rivaroxabana
INSTITUTO VITAL BRAZIL S/A
Comprimido revestido 2,5 mg Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009
I. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
rivaroxabana Comprimido revestido de 2,5 mg. Embalagem contendo 15, 30, 60, 90 e 120* unidades. *Embalagem hospitalar Cada comprimido revestido de 2,5 mg contém: rivaroxabana . . . . . . . . 2,5 mg excipientes* q.s.p . . . . . . . . 1 com rev *celulose microcristalina, lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo. II. Prevenção de doenças arteriais coronariana e periférica O programa clínico foi elaborado para demonstrar a eficácia e segurança de rivaroxabana para a prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) e doença arterial periférica (DAP). No estudo fase III pivotal duplocego COMPASS, 27.395 pacientes foram randomicamente agrupados em um dos três grupos de tratamento: rivaroxabana 2,5 mg administrado duas vezes ao dia em associação com ácido acetilsalicílico (AAS) 100 mg uma vez ao dia, rivaroxabana 5 mg administrado duas vezes ao dia ou ácido acetilsalicílico (AAS) 100 mg uma vez ao dia em uma proporção de 1:1:1. Foram considerados elegíveis ao estudo pacientes com DAC ou DAP estabelecidos. Pacientes com DAC com menos de 65 anos de idade também precisavam apresentar doença aterosclerótica documentada envolvendo pelo menos dois leitos vasculares ou ter pelo menos dois fatores de risco cardiovascular adicionais (tabagismo vigente, diabetes mellitus, uma taxa de filtração glomerular estimada de [TFGe] < 60 mL/min, insuficiência cardíaca, ou acidente vascular cerebral isquêmico não lacunar com g 1 mês de antecedência). Alguns pacientes foram excluídos, como aqueles com necessidade de terapia antiplaquetária dupla, outro antiplaquetário que não fosse AAS ou anticoagulante oral; assim como pacientes com histórico de acidente vascular cerebral isquêmico não lacunar ocorrido dentro do período de 1 mês; qualquer histórico de acidente vascular cerebral hemorrágico ou lacunar, ou pacientes com TFGe < 15 mL/min. A duração média do acompanhamento foi de 23 meses e o acompanhamento máximo foi de 3,9 anos. A idade média dos pacientes foi de 68 anos e 21% da população do estudo apresentava-se com idade g 75 anos. Dos pacientes incluídos no estudo, 91% sofriam de DAC, 27% de DAP e 18% de DAC e DAP. Dentre os pacientes com DAC, 69% tiveram infarto do miocárdio prévio, 60% haviam feito angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP) / aterectomia / intervenção coronária percutânea (ICP) prévios, e 26% tinham histórico de cirurgia de revascularização miocárdica precedentes ao estudo. Dentre os pacientes com DAP, 49% tiveram claudicação intermitente, 27% haviam feito cirurgia de derivação arterial periférica ou angioplastia periférica transluminal percutânea, 26% apresentaram estenose da artéria carótida > 50% assintomática e 5% tiveram amputação de membro ou pé por doença vascular arterial. VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Comparado com AAS 100 mg, rivaroxabana 2,5 mg administrado duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg uma vez ao dia foi superior na redução do resultado composto primário de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou morte cardiovascular. O benefício foi observado precocemente com efeito constante durante todo o período de tratamento (veja Tabela 1 e Figura 1). Os desfechos compostos secundários (componentes de morte por doença cardíaca coronária, ou morte cardiovascular, com infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e isquemia aguda dos membros) assim como mortalidade por qualquer causa foram reduzidas (veja Tabela 2). Eventos isquêmicos agudos dos membros foram reduzidos (hazard ratio [HR] 0,55; 95% intervalo de confiança [IC] 0,32-0,92). Amputações por razões cardiovasculares foram também reduzidas (HR 0,48; 95% IC 0,26-0,89). O desfecho do acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e mortalidade por qualquer causa foi também reduzido (HR 0,79; 95% IC 0,70-0,88; p=0,00005, análise pós-finalização do estudo). Houve aumento significante de 1,7 vezes do desfecho primário de segurança (eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados) em paciente tratados com rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg uma vez ao dia em comparação a paciente tratados com AAS 100 mg (Tabela 4). Porém, a taxa de incidência para eventos de sangramentos fatais, sangramentos não fatais sintomáticos em órgão crítico, assim como, eventos de sangramentos intracranianos, não se diferenciaram substancialmente. O desfecho composto pré-especificado de benefício clínico líquido (morte cardiovascular, infarto do miocardio, acidente vascular cerebral, eventos de sangramento em órgão crítico fatais ou sintomáticos) foi reduzido. Os resultados em pacientes com DAP, DAC e ambos DAP e DAC foram consistentes com os resultados gerais de eficácia e segurança (Tabela 3). Em 3,8% dos pacientes com histórico de isquemia, acidente vascular cerebral não lacunar (tempo médio desde o acidente vascular cerebral: 5 anos), a redução de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte cardiovascular e o aumento de sangramento importante (benefício clínico líquido HR 0,64%; 95% IC 0,4-1,0) foram consistentes com a população em geral (vide Considerando AAS 100 mg, rivaroxabana 5 mg duas vezes ao dia sozinho não reduziu significantemente o desfecho composto primário de eficácia de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular (HR 0,90; 95% IC 0,79-1,03; p=0,11490). As taxas de incidência para o desfecho primário de segurança (eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados) foram significantemente aumentadas em pacientes tratados com rivaroxabana 5 mg duas vezes ao dia sozinho, comparado com pacientes recebendo 100 mg de AAS uma vez ao dia (HR 1,51; 95% IC 1,25-1,84; p=0,00003). Tabela 1: Resultados de eficácia do estudo de fase III COMPASS – desfechos compostos primários Pacientes com DAC ou DAPa) População do estudo rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg de dose oral, N=9152 AAS 100 mg dose oral N=9126 Pacientes com eventos Risco Cum em %b) Pacientes com eventos Risco Cum em %b acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte cardiovascular 379 (4,1%) 5,2% 496 (5,4%) 7,2% 0,76 p=0,00004* (0,66;0,86) acidente vascular cerebral 83 (0,9%) 1,2% 142 (1,6%) 2,2% 0,58 (0,44;0,76) p=0,00006 infarto do miocárdio 178 (1,9%) 2,5% 205 (2,2%) 2,9% 0,86 (0,70;1,05) p=0,14458 morte cardiovascular 160 (1,7%) 2,2% 203 (2,9%) 2,9% 0,78 (0,64;0,96) p=0,02053 Dosagem de tratamento Hazard Ratio (95% IC) HR (95% IC) a) Conjunto de análise de intenção de tratamento, análise primária; b) Cum. Risco; risco de incidência cumulativo (estimativa Kaplan-Meier) em 30 meses; c) vs. AAS 100 mg; Log-Rank valor de p. VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Valor pc) Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 * A redução do desfecho primário de eficácia foi estatisticamente superior. Valor nominal de p significante em p<0,05 # Morte por doença cardíaca coronariana: morte por infarto agudo do miocárdio, morte cardíaca súbita ou procedimento cardiovascular. Tabela 2: Resultados de eficácia do estudo de fase III COMPASS – desfechos compostos secundários e mortalidade por qualquer causa Pacientes com DAC ou DAPa) População do estudo rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg de dose oral, N=9152 AAS 100 mg dose oral N=9126 Hazard Ratio (95% IC) Pacientes com eventos Risco Cum em %b) Pacientes com eventos Risco Cum em %b) HR (95% IC) Valor pc) Morte por doença cardíaca coronária, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia aguda em membro 329 (3,6%) 4,5% 450 (4,9%) 6,6% 0,72 (0,63;0,83) p=0,00001 morte por doença cardíaca coronária# 86 (0,9%) 1,2% 117 (1,3%) 1,6% 0,73 (0,55;0,96) p=0,02611 acidente vascular cerebral isquêmico 64 (0,7%) 0,9% 125 (1,4%) 2,0% 0,51 (0,38;0,69) p=0,00001 isquemia aguda em membro** 22 (0,2%) 0,3% 40 (0,4%) 0,6% 0,55 (0,32;0,92) p=0,02093 Mortalidade por qualquer causa 313 (3,4%) 4,5% 378 (4,1%) 5,6% 0,82 (0,71;0,96) p=0,01062 Dosagem de tratamento a) Conjunto de análise de intenção de tratamento, análise primária; b) Cum. Risco; risco de incidência cumulativo (estimativa Kaplan-Meier) em 30 meses; c) vs. AAS 100 mg; Log-Rank valor de p. Valor nominal de p significante em p<0,05 # Morte por doença cardíaca coronariana: morte por infarto agudo do miocárdio, morte cardíaca súbita ou procedimento cardiovascular. ** Isquemia aguda de membro é definida como isquemia que ameaça membro levando a intervenção vascular aguda (p.ex., intervenção farmacológica, cirurgia/reconstrução arterial periférica, angioplastia/stent periférico, ou amputação). Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III COMPASS em subpopulações com DAC, DAP ou DAC e DAP População do estudo VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Pacientes com DAC ou DAP por subgruposa) Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Dosagem de tratamento rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg de dose oral, N=9152 AAS 100 mg dose oral N=9126 Pacientes com DAP N=2492 (100%)d) N=2504 (100%)d) Pacientes com eventos Risco Cum em %b) Pacientes com eventos acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte cardiovascular 126 (5,1%) 6,6% 174 (6,9%) eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados 77 (3,1%) 4,0% 140 (5,6%%) 7,1% acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte por doença cardiovascular, eventos de sangramento em órgão crítico sintomáticos ou sangramentos fatais Pacientes com DAC N=8313 (100%)d) Hazard Ratio (95% IC) Risco Cum HR (95% IC) em %b) Valor pc) 10,3% 0,72 (0,57;0,90) p=0,00466 48 (1,9%) 2,5% 1,61 (1,12;2,31) p=0,00890 185 (7,4%) 10,7% 0,75 (0,60;0,94) p=0,01072 Risco Cum HR (95% IC) em %b) Valor pc) N= 8261 (100%)d) Pacientes com eventos Risco Cum em %b) Pacientes com eventos 347 (4,2%) 5,2% 460 (5,6%%) 7,3% 0,74 (0,65;0,86) p=0,00003 eventos de sangramento importantes da Sociedade 263 (3,2%) Internacional de Trombose e Hemostase modificados 4,0% 158 (1,9%) 2,5% 1,66 (1,37;2,03) p<0,00001 5,8% 494 (6,0%%) 7,8% 0,78 (0,69;0,90) p=0,00032 acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte cardiovascular acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte por doença cardiovascular, eventos de sangramento em órgão crítico sintomáticos ou sangramentos fatais Pacientes com DAP e 392 (4,7%) N=1656 (100%) N=1641 (100%) Pacientes com eventos Risco Cum em %b) Pacientes com eventos Risco Cum em %b) HR (95% IC) Valor pc) acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte cardiovascular 94 (5,7%) 7,2% 138 (8,4%) 12,0% 0,67 (0,52;0,87) p=0,00262 eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados 52 (3,1%) 4,3% 36 (2,2%) 2,6% VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB 1,43 (0,93;2,19) p=0,09819 Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte por doença cardiovascular, eventos de sangramentos em órgão crítico sintomáticos ou sangramentos fatais 7,5% 101 (6,1%) 145 (8,8%) 12,3% 0,68 (0,53;0,88) p=0,00327 a) Conjunto de análise de intenção de tratamento, análise primária; b) Cum. Risco; risco de incidência cumulativo (estimativa Kaplan-Meier) em 30 meses; c) vs. AAS 100 mg; Log-Rank valor de p; d) Pacientes poderiam ter mais de um diagnóstico clínico indicando DAC e/ou DAP. Tabela 4: Resultados de segurança do estudo de fase III COMPASS Pacientes com DAC ou DAPa) População do estudo rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS 100 Dosagem de tratamento mg de dose oral, N=9152 n (Cum, risco %)b) AAS 100 mg dose oral N=9126 n (Cum, risco %)b) Hazard Ratio (95% IC) valor pc) Pacientes com eventos Risco Cum em %b) Pacientes com eventos eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados 288 (3,1%) 3,9% 170 (1,9%) 2,5% 1,70 (1,40;2,05) p<0,00001 evento de sangramento fatal 15 (0,2%) 0,2% 10 (0,1%) 0,2% 1,49 (0,67;3,33) p=0,32164 63 (0,7%) 0,9% 49 (0,5%) 0,7% 10 (0,1%) 0,1% 8 (<0,1%) 0,1% 1,24 (0,49;3,14) p=0,6511 9 208 (2,3%) 2,9% 109 (1,2%) 1,6% 1,91 (1,51;2,41) p<0,0000 1 com pernoite 172 (1,9%) 2,3% 90 (1,0%) 1,3% sem pernoite 36 (0,4%) 0,5% 21 (0,2%) 0,3% 140 (1,5%) 2,0% 65 (0,7%) 1,1% 28 (0,3%) 0,4% 24 (0,3%) 0,3% 1,91 (1,48;2,46) 1,70 (0,99;2,92) 2,15 (1,60;2,89) 1,16 (0,67;2,00) p<0,0000 1 p=0,0498 3 p<0,0000 1 p=0,5985 8 sangramento sintomático em órgão crítico (não fatal) sangramento em local de cirurgia levando a reoperação (não fatal, não em órgão crítico) sangramento levando a hospitalização (não fatal, não em órgão crítico, não requerendo reoperação) sangramento gastrointestinal importante sangramento intracranial importante Risco Cum c) HR (95% IC) Valor p em %b) 1,28 (0,88;1,86) p=0,19679 a) Conjunto de análise de intenção de tratamento, análise primária; b) Cum. Risco; risco de incidência cumulativo (estimativa Kaplan-Meier) em 30 meses; c) vs. AAS 100 mg; Log-Rank valor de p. Figura 1: Tempo da primeira ocorrência do resultado de eficácia primário (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular) no COMPASS VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Número de pacientes em pesquisa 9026 7898 rivaroxabana 2,5 mg 2x ao dia + 100 mg de AAS 1 x ao dia 9152 9126 8982 7798 AAS 100 mg 1 x ao dia 6352 6233 3911 3860 2302 2253 658 658 IC: intervalo de confiança Referências Bibliográficas: - Relatório do Estudo Clínico: A randomized controlled trial of rivaroxaban for the prevention of major cardiovascular events in patients with coronary or peripheral artery disease (COMPASS – Cardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS). - Visão Geral Clínica - Módulo 2.5 - Rivaroxaban-Addendum – CAD/PAD (COMPASS). - Eikelboom, John W., et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. New England Journal of Medicine 2017; 377(14): 1319-1330. Propriedades farmacodinâmicas - Mecanismo de ação A rivaroxabana é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral. A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela rivaroxabana. - Efeitos farmacodinâmicos Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos. O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela rivaroxabana de um modo dose- dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin® (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio. VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Razão Normalizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin®) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos. O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest® também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana. A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela rivaroxabana; todavia, não existe padrão para calibração. Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com rivaroxabana. - Populações especiais de pacientes - Pacientes com próteses valvulares cardíacas submetidos recentemente a TAVR No um estudo randomizado, aberto, controlado por ativo, orientado por evento, multicêntrico de Fase III GALILEO, 1644 pacientes foram randomizados, tanto para uma estratégia baseada em rivaroxabana quanto para uma estratégia baseada em antiagregante plaquetário, de 1 a 7 dias após uma sucedida substituição da válvula aórtica transcateter. Pacientes com fibrilação atrial prévia ou com indicação para anticoagulantes orais em curso foram excluídos. O principal objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da estratégia de tratamento baseada em rivaroxabana (10 mg de rivaroxabana, uma vez ao dia, mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS), uma vez ao dia, por 90 dias seguido por rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia) comparado ao tratamento padrão (75 mg de clopidogrel uma vez ao dia mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia, por 90 dias seguido por ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia). O estudo foi encerrado precocemente devido a um desequilíbrio em eventos tromboembólicos e óbito. Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de eficácia, por exemplo eventos tromboembólicos e óbito, ocorreu em 105 pacientes (9,8 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana e em 78 pacientes (7,21 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário. A razão de risco (HR) foi de 1,35 (IC 95%: 1,01; 1,81). Na análise durante o tratamento, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 68 pacientes (8,11 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana comparado com 63 pacientes (6,6 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,21 (IC 95%: 0,86; 1,70). Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de segurança, por exemplo composto de risco de vida, incapacitante ou sangramento maior, ocorreu em 46 pacientes (4,29 por 100 pacientes-ano) no braço de rivaroxabana em comparação com 31 pacientes (2,83 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,50 (IC 95% 0,95; 2,37). - Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco Em um estudo patrocinado pelo investigador, multicêntrico, randomizado, aberto, com o desfecho de adjudicação cego, a rivaroxabana foi comparada à varfarina em pacientes com histórico de trombose, com diagnóstico de síndrome antifosfolípide e com alto risco de eventos tromboembólicos (positivo para todos os três testes antifosfolípides: anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2glicoproteína I). O estudo foi encerrado prematuramente após a inclusão de 120 pacientes devido a um excesso de eventos dentre os pacientes no braço da rivaroxabana. O seguimento médio foi de 569 dias. Cinquenta e nove pacientes foram randomizados para 20 mg de rivaroxabana (15 mg para pacientes com clearance de creatinina <50 mL / min) e 61 para varfarina (RNI 2,0-3,0). Eventos tromboembólicos ocorreram em 12% dos pacientes randomizados para rivaroxabana (4 AVCs isquêmico e 3 infartos do miocárdio). Nenhum evento foi relatado em pacientes randomizados para varfarina. Sangramento importante ocorreu em 4 pacientes (7%) do grupo rivaroxabana e 2 pacientes (3%) do grupo varfarina. Propriedades farmacocinéticas - Absorção e biodisponibilidade A rivaroxabana é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A absorção oral da rivaroxabana é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80– 100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente das condições de jejum/alimentação. VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da rivaroxabana na dose de 10 mg. Os comprimidos de 2,5 e 10 mg de rivaroxabana podem ser tomados com ou sem alimento (vide A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%. A absorção da rivaroxabana é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de rivaroxabana é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da rivaroxabana distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo. A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de rivaroxabana administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da rivaroxabana é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de rivaroxabana. - Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L. - Metabolismo e eliminação Aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana, sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa. A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação. Com base em investigações in vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da rivaroxabana do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos. - Pacientes geriátricos Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (vide - Gênero Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres (vide - Peso corporal Pesos corpóreos extremos (<50 kg vs >120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de rivaroxabana (menos de 25%) (vide - Crianças e adolescentes A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (vide - Diferenças étnicas VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (vide - Insuficiência hepática O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da rivaroxabana foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh. rivaroxabana é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante. Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos. Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da rivaroxabana foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave. A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 em pacientes com insuficiência hepática moderada quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à rivaroxabana, resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP. A rivaroxabana é contraindicada em pacientes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C (vide - Insuficiência renal Houve um aumento na exposição à rivaroxabana inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina. Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr f 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios (vide Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados (vide Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min. O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. A rivaroxabana deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15-30 mL/min) (vide Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose. - Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4 Em um estudo de fase I, a coadministração de rivaroxabana com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 média da rivaroxabana, com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (vide Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de rivaroxabana adaptada (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp- P (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4. Dados de segurança pré-clínicos A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da rivaroxabana até a mais alta dose testada. - Segurança farmacológica As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial próarritmogênico. Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea. - Toxicidade aguda e de doses repetidas A rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos. A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães. - Carcinogenicidade A rivaroxabana foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos. A rivaroxabana não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos. - Toxicologia para a reprodução A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário (vide A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0-24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (vide A rivaroxabana não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg (vide - Lactação Administrou-se [C14] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós- parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal. A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração (vide - Genotoxicidade Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo. Lesão ou condição, se considerada um risco significativo de sangramento importante. Isso pode incluir ulceração gastrointestinal atual ou recente, presença de neoplasia maligna com alto risco de sangramento, lesão cerebral ou espinhal recente, cirurgia cerebral, espinhal ou oftálmica recente, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou anormalidades vasculares intraespinhal ou intracerebrais importantes. Tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes, ex. heparina não fracionada (HNF), heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, etexilato de dabigatrana, apixabana, etc.) exceto sob circunstâncias específicas de terapia anticoagulante ou quando a HNF é administrada em doses necessárias para manter um cateter venoso central ou arterial aberto. Tratamento concomitante de DAC/DAP com AAS em pacientes com AVC hemorrágico ou lacunar prévio ou qualquer AVC dentro de um mês. Doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes com Child Pugh B e C (vide Gravidez e lactação. Pacientes com próteses valvulares cardíacas A rivaroxabana não é recomendada para tromboprofilaxia em pacientes que foram recentemente submetidos a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR), baseado nos dados de um estudo clínico randomizado, controlado comparando um regime de rivaroxabana a um regime de antiagregante plaquetário (vide A segurança e a eficácia de rivaroxabana não foram estudadas em pacientes com outras próteses de válvulas cardíacas ou outros procedimentos valvulares; portanto, não há dados para suportar que rivaroxabana forneça anticoagulação adequada nestas populações de pacientes. Risco de sangramento A rivaroxabana, como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento, tais como: - distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos; - hipertensão arterial grave não controlada; - doença gastrintestinal ulcerativa ativa; - ulcerações gastrintestinais recentes; - outras doenças gastrointestinais sem ulceração ativa que podem potencialmente levar a complicações hemorrágicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal, esofagite, gastrite e doença do refluxo gastroesofágico); - retinopatia vascular; - hemorragia intracraniana ou intracerebral recente; - anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais; - cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente; - bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar. O sangramento durante o tratamento antitrombótico pode desmascarar malignidades subjacentes ainda desconhecidas, em particular no trato gastrointestinal ou geniturinário. Pacientes com doença maligna podem, simultaneamente, apresentar maior risco de sangramento e trombose. O benefício individual do tratamento antitrombótico deve ser avaliado em relação ao risco de sangramento em pacientes com câncer ativo, dependendo da localização do tumor, terapia antineoplásica e estágio da doença. VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), ácido acetilsalicílico, os inibidores da agregação plaquetária (ou seja, agentes antiplaquetários), outros antitrombóticos ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs) (vide Pacientes em tratamento com rivaroxabana e AAS devem receber tratamento concomitante com AINEs somente quando o benefício do tratamento superar o risco de sangramento. Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal (vide Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve levar à investigação de um local com sangramento. A eficácia e a segurança de rivaroxabana 2,5 mg, duas vezes ao dia, foram investigadas em combinação com o agente antiagregante plaquetário AAS. O tratamento de DAC e DAP em combinação com outros agentes antiplaquetários, por exemplo, prasugrel ou ticagrelor, não foi estudado e, portanto, não é recomendado. A rivaroxabana deve ser utilizado com cautela em pacientes com peso corporal baixo (f 60 kg) quando coadministrado com AAS. Anestesia neuraxial (epidural/espinhal) Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia prolongada. O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida. Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, torpor ou fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento urgentes. O médico deve considerar o benefício em potencial em relação ao risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia. Não há experiência clínica com o uso de rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia com AAS nestas situações. O uso concomitante de inibidor de agregação de plaquetária deve ser considerado e essa medicação deve ser descontinuada conforme apropriado. Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de rivaroxabana e anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou punção espinhal, considerar o perfil farmacocinético de rivaroxabana. A inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando o efeito anticoagulante de rivaroxabana é estimado ser baixo (vide Porém, o tempo exato suficiente para alcançar um efeito anticoagulante leve em cada paciente não é conhecido. Cirurgia e intervenções Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, rivaroxabana 2,5 mg deve ser interrompido pelo menos 12 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico. Se o paciente faz uso concomitante de inibidor de agregação plaquetária, será submetido a cirurgia eletiva e o efeito antiplaquetário não é desejado, os inibidores de agregação plaquetária devem ser descontinuados conforme descrito na bula do medicamento em questão. Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal intervenção. A administração de rivaroxabana deve ser reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida (vide Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco A rivaroxabana não é recomendada em pacientes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolípide e com persistência tripla positiva (para anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti- beta 2-glicoproteína I), uma vez que o tratamento com rivaroxabana VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 está associado a um aumento da taxa de eventos trombóticos recorrentes comparados com antagonistas da vitamina K (AVK) (vide DAC ou DAP: Pacientes com histórico de acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório - Pacientes com acidente vascular cerebral hemorrágico ou lacunar Pacientes com DAC ou DAP com histórico de acidente vascular cerebral hemorrágico ou lacunar não foram estudados. O tratamento com rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS deve ser evitado nestes pacientes. - Pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico, não lacunar Pacientes com DAC ou DAP com histórico de acidente vascular cerebral isquêmico, não lacunar no mês anterior ao estudo não foram avaliados. O tratamento com rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS deve ser evitado no primeiro mês após o acidente vascular cerebral nestes pacientes (vide Insuficiência renal A rivaroxabana deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr < 50-30 mL/min) que estejam recebendo co-medicações que levam ao aumento da concentração de rivaroxabana no plasma (vide Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de rivaroxabana podem elevar-se significativamente (1,6 vezes em média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose. Em virtude dos dados clínicos limitados, rivaroxabana deve ser usado com cautela nos pacientes com ClCr < 30-15 mL/min (vide Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto o uso de rivaroxabana não é recomendado nestes pacientes (vide Após início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das proteases do HIV devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações hemorrágicas (vide Medicação concomitante A rivaroxabana não é recomendada em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) ou inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabana até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento no risco de sangramentos (vide O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4, tem entretanto, menos efeito sobre a exposição à rivaroxabana e pode ser coadministrado (vide Prolongamento do QTc Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de rivaroxabana (vide Informação sobre os excipientes Como rivaroxabana comprimidos contém lactose, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar rivaroxabana comprimidos (vide A rivaroxabana comprimidos contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente Gravidez e lactação - Gravidez A segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas em mulheres grávidas. VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Em ratas e coelhas, a rivaroxabana mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva (vide - Lactação Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em lactantes. Em ratas, a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, rivaroxabana só pode ser administrado depois de descontinuada a amamentação (vide Mulheres em idade fértil/Contracepção A rivaroxabana deve ser utilizada em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas (vide Interações farmacocinéticas A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P)/proteína de resistência ao câncer de mama (Bcrp). Inibição do CYP A rivaroxabana não inibe a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP. Indução do CYP A rivaroxabana não induz a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP. Efeitos na rivaroxabana O uso concomitante de rivaroxabana com inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica. A coadministração de rivaroxabana com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média da rivaroxabana no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média da rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. A coadministração de rivaroxabana com o inibidor da protease do HIV, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e a um aumento de 1,6 vezes de Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. Portanto, rivaroxabana não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV (vide Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da rivaroxabana, seja CYP3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de rivaroxabana seja de menor extensão. A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da magnitude da variabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante. A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da Cmáx média da rivaroxabana. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante. VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, a eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação (vide O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média da rivaroxabana e 1,3 vezes da Cmáx média. Este aumento está dentro da magnitude da variabilidade normal de AUC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante (vide Devido aos dados clínicos limitados disponíveis com dronedarona, a coadministração com rivaroxabana deve ser evitada. A coadministração de rivaroxabana com rifampicina, indutor potente da CYP3A4 e da gp-P, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média da rivaroxabana, com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (vide O uso concomitante de rivaroxabana com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana. Inibidores potentes da CYP3A4 devem ser utilizados com cautela em pacientes com DAC e DAP tratados com rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia. Interações farmacodinâmicas Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com rivaroxabana (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da rivaroxabana (vide O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com rivaroxabana 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento em um subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor GPIIb/IIIa (vide Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de rivaroxabana (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada (vide Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para rivaroxabana (20 mg) ou de rivaroxabana (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/ RNI (Neoplastin®) mais que aditivamente (podem ser observados valores individuais de RNI de até 12) enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos. Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de rivaroxabana durante o período de conversão, a atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest® podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina. A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito de rivaroxabana (vide Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na Cmin da rivaroxabana (24 horas após a ingestão anterior da rivaroxabana) uma vez que este teste é minimamente afetado pela rivaroxabana neste ponto de tempo. Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e rivaroxabana. Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado de sangramento em caso de uso concomitante com ISRSs ou IRSNs devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas. Quando usado concomitantemente no programa clínico de rivaroxabana, foram observadas taxas numericamente mais elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento. Alimentos e laticínios A rivaroxabana 2,5 mg pode ser administrado com ou sem alimentos (vide Interações cuja existência não foi demonstrada VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre rivaroxabana e midazolam (substrato de CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato de CYP3A4 e gp-P). A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do antagonista do receptor H2 ranitidina, do antiácido hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da rivaroxabana. Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando rivaroxabana foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico. Interações com parâmetros laboratoriais Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest®) são afetados como esperado pelo modo de ação de rivaroxabana (vide Interações com tabaco e álcool Não foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou álcool, uma vez que interação farmacocinética não é prevista. No estudo de fase III (COMPASS) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco ou álcool. Os dados de uso de tabaco foram coletados apenas no baseline e aproximadamente 21,2% dos 9.152 pacientes no grupo rivaroxabana 2,5 mg + AAS 100 mg relataram o uso atual de tabaco e 46,8 % relataram uso anterior. As análises subsequentes indicaram que não houve interação entre o tratamento antitrombótico randomizado e o uso do tabaco, ou seja, o efeito do tratamento de rivaroxabana foi independente da condição do uso de tabaco. Os dados sobre o consumo de álcool não foram coletados. Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade. O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Características físicas e organolépticas: Comprimido revestido na cor amarelo claro, circular, biconvexo e liso. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Dosagem e método de administração: DAC ou DAP - Método de administração Uso oral. - Dose usual recomendada A dose recomendada para pacientes no regime vascular com DAC ou DAP é de 1 comprimido de 2,5 mg de rivaroxabana duas vezes ao dia em associação com dose diária de 100 mg AAS. - Duração do tratamento A duração do tratamento deve ser determinada para cada paciente com base em avaliações regulares e deve considerar o risco de eventos trombóticos versus os riscos de sangramento. Em pacientes com DAC ou DAP, rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia não é indicado em associação com terapia antiplaquetária dupla (vide - Método e frequência da administração Em pacientes diagnosticados com DAC ou DAP, o tratamento com rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com dose diária de 100 mg AAS pode ser iniciado a qualquer momento. Um comprimido de rivaroxabana 2,5 mg deve ser tomado duas vezes ao dia. A rivaroxabana 2,5 mg pode ser tomado com ou sem alimentos. Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de rivaroxabana pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral. VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 O comprimido de rivaroxabana triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar rivaroxabana. O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração (vide - Doses esquecidas Em caso de esquecimento da tomada de um comprimido, o paciente deverá continuar com a dose recomendada regular de rivaroxabana na próxima administração. A dose não deve ser duplicada para compensar uma dose esquecida - Informações adicionais para populações especiais - Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos) A segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. - Pacientes geriátricos Não é necessário ajuste de dose com base na idade. O risco de hemorragia aumenta com o aumento da idade. Portanto, o risco-benefício do tratamento deve ser avaliado individualmente regularmente (vide - Gênero Não é necessário ajuste de dose com base no sexo do paciente (vide - Peso corporal Não é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do paciente (vide - Pacientes com insuficiência hepática A rivaroxabana é contraindicada em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante (vide Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras doenças hepáticas (vide Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) indicam aumento significativo da atividade farmacológica. Não existem dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) (vide - Pacientes com insuficiência renal Não é necessário ajuste de dose se a rivaroxabana for administrada em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina ClCr f 80-50 mL/min) ou moderada (ClCr < 50-30 mL/min) (vide Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30-15 mL/min) indicam que os níveis plasmáticos de rivaroxabana aumentam significativamente nesta população de pacientes. Portanto, rivaroxabana deve ser utilizado com cautela nestes pacientes (vide O uso de rivaroxabana não é recomendado para pacientes com ClCr <15 mL/min (vide - Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para rivaroxabana Em pacientes convertidos de AVKs para rivaroxabana, os valores de RNI serão falsamente elevados após administração de rivaroxabana. A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de rivaroxabana e desta forma, não deve ser usada para este fim (vide - Convertendo de rivaroxabana para antagonistas de vitamina K (AVK) Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de rivaroxabana para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que rivaroxabana pode contribuir para um valor elevado de RNI. Em pacientes convertidos de rivaroxabana para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja g 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, rivaroxabana e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de rivaroxabana). Com a descontinuação de rivaroxabana, o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (vide - Convertendo de anticoagulantes parenterais para rivaroxabana Para pacientes que estejam atualmente recebendo um anticoagulante parenteral, rivaroxabana deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa). - Convertendo de rivaroxabana para anticoagulantes parenterais Descontinue o uso de rivaroxabana e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de rivaroxabana seria administrada. - Diferenças étnicas Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (vide Número de pacientes estudados, dose diária total e duração máxima do tratamento nos estudos de fase III de rivaroxabana, conforme descrito abaixo: Indicação investigada em estudos fase III Número de pacientes* Dose diária total Duração máxima do tratamento 6.097 10 mg 39 dias 3.997 10 mg 39 dias 6.790 Dia 1 – 21: 30 mg Dia 22 em diante: 20 mg Após pelo menos 6 meses: 10 mg ou 20 mg Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril (RECORD-14) Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes enfermos hospitalizados (MAGELLAN) Tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e EP recorrentes (EINSTEIN TVP, -EP, - EXT, -CHOICE) Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvular (ROCKET-AF, J ROCKET) Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após síndrome coronariana aguda (SCA) (ATLAS ACS TIMI 51) Prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocardio e morte cardiovascular, e prevenção de isquemia aguda dos membros e mortalidade em pacientes com DAC ou 31 meses 18.244 5 mg em associação com 100 mg AAS ou somente 10 mg 47 meses VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Prevenção de acidente vascular cerebral e prevenção de embolia sistêmica em pacientes com acidente vascular cerebral embólico recente de fonte indeterminada (NAVIGATE ESUS) 3.562 15 mg uma vez ao dia 24 meses Prevenção de eventos de TEV simtomático e mortes relacionadas a TEV por um período de 45 dias após a alta hospitalar em pacientes com doença aguda de alto risco (MARINER) 5.982 10 (ou 7,5) mg uma vez ao dia 45 dias Reduzindo o risco de morte, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral em indivíduos com insuficiência cardíaca e doença arterial coronariana significativa após um episódio de insuficiência cardíaca descompensada 2.499 2,5 mg duas vezes ao dia combinado com AAS 100mg 42 meses (ou > 1.260 dias) Reduzindo a incidência cumulativa de TVP, EP e morte relacionada a TEV em indivíduos adultos com vários tipos de câncer com alto risco de desenvolver 405 10 mg dose oral uma vez ao dia 6,9 meses ou (207 dias) 801 10 mg uma vez ao dia + baixa dose de AAS / após 90 dias 10 mg sozinho 329 Dose ajustada ao peso corporal para atingir uma exposição semelhante à observada em adultos tratados para TVP e EP com 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia 12 meses 3.256 2,5 mg duas vezes ao dia combinado com AAS 100mg 42 meses Comparando uma estratégia antitrombótica baseada em rivaroxabana com uma estratégia com base antiplaquetária após a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR) para otimizar os resultados clínicos (GALILEO) Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de TEV recorrente em recém- nascidos a termo e crianças com idade inferior a 18 anos após o início do tratamento anticoagulante padrão (EINSTEIN Junior Fase III) Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após procedimento recente de revascularização do membro inferior devido a DAP sintomática (VOYAGER PAD) 24 meses (ou 720 dias) *Pacientes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabana. Taxas de eventos de sangramento e anemia em pacientes expostos a rivaroxabana nos estudos de fase III concluídos: Indicação investigada em estudos de fase III Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril (RECORD 1-4) Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes enfermos hospitalizados (MAGELLAN) Tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e EP recorrentes (EINSTEIN TVP, EP, EXT, Qualquer sangramento Anemia 6,8 % dos pacientes 5,9 % dos pacientes 12,6 % dos pacientes 2,1 % dos pacientes 23 % dos pacientes 1,6 % dos pacientes VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial nãovalvular (ROCKET AF, J ROCKET) Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após síndrome coronariana aguda (SCA) (ATLAS ACS TIMI 51) Prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocardio e morte cardiovascular, e prevenção de isquemia aguda dos membros e mortalidade em pacientes com DAC ou DAP (COMPASS) Prevenção de acidente vascular cerebral e prevenção de embolia sistêmica em pacientes com acidente vascular cerebral embólico recente de fonte indeterminada Prevenção de eventos de TEV sintomático e mortes relacionadas a TEV por um período de 45 dias após a alta hospitalar em pacientes com doença agudade alto risco (MARINER) Reduzindo o do risco de morte, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral em indivíduos com insuficiência cardíaca e doença arterial coronariana significativa após um episódio de insuficiência cardíaca descompensada Reduzindo a incidência cumulativa de TVP, EP e morte relacionada a TEV em indivíduos adultos com vários tipos de câncer com alto risco de desenvolver TEV (CASSINI) Comparando uma estratégia antitrombótica baseada em rivaroxabana com uma estratégia com base antiplaquetária após a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR) para otimizar os resultados clínicos (GALILEO) Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de TEV recorrente em recém-nascidos a termo e crianças com idade inferior a 18 anos após o início do tratamento anticoagulante padrão (EINSTEIN Junior Fase III) Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após procedimento recente de revascularização do membro inferior devido a DAP sintomática 28 por 100 pacientes/ano 2,5 por 100 pacientes/ano 22 por 100 pacientes/ano 1,4 por 100 pacientes/ano 6,7 por 100 pacientes/ano 0,15 por 100 pacientes/ano* 12,4 % dos pacientes 0.3 % dos pacientes* 3,0 % dos pacientes <0,1 % dos pacientes* 11,5% dos pacientes 1,4% dos pacientes* 23,2 % dos pacientes 14,1 % dos pacientes* 25,6 % dos pacientes 2,4 % dos pacientes* 39,5% dos pacientes 4,6% dos pacientes (16,9% dos pacientes) 8,38 por 100 pacientes / ano (1,5% dos pacientes*) 0,74 por 100 pacientes / ano* *Foi aplicado método pré-estabelecido seletivo para a coleta de eventos adversos. VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Em razão do modo de ação farmacológica, rivaroxabana pode ser associado a um risco aumentado de sangramento oculto ou manifesto em qualquer tecido e órgão, o que pode resultar em anemia póshemorrágica. O risco de sangramentos pode ser aumentado em certos grupos de pacientes, por exemplo, naqueles com hipertensão arterial grave não-controlada e/ou com medicação concomitante que afete a hemostasia (vide Foram relatadas para rivaroxabana complicações conhecidas secundárias ao sangramento grave, como síndrome compartimental e insuficiência renal devido à hipoperfusão. Portanto, deve-se considerar a possibilidade de hemorragia ao avaliar a condição de qualquer paciente anticoagulado. Lista tabulada das reações adversas As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com rivaroxabana em pacientes adultos e pediátricos estão resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade, dentro de cada grupo de frequência. As frequências estão definidas como: Muito comum ( g 1/10) Comum ( g 1/100 a < 1/10) Incomum ( g 1/1.000 a < 1/100) Rara ( g 1/10.000 a < 1/1.000) Muito rara ( < 1/10.000) Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Tabela 4: Todas as reações adversas ao medicamento emergentes do tratamento relatadas em pacientes adultos nos estudos de fase III (RECORD 1-4 agrupados, ROCKET, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS e EINSTEIN (TVP/EP/Extension/CHOICE) e COMPASS*, NAVIGATE ESUS* MARINER*, COMMANDER HF*, CASSINI*, GALILEO*, em dois estudos fase II e um estudo de fase III EINSTEIN Junior em pacientes pediátricos , e VOYAGER PAD*) Classificação por Sistema Corpóreo (MedDRA) Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Distúrbios cardíacos Distúrbios oculares Distúrbios gastrintestinais Comum Incomum Anemia (incluindo os respectivos Parâmetros laboratoriais) Trombocitose (incluindo aumento na contagem de plaquetas)A Taquicardia Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival) Sangramento gengival Hemorragia do trato gastrintestinal (incluindo hemorragia retal) Dores abdominais e gastrintestinais Dispepsia Náusea Constipação A Diarreia Vômito A VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Boca seca Rara Muito rara Desconhecida Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Distúrbios gerais e condições no local da administração Febre A Edema periférico Diminuição geral da força e energia (incluindo fadiga e astenia) Indisposição (incluindo malestar) Edema localizadoA Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática Icterícia Distúrbios do sistema imunológico Reação alérgica Dermatite alérgica Reações anafiláticas incluindo choque anafilático Hemorragia pósprocedimento (incluindo anemia pós- operatória e hemorragia da incisão) Contusão Secreção da incisãoA Pseudoaneuris ma vascular C Investigações Aumento das transaminases Aumento da bilirrubina Aumento da fosfatase alcalina no sangue A Aumento de Aumento da lipase A Aumento da amilase A Aumento de Aumento da bilirrubina conjugada (com ou sem aumento concomitante de ALT) Distúrbios músculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Dor nas extremidades A Hemartrose Hemorra gia muscular Distúrbios do sistema nervoso Tontura Cefaleia Hemorragia cerebral e intracraniana Síncope Traumas, intoxicação e complicações pós -procedimento Distúrbios renais e urinários Distúrbios do trato respiratório Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos Síndrome compartimental secundária a um sangramento Hemorragia do trato urogenital (incluindo hematúria e menorragia B) Disfunção renal (incluindo aumento da creatinina e da ureia no sangue) A Epistaxe Hemoptise Prurido (incluindo casos incomuns de prurido generalizado) Rash Equimose Hemorragia cutânea VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Insuficiência renal / insuficiência renal aguda secundária a sangramento suficiente para causar hipoperfusão Urticária Síndrome de StevensJohnson/Ne crólise epidérmica tóxica e Síndrome Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 e subcutânea Distúrbios vasculares (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Hipotensão Hematoma observado após cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores observado no tratamento de TEV como muito comum em mulheres < 55 anos observado como incomum na terapia de prevenção na SCA (após intervenção percutânea) *Foi aplicado método pré-estabelecido seletivo para a coleta de eventos adversos. A incidência das reações adversas não aumentou e nenhuma reação adversa nova foi identificada, a partir da análise dos dados dos estudos fase III em adultos. Observações pós-comercialização As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização em associação temporal com o uso de rivaroxabana. A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência de póscomercialização não pode ser estimada. Distúrbios do sistema imunológico: angioedema e edema alérgico (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (g 1/1.000 a < 1/100)). Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram raros (g 1/10.000 a < 1/1.000)). Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (g 1/1.000 a < 1/100)). Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Pneumonia eosinofílica (nos ensaios de fase III agrupados, esses eventos foram muito raros (< 1/10.000).) Não está disponível um antídoto específico para antagonizar os efeitos farmacodinâmicos da rivaroxabana. Pode-se considerar o uso de carvão ativado para reduzir a absorção no caso de superdosagem de rivaroxabana. Devido à alta ligação da rivaroxabana às proteínas plasmáticas, não se espera que esta seja dialisável. Conduta no sangramento Caso ocorra uma complicação hemorrágica no paciente que estiver recebendo rivaroxabana, a próxima administração deve ser adiada ou o tratamento deve ser descontinuado, conforme apropriado. A rivaroxabana tem meia-vida de aproximadamente 5 a 13 horas. A conduta deve ser individualizada de acordo com a gravidade e a localização da hemorragia. Tratamento sintomático apropriado pode ser utilizado, se necessário, como compressão mecânica (por exemplo, na epistaxe grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controle de sangramento, reposição de líquidos e suporte hemodinâmico, transfusão de hemoderivados (células vermelhas embaladas ou plasma fresco congelado, dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas. VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Se o sangramento não puder ser controlado pelas medidas mencionadas acima, deve-se considerar a administração de um agente reverso procoagulante específico, como: - concentrado de complexo protrombínico (CCP); - concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa); - fator VIIa recombinante (r-FVIIa). No entanto, atualmente a experiência clínica com o uso destes produtos em pacientes recebendo rivaroxabana é muito limitada (vide Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante da rivaroxabana. Existe experiência limitada com ácido tranexâmico, e não há experiência com ácido aminocaproico e aprotinina em indivíduos tomando rivaroxabana. Também não há racional científico para o benefício, nem experiência com a desmopressina hemostática sistêmica em pacientes recebendo rivaroxabana. M.S.- 1.0407.0109 Farm. Resp. Dr. Jorge Luiz Coelho Mattos CRF-RJ nº 3.083 Registrado e Distribuído por: INSTITUTO VITAL BRAZIL S/A Rua Maestro José Botelho, 64 – Vital Brazil Niterói – Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 30.064.034/0001-00 Fabricado por: EMS S/A Hortolândia/ SP SAC: 0800-022 1036 [email protected] www.vitalbrazil.rj.gov.br Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 19/08/2022. bula-pac-679774-IVB-190822 VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do Nº. Assunto expediente expediente 09/08/2023 N/A 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 VPS = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Dados da petição/notificação que altera bula Data do Nº. Data de Assunto expediente expediente aprovação 10/12/2021 5231429/21-4 10506 GENÉRICO MODIFICAÇÃO 12/06/2023 Dados das alterações de bulas Versões Apresentações Itens de bula (VP/VPS) relacionadas Submissão eletrônica para Comprimido revestido de disponibilização do texto 2,5 mg. Embalagem de bula para a contendo 15, 30, 60, 90, concentração de 2,5 mg no 120* unidades. Bulário eletrônico da *Embalagem hospitalar rivaroxabana comprimido revestido 10 mg Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 rivaroxabana Comprimido revestido de 10 mg. Embalagem contendo 5, 10, 30, 100* ou 200** unidades. *Embalagem hospitalar **Embalagem fracionável Cada comprimido revestido de 10 mg contém: rivaroxabana . . . . . . . . 10 mg excipiente* q.s.p . . . . . . . . 1 com rev *celulose microcristalina, lactose monoidratada, hipromelose, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho. A rivaroxabana é indicada para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes, em adultos. A rivaroxabana é indicada para o tratamento de embolia pulmonar (EP) e prevenção de embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP) recorrentes, em adultos. Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. O programa clínico da rivaroxabana foi elaborado para demonstrar a eficácia de rivaroxabana para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal e embolia pulmonar (EP) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. Mais de 9.500 pacientes (7.050 em cirurgia de artroplastia total do quadril e 2.531 em cirurgia de artroplastia total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de fase III controlados, duplo-cegos, randomizados, o programa RECORD. A rivaroxabana, em dose de 10 mg uma vez ao dia, iniciada no mínimo 6 horas após a cirurgia, foi comparada a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia, iniciada em 12 horas antes da cirurgia. Em três estudos de fase III (vide Além disso, em todos os três estudos, a taxa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP não-fatal, morte relacionada a um TEV) foi menor nos pacientes tratados com rivaroxabana, em comparação aos pacientes tratados com enoxaparina. O objetivo final principal de segurança, sangramento importante, mostrou taxas comparáveis para pacientes tratados com 10 mg de rivaroxabana, em comparação a 40 mg de enoxaparina. Tabela 1: Resultados de eficácia e segurança dos estudos clínicos de fase III População do Estudo 4.541 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do quadril VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB 2.509 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do quadril Além do programa RECORD de fase III, foi conduzido um estudo pós-comercialização, coorte, aberto não-intervencional, (XAMOS) em 17.413 pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte de joelho ou quadril, para comparar rivaroxabana com outra tromboprofilaxia farmacológica padrão de tratamento no contexto da vida real. TEV sintomático ocorreu em 57 (0,6 %) pacientes no grupo rivaroxabana (n=8.778) e 88 (1,0 %) pacientes no grupo padrão de tratamento ((n=8.635; HR 0,63; IC 95 % = 0,43 - 0,91); população de segurança). Ocorreram sangramentos importantes em 35 (0,4 %) e 29 (0,3 %) dos pacientes do grupo rivaroxabana e do grupo padrão de tratamento, respectivamente (HR 1,10; IC 95 % = 0,67 – 1,80). Este estudo não-intervencional confirmou os resultados de eficácia e segurança observados no programa RECORD. Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e prevenção de TVP e EP recorrentes O programa clínico de rivaroxabana foi desenhado para demonstrar a eficácia do medicamento no tratamento inicial e continuado de trombose venosa profunda (TVP) aguda e embolia pulmonar (EP) e na prevenção de TVP e de EP recorrentes. Mais de 12.800 pacientes foram estudados em quatro estudos clínicos de fase III, randomizados, controlados (EINSTEIN TVP, EINSTEIN EP, EINSTEIN Extension e EINSTEIN CHOICE) e adicionalmente foi realizada uma análise combinada predefinida dos estudos Einstein TVP e Einstein EP (vide No estudo EINSTEIN TVP, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para o tratamento de TVP e prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador. Para as três semanas iniciais de tratamento da TVP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana foi administrada duas vezes ao dia. Isto foi seguido por uma dose de 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia. No estudo EINSTEIN EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para o tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador. Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana foi administrada duas vezes ao dia por três semanas. Isso foi seguido por uma dose de 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia. Em ambos os estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP, o regime de tratamento comparador consistiu em administrar enoxaparina por pelo menos cinco dias em combinação com antagonista da vitamina K até que o valor de TP/RNI atingisse a faixa terapêutica (g 2,0). O tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com dose ajustada para manter os valores de TP/RNI dentro da faixa terapêutica de 2,0 a 3,0. No estudo EINSTEIN Extension, 1.197 pacientes com TVP ou EP foram estudados para a prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses, dependendo do julgamento clínico do investigador. A rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia foi comparado com placebo. Os estudos EINSTEIN TVP, EP e Extension usaram os mesmos desfechos primário e secundário de eficácia predefinidos. O desfecho primário de eficácia foi TEV recorrente sintomático, definido como o VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB 0,01 - Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi definido como o composto de TVP recorrente, EP não fatal e mortalidade por todas as causas. No estudo EINSTEIN CHOICE, 3.396 pacientes com TVP e/ou EP sintomática confirmada que completaram 6-12 meses de tratamento anticoagulante foram estudados para a prevenção de EP fatal ou TVP ou EP recorrente sintomática não fatal. Os pacientes com indicação de anticoagulação com dose terapêutica continuada foram excluídos do estudo. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo da data de randomização individual (mediana: 351 dias). A rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia e rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia foram comparados com 100 mg de ácido acetilsalicílico uma vez ao dia. O desfecho primário de eficácia foi a TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi o composto do desfecho primário de eficácia, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou embolia sistêmica não sistema nervoso central. No estudo EINSTEIN TVP (vide O benefício clínico líquido (NCB – Net Clinical Benefit) pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com HR de 0,67 ((IC 95% = 0,47 - 0,95), valor nominal p = 0,027) a favor da rivaroxabana. As taxas de incidência para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) assim como o desfecho secundário de segurança (eventos de sangramento importante), foram semelhantes para ambos os grupos de tratamento. No estudo EINSTEIN EP (vide O benefício clínico global pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com um HR de 0,85 ((IC 95% = 0,63 – 1,14), valor nominal p= 0,275)). Foi conduzida uma análise agrupada pré-especificada do resultado dos estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP (vide No estudo EINSTEIN Extension (vide No estudo EINSTEIN CHOICE, rivaroxabana 20 mg e 10 mg foram ambos superiores a 100 mg de ácido acetilsalicílico para o desfecho primário de eficácia. O desfecho secundário de eficácia foi significativamente reduzido quando comparado com rivaroxabana 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg ácido acetilsalicílico. O desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importantes) foi semelhante nos pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg e 10 mg 1x/dia, em comparação com 100 mg de ácido acetilsalicílico. O desfecho secundário de segurança (sangramento não importante associado à interrupção do tratamento por mais de 14 dias) foi semelhante quando comparado rivaroxabana 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico. Os resultados foram consistentes entre os pacientes com TEV provocado e não provocado (vide Tabela 2: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN TVP População do Estudo Dose e duração do tratamento 3.449 pacientes com trombose venosa profunda aguda sintomática rivaroxabana 15 mg enoxaparina por 5 dias 2x/dia por 3 semanas seguido de AVK seguido por 20 mg 1x/dia 3, 6 ou 12 meses VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 3, 6 ou 12 meses N=1.731 36 0 6 (0,3%) 20 (1,2%) Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN EP População do Estudo Dose e duração do tratamento 4.832 pacientes com embolia pulmonar aguda sintomática rivaroxabana 15 mg enoxaparina 2x/dia por 3 semanas por 5 dias seguido por 20 mg 1x/dia seguido de AVK 3, 6 ou 12 meses 3, 6 ou 12 meses N=2.419 N=2.413 50 44 0 (< 0,1%) 11 7 EP fatal / morte na qual EP (0,5%) (0,3%) não pode ser excluída 26 52 Eventos de sangramento (1,1%) (2,2%) importante *p: < 0,0026 (não inferioridade); HR: 1,12 (0,75 – 1,68) Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III EINSTEIN TVP e EINTEIN População do Estudo Dose e tratamento duração do 0 Eventos de sangramento (0,7%) (0,0%) importante *p: < 0,0001 (superioridade); HR: 0,19 (0,09 - 0,39) Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN CHOICE População do Estudo Dose do tratamento 3.396 pacientes em prevenção continuada de tromboembolismo venoso recorrente rivaroxabana 20 mg rivaroxabana 10 mg AAS 100 mg 1x/dia 1x/dia 1x/dia N=1.107 N=1.127 N=1.131 Mediana da duração do tratamento 349 [189-362] dias 353 [190-362] dias 350 [186-362] dias [intervalo interquartil] recorrente 17 (1,5%) * 13 (1,2%) ** 50 (4,4%) sintomático recorrente 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%) sintomática 0 2 (0,2%) qual EP não pode ser excluída Eventos de 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%) sangramento importante *p: < 0,001 (superioridade) rivaroxabana 20 mg 1x/dia vs. AAS 100 mg 1x/dia; HR: 0,34 (0,20 - 0,59) **p: < 0,001 (superioridade); rivaroxabana 10 mg 1x/dia vs. AAS 100 mg 1x/dia; HR: 0,26 (0,14 - 0,47) Além do programa EINSTEIN de fase III, foi realizado um estudo de coorte aberto, prospectivo, não intervencionista (XALIA) com adjudicação central de desfecho, incluindo TEV recorrente, sangramento importante e morte. Foram incluídos 5.142 pacientes com TVP aguda para investigar a segurança a longo prazo de rivaroxabana em comparação com a terapia de anticoagulação padrão em condições de mundo VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 real. As taxas de sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas de rivaroxabana foram de 0,7%, 1,4% e 0,5%, respectivamente. Foram ajustados os A rivaroxabana mostrou segurança e eficácia semelhantes em comparação com a anticoagulação padrão. Estes resultados em pacientes que foram observados na prática clínica de rotina são consistentes com aqueles observados no estudo EINSTEIN TVP. Propriedades farmacodinâmicas - Mecanismo de ação A rivaroxabana é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral. A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela rivaroxabana. - Efeitos farmacodinâmicos Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos. O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela rivaroxabana de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin® (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio. Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Razão Normalizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin®) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos. Em um estudo de farmacologia clínica na reversão farmacodinâmica de rivaroxabana em voluntários adultos sadios (n=22), os efeitos de doses únicas (50 UI/Kg) de dois tipos diferentes de CCPs (concentrados de complexo protrombínico), um CCP 3-fatores (fatores II, IX e X) e um CPCP 4-fatores (fatores II, VII, IX e X) foram avaliados. O CCPP 3-fatores reduziu o valor do TP (Neoplastin®) em aproximadamente 1,0 segundo em 30 minutos, comparado a reduções de aproximadamente 3,5 segundos observadas com o CCP 4-fatores. Em contrapartida, o CPP 3-fatores teve um efeito global maior e mais rápido em reverter alterações na geração de trombina endógena que o CCP 4-fatores (vide O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest ® também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana. A atividade antifator Xa também é influenciada pela rivaroxabana; todavia, não existe padrão para calibração. Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com rivaroxabana. - Populações especiais de pacientes - Pacientes com próteses valvulares cardíacas submetidos recentemente a TAVR No estudo randomizado, aberto, controlado por ativo, orientado por evento, multicêntrico de Fase III GALILEO, 1644 pacientes foram randomizados, tanto para uma estratégia baseada em rivaroxabana quanto para uma estratégia baseada em antiagregante plaquetário, de 1 a 7 dias após uma sucedida substituição da válvula aórtica transcateter. Pacientes com fibrilação atrial prévia ou com indicação para anticoagulantes orais em curso foram excluídos. VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 O principal objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da estratégia de tratamento baseada em rivaroxabana (10 mg de rivaroxabana, uma vez ao dia, mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS), uma vez ao dia, por 90 dias seguido por rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia) comparado ao tratamento padrão (75 mg de clopidogrel uma vez ao dia mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia, por 90 dias seguido por ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia). O estudo foi encerrado precocemente devido a um desequilíbrio em eventos tromboembólicos e óbito. Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de eficácia, por exemplo eventos tromboembólicos e óbito, ocorreu em 105 pacientes (9,8 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana e em 78 pacientes (7,21 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário. A razão de risco (HR) foi de 1,35 (IC 95%: 1,01; 1,81). Na análise durante o tratamento, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 68 pacientes (8,11 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana comparado com 63 pacientes (6,6 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,21 (IC 95%: 0,86; 1,70). Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de segurança, por exemplo composto de risco de vida, incapacitante ou sangramento maior, ocorreu em 46 pacientes (4,29 por 100 pacientes-ano) no braço de rivaroxabana em comparação com 31 pacientes (2,83 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,50 (IC 95% 0,95; 2,37). - Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco Em um estudo patrocinado pelo investigador multicêntrico randomizado, aberto, com o desfecho de adjudicação cego, a rivaroxabana foi comparada à varfarina em pacientes com histórico de trombose, com diagnóstico de síndrome antifosfolípide e com alto risco de eventos tromboembólicos (positivo para todos os três testes antifosfolípides: anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti beta 2glicoproteína I). O estudo foi encerrado prematuramente após a inclusão de 120 pacientes devido a um excesso de eventos dentre os pacientes no braço da rivaroxabana. O seguimento médio foi de 569 dias. Cinquenta e nove pacientes foram randomizados para 20 mg de rivaroxabana (15 mg para pacientes com clearance de creatinina < 50 mL / min) e 61 para varfarina (INR 2,0-3,0). Eventos tromboembólicos ocorreram em 12% dos pacientes randomizados para rivaroxabana (4 AVCs isquêmico e 3 infartos do miocárdio). Nenhum evento foi relatado em pacientes randomizados para varfarina. Sangramento importante ocorreu em 4 pacientes (7%) do grupo rivaroxabana e 2 pacientes (3%) do grupo varfarina. Propriedades farmacocinéticas - Absorção e biodisponibilidade A rivaroxabana é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A absorção oral da rivaroxabana é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80– 100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente das condições de jejum/alimentação. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da rivaroxabana na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de rivaroxabana pode ser tomado com ou sem alimento (vide A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%. A absorção da rivaroxabana é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de rivaroxabana é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da rivaroxabana distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo. A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de rivaroxabana administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da rivaroxabana é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de rivaroxabana. - Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L. VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 - Metabolismo e eliminação Aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana, sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa. A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação. Com base em investigações in vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da rivaroxabana do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos. - Pacientes geriátricos Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (vide - Gênero Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres (vide - Peso corporal Pesos corpóreos extremos (< 50 kg vs > 120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de rivaroxabana (menos de 25%) (vide Dados agrupados obtidos dos estudos clínicos RECORD 1, RECORD 2 e RECORD 3 demonstraram que existe uma tendência a aumento do risco de sangramento em pacientes com peso corpóreo acima de 110 kg. - Crianças e adolescentes A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (vide - Diferenças étnicas Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (vide - Insuficiência hepática O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da rivaroxabana foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh. A rivaroxabana é contraindicada em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante. Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos. VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da rivaroxabana foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave. A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à rivaroxabana, resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética / Farmacodinâmica entre concentração e TP. Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C (vide - Insuficiência renal Houve um aumento na exposição à rivaroxabana inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina. Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr f 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios (vide Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados (vide Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min. O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. A rivaroxabana deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15-30 mL/min) (vide Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose. - Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4 Em um estudo de fase I, a coadministração de rivaroxabana com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da rivaroxabana, com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (vide Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de rivaroxabana adaptada (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4. - Dados de segurança pré-clínicos A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da rivaroxabana até a mais alta dose testada. - Segurança farmacológica As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial próarritmogênico. Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea. VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 - Toxicidade aguda e de doses repetidas A rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos. A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães. - Carcinogenicidade A rivaroxabana foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos. A rivaroxabana não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos. - Toxicologia para a reprodução A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário (vide A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0-24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (vide A rivaroxabana não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg (vide - Lactação Administrou-se [C14] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal. A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração (vide - Genotoxicidade Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo. Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em mulheres grávidas. Dados em animais mostram que a rivaroxabana atravessa a barreira placentária. Portanto, o uso de rivaroxabana é contraindicado durante toda a gravidez (vide Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em mulheres lactantes. Dados em animais indicam que a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, rivaroxabana só pode ser administrado depois que for descontinuada a amamentação (vide VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 -Risco de sangramento A rivaroxabana como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento, tais como: - distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos; - hipertensão arterial grave não controlada; - doença gastrintestinal ulcerativa ativa; - ulcerações gastrintestinais recentes; - retinopatia vascular; - hemorragia intracraniana ou intracerebral recente; - anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais; - cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente; - bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar. O sangramento durante o tratamento antitrombótico pode desmascarar malignidades subjacentes ainda desconhecidas, em particular no trato gastrointestinal ou geniturinário. Pacientes com doença maligna podem, simultaneamente, apresentar maior risco de sangramento e trombose. O benefício individual do tratamento antitrombótico deve ser avaliado em relação ao risco de sangramento em pacientes com câncer ativo, dependendo da localização do tumor, terapia antineoplásica e estágio da doença. Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), ácido acetilsalicílico, os inibidores da agregação plaquetária (ou seja, agentes antiplaquetários), outros antitrombóticos ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs) (vide Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal (vide Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve levar à investigação de um local com sangramento. -Anestesia neuraxial (epidural/espinhal) Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia prolongada. O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida. Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, torpor ou fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento urgentes. O médico deve considerar o benefício em potencial em relação ao risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia. Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de rivaroxabana e anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou punção espinhal, considerar o perfil farmacocinético de rivaroxabana. A inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando o efeito anticoagulante de rivaroxabana é estimado ser baixo (vide Um cateter epidural não deve ser removido antes de 18 horas após a última administração de rivaroxabana. A rivaroxabana deve ser administrada, pelo menos, 6 horas após a remoção do cateter. Se ocorrer punção traumática, a administração de rivaroxabana deverá ser adiada por 24 horas. - Cirurgia e intervenções Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, rivaroxabana 10 mg deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico. Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal intervenção. VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 A administração de rivaroxabana deve ser reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida (vide - Pacientes com próteses valvulares cardíacas A rivaroxabana não é recomendada para tromboprofilaxia em pacientes que foram recentemente submetidos a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR), baseado nos dados de um estudo clínico randomizado, controlado comparando um regime de rivaroxabana a um regime de antiagregante plaquetário (vide A segurança e a eficácia de rivaroxabana não foram estudadas em pacientes com outras próteses de válvulas cardíacas ou outros procedimentos valvulares; portanto, não há dados para suportar que rivaroxabana forneça anticoagulação adequada nestas populações de pacientes. - Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco A rivaroxabana não é recomendada em pacientes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolípide e com persistência tripla positiva (para anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti beta 2-glicoproteína I), uma vez que o tratamento com rivaroxabana está associado a um aumento da taxa de eventos trombóticos recorrentes comparados com antagonistas da vitamina K (AVK) (vide -Insuficiência renal A rivaroxabana deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr < 50-30 mL/min) que estejam recebendo comedicações que levam ao aumento da concentração de rivaroxabana no plasma (vide Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de rivaroxabana podem elevar-se significativamente (1,6 vezes em média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose. Em virtude dos dados clínicos limitados, rivaroxabana deve ser usado com cautela nos pacientes com ClCr < 30-15 mL/min (vide Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto o uso de rivaroxabana não é recomendado nestes pacientes (vide Após início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das proteases do HIV devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações hemorrágicas (vide - Medicação concomitante A rivaroxabana não é recomendado em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol) ou inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabana até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento no risco de sangramentos (vide O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4, tem entretanto, menos efeito sobre a exposição à rivaroxabana e pode ser coadministrado (vide - Prolongamento do QTc Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de rivaroxabana (vide - Informação sobre os excipientes Como este medicamento contém lactose, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar rivaroxabana comprimidos (vide A rivaroxabana comprimidos contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 - Tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes: pacientes com embolia pulmonar hemodinamicamente instáveis ou pacientes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar A rivaroxabana não é recomendado como uma alternativa à heparina não fracionada em pacientes com embolia pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou que possam receber trombólise ou embolectomia pulmonar, uma vez que a segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas nestas situações clínicas. Gravidez e lactação - Gravidez A segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas em mulheres grávidas. Em ratas e coelhas, a rivaroxabana mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva (vide - Lactação Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em lactantes. Em ratas, a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, rivaroxabana só pode ser administrado depois de descontinuada a amamentação (vide - Mulheres em idade fértil/Contracepção A rivaroxabana deve ser utilizada em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz. - Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas (vide Interações farmacocinéticas A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P) /proteína de resistência ao câncer de mama (Bcrp). Inibição do CYP A rivaroxabana não inibe a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP. Indução do CYP A rivaroxabana não induz a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP. Efeitos na rivaroxabana O uso concomitante de rivaroxabana com inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica. A coadministração de rivaroxabana com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média da rivaroxabana no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média da rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. A coadministração de rivaroxabana com o inibidor da protease do HIV, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e a um aumento de 1,6 vezes de Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. Portanto, rivaroxabana não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV (vide VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da rivaroxabana, seja CYP3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de rivaroxabana seja de menor extensão. A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da magnitude da variabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante. A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da Cmáx média da rivaroxabana. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante. Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, a eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação (vide O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média da rivaroxabana e 1,3 vezes da Cmáx média. Este aumento está dentro da magnitude da variabilidade normal de AUC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante (vide A coadministração de rivaroxabana com rifampicina, indutor potente da CYP3A4 e da gp-P, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média da rivaroxabana, com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (vide O uso concomitante de rivaroxabana com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana. A diminuição das concentrações plasmáticas de rivaroxabana é considerada clinicamente irrelevante para pacientes tratados com 10 mg de rivaroxabana uma vez ao dia para prevenção do TEV após artroplastia de quadril ou joelho. Interações farmacodinâmicas Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com rivaroxabana (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da rivaroxabana (vide O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com rivaroxabana 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento em um subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor GPIIb/IIIa (vide Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de rivaroxabana (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada (vide Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para rivaroxabana (20 mg) ou rivaroxabana (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/ RNI (Neoplastin ®) mais que aditivamente (podem ser observados valores individuais de RNI de até 12) enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos. Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de rivaroxabana durante o período de conversão, a atividade antifator Xa, PiCT e HepTest® podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina. A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito de rivaroxabana (vide Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na Cmin da rivaroxabana (24 horas após a ingestão anterior da rivaroxabana) uma vez que este teste é minimamente afetado pela rivaroxabana neste ponto de tempo. Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e rivaroxabana. VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado de sangramento em caso de uso concomitante com ISRSs ou IRSNs devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas. Quando usado concomitantemente no programa clínico de rivaroxabana, foram observadas taxas numericamente mais elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento. Alimentos e laticínios A rivaroxabana 10 mg pode ser administrado com ou sem alimentos (vide Interações cuja existência não foi demonstrada Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre rivaroxabana e midazolam (substrato de CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato de CYP3A4 e gp-P). A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do antagonista do receptor H 2 ranitidina, do antiácido hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da rivaroxabana. Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando rivaroxabana foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico. Interações com parâmetros laboratoriais Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest®) são afetados como esperado pelo modo de ação de rivaroxabana (vide Interações com tabaco e álcool Não foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou álcool, uma vez que interação farmacocinética não é prevista. Durante os estudos de fase I, não era permitido o consumo de álcool pelos pacientes. Durante a fase ambulatorial, era permitido o consumo de álcool pelos pacientes em doses de até 40 g por dia. Era permitido fumar durante o ensaio. Nos estudos de fase III (RECORD 1, 2 e 3) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco. O abuso de álcool foi um critério de exclusão em todos os estudos de fase III, mas não foram utilizadas restrições adicionais nos ensaios. Cerca de 50% dos 4657 pacientes no grupo da rivaroxabana submetidos à artroplastia de joelho ou quadril nos estudos de fase III relataram em seu histórico médico o consumo de álcool ao menos eventualmente. Pacientes foram ambulatoriais durante algum tempo, mas não há disponível nenhuma informação adicional sobre o uso concomitante de álcool e tabaco. Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade. O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Características físicas e organolépticas: Comprimido revestido na cor rosa claro, circular, biconvexo e liso. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Dosagem e método de administração: Prevenção de TEV - Método de administração Uso oral. VPS6 = Rivaroxabana_Bula_Profissional_IVB Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 - Dose usual recomendada A dose recomendada para prevenção de TEV em cirurgia ortopédica é um comprimido de 10 mg uma vez ao dia, com ou sem alimento. - Duração do tratamento A duração do tratamento depende do tipo de cirurgia ortopédica. Após cirurgia de grande porte do quadril, os pacientes devem ser tratados por 5 semanas. Após cirurgia de grande porte do joelho, os pacientes devem ser tratados por 2 semanas. - Método e frequência da administração A dose inicial deve ser tomada 6 a 10 horas após a cirurgia, contanto que tenha sido estabelecida a hemostasia. Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de rivaroxabana pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral. O comprimido de rivaroxabana triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar rivaroxabana. O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração (vide APRESENTAÇÕES
USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE
1. INDICAÇÕES A rivaroxabana 2,5 mg, coadministrado com ácido acetilsalicílico 100 mg, é indicado para prevenção de eventos aterotrombóticos (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular) em pacientes adultos com doença arterial coronariana (DAC) ou doença arterial periférica (DAP) sintomática em alto risco de eventos isquêmicos.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
DAC
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
4. CONTRAINDICAÇÕES Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à rivaroxabana ou a qualquer outro componente do produto (vide
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
9. REAÇÕES ADVERSAS Resumo do perfil de segurança A segurança de rivaroxabana foi avaliada em 20 (vinte) estudos de fase III que incluíram 70.021 pacientes expostos à rivaroxabana, conforme listado na tabela a seguir:
DAP (COMPASS)
7.750 20 mg 21 meses 41 meses 10.225 5 mg ou 10 mg respectivamente, em associação com AAS ou AAS mais clopidogrel ou ticlopidina.
(COMMANDER HF)
TEV (CASSINI)
CHOICE)
(NAVIGATE ESUS)
(COMMANDER HF)
(VOYAGER PAD)
DHL A
GGT A
A
DRESS
C
B
III. DIZERES LEGAIS
INDÚSTRIA BRASILEIRA
VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO.
PÓS-REGISTRO - CLONE
VP/VPS
ANVISA.
INSTITUTO VITAL BRAZIL S/A
I. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
APRESENTAÇÕES
USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO
II. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES A rivaroxabana é indicada para a prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
RECORD 1
RECORD 2
RECORD 3
2.531 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do joelho Bula para Profissional de Saúde Bula de acordo com a Resolução - RDC/ANVISA nº 47/2009 Dosagem e Duração do Tratamento TEVs totais Taxa de TEVs importantes TEVs sintomáticos Sangramentos importantes rivarox abana 10 mg 1x/d 35 ± 4 dias 18 (1,1%) 4 (0,2%) 6 (0,4%) 6 (0,3%) enoxapar ina 40 mg 1x/d 35 ± 4 dias p rivaroxab ana 10 mg 1x/d 35 ± 4 dias enoxaparin a 40 mg 1x/d 12 ± 2 dias p rivaroxab ana 10 mg 1x/d 12 ± 2 dias enoxapar ina 40 mg 1x/d 12 ± 2 dias p 58 (3,7%) 33 (2,0%) 11 (0,7%) 2 (0,1%) < 0,001 17 (2,0%) 6 (0,6%) 3 (0,4%) 1 (0,1%) 81 (9,3%) 49 (5,1%) 15 (1,7%) 1 (0,1%) < 0,001 79 (9,6%) 9 (1,0%) 8 (1,0%) 7 (0,6%) 166 (18,9%) 24 (2,6%) 24 (2,7%) 6 (0,5%) < 0,001 < 0,001 - < 0,001 - A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de fase III corroborou os dados obtidos nos estudos individuais referentes à redução de TEVs totais, de TEVs importantes e de TEVs sintomáticos com 10 mg de rivaroxabana uma vez ao dia, em comparação a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia.
TEV
TEV
EP
TEV
TEV
EP
TVP
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
4. CONTRAINDICAÇÕES A rivaroxabana é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à rivaroxabana ou a qualquer outro componente do produto (vide
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR