Divalproato de sódio

GERMED FARMACEUTICA LTDA - 45992062000165

divalproato de sódio

GERMED FARMACÊUTICA LTDA

Comprimido revestido 250 mg e 500 mg

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

divalproato de sódio “Medicamento Genérico, Lei n°. 9.787, de 1999”

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido de 250 mg e 500 mg. Embalagem contendo 10, 20, 30, 60 ou 100* unidades.

*Embalagem hospitalar

VIA ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 250 mg contém divalproato de sódio* . . . . . . . . 269,1 mg excipiente** q.s.p . . . . . . . . 1 com rev *equivalente a 250 mg de ácido valproico Cada comprimido revestido de 500 mg contém divalproato de sódio* . . . . . . . . 538,1 mg excipiente** q.s.p . . . . . . . . 1 com rev *equivalente a 500 mg de ácido valproico **amido de milho pré-gelatinizado, celulose microcristalina, dióxido de silício, povidona, talco, estearilfumarato de sódio, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila, citrato de trietila, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

Mania: O divalproato de sódio é indicado para o tratamento de episódios de mania agudos ou mistos associados ao Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), com ou sem características psicóticas, em pacientes adultos. Os sintomas típicos de um episódio de mania (período no qual o paciente pode apresentar humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da necessidade de sono, pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da fala, hiperatividade motora, fuga de ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade.

Epilepsia: O divalproato de sódio é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

Prevenção da Enxaqueca: O divalproato de sódio é indicado para a prevenção da enxaqueca em pacientes adultos. Não há evidências de que seja útil no tratamento agudo de enxaquecas.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato gastrointestinal. O tratamento com divalproato de sódio, em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O divalproato de sódio é contraindicado para menores de 10 anos de idade.

O divalproato de sódio é contraindicado para uso por pacientes com:

- Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais componentes da fórmula;

- Doença ou disfunção no fígado significativas;

- Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome;

- Distúrbio do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia no sangue;

- Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina do sangue.

- Deficiência de carnitina primária sistêmica conhecida com hipocarnitinemia não corrigida.

O divalproato de sódio é contraindicado na prevenção da enxaqueca em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.

Quando este medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca o risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga.

Categoria de risco: X Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com divalproato de sódio.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento, periodicamente e depois, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea. O aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do paciente são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.

O divalproato de sódio pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado) / Disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado.

Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, congênitas incluindo distúrbios mitocondriais, como deficiência de carnitina, distúrbios do ciclo da ureia, mutações no gene POLG (vide “O que devo saber antes deusar este medicamento?”), com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade no fígado. A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado.

Pancreatite (inflamação no pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, deve-se procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam divalproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com divalproato de sódio.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome. Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado a encefalopatia inexplicável, epilepsia refratária (focal, mioclônica), estado de mal epiléptico na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensório motora axonal, miopatia, ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem. Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão hepática aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática.

Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos pré-existentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas.

Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de divalproato de sódio com antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.

Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas): a trombocitopenia pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.

Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental durante o tratamento com o divalproato de sódio devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado.

Elevações de amônia sem sintomas são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir, a descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com divalproato de sódio em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia.

Pacientes com risco de hipocarnitinemia (deficiência de carnitina):

A administração de divalproato de sódio pode desencadear a ocorrência ou agravamento de hipocarnitinemia que pode resultar em hiperamonemia (que pode levar a encefalopatia hiperamonêmica). Outros sintomas como toxicidade hepática, hipoglicemia hipocetótica, miopatia incluindo cardiomiopatia, rabdomiólise e síndrome de Fanconi foram observados, principalmente em pacientes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou hipocarnitinemia pré-existente.

Pacientes com risco aumentado de hipocarnitinemia quando tratados com divalproato incluem pacientes com distúrbios metabólicos, como distúrbios mitocondriais relacionados à carnitina, deficiência na ingestão nutricional de carnitina, pacientes com menos de 10 anos de idade, uso concomitante de medicamentos conjugados com pivalato ou de outros antiepilépticos.

O médico deve ser informado sobre quaisquer sinais de hiperamonemia, como ataxia, alteração da consciência, vômitos, para investigação adicional. A suplementação de carnitina deve ser considerada quando forem observados sintomas de hipocarnitinemia.

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada associada à terapia com divalproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia), confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.

Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização, de atrofia (reversível e irreversível) do cérebro e do cerebelo, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Observou-se prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de atrofia cerebral.

Reação de hipersensibilidade em múltiplos órgãos: foram raramente relatadas após o início da terapia com o divalproato de sódio em adultos e crianças. Os pacientes tipicamente, mas não exclusivamente, apresentaram febre e reações de sensibilidade na pele, com envolvimento de outros órgãos. Outras manifestações associadas podem incluir aumento dos gânglios, inflamação no fígado (hepatite), anormalidade de testes de função do fígado, anormalidades hematológicas, coceira, inflamação dos tecidos do rim, volume menor de urina, síndrome hepatorrenal (envolvendo o fígado e os rins), dor nas articulações e fraqueza. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o divalproato de sódio deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado pelo médico.

Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico imediatamente.

Aumento do risco de câncer: não é conhecido até o momento.

Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações cromossômicas poderia estar associada com epilepsia.

Fertilidade: a administração de divalproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens. Nos poucos casos em que o divalproato de sódio foi trocado / descontinuado ou a dose diária reduzida, a diminuição em potencial de fertilidade masculina foi relatada como reversível na maioria, mas não em todos os casos, e concepções bemsucedidas também foram observadas.

Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres.

Resíduos de medicamento nas fezes: foram raramente relatados. É recomendado que a concentração sanguínea de valproato seja checada em pacientes que apresentam resíduos do medicamento nas fezes.

Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças pré-existentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.

Uso em crianças: a segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia da enxaqueca em indivíduos abaixo de 16 anos. Crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, divalproato de sódio só deve ser usado após a falha de outros anticonvulsivantes.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o divalproato de sódio tem um alto potencial de induzir doenças congênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm um alto risco de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso. Verificou-se que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em humanos.

Seu médico deve assegurar que:

• as circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias para redução dos riscos;

• o potencial de gravidez seja avaliado para todas as pacientes do sexo feminino;

• a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de doenças congênitas e distörbios no desenvolvimento do sistema nervoso em crianças expostas ao produto durante a gravidez;

• a paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um exame de gravidez antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;

• a paciente seja aconselhada em relação a utilização de mètodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com divalproato de sódio;

• a paciente tenha entendido a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em mania, epilepsia e/ou profilaxia da migrânea;

• a paciente esteja ciente de que deve consultar o mèdico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos;

• a paciente tenha entendido os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de divalproato de sódio e a necessidade urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar grávida;

• a paciente tenha recebido um guia do paciente.

Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez.

Crianças e adolescentes do sexo feminino:

• o mèdico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de informá-la assim que a paciente utilizando divalproato de sódio fique menstruada pela primeira vez (menarca);

• o mèdico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gravidez;

• para essas pacientes, o mèdico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com divalproato de sódio e considerar alternativas para o tratamento. Caso o divalproato de sódio seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com o divalproato de sódio.

Contracepção: mulheres em idade fértil que estejam utilizando divalproato de sódio devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar providas de informações completas quanto à prevenção da gravidez e devem ser orientadas quanto ao risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz e único (como dispositivo ou implante intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto à escolha do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção eficaz.

Revisão anual do tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o divalproato de sódio foi a escolha mais adequada para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino.

Planejamento da gravidez:

• Para a indicação de Epilepsia, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o mèdico especialista deverá reavaliar o tratamento com divalproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de divalproato para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar. Se, apesar dos riscos conhecidos de divalproato de sódio na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber divalproato de sódio para o tratamento de epilepsia. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração plasmática.

• Para as indicações de Mania e Profilaxia da migrânea, se a paciente estiver planejando engravidar, o mèdico especialista deverá ser consultado e o tratamento com divalproato de sódio deverá ser descontinuado e, se necessário, deverá ser feita uma a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia pode acarretar em risco de morte para a mãe e para o bebê.

Todas as pacientes expostas ao divalproato de sódio durante a gestação devem realizar um monitoramento prénatal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras malformações.

As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo neural, que podem ocorrer em qualquer gestação.

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com divalproato de sódio e consultar o médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou engravide.

Para tratamento de Mania e Epilepsia:

Categoria de risco: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Malformações congênitas: filhos de mulheres com epilepsia expostas a monoterapia com divalproato de sódio durante a gravidez apresentaram mais malformações congênitas. Esse risco é maior do que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de malformação incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins, vias urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo.

A exposição no útero ao divalproato de sódio pode resultar em má formação ocular que foram reportados juntamente com outras más formações congênitas. Essa má formação ocular pode afetar a visão. A exposição no útero ao divalproato de sódio também pode resultar em deficiência/perda auditiva devido a malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função auditiva. Os casos descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Monitoramento de sinais e sintomas de ototoxicidade é recomendado.

Transtornos de desenvolvimento mental: a exposição ao divalproato de sódio durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O exato período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída.

Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gestação têm um maior risco de apresentar transtornos relacionados ao autismo em comparação com a população geral. Os dados disponíveis sugerem que crianças expostas ao valproato durante a gestação apresentam risco aumentado de desenvolver transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) comparado com a população em geral.

Risco em neonatos:

- Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas do sangue), hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio do sangue) e/ou a alteração dos fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso em que o sangue não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária, testes e fatores de coagulação devem ser investigados em neonatos.

- Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante o terceiro trimestre da gravidez.

- Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez.

- Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato no último trimestre da gravidez.

Lactação: o divalproato de sódio é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da amamentação ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a paciente.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: uma vez que o divalproato de sódio pode produzir alterações do sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras substâncias com efeito semelhante, por exemplo: álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento.

Interações medicamentosas Medicamentos que administrados junto ao valproato podem alterar sua depuração:

ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do valproato.

Antidepressivos: pouco efeito na depuração do valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato, levando a alterações das concentrações do valproato no sangue:

ácido acetilsalicílico: a concentração de valproato no sangue pode aumentar.

Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar a redução significante de valproato no sangue.

colestiramina: pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no sangue.Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue e aumento das crises epilépticas.

felbamato: pode levar ao aumento de valproato no sangue.

dipirona: a dipirona pode diminuir os níveis séricos de valproato quando coadministrado, o que pode resultar na eficácia clínica do valproato potencialmente diminuída. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle da convulsão ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato conforme apropriado.

metotrexato: Alguns relatos de casos descrevem uma diminuição significativa dos níveis séricos de valproato após a administração de metotrexato, com ocorrência de convulsões. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle de convulsões ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato conforme apropriado.Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no sangue.rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue.

Medicamentos conjugados com pivalato: A administração concomitante de medicamentos conjugados com pivalato e valproato que diminuem os níveis de carnitina (como cefditoreno pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivampicilina) podem desencadear a ocorrência de hipocarnitinemia (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Administração concomitante destes medicamentos com valproato não é recomendada. Pacientes nos quais a coadministração não pode ser evitada devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de hipocarnitinemia.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância:

antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, clozapina, lítio, lorazepam, olanzapina, rufinamida.

Medicamentos com outras interações:

amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de divalproato de sódio e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do divalproato de sódio e da CBZ em pacientes epilépticos.

clonazepam: o uso concomitante de divalproato de sódio e de clonazepam pode levar a estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.

diazepam: a administração conjunta de divalproato de sódio aumentou a fração livre de diazepam.

etossuximida: o divalproato de sódio inibe o metabolismo de etossuximida.

lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com divalproato de sódio.

fenobarbital: o divalproato de sódio inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade neurológica.

fenitoína: há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de divalproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, pode também estar envolvida em interação semelhante à do divalproato de sódio com fenobarbital.

propofol: pode ocorrer interação significante entre divalproato de sódio e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com divalproato de sódio, a dose de propofol deve ser reduzida.

nimodipino: tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a concentração sanguínea de nimodipino até 50%.

tolbutamida: aumento de tolbutamida em pacientes tratados com divalproato de sódio.

canabidiol: Interação medicamentosa entre valproato e canabidiol pode resultar em um risco aumentado de elevação das transaminases (enzimas do fígado). O monitoramento hepático adequado deve ser realizado quando o valproato é usado com canabidiol e redução de dose ou descontinuação devem ser considerados em caso de anomalias significativas dos parâmetros hepáticos.

topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com divalproato de sódio foi associada a hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia (alterações das funções do cérebro), além de hipotermia (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva ou vômito. Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado podem requerer maior atenção.

varfarina: o divalproato de sódio aumentou a fração de varfarina no sangue.

zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina diminuiu após a administração de divalproato de sódio.

quetiapina: em conjunto com divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (redução no número de neutrófilos no sangue) ou leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue).

Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.

Irritação gastrointestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento: Comprimido revestido na cor salmão, oblongo, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Os comprimidos de divalproato de sódio são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros. Os comprimidos não devem ser mastigados nem triturados.

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com divalproato de sódio somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O divalproato de sódio deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, (vide “Quando não devo usar este medicamento?” e “O que devo saber antes de usar este medicamento?”). A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

Mania Dose inicial recomendada: 750 mg/dia administrados em doses divididas. A dose deve ser aumentada pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica desejada.

Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.

Não há dados obtidos sistematicamente para dar suporte aos benefícios de divalproato de sódio no tratamento prolongado (isto é, além de 3 meses).

Epilepsia Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15 mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada, administrados em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.

Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.

Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepilépticos, as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com divalproato de sódio ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Seu médico dará a orientação necessária para o seu tratamento.

Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.

PREVENÇÃO DA ENXAQUECA

Dose inicial recomendada: 250 mg, duas vezes ao dia (durante uma semana) sendo que alguns pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira semana). A faixa de dose eficaz de divalproato de sódio comprimidos de liberação entérica varia de 500 a 1000 mg/dia nestes pacientes.

A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista na prevenção da enxaqueca. O tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelos pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados nas revisões do tratamento.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida.

Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os seguintes parâmetros:

Frequência das Reações Adversas Parâmetros ≥ 1/10 (≥ 10%) muito comum ≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) comum (frequente) ≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) incomum (infrequente) ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) rara < 1/10.000 (< 0,01%) muito rara Não pode ser estimada desconhecida Sistemas Alterações congênitas, hereditárias e genéticas Alterações do sistema sanguíneo e linfático Frequência Reação adversa Malformações congênitas e distúrbios de desenvolvimento – (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”) Desconhecida Porfiria aguda Comum Trombocitopenia Anemia, anemia hipocrômica, leucopenia, Incomum trombocitopenia púrpura Agranulocitose, deficiência de anemia folato, anemia macrocítica, anemia aplástica, falência da medula Desconhecida óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia, inibição da agregação plaquetária Comum Incomum Investigações Desconhecida Muito comum Comum Alteração nervoso do sistema Incomum Desconhecida Alteração do labirinto e ouvido Alteração respiratória, torácica e mediastino Comum Incomum Desconhecida Incomum Desconhecida Muito comum Comum Alteração gastrointestinal Incomum Desconhecida Incomum Alteração urinária e renal Desconhecida Comum Incomum Alteração nos tecidos e pele Desconhecida Alteração tecidos conectivos e muscular esquelético Alteração endócrina Incomum Desconhecida Desconhecida Comum Alteração do metabolismo e nutrição Incomum Desconhecida Aumento de peso, perda de peso Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do aspartato aminotransferase, aumento da creatinina sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de testes de função do fígado1, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos Aumento de bilirrubina sérica1, diminuição de carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide Sonolência, tremor Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia, cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala Afasia, incoordenação motora, disartria, distonia, encefalopatia2, hipercinesia, hiperreflexia, hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia, convulsão3, estupor, discinesia tardia, alteração na visão Asteríxis, atrofia cerebelar4, atrofia cerebral4, desordem cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação5 Zumbido no ouvido Surdez6, distúrbio auditivo, hiperacusia, vertigem Dor de ouvido Tosse, dispneia, disfonia, epistaxe Efusão pleural Náusea7 Dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia7, flatulência, vômitos7 Incontinência anal, alteração anorretal, mau hálito, boca seca, disfagia, eructação, sangramento gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite8, tenesmo retal, hipersecreção salivar Distúrbios gengivais, hipertrofia gengivais, aumento da glândula parótida Hematúria, urgência em urinar, poliúria, incontinência urinária Enurese, síndrome Fanconi9, falência renal, nefrite túbulo-intersticial Alopecia10, equimose, prurido, rash cutâneo Acne, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema, eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha, petéquias, seborreia Vasculite cutânea, síndrome de hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD), eritema multiforme, alteração do cabelo, alteração do leito ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica Espasmo muscular, convulsão muscular, fraqueza muscular Diminuição da densidade óssea, dor óssea, osteopenia, osteoporose, rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo, secreção inapropriada de hormônio antidiurético Diminuição do apetite, aumento do apetite Hipercalemia, hipernatremia, hipoglicemia, hiponatremia, hipoproteinemia Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia, Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incluem cistos e pólipos) Incomum Hipocarnitinemia (vide “Quando não devo usar este medicamento?” e “O que devo saber antes de usar este medicamento?”), resistência à insulina, obesidade Hemangioma de pele Desconhecida Síndrome mielodisplásica Desordens vasculares Incomum Alterações gerais e condições de administração local Alteração hepatobiliar Alteração na mama sistema reprodutivo e Muito comum Comum Incomum Desconhecida Desconhecida Incomum Desconhecida Comum Alteração psiquiátrica Incomum Desconhecida Alteração cardíaca Incomum Comum Alteração nos olhos Alteração do imunológico Incomum sistema Infecção e infestações Lesão, intoxicação e complicações processuais 1 Hipotensão ortostática, palidez, desordem vascular periferal, vasodilatação Astenia Alteração na marcha, edema periférico Dor no peito, edema facial, pirexia Hipotermia Hepatotoxicidade Amenorreia, dismenorreia, disfunção erétil, menorragia, alteração menstrual, metrorragia, hemorragia vaginal Aumento das mamas, galactorréia, infertilidade masculina12, menstruação irregular, ovário policístico Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de confusão, depressão, insônia, nervosismo, pensamento anormal Agitação, ansiedade, apatia, catatonia, delírio, humor eufórico, alucinação, hostilidade, transtorno de personalidade Comportamento anormal, agressão, angústia emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno psicótico Bradicardia, parada cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia Ambliopia, diplopia Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio ocular, dor nos olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia, deficiência visual Desconhecida Reação anafilática, hipersensibilidade Comum Desconhecida Infecção Bronquite, furúnculo, gastroenterite, herpes simples, gripe, rinite, sinusite Otite média, pneumonia, infecção do trato urinário Comum Lesão Incomum Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade séria.

Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com divalproato de sódio sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato.

Apesar da recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia subjacente.

Encefalopatia na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada.

3 Considerar crises graves (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também foi observada em crianças expostas ao divalproato de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor.

5 Observado que pacientes recebendo somente divalproato de sódio, mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros medicamentos antiepilépticos.

6 Reversíveis ou irreversíveis.

7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia.

8 Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades.

9 Observada primariamente em crianças.

2 10 Reversíveis.

Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno.

12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia anormal dos espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides.

11 População pediátrica O perfil de segurança do valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas alguns efeitos adversos as reações são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe um risco particular de lesão hepática grave em bebês e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a três anos.

Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite. Esses riscos diminuem com o aumento da idade (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Transtornos psiquiátricos, como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal, hiperatividade psicomotora e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população pediátrica.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.

Doses de divalproato de sódio acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, o paciente deverá ser encaminhado imediatamente para cuidados médicos.

A presença de teor de sódio nas formulações de divalproato de sódio pode resultar em hipernatremia quando administradas em doses acima do recomendado.

Em caso de superdosagem de divalproato de sódio resultando em hiperamonemia, a carnitina pode ser administrada por via intravenosa para tentar normalizar os níveis de amônia.

Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar de acordo com o tempo de ingestão.

Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas de valproato de sódio sobre o sistema nervoso central, entretanto, como a naloxona pode, teoricamente, reverter os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III - DIZERES LEGAIS

MS-1.0583.0955 Farm. Resp.: Dra. Beatriz Cristina Gama Pompeu CRF-SP nº 24.130 Registrado por: GERMED FARMACÊUTICA LTDA Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08 Bairro Chácara Assay Hortolândia/SP - CEP: 13186-901 CNPJ: 45.992.062/0001-65

INDÚSTRIA BRASILEIRA

Fabricado e embalado por: EMS S/A Hortolândia/SP

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 20/06/2022 bula-pac-013314-GER-200622 Histórico de alteração da bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 04/07/2019 06/03/2020 Nº. expediente 0590206/19-1 0683346/20-2 Assunto 10459 – GENÉRICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula– RDC 60/12 10452 GENERICO Notificação da Alteração de Texto de Bula Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente 09/01/2014 N/A Nº.

expediente 0018311/14-3 N/A Assunto 10488 GENÉRICO – Registro de medicamento CLONE N/A Dados das alterações de bulas Data de aprovaçã o 17/06/201 9 N/A Itens de bula Submissão eletrônica para disponibilização do texto de bula no Bulário eletrônico da

ANVISA.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESSE MEDICAMENTO?

5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES.

Versões (VP/VPS ) Apresentações relacionadas Comprimido revestido de 250 mg em embalagens com 10, 20, 30, 60 e 100 (hospitalar) comprimidos revestidos.

VP/VPS VP VPS

Comprimido revestido de 500 mg em embalagens com 10, 20, 30, 60 e 100 (hospitalar) comprimidos revestidos.

Comprimido revestido de 250 mg em embalagens com 10, 20, 30, 60 e 100 (hospitalar) comprimidos revestidos.

Comprimido revestido de 500 mg em embalagens com 10, 20, 30, 60 e 100 (hospitalar) comprimidos revestidos.

23/04/2021 18/05/2021 25/01/2022 1556395/21-2 10452 GENERICO Notificação da Alteração de Texto de Bula 1919348/21-3 10452 GENERICO Notificação da Alteração de Texto de Bula 0321002/22-9 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

9. REAÇÕES ADVERSAS

III-DIZERES LEGAIS 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

Comprimido revestido de 250 mg em embalagens com 10, 20, 30, 60 e 100 (hospitalar) comprimidos revestidos.

VPS/ VP

Comprimido revestido de 500 mg em embalagens com 10, 20, 30, 60 e 100 (hospitalar) comprimidos revestidos.

Comprimido revestido de 250 mg em embalagens com 10, 20, 30, 60 e 100 (hospitalar) comprimidos revestidos.

VPS 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

DIZERES LEGAIS VP DIZERES LEGAIS VPS

Comprimido revestido de 500 mg em embalagens com 10, 20, 30, 60 e 100 (hospitalar) comprimidos revestidos.

Comprimido revestido de 250 mg e 500 mg.

Embalagem contendo 10, 20, 30, 60 ou 100* unidades.

*Embalagem hospitalar 18/03/2022 24/05/2022 - 1186880/22-8 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 4202363/22-1 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 - 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

VP 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR VPS

N/A

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

N/A

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

VPS VP

Comprimido revestido de 250 mg e 500 mg.

Embalagem contendo 10, 20, 30, 60 ou 100* unidades.

*Embalagem hospitalar Comprimido revestido de 250 mg e 500 mg.

Embalagem contendo 10, 20, 30, 60 ou 100* unidades.

*Embalagem hospitalar Comprimido revestido de 250 mg e 500 mg.

Embalagem contendo 10, 20, 30, 60 ou 100* unidades.