AZITROMICINA DIIDRATADA

GEOLAB INDÚSTRIA FARMACÊUTICA S/A - 03485572000104 BULA DO MÉDICO

AZITROMICINA DI-HIDRATADA

Geolab Indústria Farmacêutica S/A Comprimido Revestido 500mg V.10_12/2022

MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.

azitromicina di-hidratada Medicamento genérico, Lei n° 9.787 de 1999

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido de 500mg: Embalagem contendo 03 comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 45 KG COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

azitromicina di-hidratada . . . . . . . . 524,10mg* *equivalente a 500mg de azitromicina.

Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e água purificada.

1. INDICAÇÕES A azitromicina é indicada em infecções causadas por organismos suscetíveis, em infecções do trato respiratório inferior incluindo bronquite e pneumonia, em infecções da pele e tecidos moles, em otite média aguda e infecções do trato respiratório superior incluindo sinusite e faringite/tonsilite. (A penicilina é o fármaco de escolha usual no tratamento de faringite devido a Streptococcus pyogenes incluindo a profilaxia da febre reumática. A azitromicina geralmente é efetiva na erradicação do estreptococo da orofaringe; porém dados que estabelecem a eficácia da azitromicina e a subsequente prevenção da febre reumática não estão disponíveis no momento).

Nas doenças sexualmente transmissíveis no homem e na mulher, a azitromicina é indicada no tratamento de infecções genitais não complicadas devido a Chlamydia trachomatis. É também indicada no tratamento de cancro devido à Haemophilus ducreyi, e em infecções genitais não complicadas devido à Neisseria gonorrhoeae sem resistência múltipla. Infecções concomitantes com Treponema pallidum devem ser excluídas.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Uso Pediátrico A partir da perspectiva de avaliar ensaios clínicos pediátricos, dados dos Dias 11-14 são fornecidos para orientação clínica. Avaliações dos dias 24-32 foram consideradas o desfecho do teste primário de cura.

Otite média aguda Eficácia utilizando azitromicina por 5 dias (10mg/kg no Dia 1 seguido por 5 mg/kg nos Dias 2 - 5)1 Protocolo 01 Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a azitromicina (10mg/kg no Dia 1, seguido por 5 mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Entre os 553 pacientes que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia 11 foi de 88% para V.10_12/2022 azitromicina e de 88% para o agente controle. Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de sucesso foi de 73% para azitromicina e de 71% para o agente controle.

Protocolo 02 Em um estudo clinico e mircrobiológico não comparativo realizado nos Estados Unidos, onde foram encontradas taxas significativas de produção de organismos beta-lactamase (35%), 131 pacientes foram avaliados para eficácia clínica. Na visita do dia 11, a taxa de sucesso clínico combinado (ou seja, cura e melhoria) na foi de 84% para azitromicina. Para os 122 pacientes que foram avaliados no dia 30 da visita, a taxa de sucesso clínico foi de 70% para azitromicina.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas posteriores. As seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo avaliado:

Patógeno Dia 11 Dia 30 azitromicina azitromicina S. pneumoniae 61/74 (82%) 40/56 (71%) H. influenzae 43/54 (80%) 30/47 (64%) M. catarrhalis 28/35 (80%) 19/26 (73%) S. pyogenes 11/11 (100%) 7/7 (100%) Total 177/217 (82%) 97/137 (73%) Protocolo 03 Em outro estudo clínico biológico, comparativo, controlado de otite média realizado nos Estados Unidos, de azitromicina (10mg/kg no dia 1, seguindo por 5 mg/kg nos dias 2-5) comparado com amoxicilina/clavulanato potássio (4:1). Este estudo utilizou dois dos mesmos investigadores do Protocolo 02 (acima), e esses dois investigadores inscreveram 90% dos pacientes no Protocolo 03. Assim, o Protocolo 3 não foi considerado um estudo independente.

Foram encontrados resultados significativos de produção de organismos beta-lactamase (20%). Noventa e dois pacientes foram avaliados para eficácia clínica e microbiológica. A taxa de sucesso clínico combinado (ou seja, cura e melhora) dos pacientes com baseline patógena na visita do dia 11 foi de 88% para azitromicina versus 100% para o controle. Na visita do dia 30, a taxa de sucesso clínico foi de 82% para azitromicina versus 80% para o grupo de controle.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita de pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas posteriores. Nos dias de visita 11 e 30, as seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo avaliado:

Dia 11 Dia 30 Patógeno azitromicina controle azitromicina controle S. pneumoniae 25/29 (86%) 26/26 (100%) 22/28 (79%) 18/22 (82%) H. influenzae 9/11 (82%) 9/9 (100%) 8/10 (80%) 6/8 (75%) M. catarrhalis 7/7 (100%) 5/5 (100%) 5/5 (100%) 2/3 (66%) S. pyogenes 2/2 (100%) 5/5 (100%) 2/2 (1005) 4/4 (100%) Total 43/49 (88%) 45/45 (100%) 37/45 (82%) 30/37 (81%) Eficácia utilizando azitromicina por 3 dias (10 mg/kg/dia) 2 Protocolo 04 V.10_12/2022 Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6 meses a 12 anos, azitromicina (10mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica (por exemplo, cura e melhora) após 12 dias do tratamento, foi de 83% para azitromicina e 88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após 24-28 dias de tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 74% para azitromicina e 69% para o agente de controle.

Eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada em dose única 3 Protocolo 05 Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado foi performado em nove centros clínicos. Pacientes pediátricos de 6 meses a 12 anos de idade receberam em tratamento 1:1 com azitromicina (fixado em 30mg/kg como dose única no Dia 1) ou amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) dividido a cada 12 horas, por 10 dias.

Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

A resposta clínica (cura, melhora, falha) foi avaliada ao final da terapia (Dia 12 – 16) e teste de cura (Dia 28-32).

A segurança foi avaliada durante todo o andamento do estudo para todos os indivíduos. Para os 321 indivíduos que foram avaliados ao fim do tratamento, a taxa de sucesso clínico (cura e melhora) foi de 87% para azitromicina e 88% para o controle. Para os 305 indivíduos que foram avaliados no teste de cura, a taxa de sucesso clínico foi de 75% para ambos, azitromicina e controle.

Protocolo 06 Em um estudo clínico microbiológico não comparativo, 248 pacientes a partir dos 6 meses de idade até 12 meses com otite média aguda documentada, foram dosados com uma dose oral única de azitromicina (30mg/kg no dia 1).

Para os 240 pacientes que foram avaliados para clínica modificada intenção de tratar (MITT), a taxa de sucesso clínico (ou seja, da cura e melhora) no dia 10 foi de 89% e para os 242 pacientes avaliados entre os dias 24 e 28, a taxa de sucesso clínico foi de 85%.

Erradicação bacteriológica presumível Dia 10 Dias 24-28 S. pneumoniae 70/76 (92%) 67/76 (88%) H. influenzae 30/42 (71%) 28/44 (64%) M. catarrhalis 10/10 (100%) 10/10 (100%) Total 110/128 (86%) 105/130 (81%) Faringite/Tonsilite4 Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a azitromicina (12mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi comparada à penicilina V (250mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolitico (GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do grupo A – ou S. pyogenes). A azitromicina foi estatisticamente superior clinicamente e microbiologicamente à penicilina nos parâmetros clínico e microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico (por ex. Cura e melhora) e taxas de eficácia bacteriológica (para a combinação de pacientes avaliada documentada na GABHS).

V.10_12/2022 Três estudos americanos em faringite azitromicina vs penicilina V Resultados de Eficácia Dia 14 Dia 30 azitromicina 323/340 (95%) 255/330 (77%) penicilina V 242/332 (73%) 206/325 (63%) Sucesso clínico (cura com melhora):

azitromicina 336/343 (98%) 310/330 (94%) penicilina V 284/338 (84%) 241/325 (74%) Erradicação bacteriológica:

Aproximadamente 1% de S. pyogenes azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à azitromicina no tratamento seguinte.

Uso Adulto Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) 5 Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica, azitromicina (500mg, 1 vez ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500mg, 2 vezes ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes analisados na Intenção de Tratar Modificada (In The Modified Intent To Treat Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de cura clínica para 3 dias de azitromicina foi 85% (125/147) comparado a 82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados bacteriologicamente por patógeno:

Patógeno azitromicina (3 dias) claritromicina (10 dias) S. pneumoniae 29/32 (91%) 21/27 (78%) H. influenzae 12/14 (86%) 14/16 (88%) M. catarrhalis 11/12 (92%) 12/15 (80%) Sinusite bacteriana aguda Em um estudo clínico duplo cego controlado randomizado de sinusite bacteriana aguda, a azitromicina (500mg uma vez ao dia por 3 dias) foi comparada com amoxicilina + clavulanato (500/ 125mg três vezes ao dia por 10 dias). As avaliações das respostas clínicas foram realizadas nos dias 10 e 28. O primeiro endpoint deste estudo foi prospectivamente definido na taxa de cura clínica do dia 28. Para os 594 pacientes analisados na intenção modificada de tratamento na visita do dia 28, a taxa clínica de cura para os 3 dias de azitromicina foi de 71,5% (213/298) comparada com 71,5% (206/288) com uma confiança de 97,5% do intervalo de – 8,4 a 8,3, para 10 dias de amoxicilina/clavulanato.

Em um estudo clínico aberto não comparativo requerendo baseline punções de sinosite transantral, os seguintes resultados foram as taxas de sucesso clínico as visitas no dia 7 e no dia 28 para intenção de tratar pacientes administrando 500mg de azitromicina uma vez por dia durante três dias para os seguintes patógenos:

Índice de sucesso clínico de azitromicina (500 mg por dia durante 3 dias) Patógeno Dia 7 Dia 28 S. pneumoniae 23/26 (88%) 21/25 (84%) H. influenzae 28/32 (87%) 24/32 (75%) V.10_12/2022 14/15 (93%) M. catarrhalis 13/15 (87%) Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica 6 Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas terapêuticos (azitromicina versus azitromicina/metronidazol versus doxiciclina, metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença inflamatória pélvica aguda Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou maior que 90% dos patógenos foram erradicados.

Referências 1. Azithromycin in the treatment of acute otitis media in children. A multicenter open-label trial employing amoxycillin/clavulanate potassium (Augmentin) as a comparative agent;

2. Dunne MW, Latiolais T, Lewis B, Pistorius B, Bottenfield G, Moore WH, Garret A, Stewart TD, Aoki J, Spiegel C, Boettger D, Shemer A. Randomized, double-blind study of the clinical efficacy of 3 days of azithromycin compared with co-amoxiclav for the treatment of acute otitis media. J.Antimicrob Chemother. 2003 Sep; 52(3):469-72. Epub 2003 Jul 29;

3.

A

double-blind, double-dummy, multicenter, randomized trial of single-dose azithromycin versusamoxicillin/clavulanate in the treatment of acute otitis media in children ages 6 months to 12 years;

4. Azithromycin in the Treatment of Streptococcal Pharyngitis in Children. a Multicenter Double-Blind Trial Employing Penicillin V (V-Cillin K) as a Comparative Agent 5. Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC, Dunne MW, Amsden GW. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis:a multicenter, Double-blind, randomized study. Treat Respir Med. 2005;4(1):31-9.

6. Bevan CD, Ridgway GL, Rothermel CD, Efficacy and Safety of Azithromycin as Monotherapy or Combined with Metronidazole Compared with Two Standard Multidrug Regimens for the Treatment of Acute Pelvic. J Int Med Res2003; 31: 45-54.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: macrolideos, código ATC J01FA Modo de ação A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A.

O peso molecular é 749,0.

A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese proteica pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por placebo e randomizado em 116 indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina (1000mg) isoladamente ou em combinação com azitromicina (500mg, 1000mg e 1500mg uma vez ao dia). A coadministração da azitromicina aumentou o intervalo QTc de maneira dependente da dose e da concentração. Em comparação à cloroquina isoladamente, as médias máximas (95% de limite V.10_12/2022 superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e 9 (14) ms com coadministração de azitromicina 500mg, 1000mg e 1500mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência:

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a azitromicina, são modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência de resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é pós-transcricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de numeração Escherichia coli) do 23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase). Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada (fenótipo MLS B) para outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina). Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus influenzae (onde podem determinar a concentração inibitória mínima [CIM] intrinsecamente mais elevadas) e os estafilococos. Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece membros 14 - e 15- macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e azitromicina) é codificada por genes mef (A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à azitromicina Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação MIC) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja testada no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões elevadas de CO2, muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo:

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição Microdiluição em caldo CIM (mg/L) Organismo Suscetível Intermediário Resistente Espécies Haemophilus <4 - -b Moraxella catarrhalis < 0,25 - - Neisseria meningitidis <2 - -b Staphylococcus aureus <2 4 >8 Estreptococosa < 0,5 1 >2 a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolíticos e estreptococos viridans.

V.10_12/2022 b A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos suscetíveis.

Se as cepas alcançam resultados MIC diferentes de susceptível, devem ser enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais.

Incubação em ar ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; CIM = Concentração inibitória mínima.

Fonte: CLSI M45, 2015; CLSI M100, 2018.

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de suscetibilidade contém 15µg de azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo.

Critérios de interpretação CLSI da zona do disco Diâmetro da zona de inibição do disco (mm) Organismo Suscetível Intermediário Resistente Espécies Haemophilus > 12 - - Moraxella catarrhalis > 26 - - Neisseria meningitidis > 20 - - Staphylococcus aureus > 18 14 - 17 < 13 Estreptococosa > 18 14 - 17 < 13 a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.

Incubação em ar ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; mm= milímetros.

Fonte: CLSI M45, 2015; CLSI M100, 2018.

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas de controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste de azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela abaixo.

Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da azitromicina (CLSI) Microdiluição em caldo CIM Organismo Faixa de controle de qualidade (azitromicina mg/L) Haemophilus influenzae ATCC 49247 1–4 Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,5 – 2 Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0,06 - 0,25 Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 µg) Organismo Faixa de controle de qualidade (mm) Haemophilus influenzae ATCC 49247 13 – 21 Staphylococcus aureus ATCC 25923 21 – 26 Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 19 – 25 Incubação em ar ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima;

mm = milímetros.

Fonte: CLSI M100, 2018.

V.10_12/2022 O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite de suscetibilidade estabelecidos para azitromicina, com base na determinação do CIM. Os critérios de susceptibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo:

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a azitromicina CIM (mg / L) Suscetíveis Resistentes ²1 >2 ² 0,25 > 0,5 ² 0,25 > 0,5 Haemophilus influenzae ² 0,12 >4 Moraxella catarrhalis ² 0,25 > 0,5 Neisseria gonorrhoeae ² 0,25 > 0,5 Espécies de Staphylococcus Streptococcus pneumoniae Estreptococos β - hemolítico a a Inclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; CIM = Concentração inibitória mínima.

Fonte: site EUCAST.

EUCAST Clínica Breakpoint Tabela v 8.0, válido 2018-01-01 www.eucast.org/.../EUCAST.../Breakpoint_table_v_8.0_ Breakpoint_Tables.pdf Espectro antibacteriano:

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados gram-positivos resistentes à eritromicina. Como acima discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina/dalfopristina). Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em particular para Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina incluem:

Bactérias aeróbicas e facultativas gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos β-hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos do grupo viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e S.

pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas gram-negativas: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

V.10_12/2022 Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV: MAC*, e os micro-organismos eucarióticos Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

* A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas Absorção Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma de cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição Em estudos animais foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados.

Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de azitromicina sendo liberadas para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de azitromicina nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como os pulmões, amígdalas e próstata, excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500mg.

Após administração oral de doses diárias de 600 mg de azitromicina a Cmáx foi de 0,33 μg/mL e 0,55 μg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252 μg/mL (± 49%) e acima de 146 μg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Eliminação A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias.

Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação da azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral. Concentrações muito altas de azitromicina inalterada foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por N- e O-desmetilação, hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e pela clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco Idosos: em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da ASC (Área Sobre a Curva) após um regime de 5 dias, quando comparado a de voluntários jovens (< 40 anos), mas este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10 – 80mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1g de azitromicina de liberação imediata.

Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8µg.h/mL vs 11,7µg.h/mL), Cmáx (1,0µg/mL vs 1,6µg/mL) e clearance renal (2,3mL/min/kg vs 0,2mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10mL/min) e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática V.10_12/2022 Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidência de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de azitromicina na urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses múltiplas de azitromicina. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A significância da descoberta para animais e para humanos não é conhecida.

4. CONTRAINDICAÇÕES Este medicamento é contraindicado a indivíduos com hipersensibilidade à azitromicina, eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo, cetolídeo ou a qualquer componente da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Hipersensibilidade Assim como ocorre com a eritromicina e outros macrolídeos, foram relatadas reações alérgicas graves incluindo angioedema e anafilaxia (raramente fatal), e reações dermatológicas incluindo Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PEGA), Síndrome de Stevens Johnson (SSJ), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) (raramente fatal) e reações adversas a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Algumas destas reações observadas com o uso da azitromicina resultaram em sintomas recorrentes e necessitaram de um período maior de observação e tratamento.

Se ocorrer alguma reação alérgica, o uso do medicamento deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento adequado. Os médicos devem estar cientes que os sintomas alérgicos podem reaparecer quando o tratamento sintomático é descontinuado.

Hepatoxicidade Uma vez que a principal via de eliminação da azitromicina é o fígado, a azitromicina deve ser utilizada com cautela em pacientes com disfunção hepática significativa.

Foram relatadas alteração da função hepática, hepatite, icterícia colestática, necrose hepática e insuficiência hepática, algumas das quais resultaram em morte. A azitromicina deve ser descontinuada imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de hepatite.

Estenose hipertrófica pilórica infantil Estenose pilórica hipertrófica infantil vem sendo relada após o uso de azitromicina em neonatos (tratamento em até 42 dias de vida). Parentes e cuidadores devem ser informados para entrar em contato com o médico caso ocorra vômito ou irritabilidade decorrente da alimentação.

Derivados de ergotamina Em pacientes recebendo derivados do ergot, o ergotismo tem sido acelerado pela coadministração de alguns antibióticos macrolídeos. Não há dados a respeito da possibilidade de interação entre ergô e azitromicina. Entretanto, devido à possibilidade teórica de ergotismo, azitromicina e derivados do ergô não devem ser coadministrados.

Superinfecção V.10_12/2022 Assim como com qualquer preparação de antibiótico, é recomendável a constante observação dos sinais de crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo fungos.

Diarreia associada a Clostridium difficile Foi relatada diarreia associada à Clostridium difficile com a maioria dos agentes antibacterianos, incluindo azitromicina, que pode variar de diarreia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon permitindo o crescimento de C difficile.

A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de diarreia associada. Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento da morbidade e mortalidade, uma vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento antimicrobiano e podem necessitar de colectomia. A diarreia associada a C. difficile deve ser considerada em todos os pacientes que apresentam diarreia seguida do uso de antibióticos. Houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses após a administração de agentes antibacterianos, assim é necessária uma história médica cuidadosa. Nestes casos é necessário cuidado médico.

Insuficiência renal Em pacientes com taxa de filtração glomerular < 10 mL/min, foi observado um aumento de 33% na exposição sistêmica à azitromicina (vide item 3. Características Farmacológicas).

Prolongamento do Intervalo QT Repolarização cardíaca e intervalo QT prolongados, levando a risco de desenvolvimento de arritmia cardíaca e Torsades de Pointes foram observados nos tratamentos com macrolídeos incluindo azitromicina (vide item 9. Reações Adversas). O médico deverá considerar o risco de prolongamento do intervalo QT, que pode ser fatal, ao pesar os riscos e benefícios de azitromicina para grupos de risco, incluindo:

• Pacientes com prolongamento do intervalo QT documentado ou congênito;

• Pacientes atualmente recebendo tratamento com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT, tais como antiarrítmicos das classes IA e III, agentes antipsicóticos, antidepressivos e fluoroquinolonas;

• Pacientes com distúrbios eletrolíticos, principalmente em casos de hipocalemia e hipomagnesemia;

• Pacientes com bradicardia, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente relevante;

•Pacientes idosos: pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos droga-associados no intervalo QT.

Miastenia gravis Exacerbações dos sintomas de miastenia gravis foram relatadas em pacientes em tratamento com azitromicina.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas Não há evidências de que azitromicina possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

Uso Durante a Gravidez e Lactação Gravidez Estudos reprodutivos em animais foram realizados com doses até a concentração moderadamente tóxica para a mãe.

Nestes estudos não foram encontradas evidências de danos ao feto devido à azitromicina. Há uma grande quantidade de dados de estudos observacionais realizados em vários países sobre a exposição à azitromicina durante a gravidez, em comparação com o não uso de antibiótico ou o uso de outro antibiótico durante o mesmo período. Embora a maioria dos estudos não sugira uma associação com efeitos adversos no feto, como malformações congênitas maiores ou malformações cardiovasculares, há evidências epidemiológicas limitadas de um risco aumentado de aborto após a exposição à azitromicina no início da gravidez.

A azitromicina só deve ser usada durante a gravidez se clinicamente necessário e se espera que o benefício do tratamento supere quaisquer pequenos riscos aumentados que possam existir.

Lactação V.10_12/2022 A informação limitada disponível na literatura publicada indica que a azitromicina está presente no leite humano com uma dose diária média estimada de 0,1 a 0,7 mg/kg/dia. Não foram observados efeitos adversos graves da azitromicina nos lactentes amamentados.

Deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapia com azitromicina, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade Em estudos de fertilidade realizados em ratos, foram observados redução das taxas de gravidez após a administração de azitromicina. A relevância desta descoberta para os seres humanos é desconhecida.

Azitromicina é um medicamento classificado na categoria B de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

antiácidos: um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração simultânea de antiácidos e azitromicina, não sendo observado qualquer efeito na biodisponibilidade total; embora o pico de concentração plasmática fosse reduzido em aproximadamente 24%. Em pacientes que estejam recebendo azitromicina e antiácidos, os mesmos não devem ser administrados simultaneamente.

cetirizina: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um regime de 5 dias com 20 mg de cetirizina no estado de equilíbrio não resultou em interação farmacocinética nem em alterações significativas no intervalo QT.

didanosina (dideoxinosina): a coadministração de 1200 mg/dia de azitromicina com 400 mg/dia de didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece não ter afetado a farmacocinética do estado de equilíbrio da didanosina, quando esta foi comparada ao placebo.

Digoxina e colchicina: tem sido relatado que a administração concomitante de antibióticos macrolídeos incluindo azitromicina com substratos de P-glicoproteína, tais como digoxina e colchicina, resulta em um aumento dos níveis séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a azitromicina e substratos P-gp, como digoxina, são administrados concomitantemente, deve ser considerada a possibilidade de elevadas concentrações de digoxina no soro. São necessárias a monitoração clínica dos níveis de digoxina no soro durante o tratamento com azitromicina e após a sua descontinuação.

ergô: existe uma possibilidade teórica de interação entre azitromicina e derivados do ergô (vide item 5. Advertências e Precauções).

zidovudina: doses únicas de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg de azitromicina tiveram um pequeno efeito na farmacocinética plasmática ou na excreção urinária da zidovudina ou de seu metabólito glicuronídeo.

Entretanto, a administração de azitromicina aumentou as concentrações do metabólito clinicamente ativo, a zidovudina fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste resultado ainda não foi elucidado, porém pode beneficiar os pacientes.

A azitromicina não interage significativamente com o sistema do citocromo P450 hepático. Acredita-se que não há participação da azitromicina nas interações farmacocinéticas medicamentosas como observado com a eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou inativação do citocromo P450 hepático via complexo citocromo-metabólito não ocorre com a azitromicina.

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a azitromicina e os seguintes fármacos conhecidos por participarem significativamente no metabolismo mediado pelo citocromo P450:

atorvastatina: a coadministração de atorvastatina (10 mg diários) e azitromicina (500 mg diários) não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina (baseado em testes de inibição de HMG-CoA redutase). No entanto, em V.10_12/2022 experiência pós-comercialização tem sido relatados casos de rabdomiólise em pacientes recebendo azitromicina com estatinas.

carbamazepina: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não foram observados efeitos significativos nos níveis plasmáticos da carbamazepina ou de seus metabólitos ativos em pacientes que receberam azitromicina concomitantemente.

cimetidina: foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única de cimetidina administrada duas horas antes da azitromicina, neste estudo não foram observadas quaisquer alterações na farmacocinética da azitromicina.

anticoagulantes orais do tipo cumarínicos: em um estudo de interação farmacocinética, a azitromicina não alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de varfarina, quando administrada a voluntários sadios. No período pós-comercialização foram recebidos relatos de potencialização da anticoagulação, subsequente à coadministração de azitromicina e anticoagulantes orais do tipo cumarínicos. Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, devese levar em consideração a frequência com que é realizada a monitoração do tempo de protrombina quando a azitromicina é utilizada em pacientes recebendo anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

ciclosporina: em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que receberam doses orais de 500 mg/dia de azitromicina, por 3 dias e, então dose única oral de 10 mg/kg de ciclosporina, a C máx resultante de ciclosporina e a AUC0-5 foram considerados significativamente elevados. Consequentemente, deve-se ter cuidado antes de considerar o uso concomitante destes fármacos. Se for necessária a coadministração, os níveis de ciclosporina devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada adequadamente.

efavirenz: a coadministração de uma dose única de 600 mg de azitromicina e 400 mg diários de efavirenz durante 7 dias não resultou em interações farmacocinéticas clinicamente significativas.

fluconazol: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não alterou a farmacocinética de uma dose única de 800 mg de fluconazol. A exposição total e a meia-vida da azitromicina não foram alteradas pela coadministração de fluconazol, porém foi observada uma diminuição clinicamente insignificante na Cmáx (18%) da azitromicina.

indinavir: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não produziu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do indinavir quando administrado em doses de 800 mg, 3 vezes ao dia, durante 5 dias.metilprednisolona: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a azitromicina não produziu efeito significativo na farmacocinética da metilprednisolona.

midazolam: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg/dia por 3 dias não causou alterações clinicamente significativas na farmacocinética e na farmacodinâmica de uma dose única de 15 mg de midazolam.

nelfinavir: a coadministração de azitromicina (1200 mg) e nelfinavir no estado de equilíbrio (750 mg, a cada 3 vezes ao dia) resultou num aumento da concentração de azitromicina. Nenhum evento adverso clinicamente significativo foi observado e nenhum ajuste de dose foi necessário.

rifabutina: a coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as concentrações séricas dos fármacos.

Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e rifabutina concomitantemente. Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma relação causal não foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina com a azitromicina (vide item 9. Reações Adversas).

sildenafila: em voluntários masculinos normais e sadios não houve evidência de efeito da azitromicina (500 mg diários por 3 dias) na AUC e na Cmáx da sildenafila ou do seu principal metabólito circulante.

V.10_12/2022 terfenadina: estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação entre a azitromicina e a terfenadina.

Foram relatados raros casos em que a possibilidade dessa interação não poderia ser totalmente excluída; contudo, não existem evidências consistentes de que tal interação tenha ocorrido.

teofilina: não há evidência de interação farmacocinética clinicamente significativa quando a azitromicina e a teofilina são coadministradas em voluntários sadios.

triazolam: em 14 voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg no dia 1 e 250 mg no dia 2 com 0,125 mg de triazolam no dia 2, não produziu efeito significativo em qualquer variável farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.

trimetoprima/sulfametoxazol: a coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160 mg/800 mg) durante 7 dias com 1200 mg de azitromicina administrada no 7º dia de tratamento não produziu efeito significante nos picos de concentrações, na exposição total ou excreção urinária tanto de trimetoprima quanto de sulfametoxazol no 7° dia de tratamento. As concentrações séricas de azitromicina foram similares àquelas observadas em outros estudos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

A azitromicina deve ser mantida em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegida da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o e sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

A azitromicina apresenta-se na forma de comprimidos revestidos, oblongo semiabaulado com vinco e coloração branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O azitromicina deve ser administrado em dose única diária. O período de doseamento em relação à infecção é dado abaixo.

Os comprimidos de azitromicina podem ser tomados com ou sem alimentos.

Uso em Adultos Para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi ou Neisseria gonorrhoeae suscetível, a dose é de 1000 mg em dose oral única.

Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a formulação oral, uma dose total de 1500 mg deve ser administrada em doses diárias de 500 mg, durante 3 dias.

Uso em Crianças A dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em crianças é de 1500 mg.

A azitromicina deve ser administrada somente em crianças pesando mais que 45 kg.

Em geral, a dose total em crianças é de 30 mg/kg. No tratamento para faringite estreptocócica pediátrica deveria ser administrada sob diferentes esquemas posológicos (vide a seguir).

A dose total de 30 mg/kg deve ser administrada em dose única diária de 10 mg/kg, durante 3 dias.

Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média aguda é dose única de 30 mg/kg.

V.10_12/2022 Para o tratamento da faringite estreptocócica em crianças: foi demonstrada a eficácia da azitromicina administrada em dose única diária de 10 mg/kg ou 20 mg/kg por 3 dias; entretanto, não se deve exceder a dose diária de 500 mg. Em estudos clínicos comparativos, utilizando esses dois regimes de dose, foi observada uma eficácia clínica similar. Porém, a erradicação bacteriológica foi maior e mais evidente com a dose de 20 mg/kg/dia. Entretanto, a penicilina é geralmente o fármaco escolhido para o tratamento da faringite causada pelo Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática.

Uso em Pacientes Idosos A mesma dose utilizada em pacientes adultos pode ser utilizada em pacientes idosos. Pacientes idosos podem ser mais susceptíveis ao desenvolvimento de arritmias Torsades de Pointes do que pacientes mais jovens (vide item 5.

Advertências e Precauções).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal Não é necessário ajuste de dose em pacientes com taxa de filtração glomerular 10 – 80 mL/min. No caso de taxa de filtração glomerular < 10 mL/min, azitromicina deve ser administrado com cautela (vide itens 5. Advertências e Precauções e 3. Características Farmacológicas).

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática As mesmas doses que são administradas a pacientes com a função hepática normal podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (vide item 5. Advertências e Precauções).

Posologia para pacientes que iniciaram tratamento com azitromicina - Substituição do tratamento intravenoso pelo tratamento oral Pneumonia adquirida na comunidade A dose recomendada de azitromicina, pó para solução para infusão, para o tratamento de pacientes adultos com pneumonia adquirida na comunidade causada por organismos sensíveis é de 500 mg, em dose única diária, por via intravenosa, durante no mínimo, 2 dias. O tratamento intravenoso deve ser seguido por azitromicina, via oral, em dose única diária de 500 mg até completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias. A substituição do tratamento intravenoso pelo tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta clínica.

Doença inflamatória pélvica A dose recomendada de azitromicina é de 500 mg, em dose única diária, por via intravenosa, durante 1 ou 2 dias. A substituição do tratamento intravenoso para o tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta clínica.

Dose Omitida Caso o paciente esqueça de administrar azitromicina no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS A azitromicina é bem tolerada, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.

Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Distúrbios do Sistema Sanguíneo e Linfático: episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos foram ocasionalmente observados nos estudos clínicos.

V.10_12/2022 Distúrbios do Ouvido e Labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido, foram relatados por pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados ao uso prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos em que informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses eventos foi reversível.

Distúrbios Gastrintestinais: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e flatulência.

Distúrbio Hepatobiliar: disfunção hepática.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angioedema.

Em experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Infecções e Infestações: monilíase e vaginite.

Distúrbios Sanguíneos e do Sistema Linfático: trombocitopenia.

Distúrbio do Sistema Imunológico: anafilaxia (raramente fatal) (vide item 5. Advertências e Precauções).

Distúrbio do Metabolismo e Nutrição: anorexia.

Distúrbios Psiquiátricos: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.

Distúrbios do Sistema Nervoso: tontura, convulsões, cefaleia, hiperatividade, hipoestesia, parestesia, sonolência e desmaio. Casos raros de distúrbio de paladar/olfato e/ou perda foram relatados.

Distúrbios do Ouvido e Labirinto: surdez, zumbido, alterações na audição, vertigem.

Distúrbios Cardíacos: palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular foram relatadas. Há relatos raros de prolongamento QT e Torsades de Pointes (vide item 5. Advertências e Precauções).

Distúrbio Vascular: hipotensão.

Distúrbios Gastrintestinais: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia, constipação, colite pseudomembranosa, pancreatite e raros relatos de descoloração da língua.

Distúrbios Hepatobiliares: hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática e insuficiência hepática, a qual resultou em morte (vide item 5. Advertências e Precauções).

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo prurido, rash, fotossensibilidade, edema, urticária e angioedema. Foram relatados raros casos de reações dermatológicas graves, incluindo eritema multiforme, Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PEGA), síndrome de Stevens Johnson (SSJ), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) e reações adversas a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

Distúrbio Músculoesquelético e Tecido Conjuntivo: artralgia.

Distúrbios Renais e Urinário: nefrite intersticial e disfunção renal aguda.

Distúrbios Gerais: astenia, cansaço, mal-estar.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Os eventos adversos observados com doses superiores às recomendadas foram similares aos eventos observados com as doses recomendadas. Na ocorrência de superdose, são indicadas medidas gerais de suporte e sintomáticas, conforme a necessidade.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA

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DIZERES LEGAIS

Registro M.S. nº 1.5423.0167 Farm. Resp.: Ronan Juliano Pires Faleiro - CRF-GO n° 3772 Geolab Indústria Farmacêutica S/A VP. 1B QD. 08-B Módulos 01 a 08 - DAIA Anápolis - GO - Indústria Brasileira CNPJ: 03.485.572/0001-04 geolab.com.br

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Registrado por:

Geolab Indústria Farmacêutica S/A CNPJ: 03.485.572/0001-04 VP. 1B QD.08-B MÓDULOS 01 A 08 - DAIA - ANÁPOLIS – GO www.geolab.com.br Indústria Brasileira SAC: 0800 701 6080 Fabricado por:

Geolab Indústria Farmacêutica S/A Anápolis – GO Fargimed Indústria de Medicamentos LTDA Indaiatuba – SP Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 02/09/2022.

V.10_12/2022 Anexo B Histórico de Alteração para a Bula Dados da submissão eletrônica Data do Número Assunto expediente expediente 19/07/2013 17/12/2013 17/11/2014 04/08/2015 0585423/13-7 1060918/13-1 1031423/14-7 0689500/15-0 10457 – SIMILAR – Inclusão Inicial de texto de bula – RDC 60/12 10450 SIMILAR – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 10450 SIMILAR – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 Dados da petição/Notificação que altera a bula Data do Número Data da Assunto expediente expediente Aprovação 19/07/2013 17/12/2013 17/11/2014 04/08/2015 0585423/13-7 1060918/13-1 1031423/14-7 0689500/15-0 10457 – SIMILAR – Inclusão Inicial de texto de bula – RDC 60/12 10450 SIMILAR – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 10450 SIMILAR – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 Dados das alterações de bulas Versões Apresentações Itens de bula (VP/VPS) relacionadas 19/07/2013 Versão inicial

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PVC INC X 150 17/12/2013 2. Resultados de Eficácia.

5. Advertências e Precauções.

6. Interações Medicamentosas.

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PVC INC X 150 17/11/2014 5. Advertências e Precauções.

8. Posologia e modo de usar.

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PVC INC X 150 3. Características farmacológicas.

04/08/2015 5. Advertências e precauções.

9. Reações adversas.

V.10_12/2022 2. Resultados de Eficácia 3. Características Farmacológicas 30/06/2017 1330080/17-6 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 30/06/2017 1330080/17-6 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 4. Contraindicações

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PVC INC X 150 5. Advertências e 30/06/2017 Precauções 6. Interações Medicamentosas 8. Posologia e Modo de Usar 9. Reações Adversas 18/10/2017 18/05/2018 2123221/17-1 0400745/18-0 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 18/10/2017 18/05/2018 2123221/17-1 0400745/18-0 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 5. Advertências e 18/10/2017 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 18/05/2018 Precauções 8. Posologia e Modo de Usar Dizeres legais V.10_12/2022 3. Características 27/08/18 0843344/18-5 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 27/08/18 0843344/18-5 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 farmacológicas 5. Advertências e 27/08/18 Precauções

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PVC INC X 150 8. Posologia e Modo de Usar 30/01/2020 19/07/2022 0303351/20-1 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 4445096/22-9 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 30/01/2020 19/07/2022 0303351/20-1 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 4445096/22-9 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 30/01/2020 9. Reações Adversas Dizeres legais 19/07/2022 9. Reações Adversas (Frase Vigimed) 3. Características farmacológicas 03/10/2022 4770077/22-0 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 03/10/2022 4770077/22-0 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 5. Advertências e Precauções 03/10/2022 6. Interações Medicamentosas 8. Posologia e Modo de Usar V.10_12/2022 01/12/2022 --- 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 03/10/2022 --- 10452 GENÉRICO – Notificação de Alteração de texto De bula – RDC 60/12 03/10/2022 5. Advertências e Precauções

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