CLORIDRATO DE VERAPAMIL

LABORATÓRIO TEUTO BRASILEIRO S/A - 17159229000176 BULA DO MÉDICO

cloridrato de verapamil Comprimido revestido 80mg

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

cloridrato de verapamil Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido 80mg Embalagens contendo 30, 120, 150, 200, 300 e 500 comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

cloridrato de verapamil . . . . . . . . 80mg Excipiente q.s.p.

. . . . . . . .

1comprimido Excipientes: acetona, álcool etílico, álcool isopropílico, amido, corante amarelo de tartrazina, dióxido de titânio, estearato de magnésio, copolímero do ácido metacrílico, croscarmelose sódica, fosfato de cálcio dibásico, povidona, lactose, macrogol, dióxido de silício e talco.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES O cloridrato de verapamil é indicado para adultos, crianças e adolescentes no tratamento de:

1. Isquemia miocárdica:

a) isquemia silenciosa;

b) angina crônica estável (clássica angina de esforço);

c) angina de repouso: angina vasoespástica (variante de Prinzmetal) e angina instável.

2.Hipertensão arterial leve e moderada:

Para tratamento da hipertensão arterial leve e moderada, em monoterapia.

O cloridrato de verapamil tem a vantagem de poder ser usado em pacientes nos quais outros medicamentos estão contraindicados ou não são bem tolerados, tais como nos portadores de asma, diabetes mellitus, depressão, transtornos da função sexual, vasculopatia cerebral ou periférica, doença coronariana, hiperlipidemias, hiperuricemia e senilidade. Atua na redução dos níveis pressóricos na crise hipertensiva e na hipertensão refratária.

3. Profilaxia das taquicardias supraventriculares paroxísticas:

a) conversão rápida para o ritmo sinusal das taquicardias supraventriculares paroxísticas, incluindo aquelas associadas a feixes de condução acessórios (Síndromes de WolffParkinson-White e Lown-Ganong-Levine). Quando possível, manobras vagais devem ser tentadas antes da administração de medicações;

b) controle temporário da resposta ventricular rápida no “flutter” ou fibrilação atrial, exceto nas Síndromes de Wolff-Parkinson-White ou Lown-Ganong-Levine.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Um estudo clínico fase IV que envolveu 4247 pacientes com hipertensão leve, moderada ou grave, teve como objetivo estudar a eficácia anti-hipertensiva e a tolerabilidade do cloridrato de verapamil.

De acordo com o estudo, a monoterapia com cloridrato de verapamil normalizou a pressão arterial diastólica (≤ 90mm Hg) em 90% dos pacientes com hipertensão leve, 70% com hipertensão moderada e 61% com hipertensão grave. A tolerabilidade cardíaca e extra cardíaca com o cloridrato de verapamil foi boa e a média da frequência cardíaca foi levemente reduzida e nenhum dos pacientes desenvolveu bloqueio atrioventricular de 2º ou 3º grau.1 Estudo duplo-cego de 6 semanas, avaliou 28 pacientes hipertensos estágios I-II que foram randomizados para verapamil 160mg 3x/dia ou nifedipino 20mg 2x/dia.

O verapamil reduziu a PA diastólica média significativamente mais que nifedipino, com efeitos colaterais mais incidentes no grupo nifedipino que no grupo verapamil. Em conclusão, verapamil tem uma eficácia anti-hipertensiva superior ao nifedipino2.

Evidências de vários estudos suportam que verapamil é um anti-hipertensivo eficaz e bem tolerado para o tratamento de hipertensão leve a moderada e equivalente a outros agentes como betabloqueadores, diuréticos e inibidores da enzima de conversão (iECA), sem apresentar os efeitos colaterais mais incidentes destas medicações3.

O efeito antianginoso de verapamil 120mg 3x/dia ao longo de 1 ano de tratamento foi avaliado em 11 pacientes com angina de esforço induzida. A tolerância do teste de esforço em bicicleta foi de 531,8 +/- 123.0kg/min no grupo placebo e 763,6 +/- 124,7kg/min no grupo verapamil (p< 0,001), demonstrando a eficácia antianginosa do medicamento. Os benefícios no tratamento a curto prazo são sustentados mesmo após 1 ano de tratamento4.

Outro estudo duplo-cego, randomizado, placebo controlado avaliou a redução da frequência de episódios anginosos, o consumo de nitroglicerina e a tolerância ao esforço em 26 pacientes com angina estável em uso de verapamil 480mg/dia. Houve redução de 5,6 +/− 7,3 para 2,2 +/− 3,9 episódios de angina por semana (p < 0,001) e redução no consumo de nitroglicerina de 3,4 +/− 4,9 para 1,2 +/− 2,5 comprimidos por semana (p < 0,05) no grupo verapamil comparado com placebo.

O tempo de esforço aumentou de 6,4 +/− 2,1 minutos e foram observados menos episódios de infra desnivelamento de segmento ST no pico do esforço (p < 0,05), sugerindo uma favorável redistribuição do fluxo sanguíneo coronário para zona isquêmica5.

Um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado avaliou durante 4 meses a efetividade e segurança de verapamil em 11 pacientes com episódios frequentes de taquicardia paroxística supraventricular (TPSV). Os episódios de TPSV diminuíram significativamente no grupo verapamil em relação ao placebo (p < 0,05), demonstrando que verapamil oral é seguro e efetivo no tratamento em longo prazo de pacientes com taquicardia paroxística supraventricular6.

Referências Bibliográficas 1) Speders S, Sosna J, Schumacher A, et al. “Efficacy and safety of verapamil SR 240 mg in essential hypertension: results of a multicentric phase IV study”: J. Cardiovasc.

Pharmacol. 1989; 13 suppl 4: S47-9.

2) Midtbo K, Hals O, Van der Meer J; et al. “Verapamil compared with nifedipine in the treatment of essential hypertension”: Journal of Cardiovascular Pharmacology. 1982, vol.4, suppl. 3, p.S363−S368.

3) McTavish D, Sorkin E; et al. “Verapamil. An updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension”: Drugs. 1989, vol.38, no.1, p. 19−76.

4) Zanolla L, Trevi GP, et al. “Long−term persistence of antianginal effect of oral verapamil in chronic stable angina”. J Cardiovasc Pharmacol. 1984, vol. 6(3): 423-8.

5) Brodsky SJ, Cutler SS, et al. “Treatment of stable angina of effort with verapamil: a double−blind, placebo−controlled randomized crossover study”. Circulation. 1982, vol. 66 (3): 569−74.

6) Mauritson DR, Winniford MD et al. “Oral verapamil for paroxysmal supraventricular tachycardia: a long-term, double-blind randomized trial”. Ann Intern Med. 1982;

96(4):409-12.

Estudos pré-clínicos Estudos de reprodução foram conduzidos em coelhos e ratos através de administração oral de doses até 1,5 (15mg/Kg/dia) e 6 (60mg/Kg/dia) vezes a dose oral diária em humanos, respectivamente, e não foi evidenciada teratogenicidade. Nos ratos, entretanto, o múltiplo da dose humana foi embriocida, e retardou o desenvolvimento e crescimento fetal.

Provavelmente por causa dos efeitos adversos maternos refletidos em perda de ganho de peso pelas ratas prenhas. Entretanto não foram realizados estudos em mulheres grávidas.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Este medicamento contém como princípio ativo o cloridrato de verapamil, que é um inibidor do influxo de íons cálcio (bloqueador de canais lentos ou antagonista do íon cálcio).

Farmacodinâmica Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos:

O cloridrato de verapamil bloqueia o influxo de íons de cálcio (e possivelmente de sódio) através do canal lento no interior das células cardíacas de contração e condução e células musculares vasculares. O efeito antiarrítmico de cloridrato de verapamil deve-se ao seu efeito no canal lento das células do sistema cardíaco de condução.

Reduz a exigência de oxigênio do miocárdio diretamente através da intervenção em processos metabólicos consumidores de energia no músculo cardíaco, e indiretamente por redução da pós-carga.

O bloqueio dos canais de cálcio do músculo liso das artérias coronarianas aumenta a perfusão miocárdica, mesmo em tecidos pós-estenose, e relaxa espasmos coronarianos.

A ação anti-hipertensiva do cloridrato de verapamil está baseada na redução da resistência periférica, sem efeito rebote na frequência cardíaca. A pressão arterial normal não é afetada de modo considerável.

A atividade elétrica através dos nodos sinoatrial e atrioventricular depende em grande parte do influxo de cálcio do canal lento.

Através da inibição deste influxo, o verapamil reduz a condução atrioventricular prolongando assim o período refratário. Esse efeito resulta na redução da transmissão elétrica ventricular nos pacientes com “flutter” atrial e/ou fibrilação atrial com rápida resposta ventricular. Interrompendo a reentrada no nó atrioventricular, verapamil pode reestabelecer o ritmo sinusal normal em pacientes com taquicardia supraventricular paroxística, incluindo síndrome de Wolf-Parkinson-White.

O verapamil não produz efeito na condução do estímulo elétrico através dos feixes de condução acessórios.

Segurança e eficácia clínica:

O cloridrato de verapamil não altera a possível ação atrial normal nem o tempo de condução intraventricular, mas deprime a amplitude, velocidade da despolarização e condução em fibras atriais deprimidas. Em casos isolados em corações de coelhos, concentrações de verapamil que afetam significativamente as fibras do nodo sinoatrial e as fibras nas regiões medianas e altas do nodo atrioventricular tem efeito muito pequeno nas fibras baixas do nodo atrioventricular (região NH) e não tem efeito nos potenciais de ação atrial ou nas fibras do feixe de His. O cloridrato de verapamil não induz espasmos arteriais periféricos ou altera o nível sérico de cálcio total.

O cloridrato de verapamil reduz a contratilidade do miocárdio e pós-carga. Em muitos pacientes, incluindo pacientes com doença cardíaca orgânica, a ação inotrópica negativa se contrapõe pela redução do débito cardíaco e pós-carga que geralmente não é reduzido.

Porém em pacientes com disfunção cardíaca moderada a grave e grave (pressão pulmonar arterial acima de 20 mm Hg, fração de ejeção menor que 30%), um agravamento agudo da insuficiência cardíaca pode ser observado.

O cloridrato de verapamil possui efeito antiarrítmico bem definido, particularmente na presença de arritmias supraventriculares. O cloridrato de verapamil atrasa a condução no nó atrioventricular. O resultado, dependendo do tipo de arritmia, é a restauração do ritmo sinusal e/ou normalização da frequência ventricular. Frequências cardíacas normais não são afetadas ou sofrem pequena redução.

Farmacocinética O cloridrato de verapamil é uma mistura racêmica que contém porções iguais de Renantiômeros e S-enantiômeros. O cloridrato de verapamil é extensivamente metabolizado.

O norverapamil é um dos 12 metabólitos identificados na urina que possui 10% a 20% da ação farmacológica e faz parte de 6% do fármaco excretado na urina.

As concentrações de norverapamil e verapamil no estado de equilíbrio são similares. O estado de equilíbrio estável após múltiplas doses diárias é alcançado após 3 a 4 dias.

Absorção: Mais de 90% da dose de cloridrato de verapamil é rapidamente absorvido pelo intestino delgado após a administração oral. A disponibilidade sistêmica média do composto inalterado depois de uma única dose oral é de aproximadamente 23%, devido a uma extensa metabolização hepática de primeira passagem. A biodisponibilidade é aproximadamente duas vezes mais alta com administrações repetidas. Os níveis plasmáticos de pico do cloridrato do verapamil são alcançados uma a duas horas após a administração do comprimido revestido. O pico plasmático de norverapamil é alcançado aproximadamente 1 hora após administração da dose. A presença de alimentos não afeta a biodisponibilidade de verapamil.

Distribuição: o verapamil é altamente distribuído através dos tecidos do corpo, o volume de distribuição varia de 1,8 – 6,8L/Kg em indivíduos saudáveis. A ligação de verapamil com proteínas plasmáticas é de aproximadamente 90 %.

Metabolização: verapamil é altamente metabolizado. Estudos in vitro indicaram que o fármaco é metabolizado pelo citocromo P 450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18.

Em homens saudáveis, o cloridrato de verapamil administrado por via oral, sofre extenso metabolismo no fígado, sendo identificados 12 metabólitos, a maior parte deles só vestígios. Os principais metabólitos foram identificados como diferentes produtos N e Odealquilados do verapamil.

Desses metabólitos, apenas norverapamil possui algum efeito farmacológico, aproximadamente 20 % do componente principal foi observado em estudos com cachorros.

Eliminação: a meia-vida de eliminação é de 3 a 7 horas. O cloridrato de verapamil e seus metabólitos são eliminados principalmente por via renal. Somente 3 a 4% são eliminados sob a forma inalterada. Cerca de 50% da dose é eliminada via renal em 24 horas e 70% em cinco dias. Até 16% da dose é eliminada nas fezes. O clearance total de verapamil é tão alto quanto o fluxo sanguíneo hepático, aproximadamente 1L/h/Kg (variação: 0,7 – 1,3L/h/Kg).

Populações Especiais Pediátrico: informação limitada de pacientes pediátricos está disponível. A concentração plasmática de estado de equilíbrio parece ser menor na população pediátrica após ingestão oral da dose, quando comparado com a população adulta.

Idosos: a idade pode afetar a farmacocinética do verapamil em pacientes hipertensos. A meia-vida de eliminação pode ser prolongada em pacientes idosos. O efeito antihipertensivo do verapamil não tem relação com a idade.

Insuficiência Renal: a função renal não tem efeito sobre a farmacocinética de verapamil conforme demonstrado em estudos comparativos em pacientes com insuficiência renal avançada e indivíduos saudáveis. Apesar disso, recomenda-se administração cautelosa de verapamil em pacientes com insuficiência renal. O verapamil e norverapamil não são significativamente removidos por hemodiálise.

Insuficiência hepática: a meia-vida de verapamil é prolongada em pacientes com alteração da função hepática com menor clearance e maior volume de distribuição. O verapamil nessa população deve ser usado com cuidado.

4. CONTRAINDICAÇÕES Este medicamento é contraindicado para o uso por pessoas com hipersensibilidade ao cloridrato de verapamil ou a outros componentes da fórmula do medicamento.

O cloridrato de verapamil também é contraindicado em casos de:

-choque cardiogênico;

-bloqueio AV (atrioventricular) de segundo ou terceiro grau (exceto em pacientes com marca-passo artificial em funcionamento);

-síndrome do nódulo sinusal (exceto em pacientes com marca-passo artificial em funcionamento);

-insuficiência cardíaca com fração de ejeção menor que 35% e/ou pressão pulmonar acima de 20mm Hg (a não ser que secundário para taquicardia supraventricular sensível ao tratamento com verapamil);

-“flutter” ou fibrilação atrial na presença de feixes de condução acessórios (ou seja;

síndrome de Wolff-Parkinson- White e Lown-Ganong-Levine). Estes pacientes correm risco de desenvolver taquicardia, incluindo fibrilação ventricular se cloridrato de verapamil for administrado;

-combinação com medicamentos contendo ivabradina.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Infarto Agudo do Miocárdio Usar com cautela nos casos de infarto agudo do miocárdio complicados por bradicardia, hipotensão acentuada ou disfunção ventricular esquerda.

Bloqueio cardíaco/ Bloqueio AV de primeiro grau/ Bradicardia/ Assistolia O cloridrato de verapamil age sobre os nódulos de AV e SA e prolonga o tempo de condução atrioventricular. Utilizar com cautela no desenvolvimento de bloqueio AV de segundo ou terceiro grau. Nos casos de bloqueio do ramo unifascicular, bifascicular ou trifascicular há a necessidade de descontinuação do tratamento com cloridrato de verapamil e, se necessário, implementar um tratamento adequado.

O cloridrato de verapamil age sobre os nódulos AV e SA e raramente pode evoluir para bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, bradicardia e em casos extremos, assistolia. Isso é mais provável de ocorrer em pacientes com doença do nó sinusal, que é mais comum em pacientes idosos. Em pacientes que não possuem essa doença, assistolia é geralmente de curta duração (alguns segundos ou menos) com retorno espontâneo do ritmo normal. Se o retorno não ocorrer rapidamente, deve ser iniciado tratamento adequado imediatamente.

Antiarrítmicos, betabloqueadores Potencialização mútua de efeitos cardiovasculares (bloqueio AV de maior grau, maior grau de redução de frequência cardíaca, indução de insuficiência cardíaca e hipotensão potencializada).

Bradicardia assintomática (36 batidas/minuto) com marca-passo atrial errante foram observados em um paciente recebendo concomitantemente colírio de timolol (bloqueador beta adrenérgico) e cloridrato de verapamil oral.

-digoxina Se verapamil for administrado concomitantemente com digoxina, reduzir a dose de digoxina.

Insuficiência cardíaca Pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção maior que 35 % devem ser compensados antes do início do tratamento com cloridrato de verapamil.

Doença nas quais a transmissão neuromuscular é afetada O cloridrato de verapamil deve ser utilizado com cautela em pacientes com doenças nas quais a transmissão neuromuscular é afetada (miastenia grave, Síndrome de Eaton-Lambert, distrofia muscular de Duchenne avançada).

Inibidores da HMG-CoA Redutase (estatinas) Ver item 6. Interações Medicamentosas Cuidados e advertências para populações especiais Uso em idosos: as doses de cloridrato de verapamil devem ser individualizadas, pois pacientes idosos apresentam uma resposta acentuada ao verapamil.

Uso pediátrico: deve-se ter bastante cautela ao administrar cloridrato de verapamil a este grupo de pacientes.

Uso em pacientes com insuficiência hepática: o verapamil deve ser usado com cautela em pacientes com função hepática alterada. Nestes casos, a dose deve ser cuidadosamente ajustada.

Uso em pacientes com comprometimento da função renal: estudos robustos comparativos demonstraram que o comprometimento da função renal não tem efeito sobre a farmacocinética do cloridrato de verapamil em pacientes no estágio final da insuficiência renal. Entretanto, alguns casos reportados sugerem que o cloridrato de verapamil deve ser usado com cautela e com acompanhamento cuidadoso de pacientes com comprometimento da função renal. O cloridrato de verapamil não pode ser removido por hemodiálise.

Flecainida: um estudo com voluntários saudáveis mostrou que a administração concomitante de flecainida e cloridrato de verapamil pode apresentar efeitos aditivos na redução da contratilidade do miocárdio, prolongamento na condução atrioventricular e prolongamento da repolarização.

Disopiramida: até o momento, as possíveis interações entre cloridrato de verapamil e disopiramida obtidas demonstram que disopiramida não deve ser administrada 48 horas antes ou 24 horas após a administração de cloridrato de verapamil.

Uso na gravidez (efeitos teratogênicos): não há dados adequados do uso de cloridrato de verapamil em mulheres durante a gravidez. Estudos em animais não indicaram efeitos danosos direta ou indiretamente com respeito a toxicidade reprodutiva. Como estudos de reprodução feitos com animais não preveem sempre a resposta em humanos, só se deve administrar cloridrato de verapamil na gravidez quando existir uma indicação absolutamente necessária.

Lactação: o cloridrato de verapamil atravessa a barreira placentária e pode ser medido no cordão umbilical. O cloridrato de verapamil/metabólitos são excretados no leite humano.

Dados limitados para administração oral têm mostrado que a dose relativa do verapamil no lactante é baixa (0,1 – 1% da dose oral da mãe) e que o uso de verapamil pode ser compatível com a amamentação. O risco para recém-nascido não pode ser excluído. Devido ao potencial de sérias reações adversas em lactentes, o verapamil deve ser usado durante a lactação somente se for essencial para bem-estar da mãe.

Categoria de risco: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas: Devido ao seu efeito anti-hipertensivo e dependendo da resposta individual, o cloridrato do verapamil pode afetar a habilidade de reação a ponto de prejudicar a habilidade de dirigir um veículo, de operar máquinas ou de trabalhar sob circunstâncias perigosas. Isso se aplica, principalmente, quando se inicia o tratamento, quando a dose é aumentada, quando há migração de outra terapia medicamentosa ou quando álcool é consumido concomitantemente. O verapamil pode aumentar o nível de álcool no sangue e retardar sua eliminação, com isso, os efeitos do álcool podem ser exacerbados.

ATENÇÃO: Este produto contém o corante amarelo de TARTRAZINA que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Estudos metabólicos in vitro indicam que o verapamil é metabolizado pelo citocromo P450, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. O verapamil mostrou ser um inibidor das enzimas CYP3A4 e P-glicoproteínas (P-gp). Interações clinicamente significantes foram relatadas com os inibidores de CYP3A4, com elevação de níveis plasmáticos do verapamil, enquanto os indutores de CYP3A4 causaram redução dos níveis plasmáticos do verapamil. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto às interações medicamentosas. A coadministração de verapamil e medicamentos principalmente metabolizados por CYP3A4 ou pelo substrato P-gp pode estar associado a elevações na concentração do fármaco que pode aumentar ou prolongar concomitantemente o efeito terapêutico ou reações adversas.

A tabela a seguir fornece uma lista de possíveis interações medicamentosas por motivos farmacocinéticos:

Potenciais interações medicamentosas Fármaco Efeito potencial Comentário concomitante Alfa Bloqueadores Aumenta a Cmax da prazosina (~40%), prazosina sem efeito na meia-vida.

Efeito aditivo hipotensivo Aumenta ASC (~24%) e Cmax (~25%) Terazosina da terazosina Antiarrítmicos Efeito mínimo sobre a depuração Ver item Advertências e plasmática da flecainida (<~10%);

flecainida Precauções.

nenhum efeito sobre a depuração plasmática do verapamil Hipotensão.

Edema pulmonar pode ocorrer em Diminui depuração da quinidina oral quinidina pacientes com cardiomiopatia (~35%) hipertrófica obstrutiva.

Antiasmáticos Diminui clearance oral e sistêmico em A redução do clearance foi menor teofilina cerca de 20% nos tabagistas (~11%) Anticonvulsivantes/ Antiepiléticos Aumento nos níveis de carbamazepina. Podem ocorrer Aumenta ASC da carbamazepina efeitos colaterais relativos a carbamazepina (~46%) em pacientes com epilepsia carbamazepina, como diplopia, parcial refratária cefaleia, ataxia ou tontura.

fenitoína Diminui concentração de verapamil no --plasma Antidepressivo Nenhum efeito no nível do imipramina Aumenta ASC da imipramina (~15%) metabólito ativo, desipramina Antidiabéticos Aumenta Cmax (~28%), ASC (~26%) da --glibenclamida glibenclamida Coadministração de cloridrato de verapamil com metformina pode metformina --reduzir a eficácia da metformina.

Antigotosos Aumenta ASC (~2 vezes) e Cmax (~1,3 Reduz a dose de colchicina. Ver colchicina vezes) bula de colchicina.

Antibacterianos claritromicina eritromicina rifampicina telitromicina doxorrubicina fenobarbital buspirona midazolam metoprolol propranolol digitoxina digoxina cimetidina ciclosporina Possível aumento nos níveis de --verapamil Possível aumento dos níveis de --verapamil Diminui ASC (~97%), Cmax (~94%) e O efeito hipotensor do verapamil biodisponibilidade oral (~92%) do pode ser reduzido.

verapamil.

Possível aumento dos níveis de --verapamil Antineoplásicos Aumenta ASC (104%) e Cmax (61%) da Em pacientes com carcinoma doxorrubicina com a administração oral pulmonar de células pequenas.

de verapamil.

Barbitúricos Aumenta a depuração do verapamil oral --(~5 vezes) Benzodiazepínicos e outros ansiolíticos Aumenta ASC e Cmax da buspirona em --3-4 vezes Aumenta ASC (~3 vezes) e Cmax (~2 --vezes) do midazolam Betabloqueadores Aumenta ASC (~32.5%) e Cmax (~41%) do metoprolol em pacientes com angina.

Aumenta ASC (65%) e Cmax. (94%) de propranolol em pacientes com angina.

Glicosídeos Cardíacos Diminui depuração total (~27%) e depuração extra renal (~29%) da digitoxina Indivíduos saudáveis: aumenta Cmax da digoxina em ~ 44%, aumenta C12h da digoxina (~53%), Css da digoxina em ~44%, e aumenta ASC da digoxina em ~50% Antagonista de Receptor H2 Aumenta ASC de R-(25%) e S-(40%) verapamil, com correspondente diminuição da depuração de R- e Sverapamil Imunológicos Aumenta ASC, Css, Cmax de ciclosporina em ~45% Ver item Advertências e Precauções --- Reduzir a dose de digoxina.

Ver item Advertências e Precauções.

--- --- everolimus Everolimus: Aumento ASC (~3,5 vezes) e Cmax (~2,3 vezes) verapamil: Aumento C residual (~2,3 vezes) Determinação da concentração e ajuste da dose de everolimus pode ser necessária sirolimus Aumenta ASC (~2,2 vezes; S – verapamil aumenta ASC (~1,5 vezes) Determinação da concentração e ajuste da dose de everolimus pode ser necessária tacrolimus Possível aumento do nível de tacrolimus --- Agentes redutores de lípides atorvastatina lovastatina sinvastatina Almotriptana sulfinpirazona dabigatrana Outros anticoagulantes orais de ação direta (DOACs) Possível aumento dos níveis de atorvastatina Aumenta ASC -(~43%) de verapamil Possível aumento dos níveis de lovastatina Aumenta ASC (~ 63%) e Cmax (~32%) Segue adiante informação adicional de verapamil Aumenta ASC (~2,6 vezes), Cmax (~4,6 vezes) de sinvastatina Agonistas do receptor de serotonina --Aumenta ASC (~20%) e Cmax (~24%) de almotriptana Uricosúricos Aumenta a depuração do verapamil oral O efeito hipotensor do verapamil pode ser reduzido (~3 vezes) e diminui biodisponibilidade (~60%) Anticoagulantes O risco de sangramento pode aumentar. Pode ser necessário reduzir a dose de dabigatrana Aumento de dabigratrana (Cmax de até quando administrada 180%) e ASC (até 150%) concomitantemente com cloridrato de verapamil de uso oral. Ver a bula de dabigatrana.

Alguns dados sugerem um possível aumento do risco de Aumento na absorção de DOAC desde sangramento especialmente em que estes sejam substratos P-gp e, se pacientes com fatores de risco aplicável, eliminação reduzida de para sangramento. A dose dos DOACs que são metabolizados por DOAC com verapamil por via CYP3A4, pode aumentar a oral pode precisar ser reduzida biodisponibilidade dos DOAC.

(Verificar a bula dos DOAC para instruções sobre a posologia).

Outras terapias cardíacas Ivabradina suco de grapefruit (toranja e pomelo) erva de São João (Hypericum perforatum) O uso concomitante de ivabradina e verapamil é contraindicado pelo risco de bradicardia acentuada.

Outros Aumenta ASC de R-(~49%) e S(~37%) verapamil Aumenta Cmax de R-(~75%) e S-(~51%) verapamil Diminui ASC de R-(~78%) e S-(~80%) verapamil, com correspondente redução da Cmax

Ver CONTRAINDICAÇÕES

Meia vida de eliminação e depuração renal não afetadas.

Suco de grapefruit não deve ser ingerido junto com verapamil.

--- Outras interações medicamentosas e informações adicionais Agentes antivirais anti-HIV: devido ao potencial inibitório metabólico de alguns dos agentes antivirais anti-HIV, tais como o ritonavir, as concentrações plasmáticas do verapamil podem aumentar. Deve-se ter cuidado ou a dose do verapamil deve ser diminuída.

-lítio: foi relatado aumento da neurotoxicidade durante uso concomitante de cloridrato de verapamil e lítio, com e sem aumentos nas concentrações séricas de lítio. Entretanto, o uso de cloridrato de verapamil em pacientes em tratamento crônico estável com lítio, resultou na redução dos níveis séricos de lítio. Pacientes recebendo os dois fármacos devem ser acompanhados com cuidado.

Bloqueadores neuromusculares: dados clínicos e estudos em animais sugerem que cloridrato de verapamil pode potencializar a atividade de bloqueadores neuromusculares.

Pode ser necessário reduzir a dose de cloridrato de verapamil e/ou do agente bloqueador quando utilizados concomitantemente.

-ácido acetilsalicílico: tendência de sangramento aumentada.

Etanol (álcool): elevação dos níveis plasmáticos do etanol.

Inibidores da HMG Co-A Redutase (“estatinas”): o tratamento com inibidores da HMG Co-A redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina ou lovastatina) em pacientes que estão fazendo uso de verapamil deve ser iniciado na menor dose possível e ser aumentada gradualmente. Se o verapamil for administrado a pacientes que já fazem uso de um inibidor de HMG Co-A redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina ou lovastatina), deve-se considerar uma redução na dose da estatina e reajustar a dose de acordo com as concentrações de colesterol no sangue.

-fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina: esses medicamentos não são metabolizados pelo CYP3A4; portanto, a probabilidade de interagirem com o verapamil é menor.

Anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatadores: potencialização do efeito hipotensor.

7.CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO CONSERVAR EM TEMPERATURA AMBIENTE (15 A 30°C). PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.

Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas: Comprimido circular bicôncavo sem vinco com núcleo de cor branca e revestimento de cor amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8.POSOLOGIA E MODO DE USAR

O cloridrato de verapamil deve ser administrado de preferência com a alimentação ou logo após. Os comprimidos devem ser deglutidos com um pouco de água, sem serem mastigados nem chupados.

A dose de cloridrato de verapamil deve ser ajustada individualmente de acordo com a gravidade da doença.

A experiência clínica mostra que a dose média para todas as indicações varia de 240mg a 360mg.

A dose máxima diária não deve exceder 480mg para tratamentos longos, apesar de que uma dose superior a esta pode ser usada para tratamentos curtos. Não existe limitação de duração do tratamento.

O cloridrato de verapamil não deve ser descontinuado abruptamente em tratamentos longos, sendo recomendada uma redução gradual de dose.

O cloridrato de verapamil 40mg deve ser administrado para pacientes com resposta satisfatória às baixas doses (ex.: pacientes com disfunção hepática ou idosos). Para pacientes que requerem altas doses (ex.: 240mg a 480mg de cloridrato de verapamil por dia) formulações com maior quantidade do princípio ativo disponível deve ser administrada.

Adultos e adolescentes com peso maior que 50kg Isquemia miocárdica, taquicardias supraventriculares paroxísticas, “flutter” atrial e fibrilação atrial: a dose administrada pode variar de 120mg a 480mg ao dia e poder ser fracionada em 3 ou 4 tomadas.

Hipertensão: a dose administrada pode variar de 120mg a 480mg, pode ser dividida em 3 doses.

Crianças (somente para distúrbios do ritmo cardíaco):

Até 6 anos: 80mg a 120mg ao dia, podem ser divididos em 2 a 3 doses.

De 6 a 14 anos: 80mg a 360mg ao dia, podem ser divididos em 2 a 4 doses.

Pacientes com disfunção hepática: o metabolismo do fármaco pode ser retardado ou diminuído dependendo da gravidade da lesão do fígado, podendo potencializar ou prolongar os efeitos do cloridrato de verapamil. Portanto, um ajuste de dose faz-se necessário em pacientes com disfunção hepática, com doses reduzidas para início do tratamento.

Pacientes com disfunção renal: Ver item 4. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

O cloridrato de verapamil deve ser usado com cautela e com acompanhamento cuidadoso de pacientes com comprometimento da função renal.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9.REAÇÕES ADVERSAS Reações adversas foram relatadas durante estudos clínicos fase IV e durante o período de pós-comercialização do cloridrato de verapamil.

As frequências de reações adversas são definidas como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000); reação desconhecida (não pode ser estimada pela informação disponível).

As reações adversas mais comuns relatadas foram: dor de cabeça, tontura, distúrbios gastrointestinais (náusea, constipação e dor abdominal), bradicardia, taquicardia, palpitações, hipotensão, rubor, edema periférico e fadiga.

Seguem as reações adversas relatadas, listadas abaixo por sistema do organismo:

Sistemas Comum Incomum Rara Desconhecida Alterações no sistema imunológico --- --- --- Hipersensibilidade Alterações no sistema nervoso Cefaleia, tontura --- Parestesia, tremor Reação extrapiramidal;

paralisia1 (tetraparesia) convulsões.

Alterações nutricionais e de metabolismo --- --- --- Hipercalemia Alterações psiquiátricas --- --- Sonolência --- Alterações do ouvido e do labirinto --- --- Zumbido Vertigem Palpitações, taquicardia.

--- Bloqueio atrioventricular (primeiro, segundo e terceiro grau), bradicardia sinusal, parada sinusal, insuficiência cardíaca, assistolia.

Alterações cardíacas Bradicardia Alterações no sistema vascular Alterações respiratórias, torácicas e mediastínicas Hipotensão, rubor --- --- --- --- --- --- Broncoespasmo, dispneia Alterações no sistema gastrintestinal Constipação, náusea.

Dor abdominal Vômitos Alterações na pele e tecidos subcutâneos --- --- Hiper-hidrose Desconforto abdominal, hiperplasia gengival íleo paralítico Angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupção cutânea maculopapular, alopecia, urticária, púrpura e prurido.

Alterações no sistema musculoesquelético Alterações no sistema renal e urinário Alterações no sistema reprodutor e mama Condições gerais --- --- --- Fraqueza muscular, mialgia e artralgia.

--- --- --- Insuficiência renal --- --- --- Disfunção erétil, ginecomastia e galactorréia Edema periférico Fadiga --- --- Aumento de prolactina plasmática e aumento de enzimas hepáticas.

1 Houve um único relato pós-comercialização de paralisia (tetraparesia) associada ao uso concomitante de verapamil e colchicina. Esta paralisia provavelmente foi causada pela colchicina que cruzou a barreira hematoencefálica devido à inibição da CYP3A4 e P-gp pelo verapamil.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Em Investigação --- --- --- 10.SUPERDOSE Manifestações Clínicas A superdosagem com verapamil pode causar hipotensão, bradicardia até bloqueio atrioventricular de alto grau e parada sinusal, hiperglicemia, estupor, acidose metabólica e síndrome do desconforto respiratório agudo. Fatalidades já ocorreram como resultado de superdosagem.

Tratamento O tratamento de uma superdosagem de verapamil deve ser principalmente de suporte e individualizado, embora a administração parenteral de cálcio, um estimulante betaadrenérgico e lavagem gastrointestinal tenham sido utilizados como tratamento da superdosagem. Tratamentos de superdosagem de cloridrato de verapamil com hipotensão significativa ou bloqueio AV (atrioventricular) em alto grau deve ser tratado com agentes vasopressores ou estimulantes cardíacos respectivamente.

Assistolia deve ser tratada com meios usuais, incluindo estimulação beta adrenérgica (ex.

cloridrato de isoproterenol), outros agentes vasopressores ou ressuscitação cardiopulmonar.

Devido ao potencial de absorção retardada do produto, os pacientes podem precisar de observação e hospitalização por até 48 horas.

O cloridrato de verapamil não pode ser removido por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S. no 1.0370.0373 Farm. Resp.: Andreia Cavalcante Silva CRF-GO no 2.659

LABORATÓRIO TEUTO BRASILEIRO S/A.

CNPJ – 17.159.229/0001 -76 VP 7-D Módulo 11 Qd. 13 – DAIA CEP 75132-140 – Anápolis – GO Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA HISTÓRICO DE ALTERAÇÕES DE BULA

Dados da submissão eletrônica Data do expediente 18/06/2014 N°. do expediente 0482359/14-1 Assunto 10459 GENÉRICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula RDC – 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente 18/06/2014 N°. do expediente 0482359/14-1 Assunto 10459 GENÉRICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC – 60/12 Data de aprovação 18/06/2014 Dados das alterações de bulas Itens de bula Versão inicial Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

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8.Posologia e modo de usar 9.Reações adversas 18/12/2018 1190166/18-7 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC – 60/12 18/12/2018 1190166/18-7 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC – 60/12 18/12/2018 Apresentação Composição 2. Resultados de eficácia 3. Características farmacológicas 4. Contraindicações 5. Advertências e precauções 6. Interações medicamentosas 7.cuidados de armazenamento do medicamento 8.posologia e modo de usar 9.reações adversas

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