cloridrato de irinotecano

GLENMARK FARMACÊUTICA LTDA - 44363661000157 BULA DO MÉDICO

CLORIDRATO DE IRINOTECANO TRI-HIDRATADO

Glenmark Farmacêutica Ltda.

Solução injetável 20 mg/mL cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 1 cloridrato de irinotecano tri-hidratado MEDICAMENTO GENÉRICO, LEI Nº 9.787, DE 1999.

LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome genérico: cloridrato de irinotecano tri-hidratado

APRESENTAÇÕES

Cloridrato de irinotecano é apresentado sob a forma farmacêutica solução injetável na concentração 20 mg/mL, em embalagens contendo 1 frasco-ampola de vidro âmbar com 2 mL ou 5 mL.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: INFUSÃO INTRAVENOSA USO ADULTO CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de 2 mL de cloridrato de irinotecano contém:

cloridrato de irinotecano tri-hidratado* . . . . . . . . 40 mg excipientes** q.s.p . . . . . . . . 2 mL *40 mg de cloridrato de irinotecano tri-hidratado equivale a 34,66 mg de irinotecano.

**sorbitol, ácido láctico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de 5 mL de cloridrato de irinotecano contém:

cloridrato de irinotecano tri-hidratado* . . . . . . . . 100 mg excipientes** q.s.p . . . . . . . . 5 mL *100 mg de cloridrato de irinotecano tri-hidratado equivale a 86,65 mg de irinotecano.

**sorbitol, ácido láctico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Cloridrato de irinotecano tri-hidratado solução injetável é indicado como agente único ou combinado no tratamento de pacientes com:

- Carcinoma metastático do cólon ou reto não tratado previamente;

- Carcinoma metastático do cólon ou reto cuja moléstia tenha recorrido ou progredido após terapia anterior com 5-fluoruracila;

- Neoplasia pulmonar de células pequenas e não pequenas;

- Neoplasia de colo de útero;

- Neoplasia de ovário;

- Neoplasia gástrica recorrente ou inoperável.

Cloridrato de irinotecano está indicado para tratamento como agente único de pacientes com:

- Neoplasia de mama inoperável ou recorrente;

- Carcinoma de células escamosas da pele;

- Linfoma maligno.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

- Câncer colorretal:

Foram realizados estudos clínicos com a administração de irinotecano em combinação com 5fluorouracila (5-FU) e leucovorin (LV) e como agente único. Quando utilizado como um componente do esquema combinado, o irinotecano foi utilizado com um esquema semanal de bolo de 5-FU/LV ou em um cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 2 esquema a cada 2 semanas de infusão de 5-FU/LV. O esquema semanal e o esquema a cada 3 semanas foi utilizado com o irinotecano como agente único. Dois estudos fase III, randomizados, multinacionais, suportam o uso de cloridrato de irinotecano como tratamento de 1ª linha em pacientes com carcinoma metastático do cólon e reto. Em cada um dos estudos, a combinação de irinotecano e 5-FU/LV foi comparada a 5-FU/LV isolado. O estudo 1 comparou a combinação de irinotecano com 5-FU/LV em bolo em esquema semanal, com um regime padrão de 5-FU/LV em bolo, administrado por 5 dias a cada 4 semanas. O estudo 2 avaliou 2 diferentes esquemas de administração de 5-FU/LV infusional, com ou sem irinotecano. Em ambos os estudos, a combinação de irinotecano + 5-FU/LV resultou em significativa melhora das taxas de resposta objetivas, tempo para progressão do tumor e sobrevida, quando comparado ao braço que utilizou 5-FU/LV isoladamente. Foram incluídos 457 pacientes no estudo 1 e 385 no estudo 2. A taxa de resposta no grupo com cloridrato de irinotecano foi de 39 vs 21 no estudo 1 e 35 vs 22 no estudo 2. O tempo para progressão do tumor mediano no grupo com cloridrato de irinotecano foi de 7 meses vs 4,3 meses no estudo 1 e 6,7 meses vs 4,4 meses no estudo 2. A sobrevida global mediana no grupo com cloridrato de irinotecano foi de 14,8 meses vs 12,6 meses no estudo 1 e 17,4 meses vs 14,1 meses no estudo 2. Dados de 3 estudos abertos, com agente único, envolvendo 304 pacientes em 59 centros, suportam o uso de cloridrato de irinotecano no tratamento de pacientes com câncer metastático de cólon e reto que recorreram ou progrediram após tratamento com 5FU/LV. Esses estudos foram desenhados para avaliar a taxa de resposta tumoral. Em todos os estudos, cloridrato de irinotecano foi administrado em ciclos de 6 semanas, consistindo de 1 infusão semanal durante 90 minutos (com doses de 100 mg/m2, 125 mg/m2 e 150 mg/m2 por infusão) por 4 semanas, seguidas de 2 semanas de descanso. Na análise ITT dos dados agrupados dos 3 estudos, 193 dos 304 pacientes iniciaram a terapia com a dose recomendada de 125 mg/m2 . Entre esses pacientes, a taxa de resposta global foi de 15% (2 respostas completas e 27 respostas parciais). A maioria das respostas foi observada nos primeiros 2 ciclos de tratamento e a duração mediana da resposta foi de 5,8 meses. A resposta não variou com relação ao sexo, idade (menores e maiores de 65 anos), presença de metástases únicas ou múltiplas, localização do tumor primário (cólon vs. reto) e irradiação prévia. Dois estudos multicêntricos e randomizados suportam o uso de irinotecano no esquema a cada 3 semanas em pacientes com câncer colorretal metastático que recorreu ou progrediu após tratamento com 5-FU/LV. No primeiro estudo, o tratamento de 2ª linha com irinotecano + Melhores Cuidados de Suporte (MCS) foi comparado com os MCS isoladamente. No segundo estudo, o tratamento de 2ª linha com irinotecano foi comparado com 5-FU/LV em infusão. Em ambos os estudos, os pacientes receberam o irinotecano em uma dose inicial de 350 mg/m2 em infusão, durante 90 minutos, uma vez a cada 3 semanas. Um total de 535 pacientes foram randomizados nos 2 estudos. Os estudos demonstram uma vantagem de sobrevida significativa para irinotecano quando comparado com os MCS (p=0,0001) e com a terapia com 5-FU/LV (p=0,035). No estudo 1, a sobrevida mediana para os pacientes tratados com irinotecano foi de 9,2 meses comparado a 6,5 meses para os pacientes que receberam os MCS. No estudo 2, a sobrevida mediana para os pacientes tratados com irinotecano foi de 10,8 meses comparado com 8,5 meses para os pacientes que receberam 5-FU/LV infusional. Além da sobrevida, a utilização de irinotecano foi positiva em outros aspectos como no tempo para aparecimento de dor, tempo para deterioração do PS, tempo para perda de peso > 5% e em alguns itens da avaliação de qualidade de vida.

- Câncer de Pulmão de Células Não pequenas (CPCNP):

O irinotecano, particularmente em regimes de combinação (por exemplo, cisplatina, cisplatina/vindesida, etoposídeo), mostrou eficácia antitumoral no câncer de pulmão de células não pequenas. Taxas de resposta de até 54% foram observadas em pacientes tratados com o regime irinotecano/cisplatina.

- Dados em monoterapia: a utilização semanal de irinotecano (100 mg/m2) produziu taxas de resposta de aproximadamente 30% (apenas Respostas Parciais-RP) em pacientes previamente não tratados com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), com uma duração mediana de resposta de 15 semanas.

- Dados em combinação: uma taxa de resposta de 52% (1 RC; 32 RP) foi obtida com a combinação de irinotecano e cisplatina no CPCNP avançado. Nesse estudo de fase II, 70 pacientes foram incluídos e a posologia utilizada do irinotecano foi de 60 mg/m2 no d1, d8 e d15, a cada 4 semanas. A dose de cisplatina utilizada foi de 80 mg/m2 no d1, a cada 21 dias. A duração mediana de resposta foi de 19 cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 3 semanas e a sobrevida mediana foi de 44 semanas. O tempo para se alcançar a remissão foi, em média, de 28 dias.

- Câncer de Pulmão de Células Pequenas (CPCP):

- Dados em monoterapia: em estudos pequenos, o tratamento com irinotecano como agente único (100 mg/m2 por semana) produziu uma alta taxa de respostas objetivas (33% a 47%) em pacientes com CPCP previamente tratados, recidivados ou refratários. Uma taxa de resposta de 50% foi observada nos pacientes previamente não tratados.

- Dados em combinação: em um estudo fase III, o esquema de irinotecano+cisplatina foi comparado ao esquema etoposídeo+cisplatina no tratamento de pacientes com CPCP extensivo (n=154). O esquema contendo irinotecano resultou em uma maior sobrevida significativa (12,8 meses vs. 9,4 meses, p=0,002) e uma maior taxa de resposta tumoral global (84,4% vs. 67,5%, p=0,02). A sobrevida em 1 e 2 anos também foi significativamente maior no regime contendo o irinotecano (sobrevida 1 ano: 58,4% vs.

37,7%; sobrevida em 2 anos: 19,5% vs. 5,2%). O tamanho da amostragem proposto inicialmente nesse estudo era de 230 pacientes, mas o estudo foi interrompido precocemente, pois na análise interina já se demonstrou uma diferença significativa na sobrevida global.

- Câncer de colo de útero:

Um estudo de fase II avaliou o uso de cloridrato de irinotecano + cisplatina no tratamento de 1ª linha do câncer de colo de útero avançado. Nesse estudo, foram avaliadas 29 mulheres. A dose de irinotecano utilizada foi de 60 mg/m2 no d1, d8 e d15, a cada 4 semanas, enquanto a dose de cisplatina foi de 60 mg/m2 no d1, a cada 4 semanas. A resposta global nesse estudo foi de 59% (7% de RC e 52% de RP), com sobrevida mediana de 27,7 meses.

- Câncer de ovário:

O cloridrato de irinotecano foi avaliado no tratamento de 2ª linha do câncer recorrente de ovário em associação à cisplatina. Em um estudo fase II, 25 pacientes foram tratados com a associação de cloridrato de irinotecano: 50 ou 60 mg/m2 no d1, d8 e d15, a cada 4 semanas e cisplatina: 50 ou 60 mg/m2 no d1, a cada 4 semanas. A resposta global de tratamento foi de 40%, com 2 respostas completas e 8 respostas parciais. A sobrevida mediana alcançada nesse estudo foi de 12 meses.

- Câncer de estômago:

- Dados em monoterapia: em pacientes com câncer gástrico avançado previamente tratados ou virgens de tratamento, o uso de irinotecano como agente único na dose de 100 mg/m2/semana ou 150 mg/m2 a cada 2 semanas, promoveu 23% de resposta parcial (33% em pacientes virgens de tratamento).

- Dados em combinação: a utilização combinada de irinotecano e cisplatina produziu taxa de resposta global de 48% (1 RC; 20RP) em pacientes com câncer gástrico metastático (n=44). A dose de irinotecano utilizada foi de 70 mg/m2, administrada no d1 e d15 a cada 4 semanas; a dose de cisplatina utilizada foi de 80 mg/m2, administrada no d1 a cada 4 semanas. O tempo mediano para resposta foi de 40 dias e a duração mediana de resposta foi de 176 dias. A sobrevida mediana dos pacientes foi de 272 dias.

Referências:

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- Informações para Prescrição do Camptosar (Irinotecano) – PDR (US).

- Base de Dados Micromedex (Acessada em 01/03/2004).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas O cloridrato de irinotecano tri-hidratado é um agente antineoplásico da classe dos agentes inibidores da topoisomerase I, que contém na formulação o irinotecano, um derivado semi-sintético da camptotecina, um alcaloide extraído de vegetais como, por exemplo, a Camptotheca acuminata ou sintetizada quimicamente.

O irinotecano e seu metabólito ativo SN-38 se liga ao complexo DNA-topoisomerase I e impede a religação das fitas únicas. Pesquisas atuais sugerem que a citotoxicidade do irinotecano é devido ao dano na fita dupla de DNA produzido durante a síntese de DNA, quando as enzimas de replicação interagem com o complexo terciário formado pela topoisomerase I, DNA e pelo irinotecano ou SN-38.

O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito lipofílico SN-38. O SN-38 é formado a partir do irinotecano, por clivagem da ligação carbamato entre a fração camptotecina e a cadeia lateral dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Em linhagens de células tumorais de humanos e roedores o SN-38 inibe a topoisomerase I com potência aproximadamente 1.000 vezes maior do que o irinotecano.

Testes de citotoxicidade in vitro mostraram que a potência relativa do SN-38 varia de 2- a 2000- vezes a do irinotecano. Entretanto, os valores da área sob a curva de concentração plasmática versus tempo AUC) para SN-38 são de 2% a 8% do irinotecano. Noventa e cinco por cento do SN-38 se liga às proteínas plasmáticas comparado a aproximadamente 50% do irinotecano. A contribuição precisa do SN-38 para a atividade do irinotecano é desconhecida.

Ambos, irinotecano e o SN-38, ocorrem sob forma ativa de lactona e sob forma inativa como ânion hidroxiácido. Entre as duas formas há um equilíbrio pH-dependente, de tal maneira que um pH ácido promove a formação da lactona, enquanto que um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.

Propriedades Farmacocinéticas Absorção e Distribuição Após a infusão intravenosa do produto em humanos, as concentrações plasmáticas do irinotecano decaem de forma multiexponencial, com uma meia-vida média de eliminação de cerca de 6 horas; sendo que a meia-vida média de eliminação do SN-38 é de cerca de 10 horas. A meia-vida da lactona, forma ativa do irinotecano e a do SN-38, é similar àquela observada no irinotecano total e no SN-38, conforme a lactona e a forma hidroxiácido estão em equilíbrio.

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 5 Sobre a variação da dose recomendada de 50 a 350 mg/m2, a AUC de irinotecano aumenta linearmente com a dose. Proporcionalmente, a AUC do SN-38 aumenta menos do que a do irinotecano com a dose. As concentrações máximas do metabólito ativo SN-38 são atingidas, geralmente, dentro de 1 hora após o término de uma infusão de 90 minutos do irinotecano.

O irinotecano apresenta ligação moderada às proteínas plasmáticas (de 30 a 68%). O SN-38 é altamente ligado às proteínas plasmáticas em humanos (aproximadamente 95%). A principal proteína plasmática de ligação de ambos é a albumina.

Metabolismo e Excreção O irinotecano (CPT-11) está sujeito à conversão metabólica extensa por vários sistemas enzimáticos, incluindo esterases, para formar o metabólito ativo SN38, e a UGT1A1 faz a mediação da glucuronidação do SN-38 para formar o metabólito inativo glucuronida SN-38G. O irinotecano (CPT-11) pode sofrer também metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4 a diversos produtos de oxidação farmacologicamente inativos, um dos quais pode ser hidrolisado por carboxilesterase para liberar o SN38.A atividade UGT1A1 é reduzida em indivíduos com polimorfismo genético que leva à redução da atividade enzimática tal como o polimorfismo UGT1A1*28 (vide item 5. Advertências e Precauções). O SN-38 glicuronídeo teve 1/50 a 1/100 a atividade do SN-38 em estudos de citotoxicidade utilizando duas linhas de células in vitro.

A eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada em humanos. A excreção urinária do irinotecano é 11% a 20%; SN-38 < 1% e SN-38-glicuronídeo, 3%. A excreção urinária e biliar acumulada de irinotecano e de seus metabólitos (SN-38 e SN-38-glicuronídeo), por um período de 48 horas após a administração de irinotecano, em dois pacientes, variou de aproximadamente 25% (100 mg/m2) a 50% (300 mg/m2).

Populações Especiais Pacientes Idosos A farmacocinética do irinotecano administrado em esquema posológico semanal foi avaliada em um estudo prospectivo com 183 pacientes para avaliar o efeito da idade em relação à toxicidade do irinotecano. Os resultados dos estudos indicaram que não há diferença na farmacocinética do irinotecano, SN-38 e SN-38 glicuronídeo em pacientes < 65 anos quando comparados com pacientes ≥ 65 anos. Em um estudo não prospectivo com 162 pacientes para avaliar o efeito da idade, foram observadas diferenças menores (menos de 18%), mas estatisticamente significativas, nos parâmetros farmacocinéticos dosenormalizada do irinotecano em pacientes < 65 anos quando comparado com pacientes ≥ 65 anos. Embora a AUC0-24 dose-normalizada para o SN-38 em pacientes ≥ 65 anos foi 11% maior do que em pacientes < 65 anos, essa diferença não foi estatisticamente significativa.

Pacientes Pediátricos (vide item 5. Advertências e Precauções) A farmacocinética de irinotecano e seus principais metabólitos na população pediátrica foi investigada em estudos clínicos conduzidos nos EUA e na Europa. Geralmente, resultados e conclusões gerais considerando a farmacocinética do irinotecano foram comparáveis nos estudos americanos e europeus.

Qualquer diferença nos resultados entre esses estudos são, provavelmente atribuíveis às diferenças nas doses investigadas (20 a 200 mg/m2 e 200 a 720 mg/m2 nos estudos americanos e europeus, respectivamente) e na variabilidade dos valores interpacientes determinada para os parâmetros farmacocinéticos do irinotecano e do SN-38.

Estudos americanos Parâmetros farmacocinéticos do irinotecano e do SN-38 foram determinados em 2 estudos pediátricos em tumores sólidos com doses de 50 mg/m2 (infusão de 60 minutos, n=48) e 125 mg/m2 (infusão de 90 minutos, n=6). O clearance do irinotecano foi 17,3 ± 6,7 L/h/m2 (média ± desvio padrão) para a dose de 50 mg/m2 e 16,2 ± 4,6 L/h/m2 para a dose de 125 mg/m2, que é um pouco maior que em adultos. Em crianças, que receberam o irinotecano 1 vez/dia por 5 dias a cada 3 semanas ou 1 vez/dia por 5 dias por 2 semanas a cada 3 semanas, observou-se acumulação mínima de irinotecano e SN-38 (vide item “Advertências – Populações Especiais”). O resultado em que os valores de AUC de SN-38 dosecloridrato de irinotecano_VPS02 Página 6 normalizada foi comparável entre adultos e crianças foi inconsistente com o aumento do clearance de irinotecano observado na população pediátrica e provavelmente foi reflexo da variabilidade interpacientes (% dos valores de CV para AUC de SN-38 foi de 84 a 120%). De fato, a exposição de SN-38 em pacientes pediátricos foi aproximadamente 30% menor que em adultos quando uma comparação foi feita sem considerar a variabilidade dos dados.

Estudos europeus A farmacocinética do irinotecano e seus principais metabólitos foi investigada em pacientes pediátricos com tumores sólidos em estudo fase I nas doses de 200 a 720 mg/m2 (infusão de 2 horas, n=77). A exposição sistêmica do irinotecano, SN-38, APC (7-etil-10-[4-N-(5-ácido aminopentoico)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina) e NPC [7-etil-10-(4-amino-1-piperidino)-carboniloxicamptotecina] foi dose-proporcional. Parâmetros farmacocinéticos do irinotecano e seus metabólitos demonstraram variabilidade interpacientes com valores (média ± desvio padrão) para clearance plasmático do irinotecano de 18 ± 8 L/h/m² e volume de distribuição no estado de equilíbrio de 104 ± 84 L/m². O clearance de irinotecano foi 26% menor em adolescentes que em crianças e exposições de SN-38 dosenormalizada e SN-38G foram 52% e 105% maiores em adolescentes que em crianças, respectivamente. O clearance de irinotecano foi maior e valores doses-normalizadas para exposições de SN-38, SN-38G e APC foram menores na população pediátrica que na de adultos.

Uma análise farmacocinética de irinotecano na população foi realizada em 83 crianças e adolescentes com rabdomiossarcoma refratária ou reincidente, tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP) incluindo meduloblastoma ou neuroblastoma recebendo 600 mg/m2 de irinotecano em infusões de 1 hora 1 vez a cada 3 semanas como parte de um estudo fase II. Valores médios para clearance e AUC de irinotecano demonstraram uma grande variabilidade inter e intraindividual e foram similares àqueles determinados na mesma dose no estudo pediátrico europeu de fase I.

Sexo A farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada pelo sexo.

Raça A influência da raça na farmacocinética do irinotecano não foi avaliada.

Insuficiência hepática O clearance do irinotecano é diminuído em pacientes com disfunção hepática enquanto a exposição relativa ao metabólito ativo SN-38 é aumentado. A magnitude destes efeitos é proporcional ao grau de comprometimento do fígado, avaliado pelas elevações na concentração sérica de bilirrubina total e transaminases (vide item 8. Posologia e Modo de Usar – Populações Especiais).

Insuficiência renal Não foi avaliada a influência da insuficiência renal sobre a farmacocinética do irinotecano (vide item 8.

Posologia e Modo de Usar – Pacientes com Insuficiência Renal).

Dados de segurança pré-clínicos Toxicologia A toxicidade aguda intravenosa de irinotecano em animais é mostrada a seguir. Após doses intravenosas únicas de aproximadamente 111 mg/kg em camundongos e 73 mg/kg em ratos (aproximadamente 2,6 e 3,4 vezes a dose recomendada para humanos de 125 mg/m2, respectivamente) os animais evoluíram para o óbito. As mortes foram precedidas de cianose, tremores, angústia respiratória e convulsões. Estudos de toxicidade subaguda mostraram que irinotecano afeta tecidos com rápida proliferação celular (medula óssea, epitélio intestinal, timo, baço, nodos linfáticos e testículos).

Espécie DL50 (mg/Kg) Camundongo 132-134 cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 7 Ratos 84-85 Cães 40-80 Carcinogenicidade e Mutagenicidade Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade a longo prazo com irinotecano. Entretanto, foram realizados bioensaios com ratos recebendo por via IV doses de 2 mg/kg ou 25 mg/kg, 1 vez por semana, durante 13 semanas, com um período posterior de observação de 91 semanas (em estudos separados, a dose de 25 mg/kg produziu uma Cmáx e uma AUC para o irinotecano cerca de 7,0 vezes e 1,3 vezes os valores respectivos em pacientes que receberam 125 mg/m2). Nessas condições, houve um aumento linear significativo na incidência de sarcoma e pólipos do estroma uterino.

O irinotecano e o SN-38 não foram mutagênicos na análise de Ames in vitro. No entanto, em testes in vitro em células ovarianas de hamster chinês, o irinotecano produziu um aumento significativo na incidência de aberrações cromossômicas de maneira dose-dependente. Adicionalmente, em testes in vivo em camundongo, uma dose única intraperitoneal de irinotecano variando entre 2,5 a 200 mg/kg, causou um aumento significativo e dose-dependente nos micronúcleos policromáticos eritrocíticos e uma diminuição na taxa de reticulocítico/eritrocítico nas células da medula óssea.

Reprodução Não foram observados efeitos adversos significativos sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo geral após a administração de irinotecano, por via intravenosa, em doses de até 6 mg/kg/dia em ratos.

Entretanto, após doses diárias múltiplas de irinotecano observou-se atrofia dos órgãos reprodutores dos machos, tanto em roedores na dose de 20 mg/kg (que, em estudos separados, produziu uma Cmáx e uma área sob a curva para o irinotecano cerca de 5 vezes e 1 vez, respectivamente, os valores correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m2 semanalmente) quanto em cães na dose de 0,4 mg/kg (que, em estudos separados, produziu uma Cmáx e uma área sob a curva para o irinotecano cerca de metade e uma vez e meia, respectivamente, os valores correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m2 semanalmente).

Radioatividade relacionada ao 14C - irinotecano atravessa a placenta de ratas após administração intravenosa de 10 mg/kg (que, em estudos separados produziu uma Cmáx e AUC do irinotecano cerca de 3 e 0,5 vezes, respectivamente, aos valores correspondentes em pacientes recebendo 125 mg/m2). O irinotecano foi teratogênico em ratos com doses maiores que 1,2 mg/kg/dia (que, em estudos separados produziu Cmáx e AUC cerca de 2/3 e 1/40, respectivamente, dos valores correspondentes em pacientes recebendo 125 mg/m2) e em coelhos a 6 mg/kg/dia (cerca de 1,5 da dose humana recomendada semanalmente na base mg/m2). Efeitos teratogênicos incluem uma variedade de anormalidades externas, viscerais e esqueléticas. O irinotecano administrado a ratas durante o período após organogênese até desmame em doses de 6 mg/kg/dia causou diminuição da habilidade de aprendizado e diminuiu o ganho de peso corporal das ratas da ninhada.

4. CONTRAINDICAÇÕES Cloridrato de irinotecano é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a qualquer componente da fórmula (vide item 5. Advertências e Precauções).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Administração: Cloridrato de irinotecano deve ser administrado obrigatoriamente sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos para neoplasia. O controle apropriado de complicações somente é possível quando estiverem disponíveis os recursos adequados para diagnóstico e tratamento.

O uso de cloridrato de irinotecano nas situações a seguir deve ser avaliado através da análise dos benefícios e riscos esperados, e indicado quando os benefícios superarem os possíveis riscos:

- em pacientes que apresentam um fator de risco (particularmente os com performance status = 2 OMS).

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 8 - em raros casos, onde os pacientes apresentam recomendações relacionadas ao controle de eventos adversos (necessidade de tratamento antidiarreico imediato e prolongado combinado a alto consumo de fluidos no início da diarreia tardia). Recomenda-se estrita supervisão hospitalar a tais pacientes.

Sintomas colinérgicos: os pacientes podem apresentar sintomas colinérgicos como rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, rubor (vasodilatação), bradicardia e aumento do peristaltismo intestinal, que pode causar cólicas abdominais e diarreia em fase inicial da administração (por ex.: diarreia ocorrendo geralmente durante ou até 8 horas da administração de cloridrato de irinotecano). Esses sintomas podem ser observados durante, ou logo após, a infusão de cloridrato de irinotecano. Possivelmente eles se relacionam à atividade anticolinesterásica do fármaco inalterado e são mais frequentes em administração de doses mais altas. Em pacientes com sintomas colinérgicos a administração terapêutica, ou profilática, de atropina 0,25 a 1 mg por via intravenosa ou subcutânea deve ser considerada (a não ser que contraindicada clinicamente).

Extravasamento: embora cloridrato de irinotecano não seja, sabidamente, vesicante, deve-se tomar cuidado para evitar extravasamento e observar o local da infusão quanto a sinais inflamatórios. Caso ocorra extravasamento, recomenda-se infusão para “lavar” o local de acesso (flushing) e aplicação de gelo.

Hepático: em estudos clínicos foram observadas, em menos de 10% dos pacientes, anormalidades das enzimas hepáticas de graus 3 ou 4 de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade do National Cancer Institute (NCI). Esses eventos ocorrem tipicamente em pacientes com metástases hepáticas conhecidas e não estão claramente relacionados ao cloridrato de irinotecano.

Hematológico: o cloridrato de irinotecano frequentemente causa neutropenia, leucopenia e anemia, inclusive graves, devendo ser evitado em pacientes com insuficiência aguda grave da medula óssea. A trombocitopenia grave é incomum. Nos estudos clínicos, a frequência de neutropenia graus 3 e 4 NCI foi significativamente maior em pacientes que haviam recebido previamente irradiação pélvica/abdominal do que naqueles que não haviam recebido tal irradiação. Pacientes com níveis séricos basais de bilirrubina total de 1,0 mg/dL ou mais, também tiveram uma probabilidade significativamente maior de ter neutropenia grau 3 ou 4 na primeira dose do que aqueles cujos níveis de bilirrubina eram menores do que 1,0 mg/dL. Não houve diferenças significativas na frequência de neutropenia grau 3 ou 4 por idade ou sexo (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Neutropenia febril (neutropenia grau 4 NCI e febre grau ≥ 2) ocorreu em menos de 10% dos pacientes nos estudos clínicos. Mortes devido à sepse após neutropenia grave foram relatadas em pacientes tratados com cloridrato de irinotecano. Complicações neutropênicas devem ser tratadas prontamente com suporte antibiótico. A terapia com cloridrato de irinotecano deve ser temporariamente descontinuada caso ocorra neutropenia febril ou se a contagem absoluta de neutrófilos cair abaixo de 1000/mm3. A dose do produto deve ser reduzida no caso de ocorrência de neutropenia não febril clinicamente significativa (vide item 8.

Posologia e Modo de Usar – Recomendações para ajustes posológicos).

Pacientes com atividade UGT1A1 reduzida A conversão metabólica de irinotecano ao metabólito ativo SN-38 é mediada pela enzima carboxilesterase e ocorre primariamente no fígado. Subsequentemente o SN-38 sofre conjugação para formar o metabólito inativo glucuronida SN-38G. Esta reação de glucuronidação é mediada primariamente pela transferase glucuronosil-difosfato uridina 1A1 (UGT1A1), que é codificada pelo gene UGT1A1. Este gene é altamente polimórfico, resultando em capacidades metabólicas variáveis entre indivíduos. Uma variação específica do gene UGT1A1 inclui um polimorfismo na região promotora conhecida como alelo variante UGT1A1 28. Esta variação e outras deficiências congênitas na expressão UGT1A1 (tais como CriglerNajjar e síndrome de Gilbert) estão associadas com a redução da atividade enzimática e exposição sistêmica elevada ao SN-38. Altas concentrações plasmáticas de SN-38 são observadas em indivíduos homozigóticos para o alelo UGT1A1*28 (também referente ao genótipo UGT1A1 7/6) versus pacientes que possuam um ou dois alelos tipo selvagem.

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 9 Dados de uma meta-análise de nove estudos envolvendo um total de 821 pacientes indicaram que indivíduos com síndrome Crigler-Najjar (tipos 1 e 2) ou aqueles considerados homozigóticos para o alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) correm um risco elevado de toxicidade hematológica (graus 3 e 4) seguido de administração de irinotecano de doses moderada à altas (>150 mg/m2). A relação entre o genótipo UGT1A1 e a ocorrência do irinotecano induzir diarreia, não foi estabelecida.

Deve ser administrado, em pacientes conhecidos como homozigóticos para UGT1A1*28, a dose inicial normal indicada para irinotecano. Entretanto, estes pacientes devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica. Uma dose inicial reduzida de irinotecano deve ser considerada em pacientes que já tenham sofrido toxicidade hematológica prévia com tratamento anterior. A redução exata da dose inicial nesses pacientes não foi estabelecida e quaisquer modificações de dose subsequente, devem ser baseadas na tolerância individual do paciente ao tratamento.

Reações de hipersensibilidade: foram relatadas reações de hipersensibilidade, inclusive reações anafilática/anafilactoide graves.

Efeitos imunossupressores/ Aumento da suscetibilidade a infecções: a administração de vacinas com microorganismos vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo cloridrato de irinotecano, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com vacinas contendo microorganismos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo cloridrato de irinotecano. As vacinas com microorganismos mortos ou inativados podem ser administradas, no entanto, a resposta a esta vacina pode ser diminuída.

Diarreia tardia: a diarreia tardia (aquela que ocorre mais de 8 horas após a administração do produto) pode ser prolongada e pode levar à desidratação, desequilíbrio eletrolítico ou sepse, constituindo um risco de morte potencial. Nos estudos clínicos que testaram o esquema posológico a cada 3 semanas, a diarreia tardia foi iniciada, em média, após 5 dias da infusão de cloridrato de irinotecano; já nos estudos que avaliaram a posologia semanal, este intervalo médio era de 11 dias. Nos pacientes que começaram o tratamento com a dose semanal de 125 mg/m2, o tempo médio de duração de qualquer grau de diarreia tardia foi de 3 dias. Nos pacientes tratados com a dose semanal de 125 mg/m2 que tiveram diarreia grau 3 ou 4, o tempo médio de duração de todo o episódio de diarreia foi de 7 dias. Resultados de um estudo prospectivo de um esquema semanal de tratamento não demonstraram diferença na taxa de diarreia tardia em pacientes com 65 anos ou mais em relação a pacientes com menos de 65 anos. Entretanto, pacientes com 65 anos ou mais, devem ser monitorados de perto devido ao risco aumentado de diarreia precoce observada nesta população. Ulceração do cólon, algumas vezes com sangramento, foi observada em associação à diarreia induzida pelo irinotecano.

A diarreia tardia deve ser tratada com loperamida imediatamente após observar-se o primeiro episódio de fezes amolecidas, ou malformadas, ou ainda, na ocorrência de evacuações em frequência maior do que a esperada pelo paciente. O regime de dose recomendado para a loperamida é de 4 mg à primeira corrência de diarreia tardia, seguidos de 2 mg a cada 2 horas até que o paciente não apresente diarreia por, pelo menos, 12 horas. Durante a noite, o paciente pode utilizar 4 mg de loperamida a cada 4 horas. O uso de loperamida nestas doses não é recomendado por mais de 48 horas consecutivas (risco de íleo paralítico) e nem por menos de 12 horas. A pré-medicação com loperamida não é recomendada. Pacientes com diarreia devem ser cuidadosamente monitorados e em caso de desidratação, devem ser realizadas reposições hídrica e eletrolítica. Se os pacientes apresentarem íleo paralítico, febre ou neutropenia grave, tratamento de suporte com antibióticos deve ser administrado. Além do tratamento antibiótico, a hospitalização é recomendada para o tratamento de diarreia, nos seguintes casos:

- diarreia com febre;

- diarreia grave (requerendo hidratação intravenosa);

- pacientes com vômito associado à diarreia tardia;

- diarreia persistindo por cerca de 48 horas após o início da terapia com altas doses de loperamida.

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 10 Após o primeiro ciclo de tratamento, os ciclos quimioterápicos semanais subsequentes só devem ser iniciados quando a função intestinal do paciente retornar ao padrão pré-tratamento por, pelo menos, 24 horas sem a necessidade de medicação antidiarreica. Se ocorrer diarreia tardia grau 2, 3 ou 4 (NCI), a administração de cloridrato de irinotecano deve ser descontinuada e retomada em dose reduzida assim que o paciente se recuperar (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Doença inflamatória crônica e/ou obstrução intestinal: em caso de obstrução intestinal os pacientes não devem ser tratados com cloridrato de irinotecano.

Náuseas e vômitos: cloridrato de irinotecano é emetogênico, como os quadros de náuseas e vômitos podem ser intensos ocorrendo geralmente, durante ou logo após a infusão do irinotecano, recomenda-se que os pacientes recebam antieméticos pelo menos 30 minutos antes da infusão de cloridrato de irinotecano. O médico também deve considerar a utilização subsequente de esquema de tratamento antiemético se necessário. Pacientes com vômito associado à diarreia tardia devem ser hospitalizados assim que possível para tratamento.

Neurológico: tontura foi observada e pode, algumas vezes, representar evidência sintomática de hipotensão ortostática em pacientes com desidratação.

Renal: elevação dos níveis séricos de creatinina ou ureia foram observados. Ocorreram casos de insuficiência renal aguda. Esses eventos foram atribuídos à complicações infecciosas ou à desidratação, relacionada à náusea, vômitos ou diarreia. Há raros relatos de disfunção renal decorrente de síndrome de lise tumoral.

Respiratório: observou-se dispneia de grau 3 ou 4 NCI, mas é desconhecido o quanto patologias pré-existentes e/ou envolvimento pulmonar maligno contribuem para o sintoma. Em estudos iniciais no Japão, pequena porcentagem dos pacientes evoluiu com uma síndrome pulmonar, com potencial risco de morte, que se apresenta através de dispneia, febre e de um padrão reticulonodular na radiografia de tórax.

Porém, o quanto o cloridrato de irinotecano contribuiu para estes eventos é desconhecido pois os pacientes também apresentavam tumores pulmonares e, alguns, moléstia pulmonar não maligna préexistente.

Doença pulmonar intersticial, manifestada através de infiltrado pulmonar, é incomum durante terapia com irinotecano. São fatores de risco para o desenvolvimento desta complicação: doenças pulmonares pré-existentes, uso de fármacos pneumotóxicos, terapia de radiação e uso de fatores de estimulação de colônias. Na presença de um ou mais destes fatores o paciente deve ser cuidadosamente monitorado quanto a sintomas respiratórios antes e durante a terapia com cloridrato de irinotecano.

Outros: uma vez que este produto contém sorbitol, não é recomendado o uso em pacientes com intolerância hereditária à frutose.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.

Uso durante a Gravidez Cloridrato de irinotecano pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Estudos mostram que o irinotecano é teratogênico em ratos e coelhos. Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas. As mulheres em idade fértil devem ser orientadas a evitar a gravidez enquanto estiverem sendo tratadas com este produto. Caso o fármaco seja utilizado durante a gravidez ou a paciente fique grávida enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser informada dos riscos potenciais ao feto.

Categoria “D” de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 11 Uso durante a Lactação Cinco minutos após a administração IV de irinotecano marcado em ratas, detectou-se radioatividade no leite, com concentrações até 65 vezes maiores do que as obtidas no plasma 4 horas após a administração.

Assim, devido ao potencial para reações adversas graves em lactentes, recomenda-se que a amamentação seja descontinuada durante o tratamento com o produto.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas O efeito de cloridrato de irinotecano sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi avaliado.

Entretanto, pacientes devem ser alertados sobre o potencial de tontura ou distúrbios visuais, que podem ocorrer dentro de 24 horas após a administração de cloridrato de irinotecano, e aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se estes sintomas ocorrerem.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Pediátrico: a eficácia do cloridrato de irinotecano em pacientes pediátricos não foi estabelecida (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas - Populações Especiais – Pacientes Pediátricos). Em 2 estudos abertos, de braço único, cento e setenta crianças com tumores sólidos refratários receberam 50 mg/m2 de irinotecano por 5 dias consecutivos, a cada 3 semanas. Destes, 54 pacientes (31,8%) evoluíram com neutropenia de grau 3-4, 15 (8,8%) com neutropenia febril, 35 (20,6%) com diarreia grau 3-4. Estes resultados são comparáveis aos obtidos em adultos.

Em outro estudo 21 crianças com rabdomiosarcoma não tratado previamente, receberam 20 mg/m2 de irinotecano por 5 dias consecutivos nas semanas 0, 1, 3 e 4; e subsequentemente terapia multimodal. O aumento da fase de agente único do irinotecano foi interrompido devido a alta taxa de doença progressiva (28,6%) e de mortes precoces (14%). O perfil de eventos adversos foi diferente do observado em adultos.

O evento adverso de grau 3-4, mais significativo foi a desidratação observada em 6 pacientes (28,6%);

associado a hipocalemia grave, em 5 pacientes (23,8%) e a hiponatremia, em 3 pacientes (14,3%). Além disto, infecções de grau 3-4 foram relatadas em 5 pacientes (23,8%) (durante todos os cursos de terapia e independente da relação causal).

Idosos: recomendações específicas sobre a dosagem para essa população dependem do esquema utilizado (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Insuficiência hepática: em pacientes com hiperbilirrubinemia, o clearance do irinotecano é diminuído (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas – Populações Especiais) e, portanto, o risco de hematotoxicidade é aumentado. O uso de irinotecano em pacientes com concentração de bilirrubina sérica total acima de 3,0 x o limite superior estabelecido pelo laboratório, ainda não foi estabelecida (vide item 8. Posologia e Modo de Usar – Populações Especiais). A função hepática basal deve ser obtida antes do início do tratamento e monitorada mensalmente, com novas coletas se clinicamente indicado.

Radioterapia: pacientes submetidos previamente à irradiação pélvica/abdominal têm maior risco de mielossupressão após a administração de irinotecano. Estes casos exigem cautela e, dependendo do esquema preconizado, doses específicas podem ser necessárias (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Performance status (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group): pacientes com graus piores de performance status possuem risco aumentado de desenvolverem eventos adversos relacionados ao irinotecano. Recomendações específicas de dosagem para pacientes com ECOG performance status de 2 podem se aplicar a essa população, dependendo do esquema utilizado (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Pacientes com performance status de 3 ou 4 não devem receber cloridrato de irinotecano. Em estudos clínicos que compararam pacientes recebendo irinotecano/5-fluoruracila/folinato de cálcio ou 5fluoruracila/folinato de cálcio, foram observadas taxas maiores de hospitalização, neutropenia febril, tromboembolismo, descontinuação do tratamento no primeiro ciclo e óbitos precoces em pacientes com performance status basal de 2, quando comparados a pacientes com performance status basal de 0 ou 1.

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 12 Neoplasia gástrica: pacientes com neoplasia gástrica parecem apresentar mielossupressão mais importante e outras toxicidades quando o irinotecano é administrado. Uma dose inicial mais baixa deve ser considerada nesses pacientes (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Inibidores do CYP3A4 e/ou UGT1A1 O irinotecano e o metabólito ativo SN-38 são metabolizados por meio da isoenzima do citocromo humano P450 3A4 (CYP3A4) e pela uridina glucuronosil-difosfato transferase 1A1 (UGT1A1) (vide item 3.

Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas). A coadministração de irinotecano com inibidores do CYP3A4 - cetoconazol: o clearance do cloridrato de irinotecano é reduzido significativamente em pacientes recebendo cetoconazol concomitantemente ao irinotecano, aumentando a exposição ao SN-38. O cetoconazol deve ser descontinuado pelo menos 1 semana antes de iniciar o tratamento com cloridrato de irinotecano e não deve ser administrado durante a terapia com irinotecano.

- sulfato de atazanavir: coadministração de sulfato de atazanavir, um inibidor da CYP3A4 e UGT1A1 tem o potencial de aumentar a exposição sistêmica ao SN-38, o metabólito ativo do irinotecano. Médicos devem levar isto em consideração quando coadministrar estes fármacos.

Indutores do CYP3A4 - anticonvulsivantes: a coadministração de fármacos anticonvulsivantes indutores do CYP3A (por ex.:

carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína) resultam numa redução da exposição ao metabólito ativo SN38. Deve-se ter cautela ao iniciar ou substituir anticonvulsivantes não indutores enzimáticos pelo menos 1 semana antes do início da terapia com cloridrato de irinotecano.

- erva de São João (Hypericum perforatum): a exposição ao metabólito ativo SN-38 é reduzida em pacientes utilizando concomitantemente erva de São João. Esta deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do primeiro ciclo de irinotecano, e não deve ser administrada durante todo o tratamento com o quimioterápico.

Outras interações - bloqueadores neuromusculares: a interação entre cloridrato de irinotecano e bloqueadores neuromusculares não pode ser descartada, uma vez que o irinotecano tem atividade anticolinesterase.

Fármacos com esta atividade podem prolongar o efeito neuromuscular do suxametônio e o bloqueio neuromuscular de fármacos não despolarizantes podem ser antagonizados.

- agentes antineoplásicos: eventos adversos de cloridrato de irinotecano, como a mielossupressão e a diarreia, podem ser exacerbados pela associação com outros agentes antineoplásicos que causem eventos adversos semelhantes.

- dexametasona: foi relatada linfocitopenia em pacientes em tratamento com cloridrato de irinotecano, sendo possível que a administração de dexametasona como profilaxia antiemética possa aumentar a probabilidade de ocorrência desse efeito. Contudo, não foram observadas infecções oportunistas graves e nenhuma complicação foi especificamente atribuída à linfocitopenia.

Foi também relatada hiperglicemia em pacientes com histórico de diabetes mellitus ou evidência de intolerância à glicose previamente à administração de cloridrato de irinotecano. É provável que a dexametasona, aplicada como profilaxia antiemética, possa ter contribuído para o surgimento de hiperglicemia em alguns pacientes.

- proclorperazina: a incidência de acatisia nos estudos clínicos em esquema de doses semanais foi um pouco maior (8,5%, 4/47 pacientes) quando se administrou proclorperazina no mesmo dia que cloridrato deirinotecano do que quando esses fármacos foram administrados em dias separados (1,3%, 1/80 cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 13 pacientes). Todavia, a incidência de 8,5% de acatisia encontra-se dentro da faixa relatada para o uso de proclorperazina, quando administrada como um pré-medicamento para outras terapias quimioterápicas.

- laxantes: é esperado que laxantes usados durante a terapia com o irinotecano piorem a incidência ou gravidade da diarreia.

- diuréticos: desidratação secundária a vômitos e/ou diarreia pode ser induzida por cloridrato de irinotecano. O médico pode considerar a suspensão do diurético durante o tratamento com o irinotecano e durante períodos de vômitos e diarreia ativos.

- bevacizumabe: resultados de um estudo específico de interação medicamentosa não demonstraram qualquer efeito significativo do bevacizumabe na farmacocinética de irinotecano e seu metabólito ativo SN-38.

- vacinas: a administração de vacinas vivas ou atenuadas em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo irinotecano, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com vacinas vivas deve ser evitada em pacientes recebendo irinotecano. As vacinas mortas ou inativadas podem ser administradas. Entretanto, a resposta a tais vacinas pode ser diminuída.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cloridrato de irinotecano deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC), protegido da luz e umidade. Os frascos contendo o medicamento acabado devem ser protegidos da luz, mantidos dentro do cartucho até a utilização. O medicamento não deve ser congelado, mesmo quando diluído.

Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.

Mantidas essas condições, o prazo de validade do medicamento será de 24 meses, a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento Solução incolor a levemente amarela, límpida e essencialmente livre de partículas estranhas em suspensão.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Precauções no Preparo e Administração Assim como ocorre com outros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado no manuseio e preparo de soluções para infusão contendo cloridrato de irinotecano. Recomenda-se a utilização de luvas. Caso a solução de cloridrato de irinotecano entre em contato com a pele, lave-a imediata e cuidadosamente com água e sabão. Caso o produto entre em contato com membranas mucosas, enxágue cuidadosamente com água. Existem várias diretrizes publicadas a respeito do manuseio e descarte de agentes antineoplásicos.

Deve-se inspecionar visualmente o conteúdo do frasco-ampola quanto à presença de material particulado e coloração, antes da administração, e repetir essa inspeção no momento da transferência da solução do frasco-ampola para a seringa.

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 14 Preparo e Estabilidade da Solução para Infusão Cloridrato de irinotecano deve ser diluído antes da infusão. O produto deve ser diluído, de preferência, em soro glicosado a 5% ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, para atingir uma concentração final de 0,12 a 2,8 mg/mL.

A solução é física e quimicamente estável por até 24 horas em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e em luz ambiente fluorescente. As soluções diluídas em soro glicosado a 5%, mantidas sob refrigeração (aproximadamente entre 2 e 8°C) e protegidas de luz, permanecem física e quimicamente estáveis por 48 horas. Não se recomenda a refrigeração de soluções diluídas com cloreto de sódio a 0,9%, devido à baixa e esporádica incidência de material particulado visível. Devido à possível contaminação microbiana durante a diluição, recomenda-se a utilização da solução preparada dentro de 24 horas, quando mantida sob refrigeração (entre 2 e 8°C), ou dentro de 6 horas, caso mantida em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não se deve adicionar outros fármacos à solução de infusão.

POSOLOGIA

Todas as doses de cloridrato de irinotecano devem ser administradas em infusão intravenosa ao longo de 30 a 90 minutos.

A) Tratamento da neoplasia colorretal Esquemas posológicos como agente único Esquemas posológicos como agente único foram extensivamente estudados na neoplasia colorretal metastática. Estes regimes podem ser usados no tratamento de pacientes com outras indicações de câncer (vide item 1. Indicações).

Dose Inicial Esquema Posológico Semanal: a dose inicial recomendada de cloridrato de irinotecano como agente único é de 125 mg/m2. Uma dose inicial menor pode ser considerada (por ex., 100 mg/m2) para pacientes com uma das seguintes condições: radioterapia extensa anterior, performance status de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica.

O tratamento deve ser realizado em ciclos repetidos de 6 semanas, compreendendo infusão semanal por 4 semanas, seguido de 2 semanas de descanso. Recomenda-se que as doses posteriores sejam ajustadas a um valor máximo de 150 mg/m2 ou mínimo de 50 mg/m2, com incrementos de 25 mg/m2 a 50 mg/m2, dependendo da tolerância individual ao tratamento de cada paciente (vide tabela 3).

Esquema Posológico de 1 Vez a Cada 2 Semanas: a dose inicial usual recomendada de cloridrato de irinotecano é de 250 mg/m2 a cada 2 semanas, por infusão intravenosa. Uma dose inicial menor pode ser considerada (por ex., 200 mg/m2) para pacientes com qualquer uma das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia extensa anterior, performance status de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica.

Esquema Posológico de 1 Vez a Cada 3 Semanas: a dose inicial usual recomendada de cloridrato de irinotecano para o esquema posológico de 1 dose a cada 3 semanas é de 350 mg/m2 por infusão intravenosa. Uma dose inicial menor pode ser considerada (por ex., 300 mg/m2) para pacientes com qualquer uma das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, que receberam radioterapia extensa anterior, performance status de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica.

Doses subsequentes devem ser ajustadas para 200 mg/m2, com incrementos de 50 mg/m2, dependendo da tolerância individual do paciente ao tratamento (vide tabela 3).

Desde que o paciente não desenvolva um efeito tóxico intolerável, o tratamento com ciclos terapêuticos adicionais de cloridrato de irinotecano pode ser continuado indefinidamente, desde que os pacientes continuem a obter um benefício clínico.

Populações Especiais Pacientes com Disfunção Hepática Em pacientes com disfunção hepática, as seguintes doses iniciais são recomendadas (tabelas 1 e 2):

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 15 Tabela 1 - Esquema posológico como agente único semanal:

Concentração de bilirrubina sérica Concentração sérica TGO/TGP total 1,5-3,0 x PRAN ≤5,0 x PRAN Dose inicial (mg/m2) 60 3,1-5,0 x PRAN ≤5,0 x PRAN <1,5 x PRAN 5,1-20,0 x PRAN 60 1,5-5,0 x PRAN 5,1-20,0 x PRAN * PRAN - Padrão de Referência Acima do Normal 40 50 Tabela 2 - Esquema posológico de 1 vez a cada 3 semanas:

Concentração de bilirrubina sérica total Dose inicial (mg/m2) 1,5-3,0 x PRAN 200 >3,0 x PRAN Não recomendada a A segurança e a farmacocinética do cloridrato de irinotecano administrado 1 vez a cada 3 semanas não foi definida em pacientes com bilirrubina > 3,0 x Padrão de Referência Acima do Normal (PRAN) e este esquema não é recomendado a estes pacientes.

Pacientes com Disfunção Renal Estudos nesta população não foram conduzidos (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas – Populações Especiais). Portanto, deve-se ter cautela em pacientes com disfunção renal. O irinotecano não é recomendado para o uso em pacientes sob diálise.

Esquemas Posológicos em Combinação Dose Inicial Cloridrato de irinotecano combinado com 5-fluoruracila (5-FU) e folinato de cálcio: recomendado para uso em pacientes com neoplasia colorretal metastática.

A dose inicial recomendada é de 125 mg/m² de cloridrato de irinotecano, 500 mg/m² de 5-FU, e 20 mg/m2 de folinato de cálcio. Doses iniciais menores podem ser consideradas para o cloridrato de irinotecano (por ex., 100 mg/m2) e 5-FU (por ex., 400 mg/m²) para os pacientes com qualquer uma das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais ou que receberam radioterapia extensa anterior, performance status de 2 ou que apresentam níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica. O tratamento deve ser dado em ciclos repetidos de 6 semanas, incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido de um repouso de 2 semanas.

B) Tratamento dos outros tipos de neoplasias Esquemas posológicos como agente único Três esquemas posológicos são recomendados para o tratamento de outros tipos de neoplasias (vide item 1. Indicações).

O esquema A deve ser utilizado no tratamento da neoplasia pulmonar de células pequenas e não pequenas, neoplasia da mama inoperável ou recorrente e carcinoma de células escamosas da pele. Os esquemas A e B devem ser empregados no tratamento de neoplasia de colo de útero, neoplasia de ovário, neoplasia gástrica recorrente ou inoperável e neoplasia colorretal (recorrente ou inoperável). O esquema C deve ser utilizado no tratamento de linfomas malignos (linfomas não-Hodgkin).

Esquema A Administração de 100 mg/m² de cloridrato de irinotecano tri-hidratado a adultos normais, 1 vez por semana, por 3 a 4 semanas, por infusão intravenosa, seguida de repouso de pelo menos 2 semanas. Esse curso da terapia é então repetido.

Esquema B cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 16 Administração de 150 mg/m² de cloridrato de irinotecano tri-hidratado a adultos normais, 1 vez ao dia, a cada 2 semanas, 2 ou 3 vezes, por infusão intravenosa, seguida de repouso de pelo menos 3 semanas. Esse curso da terapia é então repetido.

Esquema C Administração de 40 mg/m² de cloridrato de irinotecano tri-hidratado, 1 vez ao dia, por 3 dias consecutivos, por infusão intravenosa. Repetir as administrações em ciclos semanais, por 2 ou 3 semanas consecutivas, seguidas de repouso de pelo menos 2 semanas. Esse curso da terapia é então repetido.

Esquemas Posológicos em Combinação Cloridrato de irinotecano em combinação com a cisplatina Cloridrato de irinotecano foi estudado em combinação com a cisplatina para a neoplasia de pulmão de células pequenas e não pequenas, neoplasia de colo de útero, neoplasia gástrica e neoplasia de esôfago.

Esse esquema pode ser utilizado no tratamento de pacientes com outros tipos indicados de neoplasia, exceto para a neoplasia colorretal (vide item 1. Indicações).

A dose recomendada para início de tratamento é de 65 mg/m2 de cloridrato de irinotecano e 30 mg/m2 de cisplatina. Uma dose menor inicial de cloridrato de irinotecano (por ex., 50 mg/m2) pode ser considerada para pacientes com qualquer das seguintes condições: idade de 65 anos ou mais, radioterapia extensa anterior, performance status de 2, níveis aumentados de bilirrubina ou neoplasia gástrica. O tratamento deve ser dado em ciclos repetidos de 6 semanas, incluindo tratamento semanal por 4 semanas, seguido de um repouso de 2 semanas.

Duração do tratamento Tanto para o esquema de agente único como para o combinado, o tratamento com ciclos adicionais de cloridrato de irinotecano pode ser continuado indefinidamente em pacientes que obtenham uma resposta tumoral ou em pacientes cuja neoplasia permaneça estável. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para toxicidade e devem ser retirados da terapia se ocorrer toxicidade inaceitável não responsiva à modificação da dose e cuidados rotineiros de suporte.

Recomendações para ajustes posológicos A Tabela 3 descreve as modificações posológicas recomendadas durante um ciclo de tratamento e no início de cada ciclo subsequente de tratamento para o esquema posológico como agente único. Essas recomendações baseiam-se nos efeitos tóxicos observados comumente com a administração desse produto. Para modificações no inicio do ciclo subsequente de terapia, a dose de irinotecano deve ser diminuída à dose inicial do ciclo anterior.

As modificações de dose recomendadas durante um ciclo de terapia e no inicio de cada ciclo subsequente de terapia com irinotecano, 5-FU e folinato de cálcio estão descritas na Tabela 4.

As modificações de dose para irinotecano e cisplatina no inicio de cada ciclo de terapia estão descritos na Tabela 5, enquanto recomendações de modificações de dose durante um ciclo de terapia estão descritos na Tabela 6.

Todas as modificações de dose devem ser baseadas na pior toxicidade observada previamente. Um novo ciclo de terapia não deve ser iniciado até que o paciente tenha se recuperado para grau 2 ou menos da toxicidade. Tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas para a recuperação da toxicidade relacionada ao tratamento. Se o paciente não se recuperar após um adiamento de 2 semanas, deve-se considerar a descontinuação do tratamento com cloridrato de irinotecano.

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 17 Tabela 3. Ajustes Posológicos Recomendados para Esquema com Agente Único Um novo ciclo de tratamento não deve ser iniciado, até que o número de granulócitos tenha aumentado para ≥ 100.000/mm3 e a diarreia relacionada ao tratamento tenha se resolvido completamente.

O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas, para permitir a recuperação dos efeitos tóxicos relacionados ao tratamento. Se o paciente não tiver se recuperado após um adiamento de 2 semanas, deve-se considerar a descontinuação do tratamento com o cloridrato de irinotecano No início do ciclo subsequente de tratamento (após a recuperação adequada), Durante um ciclo de tratamento em comparação à dose inicial no ciclo de tratamento prévioa Grau de toxicidade do NCI b (Valor) Semanal Semanal Uma dose a cada 2 ou 3 semanas Manter o nível da dose ↑25 mg/m2 até a dose máxima de 150 mg/m2 Manter o nível da dose 1 (1.500 a 1.999/mm3) Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose 2 (1.000 a 1.499/mm3) ↓25 mg/m2 Manter o nível da dose Manter o nível da dose 3 (500 a 999/mm3) Omitir a dose, em seguida ↓ 25 mg/m2, quando for ≤ grau 2 ↓ 25 mg/m2 ↓ 50 mg/m2 2 Sem toxicidade Neutropenia 3 2 4 (< 500/mm ) Omitir a dose, em seguida ↓ 50 mg/m , quando for ≤ grau 2 ↓ 50 mg/m ↓ 50 mg/m2 Febre neutropênica (neutropenia de grau 4 e febre de grau ≥ 2) Omitir a dose, em seguida ↓ 50 mg/m2, quando resolvido ↓ 50 mg/m2 ↓ 50 mg/m2 Outras toxicidades hematológicas As modificações posológicas para leucopenia, trombocitopenia e anemia, durante um ciclo de tratamento e no início do ciclo de tratamento subsequente, também se baseiam nos critérios de toxicidade do NCI e são iguais às recomendadas para a neutropenia acima.

Diarreia 1 (2-3 evacuações/dia > pré-trC) Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose 2 (4-6 evacuações/dia > pré-trC) ↓ 25 mg/m2 Manter o nível da dose Manter o nível da dose 3 (7-9 evacuações/dia > pré-trC) Omitir a dose, em seguida ↓ 25 mg/m2, quando for ≤ grau 2 ↓ 25 mg/m2 ↓ 50 mg/m2 Omitir a dose, em seguida ↓ 50 mg/m , quando for ≤ grau 2 ↓ 50 mg/m2 ↓ 50 mg/m2 1 Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose 2 ↓ 25 mg/m2 ↓ 25 mg/m2 ↓ 50 mg/m2

C

2 4 (≥ 10 evacuações/dia > pré-tr ) Outros efeitos tóxicos não hematológicos 2 2 ↓ 25 mg/m ↓ 50 mg/m2 2 2 ↓ 50 mg/m2 Omitir a dose, em seguida ↓ 25 mg/m , quando for ≤ grau 2 3 Omitir a dose, em seguida ↓ 50 mg/m , quando for ≤ grau 2 4 a d ↓ 50 mg/m Todas as modificações devem se basear no pior efeito tóxico precedente;

b Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute;

c Antes do tratamento d Excluindo alopecia, anorexia, astenia cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 18 Tabela 4: Modificações Recomendadas da Dose para Esquemas Combinados de cloridrato de irinotecano/5-fluoruracila/folinato de cálcio Pacientes devem retornar a função intestinal pré-tratamento, sem necessidade de medicação antidiarreica pelo menos 24 horas antes da administração de cloridrato de irinotecano. Um novo ciclo de tratamento não deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos tenha alcançado ≥ 1500/mm3, a contagem das plaquetas ≥ 100.000/mm3 e diarreia relacionada ao tratamento esteja totalmente resolvida. O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas para permitir a recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento.

Se o paciente não se recuperar depois de 2 semanas, deve-se considerar a interrupção do tratamento com cloridrato de irinotecano.

Grau de Toxicidade do NCIb (Valor) Não tóxico Neutropenia 1 (1500 a 1999/mm3) 2 (1000 a 1499/mm3) Durante um Ciclo de Tratamento Manter o nível da dose Manter o nível da dosec ↓1 nível da dosed Omitir a dose, então ↓ 1 nível da dose 3 (500 a 999/mm3) quando resolvida para grau ≤ 2 Omitir a dose, então ↓2 níveis da dose 3 4 (< 500/mm ) quando resolvida para grau ≤ 2d Neutropenia febril (neutropenia Omitir a dose, então ↓ 2 níveis da dose grau 4 e febre grau ≥ 2) quando resolvida Outras toxicidades hematológicas No Início dos Ciclos Subsequentes de Tratamentoa Manter o nível da dose Manter o nível da dosec Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dosed ↓ 2 níveis da dose ↓ 2 níveis da dose As modificações da dose para leucopenia ou trombocitopenia durante um ciclo de terapia e no início dos ciclos subsequentes de tratamento também têm por base os critérios de toxicidade do NCI e são os mesmos recomendados para a neutropenia acima.

Diarreia 1 (2-3 x/dia > pré-trat.e) 2 (4-6 x/dia > pré-trat.e) 3 (7-9 x/dia > pré-trat.e) 4 (³ 10 x/dia > pré- trat.e) Outras toxicidades não hematológicasf 1 Adiar a dose, em seguida manter nível da dose em relação ao pré-tratamento quando resolvida Omitir a dose, então ↓ 1 nível da dose em relação ao pré-tratamento quando resolvida Omitir a dose, então ↓ 1 nível da dose em relação ao pré-tratamento quando resolvida Omitir a dose, então ↓ 2 níveis da dose em relação ao pré-tratamento quando resolvida 2 Manter o nível da dose Omitir a dose, então ↓ 1 nível da dose quando resolvida para grau ≤ 1 3 Omitir a dose, então ↓ 1 nível da dose quando resolvida para grau ≤ 2 4 cloridrato de irinotecano_VPS02 Manter o nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose ↓ 2 níveis da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose Omitir a dose, então ↓ 2 níveis da dose quando resolvida para grau ≤ 2 ↓ 2 níveis da dose Para mucosite/estomatite diminua somente o 5-FU, não o irinotecano Para mucosite/estomatite diminua somente o 5-FU, não o irinotecano Página 19 a As modificações da dose referem-se ao 5-FU e cloridrato de irinotecano; a dose de folinato de cálcio permanece fixa em 20 mg/m² (não ajustada).

b Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute.

c Refere-se à dose inicial utilizada no ciclo anterior.

d irinotecano: reduções do nível da dose = decréscimos de 25 mg/m2; 5-FU: reduções do nível da dose = decréscimos de 100 mg/m².

e Pré-tratamento.

f Excluir alopecia, anorexia, astenia.

Tabela 5: Modificações da Dose no Início de Um Novo Ciclo do Esquema Combinado de cisplatina e cloridrato de irinotecano (mg/m2) - Com Base na Pior Toxicidade Observada no Ciclo Anterior Um novo ciclo de tratamento não deve ser iniciado até que a contagem dos granulócitos tenha alcançado ≥ 1.500/mm3 e a contagem das plaquetas ≥ 100.000/mm3 e a diarreia relacionada ao tratamento esteja totalmente resolvida. O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas para permitir recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Se o paciente não se recuperar depois de 2 semanas, deve-se considerar a interrupção do tratamento com o cloridrato de irinotecano.

Grau de Toxicidade do NCIa cisplatinab

HEMATOLÓGICA

Grau 0, 1, 2 ou 3 Manter o nível da dose Grau 4 ↓1 nível da dose d Neutropenia febril , sepse, ↓ 1 nível da dose trombocitopenia exigindo transfusão

NÃO HEMATOLÓGICA

Diarreia Grau 0, 1 ou 2 Grau 3 ou 4 Vômitos Grau 0, 1 ou 2 Grau 3 Grau 4 Creatinina Sérica /< 1,5 mg/dL 1,5 – 2,0 mg/dL > 2,0 mg/dL] Ototoxicidade Grau 0 ou 1 Grau 2 Grau 3 ou 4 Neurotoxicidade Grau 0 ou 1 Grau 2 Grau 3 ou 4

OUTRAS TOXICIDADES NÃO

HEMA4544TOLÓGICAS Grau 0, 1 ou 2 Grau 3 ou 4 a b c cloridrato de irinotecanoc Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose ↓ 1 nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose ↓ 1 nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose Manter o nível da dose ↓ 2 níveis da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose Omitir a dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose Descontinuar a cisplatina Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose Descontinuar a cisplatina Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute cisplatina: reduções do nível da dose = decréscimos de 7,5 mg/m2 cloridrato de irinotecano: reduções do nível da dose = decréscimos de 10 mg/m2 cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 20 d Neutropenia febril é definida como na versão 2 do CTC: temperatura ≥ 38,5 °C concomitante com uma CAN < 1,0 x 109/L.

Tabela 6: Modificações da Dose Durante Um Ciclo do Esquema Combinado de cisplatina e cloridrato de irinotecano (mg/m2) - Com Base na Pior Toxicidade Observada no Ciclo Anterior Grau de Toxicidade do NCIa cisplatinab cloridrato de irinotecanoc

HEMATOLÓGICA

Grau 0 ou 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Neutropenia febrild, sepse, trombocitopenia exigindo transfusão.

NÃO HEMATOLÓGICA

Diarreia Grau 0 ou 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Vômitos Grau 0, 1 ou 2 Grau 3 Grau 4 Creatinina Sérica < 1,5 mg/dL 1,5 – 2,0 mg/dL > 2,0 mg/dL Ototoxicidade Grau 0 ou 1 Grau 2 Grau 3 ou 4 Neurotoxicidade Grau 0 ou 1 Grau 2 Grau 3 ou 4

OUTRAS TOXICIDADES NÃO HEMATOLÓGICAS

Grau 0 ou 1 Grau 2, 3 ou 4 Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose ↓ 2 níveis da dose Omitir a dose ↓ 2 níveis da dose Omitir a dose Omitir a dose Omitir a dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose Omitir a dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose Omitir a dose Omitir a dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose ↓ 1 nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose Manter o nível da dose ↓ 2 níveis da dose Omitir a dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose Descontinuar a cisplatina Manter o nível da dose Manter o nível da dose ↓ 1 nível da dose Descontinuar a cisplatina Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose Manter o nível da dose Omitir a dose Manter o nível da dose Omitir a dose Manter o nível da dose a Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute cisplatina: reduções do nível da dose = decréscimos de 7,5 mg/m2 c cloridrato de irinotecano: reduções do nível da dose = decréscimos de 10 mg/m2 d Neutropenia febril é definida como na versão 2 do CTC: temperatura ≥ 38,5 °C concomitante com uma CAN < 1,0 x 109/L.

b Dose omitida Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Caso o paciente falte a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, ele deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 21 9. REAÇÕES ADVERSAS Estudos clínicos Dados de reações adversas foram coletados e analisados extensivamente no programa de estudos clínicos de neoplasia colorretal metastática recorrente ou que progrediu depois de terapia baseada em 5-FU (segunda linha) e são apresentados a seguir (população de pacientes descrita a seguir). Espera-se que as reações adversas ocorridas nas outras indicações sejam semelhantes às ocorridas nos casos de tratamento de segunda linha de neoplasia colorretal.

Estudos clínicos como agente único, 100 a 125 mg/m2 em esquema de dose semanal Em três estudos clínicos realizados nos EUA, 304 pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto que haviam apresentado recidiva ou avanço da doença após terapia baseada em 5-FU foram tratados com cloridrato de irinotecano tri-hidratado em um esquema de dose semanal.

Cinco óbitos (1,6%) foram potencialmente fármaco-dependentes. Os cinco pacientes apresentaram efeitos adversos variados, que incluíram efeitos conhecidos do produto (mielossupressão, septicemia eutropênica sem febre, obstrução de intestino delgado, acúmulo de fluido, estomatite, náusea, vômitos, diarreia e desidratação). A neutropenia febril, definida como neutropenia de grau 4 pelo NCI e febre de grau 2 ou maior, ocorreu em outros nove pacientes, tendo esses pacientes se recuperado com tratamento de suporte.

Oitenta e um pacientes (26,6%) foram hospitalizados devido a eventos considerados relacionados ao cloridrato de irinotecano. As razões principais para a hospitalização fármaco-relacionada foram diarreia, com ou sem náusea e/ou vômitos; neutropenia/leucopenia, com ou sem diarreia e/ou febre; e náuseas e/ou vômitos.

Foram realizados ajustes posológicos durante o ciclo de tratamento e nos ciclos subsequentes, com base na tolerância individual do paciente ao cloridrato de irinotecano. As razões mais comuns para a redução de dose foram diarreia tardia, neutropenia e leucopenia. Treze pacientes (4,3%) descontinuaram o tratamento com irinotecano devido a eventos adversos.

Os eventos adversos (graus 1-4 NCI) relacionados ao fármaco conforme o julgamento do investigador, que foram relatados em mais de 10% dos 304 pacientes incluídos nos três estudos do esquema posológico semanal, estão listados em ordem decrescente de frequência na Tabela 7.

Tabela 7: Eventos Adversos Graus 1 a 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

Gastrintestinal diarreia tardia, náusea, vômitos, diarreia precoce, dor/cólicas abdominais, anorexia, estomatite Hematológico Geral Metabólico e Nutricional Dermatológico Cardiovascular leucopenia, anemia, neutropenia astenia, febre perda de peso, desidratação alopecia eventos tromboembólicos* *Incluem angina pectoris, trombose arterial, infarto cerebral, acidente vascular cerebral, tromboflebite profunda, embolia de extremidade inferior, parada cardíaca, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, distúrbio vascular periférico, embolia pulmonar, morte súbita, tromboflebite, trombose, distúrbio vascular.

Estudos clínicos como agente único, 300 a 350 mg/m2 em esquema de dose a cada 3 semanas Trezentos e dezesseis pacientes com neoplasia colorretal metastática, nos quais a doença progrediu após terapia prévia com 5-FU, receberam irinotecano em dois estudos envolvendo administração única a cada 3 semanas. Três óbitos (1%) foram potencialmente relacionados ao tratamento com irinotecano, sendo atribuídos à infecção neutropênica, diarreia grau 4 e astenia, respectivamente. Hospitalizações devido a eventos adversos graves, a despeito de estarem relacionadas ou não à administração de cloridrato de irinotecano, ocorreram, pelo menos, uma vez em 60% dos pacientes que receberam cloridrato de irinotecano e 8% dos pacientes tratados com cloridrato de irinotecano descontinuaram o tratamento devido aos eventos adversos.

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 22 Estão listados nas Tabelas 08 a 10, em ordem decrescente de frequência, os eventos adversos graus 3 ou 4 NCI relatados nos estudos clínicos do esquema posológico semanal ou a cada 3 semanas (N=620).

Tabela 8: Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

Gastrintestinal Hematológico Dermatológico diarreia tardia, náusea, dor/cólicas abdominais leucopenia, neutropenia alopecia Tabela 9: Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em 1% a 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

Infecções e infestações Gastrintestinal Hematológico Geral Metabólico e Nutricional Hepatobiliar Respiratório Laboratorial (investigativo) Infecção vômitos, diarreia precoce, constipação, anorexia, mucosite anemia, trombocitopenia astenia, febre, dor desidratação, hipovolemia bilirrubinemia dispneia aumento da creatinina Tabela 10: Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em Menos de 1% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

Infecções e infestações sepse Gastrintestinal Geral Metabólico e Nutricional Dermatológico distúrbio retal, monilíase GI calafrios, mal-estar, dor lombar perda de peso, hipocalemia, hipomagnesemia eritema (rash), sinais cutâneos Nervoso Cardiovascular Urogenital Reprodutivo marcha anormal, confusão, cefaleia hipotensão, síncope, distúrbios cardiovasculares infecção do trato urinário dor nas mamas Laboratorial (investigativo) aumento da fosfatase alcalina, aumento da gama-GT Os seguintes eventos adicionais relacionados ao fármaco foram relatados nos estudos clínicos com irinotecano, mas não preencheram os critérios acima definidos (ocorrência > 10% de eventos relacionados ao fármaco NCI graus 1 - 4 ou de NCI graus 3 ou 4): rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, rubor facial, bradicardia, tonturas, extravasamento, síndrome da lise tumoral e ulceração do cólon.

Experiência Pós-Comercialização Cardíaco: foram observados casos de isquemia miocárdica após terapia com cloridrato de irinotecano predominantemente em pacientes com doença cardíaca de base, outros fatores de risco conhecidos para doença cardíaca ou quimioterapia citotóxica prévia (vide Tabela 7 – eventos tromboembólicos).

Gastrintestinal: foram relatados casos infrequentes de obstrução intestinal, íleo paralítico, megacólon ou hemorragia gastrintestinal, e raros casos de colite, incluindo tifilite e colite isquêmica ou ulcerativa. Em cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 23 alguns casos, a colite foi complicada por ulceração, sangramento, íleo ou infecção. Casos de íleo sem colite anterior também foram relatados. Casos raros de perfuração intestinal foram relatados.

Foram observados raros casos de pancreatite sintomática ou elevação assintomática das enzimas pancreáticas.

Hipovolemia: foram relatados casos raros de distúrbio renal e insuficiência renal aguda, geralmente em pacientes que se tornaram infectados e/ou depletados de volume por toxicidade gastrintestinal grave.

Foram observados casos infrequentes de insuficiência renal, hipotensão ou distúrbios circulatórios em pacientes que apresentaram episódios de desidratação associadas a diarreia e/ou vômito, ou sepse.

Sistema Imune: foram relatadas reações de hipersensibilidade, inclusive reações graves anafiláticas ou anafilactoides (vide item 5. Advertências e Precauções).

Músculo-esquelético: efeitos precoces tais como contração muscular ou cãibra e parestesia foram relatados.

Sistema nervoso: distúrbios de fala, geralmente transitórios, têm sido reportados em pacientes tratados com cloridrato de irinotecano. Em alguns casos, o evento foi atribuído à síndrome colinérgica observada durante ou logo após a infusão de cloridrato de irinotecano.

Respiratório, torácico e mediastinal: doença pulmonar intersticial presente como infiltrados pulmonares são incomuns durante terapia com irinotecano. Efeitos precoces tais como dispneia foram relatados (vide item 5. Advertências e Precauções). Soluços também foram relatados.

Investigações: raros casos de hiponatremia geralmente relacionada com diarreia e vômito foram relatados. Aumentos dos níveis séricos das transaminases (por ex: TGO e TGP) na ausência de metástase progressiva do fígado foram muito raramente relatados.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal..

10. SUPERDOSE Em estudos realizados, foram administradas doses únicas de até 750 mg/m2 de irinotecano a pacientes com várias neoplasias. Os eventos adversos observados nesses pacientes foram semelhantes aos relatados com as doses e esquemas terapêuticos recomendados. Foram relatados casos de superdosagem com doses de até 2 vezes a dose terapêutica recomendada, que pode ser fatal. As reações adversas mais significativamente relatadas foram neutropenia e diarreia grave. Devem-se adotar medidas de suporte máximas para evitar a desidratação devido à diarreia e para tratar qualquer complicação infecciosa. Não se conhece um antídoto para a superdose do produto.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 24

III - DIZERES LEGAIS

MS 1.1013.0235 Farmacêutica Responsável: Valéria Medeiros Miqueloti CRF/SP nº 51.263 Fabricado por: Laboratórios IMA S.A.I.C.

Ciudad Buenos Aires, Pcia. de Buenos Aires, Argentina.

Embalado por: Glenmark Generics S.A.

Pilar, Parque Industrial Buenos Aires, Argentina.

Importado por:

Glenmark Farmacêutica Ltda.

Rua Frei Liberato de Gries, 548, São Paulo, Brasil.

CNPJ 44.363.661/0001-57 Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 04/07/2014.

cloridrato de irinotecano_VPS02 Página 25 Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 10/01/2014 13/02/2014 Dados da submissão/petição que altera a bula N° do expediente Assunto 0017967141 Genérico - Inclusão Inicial de Texto de Bula 0114114147 GENÉRICO Notificação de Alteração do Texto de Bula - RDC 60/12 Data do expediente 10/01/2014 13/02/2014 N° do expediente 0017967141 0114114147 Assunto Dados das alterações de bulas Data da Aprovação Genérico Inclusão Inicial de Texto de Bula 10/01/2014 GENÉRICO Notificação de Alteração do Texto de Bula – RDC 60/12 13/02/2014 Itens de bula Inclusão inicial de Texto de Bula, conforme Bula Padrão Versões

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