COVERSYL

LABORATÓRIOS SERVIER DO BRASIL LTDA - 42374207000176 BULA DO MÉDICO

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Bula Profissional de Saúde Coversyl® 4mg Laboratórios Servier do Brasil Comprimidos

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

COVERSYL 4mg perindopril 4mg APRESENTAÇÃO:

COVERSYL 4mg: embalagem com 30 comprimidos, contendo 4mg de perindopril erbumina.

USO ORAL USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de COVERSYL (perindopril) 4mg contém:

perindopril erbumina . . . . . . . . 4,00 mg correspondente a 3,338 mg de perindopril.

excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, dióxido de silício, estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

1. INDICAÇÕES COVERSYL 4mg é indicado no tratamento da hipertensão arterial, no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, na prevenção da recorrência do acidente vascular cerebral em associação com a indapamida em pacientes com doença cerebrovascular e na redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes portadores de doença arterial coronariana estável.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

- Hipertensão arterial:

O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão: leve, moderada ou grave. Uma redução nas pressões arteriais sistólica e diastólica é observada tanto no paciente em posição supina quanto ortostática.

O perindopril reduz a resistência vascular periférica, levando a uma redução na pressão arterial. Como consequência, o fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem nenhum efeito na frequência cardíaca.

Geralmente ocorre o aumento no fluxo sanguíneo renal, enquanto a Taxa de Filtração Glomerular (TFG) permanece inalterada.

A atividade anti-hipertensiva é máxima entre a 4ª e 6ª hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas: os efeitos no vale são aproximadamente 87-100% dos efeitos no pico.

A diminuição da pressão arterial ocorre rapidamente. Em pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é alcançada dentro de 1 mês de tratamento e é mantida sem ocorrência de taquifilaxia.

A interrupção do tratamento não causa efeito rebote. O perindopril reduz a hipertrofia ventricular esquerda.

Em humanos, o perindopril demonstrou propriedades vasodilatadoras, promovendo aumento da elasticidade das artérias de grande calibre e redução da relação média-luz das artérias de pequeno calibre.

Quando necessário, a combinação com um diurético tiazídico resulta em um efeito sinérgico aditivo. Esta associação de um inibidor da ECA com um tiazídico também pode diminuir o risco de hipocalemia induzida pelo tratamento diurético.

- Insuficiência cardíaca:

O COVERSYL® reduz o trabalho cardíaco por uma diminuição na pré e pós-carga. Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca demonstraram:

- diminuição das pressões de enchimento ventricular esquerdo e direito, - redução da resistência vascular periférica total, - aumento do débito cardíaco e melhora do índice cardíaco.

Em estudos comparativos, a primeira administração de 2mg de COVERSYL® em pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada não foi associada a qualquer redução significativa da pressão arterial em comparação com o placebo.

Referência Bibliográfica: Lechat P, Garnham SP, Desché P, Bounhoure JP. Efficacy and acceptability of perindopril in mild to moderate chronic congestive heart failure. Am Heart J 1993;126 (3Pt2):798-806;

Study of perindopril in chronic congestive heart rate- a six month multicenter double-blind study of perindopril versus placebo;

- Doença cérebro vascular:

Um estudo multicêntrico, internacional, duplo cego, randomizado e controlado com placebo (PROGRESS) avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (perindopril, sozinho ou em combinação com o diurético indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença cerebrovascular.

O desfecho primário foi AVC.

Após um período de “run in” inicial com COVERSYL 2mg durante duas semanas uma vez ao dia, 4mg foram administrados por mais duas semanas, quando necessário, a dose poderia ser ampliada para até 8mg. Em seguida, 6105 pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou COVERSYL sozinho ou associado a indapamida (n=3051).

Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou contraindicação para o uso de diurético.

Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou hipertensão ou qualquer outra patologia associada.

Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916 pacientes eram hipertensos e 3189 eram normotensos.

Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17;38], p<0.0001) no risco de recorrência do AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o grupo placebo (10,1% vs 13,8%).

Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:

- AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);

- Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0% vs 19,8% correspondendo a 26% de redução de risco);

- Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio cognitivo severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).

Estes benefícios terapêuticos foram observados independente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independentemente da idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.

Os resultados do PROGRESS demonstram que esta terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23 pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados.

Referências Bibliográficas: PROGRESS Collaborative Group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. European Heart Journal 2003; 24: 475484.

- Doença arterial coronariana estável:

O estudo EUROPA foi um estudo multicêntrico, internacional, randomizado, duplo cego e controlado por placebo que teve uma duração de 4 anos.

Doze mil duzentos e dezoito (12.218) pacientes com idade superior a 18 anos foram randomizados para perindopril 8mg (n=6110) ou placebo (n=6108).

A população em estudo apresentava evidências de doença arterial coronariana sem evidências de sinais clínicos de insuficiência cardíaca. De um modo geral, 90% dos pacientes tiveram um infarto prévio do miocárdio e/ou uma revascularização coronariana prévia. A maioria dos pacientes recebeu a medicação em estudo além da terapêutica convencional incluindo inibidores plaquetários, agentes hipoglicemiantes e betabloqueadores.

O principal critério de eficácia foi composto por mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e/ou parada cardíaca com reanimação bem-sucedida. O tratamento com perindopril 8mg uma vez por dia resultou em uma significativa redução absoluta no desfecho primário de 1,9% (redução do risco relativo (RRR) de 20%, 95% IC [9,4;

28,6] – p <0,001).

Em pacientes com história de infarto do miocárdio e/ou revascularização, foi observada uma redução absoluta de 2,2% correspondente a uma RRR de 22,4% (95% IC [12,0; 31,6] – p <0,001) no desfecho primário em comparação com o placebo.

Referências bibliográficas: Fox KM et al. – Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study); The Lancet 362 (9386): 782-788, 2003.

- Uso pediátrico A segurança e a eficácia do perindopril em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Em um estudo clínico aberto, não comparativo em 62 crianças hipertensas com idade de 2 a 15 anos, com uma taxa de filtração glomerular > 30 ml / min / 1,73 m2, os pacientes receberam perindopril com uma dose média de 0,07 mg / kg.

A dose foi individualizada de acordo com o perfil do paciente e a resposta da pressão sanguínea até uma dose máxima de 0,135mg/kg/dia.

59 pacientes completaram o período de três meses, e 36 pacientes completaram o período de extensão do estudo, ou seja, foram acompanhandos, pelo menos, 24 meses (duração média estudo: 44 meses). Pressão arterial sistólica e diastólica mantiveram-se estáveis desde a inclusão da última avaliação em paciente previamente tratados com outros tratamentos anti-hipertensivos, e diminuiu em pacientes sem tratamento prévio. Mais de 75% das crianças apresentaram a pressão arterial sistólica e diastólica abaixo do 95% na sua última avaliação. A segurança foi consistente com o perfil de segurança conhecido do perindopril.

- Dados de ensaios clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona:

Dois grandes estudos randomizados e controlados (ONTARGET (ON going Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) têm examinado o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor da angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhadas de evidência de lesão de órgãos-alvo. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não demonstraram qualquer efeito benéfico significativo na função renal e/ou resultados cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com a monoterapia.

Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo destinado a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambas. O estudo foi interrompido precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo de alisquireno do que no grupo do placebo e os eventos adversos e os eventos adversos graves de interesse (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificadas mais frequentemente no grupo do alisquireno do que no grupo placebo.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas:

Grupo farmacoterapêutico Inibidores da ECA.

Mecanismo de ação O perindopril é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (Enzima Conversora de Angiotensina - ECA). A enzima de conversão, ou quinase, é uma exopeptidase que permite a conversão da angiotensina I no vasoconstritor angiotensina II, assim como causa a degradação do vasodilatador bradicinina em um heptapeptídeo inativo. A inibição da ECA resulta na redução da angiotensina II no plasma, que leva ao aumento da atividade da renina plasmática (pela inibição do feedback negativo de liberação da renina) e à redução da secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também resulta em um aumento da atividade dos sistemas calicreína- cinina circulantes e locais (e consequentemente também ativando o sistema prostaglandina). É possível que este mecanismo contribua para ação hipotensora dos inibidores da ECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos adversos (como por exemplo, a tosse).

O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos não demostraram nenhuma inibição da atividade da ECA in vitro.

Propriedades Farmacocinéticas:

Absorção Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora. A meia-vida plasmática do perindopril é de 1 hora.

Perindopril é um pró-fármaco. Vinte e sete por cento (27%) da dose de perindopril administrado, chega a circulação sanguínea como perindoprilato, metabólito ativo. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz cinco metabólitos, todos inativos.

O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas.

A ingestão de alimentos reduz a conversão em perindoprilato, consequentemente a sua biodisponibilidade, desse modo, o perindopril erbumina deve ser administrado por via oral, em dose única diária pela manhã, antes da refeição.

Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática.

Distribuição O volume de distribuição é aproximadamente de 0,2 l/kg para o perindoprilato livre. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora da angiotensina, mas é dependente da concentração.

Eliminação Perindoprilato é eliminado na urina e a meia-vida terminal da fração livre é de aproximadamente 17 horas, resultando em estado de equilíbrio dentro de 4 dias.

População especial A eliminação do perindoprilato é reduzida em pacientes idosos, e nos pacientes com insuficiência cardíaca ou renal. O ajuste da dosagem na insuficiência renal é desejável dependendo do grau da insuficiência (clearance de creatinina).

O clearance de diálise do perindoprilato é de 70ml/min.

Os parâmetros cinéticos do perindopril são modificados em pacientes com cirrose: o clearance hepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e, por essa razão, não há necessidade de ajuste na dosagem (ver itens 5 e 8).

- Dados de segurança pré-clínicos:

Em estudos de toxicidade crônica oral (ratos e macacos), o órgão alvo foi o rim, com danos reversíveis. Em estudos in vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade.

Os estudos toxicológicos sobre a reprodução (camundongos, ratos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, os inibidores da ECA, enquanto classe, tem demonstrado provocar efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e coelhos:

foram observadas lesões renais e um aumento na mortalidade peri e pós-natal. A fertilidade não foi prejudicada em ratos machos e fêmeas.

Não foi observada carcinogenicidade em estudos em longo prazo em camundongos e ratos.

4. CONTRAINDICAÇÕES:

COVERSYL 4mg não deve ser administrado nos seguintes casos:

- hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer componente da fórmula listado no item composição ou a qualquer outro inibidor da ECA;

- história de angioedema associada a terapia prévia com inibidor da ECA (ver item 5);

- angioedema hereditário ou idiopático;

- durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver item 5);

- uso concomitante com alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG < 60ml/min/1.73m2) (ver itens 5 e 6);

- uso concomitante com sacubitril e valsartana. COVERSYL® 4mg não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartana (ver itens 5 e 6);

- Tratamentos extracorpóreos que levam ao contato do sangue com superfícies carregadas negativamente (ver item 6);

- Estenose bilateral significativa da artéria renal ou estenose da artéria renal em rim funcional único (ver item 5).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Doença arterial coronariana estável Se durante o primeiro mês de tratamento com perindopril ocorrer episódio de angina pectoris instável (grave ou não), deve ser feita uma avaliação cuidadosa do benefício/risco, antes de continuar com o tratamento.

Hipotensão Os inibidores da ECA podem causar queda da pressão arterial. Observa-se, raramente, hipotensão sintomática em pacientes com hipertensão não complicada e sua ocorrência é mais provável em pacientes com depleção de volume, por exemplo por terapia diurética, dieta com restrição de sal, diálise, diarreia ou vômitos, ou com hipertensão grave dependente de renina (ver itens 6 e 9). Em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática. A ocorrência deste efeito é mais provável em pacientes com insuficiência cardíaca mais grave, que se reflete na utilização de doses elevadas de diuréticos de alça, hiponatremia ou insuficiência renal funcional. Nos pacientes em risco elevado de hipotensão sintomática, o início da terapia e o ajuste posológico devem ser rigorosamente monitorados (ver itens 8 e 9). Considerações similares aplicam-se aos pacientes com isquemia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma queda excessiva da pressão arterial pode resultar em um infarto do miocárdio ou um acidente cerebrovascular.

Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser deitado na posição supina e, se necessário, deve receber por via intravenosa uma infusão de solução de cloreto de sódio 9mg/ml (0,9%). Uma resposta hipotensora transitória não é uma contraindicação para doses futuras, que podem ser administradas geralmente sem dificuldade logo, uma vez que a pressão arterial tenha aumentado após expansão do volume.

Em alguns pacientes com insuficiência cardíaca congestiva com pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer uma redução adicional da pressão arterial com COVERSYL® 4mg. Este efeito é previsível e não é, normalmente, motivo para interromper o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessária a redução da dose ou a interrupção do tratamento com COVERSYL® 4mg.

Estenose da aorta e da válvula mitral/cardiomiopatia hipertrófica Assim como outros inibidores da ECA, COVERSYL® 4mg deve ser administrado com precaução em pacientes com estenose da válvula mitral e obstrução no fluxo de saída do ventrículo esquerdo, tal como estenose da aorta ou cardiomiopatia hipertrófica.

Insuficiência renal Em casos de insuficiência renal (clearance da creatinina < 60ml/min) a dose inicial de perindopril deve ser ajustada de acordo com o clearance da creatinina do paciente (ver item 8), e em seguida em função da resposta do paciente ao tratamento. O monitoramento periódico do potássio e da creatinina faz parte da prática médica normal nestes pacientes (ver item 9).

Em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, a hipotensão seguida do início da terapêutica com inibidores da ECA pode levar mais adiante a danos na função renal. Tem sido reportado, nesta situação, insuficiência renal aguda normalmente reversível.

Em alguns pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em rim único, tratados com inibidores da ECA, foram observados aumentos da ureia sanguínea e creatinina sérica, geralmente reversíveis com a descontinuação do tratamento. Este efeito é mais provável em pacientes com insuficiência renal. Se estiver também presente uma hipertensão renovascular, existe um risco aumentado de hipotensão grave e insuficiência renal. Nestes pacientes, o tratamento deve ser iniciado sob rigorosa supervisão médica com doses baixas e cuidadosa titulação das doses. Uma vez que o tratamento com diuréticos pode contribuir para os efeitos acima mencionados, estes devem ser descontinuados e a função renal deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento com COVERSYL® 4mg.

Alguns pacientes hipertensos, sem aparente doença vascular renal preexistente desenvolveram aumentos da ureia sanguínea e da creatinina sérica, geralmente menores e transitórios, especialmente quando COVERSYL® 4mg foi administrado concomitantemente com um diurético. A ocorrência deste efeito é mais provável em pacientes com insuficiência renal pré-existente. Pode ser necessária a redução da dosagem e/ou a descontinuação do diurético e/ou do COVERSYL® 4mg.

Pacientes em hemodiálise Foram reportadas reações do tipo anafiláticas em pacientes dialisados com membranas de alto fluxo e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Nesses pacientes deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de agente anti-hipertensivo.

Transplante renal Não existe experiência da administração de COVERSYL® 4mg em pacientes com transplante renal recente.

Hipertensão renovascular Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal quando o paciente com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria a um único rim funcionando é tratado com inibidores da ECA (ver item 4). O tratamento com diuréticos pode ser um fator contributivo. A perda de função renal pode ocorrer com apenas alterações menores na creatinina sérica, mesmo em pacientes com estenose da artéria renal unilateral.

Hipersensibilidade/Angioedema Raros casos de angioedema da face, extremidades, lábios, membranas mucosas, língua, glote e/ou laringe (ver item 9) foram relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo COVERSYL 4mg. Isto pode acontecer em qualquer momento durante o tratamento. Nesses casos, o tratamento com COVERSYL 4mg deve ser interrompido imediatamente e a monitorização apropriada deve ser iniciada e continuada até que ocorra o completo desaparecimento dos sintomas. Edemas envolvendo somente a face e lábios geralmente não necessitam de tratamento, embora os antihistamínicos sejam utilizados para aliviar os sintomas.

Angioedema associado com edema da laringe pode ser fatal. Nos casos de edema da língua, glote ou laringe que podem ocasionar obstrução das vias aéreas, deve-se administrar rapidamente um tratamento de emergência, que pode incluir a administração de adrenalina e/ou a manutenção da ventilação das vias aéreas do paciente. O paciente deve permanecer sob supervisão médica rigorosa até a completa resolução dos sintomas.

Pacientes com histórico de angioedema não associado à terapia com um inibidor da ECA podem ter um risco aumentado de angioedema quando tratados com um inibidor da ECA (ver item 4).

Raramente, foram reportados casos de angioedema intestinal em pacientes tratados com inibidores da ECA. Estes pacientes apresentam dor abdominal (com ou sem náuseas ou vômitos); em alguns casos não houveram qualquer angioedema da face prévio e os níveis da esterase C-1 estavam normais. O angioedema foi diagnosticado por procedimentos incluindo tomografia computadorizada abdominal, ou ultrassonografia ou durante a cirurgia e os sintomas desapareceram após a interrupção do inibidor da ECA. O angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial de pacientes que tomem inibidores da ECA e apresentem dor abdominal.

A combinação de perindopril com sacubitril /valsartana é contraindicada devido ao aumento do risco de angioedema (ver item 4). Sacubitril/valsartana não deve ser iniciado antes de 36 horas após a administração da última dose da terapia com perindopril. Se o tratamento com sacubitril /valsartana for interrompido, a terapia com perindopril não deve ser iniciada antes de 36 horas após a última dose de sacubitril /valsartana (ver itens 4 e 6).

O uso concomitante de inibidores da ECA com inibidores da NEP (por exemplo: racecadotril), inibidores da mTOR (por exemplo: sirolimo, everolimo, tensirolimo) e “gliptinas” (por exemplo: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina e vildagliptina) pode aumentar o risco de angioedema (inchaço das vias aéreas ou língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver item 6). Deve-se ter cautela ao iniciar o tratamento com racecadotril, inibidores da mTOR (sirolimo, everolimo, tensirolimo) e “gliptinas” (por exemplo: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina e vildagliptina) em pacientes que já utilizam um inibidor da ECA.

Reações anafiláticas durante aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) Raramente, foram reportados casos de pacientes que sofreram reações do tipo anafilática, com risco de vida, ao receberem inibidores da ECA durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano.

Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária da terapia com o inibidor da ECA antes de cada aférese.

Reações anafiláticas durante dessensibilização Pacientes que receberam inibidores da ECA durante tratamentos de dessensibilização (por exemplo: com veneno de himenópteros) sofreram reações do tipo anafilática. Nos mesmos pacientes, estas reações foram evitadas quando os inibidores da ECA foram interrompidos temporariamente, no entanto reapareceram após a retomada inadvertida da medicação.

Insuficiência hepática Raramente, os inibidores da ECA têm sido associados a uma síndrome que começa com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e (às vezes) morte. O mecanismo desta síndrome não está esclarecido. Os pacientes medicados com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia ou elevação acentuada das enzimas hepáticas devem descontinuar o tratamento com o inibidor da ECA e receber acompanhamento médico apropriado (ver item 9).

Neutropenia/Agranulocitose/Trombocitopenia/Anemia Neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia foram relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA.

Em pacientes com função renal normal e sem outros fatores de risco, a neutropenia ocorre raramente. O perindopril deve ser usado com extrema cautela nos pacientes portadores de doenças vasculares do colágeno, terapia imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida ou com uma combinação destes fatores de risco, especialmente em caso de disfunção renal preexistente. Alguns destes pacientes desenvolveram infecções graves, que em poucos casos não responderam à terapia antibiótica intensiva. Se o perindopril for usado nestes pacientes, recomenda-se o monitoramento periódico da contagem das células sanguíneas da série branca e que os pacientes sejam instruídos a reportar qualquer sinal de infecção (por exemplo: dores de garganta, febre).

Raça Os inibidores da ECA apresentam maior incidência de angioedema em pacientes de raça negra do que em pacientes de outras raças. Assim como os outros inibidores da ECA, o perindopril pode ser menos efetivo na redução da pressão arterial em indivíduos de raça negra do que em pacientes de outras raças, possivelmente devido a uma maior prevalência de níveis baixos de renina na população de hipertensos de raça negra.

Tosse Tosse foi relatada em pacientes que fizeram uso de inibidores da ECA. A tosse é caracterizada por ser não produtiva, persistente e por desaparecer após a descontinuação da terapia. A tosse induzida por um inibidor da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

Cirurgia/Anestesia Em pacientes que serão submetidos a cirurgia de grande porte ou durante anestesia com agentes hipotensores, o COVERSYL® 4mg pode bloquear a formação de angiotensina II, secundária à liberação compensatória de renina. O tratamento deve ser interrompido um dia antes da cirurgia. Se ocorrer hipotensão e esta for considerada como causa deste mecanismo, pode ser corrigida por expansão de volume.

Hipercalemia Foi observado elevações do potássio sérico em alguns pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo perindopril, uma vez que inibidores da ECA podem causar hipercalemia devido à inibição da liberação de aldosterona. O efeito é geralmente não significativo em pacientes com função renal normal. Os fatores de risco para desenvolver hipercalemia incluem insuficiência renal, piora da função renal, idade (>70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona, eplerenona, triantereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou pacientes tomando simultaneamente outros medicamentos associados ao aumento do potássio sérico (por exemplo: heparina, cotrimoxazol também conhecido como sulfametoxazol/trimetoprima) e especialmente antagonistas de aldosterona ou bloqueadores do receptor de angiotensina.

O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente em pacientes com disfunção renal pode provocar um aumento significativo do potássio sérico. A hipercalemia pode causar graves arritmias, por vezes fatais. Diuréticos poupadores de potássio e bloqueadores de receptores de angiotensina devem ser usados com cautela em pacientes que tratados com inibores de ECA, o potássio sérico e a função renal deve ser monitorados. Se o uso concomitante dos medicamentos acima mencionados for considerado apropriado, estes devem ser usados com precaução e com um monitoramento frequente do potássio sérico (ver item 6).

Pacientes diabéticos Em pacientes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, o controle da glicemia deve ser rigorosamente monitorado durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver item 6).

Lítio A combinação de lítio e perindopril geralmente não é recomendada (ver item 6).

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio A combinação de perindopril com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio geralmente não é recomendada (ver item 6).

Bloqueio Duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona Existe evidência que o uso concomitante dos inibidores da ECA, bloqueadores do receptor da angiotensina II ou alisquireno aumenta o risco de hipotensão, hipercalemia e diminui a função renal (incluindo insuficiência renal aguda).

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno, portanto, não é recomendado (ver itens 2, 3 e 6).

Se a terapia de bloqueio duplo é considerada absolutamente necessária, ela só deve ser feita sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitoração rigorosa e frequente da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Inibidores da ECA e os bloqueadores do receptor da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

Aldosteronismo primário Pacientes com hiperaldosteronismo primário geralmente não responderão a drogas anti-hipertensivas que atuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, o uso deste produto não é recomendado.

Excipientes Devido a presença de lactose, pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, má-absorção de glicose-galactose, ou deficiência total de lactase não devem tomar este medicamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Fertilidade, Gravidez e Lactação Gravidez Os IECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser que a manutenção do tratamento com IECA seja considerado essencial, nas pacientes que planejam engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas antihipertensivas alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver item 4).

A administração de IECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez. A administração de IECA está contraindicada durante o segundo e terceiros trimestres de gravidez (ver item 4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAS durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A não ser que a manutenção do tratamento com IECA seja considerado essencial, nas pacientes que planejam engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensivas alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver item 4).

A exposição ao IECA durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligodramnia, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercalemia) (ver item 3). No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se o monitoramento com ultrassonografia da função renal e do crânio.

Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a IECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver itens 4 e 5).

Lactação Uma vez que não existem informações disponíveis sobre o uso de COVERSYL® 4mg durante a amamentação, COVERSYL® 4mg não é recomendado em mulheres que estejam amamentando e tratamentos alternativos com um melhor perfil de segurança estabelecido durante a amamentação são preferíveis, especialmente em recém-nascidos ou prematuros.

Fertilidade Não houve efeito sobre o desempenho reprodutivo ou fertilidade.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na capacidade de condução de veículos e uso de máquinas COVERSYL® 4mg não tem influência direta na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, mas em alguns pacientes podem aparecer reações individuais relacionadas com a diminuição da pressão arterial, especialmente no início do tratamento ou em associação com outro anti-hipertensivo. Assim, a capacidade de conduzir ou operar máquinas pode ser comprometida.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Dados de ensaios clínicos tem demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno está associado a uma maior frequência de eventos adversos, como hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um agente único SRAA (ver itens 2, 3, 4 e 5).

Medicamentos que aumentam o risco de angioedema A utilização concomitante de inibidores da ECA com sacubitril/valsartan é contraindicada, pois aumenta o risco de angioedema (ver seções 4 e 5). Sacubitril/valsartana não deve ser iniciado antes de 36 horas após a administração da última dose da terapia com perindopril. O tratamento com perindopril não deve ser iniciada antes de 36 horas após a administração da última dose de sacubitril/valsartan (ver seções 4 e 5).

O uso concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores da mTOR (por exemplo: sirolimo, everolimo, tensirolimo) e “gliptinas” (por exemplo: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode aumentar o risco de angioedema (ver seção 5).

Medicamentos que induzem hipercalemia Embora o potássio sérico geralmente permaneça dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercalemia em alguns pacientes. Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia: alisquireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona, triantereno ou amilorida), inibidores da ECA, antagonistas receptores de angiotensina II, AINES, heparinas, agentes imunossupressores como ciclosporina ou tacrolimo, trimetoprima e cotrimaxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), pois o fármaco trimetoprima é conhecido por atuar como um diurético poupador de potássio, como a amilorida. A combinação desses medicamentos aumenta o risco de hipercalemia. Portanto, o uso concomitante de COVERSYL® 4mg com os fármacos acima mencionados não é recomendado. Se o uso concomitante for indicado, deve-se administrar com cautela e com frequente monitoramento do potássio sérico.

Associações contraindicadas (ver item 4):

Alisquireno Em diabéticos ou pacientes com disfunção renal, há risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.

Tratamentos extracorpóreos Tratamentos extracorpóreos que conduzem ao contato do sangue com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrila) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano devido ao aumento do risco de reações anafilactoides graves (ver item 4). Se tal tratamento for necessário, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de agente anti-hipertensivo.

Associações não recomendadas (ver item 5):

Alisquireno Em outros pacientes que não os diabéticos ou com disfunção renal, há risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.

Terapia concomitante com inibidor da ECA e bloqueador do receptor de angiotensina Foi reportado na literatura que pacientes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou com diabetes com lesão de órgão final, a combinação de um inibidor da ECA com bloqueador do receptor de angiotensina está associada com uma maior frequência de hipotensão, síncope, hipercalemia, piora na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) quando comparado ao uso de um único agente do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O bloqueio duplo (ex: combinação de um inibidor da ECA com um antagonista receptor da angiotensina II) deve ser limitado a casos identificados individualmente, com um monitoramento rigoroso da função renal, níveis de potássio e pressão arterial.

Estramustina Risco de aumento de efeitos adversos como edema angioneurótico (angioedema).

Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: triantereno, amilorida) e sais de potássio Hipercalemia (potencialmente fatal), especialmente em conjunto com disfunção renal (efeitos hipercalcêmicos aditivos). A combinação do perindopril com os medicamentos mencionados acima não é recomendada (ver item 5).

Se o uso concomitante é, no entanto, indicado, eles devem ser usados com precaução e com frequente monitoramento do potássio sérico. Para uso da espironolactona na insuficiência cardíaca, veja abaixo.

Lítio Aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade foram relatados durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA. O uso de perindopril com lítio não é recomendado, contudo se esta associação for necessária, um monitoramento cuidadoso dos níveis séricos de lítio deve ser realizado (ver item 5).

Associações que exigem precauções de uso:

Agentes antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais) Estudos epidemiológicos sugerem que a administração concomitante de inibidores da ECA e antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais) pode aumentar o efeito hipoglicemiante com risco de hipoglicemia. A ocorrência deste efeito é mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em pacientes com disfunção renal.

Baclofeno Aumento dos efeitos anti-hipertensivos. Monitorar a pressão arterial e adaptar a dosagem do agente anti-hipertensivo se necessário.

Diuréticos não poupadores de potássio Em pacientes que utilizam diuréticos, e especialmente nos que tem depleção de volume e/ou sal, pode ocorrer uma redução excessiva da pressão arterial após o início da terapia com um inibidor da ECA. A possibilidade de efeitos hipotensores pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, pelo o aumento do volume ou ingestão de sal antes do início da terapia que deve ser iniciada com doses baixas e aumento progressivo do perindopril.

Na hipertensão arterial, quando a terapia prévia com diurético possa ter causado depleção de sal/volume, o diurético deve ser interrompido antes de se iniciar com o inibidor de ECA, neste caso, um diurético não poupador de potássio, pode ser posteriormente reintroduzido ou o inibidor de ECA deve ser iniciado com uma dose baixa e aumentado progressivamente.

Na insuficiência cardíaca congestiva tratada com diurético, o inibidor ECA deve ser iniciado com uma dosagem muito baixa, possivelmente após a redução da dosagem do diurético não poupador de potássio associado.

Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento com inibidor da ECA.

Diuréticos poupadores de potássio: (eplerenona, espironolactona) Com eplerenona ou espironolactona em doses diárias entre 12,5mg a 50mg e com doses baixas de inibidores da ECA:

No tratamento de insuficiência cardíaca classe II - IV (NYHA) com fração de ejeção menor que 40% e tratamento prévio com uma associação de inibidor da ECA e diurético de alça, risco de hipercalemia, potencialmente fatal, especialmente em caso de não observância das recomendações da prescrição para esta combinação.

Antes de iniciar a combinação, deve-se verificar a ausência de hipercalemia e disfunção renal. Um rigoroso monitoramento da calemia e creatinemia é recomendado no primeiro mês do tratamento uma vez por semana inicialmente e, depois, mensalmente.

Anti-inflamatório não esteroidal (AINEs) incluindo aspirina ≥ 3 g por dia Quando inibidores da ECA são administrados simultaneamente com os anti-inflamatórios não esteroidais (ex: ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINES não seletivos) pode ocorrer uma atenuação do efeito anti-hipertensivo. O uso concomitante de AINE e os inibidores da ECA pode levar a um aumento do risco de piora da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, e um aumento nos níveis de potássio sérico, especialmente em pacientes com prejuízo da função renal preexistente. Esta combinação deve ser administrada com cautela, especialmente nos idosos. Os pacientes devem ser hidratados adequadamente e deve-se monitorar a função renal após início da terapia concomitante e, posteriormente, periodicamente.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente:

Agentes anti-hipertensivos e vasodilatadores O uso concomitante destes medicamentos pode aumentar o efeito hipotensor do perindopril. A utilização concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores pode reduzir ainda mais a pressão arterial.

Antidepressivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos O uso concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA pode provocar uma redução adicional da pressão arterial (ver item 5).

Simpaticomiméticos Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA.

Ouro Reações nitritoides (sintomas que incluem rubor facial, náuseas, vômitos e hipotensão) foram raramente reportadas em pacientes com terapia concomitante de ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibidor da ECA, incluindo perindopril.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

COVERSYL 4mg deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 24 (vinte e quatro) meses, a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS

COVERSYL 4mg é apresentado sob a forma de comprimidos brancos, em forma de bastão, sulcados em ambas as faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR USO ORAL.

COVERSYL 4mg deve ser administrado sempre em uma dose única diária pela manhã, antes da refeição.

A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do paciente (ver item 5) e a resposta da pressão arterial.

Hipertensão Arterial Essencial - Na ausência de depleção pré-existente de água e sódio ou falência renal (isto é, condições abaixo das normais):

A dose efetiva é de 4mg por dia em uma tomada única pela manhã. Dependendo da resposta ao tratamento, a dosagem deve ser gradualmente ajustada em intervalos de 3 a 4 semanas, até uma dose única máxima de 8mg por dia. Se necessário, um diurético não-poupador de potássio pode ser administrado concomitantemente para conseguir uma redução adicional da pressão sanguínea.

- Na hipertensão arterial previamente tratada com outros diuréticos:

• se possível, interromper o diurético 3 dias antes da introdução do COVERSYL® 4mg e reiniciá-lo em seguida, se necessário;

• se o diurético não puder ser descontinuado, iniciar com doses de 2mg (equivalente à metade de um comprimido COVERSYL® 4 mg) e depois ajustar de acordo com a resposta da pressão arterial obtida.

Recomenda-se monitorar a função renal e o potássio sérico antes do tratamento e após 15 dias de tratamento.

- Na hipertensão renovascular:

Recomenda-se iniciar o tratamento com a dosagem de 2mg por dia (equivalente à metade de um comprimido COVERSYL® 4 mg), que em seguida pode ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial do paciente. Os níveis sanguíneos de creatinina e potássio devem ser monitorados para revelar a possibilidade de início de falência renal funcional.

- Em idosos (ver item 5):

O tratamento deve ser iniciado com a dose de 2mg ao dia, (equivalente à metade de um comprimido COVERSYL® 4 mg) e se necessário, aumentar progressivamente para 4mg após 1 mês de tratamento e então para 8mg se necessário, dependendo da função renal (ver tabela abaixo).

Populações Especiais:

Pacientes com insuficiência renal A dosagem nos pacientes com insuficiência renal deve ser baseada no clearance da creatinina, conforme descrito na tabela abaixo.

Tabela 1: Ajuste de dosagem em pacientes com disfunção renal:

Clearance de creatinina (ml/min) Clcr ≥ 60 30 < Clcr < 60 15 < Clcr < 30 Pacientes hemodializados* Clcr < 15 Dose recomendada 4mg por dia 2mg por dia 2mg em dias alternados 2 mg no dia da diálise * O clearance da diálise do perindoprilato é 70ml/min. para pacientes em hemodiálise, a dose deve ser administrada após a diálise.

Pacientes com disfunção hepática Nenhum ajuste de dosagem é necessário em pacientes com insuficiência hepática (ver itens 3 e 5).

População Pediátrica A eficácia e segurança do uso em crianças e adolescentes (idade menor que 18 anos) não foi estabelecida. Portanto, o uso em crianças e adolescentes não é recomendado.

Insuficiência Cardíaca Congestiva:

A dose inicial deve ser baixa, principalmente em casos de:

-pressão sanguínea inicial normal ou baixa;

-insuficiência renal;

-hiponatremia, fármaco-induzido (diurético) ou não.

Inibidores da ECA podem ser administrados em combinação com um diurético, e se necessário, um glicosídeo digitálico pode ser adicionado.

A dose inicial recomendada é de 2mg ao dia (equivalente à metade de um comprimido COVERSYL® 4 mg), após duas semanas, a dose pode ser aumentada para 4mg uma vez ao dia, que é a dose máxima recomendada para insuficiência cardíaca, sempre em tomada única diária, preferencialmente pela manhã.

Na insuficiência cardíaca grave ou em outros pacientes considerados de alto risco (pacientes com função renal prejudicada ou com tendência à distúrbios eletrolíticos, pacientes recebendo simultaneamente tratamento com diuréticos e/ou agentes vasodilatares), o tratamento deve ser iniciado sob supervisão cautelosa (ver item 5);

Pacientes com alto risco de hipotensão sintomática, ex: pacientes com depleção de sal com ou sem hiponatremia, pacientes com hipovolemia ou pacientes que tem recebido uma terapia diurética vigorosa devem ter essas condições corrigidas, se possível, anteriormente ao início da terapia com COVERSYL® 4mg. Pressão arterial, função renal e potássio sérico devem ser monitorados cuidadosamente, antes e durante o tratamento com COVERSYL® 4mg (ver item 5).

Prevenção da Recorrência do Acidente Vascular Cerebral:

Em pacientes com história de doença cerebrovascular, COVERSYL® 4mg deve ser introduzido em uma dose inicial de 2mg ao dia (equivalente à metade de um comprimido COVERSYL® 4 mg), durante duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada para 4mg ao dia, durante outras duas semanas e então associado à indapamida. O tratamento deve ser iniciado a qualquer momento após o evento inicial (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório), de duas semanas até vários anos.

Redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes portadores de doença arterial coronariana (DAC) estável: Em pacientes com história prévia de DAC, COVERSYL® 4mg deve ser administrado na dose de 8mg, sempre em uma única tomada, preferencialmente pela manhã. O tratamento deve ser iniciado a qualquer momento após o evento coronário inicial, podendo ser mantido até vários anos.

9. REAÇÕES ADVERSAS - Sumário do perfil de segurança O perfil de segurança do perindopril é consistente com o perfil de segurança dos inibidores da ECA:

As reações adversas mais frequentes reportadas em estudos clínicos e observadas com perindopril são: tontura, cefaleia, parestesia, vertigem, distúrbios visuais, zumbido, hipotensão, tosse, dispneia, dor abdominal, constipação, diarreia, disgeusia, dispepsia, náusea, vômito, prurido, erupção cutânea, câimbras musculares e astenia.

- Tabulação das reações adversas As seguintes reações adversas foram observadas durante ensaios clínicos e/ou utilização pós-comercialização com o perindopril e classificados de acordo com a seguinte frequência:

Muito comum (>1/10); comum (>1/100 e ≤1/10), incomum (>1/1000 e ≤1/100); rara (>1/10000 e ≤1/1000); muito rara (≤1/10000), não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Classe de Sistemas de Órgãos Alterações no sistema sanguíneo e linfático Alterações endócrinas Alterações metabólicas e Nutricionais Alterações psiquiátricas Reações Adversas Frequência Eosinofilia Incomum* Agranulocitose ou pancitopenia Muito rara Diminuição da hemoglobina e hematócrito Muito rara Leucopenia/neutropenia Muito rara Anemia hemolítica em pacientes com deficiência congênita da G-6PDH (ver item 5) Muito rara Trombocitopenia Muito rara Síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH) Rara Hipoglicemia (ver itens 5 e 6) Incomum* Hipercalemia reversível com descontinuação (ver item 5) Incomum* Hiponatremia Incomum* Depressão Incomum* Alterações de humor Incomum Alterações no sono Incomum Classe de Sistemas de Órgãos Alterações do sistema nervoso Alterações visuais Alterações no ouvido e labirinto Reações Adversas Tontura Comum Cefaleia Comum Parestesia Comum Vertigem Sonolência Comum Incomum* Síncope Incomum* Confusão Distúrbios visuais Muito rara Zumbido Comum Palpitações Incomum* Taquicardia Angina pectoris (ver item 5) Incomum* Arritmia Infarto do miocárdio, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em pacientes de alto risco (ver item 5) Muito rara Hipotensão (e efeitos relacionados à hipotensão) Comum Vasculite Incomum* Alterações cardíacas Alterações vasculares Alterações respiratórias, torácica e no mediastino Alterações gastrointestinais Frequência Rubor (flushing) Acidente vascular cerebral, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em pacientes de alto risco (ver item 5) Fenômeno de Raynaud Comum Muito rara Muito rara Rara* Muito rara Desconhecida Tosse Comum Dispneia Comum Broncoespasmo Incomum Pneumonia eosinofílica Muito rara Rinite Muito rara Dor abdominal Comum Constipação Comum Diarreia Comum Disgeusia Comum Dispepsia Comum Náusea Comum Vômito Comum Boca seca Incomum Pacreatite Muito rara Classe de Sistemas de Órgãos Alterações hepato-biliares Alterações da pele e tecido subcutâneo Alterações do tecido conjuntivo e músculo esquelético Alterações renais e urinárias Alterações do sistema reprodutivo e mama Reações Adversas Hepatite citolítica ou colestática (ver item 5) Frequência Muito rara Prurido Comum Erupção cutânea Urticária (ver item 5) Comum Incomum Angioedema de face, extremidades, lábios, membranas mucosas, língua, glote e/ou laringe (ver item 5) Incomum Reações de fotossensibilidade Incomum* Penfigoide Incomum* Hiperidrose Incomum Agravação da psoríase Raro* Eritema multiforme Muito rara Câimbras musculares Comum Artralgia Incomum* Mialgia Incomum* Insuficiência renal Incomum Insuficiência renal aguda Rara Anúria/oligúria Rara* Disfunção erétil Incomum Astenia Comum Dor no peito Alterações Gerais e no local de Mal-estar administração Edema periférico Incomum* Incomum* Incomum* Pirexia Incomum* Aumento da ureia no sangue Incomum* Aumento da creatinina no sangue Incomum* Aumento da bilirrubina no sangue Raro Aumento das enzimas hepáticas Raro Investigações Lesões, envenenamento e complicações em procedimentos Queda Incomum* *Frequência calculada a partir de estudos clínicos para eventos adversos detectados de relatos espontâneos.

Ensaios clínicos Durante o período randomizado do estudo EUROPA, apenas os eventos adversos graves foram coletados. Poucos pacientes apresentaram eventos adversos graves: 16 (0,3%) dos 6122 pacientes tratados com perindopril e 12 (0,2%) dos 6107 pacientes tratados com placebo. Nos pacientes tratados com perindopril, foi observada hipotensão em 6 pacientes, angioedema em 3 pacientes e parada cardíaca súbita em 1 paciente. Foram excluídos mais pacientes devido a tosse, hipotensão ou outra intolerância no grupo tratado com perindopril 6,0% (n=366) versus grupo tratado com placebo 2,1% (n=129).

Notificação de suspeita de reações adversas Notificar suspeitas de reações adversas após autorização do medicamento é importante. Isso permite a continuação do monitoramento do balanço risco/benefício do produto.

Em caso de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Os dados disponíveis sobre a superdosagem em humanos são limitados. Os sintomas associados a uma superdosagem com inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, alterações eletrolíticas, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse.

O tratamento recomendado para a superdosagem é a administração por infusão intravenosa de uma solução de cloreto de sódio 9mg/ml (0,9%).

Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em posição de choque. Se disponível, pode também ser considerado o tratamento com infusão de angiotensina II e/ou catecolaminas por via intravenosa. O perindopril pode ser removido da circulação geral por hemodiálise (ver item 5). A terapia com marcapasso é indicada em caso de bradicardia resistente à terapia. Os sinais vitais, concentração dos eletrólitos séricos e da creatinina devem ser monitoradas continuamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS:

MS N° 1.1278.0051 Farm. Responsável: Patrícia Kasesky de Avellar - CRF-RJ n.º 6350

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Fabricado por: Les Laboratoires Servier Industrie 45520 Gidy - França.

Importado por: Laboratórios Servier do Brasil Ltda Estrada dos Bandeirantes, n.º 4211 - Rio de Janeiro RJ - Indústria Brasileira C.N.P.J. 42.374.207/0001–76 Serviço de Atendimento ao Consumidor: 0800-7033431 Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 12/08/2022.

Anexo B Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data da aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 15/04/2013 0286852/13 -1 Inclusão Inicial de texto de bulaRDC 60/12

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Bula Profissional Coversyl 4mg

VP/VPS 4 MG COM OR CT BL AL PLAS TRANS X 14

1) Indicações Obs.: Este item trata-se apenas de uma retificação de um erro ortográfico, a posologia aprovada pela ANVISA não sofreu nenhum tipo de alteração ou inclusão .

Bula Profissional Coversyl 8mg 1) Indicações Obs.: Este item trata-se apenas de uma retificação de um erro ortográfico, a posologia aprovada pela ANVISA não sofreu nenhum tipo de alteração ou inclusão

Advertências e precauções (item 5);

Interações medicamentosas (item 6);

Posologia (item 8);

Reações adversas (item 9);

Superdose (item 10) Bula Profissional Coversyl 8mg:

• • • • • Resultados de eficácia (item 2);

Características farmacológicas (item 3);

Contraindicações (item 4);

Advertências e precauções (item 5);

Interações medicamentosas

4 MG COM OR CT BL AL

PLAS TRANS X 14 +

SACHÊ C/ DESSECANTE 4 MG COM OR CT BL AL

PLAS TRANS X 15 +

SACHÊ C/ DESSECANTE 4 MG COM OR CT BL AL PLAS TRANS X 30 4 MG COM OR CT BL AL

PLAS TRANS X 30 +

SACHÊ C/ DESSECANTE 8 MG COM OR CT BL AL

PLAS TRANS X 15 +

SACHÊ C/ DESSECANTE 8 MG COM OR CT BL AL

PLAS TRANS X 30 +

SACHÊ C/ DESSECANTE 8 MG COM OR CT BL AL

PLAS TRANS X 60 +

SACHÊ C/ DESSECANTE

• • • (item 6);

Posologia (item 8);

Reações adversas (item 9);

Superdose (item 10) Anexo B Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data da aprovação 27/07/2016 2123062/16 -5 10451Medicam ento NovoNotificaç ão de Alteraçã o de Texto de BulaRDC 60/12

NA NA NA NA

Dados das alterações de bulas Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas • Apresentações;

VPS

• Resultados de

4 MG COM OR CT BL

AL PLAS TRANS X 14 + SACHÊ C/

DESSECANTE

eficácia (item 2);

• Características farmacológicas (item 3);

AL PLAS TRANS X 60 + SACHÊ C/

DESSECANTE

• Advertências e Precauções (item 5);

• Interações Medicamentosas (item 6);

NA

10451Medicam ento NovoNotificaç ão de Alteraçã o de Texto de BulaRDC 60/12

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Dados das alterações de bulas • Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas Identificação do

VP/VPS 4 MG COM OR CT BL AL PLAS TRANS X 14

+ SACHÊ C/

DESSECANTE

medicamento;

• Apresentações;

• Contraindicações (item 4) • Advertências e precauções (item 5);

• Interações medicamentosas (item 6);

• Cuidados de armazenamento do medicamento (item 7);

• Posologia (item 8) • Reações adversas (item 9);

4 MG COM OR CT BL AL PLAS TRANS X 15

+ SACHÊ C/

DESSECANTE 4 MG COM OR CT BL AL PLAS TRANS X 30

+ SACHÊ C/