que tomaram brexpiprazol. Dos pacientes com triglicerídeos de início normal, 14% apresentaram alterações para alto e 0,3% apresentaram alterações de triglicerídeos para valores muito altos. Combinados, 0,5% dos pacientes com triglicerídeos em jejum normal ou limítrofe apresentaram alterações para triglicerídeos em jejum muito alto durante os estudos de longo prazo na esquizofrenia. As alterações médias desde o início para colesterol HDL em jejum, colesterol LDL em jejum, colesterol em jejum e triglicerídeos em jejum até a última visita nos estudos abertos REG_00103135 v. 9.0 de longo prazo foram de 0,89 [1,00] mg/dL, -0,97 [-1,00] mg/dL, 0,05 [0,00] mg/dL e -0,40 [-2,00] mg/dL, respectivamente.
Achados Adicionais Observados nos Estudos Clínicos Sobre Esquizofrenia As reações adversas relatadas em uma fase de manutenção de 52 semanas de um estudo randomizado controlado por placebo sobre retirada em adultos com esquizofrenia foram comparáveis àquelas relatadas nos estudos de curto prazo de dose fixa para esquizofrenia.
9.2. EXPERIÊNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO A seguinte reação adversa foi relatada durante o período pós-comercialização com brexpiprazol. A frequência da reação adversa relatada é desconhecida.
• Distúrbios do sistema nervoso: Síndrome Neuroléptica Maligna
ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS, MESMO QUE INDICADO E UTILIZADO CORRETAMENTE, PODEM OCORRER EVENTOS ADVERSOS IMPREVISÍVEIS OU DESCONHECIDOS.
NESSE CASO, NOTIFIQUE OS EVENTOS ADVERSOS PELO SISTEMA VIGIMED, DISPONÍVEL NO PORTAL DA ANVISA.
10. SUPERDOSE Não existe informação específica sobre o tratamento de superdose com brexpiprazol.
CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
A lavagem gástrica e o tratamento com um emético podem ser úteis imediatamente após a superdose. Um eletrocardiograma deve ser realizado em caso de superdose e se o paciente apresentar prolongamento do intervalo QT, deve ser realizado monitoramento cardíaco. Caso contrário, o gerenciamento da superdose deve se concentrar na terapia de suporte, mantendo uma via aérea adequada, oxigenação e ventilação, e gerenciamento de sintomas. O acompanhamento médico e monitoramento devem continuar até o paciente se recuperar.
A administração oral de carvão ativado e sorbitol (50g/240mL), uma hora após a ingestão do brexpiprazol, diminuiu a Cmáx e AUC do brexpiprazol em aproximadamente 5% a 23% e 31% a 39%, respectivamente; no entanto, não há informações suficientes sobre o potencial terapêutico do carvão ativado no tratamento de uma superdose de brexpiprazol. Embora não haja informações sobre o efeito da hemodiálise no tratamento de uma superdose com brexpiprazol, é improvável que a hemodiálise seja útil no gerenciamento da superdose, uma vez que o brexpiprazol é altamente ligado às proteínas plasmáticas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
Reg. MS nº:
1.0475.0053.003-5 1.0475.0053.004-3 1.0475.0053.005-1 1.0475.0053.006-1 1.0475.0053.007-8 1.0475.0053.008-6 Farm. Resp.: Michele Medeiros Rocha – CRF-RJ 9597 REG_00103135 v. 9.0
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
Fabricado por: Otsuka Pharmaceutical Co. – Tokushima – Japão Embalado por: Elaiapharm – Valbonne – França Importado e Distribuído por Lundbeck Brasil Ltda.
Rua Maxwell, 116 – Rio de Janeiro – RJ CNPJ: 04.522.600/0002-51 Central de Atendimento: 0800-282-4445 REG_00103135 v.9.0 REG_00094287 v.9.0 REG_00103135 v. 9.0
HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO DE BULA
Dados da submissão eletrônica Data do No.
expediente expediente Incluir após Incluir após protocolo protocolo Assunto 10451 MEDICAMENTO NOVO - Dados da petição/notificação que altera bula Data do N° do expediente expediente 28-Jan-2021 0363826/21-0 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Assunto RDC 73/2016 NOVO - Inclusão de nova indicação terapêutica Dados das alterações de bulas Data de aprovação 24-Jan-2022 Itens de bula VPS: 1. INDICAÇÃO 2.
RESULTADOS DE EFICÁCIA 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Versões Apresentações (VP/VPS) relacionadas
VP/ VPS
Comprimidos Revestidos 0.25mg, 0.5mg, 1 mg, 2 mg e 3 mg
VP/ VPS
Comprimidos Revestidos 0.25mg, 0.5mg, 1 mg, 2 mg e 3 mg
VP/VPS
Comprimidos Revestidos 0.25mg, 0.5mg, 1 mg, 2 mg e 3 mg
VP/VPS
Comprimidos Revestidos 0.25mg, 0.5mg, 1 mg, 2 mg e 3 mg VP: 1. PARA QUE O REXULTI® É INDICADO? 2.
COMO O REXULTI®
FUNCIONA? 6. COMO
DEVO USAR O REXULTI®?
Item 5. (VP) Prazo de Validade do medicamento 10451 25/08/2021 16/10/2020 3350816215 3590462203
MEDICAMENTO
NOVO Notificação de Alteração de Textode Bula – RDC 60/12 10451 MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Textode Bula - RDC 60/12 16/06/2020
NA
1910528/20-2
NA
11107 - RDC 73/2016 - NOVO - Ampliação do prazo de validadedo medicamento
NA
08/02/2021 DOU RE nº 532, de 04/02/2021
NA
Item 7. (VPS) Prazo de Validade do Medicamento Adequação a RDC406/2020 Item 9 (VPS) – Reações Adversas 5.1. Advertências e Precauções de uso e precauções específicas do produto 9. Reações Adversas Experiência póscomercialização 16/06/2020 1913477/20-1 10458 MEDICAMENTO NOVO - Inclusão Inicial de Texto deBula – publicação no Bulário RDC 60/12