TRAXONOL

GEOLAB INDÚSTRIA FARMACÊUTICA S/A - 03485572000104 BULA DO MÉDICO

TRAXONOL® Geolab Indústria Farmacêutica S/A Cápsula dura 100mg V.12_07/2023

MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.

Traxonol® itraconazol

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

Cápsula dura de 100mg: Embalagem contendo 04 ou 15 cápsulas.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada cápsula dura contém:

itraconazol . . . . . . . . 100mg Excipientes: sacarose, hipromelose, copolímero de metacrílico e metacrilato - básico butilado, macrogol, azul brilhante, vermelho 33, metilparabeno, gelatina, vermelho azorrubina, vermelho allura 129 e água purificada.

1. INDICAÇÕES Traxonol® é indicado para o tratamento das seguintes patologias:

-Indicações ginecológicas:

• Tratamento de candidíase vulvovaginal.

-Indicações dermatológicas / mucosas/ oftalmológicas:

• Tratamento de dermatomicoses, incluindo regiões altamente queratinizadas, como na tinea da palma das mãos e da planta dos pés;

• Tratamento de pitiríase versicolor;

• Tratamento de candidíase oral;

• Tratamento de ceratite fúngica.

- Tratamento de onicomicoses causadas por dermatófitos e/ou leveduras.

- Micoses sistêmicas, somente nas seguintes infecções fúngicas:

• Tratamento de aspergilose e candidíase sistêmicas;

• Profilaxia de infecções fúngicas em pacientes imunocomprometidos com neutropenia grave;

• criptococose (incluindo meningite criptocócica); tratamento de pacientes imunocomprometidos com criptococose e em todos os pacientes com criptococose do sistema nervoso central, somente quando o tratamento de primeira linha é considerado inapropriado ou se mostrou ineficaz;

• Para terapia de manutenção de meningite criptocócica em pacientes com AIDS, somente quando o tratamento de primeira linha é considerado inapropriado ou se mostrou ineficaz.

• Tratamento de histoplasmose;

V.12_07/2023 • Histoplasmose, terapia de manutenção apenas em pacientes com AIDS;

• Penicilose, terapia de manutenção apenas em pacientes com AIDS;

• Tratamento de blastomicose;

• Tratamento de esporotricose, incluindo linfocutânea/cutânea e extracutânea;

• Tratamento de paracoccidioidomicose • Tratamento de cromomicose

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Dermatofitoses Em um estudo multicêntrico envolvendo 2.741 pacientes com infecções por dermatófitos, no qual os pacientes foram tratados durante 15 ou 30 dias com 100mg de itraconazol diariamente, a taxa de resposta foi de 93% para o tratamento de Tinea corporis / Tinea cruris durante 15 dias. A resposta ao tratamento em pacientes com Tinea pedis / Tinea manus foi de 85% e 86% em grupos tratados durante 15 e 30 dias, respectivamente. O tempo mediano para o início da melhora clínica foi de 7 a 8 dias.1 Um estudo duplo-cego, controlado com placebo utilizando 50mg de itraconazol demonstrou uma taxa de cura significativamente superior ao placebo. Comparando-se 50mg e 100mg administrados diariamente até obter-se a cura clínica em 173 pacientes com 185 locais de infecção (91 casos de Tinea corporis / cruris, 94 casos de Tinea pedis / manus) observou-se que ambos foram efetivos com resposta = 80% em todos os grupos tratados, sendo que os pacientes recebendo 100mg diários manifestaram sinais de melhora mais rápido. 2 Criptococose Foi descrito o uso de 200mg de itraconazol duas vezes/dia em 48 pacientes com infecções criptococócicas. Entre os 28 pacientes avaliáveis com meningite criptococócica, 24 tinham AIDS. Dezoito dos 28 pacientes obtiveram resposta completa (resolução clínica e culturas do líquor negativas); seis pacientes tiveram resposta parcial e em quatro a terapia falhou. Respostas parciais ou falhas estavam associadas com falhas de tratamentos antifúngicos prévios, doença grave, baixas concentrações séricas de itraconazol ou resistência do microrganismo.1 Aspergilose Aspergilose invasiva é mais frequentemente observada em pacientes imunocomprometidos e está associada com alta morbidade e mortalidade. Em três séries, um total de 54 pacientes com aspergilose invasiva foi tratado com 100 a 400mg de itraconazol diariamente. Praticamente todos os pacientes estavam imunocomprometidos. No geral, 42 pacientes foram considerados curados após o tratamento com itraconazol.1 Em uma visão geral e experiências utilizando itraconazol para tratar micoses sistêmicas, 78% dos pacientes (n = 60) diagnosticados com aspergilose invasiva obtiveram melhora através do tratamento com itraconazol, 53% ficaram curados ou melhoraram significativamente e 25% obtiveram uma melhora moderada, com doses diárias de 200mg por um período de duração de 4 meses.2 Blastomicose Quarenta e oito pacientes com cultura ou histopatologia com evidência de blastomicose foram tratados com doses diárias de 200 a 400mg de itraconazol. O tratamento foi considerado um sucesso em 43 pacientes (89,5%) e teve duração mediana de 6,2 meses.1 Paracoccidioidomicose Entre 51 pacientes tratados com 50 ou 100mg de itraconazol diariamente durante 6 a 12 meses, foi observada cura clínica ou melhora significativa dos sintomas em 100% dos pacientes. 1 Pitiríase versicolor V.12_07/2023 Um estudo envolveu 60 pacientes com pitiríase versicolor, os quais foram escolhidos randomicamente e divididos em 3 grupos de 20 pacientes cada. Fez-se uma avaliação clínica e micológica antes do tratamento e no 7° e 28° dias após o tratamento. Doses de 400mg/dia durante 3 dias e 200mg/dia durante 5 dias foram consideradas eficazes para o tratamento da pitiríase versicolor.3 Em um estudo multicêntrico aberto, não comparativo, foram analisados 333 pacientes que receberam duas cápsulas de 100mg de itraconazol, por via oral, uma vez ao dia durante cinco dias. Os pacientes foram submetidos a avaliações clínica e micológica no pré-tratamento e 30 dias após o término do tratamento. Observou-se cura micológica em 93,7% dos casos. 4 Candidíase vaginal Um estudo multicêntrico, simples-cego, randomizado com um grupo paralelo foi realizado utilizando 200mg de itraconazol duas vezes ao dia em 109 pacientes com candidíase vaginal. A cura micológica após uma semana de tratamento foi alcançada em 74% das pacientes tratadas com itraconazol. Um número significativamente maior de pacientes preferiu o tratamento com itraconazol ao tratamento prévio recebido. 5 Pacientes com candidíase vulvovaginal aguda micologicamente confirmada (n = 229) foram randomicamente distribuídas para receber: 200mg de itraconazol duas vezes ao dia durante 1 dia, comparativo oral ou comparativo tópico. Obteve-se cura micológica em 96% das pacientes pertencentes ao grupo itraconazol, comprovando sua eficácia no tratamento da candidíase vaginal aguda.6 Foram estudadas 101 pacientes portadoras de candidíase vaginal, confirmadas clínica e micologicamente em um estudo multicêntrico aberto, comparativo, randomizado. A dose de itraconazol foi 200mg, duas vezes ao dia, por um dia. No 28° dia, os resultados mostraram que 70% das mulheres no grupo com itraconazol estavam clínica e micologicamente curadas enquanto que no grupo comparativo esta resposta foi de 40%. Considerando-se somente a cura micológica, o percentual foi de 84%. 7 Candidíase oral e esofágica Estudou-se a atividade do itraconazol e de outro agente com atividade antifúngica em 111 pacientes HIV positivos com candidíase oral e esofágica. Os pacientes foram randomicamente distribuídos para receber 200mg/dia de itraconazol ou 200mg de cetoconazol duas vezes/dia durante 28 dias, em um estudo duplo-cego. Após uma semana de tratamento, 75% e 82% dos pacientes recebendo itraconazol e cetoconazol, respectivamente, responderam clinicamente e após 4 semanas de tratamento esta taxa aumentou para 93% em ambos os grupos. 8 Onicomicoses Realizou-se um estudo envolvendo 182 pacientes tratados oralmente com itraconazol cápsulas duas vezes ao dia. A taxa de cura foi 90,9% em 55 dos pacientes com onicomicoses nas unhas das mãos e 80,3% em 127 pacientes com onicomicoses nas unhas dos pés e ambas ao mesmo tempo. A melhora do aspecto das infecções fúngicas foi de 98% e 96,5% para os pacientes com onicomicoses nos dedos das mãos e dos pés, respectivamente. 9 Histoplasmose Realizou-se um estudo com 37 pacientes HIV-negativos com histoplasmose pulmonar crônica (27 pacientes) ou histoplasmose extrapulmonar localizada ou disseminada (10 pacientes). A principal doença de base era a doença pulmonar obstrutiva crônica tratada com doses altas de itraconazol (200-400mg diários) durante uma média de 9 meses. O sucesso da terapia foi observado em 81% dos pacientes. Todos os pacientes com a forma disseminada crônica, com envolvimento mediastinal ou nódulo parenquimatoso pulmonar, ou ambos, foram curados. 10 A eficácia de itraconazol foi avaliada em 27 pacientes adicionais portadores de AIDS com histoplasmose disseminada confirmada. Onze pacientes apresentavam reações sorológicas positivas. Os pacientes foram tratados com 200mg diários (24 pacientes) ou 400mg diários (3 pacientes) durante 6 meses e aqueles considerados curados após terapia de V.12_07/2023 indução, foram mantidos com 100mg/dia de itraconazol como terapia de supressão. Em geral, 85% dos pacientes responderam a terapia. 11 Esporotricose Um total de 78 pacientes com esporotricose foi tratado com 100mg/dia de itraconazol, durante uma média de 94 dias.

A resposta clínica global para os pacientes avaliáveis foi de 100% para o tipo cutâneo (n = 32) e 90% para o tipo linfático (n = 39). Um de dois pacientes com esporotricose disseminada respondeu ao tratamento. Ao final do tratamento as culturas foram negativas em 93% dos pacientes com esporotricose cutânea e em 82% dos pacientes com esporotricose linfática. 12 Referências 1. Zuckerman JM, Tunkel AR.. Itraconazole: A New Triazole Antifungal Agent. Infect Control Hosp. Epidemiol 1994, 15: 397 - 410.

2. Grant SM., Clissold SP. Itraconazole: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Use in Superficial and Systemic Mycoses. Drugs 3ª, 1989, 310 - 344.

3. Kokturk A et al. Efficacy of Three Short-term Regimens of Itraconazole in the Treatment of Pityriasis Versicolor.

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4. Zaitz C., Sampaio S. Avaliação da Eficácia e Tolerabilidade do Itraconazol no Tratamento da Pitiríase Versicolor.

An bras Dermatol. Rio de Janeiro 1995, 70 (3): 195 - 198.

5. Tobin JM, et al.Treatment of Vaginal Candidosis: A Comparative Study of the Efficacy and Acceptability of Itraconazole and Clotrimazole. Genitourin Med 1992, 68 (1): 36 - 38.

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7. Kogos W, et al. Estudo Multicêntrico Comparativo da Eficácia, Tolerabilidade e Índice de Recidiva do Itraconazol e do Fluconazol, Por Via Oral, no Tratamento da Candidíase Vaginal. Ginecologia e Obstetrícia 1993, 4 (2): 89 – 97.

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9. XU Li-bin et al. Treatment of Onychomycosis by Pulse Usage of Itraconazole. J Clin. Dermatol. 2002, Vol. 31, No 2 10. Dismukes WE, Bradsher RW, Cloud GC, et al. Itraconazole Therapy for Blastomycosis and Histoplasmosis. Am J Med 1992, 93: 489 - 497.

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12. Data on file. Janssen Research Foundation, Belgium, 1990.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação:

Estudos in vitro demonstraram que o itraconazol inibe a síntese do ergosterol em células fúngicas. O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A inibição da sua síntese tem como última consequência um efeito antifúngico.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica A relação farmacocinética/farmacodinâmica para itraconazol, e para os triazois em geral, é pouco compreendida.

Efeitos farmacodinâmicos Microbiologia V.12_07/2023 O itraconazol, um derivado triazólico, apresenta um amplo espectro de ação.

Para o itraconazol, foram estabelecidos pontos de corte por CLSI apenas para Candida spp. de infecções micóticas superficiais (CLSI M27-A2). Os pontos de corte pelo CLSI são os seguintes: sensível ≤ 0,125; sensível, dependente da dose 0,25-0,5 e resistente ≥ 1mcg/mL. A interpretação de pontos de corte não foi estabelecida por CLSI para os fungos filamentosos.

Pontos de corte de EUCAST para itraconazol foram estabelecidos para Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans e A. terreus, e são os seguintes: sensível ≤ 1mg/L, resistente > 2mg/mL. Os pontos de corte de EUCAST ainda não foram estabelecidos para itraconazol e Candida spp.

Estudos in vitro demonstraram que o itraconazol inibe o crescimento de um amplo espectro de fungos patogênicos aos seres humanos em concentrações que variam geralmente entre ≤ 1mcg/mL. Estes incluem:

Candida spp. (incluindo Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsolosis, e Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., incluindo H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix shcenckii e Trichosporon spp. O itraconazol também apresentou atividade in vitro contra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. e vários outros fungos e leveduras.

Candida krusei, Candida glabrata e Candida guillermondii são geralmente as espécies de Candida menos susceptíveis, sendo que algumas cepas isoladas demonstraram resistência inequívoca ao itraconazol in vitro.

Os principais tipos de fungos que não são inibidos pelo itraconazol são Zygomycetes (por exemplo, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.

A resistência aos azois parece se desenvolver lentamente e, frequentemente, resulta de diversas mutações genéticas.

Os mecanismos que foram descritos são superexpressão de ERG11, que codifica a enzima alvo 14-alfa-demetilase, mutações pontuais no ERG11 que levam à diminuição da afinidade do alvo e/ou superexpressão do transportador resultando em aumento do efluxo. Foi observada resistência cruzada entre os membros da classe dos azois com Candida spp., embora a resistência para um membro da classe não necessariamente confira resistência para outros azois. Foram relatadas cepas de Aspergillus fumigatus resistentes ao itraconazol.

Propriedades Farmacocinéticas Características farmacocinéticas gerais Os picos de concentração plasmática do itraconazol são atingidos 2 a 5 horas após administração oral. Como consequência da farmacocinética não linear, o itraconazol se acumula no plasma durante a administração de doses múltiplas. As concentrações no estado de equilíbrio são geralmente alcançadas em 15 dias, com valores de Cmáx de 0,5mcg/mL, 1,1mcg/mL e 2,0mcg/mL após a administração oral de 100mg uma vez ao dia, 200mg uma vez ao dia e 200mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em geral, a meia-vida terminal do itraconazol varia de 16 a 28 horas após a dose única e aumenta para 34 a 42 horas com a administração repetida. Terminando o tratamento, a concentração plasmática de itraconazol diminui para uma concentração quase indetectável em 7 a 14 dias, dependendo da dose e da duração do tratamento. Após a administração intravenosa, a depuração plasmática total média é de 278mL/min. A depuração do itraconazol diminui em doses maiores devido ao mecanismo de saturação do seu metabolismo hepático.

Absorção O itraconazol é rapidamente absorvido após a administração oral. Picos de concentração plasmática do fármaco inalterado são obtidos 2 a 5 horas após a administração de uma dose oral da cápsula. A biodisponibilidade oral absoluta observada de itraconazol é cerca de 55% e é máxima quando as cápsulas são ingeridas imediatamente após uma refeição completa.

V.12_07/2023 A absorção das cápsulas de itraconazol é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida, tais como aqueles que estão tomando medicamentos supressores da secreção do ácido gástrico (por exemplo, antagonistas de receptor H 2, inibidores da bomba de prótons) ou com acloridria causada por certas doenças (vide “Advertências e precauções” e “Interações medicamentosas”). Nestes indivíduos, a absorção de itraconazol em jejum aumenta quando Traxonol® é administrado com uma bebida ácida (como refrigerantes não dietéticos a base de cola). Quando as cápsulas de Traxonol® são administradas em dose única de 200mg em jejum, com refrigerante não dietético à base de cola, após pré-tratamento com ranitidina (antagonista de receptor H2) a absorção de itraconazol foi comparável àquela observada quando Traxonol® foi administrado isoladamente. (vide “Interações medicamentosas”).

A exposição ao itraconazol é menor com a formulação em cápsula em comparação à solução oral, quando a mesma dose do medicamento é administrada. (vide “Advertências e precauções”).

Distribuição A maior parte do itraconazol disponível no plasma está ligada à proteína (99,8%), sendo a albumina a principal proteína de ligação (99,6% para o hidróxi-metabólito). Também há afinidade considerável por lipídios. Apenas 0,2% do itraconazol presente no plasma está na forma livre. O itraconazol se distribui em um volume corpóreo aparentemente grande (>700L), sugerindo extensiva distribuição nos tecidos. As concentrações encontradas nos pulmões, rim, fígado, ossos, estômago, baço e músculos foram 2 a 3 vezes maiores do que as concentrações correspondentes no plasma, e a captação pelos tecidos queratinizados, particularmente na pele, foi até 4 vezes maior.

As concentrações no líquor cefalorraquidiano são muito menores do que no plasma, mas foi demonstrada eficácia contra infecções no líquor cefalorraquidiano.

Metabolismo O itraconazol é extensivamente metabolizado no fígado, transformando-se em grande número de metabólitos. Como demonstrado nos estudos in vitro, a CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo do itraconazol. O principal metabólito é o hidróxi-itraconazol, que apresenta, in vitro, uma atividade antifúngica comparável à do itraconazol. As concentrações plasmáticas deste metabólito são aproximadamente duas vezes as do itraconazol.

Excreção O itraconazol é excretado principalmente como metabólitos inativos na urina (35%) e nas fezes (54%) dentro de uma semana após a administração de uma dose de solução oral. A excreção renal do itraconazol e do metabólito ativo hidroxi-itraconazol representa menos de 1% de uma dose intravenosa. Com base em uma dose oral marcada radioativamente, a excreção fecal do medicamento inalterado varia de 3% a 18% da dose.

Como a redistribuição do itraconazol a partir dos tecidos queratinizados é aparentemente desprezível, a eliminação do itraconazol destes tecidos está relacionada à regeneração epidérmica. Ao contrário do plasma, a concentração na pele permanece por 2 a 4 semanas após o término de um tratamento de 4 semanas de duração e na queratina das unhas onde o itraconazol pode ser detectado já com uma semana de tratamento , por pelo menos, seis meses após o final de um tratamento de 3 meses.

Populações especiais - Insuficiência hepática O itraconazol é predominantemente metabolizado pelo fígado. Um estudo de farmacocinética foi conduzido em 6 indivíduos saudáveis e 12 pacientes com cirrose, que receberam uma dose única de 100mg de itraconazol na forma de cápsula. Redução estatisticamente significativa na Cmáx média (47%) e aumento de duas vezes na meia-vida de eliminação (37 ± 17 horas versus 16 ± 5 horas) do itraconazol foram observados em pacientes com cirrose comparado aos indivíduos saudáveis. Entretanto, a exposição geral ao itraconazol baseada na AUC foi similar em pacientes com V.12_07/2023 cirrose e indivíduos saudáveis. Dados sobre o uso prolongado de itraconazol em pacientes com cirrose não estão disponíveis (vide “Posologia e modo de usar” e Advertências e precauções”).

- Insuficiência renal Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de itraconazol em pacientes com insuficiência renal. Um estudo de farmacocinética usando uma dose única de 200mg de itraconazol (quatro cápsulas de 50mg) foi conduzido em três grupos de pacientes com insuficiência renal (uremia: n=7; hemodiálise: n=7 e diálise peritoneal ambulatorial contínua:

n=5). Em indivíduos urêmicos, com depuração média de creatinina de 13mL/min x 1,73 m 2, a exposição baseada na AUC foi ligeiramente reduzida em comparação aos parâmetros da população normal. Este estudo não demonstrou nenhum efeito significativo da hemodiálise ou da diálise peritoneal ambulatorial contínua sobre a farmacocinética do itraconazol (Tmáx, Cmáx e AUC0-8h). Os perfis de concentração plasmática versus tempo mostraram ampla variação entre os indivíduos nos três grupos.

Após uma dose intravenosa única, as meias-vidas terminais médias do itraconazol em pacientes com insuficiência renal leve (definida neste estudo como depuração de creatinina = 50-79mL/min), moderada (definida neste estudo como depuração de creatinina = 20-49mL/min) e grave (definida neste estudo como depuração de creatinina < 20mL/min) foram semelhantes àquelas de indivíduos saudáveis (variação de média de 42-49 horas versus 48 horas em pacientes com comprometimento renal e indivíduos saudáveis, respectivamente). A exposição global ao itraconazol, baseada na AUC, diminuiu em aproximadamente 30% e 40% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, em comparação aos indivíduos com função renal normal.

Não há dados disponíveis em pacientes com comprometimento renal durante o uso de itraconazol a longo prazo. A diálise não tem efeito na meia-vida ou na depuração do itraconazol ou hidróxi-itraconazol (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).

- População pediátrica São limitados os dados farmacocinéticos disponíveis sobre o uso de itraconazol na população pediátrica. Estudos de farmacocinética clínica em crianças e adolescentes com idades entre 5 meses e 17 anos foram realizados com cápsulas de itraconazol, solução oral ou formulação intravenosa. Doses individuais com a cápsula e formulação em solução oral variaram de 1,5 a 12,5mg/kg/dia, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A formulação intravenosa foi administrada tanto como uma única infusão de 2,5mg/kg, ou uma infusão de 2,5mg/kg administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Para a mesma dose diária, a administração duas vezes ao dia em comparação à administração uma vez ao dia produziu pico e concentrações comparáveis à dose única diária em adultos. Não foi observada relação significativa entre a idade e a AUC de itraconazol e depuração corporal total, no entanto, foram observadas fracas associações entre idade e volume de distribuição, Cmáx e taxa de eliminação terminal de itraconazol. A depuração aparente e o volume de distribuição de itraconazol parecem estar relacionados ao peso.

Dados de segurança pré-clínicos O itraconazol foi testado em uma série padrão de estudos pré-clínicos de segurança.

Estudos de toxicidade aguda com itraconazol em camundongos, ratos, porquinho da Índia e cães indicam uma ampla margem de segurança (8 a 38 vezes a dose humana máxima recomendada [DHMR] com base em mg/m ). Estudos de 2 toxicidade oral sub (crônica) em ratos e cães revelaram vários órgãos ou tecidos alvo: córtex adrenal, fígado e sistema fagocitário mononuclear, bem como distúrbios do metabolismo lipídico apresentando-se como células de xantoma em vários órgãos.

Em doses elevadas de 40 e 80 mg/kg/dia em ratos (2 e 4 vezes a DHMR com base em mg/m ), as investigações 2 histológicas do córtex adrenal mostraram edema reversível com hipertrofia celular da zona reticular e fasciculata, algumas vezes associado a adelgaçamento da zona glomerulosa. Alterações hepáticas reversíveis foram encontradas V.12_07/2023 com 40 e 160 mg/kg/dia. Observaram-se discretas alterações nas células sinusoidais e vacuolização dos hepatócitos, este último indicando disfunção celular, mas sem hepatite visível ou necrose hepatocelular. As alterações histológicas do sistema de fagocitose mononuclear foram caracterizadas principalmente por macrófagos com aumento de material proteináceo em vários tecidos parenquimatosos.

Observou-se densidade mineral óssea global menor em cães jovens após administração crônica de itraconazol.

Nenhuma toxicidade foi observada até 20 mg/kg (4 vezes a DHMR com base em mg/m ).

2 Em três estudos de toxicologia em ratos, o itraconazol induziu defeitos ósseos. Os defeitos incluíram redução da atividade da placa óssea, adelgaçamento da zona compacta dos grandes ossos e aumento da fragilidade óssea.

Carcinogenicidade e mutagenicidade Itraconazol não é um carcinógeno primário em ratos ou camundongos até 20 e 80 mg/kg, respectivamente. Em ratos machos na dose de 80 mg/kg (4 vezes a DHMR com base em mg/m ), no entanto, houve maior incidência de sarcoma 2 de partes moles, atribuído a aumento de reações inflamatórias crônicas não neoplásicas do tecido conjuntivo como consequência dos níveis elevados de colesterol e colesterose no tecido conjuntivo.

Não existem indicações de potencial mutagênico do itraconazol.

Toxicologia reprodutiva Verificou-se que o itraconazol causou aumento na toxicidade materna, embriotoxicidade e teratogenicidade relacionados à dose em ratos e camundongos com doses elevadas com 40, 80 e 160 mg/kg (1, 2 e 8 vezes a DHMR com base em mg/m2). Em ratos, a teratogenicidade consistiu em defeitos esqueléticos maiores; em camundongos, consistiu de encefalocele e macroglossia. A malformação esquelética observada em ratos pode ser devida a toxicidade materna. Não foram encontrados efeitos teratogênicos em coelhos até a dose de 80 mg/kg (9 vezes a DHMR com base em mg/m2).

Fertilidade Não há evidência de influência primária na fertilidade no tratamento com itraconazol.

4. CONTRAINDICAÇÕES Traxonol® é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade ao itraconazol ou aos excipientes da formulação.

A coadministração de certos substratos da CYP3A4 é contraindicada com Traxonol®. O aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, causado pela coadministração com itraconazol, pode aumentar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os efeitos adversos de tal forma que uma situação potencialmente grave pode ocorrer.

Por exemplo, o aumento das concentrações plasmáticas de alguns destes medicamentos pode levar ao prolongamento do intervalo QT e a taquiarritmias ventriculares, incluindo ocorrências de Torsade de Pointes, uma arritmia potencialmente fatal. Exemplos específicos estão descritos no item “Interações medicamentosas”.

Traxonol® não deve ser administrado em pacientes com evidências de disfunção ventricular como insuficiência cardíaca congestiva ou com histórico de insuficiência cardíaca congestiva, exceto se o paciente correr risco de vida e em caso de outras infecções graves (vide “Advertências e precauções”).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência cardíaca.

Traxonol® não deve ser administrado durante a gravidez (exceto nos casos de risco de vida) (vide “Advertências e precauções – Gravidez, Lactação e Fertilidade”).

Mulheres em idade fértil que estão utilizando Traxonol® devem tomar precauções contraceptivas. Contracepção efetiva deve ser continuada até o próximo período menstrual após o término do tratamento com Traxonol®.

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5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Efeitos cardíacos Em um estudo com Traxonol® intravenoso realizado em voluntários saudáveis foi observado redução transitório assintomática na fração de ejeção do ventrículo esquerdo que se resolveu antes da infusão seguinte. A relevância clínica deste achado para as formulações orais é desconhecida.

O itraconazol mostrou um efeito inotrópico negativo e Traxonol® tem sido associado a relatos de insuficiência cardíaca congestiva. Insuficiência cardíaca congestiva foi mais frequentemente relatada entre nos relatos espontâneos para a dose diária total de 400mg do que para doses diárias totais inferiores, sugerindo que o risco de insuficiência cardíaca pode aumentar com a dose diária total de itraconazol.

Traxonol® não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou com história de insuficiência cardíaca congestiva a menos que os benefícios claramente os riscos. A avaliação individual do risco/benefício deve considerar fatores como a gravidade da indicação, o esquema posológico (por exemplo: dose diária total) e fatores de risco individuais para insuficiência cardíaca congestiva. Estes fatores de risco incluem doença cardíaca, como isquemia e doença valvular; doença pulmonar significante, como doença pulmonar obstrutiva crônica; e insuficiência renal e outras desordens edematosas. Tais pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas da insuficiência cardíaca congestiva, devem ser tratados com cautela, e devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento; se estes sinais ou sintomas ocorrerem durante o tratamento, Traxonol® deve ser descontinuado.

Bloqueadores dos canais de cálcio podem ter efeitos inotrópicos negativos que podem ser aditivos aos do itraconazol.

Adicionalmente, itraconazol pode inibir o metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar concomitantemente itraconazol e bloqueadores dos canais de cálcio, devido a maior risco de insuficiência cardíaca congestiva.

Potencial para interações A coadministração de medicamentos específicos com o itraconazol pode resultar em alterações da eficácia do itraconazol e/ou do medicamento coadministrado, efeitos com risco à vida e/ou morte súbita. Os medicamentos que são contraindicados, não recomendados ou que devem ser usados com cautela em combinação com o itraconazol estão descritos no item “Interações Medicamentosas”.

Hipersensibilidade cruzada Existem informações limitadas a respeito da hipersensibilidade cruzada entre o itraconazol e outros agentes antifúngicos azóis. Deve-se ter cuidado na prescrição de Traxonol® a pacientes com hipersensibilidade a outros agentes azóis.

Neuropatia Se ocorrer neuropatia que possa ser atribuída ao Traxonol®, o tratamento deverá ser descontinuado.

Perda da audição Perda da audição transitória ou permanente foi relatada em pacientes recebendo tratamento com itraconazol. Muitos destes relatos incluem administração concomitante de quinidina, que é contraindicada (vide “Contraindicações” e “Interações medicamentosas”). Geralmente, a perda de audição se resolve com a interrupção do tratamento, mas pode persistir em alguns pacientes.

Resistência cruzada Na candidíase sistêmica, se houver suspeita de cepas das espécies de Candida resistentes ao fluconazol, não se pode assumir que elas sejam sensíveis ao itraconazol. Assim, recomenda-se um teste de sensibilidade antes de iniciar o tratamento com o itraconazol.

V.12_07/2023 Intercambiabilidade Não é recomendado que Traxonol® e itraconazol solução oral sejam intercambiados, porque a exposição ao medicamento é maior com a solução oral do que com a cápsula, quando a mesma dose do medicamento é administrada.

Efeitos hepáticos Casos muito raros de hepatotoxicidade, incluindo alguns casos de insuficiência hepática aguda fatal, ocorreram com o uso de itraconazol. A maioria destes casos envolveu pacientes que apresentavam doença hepática preexistente, tratados para indicações sistêmicas, que apresentavam outras condições médicas significantes e/ou estavam recebendo outros medicamentos hepatotóxicos. Alguns pacientes não apresentavam fatores de risco evidentes para doença hepática. Alguns destes casos foram observados durante o primeiro mês de tratamento, incluindo alguns na primeira semana. Monitoramento da função hepática deve ser considerado em pacientes recebendo tratamento com Traxonol®.

Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente aos seus médicos sinais e sintomas sugestivos de hepatite tais como anorexia, náusea, vômito, fadiga, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e testes de função hepática devem ser realizados.

Os dados disponíveis sobre o uso de itraconazol em pacientes com comprometimento hepático são limitados. Deve-se ter cautela quando o medicamento for administrado nesta população de pacientes. Recomenda-se que pacientes com com insuficiência hepática são limitadas. Deve-se ter cautela quando o medicamento for administrado em nesta população de pacientes.

Recomenda-se que pacientes com insuficiência hepática sejam cuidadosamente monitorados quando estiverem recebendo itraconazol. Recomenda-se que a meia-vida de eliminação prolongada do itraconazol, observada em estudo clínico de dose oral única de itraconazol cápsulas em pacientes com cirrose, seja considerada para a tomada de decisão de iniciar o tratamento com outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4.

Em pacientes com níveis anormais ou elevados de enzimas hepáticas ou com doença hepática ativa, ou que apresentaram toxicidade hepática com outros medicamentos, o tratamento com Traxonol® é fortemente descorajado, exceto na presença de uma situação grave ou com risco à vida, onde o benefício esperado excede o risco. Recomendase que o monitoramento da função hepática seja realizado em pacientes com anormalidades preexistentes da função hepática ou naqueles que apresentaram toxicidade hepática com outros medicamentos (vide “Propriedades farmacocinéticas – Populações especiais, Insuficiência hepática”).

Acidez gástrica diminuída A absorção do itraconazol das cápsulas de Traxonol® é afetada quando a acidez gástrica está diminuída. Em pacientes com acidez gástrica diminuída, quer por uma doença (por exemplo, acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes que estão tomando medicamentos que reduzem a acidez gástrica), é recomendado administrar Traxonol® com uma bebida ácida (como refrigerante não dietético a base de cola). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de itraconazol aumentada, se necessário (vide “Interações medicamentosas” e “Propriedade farmacocinéticas - Absorção”).

Pacientes pediátricos Dados clínicos sobre o uso de itraconazol em pacientes pediátricos são limitados. O uso de Traxonol® em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que seja determinado que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Pacientes idosos Os dados clínicos sobre o uso de itraconazol cápsulas em pacientes idosos são limitados. O uso de Traxonol® nestes pacientes só é recomendado se o potencial benefício superar os potenciais riscos. Em geral, recomenda-se que a V.12_07/2023 seleção da dose para um paciente idoso seja levada em consideração, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e da presença de doença concomitante ou outro tratamento medicamentoso.

Insuficiência renal Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de itraconazol em pacientes com insuficiência renal. A exposição ao itraconazol pode ser menor em alguns pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela quando o itraconazol for administrado em pacientes desta população, e um ajuste da dose pode ser considerado.

Pacientes imunocomprometidos Em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, pacientes neutropênicos, com AIDS ou transplantados), a biodisponibilidade oral de Traxonol® pode estar reduzida. Portanto, a dose deve ser ajustada com base na resposta clínica destes pacientes.

Pacientes com risco de vida imediato por infecção fúngica sistêmica Devido às propriedades farmacocinéticas (vide “Propriedades fármacocinèticas”), Traxonol® não é recomendado para iniciar o tratamento em pacientes que apresentarem risco de morte imediato por infecção fúngica sistêmica.

Pacientes com AIDS Nos pacientes com AIDS que receberam recentemente tratamento para infecções fúngicas sistêmicas com Traxonol®, e com risco de recaída, o médico deve avaliar a necessidade de tratamento de manutenção.

Fibrose cística Em pacientes com fibrose cística, uma variabilidade nos níveis terapêuticos de itraconazol foi observada com dose no estado de equilíbrio de itraconazol solução oral usando 2,5mg/kg duas vezes ao dia. Concentrações no estado de equilíbrio > 250ng/mL foram alcançados em aproximadamente 50% dos pacientes maiores de 16 anos de idade, mas em nenhum paciente com menos de 16 anos de idade. Se um paciente não responde a Traxonol®, deve-se considerar a mudança para tratamento alternativo.

Gravidez, Lactação e Fertilidade Gravidez (Categoria C) Traxonol® não deve ser usado durante a gravidez exceto nos casos de risco de vida quando o benefício potencial para a mãe superar os potenciais danos ao feto (vide “Contraindicações”).

Em estudos em animais, o itraconazol apresentou toxicidade reprodutiva (Vide “Dados de segurança préclínicos”).

Existem informações limitadas a respeito do uso de itraconazol durante a gravidez. Durante a experiência póscomercialização foram relatados casos de anormalidades congênitas, incluindo tanto malformações esqueléticas, do trato genitourinário, cardiovascular e oftalmológica, como malformações cromossômicas e múltiplas. A relação causal com itraconazol não foi estabelecida.

Dados epidemiológicos da exposição ao itraconazol durante o primeiro trimestre da gravidez ( maioria das pacientes recebendo tratamento de curto prazo para candidíase vulvovaginal) não demonstraram um risco aumentado para malformação quando comparado aos indivíduos controles não expostos a teratógenos conhecidos. Tem sido demonstrado que itraconazol atravessa a placenta em ratos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Mulheres férteis Mulheres com potencial de engravidar utilizando Traxonol® devem tomar precauções contraceptivas.

Contracepção altamente efetiva deve ser mantida até o próximo período menstrual após término do tratamento com Traxonol®.

Lactação V.12_07/2023 Quantidades muito pequenas de itraconazol são excretadas no leite humano. Portanto, os benefícios esperados com o uso de Traxonol® devem ser ponderados contra o risco potencial da lactação. Em caso de dúvida, a paciente não deverá amamentar.

Fertilidade Vide “Dados de segurança prè-clínicos” para informações relevantes sobre fertilidade animal para itraconazol.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Ao dirigir veículos e operar máquinas, deve-se levar em consideração a possibilidade de ocorrência de reações adversas como tontura, transtornos visuais e perda da audição (vide “Reações adversas”), as quais podem ocorrer em alguns casos e devem ser levadas em consideração.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O itraconazol é um medicamento com elevado potencial de interação. Os vários tipos de interação e as recomendações gerais associadas estão descritas abaixo. Além disso, é fornecida uma tabela com exemplos de medicamentos que podem interagir com itraconazol, organizada por família de medicamentos para facilitar a consulta. Esta lista de exemplos não é abrangente e, por conseguinte, a bula de cada fármaco coadministrado com itraconazol deve ser consultada para obter-se informações relacionadas com a via de metabolismo, via de interação, riscos potenciais e ações específicas a tomar em relação à coadministração.

O itraconazol é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Outras substâncias que compartilham desta via metabólica ou que modificam a atividade da CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética do itraconazol. A coadministração de itraconazol com indutores moderados ou potentes da CYP3A4 pode diminuir a biodisponibilidade do itraconazol e hidróxi-itraconazol a ponto de reduzir a eficácia. A coadministração com inibidores moderados ou potentes da CYP3A4 pode aumentar a biodisponibilidade de itraconazol, podendo resultar em efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados do itraconazol.

A absorção do itraconazol a partir da formulação cápsula é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida.

Medicamentos que reduzem a acidez gástrica prejudicam a absorção de itraconazol a partir das cápsulas de itraconazol. Para contrabalançar este efeito, recomenda-se administrar as cápsulas de itraconazol com uma bebida ácida (tal como refrigerante não dietético à base de cola) após coadministração com medicamentos que reduzem a acidez gástrica (vide “Advertências e precauções”).

O itraconazol e seu principal metabólito, hidróxi-itraconazol, são inibidores potentes da CYP3A4. O itraconazol é um inibidor dos transportadores de medicamentos glicoproteína-P e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). O itraconazol pode inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados pela CYP3A4 e pode inibir o transporte de medicamentos pela glicoproteína-P e/ou pela BCRP, podendo resultar no aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos e/ou dos seus metabólitos ativos quando estes são administrados com itraconazol. As elevadas concentrações plasmáticas podem aumentar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os adversos destes medicamentos. Para alguns medicamentos, a coadministração com itraconazol pode resultar em concentrações plasmáticas diminuídas do medicamento ou de sua fração ativa, podendo resultar em eficácia reduzida do medicamento.

Após interrupção do tratamento clínico com itraconazol, as concentrações plasmáticas diminuem abaixo do limite de detecção dentro de 7 a 14 dias, dependendo da dose e duração do tratamento. Em pacientes com cirrose hepática ou recebendo inibidores da CYP3A4, as concentrações plasmáticas diminuem mais lentamente. Isto é particularmente V.12_07/2023 importante e deve ser levado em consideração quando se iniciava a terapia com medicamentos cujo metabolismo seja afetado pelo itraconazol.

As seguintes recomendações gerais se aplicam, a menos que indicado de forma diferente na tabela.

Contraindicado: Em nenhuma circunstância o medicamento deve ser coadministrado com itraconazol. Isso se aplica a:

Substratos da CYP3A4 para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas possam aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e/ou adversos em tal extensão a ponto de acarretar uma situação potencialmente grave (vide “Contraindicações”).

Não recomendado: Recomenda-se que o uso do medicamento seja evitado, a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente maiores. Se a coadministração não puder ser evitada, recomenda-se monitoração clínica, e adaptação da dosagem de itraconazol e/ou do medicamento coadministrado conforme necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam medidas. Isso se aplica a:

- Indutores moderados ou potentes da CYP3A4: não recomendados a partir de 2 semanas antes e durante o tratamento com itraconazol;

- Substratos da CYP3A4/P-gp/BCRP para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas resultem em risco significativo:

não recomendado durante e até 2 semanas após o tratamento com itraconazol.

Uso com cautela: recomenda-se monitoração cuidadosa quando o medicamento é coadministrado com itraconazol.

Após administração concomitante, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados e que a dosagem de itraconazol e/ou do medicamento coadministrado seja adaptada quando necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam avaliadas. Isso se aplica a:

- Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (somente para cápsulas de itraconazol);

- Inibidores moderados ou potentes da CYP3A4;

- Substratos da CYP3A4/P-gp/BCRP para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas resultem em risco clinicamente relevante.

Exemplos de medicamentos que interagem são descritos na tabela abaixo. Os medicamentos descritos nesta tabela são baseados em estudos de interação com medicamentos, relatos de casos ou interações potenciais com base no mecanismo de interação.

Classe terapêutica Efeito esperado/potencial nos Comentários clínicos níveis do medicamento (vide códigos acima para informações (vide notas de rodapé para adicionais) informações adicionais) Alfabloqueadores alfuzosina alfuzosina Cmáx (↑↑), AUC Não recomendado durante e por 2 semanas (↑↑)a após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à silodosina silodosina Cmáx (↑↑), AUC tansulosina alfuzosina/silodosina/tansulosina.

(↑↑)a tansulosina Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a Analgésicos V.12_07/2023 alfentanila alfentanila AUC (↑↑ a ↑↑↑↑)a Utilizar com cautela, monitorar as reações adversas relacionadas ao analgésico, pode ser buprenorfina (IV e sublingual) buprenorfina Cmáx (↑↑), AUC necessário (↑↑) alfentanila/buprenorfina/oxicodona/sufentanila.

a oxicodona oxicodona Cmáx ↑, AUC ↑↑ sufentanila sufentanila aumento concentração redução da dose de da (extensão desconhecida)a,b fentanila fentanila IV AUC (↑↑)a Não recomendado durante e por 2 semanas outras formulações de fentanila:

após tratamento com itraconazol. Aumento do aumento risco de reações adversasc relacionadas à da concentração (extensão desconhecida)a,b levacetilmetadol levacetilmetadol (levometadil) AUC (↑↑↑) Cmáx fentanila.

(↑↑), a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao levacetilmetadol, tais como prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP).

metadona (R)-metadona Cmáx (↑), AUC Contraindicado durante e por 2 semanas após o (↑)a tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à metadona, tais como potencialmente depressão fatal, respiratória prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP).

Antiarrítmicos digoxina digoxina Cmáx ↑, AUC ↑ Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à digoxina, pode ser necessário redução da dose de digoxinac.

disopiramida aumento da concentração de Contraindicado durante e por 2 semanas após o disopiramida (↑↑) tratamento com itraconazol. Aumento do risco a,b de reações adversas relacionadas à disopiramida, tais como arritmias graves, incluindo Torsade de Pointes (TdP).

V.12_07/2023 dofetilida dofetilida Cmáx (↑), AUC (↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dofetilida, tais como arritmias ventriculares graves, incluindo Torsade de Pointes (TdP).

dronedarona dronedarona Cmáx (↑↑↑), AUC Contraindicado durante e por 2 semanas após (↑↑↑↑) tratamento com itraconazol. Aumento do risco a de reações adversas relacionadas à dronedarona, tais como prolongamento do intervalo QT e morte cardiovascular.

quinidina quinidina Cmáx ↑, AUC ↑↑ Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dronedarona, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP), hipotensão, confusão e delírio.

Antibacterianos bedaquilina bedaquilina Cmáx (↔), AUC (↑) Não recomendada coadministração por mais do durante que 2 semanas a qualquer momento durante 2 semanas de bedaquilina uma vez ao diaa uso de bedaquilina: aumento do risco de reações adversas relacionadas à bedaquilina.

ciprofloxacino itraconazol Cmáx ↑, AUC ↑ eritromicina Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas ao itraconazol, pode ser necessário redução da dose de itraconazol.

claritromicina delamanida aumento da concentração de Utilizar com cautela, monitorar claritromicina (extensão adversas relacionadas ao itraconazol e/ou desconhecida)a,b itraconazol claritromicinac, pode ser necessário redução da Cmáx ↑, AUC ↑ dose de itraconazol e/ou claritromicina.

aumento da concentração de Utilizar delamanida adversas (extensão desconhecida)a,b com cautela, monitorar relacionadas reações reações à delamanida/trimetrexato, pode ser necessário redução da dose de delamanida ou do trimetrexato aumento da concentração de trimetrexatoc.

V.12_07/2023 trimetrexato desconhecida) isoniazida isoniazida:

redução concentração de (↓↓↓) rifampicina (extensão a,b da Não recomendado 2 semanas antes e durante o itraconazol tratamento com itraconazol. A eficácia de a,b itraconazol pode ser reduzida.

rifampicina: itraconazol AUC ↓↓↓ rifabutina aumento da concentração de Não recomendado 2 semanas antes, durante e rifabutina (extensão por 2 semanas após o tratamento com a,b itraconazol. A eficácia de itraconazol pode ser itraconazol: Cmáx ↓↓, AUC ↓↓ reduzida e aumento do risco de reações desconhecida) adversas relacionadas à rifabutinac.

telitromicina Em indivíduos saudáveis:

Contraindicado em pacientes com insuficiência telitromicina Cmáx ↑, AUC ↑ renal ou hepática durante e por 2 semanas após Em insuficiência renal grave:

tratamento com itraconazol. Aumento do risco telitromicina AUC (↑↑) de a reações adversas relacionadas à Em insuficiência hepática grave:

telitromicina, aumento da concentração de prolongamento do intervalo QT e Torsade de telitromicina Pointes (TdP).

(extensão desconhecida)a,b Uso com tais como hepatotoxicidade, cautela em outros pacientes:

monitorar reações adversas à telitromicina, pode ser necessário redução da dose de telitromicina.

Medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários apixabana apixabana Cmáx (↑), AUC (↑)a Não recomendado durante e por 2 semanas edoxabana edoxabana Cmáx (↑), AUC (↑) após tratamento com itraconazol. Aumento do rivaroxabana rivaroxabana Cmáx (↑), AUC (↑ risco de reações adversas relacionadas à a ↑↑) apixabana/edoxabana/rivaroxabana/vorapaxar.

a vorapaxar vorapaxar Cmáx (↑), AUC (↑)a cumarínicos cumarínicos (exemplo, Utilizar (exemplo, varfarina) varfarina) aumento da adversas relacionadas a cumarínicos/cilostazol, concentração (extensão pode ser necessário redução da dose de desconhecida) a,b com cautela, monitorar reações cumarínicos/cilostazolc.

cilostazol Cmáx (↑), AUC (↑↑)a cilostazol dabigatrana dabigatrana Cmáx (↑↑), AUC Utilizar (↑↑)a adversas relacionadas à dabigatrana, pode ser com cautela, monitorar reações V.12_07/2023 necessário redução da dose de dabigatranac.

ticagrelor ticagrelor (↑↑↑) Cmáx (↑↑), AUC a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao ticagrelor, tal como sangramento.

Medicamentos anticonvulsivantes carbamazepina (↑)a,b concentração da carbamazepina (↓↓)a,b Não recomendado 2 semanas antes, durante e por concentração de itraconazol 2 semanas após tratamento com itraconazol. Eficácia do itraconazol pode ser reduzida e aumento do risco de reações adversasc relacionadas à carbamazepina.

fenobarbital fenobarbital:

(↓↓↓)a,b concentração de itraconazol Não recomendado 2 semanas antes, durante o tratamento com itraconazol.

Eficácia do itraconazol pode ser reduzida.

fenitoína fenitoína: itraconazol AUC ↓↓↓ Antidiabéticos repaglinida repaglinida Cmáx ↑, AUC ↑ Utilizar com adversas saxagliptina cautela, monitorar reações relacionadas à saxagliptina Cmáx (↑↑), AUC repaglinida/saxagliptina, pode ser necessário (↑↑) redução da dose de repaglinida/saxagliptinac.

a Anti-helmínticos, antifúngicos e antiprotozoários arteméter arteméter Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a Utilizar com adversas lumefantrina cautela, monitorar reações relacionadas à lumefantrina Cmáx (↑), AUC arteméter/lumefantrina/quininac.

(↑) bula para ações específicas a serem tomadas.

a Consulte a quinina quinina Cmáx ↔, AUC ↑ halofantrina aumento da concentração de Contraindicado durante e por 2 semanas após o halofantrina tratamento com itraconazol. Aumento do risco (extensão desconhecida)a,b de reações adversas relacionadas à halofantrina, tais como prolongamento do intervalo QT e arritmias fatais.

isavuconazol isavuconazol Cmáx (↔), AUC Contraindicado durante e por 2 semanas após o (↑↑↑) tratamento com itraconazol. Aumento do risco a de reações adversas relacionadas ao V.12_07/2023 isavuconazol, tais como reações adversas hepáticas, reações de hipersensibilidade e toxicidade embriofetal.

praziquantel praziquantel Cmáx (↑↑), AUC Utilizar (↑)a adversas relacionadas ao praziquantel, pode ser com cautela, monitorar reações necessário redução da dose de praziquantelc.

Anti-histamínico astemizol astemizol Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao astemizol, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP) e outras arritmias ventriculares.

bilastina bilastina Cmáx (↑↑), AUC (↑)a Utilizar com adversas ebastina rupatadina ebastina Cmáx ↑↑, AUC ↑↑↑ aumento da concentração de cautela, monitorar reações relacionadas à bilastina/ebastina/rupatadinac, pode ser necessário dose de redução da bilastina/ebastina/rupatadinac rupatadina (↑↑↑↑)a,b mizolastina mizolastina Cmáx (↑), AUC (↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à mizolastina, tal como prolongamento do intervalo QT.

terfenadina aumento da concentração de Contraindicado durante e por 2 semanas após terfenadina tratamento com itraconazol. Aumento do risco (extensão desconhecida)b de reações adversas relacionadas à terfenadina, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP) e outras arritmias ventriculares.

Medicamentos para a enxaqueca eletriptana eletriptana Cmáx (↑↑), AUC Utilizar (↑↑↑) adversasc relacionadas à eletriptana, pode ser a com cautela, monitorar reações necessário redução da dose de eletriptana.

alcaloides do Ergot (tais como aumento da concentração dos Contraindicado durante e por 2 semanas após V.12_07/2023 diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) alcaloides do Ergot (extensão desconhecida) a,b tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas aos alcaloides do Ergot, tal como ergotismo.

Antineoplásicos bortezomibe bortezomibe AUC (↑)a Utilizar adversas brentuximabe brentuximabe vedotina AUC (↑)a com c cautela, relacionadas monitorar a reações medicamentos antineoplásicos, pode ser necessário redução da dose dos medicamentos antineoplásicos.

vedotina bussulfano Cmáx ↑, AUC ↑ bussulfano erlotinibe Cmáx (↑↑), AUC (↑)a erlotinibe gefitinibe Cmáx ↑, AUC ↑ gefitinibe imatinibe Cmáx (↑), AUC (↑)a imatinibe ixabepilona Cmáx (↔), AUC (↑)a ixabepilona nintedanibe Cmáx (↑), AUC (↑)a nintedanibe panobinostate Cmáx (↑), AUC (↑)a panobinostate ponatinibe Cmáx (↑), AUC (↑)a ponatinibe ruxolitinibe Cmáx (↑), AUC (↑)a ruxolitinibe sonidegibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a sonidegibe tretinoina Cmáx (↑), AUC tretinoina (oral) (↑)a vandetanibe vandetanibe Cmáx (↔), AUC ↑ V.12_07/2023 idelalisibe idelalisibe Cmáx (↑), AUC (↑)a Utilizar com c cautela, monitorar reações aumento da concentração sérica adversas de idelalisibe, pode ser necessário redução da itraconazol desconhecida) (extensão a,b relacionadas ao itraconazol e/ou dose de itraconazol e/ou idelalisibe.

axitinibe axitinibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Não recomendado durante e por 2 semanas bosutinibe bosutinibe Cmáx (↑↑↑), AUC após tratamento com itraconazol. Aumento do cabazitaxel (↑↑↑)a risco de reações adversasc relacionadas a cabozantinibe cabazitaxel Cmáx (↔), AUC medicamentos antineoplásicos.

ceritinibe (↔)a Para cabazitaxel, apesar de alteração de cobimetinibe cabozantinibe Cmáx (↔), AUC parâmetros farmacocinéticos não ter atingido crizotinibe (↑)a significância estatística em estudo de interação dabrafenibe ceritinibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a com dose reduzida do medicamento com dasatinibe cobimetinibe Cmáx ↑↑, AUC cetoconazol, observou-se elevada variabilidade docetaxel ↑↑↑ nos resultados.

glasdegibe glasdegibe Cmáx (↑), AUC Para ibrutinibe, consulte a bula para ações ibrutinibe (↑↑)a específicas a serem tomadas.

lapatinibe crizotinibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a nilotinibe dabrafenibe AUC (↑)a olaparibe dasatinibe Cmáx (↑↑), AUC pazopanibe (↑↑)a sunitinibe docetaxel AUC (↔ a ↑↑)a trabectedina ibrutinibe Cmáx (↑↑↑↑), AUC trastuzumabe entansina (↑↑↑↑)a lapatinibe Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a nilotinibe Cmáx (↑), AUC (↑↑)a olaparibe Cmáx ↑, AUC ↑↑ pazopanibe Cmáx (↑), AUC (↑)a sunitinibe Cmáx (↑), AUC (↑)a trabectedina Cmáx (↑), AUC (↑)a aumento da concentração de trastuzumabe entansina (extensão desconhecida)a,b alcaloides de vinca aumento da concentração dos alcaloides de vinca (extensão desconhecida)a,b regorafenibe regorafenibe

AUC

(↓↓ estimativa de fração ativa) por Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. A eficácia de V.12_07/2023 regorafenibe pode ser reduzida.

Irinotecano aumento da concentração do Contraindicado durante e por 2 semanas após irinotecano e seus metabólitos tratamento com itraconazol. Aumento do risco ativos (extensão desconhecida) a,b de reações adversas relacionadas ao irinotecano, tais como mielossupressão, com risco potencial de vida, e diarreia.

mobocertinibe mobocertinibe Cmáx ↑↑, AUC Contraindicado durante e por duas semanas ↑↑↑ após o tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao mobocertinibec.

venetoclax venetoclax Cmáx (↑↑↑), AUC (↑↑↑)a Contraindicado para pacientes com leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico indolente durante a fase de início/titulação/aumento da dose de venetoclax. Caso contrário, não é recomendado durante e por 2 semanas após o tratamento com itraconazol.c Antipsicóticos, ansiolíticos e hipnóticos alprazolam aripiprazol alprazolam Cmáx ↔, AUC ↑↑ aripiprazol Cmáx ↑, AUC ↑ Utilizar com cautela, adversas relacionadas monitorar aos reações antipsicóticos, ansiolíticos ou hipnóticos6 pode ser necessário redução da dose destes medicamentos.

brotizolam brotizolam Cmáx ↔, AUC ↑↑ buspirona buspirona Cmáx ↑↑↑↑, AUC ↑↑↑↑ cariprazina cariprazina (↑↑)a,b haloperidol haloperidol Cmáx ↑, AUC ↑ midazolam (IV) midazolam (IV) aumento da concentração ↑↑b perospirona perospirona Cmáx ↑↑↑, AUC ↑↑↑ quetiapina quetiapina Cmáx (↑↑), AUC V.12_07/2023 (↑↑↑)a ramelteona ramelteona Cmáx (↑), AUC (↑)a risperidona risperidona aumento da concentração ↑b suvorexanto suvorexanto Cmáx (↑), AUC (↑↑)a zopiclona zopiclona Cmáx ↑, AUC ↑ lurasidona lurasidona Cmáx (↑↑↑), AUC Contraindicado durante e por 2 semanas após (↑↑↑) tratamento com itraconazol. Aumento do risco a de reações adversas relacionadas à lurasidona, tais como hipotensão, colapso circulatório, sintomas extrapiramidais graves, convulsões.

midazolam (oral) midazolam (oral) Cmáx ↑ a ↑↑, Contraindicado durante e por 2 semanas após AUC ↑↑ a ↑↑↑↑ tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao midazolam, tais como depressão respiratória, parada cardíaca, sedação prolongada e coma.

pimozida pimozida Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à pimozida, tais como arritmias cardíacas, possivelmente associadas ao prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP).

sertindol aumento da concentração de Contraindicado durante e por 2 semanas após sertindol tratamento com itraconazol. Aumento do risco (extensão desconhecida)a,b de reações adversas relacionadas ao sertindol, tais como prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP).

triazolam triazolam Cmáx ↑ a ↑↑, AUC ↑↑ Contraindicado durante e por 2 semanas após a ↑↑↑↑ tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao triazolam, tais como convulsões, depressão respiratória, V.12_07/2023 angioedema, apneia e coma.

Antivirais asunaprevir asunaprevir Cmáx (↑↑↑), AUC Utilizar com cautela, contudo, consulte a bula (potencializador) (↑↑↑)a do medicamento antiviral para ações monitorar reações específicas a serem tomadas.

aumento da concentração de fumarato de tenofovir tenofovir (extensão desoproxila (TDF) desconhecida)a,b boceprevir boceprevir Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Utilizar aumento da concentração de adversasc relacionadas ao itraconazol e/ou itraconazol boceprevir, pode ser necessário redução da desconhecida) (extensão a,b com cautela, dose de itraconazol. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas.

cobicistate aumento da concentração de cobicistate (extensão desconhecida)a,b Utilizar com cautela, monitorar reações c adversas relacionadas ao itraconazol, pode ser necessário redução da dose de itraconazol.

aumento da concentração de itraconazol (extensão desconhecida)a,b daclatasvir Cmáx (↑), AUC (↑↑)a daclatasvir Utilizar com adversasc vaniprevir darunavir (potencializado) fosamprenavir (potencializado com ritonavir) cautela, monitorar reações relacionadas ao vaniprevir Cmáx (↑↑↑), AUC daclatasvir/vaniprevir, pode ser necessário (↑↑↑) redução da dose de daclatasvir/vaniprevir.

a darunavir potencializado com Utilizar ritonavir: itraconazol Cmáx (↑↑), adversas, pode ser necessário redução da dose AUC (↑↑)a de itraconazol.

fosamprenavir com cautela, monitorar reações potencializado com ritonavir: itraconazol Cmáx (↑), AUC (↑↑)a telaprevir telaprevir: itraconazol Cmáx (↑), AUC (↑↑)a elvitegravir (potencializado) elvitegravir Cmáx (↑), AUC (↑)a Utilizar aumento da concentração de adversasc relacionadas ao itraconazol e/ou itraconazol elvitegravir (potencializado com ritonavir).

desconhecida) (extensão a,b com cautela, monitorar reações Pode ser necessário redução da dose de V.12_07/2023 itraconazol. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para elvitegravir.

efavirenz efavirenz: itraconazol Cmáx ↓, Não recomendado nas 2 semanas antes e AUC ↓ durante o tratamento com itraconazol. Eficácia do itraconazol pode ser reduzida.

nevirapina nevirapina: itraconazol Cmáx ↓, AUC ↓↓ elbasvir/grazoprevir glecaprevir/pibrentas vir glecaprevir Cmáx (↑↑), AUC (↑↑ a ↑↑↑)a pibrentasvir Cmáx (↔ a ↑), AUC (↔ a↑↑)a indinavir ↑b concentração de itraconazol Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas com os fármacos administrados concomitantemente.

Consulte a bula de elbasvir/grazoprevir para ações específicas a serem tomadas.

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas com os fármacos administrados concomitantementec.

Consulte as bulas de glecaprevir/pibrentavir para ações específicas a serem tomadas.

Utilizar com cautela, monitorar reações indinavir Cmáx ↔, AUC ↑ adversasc relacionadas ao itraconazol e/ou elbasvir Cmáx (↔), AUC (↑)a grazoprevir Cmáx (↔), AUC (↑↑)a indinavir. Pode ser necessário redução da dose de itraconazol e/ou indinavir.

maraviroque maraviroque Cmáx (↑↑), AUC Utilizar (↑↑↑)a adversasc. Pode ser necessário redução da dose com cautela, monitorar reações de maraviroque.

ombitasvir/paritaprev itraconazole Cmáx (↑), AUC Utilizar com cautela, monitorar as reações ir/ritonavir com ou (↑↑)a adversas relacionadas ao itraconazol e/ou sem dasabuvir ombitasvir Cmáx (↔), AUC (↑)a paritaprevir Cmáx (↑), AUC (↑↑)a aos antiviraisc, pode ser necessário reduzir a dose de itraconazol. Consulte as bulas dos medicamentos coadministrados para ações específicas a serem tomadas.

ritonavir Cmáx (↑), AUC (↑)a dasabuvir Cmáx (↑), AUC (↑)a ritonavir Itraconazo l Cmáx (↑), AUC Utilizar com cautela, monitorar as reações (↑↑)a adversasc ao itraconazol e/ou ritonavir. Pode ritonavir Cmáx (↔), AUC (↑)a ser necessário redução da dose de itraconazol.

Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para ritonavir.

saquinavir saquinavir (não potencializado) Cmáx ↑↑, AUC ↑↑↑ itraconazol (com Utilizar com cautela, monitorar reações c adversas ao itraconazol e/ou saquinavir. Pode saquinavir ser necessário redução da dose de itraconazol.

potencializado) Cmáx (↑), AUC Consulte a bula para ações específicas a serem V.12_07/2023 (↑↑)a tomadas para saquinavir.

nadolol Cmáx ↑↑, AUC ↑↑ Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao nadolol. Pode ser necessário redução da dose de nadolol.

aumento da concentração de Contraindicado durante e por 2 semanas após bepridil tratamento com itraconazol. Aumento do risco Betabloqueadores nadolol Bloqueadores de canais de cálcio bepridil desconhecida) (extensão a,b de reações adversas relacionadas ao bepridil, tais como novas arritmias, taquicardia ventricular do tipo Torsade de Pointes (TdP).

diltiazem aumento da concentração de Utilizar diltiazem adversasc relacionadas ao itraconazol e/ou & itraconazol (extensão desconhecida)a,b com cautela, monitorar reações diltiazem, pode ser necessário redução da dose de itraconazol e/ou diltiazem.

felodipino felodipino Cmáx ↑↑↑, AUC ↑↑↑ lercanidipino lercanidipino AUC (↑↑↑↑) Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco a de reações adversas relacionadas à diidropiridina, tais como hipotensão e edema nisoldipino Cmáx (↑↑↑↑), AUC nisoldipino (↑↑↑↑) periférico.

a outras diidropiridinas aumento da concentração da Utilizar verapamil diidropiridina adversasc à diidropiridina e/ou verapamil, pode (extensão com cautela, monitorar desconhecida)a,b ser aumento da concentração de diidropiridina e/ou verapamil.

verapamil desconhecida) necessário redução da reações dose da (extensão a,b Medicamentos cardiovasculares, Diversos alisquireno alisquireno Cmáx ↑↑↑, AUC ↑↑↑ riociguate riociguate Cmáx (↑), AUC (↑↑) Não recomendado durante e nas 2 semanas após a tratamento com itraconazol.

Risco aumentado de reações adversas relatadas para medicamentos cardiovasculares.

sildenafila (hipertensão pulmonar) tadalafila (hipertensão pulmonar) aumento da concentração de sildenafila/tadalafila (extensão desconhecida, mas o efeito pode ser maior do que o relatado com medicamentos urológicos)a,b bosentana guanfacina bosentana Cmáx (↑↑), AUC Utilizar (↑↑)a adversasc à bosentana e/ou guanfacina, pode com cautela, monitorar reações ser necessário redução da dose de bosentana V.12_07/2023 ivabradina guanfacina Cmáx (↑), AUC (↑↑)a e/ou guanfacina.

ivabradina Cmáx (↑↑), AUC Contraindicado durante e por 2 semanas após (↑↑↑)a tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à ivabradina, tais como fibrilação atrial, bradicardia, parada sinusal e bloqueio cardíaco.

ranolazina ranolazina Cmáx (↑↑), AUC Contraindicado durante e por 2 semanas após (↑↑) tratamento com itraconazol. Aumento do risco a de reações adversas relacionadas à ranolazina, tais como prolongamento do intervalo QT e insuficiência renal.

Contraceptivos* dienogeste dienogeste Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc a contraceptivos. Consulte a bula ulipristal ulipristal (↑↑↑) Cmáx (↑↑),

AUC

a para ações específicas a serem tomadas para dienogeste/ulipristal.

Diuréticos eplerenona eplerenona (↑↑↑) Cmáx (↑), AUC a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à eplerenona, tais como hipercalemia e hipotensão.

Medicamentos gastrintestinais aprepitanto aprepitanto AUC (↑↑↑)a Utilizar adversas loperamida loperamida Cmáx ↑↑, AUC ↑↑ com monitorar reações ao aprepitanto/loperamida/netupitanto. Pode ser necessário netupitanto cautela, c redução da dose de netupitanto Cmáx (↑), AUC aprepitanto/loperamida. Consulte a bula para (↑↑) ações específicas a serem tomadas para a netupitanto.

cisaprida aumento da concentração de Contraindicado durante e por 2 semanas após cisaprida tratamento com itraconazol. Aumento do risco desconhecida) (extensão a,b de reações adversas relacionadas à cisaprida, tais como eventos cardiovasculares graves incluindo prolongamento do intervalo QT, arritmias ventriculares graves e Torsade de Pointes (TdP).

domperidona domperidona Cmáx ↑↑, AUC ↑↑ Contraindicado durante e por 2 semanas após V.12_07/2023 tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à domperidona, tais como arritmias ventriculares graves e morte cardíaca repentina.

medicamentos que reduzem a itraconazol: Cmáx ↓↓, AUC ↓↓ acidez gástrica Utilizar com cautela: Medicamentos que reduzem a acidez gástrica:

por ex, medicamentos neutralizadores de ácido, como hidróxido de alumínio ou supressores de secreção ácida, como antagonistas do receptor H2 e inibidores da bomba de próton.

Quando tratamento concomitante com medicamentos neutralizadores de ácidos (ex:, hidróxido de alumínio) estes devem ser administrados pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após ingestão de itraconazol (vide “Advertências e precauções”).

naloxegol naloxegol Cmáx (↑↑↑), AUC Contraindicado durante e por 2 semanas após (↑↑↑↑) tratamento com itraconazol. Aumento do risco a de reações adversas relacionadas ao naloxegol, tais como sintomas de abstinência a opioides.

Saccharomyces boulardii Saccharomyces boulardii Não recomendado durante e nas 2 semanas diminuição da colonização após tratamento com itraconazol. A eficácia de (extensão desconhecida) Saccharomyces boulardii pode ser reduzida.

budesonida (inalação) Cmáx ↑, Utilizar AUC ↑↑ adversasc a imunossupressores. Pode ser Imunossupressores budesonida budesonida aumento (outras da formas) concentração com necessário cautela, redução monitorar da reações dose de imunossupressores.

(extensão desconhecida)a,b ciclesonida ciclesonida (inalação) Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a ciclosporina ciclosporina (IV) aumento da concentração ↔ a ↑b ciclosporina (outras formas) V.12_07/2023 aumento da concentração (extensão desconhecida)a,b dexametasona dexametasona Cmáx ↔ (IV) ↑ (oral), AUC ↑↑ (IV, oral) fluticasona fluticasona (inalação) aumento da concentração ↑↑b fluticasona (nasal) aumento da concentração (↑)a,b metilprednisolona metilprednisolona (oral) Cmáx ↑ a ↑↑, AUC ↑↑ metilprednisolona (IV) AUC ↑↑ tacrolimo tacrolimo (IV) concentração ↑ tensirolimo aumento da b tacrolimo (oral) Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a tensirolimo (IV) Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a everolimo everolimo Cmáx (↑↑), AUC Não recomendado durante e nas 2 semanas (↑↑↑↑)a após tratamento com itraconazolc. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao sirolimo (rapamicina) sirolimo Cmáx (↑↑),

AUC

everolimo /sirolimoc.

(↑↑↑↑)a Medicamentos reguladores de lipídeos atorvastatina atorvastatina Cmáx ↔ a ↑↑, AUC ↑ a ↑↑ Utilizar com cautela, monitorar reações c adversas à atorvastatina. Pode ser necessário redução da dose de atorvastatina.

lomitapida lomitapida Cmáx (↑↑↑↑), AUC Contraindicado durante e por 2 semanas após (↑↑↑↑) tratamento com itraconazol. Aumento do risco a de reações adversas relacionadas à lomitapida, tais como hepatotoxicidade e reações gastrintestinais graves.

lovastatina lovastatina Cmáx ↑↑↑↑, AUC Contraindicado durante e por 2 semanas após ↑↑↑↑ tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à V.12_07/2023 sinvastatina sinvastatina Cmáx ↑↑↑↑, AUC lovastatina/sinvastatina, tais como miopatia, ↑↑↑↑ rabdomiólise e alterações nas enzimas hepáticas.

Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais meloxicam meloxicam Cmáx ↓↓, AUC ↓ Utilizar com cautela, monitorizar redução de eficácia do meloxicam, poderá ser necessário adaptação da dose do meloxicam.

Medicamentos respiratórios salmeterol salmeterol Cmáx (↑),

AUC

(↑↑↑↑)a Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas ao salmeterol.

ISRS, antidepressivos e tricíclicos e relacionados reboxetina reboxetina Cmáx (↔), AUC (↑)a Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à reboxetina/venlafaxina. Pode ser venlafaxina venlafaxina Cmáx (↑), AUC (↑)a necessário redução da dose de reboxetina/venlafaxina.

Medicamentos urológicos avanafila avanafila Cmáx (↑↑),

AUC

(↑↑↑↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à avanafila, tais como priapismo, problemas visuais e perda repentina da audição.

dapoxetina dapoxetina Cmáx (↑), AUC (↑)a Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dapoxetina, tais como hipotensão ortostática e efeitos oculares.

darifenacina darifenacina Cmáx (↑↑↑), AUC Não recomendado durante e nas 2 semanas (↑↑↑ a ↑↑↑↑ ) após tratamento com itraconazol. Aumento do a vardenafila Cmáx (↑↑), AUC risco de reações adversasc relacionadas à vardenafila (↑↑↑↑)a darifenacina/vardenafila.

dutasterida aumento da concentração da Utilizar (extensão com cautela, monitorar reações c imidafenacina dutasterida adversas aos medicamentos urológicos. Pode oxibutinina desconhecida)a,b ser sildenafila (disfunção erétil) imidafenacina Cmáx ↑, AUC ↑ medicamentos urológicos; consulte a bula para tadalafila (disfunção erétil e aumento da concentração da ações específicas a serem tomadas para hiperplasia benigna prostática) oxibutinina ↑b dutasterida. (Para sildenafila e tadalafila, vide tolterodina sildenafila Cmáx (↑↑), AUC (↑↑ tambèm necessário redução ‘Medicamentos da dose de cardiovasculares’, V.12_07/2023 udenafila a ↑↑↑↑)a ‘Medicamentos diversos e outras substâncias’).

tadalafila Cmáx (↑), AUC (↑↑) a tolterodina Cmáx (↑ a ↑↑), AUC (↑↑)a em metabolizadores fracos da CYP2D6 udenafila Cmáx (↑), AUC (↑↑)a fesoterodina fesoterodina Cmáx (↑↑), AUC Contraindicado em pacientes com insuficiência (↑↑) renal ou hepática moderada a grave, durante e a por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à fesoterodina, tal como efeitos anticolinérgicos graves. Utilizar com cautela em outros pacientes, monitorar reações adversasc à fesoterodina, pode ser necessário redução da dose de fesoterodina.

solifenacina solifenacina Cmáx (↑), AUC Contraindicado em pacientes com insuficiência (↑↑) renal grave ou insuficiência hepática moderada a a grave, durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à solifenacina, tais como efeitos anticolinérgicos e prolongamento do intervalo QT.

Utilizar com cautela em outros pacientes, monitorar reações adversasc à solifenacina, pode ser necessário redução da dose de solifenacina.

Medicamentos diversos e outras substâncias alitretinoína (oral) cabergolina alitretinoína Cmáx (↑), AUC (↑)a Utilizar com cautela, adversas à alitretinoína monitorar / reações cabergolina / cabergolina Cmáx (↑↑), AUC canabinoide / cinacalcete, pode ser necessário (↑↑)a redução da dosec de alitretinoína / cabergolina / canabinoide / cinacalcete.

canabinoide aumento da concentração do canabinoide desconhecida, (↑↑) cinacalcete (extensão mas provável) a cinacalcete Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a colchicina colchicina Cmáx (↑), AUC (↑↑)a Contraindicado em pacientes com insuficiência V.12_07/2023 renal ou hepática, durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à colchicina, cardíaco, como diminuição do débito arritmias cardíacas, dificuldades respiratórias e depressão da medula óssea.

Não recomendado em outros pacientes durante e por 2 semanas após tratamento com itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à colchicina.

eliglustate EMs da CYP2D6: eliglustate Contraindicado em EMs da CYP2D6 que Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a tomam um inibidor forte ou moderado da Maiores aumentos são esperados CYP2D6 / IMs e PMs da CYP2D6, durante e 2 em IMs/PMs da CYP2D6 e após semanas após tratamento com itraconazol.

coadministração Aumento com um inibidor da CYP2D6.

do risco de reações adversas relacionados ao eliglustate, como prolongamento do intervalo PR, QTc e/ou QRS e arritmias cardíacas.

Utilizar com cautela em metabolizadores extensivos da CYP2D6, monitorar reações adversasc ao eliglustate, pode ser necessário redução da dose do eliglustate.

alcaloides do Ergot aumento da concentração dos Contraindicado durante e por 2 semanas após alcaloides do Ergot (extensão tratamento com itraconazol. Aumento do risco desconhecida) a,b de reações adversas relacionadas aos alcaloides do Ergot, como ergotismo.

(vide tambèm “Medicamentos para enxaqueca’).

galantamina galantamina Cmáx (↑), AUC Utilizar (↑)a adversasc à galantamina. Pode ser necessário com cautela, monitorar reações redução da dose de galantamina.

ivacaftor ivacaftor Cmáx (↑↑),

AUC

(↑↑↑)a Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao ivacaftor, pode ser necessário redução da dose de ivacaftor.

lumacaftor/ivacaftor ivacaftor Cmáx (↑↑), AUC (↑↑)a Não recomendado nas 2 semanas anteriores, lumacaftor Cmáx (↔), AUC durante e 2 semanas após tratamento com (↔) da itraconazol. A eficácia de itraconazol pode ser itraconazol, reduzida e aumento do risco de reações a diminuição concentração extensão do desconhecida, mas adversasc relacionadas ao ivacaftor.

provável ↓↓↓ V.12_07/2023 Antagonistas do receptor de vasopressina conivaptana conivaptana Cmáx (↑↑), AUC Não recomendado durante e 2 semanas após (↑↑↑↑)a tratamento com itraconazol. Aumento do risco de tolvaptana tolvaptana Cmáx (↑↑), AUC reações adversasc relacionadas à conivaptana/ tolvaptana.

(↑↑↑)a mozavaptana mozavaptana Cmáx ↑, AUC ↑↑ Utilizar com cautela, monitorar reações c adversas à mozavaptana, pode ser necessário redução da dose de mozavaptana.

* Os inibidores da CYP3A4 (incluindo o itraconazol) podem aumentar as concentrações sistêmicas de hormônios contraceptivos. EMs: metabolizadores extensivos; IMs: metabolizadores intermediários, PMs: metabolizadores fracos;

TdP: Torsade de Pointes.

Observação:

Aumento médio:

↑: <100% (i.e. < 2 vezes) ↑↑: 100-400% (i.e. ≥ 2 vezes a <5 vezes) ↑↑↑: 400-900% (i.e. ≥ 5 vezes e < 10 vezes) ↑↑↑↑: ≥ 10 vezes Diminuição média:

↓: < 40% ↓↓: 40-80% ↓↓↓: > 80% Sem efeito:

↔ Para o efeito (coluna do meio), é indicado o nome do medicamento original, mesmo quando o efeito estiver relacionado à fração ativa ou ao metabólito ativo de um medicamento.

a.

Para os medicamentos com setas entre colchetes, a avaliação baseou-se no mecanismo de interação e na informação clínica de interação do medicamento com cetoconazol, outros inibidores potentes da CYP3A4 e/ou inibidores da glicoproteína-P ou BCRP, em técnicas de modelagem, relatos de casos e/ou dados in vitro. Para os demais medicamentos, a avaliação baseou-se na informação clínica de interação do medicamento com itraconazol.

b.

Os parâmetros farmacocinéticos não estavam disponíveis.

c.

Consulte a bula correspondente para informações sobre reações adversas relacionadas ao medicamento.

População pediátrica Estudos de interação foram conduzidos apenas em adultos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Traxonol® deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz e umidade.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Traxonol® apresenta-se na forma de cápsula dura, composta por 2 (duas) partes, sendo corpo rosa transparente e tampa azul transparente.

V.12_07/2023 Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Traxonol® deve ser administrado por via oral.

Para se obter um grau máximo de absorção, Traxonol® deve ser administrado imediatamente após uma refeição. As cápsulas devem ser ingeridas inteiras.

Indicação ginecológica

INDICAÇÃO DOSE

Tratamento de candidíase vulvovaginal

DURAÇÃO DO TRATAMENTO

200 mg duas vezes ao dia ou 200 mg uma vez ao dia 1 dia ou 3 dias Indicações dermatológicas/mucosas/oftalmológicas

INDICAÇÃO DOSE

200 mg uma vez ao dia ou 100 mg Tratamento de dermatomicose Tratamento de

DURAÇÃO DO TRATAMENTO

uma vez ao dia dermatomicose em regiões altamente queratinizadas, como palma das mãos e planta dos pés 200 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia 100 mg duas vez ao dia ou Tratamento de pitiríase versicolor 7 dias ou 30 dias 7 dias 200mg uma vez ao dia Tratamento de candidíase oral 7 dias ou 15 dias 100 mg uma vez ao dia 15 dias 21 dias A duração do tratamento deve Tratamento de ceratite micótica 200 mg uma vez ao dia ser ajustada de acordo com a resposta clínica.

Oncimicose causadas por dermatófitos e/ou leveduras Onicomicose Dose e duração do tratamento Pulsoterapia Pulsoterapia consiste na administração de duas cápsulas (200mg duas vezes ao dia) durante uma semana.

Recomenda-se dois pulsos para infecções nas unhas das mãos e três pulsos para infecções nas unhas dos pés.

Tratamentos em pulso são sempre separados por intervalos de 3 semanas sem medicamento. A resposta clínica se tornará evidente à medida que a unha crescer após a Semana 5 Semana 6 Semana 7 Semana 8 Semana 9 Semanas Semana 4 Pulso 1 Semana 3 Unhas do pé com ou sem envolvimento Semana 2 Local afetado Semana 1 descontinuação do tratamento.

livres de Pulso 2 Semanas livres de Pulso 3 V.12_07/2023 das unhas da mão itraconazol Unhas da mão apenas Pulso 1 Onicomicose Tratamento contínuo Unhas do pé com ou sem envolvimento das unhas da mão Semanas itraconazol livres de itraconazol Pulso 2 Dose Duração do tratamento 200mg uma vez ao dia 3 meses A eliminação do itraconazol do tecido cutâneo e ungueal é mais lenta que a do plasma. Assim, a resposta clínica e micológica ideal é alcançada 2 a 4 semanas após a descontinuação do tratamento das infecções cutâneas e 6 a 9 semanas após a descontinuação das infecções das unhas.

Micoses sistêmicas Indicação Dose Tratamento de aspergilose Tratamento de Candidíase Duração Média do Observações Tratamento 1 200mg uma vez ao dia.

2 – 5 meses 100 - 200mg uma vez ao dia 3 semanas – 7 meses Aumentar a dose para 200mg duas vezes ao dia em caso de doença Iniciar 1-3 dias antes ou no 200mg uma vez ao dia imunocomprometidos Até recuperação imune 2 de Criptococose não- início da quimioterapia até a melhora da neutropenia.

com neutropenia grave Tratamento ou disseminada.

Profilaxia de infecções fúngicas em pacientes invasiva 200mg uma vez ao dia meningeana 2 meses -1 ano Tratamento de meningite criptocócica Terapia de manutenção (casos 200mg uma vez ao dia meníngeos): uma vez ao dia Meningite criptocócica (terapia de manutenção apenas em pacientes 200mg uma vez ao dia Até recuperação imune2 com AIDS) Tratamento de histoplasmose Histoplasmose 200mg uma vez ao dia ou 200mg duas vezes ao dia (terapia de manutenção apenas 200mg uma vez ao dia ou em 200mg duas vezes ao dia pacientes 8 meses com Até recuperação imune2 AIDS) Peniciliose (terapia de 200mg uma vez ao dia ou manutenção apenas em 200mg duas vezes ao dia Até recuperação imune2 V.12_07/2023 pacientes com AIDS) Tratamento de blastomicose Tratamento 200mg duas vezes ao dia de esporotricose 6 meses 100mg ou 200mg uma vez ao dia (lesões localizadas) ou 200mg duas vezes ao dia linfocutânea e cutânea Tratamento 100mg uma vez ao dia ou 3 a 6 meses (lesões extensas) de 200mg duas vezes ao dia esporotricose 12 meses extracutânea Dados de eficácia de itraconazol nesta dose para o Tratamento de paracoccidioidomicose 100mg uma vez ao dia 6 meses tratamento de paracoccidioidomicose em pacientes com AIDS não estão disponíveis.

Tratamento cromomicose de 100 - 200mg uma vez ao dia 6 meses ¹A duração do tratamento deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica.

2 A duração do tratamento deve basear-se no estado da recuperação imunitária.

Populações especiais Pacientes pediátrico Dados clínicos sobre o uso de itraconazol em pacientes pediátricos são limitados. O uso de Traxonol® em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais (vide “Advertências e Precauções”).

Pacientes idosos Dados clínicos sobre o uso de itraconazol em pacientes idosos são limitados. O uso de Traxonol® nestes pacientes só é recomendado se o potencial benefício superar os potenciais riscos. Em geral, recomenda-se que ao selecionar a dose para um paciente idoso seja levada em consideração a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, a presença de doenças concomitantes ou outro tratamento medicamentoso (vide “Advertências e precauções”).

Insuficiência hepática São limitados os dados disponíveis sobre o uso de itraconazol oral em pacientes com insuficiência hepática. Este medicamento deve ser administrado com cautela em pacientes desta população (vide “Propriedades farmacocinèticas – Populações especiais, Insuficiência hepática”).

Insuficiência renal São limitados os dados disponíveis sobre o uso oral de itraconazol em pacientes com insuficiência renal. A exposição ao itraconazol pode ser menor em alguns pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela quando este medicamento for administrado em pacientes nesta população e o ajuste de dose pode ser necessário.

V.12_07/2023 Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS Neste item são apresentadas as reações adversas. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso do itraconazol, com base na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Relação causal com o itraconazol não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas de estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos A segurança de itraconazol cápsulas foi avaliada em 8499 pacientes que participaram de 107 estudos clínicos abertos e duplo-cegos. Dos 8499 pacientes tratados com itraconazol cápsulas, 2104 pacientes foram tratados com itraconazol durante os estudos duplo-cegos. Todos os 8499 pacientes receberam pelo menos uma dose de itraconazol cápsulas para o tratamento de dermatomicoses ou onicomicoses e forneceram dados de segurança. As reações adversas relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com itraconazol cápsulas nestes estudos clínicos são mostradas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações adversas relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com itraconazol cápsulas em 107 estudos clínicos Classe de sistema / órgão Reação adversa Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Distúrbios gastrintestinais Náusea itraconazol cápsulas % (N= 8499) 1,6 1,6 Dor abdominal 1,3 Reações adversas que ocorreram em < 1% dos pacientes tratados com itraconazol cápsulas nestes estudos clínicos estão listadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações adversas relatadas por < 1% dos pacientes tratados com itraconazol cápsulas em 107 estudos clínicos Classe do sistema / órgão Reação adversa Infecções e infestações Rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior.

Distúrbios do sistema linfático e do sangue leucopenia Distúrbios do sistema imunológico hipersensibilidade Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia, hipoestasia, parestesia Distúrbios do ouvido e do labirinto tinido Distúrbios gastrintestinais Constipação, diarreia, dispepsia, flatulência, vômito.

Distúrbios hepatobiliares V.12_07/2023 Função hepática anormal, hiperbilirrubinemia.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Prurido, erupção cutânea, urticária.

Distúrbios urinários e renais Polaciúria Distúrbios das mamas e do sistema reprodutivo Disfunção erétil, distúrbio da menstruação.

Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema Pacientes pediátricos A segurança de itraconazol foi avaliada em 165 pacientes pediátricos com idade entre 1 e 17 anos que participaram em 14 estudos clínicos (4 estudos duplo-cegos controlados por placebo, 9 estudos abertos e 1 estudo com uma fase aberta seguida de uma fase duplo-cega). Estes pacientes receberam pelo menos uma dose de itraconazol para tratamento de infecções fúngicas e forneceram dados de segurança.

Com base nos dados de segurança agrupados destes estudos clínicos, as reações adversas mais comuns relatadas em pacientes pediátricos foram: dor de cabeça (3,0%), vômito (3,0%), dor abdominal (2,4%), diarreia (2,4%), função hepática anormal (1,2%), hipotensão (1,2%), náusea (1,2%) e urticária (1,2%). Em geral, a natureza das reações adversas em pacientes pediátricos é semelhante às observadas em indivíduos adultos, mas a incidência é maior nos pacientes pediátricos.

Experiência pós-comercialização Em adição às reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e listadas anteriormente, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós-comercialização (vide Tabela a seguir). As frequências são fornecidas utilizando a seguinte convenção:

Muito comum (≥1/10); Comum (≥1/100, <1/10); Incomum (≥1/1000, <1/100); Rara (≥1/10000, <1/1000); Muito rara (<1/10000), incluindo relatos isolados.

Na Tabela 3, as reações adversas são apresentadas pela categoria de frequência baseada em taxas de relatos espontâneos.

Tabela 3. Reações adversas identificadas durante a experiência pós-comercialização com itraconazol por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relatos espontâneos.

Distúrbios do sistema imunológico Muito rara Doença do soro, edema angioneurótico, reação anafilática.

Distúrbios nutricionais e do metabolismo Muito rara Hipertrigliceridemia Distúrbios do sistema nervoso Muito rara Tremor Distúrbios oftalmológicos Muito rara Distúrbios visuais (incluindo diplopia e visão turva) Distúrbios do ouvido e do labirinto Muito rara Perda transitória ou permanente da audição Distúrbios cardíacos Muito rara Insuficiência cardíaca congestiva Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Muito rara Dispneia Distúrbios gastrintestinais Muito rara Pancreatite V.12_07/2023 Distúrbios hepatobiliares Muito rara Hepatotoxicidade grave (incluindo alguns casos de insuficiência hepática aguda fatal) Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo Muito rara Necrólise epidérmica tóxica, síndrome de StevensJohnson, pustulose exantemática generalizada aguda, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclástica, alopecia, fotossensibilidade Exames laboratoriais Muito rara Aumento da creatina fosfoquinase sanguínea Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Sinais e sintomas Em geral, os eventos adversos relatados com superdose foram consistentes com aqueles relatados com o uso do itraconazol. (vide “Reações adversas”).

Tratamento No caso de superdose, devem ser adotadas medidas de suporte.

É aconselhável contatar um centro de controle de intoxicação para determinar as mais recentes recomendações para o manuseio de uma superdose.

O itraconazol não pode ser removido por hemodiálise.

Não há antídoto específico.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA DIZERES LEGAIS

Registro M.S. Nº 1.5423.0009 Farm. Resp.: Ronan Juliano Pires Faleiro - CRF-GO n° 3772 Geolab Indústria Farmacêutica S/A VP. 1B QD.08-B Módulos 01 a 08 DAIA - Anápolis – GO www.geolab.com.br CNPJ: 03.485.572/0001-04 Indústria Brasileira SAC: 0800 701 6080 Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 20/09/2022.

V.12_07/2023 Anexo B Histórico de Alteração para a Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 29/08/2014 05/02/2015 12/08/2015 Número expediente 0718801/14-3 0116416/15-3 0715990/15-1 Assunto 10457 - SIMILAR - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 10450 SIMILAR Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10450 SIMILAR Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/Notificação que altera a bula Data do expediente 29/08/2014 05/02/2015 12/08/2015 Número expediente Assunto 0718801/14-3 10457 SIMILAR Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 0116416/15-3 0715990/15-1 10450 SIMILAR - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10450 SIMILAR - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Data da Aprovação Dados das alterações de bulas Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 100 MG CAP GEL

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