FAULDACAR®
(dacarbazina) Libbs Farmacêutica Ltda.
Pó liófilo injetável 200 mg e 600 mg (10 mg/mL)
FAULDACAR®
dacarbazina
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA APRESENTAÇÃO
Pó liófilo injetável com 200 mg ou 600 mg de dacarbazina. Embalagem contendo 1 frasco-ampola.
USO INTRAVENOSO USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 2 ANOS DE IDADE) COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola contém 200 mg de dacarbazina ou 600 mg de dacarbazina.
Excipientes: ácido cítrico, hidróxido de sódio e manitol.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES Fauldacar® é indicado no tratamento de melanoma maligno metastático. Além disto, Fauldacar® é indicado na doença de Hodgkin, como uma terapia de segunda linha, quando em combinação com outros agentes eficazes.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
• Melanoma maligno A eficácia da dacarbazina no tratamento do melanoma metastático foi avaliada em vários estudos clínicos. Segundo a revisão de Serrone e cols.1, a monoterapia com dacarbazina determina uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 20%, com uma duração de resposta mediana de 5 (cinco) a 6 (seis) meses e taxas de resposta completa de 5%.
No estudo de Middleton e cols.2, a dacarbazina na dose inicial de 250 mg/m2/dia durante 5 (cinco) dias a cada 21 (vinte e um) dias foi administrada a 149 (cento e quarenta e nove) pacientes ≥ 18 (dezoito) anos de idade portadores de melanoma metastático avançado cirurgicamente irresecável. Os pacientes deveriam ter doença mensurável e performance status (OMS) ≤ 2. Foram excluídos pacientes que já haviam recebido tratamento prévio para doença metastática (exceto radioterapia local), ou que apresentavam metástases em sistema nervoso central (SNC). Na população com intenção de tratamento (ITT), o tempo de sobrevida mediano foi de 6,4 meses e o tempo de sobrevida livre de progressão mediano foi de 1,5 meses. Resposta completa (RC), parcial (RP) e estabilização da doença foram observadas, respectivamente, em 2,7%, 9,4% e 15,8% dos pacientes tratados. Dentre os pacientes respondedores (RC e RP), o tempo de sobrevida global mediano foi de 20 (vinte) meses.
Vários estudos avaliaram regimes de quimioterapia, ou bioquimioterapia, contendo dacarbazina. Legha e cols.3 analisaram a atividade antitumoral e a toxicidade do regime, contendo cisplatina [20 mg/m2/d por 4 (quatro) dias], vimblastina [1,6 mg/m2/d por 4 (quatro) dias] e dacarbazina [800 mg/m2 IV no dia 1 (um)] em combinação com interferon alfa (5 x 106 U/m2/d SC por 5 dias) e interleucina-2 (9 x 106 UI/m2/d IV por infusão contínua, por 4 (quatro) dias), repetidos a intervalos de 21 (vinte e um) dias, em 53 (cinquenta e três) pacientes portadores de melanoma metastático com lesões mensuráveis, performance status (ECOG) ≤ 2 e sem metástases sintomáticas em SNC. A resposta foi avaliada após dois ciclos, e os pacientes que responderam continuaram o tratamento até um total de seis ciclos. Onze pacientes (21%) alcançaram RC e 23 (vinte e três) pacientes (43%) alcançaram RP, totalizando 64% de resposta objetiva global, a qual teve duração mediana de 6,5 meses. Considerando-se todos os pacientes, o tempo mediano para progressão da doença foi de 5 (cinco) meses e a sobrevida mediana foi de 11,8 meses.
Eton e cols.4 realizaram um estudo clínico de fase III para comparar os efeitos da quimioterapia com cisplatina, na dose de 20 mg/m2, nos dias 1- 4 e 22-25, vimblastina na dose de 2 mg/m2 nos dias 1-4 e 22-25 e dacarbazina 800 mg/m2 nos dias 1 e 22 (CVD), com aqueles da bioquimioterapia sequencial, que consistia no regime CVD (com vimblastina na dose de 1,5 mg/m2) mais interleucina-2 administrada como infusão contínua em 24 (vinte e quatro) horas, na dose de 9 MUI/m2, nos dias 5-8, 17-20 e 26-29 e interferon alfa-2b, na dose de 5 MU/m2 SC, nos dias 5-9, 17-21 e 26-30. Cada curso de tratamento consistia de dois ciclos de 21 (vinte e um) dias de quimioterapia dados em um período de 6 (seis) semanas. Os pacientes foram avaliados a cada 6 (seis) semanas e aqueles com evidência de redução tumoral repetiam o tratamento. Dentre os 190 (cento e noventa) pacientes incluídos, 91 (noventa e um) foram avaliáveis para o regime de bioquimioterapia e 92 (noventa e dois) para o regime de quimioterapia. As taxas de resposta foram de 48% para a bioquimioterapia e 25% para a quimioterapia (p=0,001), enquanto o tempo para progressão mediano foi de 4,9 e 2,4 meses, e a sobrevida mediana foi de 11,9 e 9,2 meses, respectivamente. Naqueles pacientes que apresentaram RC ou RP ao tratamento, a sobrevida mediana foi de 18,7 meses no grupo que recebeu bioquimioterapia e 15,4 meses no grupo que recebeu quimioterapia.
1 F.DACA_V.02-20 Atkins e cols.5 randomizaram 395 (trezentos e noventa e cinco) pacientes portadores de melanoma metastático progressivo com doença mensurável e com performance status (ECOG) < 2 para receber o regime CVD (cisplatina 20 mg/m2/d nos dias 1-4; vimblastina 1,2 mg/m2/d nos dias 1-4; dacarbazina 800 mg/m2 no dia 1; n=195) isoladamente, ou em combinação com interleucina-2 (9 MUI/m2 nos dias 1-4) e interferon alfa-2b (5 MU/m2 nos dias 1-5, 8, 10 e 12;
n=200) a cada 21 (vinte e um) dias por um máximo de quatro ciclos. A resposta tumoral foi avaliada após os ciclos 2 (dois) e 4 (quatro) e, a seguir, a cada 3 (três) meses. A taxa de resposta foi de 19,5% no grupo que recebeu bioquimioterapia, e 13,8% no grupo CVD (p =0,140). A sobrevida livre de progressão mediana foi significativamente mais longa com o regime de bioquimioterapia que com o regime CVD (4,8 versus 2,9 meses; p = 0,015), embora isso não tenha se traduzido em vantagem na sobrevida global mediana (9,0 versus 8,7 meses), ou na porcentagem de pacientes vivos após 1 (um) ano (41% versus 36,9%).
• Doença de Hodgkin:
A eficácia da dacarbazina, como parte do regime ABVD, foi avaliada em vários estudos clínicos, no tratamento da Doença de Hodgkin. Duggan e cols.6 compararam o regime que alterna os esquemas MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABV (MOPP/ABV) com o regime ABVD (doxorrubicina 25 mg/m2, bleomicina 10 mg/m2, vimblastina 6 mg/m2 e dacarbazina 375 mg/m2 nos dias 1 e 15) isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin avançada. Um total de 856 (oitocentos e cinquenta e seis) pacientes com doença histologicamente confirmada nos estádios III2A, IIIB, ou IV, ou que haviam experimentado recidiva após radioterapia foram randomizados para uma das duas modalidades de tratamento. As taxas de remissão completa (76% versus 80%), sobrevida livre de falência em 5 (cinco) anos (63% versus 66%) e sobrevida global em 5 (cinco) anos (82% versus 81%) foram semelhantes entre os grupos ABVD e MOPP/ABV, respectivamente. Uma vez que o regime MOPP/ABV foi associado com maior incidência de toxicidade aguda pulmonar e hematológica (efeitos adversos de outras drogas antineoplásicas), síndrome mielodisplásica e leucemia, os autores concluíram que o regime ABVD deveria ser considerado o regime padrão no tratamento da doença de Hodgkin avançada.
Straus e cols.7 tiveram como objetivo determinar se a combinação de quimioterapia e radioterapia (terapia combinada) era superior à quimioterapia isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin nos estádios IA, IB, IIA, IIB e IIIA sem massa tumoral. Os pacientes foram randomizados para receber seis ciclos do regime ABVD a cada 28 (vinte e oito) dias isoladamente ou seguido de radioterapia (3600 cGy). Dos 69 (sessenta e nove) pacientes avaliáveis em cada grupo, 94% alcançaram remissão completa. Em 60 (sessenta) meses, a duração da remissão completa e sobrevida global no grupo de terapia combinada versus ABVD isoladamente foram 91% versus 87% e 97% versus 90%, respectivamente, não se evidenciando diferenças estatisticamente significativas entre as duas modalidades de tratamento.
Bonadonna e cols.8 compararam o tratamento com quatro ciclos do regime ABVD seguido por irradiação nodal subtotal, ou por radioterapia da área envolvida em 136 (cento e trinta e seis) pacientes, com doença de Hodgkin nos estádios IA, IB e IIA. Remissão completa foi alcançada em 100% e 97% dos pacientes, e as taxas de sobrevida global foram de 96% e 94%, respectivamente. Os autores concluíram que o regime ABVD seguido por radioterapia da área envolvida pode ser considerado uma modalidade de tratamento efetiva e segura na Doença de Hodgkin inicial.
Engert e cols.9 compararam a terapia combinada (dois ciclos de ABVD seguidos por radioterapia estendida) com a radioterapia estendida isoladamente em 650 (seiscentos e cinquenta) pacientes com Doença de Hodgkin recémdiagnosticada nos estádios IA a IIB. Após um período de observação mediano de 87 (oitenta e sete) meses, não houve diferenças entre os dois grupos de tratamento, na taxa de RC (95% e 94%, respectivamente) e na sobrevida global (92% e 94%, respectivamente); porém, houve mais recidivas nos pacientes tratados apenas com radioterapia (22%) em relação aos que receberam terapia combinada (3%), o que demonstrou que esta última é mais eficaz que a radioterapia isolada.
Os resultados do tratamento para Linfoma de Hodgkin em pediatria com esquemas quimioterápicos que incluem a dacarbazina tem se mostrado animadores.
Weiner et al10conduziram um estudo randomizado empregando 8 ciclos de MOPP (mostarda nitrogenada, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina), associado ou não a radioterapia em baixas doses, em 183 crianças e adolescentes com estádio IIB, IIIA2, IIIB e IV. A remissão completa foi obtida em 90% dos casos após o término dos oito ciclos de quimioterapia. A sobrevida livre de eventos e a sobrevida global estimadas em 5 anos foi de 79% e 92%, respectivamente. A sobrevida livre de eventos em 5 anos para o grupo que recebeu apenas quimioterapia foi de 79%, enquanto para aqueles que receberam também radioterapia foi de 80%, sugerindo que, com o advento da quimioterapia MOPP-ABVD, a radioterapia em baixas doses não melhora a SLE e a SG nesses pacientes.
Estudo retrospectivo brasileiro avaliou 69 crianças entre 2 e 18 anos (mediada de 11 anos) com doença de Hodgkin. Até 1996, a terapia utilizada era adriamicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina / vincristina, procarbazina, prednisona e adriamicina (ABVD/OPPA). Após 1996, a terapia utilizada foi ABVD. A sobrevida global com resposta completa foi de 94,2%, a SLE foi de 87% e a duração mediana de seguimento de 82 meses (12-332 meses)11.
A tabela abaixo compila os resultados do tratamento do linfoma de Hodgkin em pacientes pediátricos com esquemas utilizando dacarbazina12.
2 F.DACA_V.02-20 Tabela: Resultados do tratamento do linfoma de Hodgkin em pacientes pediátricos com esquemas utilizando dacarbazina Sobrevida livre de eventos Sobrevida livre de doença Sobrevida Radioterapia Estadio No.
Pacientes Sim I–IV 57 96% — 93% Sim II–IV 85 — 93% 93% Pediatric Oncology Group 4 MOPP/4ABVD Sim 80 80% — 87% 4 MOPP/4ABVD Sim IIB, IIIA2, IIIB–IV IIB, IIIA2,
IIIB, IV
62 77% — 91% Children\'s Cancer Group 6 ABVD 12 ABVD Sim Sim III–IV III–IV 54 64 87% 87% — — 90% 89% SFOP MDH-82 4 ABVD 2 MOPP/2ABVD 3 MOPP/3ABVD 3 MOPP/3ABVD 3 MOPP/3ABVD Sim Sim Sim Sim Sim I–IIA I–IIA I–II
III IV
79 67 31 40 21 — — — — — 90% 87% 89% 82% 62% 92% Quimioterapia Stanford 3 MOPP/3ABVD St. Jude 4–5 COP(P)/3–4
ABVD
Adaptado de Hudson MM, Onciu M e Donaldson SD. Hodgkin Disease. Pizzo PA, Poplack DG, (edis.). Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 2010 acesso on line 3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
• Farmacodinâmica Embora o mecanismo de ação exato da dacarbazina seja desconhecido, existem três hipóteses prováveis:
1 - inibição da síntese de DNA pela ação como um análogo de purina;
2 - ação como um agente alquilante;
3 - interação com grupos SH.
• Farmacocinética Após administração intravenosa de dacarbazina, o volume de distribuição excede o conteúdo total de água corpórea, o que sugere a localização em alguns tecidos corpóreos, provavelmente o fígado. A curva de desaparecimento no plasma é bifásica, com uma meia vida inicial de 19 (dezenove) minutos e uma meia-vida terminal de 5 (cinco) horas. Em um paciente com disfunções hepática e renal, as meias-vidas foram aumentadas para 55 (cinquenta e cinco) minutos e 7,2 horas, respectivamente.
A excreção cumulativa média de dacarbazina inalterada na urina é 40% da dose injetada em 6 (seis) horas. A dacarbazina está mais sujeita à secreção tubular renal do que à filtração glomerular. Em concentrações terapêuticas, a dacarbazina não se liga apreciavelmente às proteínas plasmáticas. No homem, a dacarbazina é amplamente degradada.
Além da dacarbazina inalterada, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) é o maior metabólito da dacarbazina excretado na urina.
4. CONTRAINDICAÇÕES O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida à dacarbazina e/ou aos demais componentes da formulação.
Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idade.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
3 F.DACA_V.02-20
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A depressão hematopoiética é a toxicidade mais comum com dacarbazina e envolve primariamente os leucócitos e plaquetas, embora anemia possa ocorrer algumas vezes. Leucopenia e trombocitopenia podem ser suficientemente graves, para causar a morte. Uma depressão da medula óssea requer cuidadosa monitorização das contagens de leucócitos, eritrócitos e plaquetas.
A toxicidade hematopoiética pode justificar uma suspensão temporária, ou interrupção da terapia com Fauldacar®.
Toxicidade hepática acompanhada por trombose da veia hepática e necrose hepatocelular, resultando em morte foi relatada. A incidência de tais reações foi baixa, aproximadamente 0,01% dos pacientes tratados. Esta toxicidade foi observada principalmente quando a dacarbazina foi administrada concomitantemente com outras medicações antineoplásicas; entretanto, foi também relatada em alguns pacientes tratados somente com dacarbazina. Pode ocorrer anafilaxia após administração de Fauldacar®.
Hospitalização não é sempre necessária; porém, exames laboratoriais adequados devem estar disponíveis. O extravasamento subcutâneo da medicação durante a administração I.V. pode resultar em dano ao tecido e dor de forte intensidade. Dor local, sensação de ardência e irritação no local de injeção podem ser aliviados por aplicação local de compressa quente.
A carcinogenicidade da dacarbazina foi estudada em ratos e camundongos. Lesões endocárdicas proliferativas, incluindo fibrocarcinomas e sarcomas, foram induzidas pela dacarbazina em ratos. Em camundongos, a administração de dacarbazina resultou na ocorrência de angiosarcomas do baço.
É recomendado que Fauldacar® seja administrado sob supervisão de um médico qualificado com experiência, no uso de agentes quimioterápicos. No tratamento de cada paciente, o médico deve estudar cuidadosamente a possibilidade de atingir o benefício terapêutico contra o risco de toxicidade.
A dacarbazina demonstrou ser teratogênica em ratos quando administrada, em doses 20 (vinte) vezes a dose diária humana no 12º dia de gestação. A dacarbazina quando administrada em doses 10 (dez) vezes superiores a humana em ratos machos [2 (duas) vezes por semana por 9 (nove) semanas] não afetou a libido; contudo, as fêmeas acasaladas tiveram maior incidência de reabsorção que os controles. Em coelhos, doses diárias de dacarbazina 7 (sete) vezes a dose diária humana administrada nos 6º - 15º dias de gestação resultaram em anormalidade no esqueleto do feto. Não existiram estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A dacarbazina somente deve ser usada durante a gravidez se o benefício justificar o risco potencial para o feto. Não se sabe se este fármaco é excretado no leite humano.
Devido a vários medicamentos serem excretados no leite humano e ao potencial para tumorigenicidade demonstrada pela dacarbazina em estudos em animais, deve ser tomada uma decisão entre continuar a amamentação, ou descontinuação do fármaco, levando-se em conta a importância da medicação para a mãe.
Uso na gravidez Categoria de risco D: O fármaco demonstrou evidências positivas de risco fetal humano; no entanto, os benefícios potenciais para a mulher podem, eventualmente, justificar o risco, como por exemplo, em casos de doenças graves, ou que ameaçam a vida, e para as quais não existam outros fármacos mais seguros.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Efeitos sob a capacidade de dirigir ou operar máquinas.
A dacarbazina pode influenciar a habilidade de dirigir ou operar máquinas devido a seus efeitos sobre o sistema nervoso central e por seu potencial de causar náuseas e vômitos.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Existem relatos de que a dacarbazina, bem como outros antineoplásicos, podem afetar o comportamento de vários fármacos, incluindo: digoxina, anticoagulantes orais, fenitoína, suxametônio, diminuição de resposta a vacinas. A dacarbazina reduz os efeitos da levodopa. Por meio de efeito sinérgico, a dacarbazina aumenta o risco de depressão da medula óssea, quando administrada concomitantemente com paclitaxel, teniposídeo, topotecana e vinorelbina.
Recomenda-se cautela quando dacarbazina for administrada com algum desses medicamentos. A dacarbazina é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1), o que deve ser levado em consideração se outros fármacos metabolizados por essas enzimas hepáticas forem coadministrados. Também deve ser evitado o consumo de erva de São João durante o tratamento com dacarbazina (pode causar fotossensibilidade).
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Este medicamento deve ser conservado em sua embalagem original, sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), protegido da luz.
Após reconstituição com água para injeção, a solução mantém sua estabilidade química por 72 horas, quando mantida sob refrigeração (entre 2°C - 8°C) e protegida da luz. Quando a solução reconstituída for posteriormente diluída em solução fisiológica 0,9% ou em solução glicosada 5%, sua estabilidade química mantém-se até 24 horas, quando conservada sob refrigeração e protegida da luz.
O prazo de validade deste medicamento é de 18 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
4 F.DACA_V.02-20 Fauldacar® se apresenta como pó ou pastilha branca a levemente amarelada. Após reconstituição, a solução é límpida, incolor a levemente amarelada, isenta de partículas visíveis.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
O frasco-ampola de 200 mg deve ser reconstituído com 19,7 mL de água para injeção (volume final de 20 mL). A solução resultante apresenta pH de 3 a 4 e contém dacarbazina na concentração de 10 mg/mL. A dose calculada da solução é retirada com uma seringa e administrada somente por via intravenosa. A solução reconstituída pode ser diluída posteriormente, com 200 a 500 mL de soro glicosado a 5% ou soro fisiológico 0,9% e administrada como uma infusão IV, durante um período de 30 (trinta) a 60 (sessenta) minutos. Infusões rápidas podem causar irritação venosa.
A concentração da solução de dacarbazina infundida não pode ser maior do que 10 mg/mL.
O frasco-ampola de 600 mg deve ser reconstituído pela adição de 59,6 mL de água para injeção, em condições assépticas. A solução resultante terá a concentração de 10 mg/mL de dacarbazina, com pH entre 3-4. A dose calculada da solução deve ser retirada com uma seringa e administrada somente por via intravenosa. A injeção intravenosa de Fauldacar® deve ter duração de aproximadamente um minuto. A solução reconstituída pode ser diluída posteriormente com 200 a 500 mL de solução glicosada a 5% ou solução fisiológica a 0,9% e administrada por via intravenosa por um período de 30 a 60 minutos. Infusões rápidas podem causar irritação venosa. A concentração infundida da solução de dacarbazina não pode ser maior que 10 mg/mL.
Procedimento para o manuseio adequado e utilização de fármacos antineoplásicos devem ser considerados. A solução de dacarbazina é quimicamente incompatível com heparina, hidrocortisona e L-cisteína.
A dacarbazina não deve ser administrada por via oral, subcutânea, ou intramuscular, pois pode causar lesões e dor intensa nos locais de aplicação.
A reconstituição e o manuseio da dacarbazina devem ser feitos por pessoal especializado na manipulação de fármacos antineoplásicos, que deverão usar vestimenta apropriada, como aventais, gorros, máscaras e luvas descartáveis. Deverá ser designada uma área para reconstituição (preferivelmente sob um sistema de fluxo laminar vertical) e a superfície de trabalho deverá ser protegida com papel absorvente descartável. Todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza deverão ser classificados de alto risco, devendo ser colocados em sacolas fechadas e incinerados. Funcionárias grávidas deverão ser excluídas da manipulação com este fármaco. Se houver contato do produto com a pele, lavar imediatamente com água e sabão. Se houver contato com membranas mucosas, lavar a região com água.
Fauldacar® não contém qualquer agente conservante. Por isso, para evitar a possibilidade de contaminação microbiológica, recomenda-se que as soluções reconstituídas sejam utilizadas o mais rapidamente possível, após a sua preparação. Qualquer resíduo deve ser descartado.
Todos os procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de fármacos e medicamentos antineoplásicos devem ser considerados: todo o procedimento de manuseio e dispensação devem ser realizados por equipe altamente treinada. Qualquer quantidade não utilizada deve ser descartada para incineração. Qualquer manipulação deve ser realizada em capela de fluxo laminar, mediante material de proteção adequado como luvas, óculos de proteção, máscaras e vestimenta apropriada, para evitar exposição em caso de quebra do frasco ou outra condição acidental. Evitar contato acidental da preparação citotóxica com os olhos, pele ou mucosa. Em caso de contato acidental com a pele, lavar bem a área com água abundante e sabão. No contato com mucosas ou olhos, lavar cuidadosamente com água corrente abundantemente. Evitar a exposição por inalação. Qualquer preparação citotóxica não deve ser manipulada por funcionárias grávidas ou que possam estar grávidas. Todos os dispositivos utilizados na reconstituição (seringas, agulhas, etc.) devem ser adequada e cuidadosamente descartados. Em caso de derramamento acidental, o acesso ao local deve ser restrito. O líquido derramado deve ser absorvido mediante toalhas absorventes próprias e a área contaminada limpa com água, sabão e desinfetante adequado. O material utilizado deve ser descartado em contêineres e/ou sacos plásticos duplos, próprios para o descarte. O rótulo deve conter os seguintes dizeres: LIXO TÓXICO PARA INCINERAÇÃO. A incineração deve ser a 1100°C.
Recomendações de práticas seguras e adequadas para perfuração do frasco-ampola:
1. Inserir a agulha de injeção de, no máximo, 1,20x40 mm de calibre;
2. Encher a seringa com o diluente apropriado;
3. Apoiar o frasco-ampola firmemente na posição vertical;
4. Perfurar a tampa de borracha de Fauldacar® dentro do círculo central demarcado, inserindo assepticamente a agulha a 45º com bisel voltado para cima e, ao longo da perfuração, posicioná-la a 90º (figura abaixo);
5. Evitar que as novas perfurações sejam no mesmo local;
6. É recomendado não perfurar mais de 3 vezes a área demarcada (círculo central);
5 F.DACA_V.02-20 7. A cada 3 perfurações com uma mesma agulha, substituí-la por uma nova.
Veja abaixo o procedimento:
Após a reconstituição, o profissional da saúde deverá inspecionar cuidadosamente, antes de sua utilização, se a solução no interior do frasco-ampola está fluida, livre de fragmentos ou de alguma substância que possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento. Não é recomendado a utilização do produto ao verificar qualquer alteração que possa prejudicar a saúde do paciente.
Posologia • Melanoma maligno: a dosagem recomendada é de 2 a 4,5 mg/kg/dia IV por 10 dias. O tratamento pode ser repetido em intervalos de 4 (quatro) semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é de 250 mg/m2 dia IV por 5 (cinco) dias.
O tratamento pode ser repetido a cada 3 (três) semanas.
• Doença de Hodgkin: a dosagem recomendada de dacarbazina no tratamento da Doença de Hodgkin é 150 mg/m2 por 5 (cinco) dias, em combinação com outros fármacos eficazes. O tratamento pode ser repetido a cada 4 (quatro) semanas.
Uma dosagem recomendada alternativa é de 375 mg/m2, em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1 e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada 4 (quatro) semanas, contando a partir do dia 1 de tratamento.
Populações especiais: em pacientes com insuficiência renal ou hepática leves, não é necessário ajuste de dose. Em pacientes com insuficiência renal e hepática combinadas, a eliminação da dacarbazina é prolongada; no entanto, não há reduções de doses validadas.
Uso em pacientes idosos: Fauldacar® (dacarbazina) pode ser usado por pessoas acima de 65 (sessenta e cinco) anos de idade desde que sejam observadas as precauções comuns ao produto.
Uso pediátrico (acima de 2 (dois) anos de idade): a dosagem recomendada de dacarbazina no tratamento da Doença de Hodgkin na população pediátrica é de 375 mg/m2, em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1 e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada 4 (quatro) semanas, contando a partir do dia 1 de tratamento.
9. REAÇÕES ADVERSAS As reações tóxicas mais frequentemente observadas são sintomas de anorexia, náusea e vômito. Mais de 90% dos pacientes são afetados com as doses iniciais. Os vômitos persistem por 1 (um) – 12 (doze) horas e são atenuados com fenobarbital e/ou proclorperazina. Raramente, em casos de náusea, ou vômito, houve necessidade de descontinuação da terapia. É muito rara a ocorrência de casos de diarreia. Propõe-se a restrição ao paciente da ingestão de alimentos por 4 (quatro) – 6 (seis) horas, antes do tratamento. A rápida tolerância a esses sintomas sugere que um mecanismo do SNC possa estar envolvido, e geralmente estes sintomas diminuem após o primeiro, ou segundo dia. Alguns pacientes experimentam sintomas semelhantes à gripe, com febre a 39°C, mialgias e mal-estar. Estes sintomas geralmente ocorrem após administração de uma dose única elevada; podem persistir por vários dias e podem acontecer com tratamentos sucessivos. Alopecia, rubor facial e parestesia facial foram observados. Foram relatados poucos casos de anormalidades nos testes de função renal (achado anormal de exame químico do sangue, não especificado), ou hepática em seres humanos, após a administração de dacarbazina. Raramente, podem ocorrer reações de fotossensibilidade.
Entretanto, estas anormalidades foram constatadas mais frequentemente nos estudos em animais. Eritemas e exantema urticariforme foram observados com menor frequência, após administração de dacarbazina.
Os efeitos adversos da dacarbazina são apresentados em ordem de gravidade decrescente na tabela abaixo:
Frequência das Reações Adversas Muito comuns > 1/10 (> 10%) Anorexia Náuseas e vômitos 6 F.DACA_V.02-20 Comuns (frequentes) > 1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%) Incomuns (infrequentes) > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%) Raras > 1/10.000 e < 1.000 (> 0,01% e < 0,1%) Muito raras < 1/10.000 (< 0,01%) Anemia, leucopenia, trombocitopenia Sintomas semelhantes a gripe (Febre com calafrios; Mialgia) Alopecia Hiperpigmentação Fotossensibilidade Irritação no local da aplicação Eritema, exantema, urticária Reações anafiláticas Insuficiência renal Elevação das enzimas hepáticas Necrose hepática devido à doença veno-oclusiva do fígado Diarreia Rubor facial Pancitopenia (Hipoplasia medular) Agranulocitose Cefaleia Diminuição da acuidade visual Letargia Convulsões Parestesia cutânea facial - Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. SUPERDOSE A superdose de dacarbazina caracteriza-se por sintomas semelhantes aos eventos adversos causados por este medicamento, porém de intensidade mais grave: reações alérgicas, depressão da medula óssea, náuseas e vômitos, diarreia, anorexia, alopecia, rubor facial, parestesias cutâneas. O tratamento da superdose deve ser feito com terapia de suporte e monitorização da contagem das células sanguíneas. O tempo para ocorrência das contagens mais baixas de leucócitos e plaquetas é de 4 (quatro) semanas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
MS nº. 1.0033.0136 Farmacêutica Responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP nº. 25.125 Registrado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP CNPJ: 61.230.314/0001-75 Fabricado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu das Artes – SP Indústria Brasileira www.libbs.com.br Uso restrito a hospitais.
Venda sob prescrição médica.
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 07/01/2021.
7 F.DACA_V.02-20 Referências bibliográficas 1. Serrone L, Zeuli M, Sega FM, Cognetti F. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res 19:21-34, 2000 2. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, Gore M, Aamdal S, Cebon J, Coates A, Dreno B, Henz M, Schadendorf D, Kapp A, Weiss J, Fraass U, Statkevich P, Muller M, Thatcher N. Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma. J Clin Oncol 18:158-66, 2000 3. Legha SS, Ring S, Eton O, Bedikian A, Buzaid AC, Plager C, Papadopoulos N. Development of a Biochemotherapy Regimen With Concurrent Administration of Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine, Interferon Alfa, and Interleukin-2 for Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol 16:1752-9, 1998 4. Eton O, Legha SS, Bedikian AY, Lee JJ, Buzaid AC, Hodges C, Ring SE, Papadopoulos NE, Plager C, East MJ, Zhan F, Benjamin RS. Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial. J Clin Oncol 20:2045-52, 2002 5. Atkins MB, Hsu J, Lee S, Cohen GI, Flaherty LE, Sosman JA, Sondak VK,Kirkwood JM. Phase III Trial Comparing Concurrent Biochemotherapy With Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine, Interleukin-2, and Interferon Alfa-2b With Cisplatin, Vinblastine, and Dacarbazine Alone in Patients With Metastatic Malignant Melanoma (E3695): A Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 26:5748-54, 2008 6. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL, Glick JH, Fisher RI, Connors JM, Canellos GP, Peterson BA Randomized Comparison of ABVD and MOPP/ABV Hybrid for the Treatment of Advanced Hodgkin’s Disease: Report of an Intergroup Trial. J Clin Oncol 21:607-14, 2003 7. Straus DJ, Portlock CS, Qin J, Myers J, Zelenetz AD, Moskowitz C, Noy A, Goy A, Yahalom J. Results of a Prospective Randomized Clinical Trial of Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine, and Dacarbazine (ABVD) Followed by Radiation Therapy (RT) versus ABVD Alone for Stages I, II, and IIIA Nonbulky Hodgkin Disease. Blood 104:3483-9, 2004 8. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, Russo AD, Villani F, Valagussa P. ABVD Plus Subtotal Nodal Versus Involved-Field Radiotherapy in Early-Stage Hodgkin’s Disease: Long-Term Results. J Clin Oncol 22:2835-41, 2004 9. Engert A, Franklin J, Eich HT, Brillant C, Sehlen S, Cartoni C, Herrmann R, Pfreundschuh M, Sieber M, Tesch H, Franke A, Koch P, de Wit M, Paulus U, Hasenclever D, Loeffler M, Muller R-P, Muller-Hermelink HK, Duhmke E, Diehl V. Two Cycles of Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine, and Dacarbazine Plus Extended-Field Radiotherapy Is Superior to Radiotherapy Alone in Early Favorable Hodgkin’s Lymphoma: Final Results of the GHSG HD7 Trial. J Clin Oncol 25:3495-3502, 2007 10. Weiner MA, Leventhal B, Brecher ML, et al. Randomized study of intensive MOPP-ABVD with or without lowdose total-nodal radiation therapy in the treatment of stages IIB, IIIA2, IIIB, and IV Hodgkin\'s disease in pediatric patients: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol. 1997;15(8):2769-79 11. Morais A, Barros MHM, Rocio H et al. Número de áreas anatômicas envolvidas como preditor de risco no linfoma de Hodgkin em crianças: um estudo retrospectivo. J Pediatr. 2009;85(3):236-242 12. Texto do Capítulo 23 (Linfoma de Hodgkin) – Hudson MM, Onciu M e Donaldson SD. Hodgkin Disease do livro Pizzo PA, Poplack DG, (edis.). Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 2010 acesso on line 8 F.DACA_V.02-20 13. Texto do Capítulo 10 (General Principles of Chemotherapy) – Adamson PC, Balis FM, Berg S, Blaney SM – do livro Pizzo PA, Poplack DG, (edis.). Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 2010 acesso on line 9 F.DACA_V.02-20 Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 08/01/2021 30/08/2017 10/10/2016 Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas - 10450 SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula publicação no Bulário RDC 60/12 Não se aplica Não se aplica Não se aplica Não se aplica VP: Dizeres Legais VPS:
9- Reações Adversas Dizeres Legais
VP/VPS
200 mg e 600 mg Pó liófilo injetável Não se aplica - Unificação das duas concentrações do medicamento (200 mg e 600 mg) em uma única bula.
- Modo de usar
VP/VPS
200 mg e 600 mg Pó liófilo injetável Não se aplica - Resultados de eficácia - Cuidados de armazenamento (descrição do aspecto do produto) - Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?
(descrição do aspecto do produto)
VP/VPS
200 mg Pó liófilo injetável 1842916175 2373696168 10450 SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10450 SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Não se aplica Não se aplica Não se aplica Não se aplica Não se aplica Não se aplica 04/12/2015 18/09/2014 1059463159 10756 SIMILAR Notificação de alteração de texto de bula para adequação à intercambialida de 0779052140 10457 SIMILAR – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 Não se aplica 18/09/2014 Não se aplica Não se aplica Não se aplica - Identificação do medicamento
VP/VPS
200 mg Pó liófilo injetável 10457 SIMILAR – Inclusão Inicial de Texto de Bula –
RDC
60/12 18/09/2014 Adequação à RDC 47/09