BELARA

GRÜNENTHAL DO BRASIL FARMACÊUTICA LTDA. - 10555143000113 BULA DO MÉDICO

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BELARA® (2 mg acetato de clormadinona + 0,03 mg etinilestradiol) Grünenthal do Brasil Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos

BULA DO PROFISSIONAL

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Belara® comprimidos revestidos acetato de clormadinona e etinilestradiol

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol em embalagem contendo 1 cartela com 21 comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol.

Excipientes: amido, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, óxido de ferro vermelho, povidona, propilenoglicol, talco.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Belara® é indicado como contraceptivo (anticoncepcional hormonal oral combinado) e para o tratamento da acne papulopustular moderada estritamente limitado a mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Nos estudos clínicos nos quais a administração do Belara® foi testada por até 2 anos em 1.655 mulheres, em mais de 22.000 ciclos de menstruação, ocorreram 12 casos de gravidez. Em 7 mulheres, erros de administração, doenças concomitantes que causam náusea ou vômitos ou administração concomitante de medicamentos conhecidos por reduzir o efeito contraceptivo dos contraceptivos hormonais estavam presentes no período de concepção.

Tipo de uso Número de casos de gravidez Índice de Pearl Uso típico Uso perfeito 12 5 0,698 0,291 Intervalo de confiança de 95% [0,389; 1,183] [0,115; 0,650] O efeito de Belara® na acne papulopustular moderada foi avaliado por um estudo controlado por placebo (tratamento de 6 ciclos, 251 pacientes) e um estudo controlado por comparador vs. 0,03 mg de etinilestradiol (EE) combinado com 0,15 mg de levonorgestrel (tratamento de 12 ciclos, 200 pacientes). A principal variável de eficácia foi a proporção de mulheres que responderam, isto é, mulheres nas quais se encontrou uma redução de 50% no número de pápulas e/ou pústulas em metade da face entre o primeiro exame e o 6° ou o 12° ciclo de tratamento. Belara® alcançou um índice de respostas à acne, estatisticamente significativo, mais elevado em comparação ao placebo (64,1% vs. 43,7%). Em relação à seborreia, a resolução máxima no ciclo 6 ocorreu em 41,5% das mulheres que tomaram Belara® contra 23,9% das mulheres que tomaram placebo. Dos pacientes com hirsutismo na admissão, 17,2% para o grupo de Belara® e 8,8% para o grupo do placebo obtiveram resolução total do hirsutismo no ciclo 6. A resolução total de pacientes com alopecia na admissão foi observada em 58,3% das mulheres que tomaram Belara® e em 66,7% das que tomaram o placebo após 6 ciclos.

Comparado com EE/levonorgestrel, Belara® atingiu um índice de respostas à acne, estatisticamente significativo, mais elevado do que o comparador (59,4% vs. 45,9%, análise ITT - inclui todos os pacientes com intenção de tratar). Em relação à seborreia, a resolução máxima no ciclo 12 ocorreu em 80% das mulheres que tomaram Belara® contra 76,2% das mulheres que tomaram EE/levonorgestrel. Resultados similares foram observados em pacientes com alopecia na admissão. 85,7% das pacientes no grupo de Belara® e 90,9% no grupo de EE/levonorgestrel obtiveram a resolução completa da alopecia após 12 ciclos de tratamento. O hirsutismo estava completamente ausente em cerca de um terço dos pacientes em cada grupo de medicamento, após 12 ciclos de tratamento.

Adicionalmente, um estudo de Belara® versus 0,03 mg de EE combinado com 0,15 mg desogestrel foi Página 2 de 18 realizado (tratamento de 12 ciclos, 59 mulheres). A variável de eficácia primária também foi a proporção de respondedores após o ciclo de tratamento 12. Belara® e EE/desogestrel demonstraram um efeito positivo sobre os sintomas da acne, mas devido a uma alta taxa de desistência em ambos os grupos de tratamento não foi possível obter resultados estatisticamente significativos.

As taxas de resposta foram de 83,3% para Belara® e 91,2% para a EE/desogestrel (análise EAP). Das pacientes com seborreia na admissão, 78,6% das que tomaram Belara® e 84,6% das que tomaram EE/desogestrel obtiveram resolução total de seborreia no ciclo 12. A alopecia desapareceu completamente durante o estudo em ambos os grupos de tratamento. Após 12 ciclos de tratamento, o hirsutismo estava completamente ausente em 60,0% das pacientes que tomaram Belara® e 80,0% das que tomaram EE/desogestrel.

Dados atualizados de experiência pós-comercialização Sintomas Relacionados ao Ciclo Sintomas relacionados ao ciclo durante o uso de contraceptivos hormonais constituem uma das principais causas de descontinuação. Um estudo prospectivo observacional de Belara® mostrou a variação destes sintomas em 20.897 pacientes, das quais 16.781 trocaram de outro contraceptivo hormonal oral. A prevalência de cefaleia de intensidade moderada a grave com regime contraceptivo prévio foi de 15,8% (n=2.658), reduzindo para 2,9% (n=493) no 4° ciclo de uso de Belara®. Observou-se semelhante redução em outros sintomas relacionados ao ciclo de intensidade moderada a grave antes e após 4 ciclos com uso de Belara®: tensão mamária de 15,1% (n=2.528) para 3,0% (n=502); humor depressivo 7,4% (n=1.236) para 1,4% (n=236); e fadiga 6,1% (n=1.030) para 1,2% (n=208).

Outro estudo aberto não controlado evidenciou redução de vários sintomas relacionados ao ciclo ao longo de até 45 ciclos, em 781 usuárias.

Dismenorreia Durante os estudos de Belara® observou-se efeito positivo em usuárias com dismenorreia. Dentre as usuárias que apresentavam dismenorreia nos dois a três ciclos prévios ao uso de Belara® observou-se ausência de sintomas em taxas superiores a 60% ao longo de 41,63 e 124 ciclos. Em um dos estudos, com 20.897 pacientes, 4.230 relataram dismenorreia ocasional e 1.939 pacientes relataram dismenorreia frequente. Destas pacientes que relataram dismenorreia, 61,1% não apresentavam quaisquer sintomas após 4 ciclos em uso de Belara®. No subgupo de pacientes que relataram dismenorreia frequente somente 5,4% referiam ausência de mudança de sintomas.

Alteração de libido Em estudo clínico randomizado aberto prospectivo comparando Belara® com outro contraceptivo oral antiandrogênico durante 6 ciclos, foi utilizado um breve questionário de autoadministração sobre a função sexual, avaliando entre outros o interesse e satisfação sexual. Foi observada redução significante de número de pacientes apresentando baixo interesse sexual ao final dos 6 ciclos no grupo recebendo Belara®. Houve aumento da satisfação sexual em ambos os grupos, sendo que este aumento foi significativamente maior no grupo recebendo Belara® (p<0,001).

Em estudo observacional prospectivo com 20.897 mulheres recebendo Belara® por 4 ciclos, apesar do efeito antiandrogênico do acetato de clormadinona, observou-se alteração da libido em somente 0,1% das usuárias1.

Peso e Perfil Metabólico Estudo observacional prospectivo com 20.897 mulheres recebendo Belara® evidenciou manutenção do peso comparando início e após 4 ciclos de uso, com peso médio de 63,1kg entre todas as usuárias.

A ação de Belara® no metabolismo dos carboidratos não evidenciou risco no aumento da intolerância à glicose após 6 ciclos, analisado por dois estudos prospectivos randomizados comparativos duplo-cego.

Após 6 ciclos com Belara® observou-se manutenção do níveis de colesterol total, aumento dos triglicérides e HDL-colesterol, enquanto que houve uma redução do LDL-colesterol resultando em uma favorável relação LDL/HDL colesterol.

Referências 1. Schramm G, Heckes B. Switching hormonal contraceptives to a chlormadinone acetate-containing oral contraceptive. The Contraceptive Switch Study. Contraception 2007; 76: 84-90.

2. Zahradnik HP, Beck AH. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadinone acetate, in long-term usage (up to 45 cycles) - an open-label, prospective, noncontrolled, office-based Phase III study. Contraception Página 3 de 18 2008; 77: 337-43.

3. Schramm G, Steffens D. Contraceptive efficacy and tolerability of chlormadinone acetate 2mg/ethinylestradiol 0.03mg (Belara®) Results of a post-marketing surveillance Study. Clin Drug Invest 2002; 22: 221-31.

4. Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptiva Belara®:

efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 2003; 67: 305-12.

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7. Winkler UH, Sudik R. The effects of two monophasic oral contraceptives containing 30 mcg of ethinyl estradiol and either 2 mg of chlormadinone acetate or 0.15 mg of desogestrel on lipid, hormone and metabolic parameters. Contraception 2009; 79:15-23.

8. Worret I, Arp W, Zahradnik HP, Andreas JO, Binder N. Acne resolution rates: results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara®) and EE/LNG (Microgynon).

Dermatology. 2001;203(1):38-44 9. Clinical Summary - Addendum in Acne indication. Grunenthal. 23-Jun-2006.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Hormônios sexuais e moduladores do sistema genital, combinações fixas de progestagênios e estrogênios. Código ATC: G03AA15.

A ingestão contínua do Belara® por 21 dias inibe a secreção hipofisária de FSH e LH e, portanto, a ovulação. O endométrio se prolifera e sofre uma transformação secretória. A consistência do muco cervical é alterada. Isso previne a migração de espermatozoides pelo canal cervical e altera a motilidade dos espermatozoides.

A menor dose diária do acetato de clormadinona para inibição completa da ovulação é de 1,7 mg. A dose para transformação endometrial completa é de 25 mg por ciclo.

O acetato de clormadinona é um progestagênio antiandrogênico. Seu efeito antiandrogênico se baseia em sua capacidade de deslocar os androgênios de seus receptores e pode ter efeitos benéficos (por ex. controle do androgênio endógeno e redução da acne ou hirsutismo).

Propriedades farmacocinéticas Acetato de clormadinona (CMA) Absorção Com a administração oral, o CMA é rápida e quase que completamente absorvido. A biodisponibilidade sistêmica do CMA é elevada uma vez que esse fármaco não está sujeito a metabolismo de primeira passagem. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas após 1-2 horas.

Distribuição A ligação do CMA às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina, é de mais de 95%. O CMA não apresenta afinidade de ligação por SHBG ou CBG. O CMA é armazenado principalmente no tecido adiposo.

Metabolismo Vários processos de redução e oxidação e conjugação aos glucuronídeos e sulfatos resultam em uma variedade de metabólitos. Os principais metabólitos no plasma humano são 3-alfa e 3-beta-hidróxi-CMA com meia-vidas biológicas que não diferem essencialmente da meia-vida do CMA não metabolizado. Os metabólitos 3-hidróxi mostram atividade antiandrogênica semelhante ao do próprio CMA. Na urina, os metabólitos aparecem principalmente como conjugados. Após a clivagem enzimática, o principal metabólito é o 2-alfa-hidróxi-CMA, além dos metabólitos 3-hidróxi e di-hidróxi.

Eliminação O CMA é eliminado do plasma com meia-vida média de cerca de 34 horas (após uma dose única) e cerca de 36-39 horas (após doses múltiplas). Após a administração oral, o CMA e seus metabólitos são excretados tanto pelos rins como nas fezes em quantidades aproximadamente iguais.

Etinilestradiol (EE) Absorção Página 4 de 18 O EE é rápido e quase completamente absorvido após a administração oral e as concentrações plasmáticas máximas médias são atingidas após 1,5 horas. Em decorrência da conjugação pré-sistêmica e do metabolismo de primeira passagem no fígado, a biodisponibilidade absoluta é de apenas aproximadamente 40% e está sujeita a uma variação interindividual considerável (20-65%).

Distribuição As concentrações plasmáticas do EE relatadas na literatura variam consideravelmente.

Aproximadamente 98% do EE se encontra ligado às proteínas plasmáticas, quase que exclusivamente à albumina.

Metabolismo Da mesma forma que os estrogênios naturais, o EE é biotransformado por hidroxilação (mediada pelo citocromo P-450) no anel aromático. O principal metabólito é o 2-hidróxi-EE, que é metabolizado a outros metabólitos e conjugados. O EE sofre conjugação pré-sistêmica tanto na mucosa do intestino delgado como no fígado. Na urina, são encontrados principalmente glucuronídeos e, na bile e no plasma, principalmente sulfatos.

Eliminação A meia-vida plasmática média do EE é de aproximadamente 12-14 horas. O EE é excretado pelos rins e nas fezes na proporção de 2:3. O sulfato de EE excretado na bile após a hidrólise por bactérias intestinais está sujeito à circulação entero-hepática.

Dados de Segurança Pré-Clínica A toxicidade aguda dos estrogênios é baixa. Devido às diferenças pronunciadas entre as espécies animais experimentais e em relação aos humanos, os resultados dos estudos animais com estrogênios apresentam apenas valor preditivo limitado para os humanos. O etinilestradiol, um estrogênio sintético frequentemente usado nos contraceptivos orais, tem efeito embrioletal nos animais de laboratório mesmo em doses relativamente baixas; foram observadas anomalias do trato urogenital e feminização dos fetos masculinos.

Esses efeitos são considerados específicos da espécie.

O acetato de clormadinona apresentou efeitos embrioletais em coelhos, ratos e camundongos. Além disso, foi observada teratogenicidade nas doses embriotóxicas em coelhos e, já na dose mais baixa testada (1 mg/kg/dia), em camundongos. A importância desses achados para a administração em humanos não está clara.

Os dados pré-clínicos dos estudos convencionais de toxicidade crônica, genotoxicidade e potencial carcinogênico não demonstraram riscos especiais para humanos além dos já descritos em bula.

CONTRAINDICAÇÕES

Os contraceptivos orais combinados (COC) não devem ser tomados no caso das doenças descritas a seguir.

O Belara® deve ser imediatamente descontinuado se uma dessas condições ocorrerem durante a administração:

- Presença de risco de tromboembolismo venoso (TEV):

- tromboembolismo venoso: TEV atual (com anticoagulante) ou histórico de TEV (ex. trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar).

- predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo venoso, tais como resistência à proteína C ativada (incluindo fator V de Leiden), deficiência de antitrombina III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S.

- cirurgia de grande porte com imobilização prolongada.

- alto risco de tromboembolismo venoso devido à presença de múltiplos fatores de risco.

- Presença de risco de tromboembolismo arterial (TEA):

- tromboembolismo arterial: tromboembolismo arterial atual ou história de tromboembolismo arterial (ex. infarto do miocárdio) ou condição prodrômica (ex. angina pectoris).

- doença cerebrovascular: acidente vascular cerebral (AVC) atual, histórico de AVC ou condição prodrômica (ex. ataque isquêmico transitório).

- predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo arterial, tais como hiperhomocisteinemia e síndrome de anticorpos antifosfolípides (SAF) (anticorpos anticardiolipina; lúpus anticoagulante).

- histórico de enxaqueca com sintomas neurológicos focais.

- alto risco de tromboembolismo arterial devido a fatores de risco múltiplos ou à presença de um fator de risco grave tais como:

- diabetes mellitus com alterações vasculares - hipertensão grave Página 5 de 18 - dislipoproteinemia grave - diabetes mellitus não controlado;

- hipertensão arterial não controlada ou aumento significativo da pressão arterial (valores constantemente acima de 140/90 mmHg);

- hepatite, icterícia, distúrbios da função hepática até que os valores da função hepática retornarem ao normal;

- prurido generalizado, colestase, em particular durante uma gravidez prévia ou terapia estrogênica;

- síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, distúrbios do fluxo biliar;

- história pregressa ou atual de tumores hepáticos;

- dor epigástrica intensa, aumento do fígado ou sintomas de hemorragia intra-abdominal;

- primeira ocorrência ou recorrência de porfiria (todas as três formas, em particular a porfiria adquirida);

- presença ou história de tumores malignos sensíveis a hormônio, por exemplo, da mama ou do útero;

- distúrbios graves do metabolismo lipídico;

- pancreatite ou história dessa condição, se associada à hipertrigliceridemia grave;

- primeiro episódio de cefaleia do tipo enxaqueca ou ocorrência de episódios frequentes de cefaleia incomumente;

- distúrbios sensoriais agudos, por exemplo, distúrbios visuais ou auditivos;

- transtornos motores (particularmente paresia);

- aumento das convulsões epilépticas;

- depressão grave;

- otosclerose que piorou durante gestações anteriores;

- amenorreia de causa desconhecida;

- hiperplasia endometrial;

- sangramento genital de causa desconhecida - hipersensibilidade a acetato de clormadinona, etinilestradiol ou qualquer dos excipientes;

- presença ou histórico de meningioma.

Um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para trombose venosa ou arterial podem constituir uma contraindicação.

Belara® é contraindicado no uso concomitante com medicamentos que contenham ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir, medicamentos que contenham glecaprevir, pibrentasvir, ou sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS).

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A decisão de prescrever Belara® deve levar em consideração os fatores de risco atuais individuais da paciente, particularmente aqueles para tromboembolismo venoso, e como este risco com Belara® é comparável com outros contraceptivos orais combinados (vide 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Advertências O tabagismo aumenta o risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves do contraceptivo oral combinado (COC). Esse risco aumenta com o aumento da idade e o consumo de cigarros e é muito pronunciado em mulheres acima dos 35 anos. As mulheres acima dos 35 anos fumantes devem utilizar outros métodos contraceptivos.

A administração de COC está associada a risco aumentado de várias doenças graves, como infarto do miocárdio, tromboembolismo, AVC ou neoplasias hepáticas. Outros fatores de risco como hipertensão, hiperlipidemia, obesidade e diabetes aumentam consideravelmente o risco de morbidade e mortalidade.

Na presença de um dos fatores de risco/doenças mencionados a seguir, a vantagem da administração do Belara® deve ser ponderada em relação aos riscos e eles devem ser discutidos com a mulher antes de ela começar a tomar os comprimidos revestidos. Se essas doenças ou fatores de risco se desenvolverem ou piorarem durante a administração, a usuária deve consultar o seu médico. O médico deve então decidir se o tratamento deve ser descontinuado.

Tromboembolismo e Outras Doenças Vasculares Os resultados dos estudos epidemiológicos mostram que existe uma relação entre a administração de Página 6 de 18 contraceptivos orais e o risco aumentado de doenças tromboembólicas venosas ou arteriais, por exemplo, infarto do miocárdio, apoplexia, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Esses eventos são raros.

Muito raramente foi reportada trombose em outros vasos sanguíneos em usuárias de COC, como veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais ou retinais.

Risco de tromboembolismo venoso (TEV) O uso de contraceptivos orais combinados (COC) aumenta o risco de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação ao não uso. Produtos que contêm levonorgestrel, norgestimato ou noretisterona são associados com os riscos mais baixos de TEV. Não se sabe como o risco com etinilestradiol 0,03 mg e acetato de clormadinona 2 mg se compara com esses produtos de risco mais baixo. A decisão para usar qualquer produto além daqueles conhecidamente de risco mais baixo de TEV deve ser tomada somente após uma discussão com a paciente para assegurar que ela entende o risco de TEV com COCs, como seus fatores de risco atuais influenciam este risco e que o risco de TEV dela é maior no primeiro ano de uso. Há também alguma evidência que o risco é aumentado quando o COC é reiniciado após uma pausa de uso de 4 semanas ou mais.

Em mulheres que não usam um COC e não estão grávidas, cerca de 2 em cada 10.000 poderão desenvolver um episódio TEV ao longo do período de um ano. Entretanto, em qualquer mulher individualmente o risco pode ser bem maior, dependendo de seus fatores de risco subjacentes (ver abaixo).

Estudos epidemiológicos em usuárias de contraceptivos hormonais combinados de baixa dose (< 50 mcg de etinilestradiol) observaram que 6 a 12 em cada 10.000 mulheres, poderão desenvolver TEV no período de um ano.

Cerca de 61 em cada 10.000 mulheres que usam um COC contendo levonorgestrel, poderão desenvolver um episódio de TEV em um ano.

Não se sabe ainda como o risco de COCs contendo clormadinona se compara com o risco com COCs contendo levonorgestrel.

O número de episódios de TEV por ano, em usuárias de COCs de baixa dose, é menor que o número esperado em mulheres durante a gravidez ou no período pós-parto.

TEV pode ser fatal em 1-2% dos casos.

1 Ponto do meio da faixa de 5-7 por 10.000 mulheres/ano, baseado em um risco relativo para COC contendo levonorgestrel versus não uso de aproximadamente 2,3 a 3,6.

Fatores de risco para TEV O risco para complicações do tromboembolismo venosos em usuárias de COC pode aumentar substancialmente em uma mulher com fatores de risco adicionais, particularmente se há fatores de risco múltiplos (ver tabela).

Belara® é contraindicado se uma mulher tem fatores de risco múltiplos que a coloquem em risco alto de trombose venosa. Se uma mulher tiver mais que um fator de risco, é possível que o aumento no risco seja maior que a soma dos fatores individuais - neste caso o seu risco total de TEV deve ser considerado. Se o equilíbrio entre os benefícios e os riscos for considerado negativo, um COC não deve ser prescrito.

Tabela: Fatores de risco para TEV Fator de risco Comentário Obesidade (índice de massa corporal acima de 30 Risco aumenta substancialmente com o aumento do kg/m2) IMC.

É particularmente importante considerar se estão presentes também outros fatores de risco.

Página 7 de 18 Imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, Nestas situações é aconselhável descontinuar o uso qualquer cirurgia nas pernas ou pelve, neurocirurgia do adesivo/pílula/anel (no caso de cirurgia eletiva ou trauma importante.

com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não recomeçar até duas semanas após a completa remobilização. Outro método de contracepção deve Nota: imobilização temporária incluindo viagens ser usado para evitar gravidez não intencional.

aéreas superiores a 4 horas também pode ser um fator de risco para TEV, particularmente em mulheres Tratamento antitrombótico deve ser considerado se Belara® não tiver sido suspenso antecipadamente.

com outros fatores de risco.

História familiar positiva (tromboembolismo venoso Se uma predisposição hereditária for suspeitada, a em um dos irmãos ou pais, especialmente em idade mulher deve ser encaminhada a um especialista para relativamente jovem, como menos de 50 anos) aconselhamento antes de decidir sobre o uso de qualquer COC.

Outras condições médicas associadas com TEV Câncer, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítica urêmica, doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e doença falciforme.

Idade aumentada Particularmente acima de 35 anos Não há consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial no início ou durante a progressão da trombose venosa.

O risco aumentado de tromboembolismo na gravidez, e particularmente o período de 6 semanas do puerpério, deve ser considerado.

Sintomas de TEV (trombose venosa profunda e embolismo pulmonar) Na presença de sintomas as mulheres devem ser aconselhadas a procurar atenção médica urgente e informar ao profissional de saúde que ela está tomando um COC.

Os sintomas da trombose venosa profunda (TVP) podem incluir:

- edema unilateral da perna e/ou pé ou ao longo de uma veia na perna;

- dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida somente quando em pé ou caminhando;

- aumento da temperatura na perna afetada; pele vermelha ou descolorida na perna.

Os sintomas de embolismo pulmonar (EP) podem incluir:

- início rápido de dificuldade respiratória inexplicável ou respiração acelerada;

- tosse súbita que pode estar associada com hemoptise;

- dor aguda no peito;

- tontura ou vertigem grave;

- batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Alguns desses sintomas (por exemplo: \"dificuldade respiratória\", \"tosse\") são inespecíficos e podem ser mal interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (como infecções do trato respiratório).

Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e leve coloração azulada de uma extremidade.

Caso ocorra obstrução vascular na região ocular, os sintomas podem variar de uma visão borrada sem dor que pode progredir à perda da visão. Algumas vezes a perda de visão pode ocorrer quase imediatamente.

Risco de tromboembolismo arterial (TEA) Estudos epidemiológicos associaram o uso de COCs com um risco aumentado para tromboembolismo Página 8 de 18 arterial (infarto do miocárdio) ou para acidente vascular cerebral (por exemplo, ataque isquêmico transitório). Eventos tromboembólicos arteriais podem ser fatais.

Fatores de risco para TEA O risco de complicações tromboembólicas arteriais ou de um acidente vascular cerebral em usuárias de COC aumenta em mulheres com fatores de risco (ver tabela). Belara® é contraindicado se uma mulher tiver um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para TEA que a coloquem em alto risco de trombose arterial. Se uma mulher apresentar mais que um fator de risco, é possível que o aumento no risco seja maior que a soma dos fatores individuais - neste caso, o risco total dela deve ser considerado. Se o equilíbrio entre os benefícios e os riscos for considerado negativo, um COC não deve ser prescrito.

Tabela: Fatores de risco para TEA Fator de risco Comentário Idade aumentada Particularmente acima de 35 anos Tabagismo Mulheres devem ser aconselhadas a não fumarem se elas desejarem usar um COC. Mulheres acima de 35 anos que continuem fumando devem ser fortemente aconselhadas a usarem um método de contracepção diferente.

Hipertensão Obesidade (índice de massa corporal-IMC - acima de 30 kg/m2) O risco aumenta substancialmente com o aumento do IMC.

Particularmente importante em mulheres com fatores de risco adicionais.

Histórico familiar positivo (tromboembolismo Se uma predisposição hereditária for suspeitada, a arterial em um irmão ou pais especialmente em idade mulher deve ser encaminhada a um especialista para relativamente jovem, como menos de 50 anos) aconselhamento antes de decidir sobre o uso de qualquer COC Enxaqueca Um aumento na frequência ou gravidade da enxaqueca durante o uso de COC (que pode ser prodrômica de um evento vascular cerebral) pode ser uma razão para descontinuação imediata Outras condições médicas associadas com eventos Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, doença adversos vasculares cardíaca valvar e fibrilação atrial, dislipoproteinemia e lúpus eritematoso sistêmico Sintomas de TEA No caso de sintomas, a mulher deve ser aconselhada e buscar atenção médica urgente e informar ao profissional de saúde que ela está tomando um COC.

Os sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir:

- súbita dormência ou fraqueza da face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo;

- súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda do equilíbrio ou coordenação;

- confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender;

- súbita dificuldade para enxergar em um ou ambos os olhos;

- cefaleia súbita, grave ou prolongada, sem causa conhecida;

Página 9 de 18 - perda de consciência ou desmaio com ou sem convulsão.

Sintomas temporários sugerem que o evento seja um ataque isquêmico transitório.

Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir:

- dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou plenitude no peito, braço ou região retroesternal;

- desconforto no peito, com irradiação para as costas, maxilar, garganta, braço ou estômago;

- sensação de empachamento, indigestão ou asfixia;

- sudorese, náusea, vômito ou tontura;

- fraqueza extrema, ansiedade ou dificuldade de respirar;

- batimento cardíaco rápido ou irregular.

Usuárias de COC devem ser informadas que elas devem consultar seu médico no evento de possíveis sintomas de trombose. Belara® deve ser descontinuado em caso de suspeita ou confirmação de trombose.

Tumores Alguns estudos epidemiológicos indicam que o uso prolongado de contraceptivos hormonais é um fator de risco para o desenvolvimento do câncer de colo do útero em mulheres infectadas com o papilomavírus humano (HPV). No entanto, ainda há controvérsia quanto à extensão em que esse achado é influenciado por efeitos interferentes (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou uso de métodos contraceptivos mecânicos).

Uma meta análise de 54 estudos epidemiológicos relatou risco relativo discretamente aumentado (RR = 1,24) de câncer de mama em mulheres que atualmente fazem uso de COC. Durante o período de 10 anos após a suspensão do uso de COC, esse aumento gradualmente retorna ao risco relacionado à idade. Pelo câncer de mama ser raro em mulheres menores de 40 anos de idade, o excesso de número de casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias atuais e recentes de COC é menor em relação ao risco total de câncer de mama.

Foram relatados em raros casos tumores hepáticos benignos durante a administração de contraceptivos hormonais, e em casos ainda mais raros malignos. Em casos isolados, esses tumores levaram à hemorragia intra-abdominal com risco de vida. No caso de dor abdominal grave que não cede espontaneamente, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal, a possibilidade de tumor hepático deve ser levada em consideração e o Belara® deve ser descontinuado.

Outras Doenças Humor deprimido e depressão são efeitos adversos conhecidos do uso de contraceptivos hormonais (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS). A depressão pode ser grave e é um fator de risco conhecido para comportamento suicida e o suicídio. As mulheres devem ser aconselhadas a entrar em contato com seu médico em caso de alterações do humor e sintomas de depressão logo após o início do tratamento.

Muitas mulheres que usam contraceptivos hormonais podem apresentar um aumento discreto da pressão arterial; contudo, um aumento clinicamente significativo é raro. A relação entre a administração de contraceptivos orais e hipertensão clinicamente manifesta ainda não foi confirmada até o momento. Se houver aumento clinicamente significativo da pressão arterial durante a administração de Belara®, o contraceptivo deve ser descontinuado e a hipertensão tratada. Belara® pode continuar a ser administrado assim que os valores da pressão arterial retornarem ao normal com a terapia anti-hipertensiva.

Em mulheres com história de herpes gestacional, pode haver recorrência durante a administração do COC.

Em mulheres com história de hipertrigliceridemia ou histórico familiar dessa condição, o risco de pancreatite é maior durante a administração de COC. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso do COC até os valores da função hepática retornarem ao normal.

A recorrência da icterícia colestática que ocorreu primeiro durante a gravidez ou o uso prévio de hormônios sexuais requer a descontinuação dos COCs.

Os COCs podem afetar a resistência periférica à insulina ou a tolerância à glicose. Portanto, as diabéticas devem ser atentamente monitoradas enquanto tomarem contraceptivos hormonais. É incomum a ocorrência de cloasma, particularmente em mulheres com histórico de cloasma gravídico. As mulheres com tendência a desenvolver cloasma devem evitar a exposição ao sol e à radiação ultravioleta durante a administração de contraceptivos hormonais.

Estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas de angioedema hereditário e angioedema adquirido.

Página 10 de 18 Meningioma A ocorrência de meningioma (único ou múltiplo) foi reportada com uso associado a acetato de clormadinona, especialmente em altas doses e por um período de tempo prolongado (vários anos). Os pacientes que apresentarem sinais e sintomas de meningioma devem ser monitorados conforme prática clínica. Se um paciente for diagnosticado com meningioma qualquer tratamento com acetato de clormadinona deve ser interrompido como medida preventiva.

Há evidências de que o risco de meningioma pode diminuir após a descontinuação do tratamento com acetato de clormadinona.

Precauções A administração de estrogênio ou combinações de estrogênio/progestagênio pode ter efeitos negativos sobre certas doenças/condições. A supervisão médica especial é necessária nos casos de:

- epilepsia;

- esclerose múltipla;

- tetania;

- enxaqueca;

- asma;

- insuficiência cardíaca ou renal;

- coreia menor;

- diabetes mellitus;

- doenças hepáticas;

- dislipoproteinemia;

- doenças autoimunes (incluindo lúpus eritematoso sistêmico);

- obesidade;

- hipertensão;

- endometriose;

- varicose;

- flebite;

- distúrbios da coagulação sanguínea;

- mastopatia;

- mioma uterino;

- herpes gestacional;

- depressão;

- doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Exame médico Antes de iniciar ou reiniciar o uso de Belara® deve-se obter o histórico médico completo da mulher (incluindo histórico familiar) e a gravidez deve ser excluída. A pressão arterial deve ser medida e um exame físico deve ser realizado, guiado pelas contraindicações e advertências.

É importante informar a mulher sobre trombose venosa e arterial, incluindo o risco de Belara® comparado com outros COCs, os sintomas de TEV e TEA, os fatores de risco conhecidos e o que fazer em caso de suspeita de trombose.

A mulher também deve ser instruída a ler cuidadosamente a bula e seguir os conselhos dados. A frequência e natureza dos exames devem ser baseadas nas práticas clínicas estabelecidas e serem adaptadas a cada mulher individualmente.

A mulher deve ser informada de que a administração dos contraceptivos hormonais não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Tratamento concomitante da acne papulopustular moderada O tratamento da acne com Belara® é estritamente limitado a mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

Eficácia comprometida A omissão de um comprimido revestido, vômitos ou distúrbios intestinais incluindo diarreia, administração concomitante prolongada de alguns produtos medicinais ou, em casos muito raros, distúrbios metabólicos Página 11 de 18 podem comprometer a eficácia contraceptiva.

Impacto sobre o controle do ciclo - Sangramento de escape e \"spotting\":

Todos os contraceptivos orais podem causar sangramento vaginal irregular (sangramento de escape/\"spotting\") particularmente nos primeiros ciclos de administração. Portanto, uma avaliação médica dos ciclos irregulares só deve ser realizada após um período de ajuste de cerca de três ciclos. Se durante a administração do Belara® o sangramento de escape persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, deve-se realizar um exame para excluir a gravidez ou um distúrbio orgânico. Após a exclusão de gravidez e um distúrbio orgânico, o Belara® pode ser administrado ou trocado por outra preparação.

O sangramento intracíclico pode ser um sinal de eficácia contraceptiva comprometida.

- Ausência de sangramento de privação:

Após 21 dias de administração, geralmente ocorre sangramento de privação. Às vezes e particularmente nos primeiros meses de administração, o sangramento de privação pode estar ausente. Contudo, isso não precisa ser um indício de efeito contraceptivo reduzido. Se o sangramento não estiver presente após um ciclo de administração em que não houve esquecimento de um comprimido revestido, o período sem comprimidos de sete dias não foi estendido, nenhum outro medicamento foi tomado concomitantemente e não houve vômitos ou diarreia, a concepção é improvável e a administração do Belara® pode ser mantida.

Se o Belara® não foi tomado de acordo com as orientações antes da primeira ausência do sangramento de privação ou o sangramento de privação não ocorre em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a gravidez antes da continuação da administração.

Fitoterápicos contendo a erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser tomados juntos com o Belara®.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas Não se sabe se os contraceptivos orais combinados apresentam efeitos negativos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez e lactação O Belara® não é indicado durante a gravidez. Antes de usar o medicamento, a gravidez deve ser excluída.

Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Belara®, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente. Estudos epidemiológicos extensivos não demonstraram evidências clínicas de efeitos teratogênicos ou tóxicos para o feto quando estrogênios foram acidentalmente tomados durante a gravidez em combinação a outros progestagênios em doses semelhantes às do Belara®. Apesar de os experimentos animais terem demonstrado evidências de toxicidade reprodutiva, os dados clínicos de mais de 330 gravidezes humanas expostas não demonstraram nenhum efeito embriotóxico do acetato de clormadinona.

O risco aumentado de TEV durante o período pós-parto deve ser considerado quando reiniciar Belara®.

A amamentação pode ser afetada por estrogênios, uma vez que eles podem afetar a quantidade e a composição do leite materno. Pequenas quantidades de esteroides contraceptivos e/ou seus metabólitos podem ser excretadas no leite materno e podem afetar a criança. Portanto, o Belara® não deve ser usado durante a amamentação.

Categoria de risco na gravidez - X Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

População pediátrica Belara® só é indicado após a menarca. Não foi estabelecida segurança e eficácia em adolescentes menores de 18 anos. Não há dados disponíveis.

Adultos O uso de Belara® não é indicado após a menopausa.

Este medicamento contém LACTOSE Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Página 12 de 18 6.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

As bulas de outros medicamentos administrados concomitantemente com Belara® devem ser consultadas para identificar potenciais interações.

Interações farmacodinâmicas Durante os estudos clínicos com pacientes em tratamento de infecções pelo vírus da hepatite C (HCV) com medicamentos contendo ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir com ou sem ribavirina, ocorreram elevações da alanina aminotransferase (ALT) superiores a 5 vezes do limite superior normal (LSN) mais frequente em mulheres que usam medicamentos contendo etinilestradiol, como contraceptivos orais combinados (COCs). Além disso, também foram observados em pacientes tratadas com glecaprevir e pibrentasvir ou sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, aumentos dos níveis de ALT em mulheres que utilizam medicamentos que contém etinilestratiol, como os COCs (vide 4. CONTRAINDICAÇÕES e 6.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Portanto, as pacientes de Belara® devem mudar para um método contraceptivo alternativo (por exemplo, métodos contraceptivos apenas com progestagênio ou métodos não hormonais) antes de iniciar o tratamento com este regime de combinação de medicamentos. O tratamento com Belara® pode ser reiniciado 2 semanas após a conclusão do tratamento com estes regimes de combinação de medicamentos.

Interações farmacocinéticas Efeitos de outros medicamentos no Belara®:

Podem ocorrer interações com drogas que induzem enzimas microssomais. Essas interações podem resultar em um aumento da depuração de hormônios sexuais, o que pode levar a sangramentos antecipados e/ou comprometimento da eficácia contraceptiva.

Gerenciamento de interações A indução enzimática já pode ser observada após poucos dias de tratamento. A indução enzimática máxima em geral é vista com poucas semanas de tratamento. Após a finalização da terapia, a indução enzimática pode se manter por aproximadamente 4 semanas.

- Tratamentos de curto prazo:

Mulheres em tratamento com drogas que induzem enzimas devem utilizar temporariamente métodos de barreira ou outros métodos contraceptivos em complemento ao COC. O método de barreira deve ser usado durante todo o período de tratamento e por mais 28 dias após a finalização.

Se o tratamento medicamentoso se estender até o final da cartela do COC, a próxima cartela do COC deve ser iniciada sem o intervalo usual sem comprimidos.

- Tratamentos de longo prazo:

Em mulheres em tratamento de longo prazo com drogas que induzem enzimas, é recomendado o uso de outro método de contracepção confiável, não hormonal.

As interações descritas a seguir têm sido reportadas na literatura:

Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentrações séricas do etinilestradiol, aumentando o clearence dos COCs (diminuição da eficácia dos COCs por indução enzimática):

- Rifampicina, rifabutina, barbitúricos, antiepilépticos (como carbamazepina, oxcarbazepina, felbamato, fenitoína e topiramato), griseofulvina, barbexaclona, primidona, modafinila, bosentana, alguns inibidores da protease (medicamentos para HIV, por exemplo, ritonavir, nevirapina e efavirenz) e produtos herbais contendo Erva-de-São-João (Hypericum perforatum).

Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentrações séricas do etinilestradiol, aumentando a motilidade gastrintestinal ou comprometendo a absorção:

- Metoclopramida, carvão ativado.

Sustâncias com efeitos variáveis na depuração de COCs:

Quando coadministrada com COCs, muitas combinações de inibidores da protease do HIV e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos, incluindo combinações com inibidores do HCV podem aumentar ou diminuir as concentrações de estrogênio ou progestinas. O efeito líquido dessas mudanças pode ser Página 13 de 18 clinicamente relevante em alguns casos.

Portanto, as informações de bula de medicamentos para o HIV/HCV administrados concomitantemente devem ser consultadas, para identificar potenciais interações e quaisquer recomendações relacionadas. Em caso de qualquer dúvida, um método de barreira adicional deve ser usado pelas mulheres em tratamento com inibidores da protease ou inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos.

Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem aumentar a concentração sérica do etinilestradiol:

- substâncias ativas que inibem a sulfatação do etinilestradiol na parede intestinal, por exemplo, ácido ascórbico ou paracetamol;

- atorvastatina (aumenta a AUC do etinilestradiol em 20%);

- substâncias ativas que inibem as enzimas microssomais no fígado, como antimicóticos imidazólicos (por exemplo, fluconazol), indinavir ou troleandomicina.

O etinilestradiol pode afetar o metabolismo de outras substâncias.

Contraceptivos orais podem afetar o metabolismo de determinadas substâncias ativas. Da mesma forma, as concentrações plasmáticas e nos tecidos podem ser aumentadas ou reduzidas:

- inibindo as enzimas microssomais hepáticas e, consequentemente, elevando a concentração sérica das substâncias ativas como diazepam (e outros benzodiazepínicos metabolizados por hidroxilação), ciclosporina, teofilina e prednisolona.

- induzindo a glucuronidação hepática e, consequentemente, reduzindo as concentrações séricas de, por exemplo, lamotrigina, clofibrato, paracetamol, morfina e lorazepam.

As necessidades de insulina ou hipoglicemiantes orais podem ser alteradas devido aos efeitos sobre a tolerância à glicose (Vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Isso também pode se aplicar a medicamentos tomados recentemente. A bula de outros medicamentos prescritos deve ser verificada para possíveis interações com o Belara®.

Interação com exames laboratoriais Durante a administração de COCs, os resultados de alguns exames laboratoriais podem ser afetados, incluindo provas da função hepática, adrenal, tireoideana e renal, níveis plasmáticos das proteínas carreadoras (por exemplo, SHBG, fração de lipídios/lipoproteínas), parâmetros do metabolismo de carboidrato, coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro da faixa normal do exame.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Os comprimidos de Belara® devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico Comprimidos revestidos circulares, biconvexos, de coloração rosa-pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Como para todos os inibidores da ovulação, erros de tomada e de método podem ocorrer e, portanto, não pode se esperar 100% de eficácia do método.

Posologia Um comprimido revestido deve ser tomado diariamente no mesmo horário (preferencialmente à noite) por 21 dias consecutivos, seguidos de uma pausa de sete dias sem a ingestão de nenhum comprimido revestido;

deve ocorrer sangramento de privação do tipo menstruação dois a quatro dias após a administração do último comprimido revestido. Após o intervalo de sete dias sem medicamento, o medicamento deve ser continuado com a próxima cartela de Belara®, independentemente de o sangramento ter parado ou não.

Os comprimidos revestidos devem ser retirados da cartela na posição marcada com o dia da semana Página 14 de 18 correspondente e engolidos inteiros, se necessário com um pouco de líquido. Os comprimidos revestidos devem ser tomados diariamente seguindo a direção da seta.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Iniciação da administração dos comprimidos revestidos - Nenhuma administração prévia de contraceptivo hormonal (durante o último ciclo de menstruação): O primeiro comprimido revestido deve ser tomado no Dia 1 do ciclo natural das mulheres, ou seja, no primeiro dia de sangramento da próxima menstruação. Se o primeiro comprimido revestido for tomado no primeiro dia da menstruação, a contracepção começa no primeiro dia da administração e também continua durante o intervalo de sete dias sem o medicamento.

O primeiro comprimido revestido também pode ser tomado no 2° - 5° dia da menstruação, independentemente de o sangramento ter parado ou não. Nesse caso, medidas contraceptivas mecânicas adicionais devem ser adotadas durante os primeiros sete dias de administração.

Se a menstruação começou mais de cinco dias antes, a mulher deve ser orientada a esperar até a próxima menstruação antes de começar a tomar o Belara®.

Troca de outro contraceptivo hormonal para Belara® - Troca de outro contraceptivo hormonal combinado:

A mulher deve começar a tomar Belara® no dia seguinte ao intervalo usual sem o comprimido ou com o comprimido placebo do seu contraceptivo hormonal combinado anterior.

- Troca de um comprimido somente com progestagênio (\"POP\"):

O primeiro comprimido revestido de Belara® deve ser tomado no dia seguinte à suspensão da preparação somente com progestagênio. Durante os primeiros sete dias, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados.

- Troca de um contraceptivo hormonal injetável ou implantável:

A administração de Belara® pode ser iniciada no dia da retirada do implante ou no dia da injeção originalmente planejada. Durante os primeiros sete dias, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados.

Após aborto no primeiro trimestre Após aborto no primeiro trimestre, a administração de Belara® pode ser iniciada imediatamente. Nesse caso, não são necessários métodos contraceptivos adicionais.

A administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Após parto ou após aborto no segundo trimestre Após o parto, as mulheres que não amamentam podem começar a administração 21-28 dias após o parto e, nesse caso, nenhum método contraceptivo mecânico adicional é necessário. A administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Se a administração começar mais de 28 dias após o parto, métodos contraceptivos mecânicos adicionais são necessários durante os primeiros sete dias. Se a mulher já tiver tido relações sexuais, a gravidez deve ser excluída ou ela deve esperar até a próxima menstruação antes de começar a administração.

Amamentação O Belara® não deve ser tomado por mulheres lactantes.

Após a descontinuação do Belara® Após a descontinuação do Belara®, o ciclo atual pode ser prolongado em cerca de uma semana.

Em pacientes que sofrem de acne papulopustular moderada, a recidiva dos sintomas da acne após a descontinuação de Belara® não deverá ser excluída. Neste caso, um tratamento alternativo para a acne deverá ser considerado.

Administração irregular do medicamento Se uma usuária esquecer-se de tomar um comprimido revestido, mas tomá-lo dentro de 12 horas, não são necessários métodos contraceptivos adicionais. As usuárias devem continuar a tomar os comprimidos Página 15 de 18 revestidos conforme o usual. Lembrando que a administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Se o intervalo de tomada usual for excedido em mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode ser reduzida. A conduta no caso de comprimidos esquecidos pode ser orientada pelas duas regras básicas a seguir:

1. a tomada dos comprimidos não deve nunca ser descontinuada por mais de 7 dias 2. 7 dias de tomada de comprimidos ininterrupta são necessários para atingir a supressão adequada do eixo hipotalâmico-pituitário-ovariano.

O último comprimido revestido esquecido deve ser tomado imediatamente, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os outros comprimidos revestidos devem ser tomados conforme o usual. Além disso, outros métodos contraceptivos mecânicos, por exemplo, preservativos, também devem ser usados durante os sete dias seguintes. Se os comprimidos forem esquecidos na Semana 1 do ciclo e ocorrer uma relação sexual nos sete dias anteriores ao esquecimento dos comprimidos (incluindo o intervalo sem o medicamento), a possibilidade de uma gravidez deve ser considerada. Quanto mais comprimidos forem esquecidos e mais próximos esses comprimidos esquecidos estiverem de um intervalo regular sem o medicamento, maior é o risco de uma gravidez.

Se a cartela atual contém menos de sete comprimidos, a próxima cartela do Belara® deve ser iniciada assim que a cartela atual for finalizada, ou seja, não deve haver intervalo entre as cartelas. Provavelmente não ocorrerá sangramento de privação normal até a segunda cartela ser usada; contudo, pode ocorrer sangramento de escape ou \"spotting\" frequentemente durante a administração dos comprimidos. Se o sangramento de privação não ocorrer após a segunda cartela ser tomada, um teste de gravidez deve ser realizado.

Orientações em caso de vômito ou diarreia Se ocorrer vômito em um prazo de 4 horas após a administração dos comprimidos ou se ocorrer o desenvolvimento de diarreia grave, a absorção pode ser incompleta e não será mais possível garantir uma contracepção confiável. Nesse caso, as orientações fornecidas em \"Administração irregular do medicamento\" (veja anteriormente) devem ser seguidas. A administração do Belara® deve ser mantida.

Instruções para pacientes desejando a contracepção e concomitantemente sofrendo de acne papulopustular moderada O tratamento da acne deverá se dar de forma conjunta com o dermatologista, já que o tratamento da acne com o medicamento Belara® não é um tratamento de primeira linha, estando indicado apenas para pacientes que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado. Em pacientes que sofram de acne papulopustular moderada pode-se esperar melhora dos sintomas em 2 a 3 semanas após o início da administração de Belara®. Se não forem observados resultados após 3 ciclos de administração, um tratamento alternativo para os sintomas da acne deverá ser considerado. O tempo máximo de tratamento nos estudos clínicos foi de 12 meses. As pacientes devem ser informadas sobre a potencial recidiva dos sintomas da acne após a descontinuação do tratamento.

Como atrasar um sangramento de privação Para atrasar uma menstruação, a mulher deve continuar com outra cartela do Belara® sem fazer um intervalo sem medicamento. A extensão pode ser mantida pelo tempo desejado até o final da segunda cartela. Durante a extensão, a mulher pode apresentar sangramento de escape ou \"spotting\". A ingestão regular do Belara® é então reiniciada após o intervalo usual de 7 dias sem o medicamento.

Para trocar a menstruação para outro dia da semana que a mulher está acostumada com o seu esquema atual, pode-se orientá-la a encurtar o próximo intervalo sem medicamento na quantidade de dias que ela desejar.

Quanto menor o intervalo, maior o risco de a mulher não ter um sangramento de privação e ter um sangramento de escape e \"spotting\" durante a cartela subsequente (da mesma forma que quando se atrasa uma menstruação).

REAÇÕES ADVERSAS

Os estudos clínicos com o Belara® demonstraram que os efeitos colaterais mais frequentes (> 20%) foram sangramento de escape, \"spotting\", cefaleia e desconforto das mamas. A perda de sangue irregular geralmente diminui com a continuidade da ingestão do Belara®.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados após a administração do Belara® em um estudo clínico com Página 16 de 18 1.629 mulheres.

As frequências são definidas conforme abaixo:

Reação muito comum: ≥1/10 Reação comum: ≥ 1/100 e < 1/10 Reação incomum: ≥ 1/1.000 e < 1/100 Reação rara: ≥ 1/10.000 e < 1/1000 Reação muito rara: < 1/10.000 Não conhecida: a frequência não pode ser estimada a partir de dados disponíveis Reação muito comum (≥1/10):

Distúrbios gastrintestinais: náusea;

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: corrimento vaginal, dismenorreia, amenorreia.

Reação comum (≥1/100 e < 1/10):

Transtornos psiquiátricos: humor deprimido, nervosismo, irritação;

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, enxaqueca (e/ou piora dela);

Distúrbios oculares: distúrbios visuais;

Distúrbios gastrintestinais: vômitos;

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: acne;

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: sensação de peso;

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: dor abdominal inferior;

Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga, edema, aumento de peso;

Investigação: aumento da pressão arterial.

Reação incomum (≥1/1.000 e < 1/100):

Infecções ou infestações: candidíase vaginal;

Neoplasias benignas, malignas ou inespecíficas (incluindo cistos e pólipos): fibroadenoma da mama;

Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade ao medicamento, incluindo reações cutâneas alérgicas;

Distúrbios do metabolismo e nutrição: alterações nos lipídios sanguíneos, incluindo hipertrigliceridemia;

Distúrbios psiquiátricos: diminuição da libido;

Distúrbios gastrintestinais: dor abdominal, distensão abdominal, diarreia;

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: distúrbios da pigmentação da pele, cloasma, alopecia, pele seca e hiperhidrose;

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dor nas costas, distúrbios musculares;

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: galactorreia.

Reação rara (≥1/10.000 e < 1/1000):

Infecções ou infestações: vulvovaginite;

Distúrbios do metabolismo e nutrição: aumento do apetite;

Distúrbios oculares: conjuntivite, intolerância a lentes de contato;

Distúrbios do ouvido e do labirinto: perda auditiva repentina, tinido;

Distúrbios vasculares: hipertensão, hipotensão, colapso circulatório, veia varicosa, trombose venosa, tromboembolismo venoso ou arterial;

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: urticária, eczema, eritema, prurido, psoríase agravada, hipertricose;

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: aumento das mamas, menorragia, síndrome pré menstrual.

Reação muito rara (< 1/10.000):

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: eritema nodoso.

Adicionalmente, os seguintes efeitos adversos associados às substâncias ativas etinilestradiol e acetato de clormadinona foram reportados no uso pós-comercialização: perda de cabelo, astenia, alergia dermatológica/ reações cutâneas/urticária e leucorreia.

Não conhecida Distúrbios do sistema imune: Exacerbação dos sintomas de angioedema hereditário e angioedema Página 17 de 18 adquirido.

Descrição de reações adversas selecionadas Também foram relatados os seguintes efeitos adversos com a administração de contraceptivos orais combinados incluindo 0,03 mg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de clormadinona:

- Um aumento do risco de tromboembolismo venoso e arterial e eventos tromboembólicos, incluindo infarto do miocárdio, derrame, ataque isquêmico transitório, trombose venosa e embolia pulmonar foi observado em mulheres utilizando COCs. Esses riscos são discutidos detalhadamente na seção \"Advertências e Precauções\".

- Foi relatado risco aumentado de doenças do trato biliar em alguns estudos com a administração a longo prazo de COCs.

- Foram observados em casos raros tumores hepáticos benignos e, em casos mais raros ainda, malignos após a administração de contraceptivos hormonais e, em casos isolados, resultaram em hemorragia intraabdominal com risco de vida.

- Piora da doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Para outros eventos adversos graves, como câncer de colo de útero ou mama, vide a seção \"Advertências e Precauções\".

Interações Sangramento de escape e/ou falha de eficácia contraceptiva podem ocorrer em decorrência de interações com outros medicamentos (indutores enzimáticos) (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Relato de eventos adversos O relato de eventos adversos é importante e permite o monitoramento contínuo do equilíbrio risco/benefício do produto.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

10.

SUPERDOSE

Sintomas Não há informações sobre os efeitos tóxicos graves no caso de superdose. Os seguintes sintomas podem ocorrer: náusea, vômitos e, particularmente em meninas jovens, sangramento vaginal discreto.

Tratamento Não há antídoto; os sintomas devem ser tratados sintomaticamente. Pode ser necessária a monitoração do equilíbrio hidroeletrolítico e da função hepática em casos raros.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

MS 1.8610.0001 Farm. Resp.: Marcelo Mesquita - CRF/SP n° 31885 Fabricado por:

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Gyõmrõi út 19-21, H-1103, Budapeste - Hungria.

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Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 12/01/2023 Página 18 de 18 V16 – R0123/CCDS11.0 Página 1 de 2 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 01/11/2013 0921448/13-8 Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 31/08/2012 0715050/12-4 Registro de Medicamento Novo 21/10/2013 N/A primeira bula N/A primeira bula 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 08/01/2014 0028925/14-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/01/2014 0028925/14-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/01/2014 DIZERES LEGAIS: Nº do

SAC VP e VPS

2mg + 0,03mg comprimidos x 21 14/10/2014 0919987/14-0 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 13/05/2014 0371596/14-5 Alteração na AFE – endereço da sede 01/09/2014

DIZERES LEGAIS –

Endereço do importador

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Alteração do prazo de validade

VPS

15/10/2014 17/10/2014 0936931/14-7 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 17/10/2014 0936931/14-7 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/10/2014

CONTRAINDICAÇÕES;

ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES; REAÇÕES ADVERSAS: informações de segurança

VP e VPS

Página 2 de 2 11/10/2016 10/04/2017 04/09/2018 06/12/2018 22/11/2019 02/03/2020 2379431/16-3 0583820/17-7 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11/10/2016 30/04/2014 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/09/2018 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 06/12/2018 3224416/19-9 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/11/2019 0630557/20-1 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 0866340/18-8 1152476/18-6 02/03/2020 2379431/16-3 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11/10/2016

CONTRAINDICAÇÕES;

ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES;

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS;

REAÇÕES ADVERSAS:

informações de segurança

VP e VPS

2mg + 0,03mg comprimidos x 21 03/04/2017 INDICAÇÕES;

RESULTADOS DE

EFICÁCIA;

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES;

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS;

POSOLOGIA E MODO DE

USAR;

REAÇÕES ADVERSAS.

VP e VPS

2mg + 0,03mg comprimidos x 21 0343734/14-5 Inclusão de indicação terapêutica nova no país 0866340/18-8 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/09/2018

NOVA BULA BELARA

21+7

VP e VPS

Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 06/12/2018

CONTRAINDICAÇÕES;

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

- informações de segurança

VP e VPS

3224416/19-9 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/11/2019

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES REAÇÕES ADVERSAS

- informações de segurança

VP e VPS

0630557/20-1 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 02/03/2020

CONTRAINDICAÇÕES;

ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES;

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS;

VP e VPS

1152476/18-6 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 +7 placebos 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 +7 placebos 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 +7 placebos 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 Página 3 de 2 - informações de segurança 23/02/2021 29/04/2022 11/11/2022 0724669/21-2 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 2640228/22-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 4931440/22-3 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Gerado no momento do peticionamento Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/02/2021 29/04/2022 11/11/2022 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 +7 placebos 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 0724669/21-2 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/02/2021 REAÇÕES ADVERSAS – Adequação a RDC 406/2020

VPS

2640228/22-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 29/04/2022

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES REAÇÕES ADVERSAS VP e VPS

4931440/22-3 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Gerado no momento do peticionamento Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

CONTRAINDICAÇÕES

11/11/2022

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES VP e VPS VPS CONTRAINDICAÇÕES ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS VP QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

2mg + 0,03mg comprimidos x 21 +7 placebos 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 +7 placebos 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 +7 placebos 2mg + 0,03mg comprimidos x 21

VP e VPS

2mg + 0,03mg comprimidos x 21 +7 placebos BELARA® 21+7 (2 mg acetato de clormadinona + 0,03 mg etinilestradiol) Grünenthal do Brasil Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos

BULA DO PROFISSIONAL

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Belara® 21+7 comprimidos revestidos acetato de clormadinona e etinilestradiol

APRESENTAÇÕES

Belara® 21+7 é apresentado em cartucho contento 1 cartela com 21 comprimidos revestidos ativos de cor rosa e 7 comprimidos revestidos brancos de placebo.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Comprimidos de cor rosa Cada comprimido revestido contém 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol.

Excipientes: amido, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, óxido de ferro vermelho, povidona, propilenoglicol, talco.

Comprimidos de cor branca O comprimido não contém princípios ativos.

Excipientes: Lactose monoidratada, povidona, crospovidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, propilenoglicol, talco e dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Belara® 21+7 é indicado como contraceptivo (anticoncepcional hormonal oral combinado) e para o tratamento da acne papulopustular moderada estritamente limitado a mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Nos estudos clínicos nos quais a administração do Belara® 21+7 (acetato de clormadinona 2 mg + etinilestradiol 0,03 mg) foi testada por até 2 anos, em 1.655 mulheres e mais de 22.000 ciclos de menstruação, ocorreram 12 casos de gravidez. Em 7 mulheres, erros de administração, doenças concomitantes que causam náusea ou vômitos ou administração concomitante de medicamentos conhecidos por reduzir o efeito contraceptivo dos contraceptivos hormonais estavam presentes no período de concepção.

Tipo de uso Número de casos de gravidez Índice de Pearl Uso típico Uso perfeito 12 5 0,698 0,291 Intervalo de confiança de 95% [0,389; 1,183] [0,115; 0,650] O efeito de Belara® 21+7 na acne papulopustular moderada foi avaliado por um estudo controlado por placebo (tratamento de 6 ciclos, 251 pacientes) e um estudo controlado por comparador vs. 0,03 mg de etinilestradiol (EE) combinado com 0,15 mg de levonorgestrel (tratamento de 12 ciclos, 200 pacientes). A principal variável de eficácia foi a proporção de mulheres que responderam, isto é, mulheres nas quais se encontrou uma redução de 50% no número de pápulas e/ou pústulas em metade da face entre o primeiro exame e o 6° ou o 12° ciclo de tratamento. Belara® 21+7 alcançou um índice de respostas à acne, estatisticamente significativo, mais elevado em comparação ao placebo (64,1% vs. 43,7%). Em relação à seborreia, a resolução máxima no ciclo 6 ocorreu em 41,5% das mulheres que tomaram Belara® 21+7 contra 23,9% das mulheres que tomaram placebo. Dos pacientes com hirsutismo na admissão, 17,2% para o grupo de Belara® 21+7 e 8,8% para o grupo do placebo obtiveram resolução total do hirsutismo no ciclo 6. A resolução total de pacientes com alopecia na admissão foi observada em 58,3% das mulheres que tomaram Belara® 21+7 e em 66,7% das que tomaram o placebo após 6 ciclos.

Comparado com EE/levonorgestrel, Belara® 21+7 atingiu um índice de respostas à acne, estatisticamente Página 2 de 19 significativo, mais elevado do que o comparador (59,4% vs. 45,9%, análise ITT - inclui todos os pacientes com intenção de tratar). Em relação à seborreia, a resolução máxima no ciclo 12 ocorreu em 80% das mulheres que tomaram Belara® 21+7 contra 76,2% das mulheres que tomaram EE/levonorgestrel.

Resultados similares foram observados em pacientes com alopecia na admissão. 85,7% das pacientes no grupo de Belara® 21+7 e 90,9% no grupo de EE/levonorgestrel obtiveram a resolução completa da alopecia após 12 ciclos de tratamento. O hirsutismo estava completamente ausente em cerca de um terço dos pacientes em cada grupo de medicamento, após 12 ciclos de tratamento.

Adicionalmente, um estudo de Belara® 21+7 versus 0,03 mg de EE combinado com 0,15 mg desogestrel foi realizado (tratamento de 12 ciclos, 59 mulheres). A variável de eficácia primária também foi a proporção de respondedores após o ciclo de tratamento 12. Belara® 21+7 e EE/desogestrel demonstraram um efeito positivo sobre os sintomas da acne, mas devido a uma alta taxa de desistência em ambos os grupos de tratamento não foi possível obter resultados estatisticamente significativos.

As taxas de resposta foram de 83,3% para Belara® 21+7 e 91,2% para a EE/desogestrel (análise EAP). Das pacientes com seborreia na admissão, 78,6% das que tomaram Belara® 21+7 e 84,6% das que tomaram EE/desogestrel obtiveram resolução total de seborreia no ciclo 12. A alopecia desapareceu completamente durante o estudo em ambos os grupos de tratamento. Após 12 ciclos de tratamento, o hirsutismo estava completamente ausente em 60,0% das pacientes que tomaram Belara® 21+7 e 80,0% das que tomaram EE/desogestrel.

Dados atualizados de experiência pós-comercialização Sintomas Relacionados ao Ciclo Sintomas relacionados ao ciclo durante o uso de contraceptivos hormonais constituem uma das principais causas de descontinuação. Um estudo prospectivo observacional de Belara® 21+7 mostrou a variação destes sintomas em 20.897 pacientes, das quais 16.781 trocaram de outro contraceptivo hormonal oral. A prevalência de cefaleia de intensidade moderada a grave com regime contraceptivo prévio foi de 15,8% (n=2.658), reduzindo para 2,9% (n=493) no 4° ciclo de uso de Belara® 21+7. Observou-se semelhante redução em outros sintomas relacionados ao ciclo de intensidade moderada a grave antes e após 4 ciclos com uso de Belara® 21+7: tensão mamária de 15,1% (n=2.528) para 3,0% (n=502); humor depressivo 7,4% (n=1.236) para 1,4% (n=236); e fadiga 6,1% (n=1.030) para 1,2% (n=208).

Outro estudo aberto não controlado evidenciou redução de vários sintomas relacionados ao ciclo ao longo de até 45 ciclos, em 781 usuárias.

Dismenorreia Durante os estudos de Belara® 21+7 observou-se efeito positivo em usuárias com dismenorreia. Dentre as usuárias que apresentavam dismenorreia nos dois a três ciclos prévios ao uso de Belara® 21+7 observouse ausência de sintomas em taxas superiores a 60% ao longo de 41,63 e 124 ciclos. Em um dos estudos1, com 20.897 pacientes, 4.230 relataram dismenorreia ocasional e 1.939 pacientes relataram dismenorreia frequente. Destas pacientes que relataram dismenorreia, 61,1% não apresentavam quaisquer sintomas após 4 ciclos em uso de Belara® 21+7. No subgupo de pacientes que relataram dismenorreia frequente somente 5,4% referiam ausência de mudança de sintomas.

Alteração de libido Em estudo clínico randomizado aberto prospectivo comparando Belara® 21+7 com outro contraceptivo oral antiandrogênico durante 6 ciclos, foi utilizado um breve questionário de autoadministração sobre a função sexual, avaliando entre outros o interesse e satisfação sexual. Foi observada redução significante de número de pacientes apresentando baixo interesse sexual ao final dos 6 ciclos no grupo recebendo Belara® 21+7.

Houve aumento da satisfação sexual em ambos os grupos, sendo que este aumento foi significativamente maior no grupo recebendo Belara® 21+7 (p<0,001).

Em estudo observacional prospectivo1 com 20.897 mulheres recebendo Belara® 21+7 por 4 ciclos, apesar do efeito antiandrogênico do acetato de clormadinona, observou-se alteração da libido em somente 0,1% das usuárias.

Peso e Perfil Metabólico Estudo observacional prospectivo com 20.897 mulheres recebendo Belara® 21+7 evidenciou manutenção do peso comparando início e após 4 ciclos de uso, com peso médio de 63,1kg entre todas as usuárias.

A ação de Belara® 21+7 no metabolismo dos carboidratos não evidenciou risco no aumento da intolerância à glicose após 6 ciclos, analisado por dois estudos prospectivos randomizados comparativos duplo-cego.

Após 6 ciclos com Belara® 21+7 observou-se manutenção do níveis de colesterol total, aumento dos Página 3 de 19 triglicérides e HDL-colesterol, enquanto que houve uma redução do LDL-colesterol resultando em uma favorável relação LDL/HDL colesterol.

Referências 1. Schramm G, Heckes B. Switching hormonal contraceptives to a chlormadinone acetate-containing oral contraceptive. The Contraceptive Switch Study. Contraception 2007; 76: 84-90.

2. Zahradnik HP, Beck AH. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadinone acetate, in long-term usage (up to 45 cycles) - an open-label, prospective, noncontrolled, office-based Phase III study. Contraception 2008; 77: 337-43.

3. Schramm G, Steffens D. Contraceptive efficacy and tolerability of chlormadinone acetate 2mg/ethinylestradiol 0.03mg (Belara®) Results of a post-marketing surveillance Study. Clin Drug Invest 2002; 22: 221-31.

4. Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptiva Belara®:

efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 2003; 67: 305-12.

5. Sabatini R, Orsini G, Cagiano R, Loverro G. Noncontraceptive benefits of two combined oral contraceptives with antiandrogenic properties among adolescents. Contraception 2007; 76: 342-347.

6. Cagnacci A, Ferrari S, Tirelli A, Zanin R, Volpe A. Insulin sensivity and lipid metabolism with oral contraceptives containing chlormadinone acetate or desogestrel: a randomized trial. Contraception 2009, 79:111-6.

7. Winkler UH, Sudik R. The effects of two monophasic oral contraceptives containing 30 mcg of ethinyl estradiol and either 2 mg of chlormadinone acetate or 0.15 mg of desogestrel on lipid, hormone and metabolic parameters. Contraception 2009; 79:15-23.

8. Worret I, Arp W, Zahradnik HP, Andreas JO, Binder N. Acne resolution rates: results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara®) and EE/LNG (Microgynon).

Dermatology. 2001;203(1):38-44 9. Clinical Summary - Addendum in Acne indication. Grunenthal. 23-Jun-2006.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Hormônios sexuais e moduladores do sistema genital, combinações fixas de progestagênios e estrogênios. Código ATC: G03AA15.

A ingestão contínua dos comprimidos ativos de Belara® 21+7 por 21 dias inibe a secreção hipofisária de FSH e LH e, portanto, a ovulação. O endométrio se prolifera e sofre uma transformação secretória. A consistência do muco cervical é alterada. Isso previne a migração de espermatozoides pelo canal cervical e altera a motilidade dos espermatozoides.

A menor dose diária do acetato de clormadinona para inibição completa da ovulação é de 1,7 mg. A dose para transformação endometrial completa é de 25 mg por ciclo.

Página 4 de 19 Eliminação O CMA é eliminado do plasma com meia-vida média de cerca de 34 horas (após uma dose única) e cerca de 36-39 horas (após doses múltiplas). Após a administração oral, o CMA e seus metabólitos são excretados tanto pelos rins como nas fezes em quantidades aproximadamente iguais.

Etinilestradiol (EE) Absorção O EE é rápido e quase completamente absorvido após a administração oral e as concentrações plasmáticas máximas médias são atingidas após 1,5 horas. Em decorrência da conjugação pré-sistêmica e do metabolismo de primeira passagem no fígado, a biodisponibilidade absoluta é de apenas aproximadamente 40% e está sujeita a uma variação interindividual considerável (20-65%).

Distribuição As concentrações plasmáticas do EE relatadas na literatura variam consideravelmente.

Aproximadamente 98% do EE se encontra ligado às proteínas plasmáticas, quase que exclusivamente à albumina.

Esses efeitos são considerados específicos da espécie.

Os dados pré-clínicos dos estudos convencionais de toxicidade crônica, genotoxicidade e potencial carcinogênico não demonstraram riscos especiais para humanos além dos já descritos em bula.

4. CONTRAINDICAÇÕES Os contraceptivos orais combinados (COC) não devem ser tomados no caso das doenças descritas a seguir.

O Belara® 21+7 deve ser imediatamente descontinuado se uma dessas condições ocorrerem durante a administração:

- Presença de risco de tromboembolismo venoso (TEV):

- tromboembolismo venoso: TEV atual (com anticoagulante) ou histórico de TEV (ex. trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar).

- Predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo venoso, tais como resistência à proteína C ativada (incluindo fator V de Leiden), deficiência de antitrombina III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S.

- Cirurgia de grande porte com imobilização prolongada.

- Alto risco de tromboembolismo venoso devido à presença de múltiplos fatores de risco.

- Presença de risco de tromboembolismo arterial (TEA):

- tromboembolismo arterial: tromboembolismo arterial atual ou histórico de tromboembolismo arterial (ex. infarto do miocárdio) ou condição prodrômica (ex. angina pectoris).

- doença cerebrovascular: acidente vascular cerebral (AVC) atual, histórico de AVC ou condição prodrômica (ex. ataque isquêmico transitório).

- predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo arterial, tais como Página 5 de 19 hiperhomocisteinemia e síndrome de anticorpos antifosfolípides (SAF) (anticorpos anticardiolipina; lúpus anticoagulante).

- história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais.

- alto risco de tromboembolismo arterial devido a fatores de risco múltiplos ou à presença de um fator de risco grave tais como:

- diabetes mellitus com alterações vasculares;

- hipertensão grave;

- dislipoproteinemia grave.

- diabetes mellitus não controlado;

- hipertensão arterial não controlada ou aumento significativo da pressão arterial (valores constantemente acima de 140/90 mmHg);

- hepatite, icterícia, distúrbios da função hepática até que os valores da função hepática retornem ao normal;

- prurido generalizado, colestase, em particular durante uma gravidez prévia ou terapia estrogênica;

- Síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, distúrbios do fluxo biliar;

- história pregressa ou atual de tumores hepáticos;

- dor epigástrica intensa, aumento do fígado ou sintomas de hemorragia intra-abdominal;

- primeira ocorrência ou recorrência de porfiria (todas as três formas, em particular a porfiria adquirida);

- presença ou histórico de tumores malignos sensíveis a hormônio, por exemplo, da mama ou do útero;

- distúrbios graves do metabolismo lipídico;

- pancreatite ou história dessa condição, se associada à hipertrigliceridemia grave;

- primeiro episódio de cefaleia do tipo enxaqueca ou ocorrência de episódios frequentes de cefaleia incomumente intensa;

- distúrbios sensoriais agudos, por exemplo, distúrbios visuais ou auditivos;

- transtornos motores (particularmente paresia);

- aumento das convulsões epilépticas;

- depressão grave;

- otosclerose que piorou durante gestações anteriores;

- amenorreia de causa desconhecida;

- hiperplasia endometrial;

- sangramento genital de causa desconhecida;

- hipersensibilidade a acetato de clormadinona, etinilestradiol ou qualquer dos excipientes;

- presença ou histórico de meningioma.

Um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para trombose venosa ou arterial podem constituir uma contraindicação.

Belara® 21+7 é contraindicado no uso concomitante com medicamentos que contenham ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir ou medicamentos que contenham glecaprevir e pibrentasvir, sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir. (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A decisão de prescrever Belara® 21+7 deve levar em consideração os fatores de risco atuais individuais da paciente, particularmente aqueles para tromboembolismo venoso, e como este risco com Belara® 21+7 é comparável com outros contraceptivos orais combinados (vide 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Na presença de um dos fatores de risco/doenças mencionados a seguir, a vantagem da administração do Belara® 21+7 deve ser ponderada em relação aos riscos e eles devem ser discutidos com a mulher antes de Página 6 de 19 ela começar a tomar os comprimidos revestidos. Se essas doenças ou fatores de risco se desenvolverem ou piorarem durante a administração, a usuária deve consultar o seu médico. O médico deve então decidir se o tratamento deve ser descontinuado.

Tromboembolismo e Outras Doenças Vasculares Os resultados dos estudos epidemiológicos mostram que existe uma relação entre a administração de contraceptivos orais e o risco aumentado de doenças tromboembólicas venosas ou arteriais, por exemplo, infarto do miocárdio, apoplexia, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Esses eventos são raros.

Muito raramente foi reportada trombose em outros vasos sanguíneos em usuárias de COC, como veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais ou retinais.

Cerca de 61 em cada 10.000 mulheres que usam um COC contendo levonorgestrel, poderão desenvolver um episódio de TEV em um ano.

Não se sabe ainda como o risco de COCs contendo clormadinona se compara com o risco com COCs contendo levonorgestrel.

O número de episódios de TEV por ano, em usuárias de COCs de baixa dose, é menor que o número esperado em mulheres durante a gravidez ou no período pós-parto.

TEV pode ser fatal em 1-2% dos casos.

1 Ponto do meio da faixa de 5-7 por 10.000 mulheres/ano, baseado em um risco relativo para COC contendo levonorgestrel versus não uso de aproximadamente 2,3 a 3,6.

Belara® 21+7 é contraindicado se uma mulher tem fatores de risco múltiplos que a coloquem em risco alto de trombose venosa. Se uma mulher tiver mais que um fator de risco, é possível que o aumento no risco seja maior que a soma dos fatores individuais - neste caso o seu risco total de TEV deve ser considerado. Se o equilíbrio dos benefícios e os riscos for considerado ser negativo, um COC não deve ser prescrito.

Tabela: Fatores de risco para TEV Página 7 de 19 Fator de risco Comentário Obesidade (índice de massa corporal acima de 30 Risco aumenta substancialmente com o aumento do kg/m2) IMC.

É particularmente importante considerar se estão presentes também outros fatores de risco.

Imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer cirurgia nas pernas ou pelve, neurocirurgia ou trauma importante.

Nota: imobilização temporária incluindo viagens aéreas superiores a 4 horas também pode ser um fator de risco para TEV, particularmente em mulheres com outros fatores de risco.

Nestas situações é aconselhável descontinuar o uso do adesivo/pílula/anel (no caso de cirurgia eletiva com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não recomeçar até duas semanas após a completa remobilização. Outro método de contracepção deve ser usado para evitar gravidez não intencional.

Tratamento antitrombótico deve ser considerado se Belara® 21+7 não tiver sido suspenso antecipadamente.

Histórico familiar positivo (tromboembolismo Se uma predisposição hereditária for suspeitada, a venoso em um dos irmãos ou pais, especialmente mulher deve ser encaminhada a um especialista para em idade relativamente jovem, como menos de 50 aconselhamento antes de decidir sobre o uso de anos).

qualquer COC.

Idade aumentada Particularmente acima de 35 anos Não há consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial no início ou durante a progressão da trombose venosa.

O risco aumentado de tromboembolismo na gravidez e particularmente o período de 6 semanas do puerpério deve ser considerado.

Os sintomas da trombose venosa profunda (TVP) podem incluir:

- edema unilateral da perna e/ou pé ou ao longo de uma veia na perna;

- dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida somente quando em pé ou caminhando;

- aumento da temperatura na perna afetada; pele vermelha ou descolorida na perna.

Os sintomas de embolismo pulmonar (EP) podem incluir:

- início rápido de dificuldade respiratória inexplicável ou respiração acelerada;

- tosse súbita que pode estar associada com hemoptise;

- dor aguda no peito;

- tontura ou vertigem grave;

- batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e leve coloração azulada de uma extremidade.

Página 8 de 19 Caso ocorra obstrução vascular na região ocular, os sintomas podem variar de uma visão borrada sem dor que pode progredir à perda da visão. Algumas vezes a perda de visão pode ocorrer quase imediatamente.

Risco de tromboembolismo arterial (TEA) Estudos epidemiológicos associaram o uso de COCs com um risco aumentado para tromboembolismo arterial (infarto do miocárdio) ou para acidente vascular cerebral (por exemplo, ataque isquêmico transitório). Eventos tromboembólicos arteriais podem ser fatais.

Fatores de risco para TEA O risco de complicações tromboembólicas arteriais ou de um acidente vascular cerebral em usuárias de COC aumenta em mulheres com fatores de risco (ver tabela). Belara® 21+7 é contraindicado se uma mulher tiver um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para TEA que a coloquem em alto risco de trombose arterial. Se uma mulher apresentar mais que um fator de risco, é possível que o aumento no risco seja maior que a soma dos fatores individuais - neste caso, o risco total dela deve ser considerado. Se o equilíbrio entre os benefícios e os riscos for considerado negativo um COC não deve ser prescrito.

Hipertensão Obesidade (índice de massa corporal-IMC - acima de 30 kg/m2) O risco aumenta substancialmente com o aumento do IMC.

Particularmente importante em mulheres com fatores de risco adicionais.

Histórico familiar positivo (tromboembolismo Se uma predisposição hereditária for suspeitada, a arterial em um irmão ou pais especialmente em mulher deve ser encaminhada a um especialista para idade relativamente jovem, como menos de 50 anos) aconselhamento antes de decidir sobre o uso de qualquer COC Enxaqueca Um aumento na frequência ou gravidade da enxaqueca durante o uso de COC (que pode ser prodrômica de um evento vascular cerebral) pode ser uma razão para descontinuação imediata.

Outras condições médicas associadas com eventos adversos vasculares Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, doença cardíaca valvar e fibrilação atrial, dislipoproteinemia e lúpus eritematoso sistêmico Sintomas de TEA No caso de sintomas, a mulher deve ser aconselhada e buscar atenção médica urgente e informar ao profissional de saúde que ela está tomando um COC.

Os sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir:

- súbita dormência ou fraqueza da face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo;

- súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda do equilíbrio ou coordenação;

Página 9 de 19 - confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender;

- súbita dificuldade para enxergar em um ou ambos os olhos;

- cefaleia súbita, grave ou prolongada, sem causa conhecida;

- perda de consciência ou desmaio com ou sem convulsão.

Sintomas temporários sugerem que o evento seja um ataque isquêmico transitório.

Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir:

- dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou plenitude no peito, braço ou região retroesternal;

- desconforto no peito, com irradiação para as costas, maxilar, garganta, braço ou estômago;

- sensação de empachamento, indigestão ou asfixia;

- sudorese, náusea, vômito ou tontura;

- fraqueza extrema, ansiedade ou dificuldade de respirar;

- batimento cardíaco rápido ou irregular.

Usuárias de COC devem ser informadas que elas devem consultar seu médico no evento de possíveis sintomas de trombose. Belara® 21+7 deve ser descontinuado em caso de suspeita ou confirmação de trombose.

Foram relatados em raros casos tumores hepáticos benignos durante a administração de contraceptivos hormonais, e em casos ainda mais raros, tumores hepáticos malignos. Em casos isolados, esses tumores levaram à hemorragia intra-abdominal com risco de vida. No caso de dor abdominal grave que não cede espontaneamente, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal, a possibilidade de tumor hepático deve ser levada em consideração e o Belara® 21+7 deve ser descontinuado.

Muitas mulheres que usam contraceptivos hormonais podem apresentar um aumento discreto da pressão arterial; contudo, um aumento clinicamente significativo é raro. A relação entre a administração de contraceptivos orais e hipertensão clinicamente manifesta ainda não foi confirmada até o momento. Se houver aumento clinicamente significativo da pressão arterial durante a administração de Belara® 21+7, o contraceptivo deve ser descontinuado e a hipertensão tratada. Belara® 21+7 pode continuar a ser administrado assim que os valores da pressão arterial retornarem ao normal com a terapia antihipertensiva.

Em mulheres com história de herpes gestacional, pode haver recorrência durante a administração do COC.

Em mulheres com história de hipertrigliceridemia ou história familiar dessa condição, o risco de pancreatite é maior durante a administração de COC. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso do COC até os valores da função hepática retornarem ao normal. A recorrência da icterícia colestática que ocorreu primeiro durante a gravidez ou o uso prévio de hormônios sexuais requer a descontinuação dos COCs.

Os COCs podem afetar a resistência periférica à insulina ou a tolerância à glicose. Portanto, as diabéticas devem ser atentamente monitoradas enquanto tomarem contraceptivos hormonais. É incomum a ocorrência de cloasma, particularmente em mulheres com história de cloasma gravídico. As mulheres com tendência Página 10 de 19 a desenvolver cloasma devem evitar a exposição ao sol e à radiação ultravioleta durante a administração de contraceptivos hormonais.

Estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas de angioedema hereditário e angioedema adquirido.

Meningioma A ocorrência de meningioma (único ou múltiplo) foi reportada com uso associado a acetato de clormadinona, especialmente em altas doses e por um período de tempo prolongado (vários anos). Os pacientes que apresentarem sinais e sintomas de meningioma devem ser monitorados conforme prática clínica. Se um paciente for diagnosticado com meningioma qualquer tratamento com acetato de clormadinona deve ser interrompido como medida preventiva.

Há evidências de que o risco de meningioma pode diminuir após a descontinuação do tratamento com acetato de clormadinona.

- epilepsia;

- esclerose múltipla;

- tetania;

- enxaqueca;

- asma;

- insuficiência cardíaca ou renal;

- coreia menor;

- diabetes mellitus;

- doenças hepáticas;

- dislipoproteinemia;

- doenças autoimunes (incluindo lúpus eritematoso sistêmico);

- obesidade;

- hipertensão;

- endometriose;

- varicose;

- flebite;

- distúrbios da coagulação sanguínea;

- mastopatia;

- mioma uterino;

- herpes gestacional;

- depressão;

- doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Exame médico Antes de iniciar ou reiniciar o uso de Belara® 21+7 deve-se obter o histórico médico completo da mulher (incluindo histórico familiar) e a gravidez deve ser excluída. A pressão arterial deve ser medida e um exame físico deve ser realizado, guiado pelas contraindicações e advertências.

É importante informar a mulher sobre trombose venosa e arterial, incluindo o risco de Belara® 21+7 comparado com outros COCs, os sintomas de TEV e TEA, os fatores de risco conhecidos e o que fazer em caso de suspeita de trombose.

A mulher deve ser informada de que a administração dos contraceptivos hormonais não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Tratamento concomitante da acne papulopustular moderada O tratamento da acne com Belara® 21+7 é estritamente limitado a mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

Página 11 de 19 Eficácia comprometida A omissão de um comprimido revestido ativo de cor rosa, vômitos ou distúrbios intestinais incluindo diarreia, administração concomitante prolongada de alguns produtos medicinais ou, em casos muito raros, distúrbios metabólicos podem comprometer a eficácia contraceptiva.

Impacto sobre o controle do ciclo - Sangramento de escape e \"spotting\":

Todos os contraceptivos orais podem causar sangramento vaginal irregular (sangramento de escape/\"spotting\") particularmente nos primeiros ciclos de administração. Portanto, uma avaliação médica dos ciclos irregulares só deve ser realizada após um período de ajuste de cerca de três ciclos. Se durante a administração do Belara® 21+7 o sangramento de escape persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, deve-se realizar um exame para excluir a gravidez ou um distúrbio orgânico. Após a exclusão de gravidez e um distúrbio orgânico, o Belara® 21+7 pode ser administrado ou trocado por outra preparação.

O sangramento intracíclico pode ser um sinal de eficácia contraceptiva comprometida.

- Ausência de sangramento de privação:

Após 21 dias de administração dos comprimidos ativos, geralmente ocorre sangramento de privação. Às vezes e particularmente nos primeiros meses de administração, o sangramento de privação pode estar ausente. Contudo, isso não precisa ser um indício de efeito contraceptivo reduzido. Se o sangramento não estiver presente após um ciclo de administração em que não houve esquecimento de um comprimido revestido ativo, o período de sete dias de ingestão dos comprimidos de placebo não foi estendido, nenhum outro medicamento foi tomado concomitantemente e não houve vômitos ou diarreia, a concepção é improvável e a administração do Belara® 21+7 pode ser mantida. Se o Belara® 21+7 não foi tomado de acordo com as orientações antes da primeira ausência do sangramento de privação ou o sangramento de privação não ocorre em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a gravidez antes da continuação da administração.

Fitoterápicos contendo a Erva-de-São-João (Hypericum perforatum) não devem ser tomados juntos com o Belara® 21+7.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas Não se sabe se os contraceptivos orais combinados apresentam efeitos negativos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez e lactação O Belara® 21+7 não é indicado durante a gravidez. Antes de usar o medicamento, a gravidez deve ser excluída. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Belara® 21+7, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente. Estudos epidemiológicos extensivos não demonstraram evidências clínicas de efeitos teratogênicos ou tóxicos para o feto quando estrogênios foram acidentalmente tomados durante a gravidez em combinação a outros progestagênios em doses semelhantes às do Belara® 21+7. Apesar de os experimentos animais terem demonstrado evidências de toxicidade reprodutiva, os dados clínicos de mais de 330 gravidezes humanas expostas não demonstraram nenhum efeito embriotóxico do acetato de clormadinona.

O risco aumentado de TEV durante o período pós-parto deve ser considerado quando reiniciar Belara® 21+7.

Categoria de risco na gravidez - X Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

População pediátrica Belara® 21+7 só é indicado após a menstruação. Não foi estabelecida segurança e eficácia em adolescentes menores de 18 anos. Não há dados disponíveis.

Adultos Página 12 de 19 Belara® 21+7 não é indicada para uso após a menopausa.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

As bulas de outros medicamentos administrados concomitantemente com Belara® 21+7 devem ser consultadas para identificar potenciais interações.

Interações farmacodinâmicas Durante os estudos clínicos com pacientes em tratamento de infecções pelo vírus da hepatite C (HCV) com medicamentos contendo ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir com ou sem ribavirina, ocorreram elevações da alanina aminotransferase (ALT) superiores a 5 vezes do limite superior normal (LSN) mais frequente em mulheres que usam medicamentos contendo etinilestradiol, como contraceptivos orais combinados (COCs). Além disso, também foram observados em pacientes tratadas com glecaprevir e pibrentasvir, ou sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, aumentos dos níveis de ALT em mulheres que utilizam medicamentos que contém etinilestratiol, como os COCs (vide 4. CONTRAINDICAÇÕES e 6.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Portanto, as pacientes de Belara® 21+7 devem mudar para um método contraceptivo alternativo (por exemplo, métodos contraceptivos apenas com progestagênio ou métodos não hormonais) antes de iniciar o tratamento com este regime de combinação de medicamentos. O tratamento com Belara® 21+7 pode ser reiniciado 2 semanas após a conclusão do tratamento com este regime de combinação de medicamentos.

Interações farmacocinéticas Efeitos de outros medicamentos no Belara® 21+7 Podem ocorrer interações com drogas que induzem enzimas microssomais. Essas interações podem resultar em um aumento da depuração de hormônios sexuais, o que pode levar a sangramentos antecipados e/ou comprometimento da eficácia contraceptiva.

- Tratamentos de curto prazo:

Mulheres em tratamento com drogas que induzem enzimas devem utilizar métodos de barreira ou outros métodos contraceptivos em complemento ao COC. O método de barreira deve ser usado durante todo o período de tratamento e por mais 28 dias após a finalização.

Se o tratamento medicamentoso se estender até o final da cartela do COC, a próxima cartela do COC deve ser iniciada sem o intervalo usual sem comprimidos.

- Tratamentos de longo prazo:

Em mulheres em tratamento de longo prazo com drogas que induzem enzimas, é recomendado o uso de outro método de contracepção confiável, não hormonal.

As interações descritas a seguir têm sido reportadas na literatura:

Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentrações séricas do etinilestradiol, Página 13 de 19 aumentando a motilidade gastrintestinal ou comprometendo a absorção:

- Metoclopramida, carvão ativado.

Sustâncias com efeitos variáveis na depuração de COCs:

Portanto, as informações de bula de medicamentos para o HIV/HCV administrados concomitantemente devem ser consultadas, para identificar potenciais interações e quaisquer recomendações relacionadas. Em caso de qualquer dúvida, um método de barreira adicional deve ser usado pelas mulheres em tratamento com inibidores da protease ou e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos.

Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem aumentar a concentração sérica do etinilestradiol:

- substâncias ativas que inibem a sulfatação do etinilestradiol na parede intestinal, por exemplo, ácido ascórbico ou paracetamol;

- atorvastatina (aumenta a AUC do etinilestradiol em 20%);

- substâncias ativas que inibem as enzimas microssomais no fígado, como antimicóticos imidazólicos (por exemplo, fluconazol), indinavir ou troleandomicina.

O etinilestradiol pode afetar o metabolismo de outras substâncias. Contraceptivos orais podem afetar o metabolismo de determinadas substâncias ativas. Da mesma forma, as concentrações plasmáticas e nos tecidos podem ser aumentadas ou reduzidas.

_ inibindo as enzimas microssomais hepáticas e, consequentemente, elevando a concentração sérica das substâncias ativas como diazepam (e outros benzodiazepínicos metabolizados por hidroxilação), ciclosporina, teofilina e prednisolona.

_ induzindo a glucuronidação hepática e, consequentemente, reduzindo as concentrações séricas de, por exemplo, lamotrigina, clofibrato, paracetamol, morfina e lorazepam.

As necessidades de insulina ou hipoglicemiantes orais podem ser alteradas devido aos efeitos sobre a tolerância à glicose (Vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Isso também pode se aplicar a medicamentos tomados recentemente. A bula de outros medicamentos prescritos deve ser verificada para possíveis interações com o Belara® 21+7.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Os comprimidos de Belara® 21+7 devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico O blister de Belara® 21+7 contém 21 comprimidos revestidos circulares, biconvexos, de coloração rosapálido, que contém os princípios ativos e 7 comprimidos revestidos circulares, biconvexos, de coloração branca ou quase branca que contém somente excipientes (placebo).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Como para todos os inibidores da ovulação, erros de tomada e de método podem ocorrer e, portanto, não pode se esperar 100% de eficácia do método.

Página 14 de 19 Posologia Um comprimido revestido ativo de cor rosa deve ser tomado diariamente no mesmo horário (preferencialmente à noite) por 21 dias consecutivos, seguidos de um intervalo de sete dias durante os quais devem ser tomados os comprimidos brancos de placebo. Deve ocorrer sangramento de privação do tipo menstruação dois a quatro dias após a administração do último comprimido revestido ativo de cor rosa.

Após o intervalo de sete dias em que serão ingeridos os comprimidos brancos de placebo, deve-se iniciar a administração do primeiro comprimido rosa da próxima cartela de Belara® 21+7, independentemente de o sangramento ter parado ou não.

Os comprimidos revestidos devem ser retirados da cartela na posição marcada com o número correspondente e engolidos inteiros, se necessário com um pouco de líquido. Os comprimidos revestidos devem ser tomados diariamente seguindo a direção da seta.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Iniciação da administração dos comprimidos revestidos - Nenhuma administração prévia de contraceptivo hormonal (durante o último ciclo de menstruação): O primeiro comprimido revestido ativo de cor rosa deve ser tomado no Dia 1 do ciclo natural das mulheres, ou seja, no primeiro dia de sangramento da próxima menstruação. Se o primeiro comprimido revestido ativo for tomado no primeiro dia da menstruação, a contracepção começa no primeiro dia da administração e também continua durante o intervalo de sete dias nos quais são ingeridos os comprimidos brancos de placebo.

O primeiro comprimido revestido ativo de cor rosa também pode ser tomado no 2° - 5° dia da menstruação, independentemente de o sangramento ter parado ou não. Nesse caso, medidas contraceptivas mecânicas adicionais devem ser adotadas durante os primeiros sete dias de administração. Se a menstruação começou mais de cinco dias antes, a mulher deve ser orientada a esperar até a próxima menstruação antes de começar a tomar o Belara® 21+7.

Troca de outro contraceptivo hormonal para Belara® 21+7 - Troca de outro contraceptivo hormonal combinado:

A mulher deve começar a tomar Belara® 21+7 no dia seguinte ao intervalo usual sem o comprimido ou com o comprimido placebo do seu contraceptivo hormonal combinado anterior.

- Troca de um comprimido somente com progestagênio (\"POP\"):

O primeiro comprimido revestido ativo de Belara® 21+7 deve ser tomado no dia seguinte à suspensão da preparação somente com progestagênio. Durante os primeiros sete dias, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados.

- Troca de um contraceptivo hormonal injetável ou implantável:

A administração de Belara® 21+7 pode ser iniciada no dia da retirada do implante ou no dia da injeção originalmente planejada. Durante os primeiros sete dias, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados.

Após aborto no primeiro trimestre Após aborto no primeiro trimestre, a administração de Belara® 21+7 pode ser iniciada imediatamente.

Nesse caso, não são necessários métodos contraceptivos adicionais.

A administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara® 21+7, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Após parto ou após aborto no segundo trimestre Após o parto, as mulheres que não amamentam podem começar a administração 21-28 dias após o parto e, nesse caso, nenhum método contraceptivo mecânico adicional é necessário. A administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara® 21+7, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Se a administração começar mais de 28 dias após o parto, métodos contraceptivos mecânicos adicionais são necessários durante os primeiros sete dias. Se uma mulher já tiver tido relações sexuais, a gravidez deve ser excluída ou ela deve esperar até a próxima menstruação antes de começar a administração.

Amamentação O Belara® 21+7 não deve ser tomado por mulheres lactantes.

Após a descontinuação do Belara® 21+7 Página 15 de 19 Após a descontinuação dos comprimidos ativos de Belara® 21+7, o ciclo atual pode ser prolongado em cerca de uma semana.

Em pacientes que sofrem de acne papulopustular moderada, a recidiva dos sintomas da acne após a descontinuação de Belara® 21+7 não deverá ser excluída. Neste caso, um tratamento alternativo para a acne deverá ser considerado.

Administração irregular do medicamento Se uma usuária esquecer-se de tomar um comprimido revestido ativo de cor rosa, mas tomá-lo dentro de 12 horas, não são necessários métodos contraceptivos adicionais. As usuárias devem continuar a tomar os comprimidos revestidos ativos conforme o usual. Lembrando que a administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara® 21+7, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Se o intervalo de tomada usual dos comprimidos ativos for excedido em mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode ser reduzida. A conduta no caso de comprimidos esquecidos pode ser orientada pelas duas regras básicas a seguir:

1. a tomada dos comprimidos não deve nunca ser descontinuada por mais de 7 dias.

2. 7 dias de tomada de comprimidos ininterrupta são necessários para atingir a supressão adequada do eixo hipotalâmico-pituitário-ovariano.

O último comprimido revestido ativo esquecido deve ser tomado imediatamente, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os outros comprimidos revestidos ativos devem ser tomados conforme o usual. Além disso, outros métodos contraceptivos mecânicos, por exemplo, preservativos, também devem ser usados durante os sete dias seguintes. Se os comprimidos forem esquecidos na Semana 1 do ciclo e ocorrer uma relação sexual nos sete dias anteriores ao esquecimento dos comprimidos (incluindo o intervalo no qual se toma os comprimidos brancos de placebo), a possibilidade de uma gravidez deve ser considerada. Quanto mais comprimidos forem esquecidos e quanto mais próximos esses comprimidos esquecidos estiverem do intervalo regular no qual se administra o placebo, maior é o risco de uma gravidez.

Se a cartela atual contém menos de sete comprimidos ativos de cor rosa, a próxima cartela do Belara® 21+7 deve ser iniciada assim que os comprimidos ativos de cor rosa da cartela atual forem finalizados, ou seja, não deve haver intervalo de administração do placebo entre as cartelas. Provavelmente não ocorrerá sangramento de privação normal até a segunda cartela ser usada; contudo, pode ocorrer sangramento de escape ou \"spotting\" frequentemente durante a administração dos comprimidos. Se o sangramento de privação não ocorrer após a segunda cartela ser tomada, um teste de gravidez deve ser realizado.

Os comprimidos brancos de placebo esquecidos (comprimidos 21 a 28) não afetam a segurança anticoncepcional e, portanto, poderão ser desconsiderados. No entanto, deverão ser descartados para evitar um prolongamento acidental do intervalo de ingestão dos comprimidos brancos de placebo.

Orientações em caso de vômito ou diarreia Se ocorrer vômito em um prazo de 4 horas após a administração dos comprimidos ativos ou se ocorrer o desenvolvimento de diarreia grave, a absorção pode ser incompleta e não será mais possível garantir uma contracepção confiável. Nesse caso, as orientações fornecidas em \"Administração irregular do medicamento\" (veja anteriormente) devem ser seguidas. A administração do Belara® 21+7 deve ser mantida.

Instruções para pacientes desejando a contracepção e concomitantemente sofrendo de acne papulopustular moderada O tratamento da acne deverá se dar de forma conjunta com o dermatologista, já que o tratamento da acne com o medicamento Belara® 21+7 não é um tratamento de primeira linha, estando indicado apenas para pacientes que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado. Em pacientes que sofram de acne papulopustular moderada pode-se esperar melhora dos sintomas em 2 a 3 semanas após o início da administração de Belara® 21+7. Se não forem observados resultados após 3 ciclos de administração, um tratamento alternativo para os sintomas da acne deverá ser considerado. O tempo máximo de tratamento nos estudos clínicos foi de 12 meses. As pacientes devem ser informadas sobre a potencial recidiva dos sintomas da acne após a descontinuação do tratamento.

Como atrasar um sangramento de privação Para atrasar uma menstruação, a mulher deve continuar com a administração dos comprimidos ativos de cor rosa de outra cartela do Belara® 21+7 sem tomar os comprimidos brancos de placebo. A extensão pode Página 16 de 19 ser mantida pelo tempo desejado até o final da segunda cartela. Durante a extensão, a mulher pode apresentar sangramento de escape ou \"spotting\". A ingestão regular do Belara® 21+7 é então reiniciada após o intervalo usual de 7 dias de ingestão dos comprimidos de placebo.

Para trocar a menstruação para outro dia da semana do que aquele que a mulher está acostumada com o seu esquema atual, pode-se orientá-la a encurtar o próximo intervalo de ingestão dos comprimidos de placebo na quantidade de dias que ela desejar. Quanto menor o intervalo, maior o risco de a mulher não ter um sangramento de privação e ter um sangramento de escape e \"spotting\" durante a cartela subsequente (da mesma forma que quando se atrasa uma menstruação).

9. REAÇÕES ADVERSAS Os estudos clínicos com os comprimidos ativos de Belara® 21+7 demonstraram que os efeitos colaterais mais frequentes (> 20%) foram sangramento de escape, \"spotting\", cefaleia e desconforto das mamas. A perda de sangue irregular geralmente diminui com a continuidade da ingestão dos comprimidos ativos de Belara® 21+7.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados após a administração dos comprimidos ativos de Belara® 21+7 em um estudo clínico com 1.629 mulheres.

As frequências são definidas conforme abaixo:

Distúrbios gastrintestinais: náusea;

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: corrimento vaginal, dismenorreia, amenorreia.

Reação comum (≥1/100 e < 1/10):

Transtornos psiquiátricos: humor deprimido, nervosismo, irritação;

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, enxaqueca (e/ou piora dela);

Distúrbios oculares: distúrbios visuais;

Distúrbios gastrintestinais: vômitos;

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: acne;

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: sensação de peso;

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: dor abdominal inferior;

Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga, edema, aumento de peso.

Investigação: aumento da pressão arterial.

Reação incomum (≥1/1.000 e < 1/100):

Infecções e infestações: candidíase vaginal;

Neoplasias benignas, malignas ou inespecíficas (incluindo cistos e pólipos): fibroadenoma da mama;

Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade ao medicamento, incluindo reações cutâneas alérgicas;

Distúrbios do metabolismo e nutrição: alterações nos lipídios sanguíneos, incluindo hipertrigliceridemia;

Distúrbios psiquiátricos: diminuição da libido;

Distúrbios gastrintestinais: dor abdominal, distensão abdominal, diarreia;

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: distúrbios da pigmentação da pele, cloasma, alopecia, pele seca e hiperhidrose;

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dor nas costas, distúrbios musculares;

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: galactorreia.

Reação rara (≥1/10.000 e < 1/1000):

Infecções ou infestações: vulvovaginite;

Distúrbios do metabolismo e nutrição: aumento do apetite;

Distúrbios oculares: conjuntivite, intolerância a lentes de contato;

Página 17 de 19 Distúrbios do ouvido e do labirinto: perda auditiva repentina, tinido;

Distúrbios vasculares: hipertensão, hipotensão, colapso circulatório, veia varicosa, trombose venosa, tromboembolismo venoso ou arterial;

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: urticária, eczema, eritema, prurido, psoríase agravada, hipertricose;

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: aumento das mamas, menorragia, síndrome pré menstrual.

Reação muito rara (< 1/10.000):

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: eritema nodoso.

Não conhecida Distúrbios do sistema imune: Exacerbação dos sintomas de angioedema hereditário e angioedema adquirido.

- Foi relatado risco aumentado de doenças do trato biliar em alguns estudos com a administração a longo prazo de COCs.

- Piora da doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Para outros eventos adversos graves, como câncer de colo de útero ou mama, vide a seção \"Advertências e Precauções\".

Relato de eventos adversos O relato de eventos adversos é importante e permite o monitoramento contínuo do equilíbrio risco/benefício do produto.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

10. SUPERDOSE Sintomas Não há informações sobre os efeitos tóxicos graves no caso de superdose. Os seguintes sintomas podem ocorrer: náusea, vômitos e, particularmente em meninas novas, sangramento vaginal discreto.

Tratamento Não há antídoto; os sintomas devem ser tratados sintomaticamente. Pode ser necessária a monitoração do equilíbrio hidroeletrolítico e da função hepática em casos raros.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

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Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 12/01/2023.

V9 – R0123/CCDS11.0 Página 1 de 2 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 01/11/2013 0921448/13-8 Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 31/08/2012 0715050/12-4 Registro de Medicamento Novo 21/10/2013 N/A primeira bula N/A primeira bula 2mg + 0,03mg comprimidos x 21 08/01/2014 0028925/14-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/01/2014 0028925/14-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/01/2014 DIZERES LEGAIS: Nº do

SAC VP e VPS

2mg + 0,03mg comprimidos x 21 14/10/2014 0919987/14-0 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 13/05/2014 0371596/14-5 Alteração na AFE – endereço da sede 01/09/2014

DIZERES LEGAIS –

Endereço do importador

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2mg + 0,03mg comprimidos x 21 0929250/14-1 Redução do prazo de validade com manutenção dos cuidados de conservação 15/10/2014

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO:

Alteração do prazo de validade

VPS

CONTRAINDICAÇÕES;

ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES; REAÇÕES ADVERSAS: informações de segurança

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ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES;

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS;

REAÇÕES ADVERSAS:

informações de segurança

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2mg + 0,03mg comprimidos x 21 03/04/2017 INDICAÇÕES;

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EFICÁCIA;

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS ADVERTÊNCIAS E

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POSOLOGIA E MODO DE

USAR;

REAÇÕES ADVERSAS.

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2mg + 0,03mg comprimidos x 21 0343734/14-5 Inclusão de indicação terapêutica nova no país 0866340/18-8 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/09/2018

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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS;

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2640228/22-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 29/04/2022

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4931440/22-3 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Gerado no momento do peticionamento Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

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