VACINA MENINGOCÓCICA ACWY (CONJUGADA)

FUNDAÇÃO EZEQUIEL DIAS - FUNED - 17503475000101 BULA DO MÉDICO

VACINA MENINGOCÓCICA ACWY (CONJUGADA)

Fundação Ezequiel Dias – Funed Liofilizada 0,5 mL (1 dose) Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável vacina meningocócica ACWY (conjugada) – Bula para o Profissional de Saúde

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

vacina meningocócica ACWY (conjugada)

APRESENTAÇÃO

A vacina meningocócica ACWY (conjugada) é apresentada sob a forma de pó liofilizado e diluente para solução injetável e está disponível em embalagens com:

- 01 ou 05 fracos-ampola (vidro tipo I): oligossacarídeos conjugados do meningococo do sorogrupo A, sob a forma de pó liofilizado.

- 01 ou 05 fracos-ampola (vidro tipo I): oligossacarídeos conjugados dos meningococos dos sorogrupos C, W-135 e Y, na forma líquida como diluente.

SOMENTE PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAMUSCULAR USO PEDIÁTRICO A PARTIR DE 2 MESES DE IDADE, USO ADOLESCENTE E ADULTO COMPOSIÇÃO

Uma dose de 0,5 mL da vacina reconstituída contém:

Oligossacarídeo meningocócico A . . . . . . . . 10 mcg Conjugado com proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae . . . . . . . . 16,7 a 33,3 mcg Oligossacarídeo meningocócico C . . . . . . . . 5 mcg Conjugado com proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae . . . . . . . . 7,1 a 12,5 mcg Oligossacarídeo meningocócico W-135 . . . . . . . . 5 mcg Conjugado com proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae . . . . . . . . 3,3 a 8,3mcg Oligossacarídeo meningocócico Y . . . . . . . . 5 mcg Conjugado com proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae . . . . . . . . 5,6 a 10 mcg Excipientes: fosfato de potássio di-hidrogenado, sacarose, cloreto de sódio, fosfato de sódio di-hidrogenado mono-hidratado, fosfato dissódico hidrogenado di-hidratado e água para injetáveis.

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES A vacina meningocócica ACWY (conjugada) é indicada para imunização ativa de crianças (a partir de 2 meses de idade), adolescentes e adultos com risco de exposição à Neisseria meningitidis dos grupos A, C, W-135 e Y, para prevenção da doença meningocócica invasiva. A utilização dessa vacina deve estar em conformidade com as recomendações oficiais.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA IMUNOGENICIDADE

A eficácia da vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi inferida a partir da medida da produção de anticorpos anticapsulares sorogrupo específicos com base na atividade bactericida. O poder bactericida do soro (SBA) foi medido utilizando soro humano como fonte exógena de complemento (hSBA). O hSBA foi o correlato original de proteção contra doença meningocócica.

A imunogenicidade foi avaliada em ensaios clínicos randomizados, multicêntricos, controlados ativamente, que incluíram indivíduos com idades entre 2 meses e 65 anos de idade.

Resposta imunológica após uma série de 4 doses em lactentes (de 2 a 16 meses de idade) O desfecho pré-especificado para a imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em crianças que receberam uma série de 4 doses aos 2, 4, 6 e 12 meses de idade foi a proporção de indivíduos que alcançaram um título de hSBA ≥ 1:8, com o limite inferior do IC de 95% bilateral para a estimativa de ponto ser ≥ 80% dos vacinados para o sorogrupo A, e ≥ 85% dos vacinados para os sorogrupos C, W-135 e Y, um mês após a última dose. A imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em lactentes foi avaliada em dois estudos pivotais, randomizados, controlados, multicêntricos, que receberam uma série de 4 doses aos 2, 4, 6 e 12 meses de idade e indivíduos que receberam uma série de 4 doses aos 2, 4, 6 e 16 meses de idade.

Em dois ensaios pivotais principais foram cumpridos os critérios pré-especificados de imunogenicidade para todos os quatro sorogrupos A, C, W-135 e Y, 1 mês após completar a série de 4 doses aos 2, 4, 6 e 12 meses (Tabela 1).

Tabela 1: Resposta de anticorpo bactericida após a administração da vacina meningocócica ACWY (conjugada) na rotina de vacinação pediátrica aos 2, 4, 6 e 12 ou 16 meses de idade Sorogrupo

A

PFS-0142-005 % ≥ 1:8 IC de 95%

GMT

IC de 95% 2, 4, 6 e 12 meses de idade Estudo V59P14 – indivíduos Estudo V59_33 nos Estados Unidos Após 3ª dose Após 4ª dose Após 3ª dose Após 4ª dose N = 212 N = 84 N=202 N=168 67 94 76 89 (61, 74) (87*, 98) (69, 81) (83*, 93) 13 77 21 54 (11, 16) (55, 109) (17, 26) (44, 67) 2, 4, 6 e 16 meses de idade Estudo V59P14 – indivíduos na América Latina Após 3ª dose Após 4ª dose N=268 N=120 89 95 (85, 93) (89, 98) 43 146 (36, 52) (113, 188) 1 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável N = 204 N = 86 N=199 N=156 N=272 N=122 97 98 94 95 97 98

C

(93, 99) (92*, 100) (90, 97) (90*, 98) (94, 99) (94, 100) 108 227 74 135 150 283 (92, 127) (155, 332) (62, 87) (107, 171) (127, 177) (225, 355) N = 197 N = 85 N=194 N=153 N=264 N=112 % ≥ 1:8 96 100 98 97 98 100 IC de 95% (93, 99) (96*, 100) (95, 99) (93*, 99) (96,100) (97, 100) W-135

GMT

100 416 79 215 182 727 IC de 95% (86, 116) (288, 602) (67, 92) (167, 227) (159, 208) (586, 903) N = 182 N = 84 N=188 N=153 N=263 N=109 % ≥ 1:8 96 100 94 96 98 99 IC de 95% (92, 98) (96*, 100) (89, 97) (92*, 99) (96, 99) (95, 100)

Y GMT

73 95 51 185 125 590 IC de 95% (62, 86) (269, 580) (43, 61) (148, 233) (107, 146) (463, 751) * Os critérios pré-especificados para adequação da resposta imune encontrados foram (Estudo V59P14, coorte dos Estados Unidos: limite inferior (LI) do IC de 95% ) ≥80% para o sorogrupo A e, ≥ 85% para os sorogrupos C, W-135, e Y; Estudo V59_33: LI do IC de 95% ≥ 80% para o sorogrupo A e ≥ 85% para os sorogrupos C, W e Y.

Teste Soro Bactericida utilizando complemento humano como fonte exógena (hSBA).

% ≥ 1:8 = proporção de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 contra um determinado sorogrupo; IC = intervalo de confiança; GMT = título geométrico médio de anticorpos; N = número de lactentes elegíveis para inclusão na análise por protocolo de imunogenicidade, os quais obtiveram resultados sorológicos avaliados e disponíveis após a 3ª e 4ª doses.

% ≥ 1:8 IC de 95%

GMT

IC de 95% Em um estudo separado conduzido no Canadá com 90 crianças que receberam a vacina meningocócica ACWY (conjugada) concomitantemente com o toxoide diftérico, pertussis (acelular), toxoide tetânico, pólio inativado tipos 1, 2 e 3, Haemophilus influenzae tipo B (Hib), e vacina pneumocócica heptavalente (conjugada), a porcentagem de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 foi de 49% para o sorogrupo A, 89% para o sorogrupo C, 92% para o sorogrupo W-135 e 86% para o sorogrupo Y, 1 mês após a segunda dose da série de imunização em lactentes (doses administradas aos 2 e 4 meses de idade).

Resposta imunológica seguindo o esquema de 3 doses em crianças (2 a 12 meses de idade) No estudo V59_36, crianças com 2 meses de idade no momento da inclusão receberam 4 doses aos 2, 4, 6 e 12 meses de idade ou 3 doses aos 2, 4 e 12 meses de idade. Um mês após a segunda dose (5 meses de idade), foram vistos aumentos substanciais nas respostas imunes a todos os 4 sorogrupos. A série de 3 doses mostrou ser não inferior à série de 4 doses para os sorogrupos C, W-135 e Y no 1º mês após a dose aos 12 meses de idade.

Os GMT de hSBA aos 13 meses também foram similares entre os grupos de 3 doses e 4 doses para os sorogrupos C, W-135 e Y (Tabela 2).

A não inferioridade do sorogrupo A não foi avaliada.

Tabela 2: Respostas de anticorpos bactericidas seguindo esquema de 3 doses (2, 4 e 12 meses) e 4 doses da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em crianças com vacinas pediátricas de rotina Porcentagem de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 hSBA GMTs MenACWY 3 doses MenACWY 4 doses MenACWY 3 doses MenACWY 4 doses 5 meses 13 meses 7 meses 13 meses 5 meses 13 meses 7 meses 13 meses

A

N=157 N=146 N=157 N=141 N=157 N=146 N=157 N=141 43 88 84 96 7,09 59 28 94 (35, 51) (82, 93) (77, 89) (91, 98) (5,62, 8,94) (45, 77) (23, 35) (76, 117)

C

N=170 N=160 N=176 N=152 N=170 N=160 N=176 N=152 86 95* 95 99 50 124 86 160 (80, 91) (90, 98) (91, 98) (95, 100) (39, 64) (99, 156) (70, 104) (130, 198) W-135 N=162 N=153 N=162 N=138 N=162 N=153 N=162 N=138 86 99* 99 99 55 248 90 244 (80, 91) (96, 100) (96, 100) (96, 100) (42, 71) (202, 303) (77, 104) (195, 305)

Y

N=152 N=154 N=163 N=146 N=152 N=154 N=163 N=146 67 100* 94 99 20 212 52 254 (59, 75) (98, 100) (90, 97) (96, 100) (15, 26) (175, 258) (43, 64) (203, 318) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) * Critério de não-inferioridade alcançado (limite inferior do IC de 95% > - 10% para os diferentes grupos da vacina (série de 3 doses menos série de 4 doses).

Sorogrupo No estudo V59P14, crianças com 2 meses de idade no momento da inclusão receberam 3 doses aos 2, 6 e 12 meses de idade ou 4 doses aos 2, 4, 6 e 18 meses de idade e foram avaliadas para resposta imune aos 7 meses de idade. Entre os 284 lactentes que receberam doses aos 2 e 6 meses, 74%, 94%, 99%, 97% apresentaram hSBA ≥ 1: 8 contra os sorogrupos A, C, W-135 e Y, respectivamente, em comparação com 89%, 97%, 98% e 98% dos 277 lactentes que receberam doses aos 2, 4 e 6 meses. Os critérios de não inferioridade pré-especificados para os sorogrupos C, W-135 e Y foram alcançados.

Resposta imunológica seguindo esquema de 2 doses em crianças de 6 meses a 23 meses de idade A imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi avaliada em crianças, que não receberam as 4 doses da série, mas receberam duas doses da série. Entre os 386 indivíduos incluídos na análise por protocolo, após administração da vacina meningocócica ACWY (conjugada) aos 7-9 meses e aos 12 meses, as proporções de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 para os sorogrupos A, C, W-135 e Y foram respectivamente: 88% (84-91), 100% (98-100), 98% (96-100) e 96% (93-99).

PFS-0142-005 2 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável Uma segunda dose da série foi também examinada em um estudo com crianças latino-americanas que receberam a vacina meningocócica ACWY (conjugada) aos 12 e 16 meses de idade. Dentre os 106 indivíduos incluídos na análise por protocolo, as proporções de indivíduos com hSBA ≥1:8 para os sorogrupos A, C, W-135 e Y foram, respectivamente, de 97% (92-99), 100% (96-100), 100% (96-100) e 100% (96100).

Em um estudo de fase 3, randomizado controlado, aproximadamente 600 lactentes saudáveis e crianças na Alemanha e na Austrália foram randomizados em três grupos: aqueles que receberam duas doses da vacina meningocócica ACWY (conjugada) aos 6 e 12 meses de idade ou dose única da vacina meningocócica ACWY (conjugada) aos 12 meses de idade, ou dose única da vacina adsorvida meningocócica C (conjugada) aos 12 meses de idade. A não-inferioridade de 1 dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) versus uma dose da vacina adsorvida meningocócica C (conjugada), em termos de percentagem de indivíduos com títulos de hSBA ≥ 1:8 para o sorogrupo C, não foi alcançada; entretanto, a resposta imune para o sorogrupo C foi robusta (83% versus 92%) após uma dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada). Uma análise ad hoc, levando em consideração os títulos de pré-vacinação também foi realizada, onde foi demonstrado que a resposta sérica, após dose única da vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi comparável à dose única da vacina adsorvida meningocócica C (conjugada) em crianças de 12 meses de idade. Além disso, o esquema recomendado de duas doses da vacina meningocócica ACWY (conjugada) induziu respostas imunes mais elevadas do que a dose única da vacina meningocócica ACWY (conjugada) ou da vacina adsorvida meningocócica C (conjugada) aos 12 meses de idade.

Persistência da resposta imune aos 40 e 60 meses de idade após série de vacinação primária de 4 doses ou 2 doses em lactentes e crianças (2 meses a 23 meses de idade) A persistência de anticorpos aos 40 e 60 meses de idade após a vacinação primária quer com quatro doses no primeiro ano de vida ou duas doses no segundo ano de vida foi avaliada no estudo de extensão V59P14E1. Um nível substancial de persistência de anticorpos contra os sorogrupos W e Y foi observado, com as percentagens de indivíduos com títulos de hSBA ≥ 1:8 depois de uma sèrie primária de quatro doses para lactentes ou de duas doses no segundo ano de vida, maior do que o controle naive (sem exposição prévia) em ambos os momentos.

GMTs de hSBA também foram elevados em ambos os grupos de indivíduos vacinados, em comparação com controles naive em ambos os momentos. Para os sorogrupos A e C, os níveis de anticorpos foram mais elevados do que os dos controles naive para os indivíduos que tinham recebido duas doses da vacina meningocócica ACWY (conjugada) no segundo ano de vida no estudo principal tanto aos 40 quanto aos 60 meses de idade. Entre os indivíduos que receberam a série de imunização de 4 doses para lactentes no estudo principal, os títulos de anticorpos aos 40 meses de idade foram maiores do que os dos controles naive, mas mais baixos do que os de indivíduos que receberam duas doses no segundo ano de vida. No entanto, aos 60 meses de idade, os níveis de anticorpos contra os sorogrupos A e C foram, em geral, ligeiramente maiores do que os dos controles naive para os que receberam quatro doses primárias da vacina meningocócica ACWY (conjugada) (Tabela 3).

Não há dados sobre persistência de anticorpos em longo prazo depois de uma série de três doses e há dados muito limitados após uma única dose administrada em crianças de 2 a 23 meses de idade.

Tabela 3: Persistência da resposta imune aos 40 e 60 meses de idade após a série de vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) em lactentes e crianças (2 a 23 meses de idade) Vacinação primária de 2 a 23 meses de idade Série de 4 doses (2, 4, 6 e 12/13 meses de idade) Tempo de persistência Sorogrupo

A

40 meses %hSBA ≥1:8 (IC de 95%) hSBA GMTs (IC de 95%) N=121 N=121 2,44 (1,95, 3,07) N=121 5,55 (4,09, 7,55) N=118 23 (17 - 31) N=119 15 (11, 21) 9 (5, 16) N=121

C

W-135

Y

29 (31, 38) N=118 74 (65, 81) N=119 63 (54, 72) 60 meses %hSBA ≥1:8 (IC de 95%) hSBA GMTs (IC de 95%) Série de 2 doses (12/13 e 15) 40 meses 60 meses %hSBA ≥1:8 (IC de 95%) hSBA GMTs (IC de 95%) %hSBA ≥1:8 (IC de 95%) hSBA GMTs (IC de 95%) N=122 N=122 N=48 N=48 N=48 N=48 6 (2, 11) 2,22 (1,82, 2,71) 31 (19, 46) 4,19 (3,04, 5,78) 25 (14, 40) 3,53 (3,65, 477) N=122 N=122 N=47 N=47 N=48 N=48 26 (19, 35) 5,23 (3,95, 6,93) 55 (40, 70) 12 (7,43, 20) 54 (39, 69) 13 (8,34, 21) N=120 69 (59, 77) N=121 56 (47, 65) N=120 17 (13, 22) N=121 11 (8,39, 15) N=46 85 (71, 94) N=47 79 (64, 89) N=46 40 (25, 63) N=47 28 (17, 45) N=47 81 (67, 91) N=48 73 (58, 85) N=47 24 (15, 37) N=48 16 (10, 25) Imunogenicidade em crianças (2 a 10 anos de idade) No estudo pivotal V59P20, a imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi comparada à da vacina meningocócica A, C, W-135 e Y conjugada com toxoide diftérico (MenACWY-D); 1170 crianças foram vacinadas com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) e 1161 receberam a vacina comparadora nas populações por protocolo. Nos dois estudos de suporte, V59P8 e V59P10, a imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi comparada à da vacina meningocócica ACWY polissacarídica (MenACWYPS).

No estudo pivotal, randomizado, observador cego, V59P20, onde os participantes foram divididos por idade (2-5 anos e 6-10 anos de idade ), a imunogenicidade de uma única dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) um mês após a vacinação foi comparada à dose da vacina MenACWY-D. Em ambos os grupos etários, a não inferioridade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em relação à vacina MenACWY-D, para a proporção de indivíduos com sororesposta e percentual de indivíduos com hSBA ≥ 1:8, foi demonstrada para os PFS-0142-005 3 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável sorogrupos C, W-135 e Y, mas não para o sorogrupo A. Para ambos os grupos etários (2-5 anos e 6-10 anos de idade), a resposta imune conforme mensurada pelo hSBA GMTs foi não inferior para todos os sorogrupos (Tabela 4).

Tabela 4: Comparação das respostas de anticorpos bactericidas séricos para a vacina meningocócica ACWY (conjugada) e para a vacina MenACWY-D um mês após a vacinação de indivíduos de 2 a 10 anos de idade 2-5 anos de idade 6-10 anos de idade MenACW

Y

(IC de 95%) MenACW Y-D (IC de 95%) N=606 72 (68, 75) N=611 77 (73, 80) Diferença Percentual (MenACW YMenACWY MenACW -D) ou

Y

razão de (IC de

GMT

95%) (MenACW Y/ MenACWY -D) (IC de 95%) N=551 -5 77 (-10,0, -0.3) (73, 80) 72 (68, 75) 26 (22, 30) 78 (74, 81) 25 (21, 29) -6 (-11, -1) 1,04* (0,86, 1,27)

C

% Sororesposta ‡ N=607 60 (56, 64) N=615 56 (52, 60) 4* (-2, 9) % ≥ 1:8 68 (64, 72) 18 (15, 20) N=594 72 (68, 75) 64 (60, 68) 13 (11, 15) N=605 58 (54, 62) 4* (-1, 10) 1,33* § (1,11, 1,6) 90 (87, 92) 43 (38, 50) N=593 66 (62, 70) 75 (71, 78) 21 (19, 25) N=600 45 (41, 49) 15* § (11, 19) 2,02* § (1,71, 2,39) Desfecho do Sorogrupo

A

% Sororesposta‡ % ≥ 1:8

GMT GMT

W-135 % Sororesposta ‡ % ≥ 1:8

GMT Y

% Sororesposta ‡ 14 * § (9, 19) 21 * § (16, 27) MenAC WY-D (IC de 95%) 2-10 anos de idade Diferença Percentual (MenACWY MenACWY- MenACW

Y

D) ou razão (IC de de GMT 95%) (MenACWY / MenACWYD) (IC de 95%) MenACW Y-D (IC de 95%) Diferença Percentual (MenACWY MenACWYD) ou razão de GMT (MenACWY / MenACWYD) (IC de 95%) N=541 83 (79, 86) -6 (-11, -1) N=1157 74 (71, 76) N=1152 80 (77, 82) 77 (74, 81) 35 (29, 42) 83 (80, 86) 35 (29, 41) -6 (-11, -1) 1,01* (0,83, 1,24) 75 (72, 77) 30 (27, 34) 80 (78, 83) 29 (26, 33) N=554 63 (59, 67) N=539 57 (53, 62) 6* (0, 11) N=1161 61 (58, 64) N=1154 57 (54, 60) 77 (73, 80) 36 (29, 45) N=542 57 (53, 61) 74 (70, 77) 27 (21, 33) N=533 44 (40, 49) 3* (-2, 8) 1,36* § (1,06, 1,73) 72 (70, 75) 23 (21, 27) N=1136 65 (62, 67) 68 (66, 71) 17 (15, 20) N=1138 51 (48, 54) 4* (0, 8) 1,34* § (1,15, 1,56) 91 (88, 93) 61 (52, 72) N=545 58 (54, 62) 84 (81, 87) 35 (30, 42) N=539 39 (35, 44) 7* § (3, 11) 1,72* § (1,44, 2,06) 90 (88, 92) 49 (44, 54) N=1138 62 (60, 65) 79 (77, 81) 26 (23, 29) N=1139 42 (40, 45) 11* § (8, 14) 1,87* § (1,65, 2,12) 13* § (7, 18) 19* § (13, 24) -6* (-9, -2) -6* (-9, -3) 1,03* (0,89 1,18) 5* § (1, 9) 13* § (9, 17) 20* § (16, 24) 76 57 19* § 79 63 16* § 77 60 18* § (72, 79) (53, 61) (14, 24) (76, 83) (59, 67) (11, 21) (75, 80) (57, 63) (14, 21) 24 10 2,36* § 34 14 2,41* § 29 12 2,37* §

GMT

(20, 28) (8,68, 12) (1,95, 2,85) (28, 41) (12, 17) (1,95, 2,97) (25, 32) (11, 14) (2,06, 2,73) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) ‡ A sororesposta foi definida como: a) hSBA ≥1:8 pós-vacinação para indivíduos com um hSBA <1:4 pré-vacinação; ou b) pelo menos 4 vezes maior do que os títulos do período basal para indivíduos com um hSBA ≥ 1:4 prè-vacinação.

* Foi atendido o critério de não inferioridade (o limite inferior do IC de 95% bilateral > -10 % para diferenças entre os grupos de vacina [MenACWY menos MenACWY-D] e > 0,5 para razão de GMTs [MenACWY / MenACWY-D]).

§ Diferença estatisticamente significante (o limite inferior do IC de 95% bilateral > 0 % para diferenças entre os grupos de vacina ou > 1,0 para razão de GMTs).

% ≥ 1:8 No mesmo estudo, grupos separados de crianças, com idade de 2 a 5 anos (N=297) na população por protocolo foram imunizadas com duas doses da vacina meningocócica ACWY (conjugada), com intervalos de 2 meses. As taxas de sororesposta observadas (com IC de 95%) 1 mês após a segunda dose foram: 91% (87-94), 98% (95-99), 89% (85-92) e 95% (91-97) para os sorogrupos A, C, W-135 e Y, respectivamente. As proporções de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 (IC de 95%) foram de 91% (88-94), 99% (97-100), 99% (98-100) e 98% (9599) para os sorogrupos A, C, W-135 e Y, respectivamente. Os hSBA GMTs (IC de 95%) para este grupo foram de 64 (51-81), 144 (118177), 132 (111-157) e 102 (82-126) para os sorogrupos A, C, W-135 e Y, respectivamente.

Em outro estudo randomizado, observador cego (V59P8), crianças norte-americanas foram imunizadas com uma única dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) (N=284) ou da vacina MenACWY-PS (N=285). Em crianças com 2 - 10 anos de idade, bem como em cada PFS-0142-005 4 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável grupo etário separado (2 - 5 e 6 - 10 anos de idade), a resposta imune medida atravès da porcentagem de indivíduos com sororesposta, hSBA ≥ 1:8 e GMTs foi não inferior à vacina comparadora MenACWY-PS (Tabela 5).

Tabela 5: Comparação das respostas de anticorpos bactericidas séricos para a vacina meningocócica ACWY (conjugada) e para a vacina MenACWY-PS, 1 mês e 12 meses após a vacinação dos indivíduos de 2 a 10 anos de idade Desfecho do Sorogrupo Diferença Percentual (MenACWY MenACWYMenACWYMenACWY PS) ou razão de

PS

(IC de 95%)

GMT

(IC de 95%) (MenACWY / MenACWY PS) (IC de 95%) 1 mês após vacinação

A

N=280 N=281 Sororesposta ‡ 79 (74, 84) 37 (31, 43) % ≥ 1:8 79 (74, 84)

GMT C

Sororesposta ‡ % ≥ 1:8

GMT

W-135 Sororesposta ‡ % ≥ 1:8

GMT Y

Sororesposta ‡ % ≥ 1:8

GMT

MenACWY (IC de 95%) MenACWY-PS (IC de 95%) Diferença Percentual (MenACWY – MenACWYPS) ou razão de

GMT

(MenACWY / MenACWYPS) (IC de 95%) 12 meses após vacinação N=253 N=238 43 *§ (35, 50) n/a n/a 37 (31, 43) 42 *§ (35, 49) 23 (18, 29) 13 (9, 18) 10 *§ (3, 17) 36 (30, 44) 6,31 (5,21, 7,64) 5,74 (4,38, 7,53) 3,88 (3,39, 4,44) 3 (2,61, 3,44) 1,29 *§ (1,07, 1,57) N=281 64 (59, 70) 73 (68, 78) N=283 43 (38, 49) 54 (48, 60) N=252 N=240 21*§ (13, 29) 19 *§ (11, 27) n/a n/a 53 (47, 59) 44 (38, 51) 9* (0, 18) 26 (21, 34) 15 (12, 20) 1,71*§ (1,22, 2,40) 11 (8,64, 13) 9,02 (7,23, 11) 1,19* (0,87, 1,62) N=279 67 (61, 72) 92 (88, 95) N=282 31 (26, 37) 66 (60, 71) N=249 N=237 35 *§ (28, 43) 26 *§ (20, 33) n/a n/a 90 (86, 94) 45 (38, 51) 46 *§ (38, 53) 60 (50, 71) 14 (12, 17) 4,26*§ (3,35, 5,43) 42 (35, 50) 7,57 (6,33, 9,07) 5,56 *§ (4,32, 7,15) N=280 75 (70, 80) 88 (83, 91) N=282 38 (32, 44) 53 (47, 59) N=250 N=239 37 *§ (30, 45) 34*§ (27, 41) n/a n/a 77 (71, 82) 32 (26, 38) 45 *§ (37, 53) 54 (44, 66) 11 (9,29, 14) 4,70 *§ (3,49, 6,31) 27 (22, 33) 5,29 (4,34, 6,45) 5,12 *§ (3,88, 6,76) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) ‡ A sororesposta foi definida como: a) hSBA ≥1:8 pós-vacinação para indivíduos com hSBA <1:4 pré-vacinação; ou b) pelo menos 4 vezes maior do que os títulos do período basal para indivíduos com um hSBA ≥ 1:4 prè-vacinação.

* Foi atendido o critério de não inferioridade (o limite inferior do IC de 95% bilateral > -10 % para diferenças entre os grupos de vacina [MenACWY menos MenACWY-PS] e > 0,5 para razão de GMTs [MenACWY / MenACWY-PS]).

§ Diferença estatisticamente significante (o limite inferior do IC de 95% bilateral > 0 % para diferenças entre os grupos de vacina ou > 1,0 para razão de GMTs).

n/a = não aplicável Em um estudo randomizado, observador cego (V59P10) conduzido na Argentina, crianças foram imunizadas com uma única dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) (N=949) ou da vacina MenACWY-PS (N=551).

A imunogenicidade foi avaliada em um conjunto de 150 indivíduos em cada grupo da vacina. A resposta imune observada nas crianças de 2 - 10 anos de idade foi muito similar àquela observada no estudo V59P8 apresentado acima: a resposta imune da vacina meningocócica ACWY (conjugada) 1 mês após a vacinação, conforme medida pelo percentual de indivíduos com sororesposta, hSBA ≥ 1:8 e GMTs foi não inferior â vacina MenACWY-PS.

Persistência da resposta imune e resposta de reforço em crianças (2-10 anos de idade) PFS-0142-005 5 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável A persistência da resposta imune um ano após a vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi avaliada no estudo V59P8. Um ano após a vacinação, a resposta imune da vacina meningocócica ACWY (conjugada) continuou a ser estatisticamente maior do que a ACWY-PS para os sorogrupos A, W-135 e Y, medido através da porcentagem de indivíduos com hSBA≥1:8 e GMTs. A vacina meningocócica ACWY (conjugada) não foi inferior nestes parâmetros para o sorogrupo C (Tabela 5).

A persistência de anticorpos 5 anos após a vacinação primária foi avaliada no estudo de extensão V59P20E1. Houve persistência substancial de anticorpos contra os sorogrupos C, W e Y, sendo que as porcentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 foram 32% e 56% contra o sorogrupo C nos indivíduos com 2 - 5 anos e 6 - 10 anos de idade, respectivamente; 74 % e 80% contra o sorogrupo W e, 48% e 53% contra o sorogrupo Y. GMTs foram respectivamente 6,5 e 12 para o sorogrupo C, 19 e 26 para o sorogrupo W e 8,13 e 10 para o sorogrupo Y. Para o sorogrupo A, 14% e 22% dos indivíduos com 2 - 5 anos e 6 - 10 anos de idade, respectivamente, apresentaram hSBA ≥ 1:8 (GMTs 2,95 e 3,73). Os níveis para todos os sorogrupos foram superiores aos observados em crianças não vacinadas com vacina meningocócica de idade similar. As crianças também receberam uma dose de reforço da vacina meningocócica ACWY (conjugada), 5 anos após a vacinação primária de dose önica. Todos os indivíduos de ambos os grupos etários apresentaram hSBA ≥ 1:8 em diferentes sorogrupos, com títulos de anticorpos muitas vezes superiores aos observados após a vacinação primária (Tabela 6).

Tabela 6: Persistência das respostas imunes 5 anos após a vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) e respostas imunes 1 mês após uma dose de reforço entre indivíduos entre 2 e 5 anos e 6-10 anos no momento da vacinação primária 2 - 5 anos de idade Persistência 5 anos 1 mês após reforço %hSBA hSBA %hSBA hSBA GMTs ≥1:8 GMTs ≥1:8 (IC de 95%) (IC de (IC de (IC de 95%) 95%) 95%) Sorogrupo N=96

A

14 (7, 22) N=96 32 (23, 43) N=96 74 (64, 82) N=96 48 (38, 58)

C

W-135

Y

N=96 2,95 (2,42, 3,61) N=96 6,5 (4,75, 8,9) N=96 19 (14, 25) N=96 8,13 (6,11, 11) 6 - 10 anos de idade Persistência 5 anos 1 mês após reforço hSBA hSBA GMTs GMTs (IC de 95%) %hSBA ≥1:8 %hSBA ≥1:8 (IC de (IC de 95%) (IC de 95%) 95%) N=95 N=95 N=64 N=64 N=60 N=60 100 (96, 100) 361 (299, 436) 22 (13, 34) 3,73 (2,74, 5,06) 100 (94, 100) 350 (265, 463) N=94 100 (96, 100) N=95 100 (96, 100) N=94 100 (96, 100) N=94 498 (406, 610) N=95 1534 (1255, 1873) N=94 1693 (1360, 2107) N=64 56 (43, 69) N=64 80 (68, 89) N=64 53 (40, 66) N=64 12 (7,72, 19) N=64 26 (18, 38) N=64 10 (6,51, 16) N=60 100 (94, 100) N=60 100 (94, 100) N=59 100 (94, 100) N=60 712 (490, 1036) N=60 1556 (1083, 2237) N=59 1442 (1050, 1979) Imunogenicidade em adolescentes No estudo pivotal (V59P13), adolescentes ou adultos receberam uma dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) (N=2649) ou uma vacina comparadora (MenACWY-D) (N=875). O soro foi coletado antes e 1 mês após a vacinação.

Em outro estudo (V59P6), conduzido em 524 adolescentes, a imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi comparada à da vacina MenACWY-PS.

Na população com 11-18 anos de idade do estudo pivotal, V59P13, foi demonstrada não inferioridade da vacina meningocócica ACWY (conjugada), em comparação à vacina MenACWY-D para todos os quatro sorogrupos empregando todos os três desfechos (% de sororesposta [desfecho primário], % hSBA ≥ 1:8 e hSBA GMTs). Todos os desfechos foram avaliados um mês após a vacinação (Tabela 7).

0

(-4, 4)*

GMT

50 (39, 65) 41 (30, 55) 1,22 (0,97, 1,55)* - Sorogrupo

A

Sororesposta em %‡ % ≥ 1:8

GMT C

Sororesposta em %‡ PFS-0142-005 MenACWY / MenACWY-D (IC de 95%) MenACWY (IC de 95%) 1,63 (1,31, 2.02) *§ 2 (-2, 7)* 6 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável W-135 N=1024 N=288 Sororesposta em %‡ 75 (72, 77) 96 (95, 97) 87 (74, 102) N=1036 68 (65, 71) 63 (57, 68) 88 (84, 92) 44 (35, 54) N=294 41 (35, 47) % ≥ 1:8 88 (85, 90) 69 (63, 74) - 19 (14, 25) *§

GMT

51 (42, 61) 18 (14, 23) 2,82 (2,26, 3,52) *§ - % ≥ 1:8

GMT Y

Sororesposta em %‡ 2,00 (1,66, 2,42) *§ 12 (6, 18) *§ 8% (4, 12) *§ 27 (20, 33) *§ MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) ‡ A sororesposta foi definida como: indivíduos com um hSBA <1:4 prè-vacinação, um hSBA ≥1:8 pós-vacinação e, nos indivíduos com um hSBA ≥ 1:4 prè-vacinação, um título pós-vacinação pelo menos 4 vezes maior do que o do período basal.

* Foi atendido o critério de não inferioridade para o desfecho primário (o limite inferior do IC de 95% bilateral > -10 % para diferenças entre os grupos de vacina, [MenACWY menos MenACWY-D] e > 0,5 para a razão de GMTs [MenACWY/MenACWY-D]).

§ Diferença estatisticamente significante (limite inferior do IC de 95% bilateral > 0% para diferenças entre os grupos de vacina, ou > 1,0 para a razão de GMTs).

A persistência da resposta imune para a vacina meningocócica ACWY (conjugada), 21 meses após a vacinação entre o grupo de indivíduos com idade de 11 - 18 anos de idade no momento da vacinação é apresentada na Tabela 8.

Tabela 8: Persistência da resposta imune aproximadamente 21 meses após a vacinação com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) (indivíduos com idade de 11 - 18 anos de idade no momento da vacinação) Desfecho do Sorogrupo

A

% ≥ 1:8 MenACWY (IC de 95%) MenACWY-D (IC de 95%) Naive‡ (IC de 95%) MenACWY vs MenACWY-D (IC de 95%) Valor de P§ N=275 N=179 N=97 36 23 5 0,040* (30, 42) (17, 30) (2, 12)

GMT

5.29 3,5 2,36 0,012* (4,63, 6,05) (2,97, 4,14) (1,88, 2.96)

C

N=275 N=179 N=97 % ≥ 1:8 62 59 42 0,360 (56, 68) (52, 66) (32, 53)

GMT

10 8,96 5,95 0,200 (9,02, 12) (7,51, 11) (4,68, 7,56) W-135 N=273 N=176 N=97 % ≥ 1:8 84 74 51 0,036* (79, 88) (67, 80) (40, 61)

GMT

18 14 7,80 0,154 (15, 20) (12, 17) (6,11, 9,97)

Y

N=273 N=176 N=97 % ≥1:8 67 54 40 0,040* (61, 72) (47, 62) (30, 51)

GMT

12 7,85 5,14 0,012* (10, 14) (6,54, 9,43) (4,01, 6,60) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) ‡ Indivíduos com idades combinadas previamente não imunizados com a vacina meningocócica.

§ Ajustado para comparações múltiplas utilizando o método step-down Bonferroni (Holm).

* Valor de P < 0,05.

MenACWY vs Naive (IC de 95%) Valor de P§ MenACWY-D vs Naive (IC de 95%) Valor de P§ 0,012* 0,012* 0,012* 0,030* 0,012* 0,040* 0,012* 0,028* 0,012* 0,012* 0,012* 0,012* 0,012* 0,046* 0,012* 0,028* No estudo de não inferioridade, V59P6, a imunogenicidade foi avaliada entre adolescentes na faixa etária de 11-17 anos randomizados para receber a vacina meningocócica ACWY (conjugada) ou a vacina meningocócica ACWY polissacarídica (MenACWY-PS). A vacina meningocócica ACWY (conjugada) demonstrou ser não inferior à vacina MenACWY-PS para todos os quatro sorogrupos (A, C, W e Y) de acordo com a sororesposta, as proporções atingindo hSBA ≥ 1:8 e GMTs (Tabela 9).

Tabela 9: Imunogenicidade de uma dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) ou da vacina MenACWY-PS em adolescentes, medidas 1 mês após a vacinação PFS-0142-005 7 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável Sorogrupo MenACWY (IC de 95%) MenACWY-PS (IC de 95%) MenACWY menos MenACWY-PS + MenACWY / MenACWYPS† (IC de 95%) (IC de 95%)

A

Sororesposta em %‡ % ≥ 1:8 N=148 N=179 80 41 39*§ (73, 86) (34, 49) (29, 48) 81 41 40*§ (74, 87) (34, 49) (30, 49)

GMT

34 6,97 4,87*§ (26, 44) (5,51, 8,82) (3,41, 6,95)

C

N=148 N=177 Sororesposta em 76 54 21 *§ %‡ (68, 82) (47, 62) (11, 31) % ≥ 1:8 83 63 20 *§ (76, 89) (56, 70) (10, 29)

GMT

58 30 1,9 *§ (39, 85) (21, 43) (1,13, 3,19) W-135 N=146 N=173 Sororesposta em 84 71 14 *§ %‡ (77, 90) (63, 77) (5, 23) % ≥ 1:8 90 86 4%* (84, 95) (80, 91) (-3, 11)

GMT

49 30 1,65 *§ (39, 62) (24, 37) (1,22, 2,24)

Y

N=147 N=177 Sororesposta em 86 66 20 *§ %‡ (79, 91) (59, 73) (11, 28) % ≥ 1:8 95 81 14 *§ (90, 98) (74, 86) (7, 21)

GMT

100 34 2,91 *§ (74, 134) (26, 45) (1,99, 4,27) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) ‡ A sororesposta foi definida como: a) hSBA ≥ 1:8 pós-vacinação para indivíduos com hSBA < 1:4 pré-vacinação; ou b) pelo menos 4 vezes maior do que os títulos do período basal para indivíduos com um hSBA ≥ 1:4 prè-vacinação.

+ Diferenças nas proporções para vacina meningocócica ACWY (conjugada) menos MenACWY-PS.

† Razão de GMTs entre vacina meningocócica ACWY (conjugada) e MenACWY-PS.

* Foi atendido o critério de não inferioridade (o limite inferior do IC de 95% bilateral > 10 % para diferenças entre os grupos de vacina [MenACWY menos MenACWY-PS], > 0.5 para proporções de GMTs [MenACWY menos MenACWY-PS]).

§ Diferença estatisticamente significante (limite inferior do IC de 95% bilateral > 0% para diferenças entre os grupos de vacina, ou >1,0 para a razão de GMTs).

Persistência da resposta imune e da resposta ao reforço em adolescentes No estudo V59P13E1, a persistência da resposta imune contra os sorogrupos A, C, W-135 e Y foi avaliada aos 21 meses, 3 anos e 5 anos após a vacinação primária entre os indivíduos de 11 a 18 anos no momento da vacinação.

As porcentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 permaneceram constantes contra os sorogrupos C, W e Y de 21 meses a 5 anos após a vacinação no grupo vacina meningocócica ACWY (conjugada) e diminuíram ligeiramente ao longo do tempo contra o sorogrupo A (Tabela 10). Cinco anos após a vacinação primária, houve porcentagens significativamente maiores de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 no grupo vacina meningocócica ACWY (conjugada) do que nos indivíduos de controle não vacinados contra todos os quatro sorogrupos.

Tabela 10: Persistência de respostas imunes aproximadamente 21 meses, 3 anos e 5 anos após a vacinação com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) (os indivíduos tinham entre 11 e 18 anos no momento da vacinação) Sorogrupo Tempo

A

21 meses 3 anos 5 anos PFS-0142-005 Porcentagens de indivíduos com hSBA≥1:8 MenACWY

ACWY-D

P valor (IC de 95%) (IC de 95%) MenACWY vs ACWY-D N=100 N=60 45 27 0,021 (35, 55) (16, 40) 38 18 0,009 (28, 48) (10, 30) 35 37 0,83 (26, 45) (25, 50) MenACWY (IC de 95%) hSBA GMTs

ACWY-D

(IC de 95%) N=100 6,57 (4,77, 9,05) 5,63 (3,97, 7,99) 4,43 (3,13, 6,26) N=60 4,10 (2,82-5,97) 3,67 (2,44, 5,53) 4,89 (3,26, 7,33) P valor MenACWY vs

ACWY-D

0,035 0,078 0,68 8 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável

C

N=100 N=59 61 63 (51, 71) (49, 75) 3 anos 68 68 (58, 77) (54, 79) 5 anos 64 63 (54, 73) (49, 75) W-135 N=99 N=57 21 meses 86 60 (77, 92) (46, 72) 3 anos 85 65 (76, 91) (51, 77) 5 anos 85 70 (76, 91) (57, 82)

Y

N=100 N=60 21 meses 71 53 (61, 80) (40, 66) 3 anos 69 55 (59, 78) (42, 68) 5 anos 67 55 (57, 76) (42, 68) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) 21 meses 0,83 0,98 0,87 <0,001 0,004 0,029 0,024 0,075 0,13 N=100 11 (8,12, 15) 16 (11, 25) 14 (8,83, 24) N=99 18 (14, 25) 31 (21, 46) 32 (21, 47) N=100 14 (10, 19) 14 (9,68, 20) 13 (8,8, 20) N=59 7,64 (5,4, 11) 18 (11, 29) 20 (11, 36) N=57 9,3 (6,57, 13) 17 (11, 28) 19 (12, 31) N=60 6,77 (4,73, 9,69) 7,11 (4,65, 11) 8,02 (4,94, 13) 0,085 0,81 0,34 <0,001 0,041 0,074 <0,001 0,008 0,078 Uma dose de reforço da vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi administrada 3 anos após a vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) ou ACWY-D. Ambos os grupos mostraram uma resposta robusta à dose de reforço da vacina meningocócica ACWY (conjugada) um mês após a vacinação (100% dos indivíduos apresentaram hSBA ≥ 1:8 para os sorogrupos) e esta resposta foi largamente persistente durante 2 anos após a dose de reforço para os sorogrupos C, W e Y (com 87% a 100% dos indivíduos com hSBA ≥ 1:8 para os sorogrupos). Observou-se um pequeno declínio nas porcentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 contra o sorogrupo A, embora as porcentagens tenham permanecido altas (77% a 79%).

As GMT diminuíram ao longo do tempo como esperado, mas permaneceram entre 2 e 8 vezes mais altas do que os valores pré-reforço (Tabela 10).

No estudo V59P6E1, um ano após a vacinação, a porcentagem de indívíduos imunizados com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) com hSBA ≥ 1:8 manteve-se significativamente maior em comparação aos imunizados com ACWY-PS para os sorogrupos C, W-135 e Y, e similar entre os dois grupos de estudo para o sorogrupo A. O hSBA GMTs para os sorogrupos W-135 e Y foi maior entre os imunizados com a vacina meningocócica ACWY (conjugada). Cinco anos após a vacinação, a porcentagem de indivíduos imunizados com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) com hSBA ≥ 1:8 manteve-se significativamente maior em comparação com os imunizados com ACWYPS para os sorogrupos C e Y. Foram observados maiores GMT hSBA para os sorogrupos W-135 e Y (Tabela 11).

Tabela 11: Persistência da resposta imune aproximadamente 12 meses e 5 anos após a vacinação com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) e ACWY-PS (os indivíduos tinham entre 11 e 18 anos no momento da vacinação) Sorogrupo

A

Tempo 12 meses Porcentagem de indivíduos com hSBA≥1:8 P valor MenACWY MenACWY

ACWY-PS

vs ACWY-PS N=50 N=50 41% 43% (27, 56) (28, 59) 0,73 30% (18, 45) N=50 82% 12 meses (68, 91)

C

76% 5 anos (62, 87) N=50 92% 12 meses (80, 98) W-135 72% 5 anos (58, 84) N=50 78% 12 meses (63, 88)

Y

76% 5 anos (62, 87) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) 5 anos PFS-0142-005 44% (30, 59) N=50 52% (37, 68) 62% (47, 75) N=50 52% (37, 68) 56% (41, 70) N=50 50% (35, 65) 50% (36, 64) 0,15 <0,001 0,042 <0,001 0,093 0,001 0,002 hSBA GMTs MenACWY

ACWY-PS

N=50 N=50 5,19 (3,34, 8,09) 6,19 (3,96, 9,66) 5,38 (3,29, 8,78) N=50 29 (15, 57) 21 (12, 37) N=50 41 (26, 64) 30 (18, 52) N=50 34 (20, 57) 30 (18, 49) 7,75 (4,83, 12) N=50 17 (8,55, 33) 20 (12, 35) N=50 10 (6,41, 16) 13 (7,65, 22) N=50 9,28 (5,5, 16) 8,25 (5,03, 14) P valor MenACWY vs

ACWY- PS

0,54 0,24 0,22 0,92 <0,001 0,012 <0,001 <0,001 9 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável Uma dose de reforço da vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi administrada 5 anos após a vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) ou ACWY-PS. 7 dias após a dose de reforço 98% - 100% dos indivíduos que receberam previamente a vacina meningocócica ACWY (conjugada) e 73% - 84% dos indivíduos que receberam previamente ACWY-PS atingiram hSBA ≥ 1:8 contra os sorogrupos A, C, W-135 e Y. Um mês após a vacinação, as porcentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 foram 98% - 100% e 84% - 96%, respectivamente.

Um aumento significativo nos hSBA GMTs contra os quatro sorogrupos também foi observado aos 7 e 28 dias após a dose de reforço (Tabela 12).

Tabela 12: Resposta ao reforço: respostas de anticorpos bactericidas ao reforço da vacina meningocócica ACWY (conjugada) administrado aos 3 ou 5 anos após a vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) ou ACWY-D ou ACWYPS em indivíduos de 11 a 17 anos.

Sorogrupo Tempo

A

Préreforço Porcentagem de indivíduos com hSBA≥1:8 V59P13E1 V59P6E1 (3 anos após a (5 anos após a vacinação) vacinação) MenAC

ACWY-D

MenAC

ACWY-PS WY WY

N=42 N=30 N=49 N=49 21% 20% 29% 43% (10, 37) (8, 39) (17, 43) (29, 58) 7 dias - - 28 dias 100% (92, 100) 100% (88, 100) 2 anos 79% (63, 90) N=42 55% (39, 70) - 77% (58, 90) N=30 60% (41, 77) - 28 dias 100% (92, 100) 100% (88, 100) 2 anos 95% (84, 99) N=41 88% (74, 96) - 87% (69, 96) N=29 83% (64, 94) - 28 dias 100% (91, 100) 2 anos

C

Préreforço 7 dias W-135 Préreforço 7 dias

Y

Préreforço 7 days 28 dias 2 anos 100% (93, 100) 98% (89, 100) 73% (59, 85) 94% (83, 99) - - N=49 78% (63, 88) 100% (93, 100) 100% (93, 100) N=49 61% (46, 75) 78% (63, 88) 84% (70, 93) - - N=49 73% (59, 85) 100% (93, 100) N=49 55% (40, 69) 84% (70, 93) 100% (88, 100) 100% (93, 100) 92% (80, 98) 100% (91, 100) N=42 74% (58, 86) - 97% (82, 100) N=30 53% (34, 72) - - - N=49 78% (63, 88) 98% (89, 100) N=49 51% (36, 66) 76% (61, 87) 100% (92, 100) 100% (88, 100) 100% (93, 100) 96% (86, 100) 95% 93% (84, 99) (78, 99) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) PFS-0142-005 - hSBA GMTs V59P13E1 V59P6E1 (3 anos após a (5 anos após a vacinação) vacinação) MenAC ACWYMenACW

ACWY-PS WY D Y

N=42 N=30 N=49 N=49 2,69 2,81 5,16 7,31 (1,68, (1,68, (3,46, 7,7) (4,94, 11) 4,31) 4,69) 1059 45 (585, 1917) (25, 80) 326 390 819 147 (215, (248, (514, 1305) (94, 232) 494) 614) 22 20 (12, 41) (10, 39) N=42 N=30 N=49 N=49 16 15 20 19 (8,66, 31) (7,46, 30) (13, 33) (12, 31) 1603 36 (893, 2877) (20, 64) 597 477 1217 51 (352, (268, (717, 2066) (30, 86) 1014) 849) 124 61 (62-250) (29-132) N=41 N=29 N=49 N=49 37 21 29 12 (21, 65) (11, 38) (17, 49) (7,02, 19) 1685 34 (1042, (21, 54) 2725) 673 1111 1644 47 (398, (631, (1090, (32, 71) 1137) 1956) 2481) 93 110 (58, 148) (67, 183) N=42 N=30 N=49 N=49 14 8,9 28 7,8 (8,15, 26) (4,76, 17) (18, 45) (4,91, 12) 2561 21 (1526, (13, 35) 4298) 532 454 2092 63 (300, (243, (1340, (41, 98) 942) 846) 3268) 55 46 (30, 101) (24, 89) 10 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável Imunogenicidade em adultos (19 a 55 anos de idade) Na população com 19 a 55 anos de idade do estudo V59P13, foi demonstrada não inferioridade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em comparação com MenACWY-D para todos os quatro sorogrupos usando todos os três desfechos (sororesposta [desfecho primário], hSBA ≥ 1:8, e hSBA GMTs) (Tabela 13) Tabela 13: Respostas de anticorpos bactericidas séricos obtidas com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) 1 mês após a vacinação de indivíduos com idade de 19-55 anos Desfecho do Sorogrupo MenACWY MenACWY-D (IC de 95%) (IC de 95%) Comparação de MenACWY e MenACWY-D MenACWY / MenACWY menos MenACWY-D MenACWY-D (IC (IC de 95%) de 95%)

A

Sororesposta em %‡ N=963 N=321 67 68 -1 (64, 70) (63, 73) (-7, 5)* 69 71 -2 % ≥ 1:8 (66, 72) (65, 76) (-7, 4)* 31 30 1,06

GMT

(27, 36) (24, 37) (0,82, 1,37)*

C

N=902 N=300 Sororesposta em 68 60 8 %‡ (64, 71) (54, 65) (2, 14) *§ 80 74 6 % ≥ 1:8 (77, 83) (69, 79) (1, 12) *§ 50 34 1,50

GMT

(43, 59) (26, 43) (1,14, 1,97) *§ W-135 N=484 N=292 Sororesposta em 50 41 9 %‡ (46, 55) (35, 47) (2, 17) *§ 94 90 4 % ≥ 1:8 (91, 96) (86, 93) (0, 9)* 111 69 1,61

GMT

(93, 132) (55, 85) (1,24, 2,1) *§

Y

N=503 N=306 Sororesposta em 56 40 16 %‡ (51, 60) (34, 46) (9, 23) *§ 79 70 9 % ≥ 1:8 (76, 83) (65, 75) (3, 15) *§ 44 21 2,10

GMT

(37, 52) (17, 26) (1,60, 2,75) *§ MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) ‡ A sororesposta foi definida como: indivíduos com um hSBA <1:4 prè-vacinação, um hSBA ≥1:8 pós-vacinação e, nos indivíduos com um hSBA ≥ 1:4 prè-vacinação, um título pós-vacinação pelo menos 4 vezes maior do que o do período basal.

* Foi atendido o critério de não inferioridade (o limite inferior do IC de 95% bilateral > -10 % para diferenças entre os grupos de vacina [MenACWY menos MenACDW-D], e > 0.5 para a razão de GMTs [MenACWY/MenACWY-D]).

§ Diferença estatisticamente significante (limite inferior do IC de 95% bilateral > 0% para diferenças entre os grupos de vacina, ou > 1,0 para a razão de GMTs).

Imunogenicidade em adultos idosos (56 a 65 anos) A imunogenicidade comparativa da vacina meningocócica ACWY (conjugada) versus a vacina MenACWY-PS foi avaliada em indivíduos com idade de 56-65 anos no estudo V59P17. A proporção de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 foi não inferior â vacina MenACWY-PS para todos os quatro sorogrupos (Tabela 14).

Tabela 14: Imunogenicidade de uma dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) ou da vacina ACWY-PS em adultos com idade entre 56-65 anos, medido 1 mês após a vacinação Desfecho do Sorogrupo MenACWY (IC de 95%) MenACWY-PS (IC de 95%)

A

N=83 N=41 % Sororesposta‡ 86% (76, 92) 61% (45, 76) PFS-0142-005 MenACWY/MenACWY -PS (IC de 95%) MenACWY menos MenACWY-PS (IC de 95%) - 25 (9, 41)* § 11 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável % hSBA ≥ 1:8 87 (78, 93) 63 (47, 78) - 23 (8, 40)* §

GMT

111 (70, 175) 21 (11, 39) 5,4 (2,47, 12)* § -

C

N=84 N=41 % Sororesposta ‡ 83% (74, 91) 73% (57, 86) - 10 (-4, 27)* % hSBA ≥ 1:8 90 (82, 96) 83 (68, 93) - 8 (-4, 23)*

GMT

196 (125, 306) 86 (45, 163) 2,27 (1,05, 4,95)* § - W-135 N=82 N=39 % Sororesposta ‡ 61% (50, 72) 54% (37, 70) - 7 (-11, 26) % hSBA ≥ 1:8 94 (86, 98) 95 (83, 99) - -1 (-9, 11 )*

GMT

164 (112, 240) 132 (76, 229) 1,24 (0,64, 2,42)* -

Y

N=84 N=41 % Sororesposta ‡ 77% (67, 86) 54% (37, 69) - 24 (6, 41)* § % hSBA ≥ 1:8 88 (79, 94) 68 (52, 82) - 20 (5, 36)* § 121 (76,193) 28 (15,55) 4,25 (1,89, 9,56)* § -

GMT

MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) ‡ A sororesposta foi definida como: a) hSBA ≥1:8 pós-vacinação para indivíduos com um hSBA <1:4 pré-vacinação; ou b) pelo menos 4 vezes maior do que os títulos do período basal para indivíduos com um hSBA ≥ 1:4 prè-vacinação.

* Foi atendido o critério de não inferioridade (o limite inferior do IC de 95% bilateral > -10 % para diferenças entre os grupos de vacina [MenACWY menos MenACWY-PS] e > 0,5 para razão de GMTs [MenACWY/MenACWY-PS]).

§ Diferença estatisticamente significante (o limite inferior do IC de 95% bilateral > 0 % para diferenças entre os grupos de vacina ou > 1.0 para razão de GMTs).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacologia Grupo farmacoterapêutico: vacinas meningocócicas código ATC: J07AH08 Mecanismo de Ação A Neisseria meningitidis é um diplococo Gram negativo que causa doença invasiva (como meningite e sepse) com risco de morte.

Globalmente, 5 sorogrupos, A, B, C, Y e W-135 causam quase todas as infecções meningocócicas invasivas. A presença de anticorpos bactericidas séricos protege contra a doença meningocócica invasiva. A vacinação com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) leva à produção de anticorpos bactericidas contra os polissacarídeos capsulares dos sorogrupos A, C, Y e W-135.

Toxicologia não clínica A vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi imunogênica em ratos e coelhos. Em três estudos de toxicidade de dose repetida em coelhos, não houve evidência de toxicidade sistêmica e a vacina foi localmente bem tolerada.

Farmacocinética Não foram realizados estudos farmacocinéticos com a vacina meningocócica ACWY (conjugada), pois estes estudos não são exigidos para vacinas.

PFS-0142-005 12 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável Dados não clínicos de segurança Dados não clínicos de segurança não mostram risco especiais para humanos com base nos estudos em animais apropriados para a avaliação de segurança de vacinas.

Em estudo de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento, coelhas fêmeas receberam três doses intramusculares da vacina meningocócica ACWY (conjugada) antes do acasalamento e duas doses adicionais durante a gestação.

Cada dose administrada às coelhas era equivalente à dose humana e, com base nos pesos corporais, aproximadamente 10 vezes a dose humana. Não houve efeitos teratogênicos e nenhum achado de aumento de perda fetal, mortalidade ou reabsorção, redução no peso corporal de fetos ou outras anormalidades de desenvolvimento na prole.

4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente da vacina, incluindo o toxoide diftérico (CRM 197) ou reação com risco de vida após a administração de vacina contendo componentes semelhantes, são contraindicações à aplicação da vacina (vide item 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

A exemplo do que ocorre com outras vacinas, a administração da vacina meningocócica ACWY (conjugada) deve ser adiada em indivíduos que estejam com doença febril aguda. A presença de uma infecção menor não é uma contraindicação.

Categoria de risco na gravidez: B Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Assim como com qualquer vacina injetável, supervisão e tratamento médico adequado devem estar sempre prontamente disponíveis no caso de uma rara reação anafilática após a administração da vacina.

Assim como em outras vacinas, a vacinação com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) deve ser postergada caso o indivíduo apresente febre aguda severa.

A presença de infecção menor não é uma contraindicação. Reações relacionadas ao estresse, incluindo reações vasovagais (síncope), hiperventilação ou reações relacionadas ao estresse podem ocorrer em associação à vacinação como uma resposta psicogênica à injeção com agulha (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). É importante que procedimentos estejam disponíveis para evitar lesões devido ao desmaio.

A vacina meningocócica ACWY (conjugada) não deve ser administrada por via intravascular, subcutânea ou intradérmica.

A vacina meningocócica ACWY (conjugada)não protege contra infecções causadas por outros sorogrupos da Neisseria meningitidis não presentes na vacina.

Assim como com qualquer vacina, a resposta imunológica protetora não pode ser garantida em todos os indivíduos vacinados (ver item 2.

RESULTADOS DE EFICÁCIA, Efeitos Farmacodinâmicos).

Não existem dados sobre a aplicabilidade da vacina para proteção pós-exposição.

Em indivíduos imunocomprometidos, a vacina pode não produzir uma resposta adequada de anticorpos protetores. A vacina meningocócica ACWY (conjugada) não foi especificamente estudada em indivíduos imunocomprometidos, incluindo indivíduos infectados com HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana), deficiência de complemento e indivíduos com asplenia funcional ou anatômica. Estes indivíduos podem não apresentar uma resposta imune às vacinas meningocócicas conjugadas contra os sorogrupos A, C, W-135 e Y.

Os indivíduos que recebem tratamento que inibe a ativação do complemento terminal (por exemplo, eculizumabe) continuam a ter um risco aumentado de doença invasiva causada pelos grupos A, C, W-135 e Y de Neisseria meningitidis, mesmo após a vacinação com a vacina meningocócica ACWY (conjugada).

Devido ao risco de hematoma, a vacina meningocócica ACWY (conjugada) não foi avaliada em indivíduos com trombocitopenia, distúrbios que levam a sangramentos ou em uso de anticoagulantes. A relação risco-benefício para indivíduos com risco de hematoma após injeção intramuscular deve ser avaliada por profissionais de saúde.

Os estudos realizados com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) demonstraram um declínio dos títulos de anticorpos bactericidas séricos contra o sorogrupo A, quando usado complemento humano na avaliação (hSBA). A relevância clínica do declínio dos títulos de anticorpos bactericidas séricos (hSBA) contra o sorogrupo A não é conhecida. Atualmente, há informações limitadas disponíveis sobre a segurança de uma dose de reforço. No entanto, se um indivíduo estiver sob risco particular de exposição ao meningococo do sorogrupo A e recebeu uma dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) há cerca de 1 ano antes, a administração de uma dose de reforço deve ser considerada.

No geral, as respostas imunes em crianças vacinados com apenas duas doses primárias, aos 2 e 4 meses de idade foram menores do que aquelas observadas em lactentes que receberam três doses, aos 2, 4 e 6 meses de idade. A relevância clínica de respostas imunológicas menores observadas se o cronograma recomendado não for concluído não é conhecido. O esquema de quatro doses deve ser considerado para lactentes de 2 a 6 meses de idade, habitantes de áreas endêmicas para o sorogrupo A ou que vão viajar para essas áreas. O esquema de quatro doses também deve ser considerado para lactentes de 2 a 6 meses de idade com condições médicas associadas a um aumento do risco de doença meningocócica invasiva.

Em lactentes de 12 meses de idade, a não-inferioridade da resposta imune contra o meningococo C após dose única da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em comparação com a resposta à dose única da vacina adsorvida meningocócica C (conjugada) não foi alcançada em uma análise primária; entretanto, a resposta imune para o sorogrupo C foi robusta após uma dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) (83% dos vacinados obtiveram títulos de hSBA ≥ 1:8). Alèm disso, uma análise post-hoc, levando também em consideração títulos pré-vacinação, mostrou que as respostas imunes para o meningococo C de ambas as vacinas foram comparáveis.

A resposta imunológica à vacina pode ser alterada se o paciente estiver sob tratamento imunossupressor.

Gravidez e Amamentação Categoria de risco na gravidez: B Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Os dados clínicos de exposição em gestantes disponíveis são insuficientes.

A segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) quando administrada a mulheres grávidas não foi avaliada. Estudos em animais PFS-0142-005 13 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) não indicaram danos diretos ou indiretos relacionados à fertilidade, gravidez, desenvolvimento embrio-fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

A vacina meningocócica ACWY (conjugada) deve ser utilizada durante a gravidez somente quando é claramente necessário, e os possíveis benefícios são maiores que os potenciais riscos para o feto. Embora dados clínicos insuficientes sobre o uso da vacina meningocócica ACWY (conjugada) durante a amamentação estejam disponíveis, é pouco provável que os anticorpos secretados no leite sejam nocivos quando ingeridos pela criança amamentada.

Portanto, a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pode ser usada durante a amamentação.

Fertilidade Estudos em animais não indicam efeitos da vacina meningocócica ACWY (conjugada) sobre a fertilidade feminina. Os efeitos na fertilidade masculina não foram avaliados em estudos com animais.

População Geriátrica Não há estudos em indivíduos com mais de 65 anos de idade.

Existem estudos limitados em indivíduos com idades entre 56-65 anos.

Impacto sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram realizados estudos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A vacina meningocócica ACWY (conjugada) pode ser administrada concomitantemente com a vacina meningocócica B (BexseroTM).

Crianças de 2 a 23 meses de idade A vacina meningocócica ACWY (conjugada) pode ser administrada concomitantemente com qualquer das seguintes vacinas monovalentes ou combinadas: difteria, pertussis (acelular), tétano, Haemophilus influenzae tipo B (Hib), pólio (inativada), hepatite B (HBV), hepatite A (inativada), vacinas pneumocócicas 7-valente e 13-valente conjugadas (PCV7 e PCV13), rotavírus pentavalente, e sarampo, caxumba, rubéola e varicela (SCRV). Não foi observado aumento na reatogenicidade ou mudança no perfil de segurança das vacinas de rotina em estudos clínicos.

Não foi observada interferência imunológica na administração concomitante com exceção da vacina pneumocócica (sorotipos 6B e 19A) em um estudo, após a 3ª dose, onde as taxas de soroconversão, quando a vacina pneumocócica foi administrada concomitantemente com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) ou isoladamente, foram respectivamente de 88% versus 96% (diferença entre os grupos, -8 [-14, 1]). Não foi observada nenhuma interferência imunológica com qualquer sorotipo da vacina pneumocócica após a 4ª dose.

Crianças de 2 a 10 anos de idade A segurança e imunogenicidade de outras vacinas infantis quando administradas concomitantemente com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) não foram avaliadas.

Adolescentes de 11 a 18 anos de idade A vacina meningocócica ACWY (conjugada) pode ser administrada concomitantemente com qualquer das seguintes vacinas monovalentes ou combinadas: tétano, difteria reduzida e pertussis (acelular) (dTpa), e papilomavírus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante).

Não há evidências de aumento da reatogenicidade, mudança no perfil de segurança ou impacto na resposta dos anticorpos das vacinas seguindo a coadministração em estudos clínicos.

A administração sequencial da vacina meningocócica ACWY (conjugada) um mês após dTpa resultou em resposta imune menor para o sorogrupo W-135 como mensurado pela porcentagem de indivíduos com sororesposta. A relevância clínica desta observação é desconhecida.

Houve evidência de alguma supressão de resposta imunológica para dois dos três antígenos pertussis. A relevância clínica desta observação é desconhecida. Após a vacinação, mais de 97% dos indivíduos apresentaram títulos de pertussis detectáveis para todos os três antígenos de pertussis.

Adultos A vacina meningocócica ACWY (conjugada) pode ser administrada concomitantemente com qualquer das vacinas monovalentes ou combinadas a seguir: hepatite A e B, febre amarela, febre tifoide (polissacarídeo Vi), encefalite japonesa e raiva.

Não foram observadas alterações no perfil de segurança das vacinas coadministradas com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) em estudos clínicos e nem demonstradas interferências clínicas relevantes na resposta de anticorpos.

A administração concomitante da vacina meningocócica ACWY (conjugada) e outras vacinas que não as listadas acima não foi até então estudada.

Se a vacina meningocócica ACWY (conjugada) for administrada ao mesmo tempo que outra vacina injetável, a vacina deve ser sempre administrada em diferentes locais de injeção.

Deve ser confirmado se reações adversas podem ser intensificadas por qualquer coadministração.

Se um indivíduo imunizado com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) está sob tratamento com imunossupressores, a resposta imunológica pode ser diminuída.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Armazenar sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC), distante do compartimento de congelamento. NÃO CONGELAR. Manter os frascos-ampola na caixa de modo a proteger da luz. Não utilizar após a data de vencimento constante na embalagem externa.

A vacina meningocócica ACWY (conjugada) antes da reconstituição, tem validade de 3 anos a partir da data de fabricação, desde que mantida sob refrigeração nas temperaturas recomendadas (sob refrigeração, entre 2ºC e 8ºC).

Os dois componentes do produto podem ter prazos de validade diferentes. O cartucho (embalagem externa) exibe o prazo de validade mais próximo dentre estas duas datas, devendo o produto ser utilizado antes desta data. O cartucho e todo o seu conteúdo devem ser desprezados quando esta data for atingida.

PFS-0142-005 14 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável Características físicas e organolépticas A vacina meningocócica ACWY (conjugada) é apresentada sob a forma de um pó liofilizado branco a esbranquiçado contendo oligossacarídeos conjugados do meningococo do sorogrupo A, e uma solução incolor clara contendo oligossacarídeos conjugados dos meningococos dos sorogrupos C, W-135 e Y que, quando reconstituídos, formam um líquido claro, incolor a amarelo claro, livre de partículas visíveis.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto da vacina.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Vacinação primária (ver Efeitos Farmacodinâmicos em Resultados de Eficácia) Crianças de 2 a 23 meses de idade Crianças iniciando a vacinação dos 2 aos 6 meses de idade Crianças não vacinadas com 7 a 23 meses de idade Esquema de 2 doses - 2 Doses com intervalo mínimo de 2 meses. A segunda dose deve ser administrada durante o segundo ano de vida.

Crianças de 2 a 10 anos de idade Adolescentes (a partir dos 11 anos de idade) e adultos Esquema de 3 doses*# Dose única Dose única - 1ª Dose a partir de 2 meses de idade.

- 2ª Dose 2 meses após a 1ª dose.

3ª Dose durante o segundo ano de idade, assim que possível.

*Se uma proteção ótima contra o sorogrupo A é necessária (por exemplo, viajantes para áreas onde o sorogrupo A é endêmico), o esquema de 4 (quatro) doses é recomendado (verificar seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

# O esquema de 4 (quatro) doses também é recomendado a crianças com condições médicas associadas a um aumento do risco de doença meningocócica invasiva (verificar seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Esquema de 4 doses - 3 Doses com intervalo mínimo de 2 meses entre as doses.

- 4ª Dose durante o segundo ano de vida (12 – 16 meses de idade).

Reforço A vacina meningocócica ACWY (conjugada) pode ser administrada como uma dose de reforço em indivíduos que receberam previamente a vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada), outra vacina meningocócica ou vacina meningocócica de polissacarídeos não conjugados. A necessidade e o momento de uma dose de reforço em indivíduos previamente vacinados com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) devem ser definidos com base nas recomendações nacionais.

População geriátrica:

Não há estudos em indivíduos com mais de 65 anos de idade.

Existem estudos limitados em indivíduos com idades entre 56 e 65 anos.

Cuidados de administração A vacina meningocócica ACWY (conjugada) deve ser administrada somente por injeção intramuscular, preferencialmente no músculo anterolateral da coxa de lactentes e no músculo deltoide (parte superior do braço) em crianças, adolescentes e adultos.

Locais anatômicos distintos devem ser utilizados caso mais de uma vacina esteja sendo administrada simultaneamente.

Não misturar a vacina meningocócica ACWY (conjugada) ou qualquer um dos seus componentes com outras vacinas ou diluentes na mesma seringa ou frasco-ampola.

Instruções para Reconstituição da Vacina Os conteúdos dos dois componentes nos dois recipientes diferentes (pó MenA e solução MenCWY) devem ser misturados antes da vacinação resultando em 1 dose de 0,5 mL.

A vacina meningocócica ACWY (conjugada) deve ser preparada para administração por reconstituição do pó (em frasco-ampola) com a solução (em frasco-ampola).

Os componentes da vacina devem ser visualmente inspecionados antes e após a reconstituição.

Usando uma seringa e uma agulha apropriadas (21G, 1 ½ polegada de comprimento ou 21G, 40 mm de comprimento), retirar todo o conteúdo da solução do frasco-ampola e injetá-la no frasco-ampola que contém o pó para reconstituir o componente conjugado Men A.

Inverta e agite o frasco-ampola vigorosamente e, então, retire 0,5 mL do produto reconstituído.

Favor notar que é normal permanecer uma pequena quantidade de líquido no interior do frasco-ampola após a retirada da dose.

Após a reconstituição, a vacina é uma solução clara, incolor a amarelo claro, livre de partículas visíveis. Caso sejam observadas partículas visíveis e/ou mudança do aspecto físico, não administre a vacina.

Antes da administração da vacina, troque a agulha por uma apropriada para a aplicação. Certifique-se de que não existam bolhas de ar na seringa antes de aplicar a vacina.

Após reconstituição, a vacina deve ser utilizada imediatamente. Entretanto, a estabilidade físico-química após a reconstituição foi demonstrada durante 8 horas em temperatura inferior a 25°C.

PFS-0142-005 15 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável Todos os produtos não utilizados ou material residual devem ser descartados de acordo com a legislação local.

9. REAÇÕES ADVERSAS Dados de Estudos Clínicos As reações adversas reportadas estão listadas de acordo com as seguintes frequências:

Muito comum: (> 1/10) Comum: (> 1/100 a < 1/10) Incomuns: (> 1/1.000 a < 1/100) Raro: (> 1/10.000 a < 1/1.000) Muito raro: (< 1/10.000) Crianças de 2 a 23 meses de idade A segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) com esquema vacinal de 4 doses foi avaliada em três estudos clínicos randomizados, controlados, multicêntricos, em que 8735 crianças no momento da inclusão receberam a vacina meningocócica ACWY (conjugada) concomitantemente com as vacinas pediátricas de rotina (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Um total de 2864 crianças receberam vacinas pediátricas sozinhas. Não houve aumento significativo na taxa de reações sistêmicas ou locais em quem recebeu as vacinas pediátricas de rotina quando administradas concomitantemente com a vacina meningocócica ACWY (conjugada). A reação local mais comum foi sensibilidade no local da injeção, enquanto para as reações sistêmicas, irritabilidade e cansaço foram as reações mais comuns. A taxa mais alta de reações esperadas ocorreu após a primeira dose nos dois grupos de tratamento.

Série primária de 3 doses A segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi observada em 476 crianças que completaram a série de 3 doses, incluindo 297 que receberam as doses aos 2, 6 e 12 meses e 179 que receberam as doses aos 2, 4 e 12 meses de idade.

Série primária de 2 doses A segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) com esquema de duas doses foi observada em 2180 crianças imunizadas entre 6 e 23 meses de idade em quatro estudos randomizados que avaliaram a segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) administrada concomitantemente com vacinas pediátricas de rotina.

Dose única A segurança de 1 dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) quando administrada concomitantemente com as vacinas pediátricas de rotina no segundo ano de vida foi avaliada em três estudos com 537 indivíduos. As taxas de eventos adversos solicitados relatados foram comparáveis entre a vacina meningocócica ACWY (conjugada) e vacina MenC conjugada.

As reações adversas mais comuns ocorreram nos primeiros dias após a vacinação e algumas poucas reações foram graves.

As reações adversas observadas foram:

Desordens do metabolismo e nutricional Muito comum: desordem alimentar.

Desordens do sistema nervoso Muito comum: choro persistente e sonolência.

Desordens gastrointestinais Muito comum: diarreia, vômito.

Desordens da pele e tecidos subcutâneos Comum: rash.

Desordens gerais e condições do local de administração Muito comum: irritabilidade, sensibilidade no local da injeção, eritema no local da injeção (≤ 50 mm), enduração no local da injeção (≤ 50 mm).

Comum: sensibilidade severa no local da injeção, febre.

Incomum: eritema no local da injeção (> 50 mm), enduração no local da injeção (> 50 mm).

Crianças de 2 a 10 anos de idade A caracterização do perfil de segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em crianças de 2 a 10 anos de idade foi avaliada em 4 estudos clínicos, na qual 3181 indivíduos receberam a vacina meningocócica ACWY (conjugada). As taxas de reatogenicidade local e sistêmica, assim como as taxas de outras reações adversas foram, em geral, semelhantes entre a vacina meningocócica ACWY (conjugada) e as vacinas comparadoras [vacina meningocócica quadrivalente conjugada com toxoide diftérico (MenACWY-D) ou a vacina meningocócica quadrivalente polissacarídica (MenACWY-PS)].

A maioria das reações adversas comuns durante os estudos clínicos persistiram geralmente por um ou dois dias e não foram graves. Estas reações adversas foram:

Metabolismo e distúrbios nutricionais Comum: alteração dos hábitos alimentares.

Distúrbios do Sistema Nervoso Muito comum: sonolência, dor de cabeça.

PFS-0142-005 16 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável Distúrbios gastrointestinais Comum: náusea, vômito, diarreia.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Comum: erupção cutânea.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Comum: mialgia, artralgia.

Distúrbios gerais e no local de administração:

Muito comum: irritabilidade, mal-estar, dor no local da injeção, eritema no local da injeção (≤ 50 mm), enduração no local da injeção (≤ 50 mm).

Comum: eritema no local da injeção (> 50 mm), enduração no local da injeção (> 50 mm), calafrios, febre ≥ 38ºC.

Incomum: prurido no local de injeção.

Adolescentes e adultos com 11 a 65 anos de idade A caracterização do perfil de segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em adolescentes e adultos é baseada em dados de cinco estudos clínicos randomizados, controlados com 6401 indivíduos (com idades de 11 anos a 65 anos). Entre os indivíduos que receberam a vacina meningocócica ACWY (conjugada), 58,9%, 16,4%, 21,3% e 3,4% pertenciam aos grupos etários 11-18 anos, 19-34 anos, 35-55 anos e 56-65 anos, respectivamente. Os dois estudos primários de segurança foram estudos randomizados, ativo-controlados que incluíram indivíduos com idade de 11 a 55 anos (N=2663) e idade de 19 a 55 anos (N=1606), respectivamente.

A incidência e gravidade de quaisquer reações locais, sistêmicas ou outras reações foram geralmente semelhantes nos grupos da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em todos os estudos e nos grupos etários de adolescentes e adultos. O perfil de reatogenicidade e as taxas de eventos adversos entre os indivíduos com idade entre 56-65 anos que receberam a vacina meningocócica ACWY (conjugada) (N=216) foram semelhantes àquelas observadas nos indivíduos imunizados com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) com idades entre 11-55.

As reações adversas sistêmicas e locais mais comuns observadas nos estudos clínicos foram dor no local da injeção e dor de cabeça.

As reações adversas relatadas em três estudos pivotais e em dois estudos de suporte estão listadas a seguir por classe de sistema orgânico. As reações adversas mais comuns relatadas durante os estudos clínicos duraram apenas um ou dois dias e geralmente não foram graves.

Distúrbios do Sistema Nervoso Muito comum: dor de cabeça.

Incomum: tontura.

Distúrbios gastrointestinais Muito comum: náusea.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Comum: erupção cutânea.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Muito comum: mialgia.

Comum: artralgia.

Distúrbios gerais e no local de administração Muito comum: dor no local da injeção, eritema no local da injeção (≤ 50 mm), enduração no local da injeção (≤ 50 mm), mal-estar.

Comum: eritema no local da injeção (> 50 mm), enduração no local da injeção (> 50 mm), febre ≥ 38ºC, calafrios.

Incomum: prurido no local da injeção.

No grupo etário de adolescentes, a segurança e tolerabilidade da vacina foram favoráveis em relação à vacina dTpa e não alterou substancialmente com a administração concomitante ou sequencial de outras vacinas.

Dados pós-comercialização Devido ao fato desses eventos serem relatados voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível fazer uma estimativa confiável de sua frequência ou estabelecer, para todos os eventos, uma relação causal com a exposição à vacina.

Doenças hematológicas e do sistema linfático Linfadenopatia local.

Desordens do sistema imune Hipersensibilidade, incluindo anafilaxia.

Desordens do sistema nervoso Tonturas, síncope, convulsão tônica, convulsão febril, cefaleia, paresia facial, alterações do equilíbrio.

Desordens oculares Ptose palpebral.

Desordens do ouvido e do labirinto Alteração na audição, dor de ouvido, vertigem, distúrbio vestibular.

Desordens torácicas, do mediastino e do trato respiratório Dor orofaríngea.

PFS-0142-005 17 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável Desordens da pele e do tecido subcutâneo Condições bolhosas.

Desordens do tecido musculoesquelético e do tecido conectivo Artralgia, dor óssea.

Desordens gerais e no local de aplicação Prurido no local da aplicação, dor, eritema, inflamação e inchaço, incluindo inchaço extensivo no membro aplicado, fadiga, mal-estar, febre.

Investigações Aumento da alanina aminotransferase.

Lesão, intoxicação e complicações de procedimento Queda, ferimento na cabeça.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Dados disponíveis são insuficientes. Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III – DIZERES LEGAIS

Registro 1.1209.0142 Produzido por:

GSK Vaccines S.r.l.

Bellaria-Rosia, Itália Registrado e Importado por:

FUNED - Fundação Ezequiel Dias Rua Conde Pereira Carneiro, 80 Gameleira – Belo Horizonte/ MG CNPJ: 17.503.475/0001-01 SAC – Serviço de Atendimento ao Cidadão – 0800 283 1980 Embalado por:

GSK Vaccines S.r.l.

Bellaria-Rosia, Itália ou Instituto de Tecnologia em Imunobiológico - Bio-Manguinhos/FIOCRUZ Rio de Janeiro/RJ ou FUNED – Fundação Ezequiel Dias Belo Horizonte/MG

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE.

USO SOB PRESCRIÇÃO.

VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 10/08/2023 PFS-0142-005 18 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) Pó liofilizado e diluente para solução injetável Histórico de alteração de texto de bula Nº Expediente Assunto 0584630239 10463 PRODUTO

BIOLÓGICO

- Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 * 10456 PRODUTO

BIOLÓGICO

- Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 Data Notificação 07/06/2023 10/08/2023 Data Aprovação Petição Itens Alterados 07/06/2023 Inclusão inicial de texto de bula 10/08/2023 Alteração de código PFS-0142001 para PFS_0142_005.

Alterações conforme RDC 768/2022, RDC 770/2022 e IN nº200/2022 nos itens:

3. CONTRAINDICAÇÕES;

4. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES; DIZERES

LEGAIS (também para exclusão do RT e CRF).

Versões Apresentações

VP/VPS

•10 MCG PO LIOF SOL INJ X

1 DOSE CT FA VD TRANS +

5-5-5 MCG SOL INJ FA VD TRANS X 0,6 ML •10 MCG PO LIOF SOL INJ X

5 DOSES CT 5 FA VD

TRANS + 5-5-5 MCG SOL INJ 5 FA VD TRANS X 0,6

ML VP/VPS

•10 MCG PO LIOF SOL INJ X

1 DOSE CT FA VD TRANS +

5-5-5 MCG SOL INJ FA VD TRANS X 0,6 ML •10 MCG PO LIOF SOL INJ X

5 DOSES CT 5 FA VD

TRANS + 5-5-5 MCG SOL INJ 5 FA VD TRANS X 0,6

ML

* Data da última notificação da bula à Anvisa 10/08/2023 PFS-0142-005 19

VACINA MENINGOCÓCICA ACWY (CONJUGADA)

Fundação Ezequiel Dias – Funed Solução Injetável 0,5 mL (1 dose) Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável vacina meningocócica ACWY (conjugada) – Bula para o Profissional de Saúde

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

vacina meningocócica ACWY (conjugada)

APRESENTAÇÃO

A vacina meningocócica ACWY (conjugada) é apresentada sob a forma de solução injetável e está disponível em embalagens com:

- 01 ou 10 ou 12 fracos-ampola (vidro tipo I): oligossacarídeos conjugados do meningococo dos sorogrupos A, C, W-135 e Y, sob a forma de uma solução límpida e incolor.

SOMENTE PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAMUSCULAR USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 2 MESES COMPOSIÇÃO

Uma dose de 0,5 mL da vacina contém:

Oligossacarídeo meningocócico A . . . . . . . . 10 mcg Conjugado com proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae . . . . . . . . 16,7 a 33,3 mcg Oligossacarídeo meningocócico C . . . . . . . . 5 mcg Conjugado com proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae . . . . . . . . 7,1 a 12,5 mcg Oligossacarídeo meningocócico W-135 . . . . . . . . 5 mcg Conjugado com proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae . . . . . . . . 3,3 a 8,3 mcg Oligossacarídeo meningocócico Y . . . . . . . . 5 mcg Conjugado com proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae . . . . . . . . 5,6 a 10 mcg Excipientes: cloreto de sódio, fosfato de sódio di-hidrogenado mono-hidratado, fosfato dissódico hidrogenado di-hidratado e água para injetáveis.

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES A vacina meningocócica ACWY (conjugada) é indicada para imunização ativa de crianças (a partir de 2 meses de idade), adolescentes e adultos com risco de exposição à Neisseria meningitidis dos grupos A, C, W-135 e Y, para prevenção da doença meningocócica invasiva. A utilização dessa vacina deve estar em conformidade com as recomendações oficiais.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA IMUNOGENICIDADE

A eficácia da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável foi inferida a partir da medida da produção de anticorpos anticapsulares sorogrupo específicos com base na atividade bactericida. O poder bactericida do soro (SBA) foi medido utilizando soro humano como fonte exógena de complemento (hSBA). O hSBA foi o correlato original de proteção contra doença meningocócica.

A imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável foi avaliada em ensaios clínicos randomizados, multicêntricos, controlados ativamente, que incluíram indivíduos com idades entre 2 meses e 65 anos de idade.

Resposta imunológica após uma série de 4 doses em lactentes (de 2 a 16 meses de idade) O desfecho pré-especificado para a imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável em crianças que receberam uma série de 4 doses aos 2, 4, 6 e 12 meses de idade foi a proporção de indivíduos que alcançaram um título de hSBA ≥ 1:8, com o limite inferior do IC de 95% bilateral para a estimativa de ponto ser ≥ 80% dos vacinados para o sorogrupo A, e ≥ 85% dos vacinados para os sorogrupos C, W-135 e Y, um mês após a última dose. A imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável em lactentes foi avaliada em dois estudos pivotais, randomizados, controlados, multicêntricos, que receberam uma série de 4 doses aos 2, 4, 6 e 12 meses de idade e indivíduos que receberam uma série de 4 doses aos 2, 4, 6 e 16 meses de idade.

Em dois ensaios pivotais principais foram cumpridos os critérios pré-especificados de imunogenicidade para todos os quatro sorogrupos A, C, W-135 e Y, 1 mês após completar a série de 4 doses aos 2, 4, 6 e 12 meses (Tabela 1).

Tabela 1: Resposta de anticorpo bactericida após a administração da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável na rotina de vacinação pediátrica aos 2, 4, 6 e 12 ou 16 meses de idade Sorogrupo

A

PFS-0142-006 % ≥ 1:8 IC de 95%

GMT

IC de 95% 2, 4, 6 e 12 meses de idade Estudo V59P14 – indivíduos nos Estados Unidos Após 3ª dose Após 4ª dose N = 212 N = 84 67 94 (61, 74) (87*, 98) 13 77 (11, 16) (55, 109) Estudo V59_33 Após 3ª dose N=202 76 (69, 81) 21 (17, 26) Após 4ª dose N=168 89 (83*, 93) 54 (44, 67) 2, 4, 6 e 16 meses de idade Estudo V59P14 – indivíduos na América Latina Após 3ª dose Após 4ª dose N=268 N=120 89 95 (85, 93) (89, 98) 43 146 (36, 52) (113, 188) 1 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável N = 204 N = 86 N=199 N=156 N=272 N=122 97 98 94 95 97 98

C

(93, 99) (92*, 100) (90, 97) (90*, 98) (94, 99) (94, 100) 108 227 74 135 150 283 (92, 127) (155, 332) (62, 87) (107, 171) (127, 177) (225, 355) N = 197 N = 85 N=194 N=153 N=264 N=112 % ≥ 1:8 96 100 98 97 98 100 IC de 95% (93, 99) (96*, 100) (95, 99) (93*, 99) (96,100) (97, 100) W-135

GMT

100 416 79 215 182 727 IC de 95% (86, 116) (288, 602) (67, 92) (167, 227) (159, 208) (586, 903) N = 182 N = 84 N=188 N=153 N=263 N=109 % ≥ 1:8 96 100 94 96 98 99 IC de 95% (92, 98) (96*, 100) (89, 97) (92*, 99) (96, 99) (95, 100)

Y GMT

73 95 51 185 125 590 IC de 95% (62, 86) (269, 580) (43, 61) (148, 233) (107, 146) (463, 751) * Os critérios pré-especificados para adequação da resposta imune encontrados foram (Estudo V59P14, coorte dos Estados Unidos: limite inferior (LI) do IC de 95%) ≥80% para o sorogrupo A e, ≥ 85% para os sorogrupos C, W-135, e Y; Estudo V59_33: LI do IC de 95% ≥ 80% para o sorogrupo A e ≥ 85% para os sorogrupos C, W e Y.

Teste Soro Bactericida utilizando complemento humano como fonte exógena (hSBA).

% ≥ 1:8 = proporção de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 contra um determinado sorogrupo; IC = intervalo de confiança; GMT = título geométrico médio de anticorpos; N = número de lactentes elegíveis para inclusão na análise por protocolo de imunogenicidade, os quais obtiveram resultados sorológicos avaliados e disponíveis após a 3ª e 4ª doses.

% ≥ 1:8 IC de 95%

GMT

IC de 95% Em um estudo separado conduzido no Canadá com 90 crianças que receberam a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável concomitantemente com o toxoide diftérico, pertussis (acelular), toxoide tetânico, pólio inativado tipos 1, 2 e 3, Haemophilus influenzae tipo B (Hib), e vacina pneumocócica heptavalente (conjugada), a porcentagem de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 foi de 49% para o sorogrupo A, 89% para o sorogrupo C, 92% para o sorogrupo W-135 e 86% para o sorogrupo Y, 1 mês após a segunda dose da série de imunização em lactentes (doses administradas aos 2 e 4 meses de idade).

Resposta imunológica seguindo o esquema de 3 doses em crianças (2 a 12 meses de idade) No estudo V59_36, crianças com 2 meses de idade no momento da inclusão receberam 4 doses aos 2, 4, 6 e 12 meses de idade ou 3 doses aos 2, 4 e 12 meses de idade. Um mês após a segunda dose (5 meses de idade), foram vistos aumentos substanciais nas respostas imunes a todos os 4 sorogrupos. A série de 3 doses mostrou ser não inferior à série de 4 doses para os sorogrupos C, W-135 e Y no 1º mês após a dose aos 12 meses de idade.

Os GMT de hSBA aos 13 meses também foram similares entre os grupos de 3 doses e 4 doses para os sorogrupos C, W-135 e Y (Tabela 2).

A não inferioridade do sorogrupo A não foi avaliada.

Tabela 2: Respostas de anticorpos bactericidas seguindo esquema de 3 doses (2, 4 e 12 meses) e 4 doses da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável em crianças com vacinas pediátricas de rotina Porcentagem de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 hSBA GMTs MenACWY 3 doses MenACWY 4 doses MenACWY 3 doses MenACWY 4 doses 5 meses 13 meses 7 meses 13 meses 5 meses 13 meses 7 meses 13 meses

A

N=157 N=146 N=157 N=141 N=157 N=146 N=157 N=141 43 88 84 96 7,09 59 28 94 (35, 51) (82, 93) (77, 89) (91, 98) (5,62, 8,94) (45, 77) (23, 35) (76, 117)

C

N=170 N=160 N=176 N=152 N=170 N=160 N=176 N=152 86 95* 95 99 50 124 86 160 (80, 91) (90, 98) (91, 98) (95, 100) (39, 64) (99, 156) (70, 104) (130, 198) W-135 N=162 N=153 N=162 N=138 N=162 N=153 N=162 N=138 86 99* 99 99 55 248 90 244 (80, 91) (96, 100) (96, 100) (96, 100) (42, 71) (202, 303) (77, 104) (195, 305)

Y

N=152 N=154 N=163 N=146 N=152 N=154 N=163 N=146 67 100* 94 99 20 212 52 254 (59, 75) (98, 100) (90, 97) (96, 100) (15, 26) (175, 258) (43, 64) (203, 318) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável * Critério de não-inferioridade alcançado (limite inferior do IC de 95% > - 10% para os diferentes grupos da vacina (série de 3 doses menos série de 4 doses).

Sorogrupo No estudo V59P14, crianças com 2 meses de idade no momento da inclusão receberam 3 doses aos 2, 6 e 12 meses de idade ou 4 doses aos 2, 4, 6 e 18 meses de idade e foram avaliadas para resposta imune aos 7 meses de idade. Entre os 284 lactentes que receberam doses aos 2 e 6 meses, 74%, 94%, 99%, 97% apresentaram hSBA ≥ 1: 8 contra os sorogrupos A, C, W-135 e Y, respectivamente, em comparação com 89%, 97%, 98% e 98% dos 277 lactentes que receberam doses aos 2, 4 e 6 meses. Os critérios de não inferioridade pré-especificados para os sorogrupos C, W-135 e Y foram alcançados.

Resposta imunológica seguindo esquema de 2 doses em crianças de 6 meses a 23 meses de idade A imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável foi avaliada em crianças, que não receberam as 4 doses da série, mas receberam duas doses da série. Entre os 386 indivíduos incluídos na análise por protocolo, após administração da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável aos 7-9 meses e aos 12 meses, as PFS-0142-006 2 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável proporções de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 para os sorogrupos A, C, W-135 e Y foram respectivamente: 88% (84-91), 100% (98-100), 98% (96-100) e 96% (93-99).

Uma segunda dose da série foi também examinada em um estudo com crianças latino-americanas que receberam a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável aos 12 e 16 meses de idade. Dentre os 106 indivíduos incluídos na análise por protocolo, as proporções de indivíduos com hSBA ≥1:8 para os sorogrupos A, C, W-135 e Y foram, respectivamente, de 97% (92-99), 100% (96-100), 100% (96-100) e 100% (96-100).

Em um estudo de fase 3, randomizado controlado, aproximadamente 600 lactentes saudáveis e crianças na Alemanha e na Austrália foram randomizados em três grupos: aqueles que receberam duas doses da vacina meningocócica ACWY (conjugada) aos 6 e 12 meses de idade ou dose única da vacina meningocócica ACWY (conjugada) aos 12 meses de idade, ou dose única da vacina adsorvida meningocócica C (conjugada) aos 12 meses de idade. A não-inferioridade de 1 dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) versus uma dose da vacina adsorvida meningocócica C (conjugada), em termos de percentagem de indivíduos com títulos de hSBA ≥ 1:8 para o sorogrupo C, não foi alcançada; entretanto, a resposta imune para o sorogrupo C foi robusta (83% versus 92%) após uma dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada). Uma análise ad hoc, levando em consideração os títulos de pré-vacinação também foi realizada, onde foi demonstrado que a resposta sérica, após dose única da vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi comparável à dose única da vacina adsorvida meningocócica C (conjugada) em crianças de 12 meses de idade. Além disso, o esquema recomendado de duas doses da vacina meningocócica ACWY (conjugada) induziu respostas imunes mais elevadas do que a dose única da vacina meningocócica ACWY (conjugada) ou da vacina adsorvida meningocócica C (conjugada) aos 12 meses de idade.

Persistência da resposta imune aos 40 e 60 meses de idade após série de vacinação primária de 4 doses ou 2 doses em lactentes e crianças (2 meses a 23 meses de idade) A persistência de anticorpos aos 40 e 60 meses de idade após a vacinação primária quer com quatro doses no primeiro ano de vida ou duas doses no segundo ano de vida foi avaliada no estudo de extensão V59P14E1. Um nível substancial de persistência de anticorpos contra os sorogrupos W e Y foi observado, com as percentagens de indivíduos com títulos de hSBA ≥ 1:8 depois de uma sèrie primária de quatro doses para lactentes ou de duas doses no segundo ano de vida, maior do que o controle naive (sem exposição prévia) em ambos os momentos.

GMTs de hSBA também foram elevados em ambos os grupos de indivíduos vacinados, em comparação com controles naive em ambos os momentos. Para os sorogrupos A e C, os níveis de anticorpos foram mais elevados do que os dos controles naive para os indivíduos que tinham recebido duas doses da vacina meningocócica ACWY (conjugada) no segundo ano de vida no estudo principal tanto aos 40 quanto aos 60 meses de idade. Entre os indivíduos que receberam a série de imunização de 4 doses para lactentes no estudo principal, os títulos de anticorpos aos 40 meses de idade foram maiores do que os dos controles naive, mas mais baixos do que os de indivíduos que receberam duas doses no segundo ano de vida. No entanto, aos 60 meses de idade, os níveis de anticorpos contra os sorogrupos A e C foram, em geral, ligeiramente maiores do que os dos controles naive para os que receberam quatro doses primárias da vacina meningocócica ACWY (conjugada) (Tabela 3).

Não há dados sobre persistência de anticorpos a longo prazo depois de uma série de três doses e há dados muito limitados após uma única dose administrada em crianças de 2 a 23 meses de idade.

Tabela 3: Persistência da resposta imune aos 40 e 60 meses de idade após a série de vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) em lactentes e crianças (2 a 23 meses de idade) Vacinação primária de 2 a 23 meses de idade Série de 4 doses (2, 4, 6 e 12/13 meses de idade) Tempo de 40 meses 60 meses persistência %hSBA hSBA hSBA GMTs %hSBA ≥1:8 GMTs (IC de 95%) ≥1:8 (IC de (IC de Sorogrupo (IC de 95%) 95%) 95%) N=121

A

9 (5, 16) N=121

C

W-135

Y

29 (31, 38) N=118 74 (65, 81) N=119 63 (54, 72) N=121 2,44 (1,95, 3,07) N=121 5,55 (4,09, 7,55) N=118 23 (17 - 31) N=119 15 (11, 21) Série de 2 doses (12/13 e 15) 40 meses 60 meses %hSBA ≥1:8 (IC de 95%) hSBA GMTs (IC 95%) de %hSBA ≥1:8 (IC de 95%) hSBA GMTs (IC de 95%) N=122 N=122 N=48 N=48 N=48 N=48 6 (2, 11) 2,22 (1,82, 2,71) 31 (19, 46) 4,19 (3,04, 5,78) 25 (14, 40) 3,53 (3,65, 477) N=122 N=122 N=47 N=47 N=48 N=48 26 (19, 35) 5,23 (3,95, 6,93) 55 (40, 70) 12 (7,43, 20) 54 (39, 69) 13 (8,34, 21) N=120 69 (59, 77) N=121 56 (47, 65) N=120 17 (13, 22) N=121 11 (8,39, 15) N=46 85 (71, 94) N=47 79 (64, 89) N=46 40 (25, 63) N=47 28 (17, 45) N=47 81 (67, 91) N=48 73 (58, 85) N=47 24 (15, 37) N=48 16 (10, 25) Imunogenicidade em crianças (2 a 10 anos de idade) No estudo pivotal V59P20, a imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável foi comparada à da vacina meningocócica A, C, W-135 e Y conjugada com toxoide diftérico (MenACWY-D); 1170 crianças foram vacinadas com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável e 1161 receberam a vacina comparadora nas populações por protocolo. Nos dois estudos de suporte, V59P8 e V59P10, a imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável foi comparada à da vacina meningocócica ACWY polissacarídica (MenACWY-PS).

PFS-0142-006 3 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável No estudo pivotal, randomizado, observador cego, V59P20, onde os participantes foram divididos por idade (2-5 anos e 6-10 anos de idade ), a imunogenicidade de uma única dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável um mês após a vacinação foi comparada à dose da vacina MenACWY-D. Em ambos os grupos etários, a não inferioridade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável em relação à vacina MenACWY-D, para a proporção de indivíduos com sororesposta e percentual de indivíduos com hSBA ≥ 1:8, foi demonstrada para os sorogrupos C, W-135 e Y, mas não para o sorogrupo A.

Para ambos os grupos etários (2-5 anos e 6-10 anos de idade), a resposta imune conforme mensurada pelo hSBA GMTs foi não inferior para todos os sorogrupos (Tabela 4). Além disso, a porcentagem de indivíduos com uma resposta sorológica, a porcentagem de indivíduos com hSBA ≥1: 8 e os níveis de GMT foram estatisticamente maiores entre os receptores da vacina meningocócica ACWY (conjugada) para os serogrupos W-135 e Y. Os níveis de GMT também foram estatisticamente maiores entre os receptores da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável para o sorogrupo C.

Tabela 4: Comparação das respostas de anticorpos bactericidas séricos para a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável e para a vacina MenACWY-D um mês após a vacinação de indivíduos de 2 a 10 anos de idade 2-5 anos de idade 6-10 anos de idade MenACW

Y

(IC de 95%) MenACW Y-D (IC de 95%) N=606 72 (68, 75) N=611 77 (73, 80) Diferença Percentual (MenACW YMenACWY MenACW -D) ou

Y

razão de (IC de

GMT

95%) (MenACW Y/ MenACWY -D) (IC de 95%) N=551 -5 77 (-10,0, -0.3) (73, 80) 72 (68, 75) 26 (22, 30) 78 (74, 81) 25 (21, 29) -6 (-11, -1) 1,04* (0,86, 1,27)

C

% Sororesposta ‡ N=607 60 (56, 64) N=615 56 (52, 60) 4* (-2, 9) % ≥ 1:8 68 (64, 72) 18 (15, 20) N=594 72 (68, 75) 64 (60, 68) 13 (11, 15) N=605 58 (54, 62) 4* (-1, 10) 1,33* § (1,11, 1,6) 90 (87, 92) 43 (38, 50) N=593 66 (62, 70) 75 (71, 78) 21 (19, 25) N=600 45 (41, 49) 15* § (11, 19) 2,02* § (1,71, 2,39) Desfecho do Sorogrupo

A

% Sororesposta‡ % ≥ 1:8

GMT GMT

W-135 % Sororesposta ‡ % ≥ 1:8

GMT Y

% Sororesposta ‡ 14* § (9, 19) 21 * § (16, 27) MenAC WY-D (IC de 95%) 2-10 anos de idade Diferença Percentual (MenACWY MenACW MenACWYY D) ou razão (IC de de GMT 95%) (MenACWY / MenACWYD) (IC de 95%) MenACW Y-D (IC de 95%) Diferença Percentual (MenACWY MenACWYD) ou razão de GMT (MenACWY / MenACWYD) (IC de 95%) N=541 83 (79, 86) -6 (-11, -1) N=1157 74 (71, 76) N=1152 80 (77, 82) 77 (74, 81) 35 (29, 42) 83 (80, 86) 35 (29, 41) -6 (-11, -1) 1,01* (0,83, 1,24) 75 (72, 77) 30 (27, 34) 80 (78, 83) 29 (26, 33) N=554 63 (59, 67) N=539 57 (53, 62) 6* (0, 11) N=1161 61 (58, 64) N=1154 57 (54, 60) 77 (73, 80) 36 (29, 45) N=542 57 (53, 61) 74 (70, 77) 27 (21, 33) N=533 44 (40, 49) 3* (-2, 8) 1,36* § (1,06, 1,73) 72 (70, 75) 23 (21, 27) N=1136 65 (62, 67) 68 (66, 71) 17 (15, 20) N=1138 51 (48, 54) 4* (0, 8) 1,34* § (1,15, 1,56) 91 (88, 93) 61 (52, 72) N=545 58 (54, 62) 84 (81, 87) 35 (30, 42) N=539 39 (35, 44) 7* § (3, 11) 1,72* § (1,44, 2,06) 90 (88, 92) 49 (44, 54) N=1138 62 (60, 65) 79 (77, 81) 26 (23, 29) N=1139 42 (40, 45) 11* § (8, 14) 1,87* § (1,65, 2,12) 13* § (7, 18) 19* § (13, 24) -6* (-9, -2) -6* (-9, -3) 1,03* (0,89 1,18) 5* § (1, 9) 13* § (9, 17) 20* § (16, 24) 76 57 19* § 79 63 16* § 77 60 18* § (72, 79) (53, 61) (14, 24) (76, 83) (59, 67) (11, 21) (75, 80) (57, 63) (14, 21) 24 10 2,36* § 34 14 2,41* § 29 12 2,37* §

GMT

(20, 28) (8,68, 12) (1,95, 2,85) (28, 41) (12, 17) (1,95, 2,97) (25, 32) (11, 14) (2,06, 2,73) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ‡ A sororesposta foi definida como: a) hSBA ≥1:8 pós-vacinação para indivíduos com um hSBA <1:4 pré-vacinação; ou b) pelo menos 4 vezes maior do que os títulos do período basal para indivíduos com um hSBA ≥ 1:4 prè-vacinação.

* Foi atendido o critério de não inferioridade (o limite inferior do IC de 95% bilateral > -10 % para diferenças entre os grupos de vacina [MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável menos MenACWY-D] e > 0,5 para razão de GMTs [MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável / MenACWY-D]).

% ≥ 1:8 PFS-0142-006 4 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável § Diferença estatisticamente significante (o limite inferior do IC de 95% bilateral > 0 % para diferenças entre os grupos de vacina ou > 1,0 para razão de GMTs).

No mesmo estudo, grupos separados de crianças, com idade de 2 a 5 anos (N=297) na população por protocolo foram imunizadas com duas doses da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável, com intervalos de 2 meses. As taxas de sororesposta observadas (com IC de 95%) 1 mês após a segunda dose foram: 91% (87-94), 98% (95-99), 89% (85-92) e 95% (91-97) para os sorogrupos A, C, W-135 e Y, respectivamente. As proporções de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 (IC de 95%) foram de 91% (88-94), 99% (97100), 99% (98-100) e 98% (95-99) para os sorogrupos A, C, W-135 e Y, respectivamente. Os hSBA GMTs (IC de 95%) para este grupo foram de 64 (51-81), 144 (118-177), 132 (111-157) e 102 (82-126) para os sorogrupos A, C, W-135 e Y, respectivamente.

Em outro estudo randomizado, observador cego (V59P8), crianças norte-americanas foram imunizadas com uma única dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável (N=284) ou da vacina MenACWY-PS (N=285). Em crianças com 2 - 10 anos de idade, bem como em cada grupo etário separado (2 - 5 e 6 - 10 anos de idade), a resposta imune medida através da porcentagem de indivíduos com sororesposta, hSBA ≥ 1:8 e GMTs foi não inferior â vacina comparadora MenACWY-PS (Tabela 5).

Tabela 5: Comparação das respostas de anticorpos bactericidas séricos para a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável e para a vacina MenACWY-PS, 1 mês e 12 meses após a vacinação dos indivíduos de 2 a 10 anos de idade Desfecho do Sorogrupo MenACWY (IC de 95%) MenACWYPS (IC de 95%) Diferença Percentual (MenACWY MenACWYPS) ou razão de

GMT

(MenACWY / MenACWY PS) (IC de 95%) MenACWY (IC de 95%) MenACWY-PS (IC de 95%) Diferença Percentual (MenACWY – MenACWYPS) ou razão de

GMT

(MenACWY / MenACWYPS) (IC de 95%) 1 mês após vacinação 12 meses após vacinação

A

N=280 N=281 N=253 N=238 Sororesposta ‡ 79 (74, 84) 37 (31, 43) 43 *§ (35, 50) n/a n/a % ≥ 1:8 79 (74, 84) 37 (31, 43) 42 *§ (35, 49) 23 (18, 29) 13 (9, 18) 10 *§ (3, 17)

GMT

36 (30, 44) 6,31 (5,21, 7,64) 5,74 (4,38, 7,53) 3,88 (3,39, 4,44) 3 (2,61, 3,44) 1,29 *§ (1,07, 1,57) N=281 64 (59, 70) 73 (68, 78) N=283 43 (38, 49) 54 (48, 60) N=252 N=240 21*§ (13, 29) 19 *§ (11, 27) n/a n/a 53 (47, 59) 44 (38, 51) 9* (0, 18) 26 (21, 34) 15 (12, 20) 1,71*§ (1,22, 2,40) 11 (8,64, 13) 9,02 (7,23, 11) 1,19* (0,87, 1,62) N=279 67 (61, 72) 92 (88, 95) N=282 31 (26, 37) 66 (60, 71) N=249 N=237 35 *§ (28, 43) 26 *§ (20, 33) n/a n/a 90 (86, 94) 45 (38, 51) 46 *§ (38, 53)

GMT

60 (50, 71) 14 (12, 17) 4,26*§ (3,35, 5,43) 42 (35, 50) 7,57 (6,33, 9,07) 5,56 *§ (4,32, 7,15)

Y

N=280 N=282 N=250 N=239 Sororesposta ‡ 75 (70, 80) 88 (83, 91) 38 (32, 44) 53 (47, 59) 37 *§ (30, 45) 34*§ (27, 41) n/a n/a 77 (71, 82) 32 (26, 38) 45 *§ (37, 53) 54 (44, 66) 11 (9,29, 14) 4,70 *§ (3,49, 6,31) 27 (22, 33) 5,29 (4,34, 6,45) 5,12 *§ (3,88, 6,76)

C

Sororesposta ‡ % ≥ 1:8

GMT

W-135 Sororesposta ‡ % ≥ 1:8 % ≥ 1:8

GMT

MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ‡ A sororesposta foi definida como: a) hSBA ≥1:8 pós-vacinação para indivíduos com hSBA <1:4 pré-vacinação; ou b) pelo menos 4 vezes maior do que os títulos do período basal para indivíduos com um hSBA ≥ 1:4 prè-vacinação.

* Foi atendido o critério de não inferioridade (o limite inferior do IC de 95% bilateral > -10 % para diferenças entre os grupos de vacina [MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável menos MenACWY-PS] e > 0,5 para razão de GMTs [MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável/MenACWY-PS]).

PFS-0142-006 5 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável § Diferença estatisticamente significante (o limite inferior do IC de 95% bilateral > 0 % para diferenças entre os grupos de vacina ou > 1,0 para razão de GMTs).

n/a = não aplicável Em um estudo randomizado, observador cego (V59P10) conduzido na Argentina, crianças foram imunizadas com uma única dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável (N=949) ou da vacina MenACWY-PS (N=551).

A imunogenicidade foi avaliada em um conjunto de 150 indivíduos em cada grupo da vacina. A resposta imune observada nas crianças de 2 - 10 anos de idade foi muito similar àquela observada no estudo V59P8 apresentado acima: a resposta imune da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável 1 mês após a vacinação, conforme medida pelo percentual de indivíduos com sororesposta, hSBA ≥ 1:8 e GMTs foi não inferior â vacina MenACWY-PS.

Persistência da resposta imune e resposta de reforço em crianças (2-10 anos de idade) A persistência da resposta imune um ano após a vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi avaliada no estudo V59P8. Um ano após a vacinação, a resposta imune da vacina meningocócica ACWY (conjugada) continuou a ser estatisticamente maior do que a ACWY-PS para os sorogrupos A, W-135 e Y, medido através da porcentagem de indivíduos com hSBA≥1:8 e GMTs. A vacina meningocócica ACWY (conjugada) não foi inferior nestes parâmetros para o sorogrupo C (Tabela 5).

A persistência de anticorpos 5 anos após a vacinação primária foi avaliada no estudo de extensão V59P20E1. Houve persistência substancial de anticorpos contra os sorogrupos C, W e Y, sendo que as porcentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 foram 32% e 56% contra o sorogrupo C nos indivíduos com 2 - 5 anos e 6 - 10 anos de idade, respectivamente; 74 % e 80% contra o sorogrupo W e, 48% e 53% contra o sorogrupo Y. GMTs foram respectivamente 6,5 e 12 para o sorogrupo C, 19 e 26 para o sorogrupo W e 8,13 e 10 para o sorogrupo Y. Para o sorogrupo A, 14% e 22% dos indivíduos com 2 - 5 anos e 6 - 10 anos de idade, respectivamente, apresentaram hSBA ≥ 1:8 (GMTs 2,95 e 3,73). Os níveis para todos os sorogrupos foram superiores aos observados em crianças não-vacinadas com vacina meningocócica de idade similar. As crianças também receberam uma dose de reforço da vacina meningocócica ACWY (conjugada), 5 anos após a vacinação primária de dose önica. Todos os indivíduos de ambos os grupos etários apresentaram hSBA ≥ 1:8 em diferentes sorogrupos, com títulos de anticorpos muitas vezes superiores aos observados após a vacinação primária (Tabela 6).

Tabela 6: Persistência das respostas imunes 5 anos após a vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável e respostas imunes 1 mês após uma dose de reforço entre indivíduos entre 2 e 5 anos e 610 anos no momento da vacinação primária Sorogrupo

A

2 - 5 anos de idade Persistência 5 anos %hSBA hSBA ≥1:8 GMTs (IC de (IC de 95%) 95%) 1 mês após reforço %hSBA hSBA GMTs ≥1:8 (IC de 95%) (IC de 95%) 6 - 10 anos de idade Persistência 5 anos hSBA GMTs %hSBA ≥1:8 (IC (IC de 95%) 95%) N=96 N=95 N=95 N=64 N=64 N=60 N=60 100 (96, 100) 361 (299, 436) 22 (13, 34) 3,73 (2,74, 5,06) 100 (94, 100) 350 (265, 463) N=94 100 (96, 100) N=95 100 (96, 100) N=94 100 (96, 100) N=94 498 (406, 610) N=95 1534 (1255, 1873) N=94 1693 (1360, 2107) N=64 56 (43, 69) N=64 80 (68, 89) N=64 53 (40, 66) N=64 12 (7,72, 19) N=64 26 (18, 38) N=64 10 (6,51, 16) N=60 100 (94, 100) N=60 100 (94, 100) N=59 100 (94, 100) N=60 712 (490, 1036) N=60 1556 (1083, 2237) N=59 1442 (1050, 1979) 14 (7, 22) N=96 32 (23, 43) N=96 74 (64, 82) N=96 48 (38, 58)

C

W-135

Y

N=96 2,95 (2,42, 3,61) N=96 6,5 (4,75, 8,9) N=96 19 (14, 25) N=96 8,13 (6,11, 11) de 1 mês após reforço hSBA GMTs %hSBA ≥1:8 (IC de 95%) (IC de 95%) Imunogenicidade em adolescentes No estudo pivotal (V59P13), adolescentes ou adultos receberam uma dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável (N=2649) ou uma vacina comparadora (MenACWY-D) (N=875). O soro foi coletado antes e 1 mês após a vacinação.

Em outro estudo (V59P6), conduzido em 524 adolescentes, a imunogenicidade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável foi comparada à da vacina MenACWY-PS.

Na população com 11-18 anos de idade do estudo pivotal, V59P13, foi demonstrada não inferioridade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável, em comparação à vacina MenACWY-D para todos os quatro sorogrupos empregando todos os três desfechos (% de sororesposta [desfecho primário], % hSBA ≥ 1:8 e hSBA GMTs). Todos os desfechos foram avaliados um mês após a vacinação (Tabela 7).

Tabela 7: Respostas de anticorpos bactericidas séricos obtidas com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável 1 mês após a vacinação de indivíduos de 11 - 18 anos de idade Sorogrupo MenACWY (IC de 95%) MenACWY-D (IC de 95%)

A

N=1075 N=359 PFS-0142-006 MenACWY / MenACWY-D (IC de 95%) MenACWY menos MenACWY-D (IC de 95%) 6 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável Sororesposta em %‡ 75 (72, 77) 75 (73, 78) 29 (24, 35) N=1396 76 (73, 78) 85 (83, 87) 66 (61, 71) 67 (62, 72) 18 (14, 23) N=460 73 (69, 77) 85 (81, 88)

GMT

50 (39, 65) 41 (30, 55) W-135 N=1024 N=288 Sororesposta em %‡ 75 (72, 77) 96 (95, 97) 87 (74, 102) N=1036 68 (65, 71) 63 (57, 68) 88 (84, 92) 44 (35, 54) N=294 41 (35, 47) % ≥ 1:8 88 (85, 90) 69 (63, 74) - 19 (14, 25) *§

GMT

51 (42, 61) 18 (14, 23) 2,82 (2,26, 3,52) *§ - % ≥ 1:8

GMT C

Sororesposta em %‡ % ≥ 1:8 % ≥ 1:8

GMT Y

0

(-4, 4)* 1,22 (0,97, 1,55)* - 2,00 (1,66, 2,42) *§ 12 (6, 18) *§ 8% (4, 12) *§ 27 (20, 33) *§ MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ‡ A sororesposta foi definida como: indivíduos com um hSBA <1:4 pré-vacinação, um hSBA ≥1:8 pósvacinação e, nos indivíduos com um hSBA ≥ 1:4 prè-vacinação, um título pós-vacinação pelo menos 4 vezes maior do que o do período basal.

* Foi atendido o critério de não inferioridade para o desfecho primário (o limite inferior do IC de 95% bilateral > -10 % para diferenças entre os grupos de vacina, [MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável menos MenACWY-D] e > 0,5 para a razão de GMTs [MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável /MenACWY-D]).

§ Diferença estatisticamente significante (limite inferior do IC de 95% bilateral > 0% para diferenças entre os grupos de vacina, ou > 1,0 para a razão de GMTs).

A persistência da resposta imune para a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável, 21 meses após a vacinação entre o grupo de indivíduos com idade de 11 - 18 anos de idade no momento da vacinação é apresentada na Tabela 8.

Tabela 8: Persistência da resposta imune aproximadamente 21 meses após a vacinação com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável (indivíduos com idade de 11 - 18 anos de idade no momento da vacinação) Desfecho do Sorogrupo MenACWY (IC de 95%) MenACWY-D (IC de 95%) Naive‡ (IC de 95%)

A

% ≥ 1:8 N=275 36 (30, 42) 5.29 (4,63, 6,05) N=275 62 (56, 68) 10 (9,02, 12) N=273 84 (79, 88) 18 (15, 20) N=273 67 (61, 72) 12 (10, 14) N=179 23 (17, 30) 3,5 (2,97, 4,14) N=179 59 (52, 66) 8,96 (7,51, 11) N=176 74 (67, 80) 14 (12, 17) N=176 54 (47, 62) 7,85 (6,54, 9,43) N=97 5 (2, 12) 2,36 (1,88, 2.96) N=97 42 (32, 53) 5,95 (4,68, 7,56) N=97 51 (40, 61) 7,80 (6,11, 9,97) N=97 40 (30, 51) 5,14 (4,01, 6,60)

GMT C

% ≥ 1:8

GMT

W-135 % ≥ 1:8

GMT Y

% ≥1:8

GMT

PFS-0142-006 MenACWY vs MenACWY-D (IC de 95%) Valor de P§ MenACWY Naive (IC de 95%) Valor de P§ vs MenACWY-D vs Naive (IC de 95%) Valor de P§ 0,040* 0,012* 0,012* 0,012* 0,012* 0,030* 0,360 0,012* 0,040* 0,200 0,012* 0,028* 0,036* 0,012* 0,012* 0,154 0,012* 0,012* 0,040* 0,012* 0,046* 0,012* 0,012* 0,028* 7 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ‡ Indivíduos com idades combinadas previamente não imunizados com a vacina meningocócica.

§ Ajustado para comparações múltiplas utilizando o método step-down Bonferroni (Holm).

* Valor de P < 0,05.

No estudo de não inferioridade, V59P6, a imunogenicidade foi avaliada entre adolescentes na faixa etária de 11-17 anos randomizados para receber a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ou a vacina meningocócica ACWY polissacarídica (MenACWY-PS). A vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável demonstrou ser não inferior à vacina MenACWY-PS para todos os quatro sorogrupos (A, C, W e Y) de acordo com a sororesposta, as proporções atingindo hSBA ≥ 1:8 e GMTs (Tabela 9).

Tabela 9: Imunogenicidade de uma dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ou da vacina MenACWY-PS em adolescentes, medidas 1 mês após a vacinação Sorogrupo MenACWY (IC de 95%) MenACWY-PS (IC de 95%) MenACWY menos MenACWY-PS + MenACWY MenACWYPS† (IC de 95%) / (IC de 95%) N=148 N=179 80 41 39*§ (73, 86) (34, 49) (29, 48) 81 41 40*§ (74, 87) (34, 49) (30, 49)

GMT

34 6,97 4,87*§ (26, 44) (5,51, 8,82) (3,41, 6,95)

C

N=148 N=177 Sororesposta em 76 54 21 *§ %‡ (68, 82) (47, 62) (11, 31) % ≥ 1:8 83 63 20 *§ (76, 89) (56, 70) (10, 29)

GMT

58 30 1,9 *§ (39, 85) (21, 43) (1,13, 3,19) W-135 N=146 N=173 Sororesposta em 84 71 14 *§ %‡ (77, 90) (63, 77) (5, 23) % ≥ 1:8 90 86 4%* (84, 95) (80, 91) (-3, 11)

GMT

49 30 1,65 *§ (39, 62) (24, 37) (1,22, 2,24)

Y

N=147 N=177 Sororesposta em 86 66 20 *§ %‡ (79, 91) (59, 73) (11, 28) % ≥ 1:8 95 81 14 *§ (90, 98) (74, 86) (7, 21)

GMT

100 34 2,91 *§ (74, 134) (26, 45) (1,99, 4,27) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ‡ A sororesposta foi definida como: a) hSBA ≥ 1:8 pós-vacinação para indivíduos com hSBA < 1:4 pré-vacinação; ou b) pelo menos 4 vezes maior do que os títulos do período basal para indivíduos com um hSBA ≥ 1:4 prè-vacinação.

+ Diferenças nas proporções para MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável menos MenACWY-PS.

† Razão de GMTs entre MenACWY e MenACWY-PS.

* Foi atendido o critério de não inferioridade (o limite inferior do IC de 95% bilateral > -10 % para diferenças entre os grupos de vacina [MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável menos MenACWY-PS], > 0.5 para proporções de GMTs [MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável menos MenACWY-PS]).

§ Diferença estatisticamente significante (limite inferior do IC de 95% bilateral > 0% para diferenças entre os grupos de vacina, ou >1,0 para a razão de GMTs).

A

Sororesposta em %‡ % ≥ 1:8 Persistência da resposta imune e da resposta ao reforço em adolescentes No estudo V59P13E1, a persistência da resposta imune contra os sorogrupos A, C, W-135 e Y foi avaliada aos 21 meses, 3 anos e 5 anos após a vacinação primária entre os indivíduos de 11 a 18 anos no momento da vacinação.

As porcentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 permaneceram constantes contra os sorogrupos C, W e Y de 21 meses a 5 anos após a vacinação no grupo MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável e diminuíram ligeiramente ao longo do tempo contra o sorogrupo A (Tabela 10). Cinco anos após a vacinação primária, houve porcentagens significativamente maiores de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 no grupo MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável do que nos indivíduos de controle não vacinados contra todos os quatro sorogrupos.

PFS-0142-006 8 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável Tabela 10: Persistência de respostas imunes aproximadamente 21 meses, 3 anos e 5 anos após a vacinação com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável (os indivíduos tinham entre 11 e 18 anos no momento da vacinação) Porcentagens de indivíduos com hSBA≥1:8 hSBA GMTs MenACWY

ACWY-D

P valor MenACWY (IC de 95%) (IC de 95%) (IC de 95%) MenACWY vs ACWY-D

A

N=100 N=60 N=100 21 meses 45 27 0,021 6,57 (35, 55) (16, 40) (4,77, 9,05) 3 anos 38 18 0,009 5,63 (28, 48) (10, 30) (3,97, 7,99) 5 anos 35 37 0,83 4,43 (26, 45) (25, 50) (3,13, 6,26)

C

N=100 N=59 N=100 21 meses 61 63 0,83 11 (51, 71) (49, 75) (8,12, 15) 3 anos 68 68 0,98 16 (58, 77) (54, 79) (11, 25) 5 anos 64 63 0,87 14 (54, 73) (49, 75) (8,83, 24) W-135 N=99 N=57 N=99 21 meses 86 60 <0,001 18 (77, 92) (46, 72) (14, 25) 3 anos 85 65 0,004 31 (76, 91) (51, 77) (21, 46) 5 anos 85 70 0,029 32 (76, 91) (57, 82) (21, 47)

Y

N=100 N=60 N=100 21 meses 71 53 0,024 14 (61, 80) (40, 66) (10, 19) 3 anos 69 55 0,075 14 (59, 78) (42, 68) (9,68, 20) 5 anos 67 55 0,13 13 (57, 76) (42, 68) (8,8, 20) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável Sorogrupo Tempo

ACWY-D

(IC de 95%) N=60 4,10 (2,82-5,97) 3,67 (2,44, 5,53) 4,89 (3,26, 7,33) N=59 7,64 (5,4, 11) 18 (11, 29) 20 (11, 36) N=57 9,3 (6,57, 13) 17 (11, 28) 19 (12, 31) N=60 6,77 (4,73, 9,69) 7,11 (4,65, 11) 8,02 (4,94, 13) P valor MenACWY vs

ACWY-D

0,035 0,078 0,68 0,085 0,81 0,34 <0,001 0,041 0,074 <0,001 0,008 0,078 Uma dose de reforço da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável foi administrada 3 anos após a vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ou ACWY-D.

Ambos os grupos mostraram uma resposta robusta à dose de reforço da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável um mês após a vacinação (100% dos indivíduos apresentaram hSBA ≥ 1:8 para os sorogrupos) e esta resposta foi largamente persistente durante 2 anos após a dose de reforço para os sorogrupos C, W e Y (com 87% a 100% dos indivíduos com hSBA ≥ 1:8 para os sorogrupos). Observou-se um pequeno declínio nas porcentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 contra o sorogrupo A, embora as porcentagens tenham permanecido altas (77% a 79%).

As GMT diminuíram ao longo do tempo como esperado, mas permaneceram entre 2 e 8 vezes mais altas do que os valores pré-reforço (Tabela 10).

No estudo V59P6E1, um ano após a vacinação, a porcentagem de indívíduos imunizados com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável com hSBA ≥ 1:8 manteve-se significativamente maior em comparação aos imunizados com ACWY-PS para os sorogrupos C, W-135 e Y, e similar entre os dois grupos de estudo para o sorogrupo A. O hSBA GMTs para os sorogrupos W-135 e Y foi maior entre os imunizados com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável. Cinco anos após a vacinação, a porcentagem de indivíduos imunizados com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável com hSBA ≥ 1:8 manteve-se significativamente maior em comparação com os imunizados com ACWY-PS para os sorogrupos C e Y. Foram observados maiores GMT hSBA para os sorogrupos W-135 e Y (Tabela 11).

Tabela 11: Persistência da resposta imune aproximadamente 12 meses e 5 anos após a vacinação com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável e ACWY-PS (os indivíduos tinham entre 11 e 18 anos no momento da vacinação) Porcentagem de indivíduos com hSBA≥1:8 hSBA GMTs P valor P valor Sorogrupo Tempo MenACWY MenACWY vs MenACWY

ACWY-PS

MenACWY

ACWY-PS

vs ACWY-PS

ACWY- PS

N=50 N=50 N=50 N=50 41% 43% 5,19 6,19 12 meses 0,54 (27, 56) (28, 59) 0,73 (3,34, 8,09) (3,96, 9,66)

A

5 anos PFS-0142-006 30% (18, 45) 44% (30, 59) 0,15 5,38 (3,29, 8,78) 7,75 (4,83, 12) 0,24 9 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável N=50 N=50 N=50 82% 52% 29 12 meses <0,001

C

(68, 91) (37, 68) (15, 57) 76% 62% 21 5 anos 0,042 (62, 87) (47, 75) (12, 37) N=50 N=50 N=50 92% 52% 41 12 meses <0,001 (80, 98) (37, 68) (26, 64) W-135 72% 56% 30 5 anos 0,093 (58, 84) (41, 70) (18, 52) N=50 N=50 N=50 78% 50% 34 12 meses 0,001 (63, 88) (35, 65) (20, 57)

Y

76% 50% 30 5 anos 0,002 (62, 87) (36, 64) (18, 49) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável N=50 17 (8,55, 33) 20 (12, 35) N=50 10 (6,41, 16) 13 (7,65, 22) N=50 9,28 (5,5, 16) 8,25 (5,03, 14) 0,22 0,92 <0,001 0,012 <0,001 <0,001 Uma dose de reforço da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável foi administrada 5 anos após a vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ou ACWY-PS. 7 dias após a dose de reforço 98% - 100% dos indivíduos que receberam previamente a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável e 73% - 84% dos indivíduos que receberam previamente ACWY-PS atingiram hSBA ≥ 1:8 contra os sorogrupos A, C, W-135 e Y. Um mês após a vacinação, as porcentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 foram 98% - 100% e 84% - 96%, respectivamente.

Um aumento significativo nos hSBA GMTs contra os quatro sorogrupos também foi observado aos 7 e 28 dias após a dose de reforço (Tabela 12).

Tabela 12: Resposta ao reforço: respostas de anticorpos bactericidas ao reforço da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável administrado aos 3 ou 5 anos após a vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) ou ACWY-D ou ACWY-PS em indivíduos de 11 a 17 anos.

Sorogrupo Préreforço Porcentagem de indivíduos com hSBA≥1:8 V59P13E1 V59P6E1 (3 anos após a (5 anos após a vacinação) vacinação) MenAC

ACWY-D

MenAC

ACWY-PS WY WY

N=42 N=30 N=49 N=49 21% 20% 29% 43% (10, 37) (8, 39) (17, 43) (29, 58) 7 dias - - 28 dias 100% (92, 100) 100% (88, 100) 2 anos 79% (63, 90) N=42 55% (39, 70) - 77% (58, 90) N=30 60% (41, 77) - 28 dias 100% (92, 100) 100% (88, 100) 2 anos 95% (84, 99) N=41 88% (74, 96) - 28 dias 2 anos Tempo

A C

Préreforço 7 dias W-135 Préreforço 7 dias PFS-0142-006 100% (93, 100) 98% (89, 100) 73% (59, 85) 94% (83, 99) - - N=49 78% (63, 88) 100% (93, 100) 100% (93, 100) N=49 61% (46, 75) 78% (63, 88) 84% (70, 93) 87% (69, 96) N=29 83% (64, 94) - - - N=49 73% (59, 85) 100% (93, 100) N=49 55% (40, 69) 84% (70, 93) 100% (91, 100) 100% (88, 100) 100% (93, 100) 92% (80, 98) 100% (91, 100) 97% (82, 100) - - hSBA GMTs V59P13E1 (3 anos após a vacinação) MenAC

ACWYWY D

N=42 N=30 2.69 2,81 (1,68, (1,68, 4.31) 4,69) 326 (215, 494) 22 (12, 41) N=42 16 (8,66, 31) - 390 (248, 614) 20 (10, 39) N=30 15 (7,46, 30) - 597 (352, 1014) 124 (62-250) N=41 37 (21, 65) - 477 (268, 849) 61 (29-132) N=29 21 (11, 38) - 673 (398, 1137) 93 (58, 148) 1111 (631, 1956) 110 (67, 183) V59P6E1 (5 anos após a vacinação) MenACW

Y

N=49 5,16 (3,46, 7,7)

ACWY-PS

1059 (585, 1917) 819 (514, 1305) 45 (25, 80) 147 (94, 232) - - N=49 20 (13, 33) 1603 (893, 2877) 1217 (717, 2066) N=49 19 (12, 31) 36 (20, 64) 51 (30, 86) - - N=49 29 (17, 49) 1685 (1042, 2725) 1644 (1090, 2481) - N=49 12 (7,02, 19) 34 (21, 54) N=49 7,31 (4,94, 11) 47 (32, 71) 10 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável

Y

Préreforço 7 dias 28 dias N=42 74% (58, 86) - N=30 53% (34, 72) - N=49 78% (63, 88) 98% (89, 100) N=49 51% (36, 66) 76% (61, 87) 100% (92, 100) 100% (88, 100) 100% (93, 100) 96% (86, 100) N=42 14 (8,15, 26) - N=30 8,9 (4,76, 17) - 532 454 (300, (243, 942) 846) 2 anos 95% 93% 55 46 (84, 99) (78, 99) (30, 101) (24, 89) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável N=49 28 (18, 45) 2561 (1526, 4298) 2092 (1340, 3268) - N=49 7,8 (4,91, 12) 21 (13, 35) 63 (41, 98) - Imunogenicidade em adultos (19 a 55 anos de idade) Na população com 19 a 55 anos de idade do estudo V59P13, foi demonstrada não inferioridade da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável em comparação com MenACWY-D para todos os quatro sorogrupos usando todos os três desfechos (sororesposta [desfecho primário], hSBA ≥ 1:8, e hSBA GMTs) (Tabela 13) Tabela 13: Respostas de anticorpos bactericidas séricos obtidas com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável 1 mês após a vacinação de indivíduos com idade de 19-55 anos Desfecho Sorogrupo do MenACWY MenACWY-D (IC de 95%) (IC de 95%) Comparação de MenACWY e MenACWY-D MenACWY / MenACWY menos MenACWY-D MenACWY-D (IC (IC de 95%) de 95%)

A

Sororesposta em %‡ N=963 N=321 67 68 -1 (64, 70) (63, 73) (-7, 5)* 69 71 -2 % ≥ 1:8 (66, 72) (65, 76) (-7, 4)* 31 30 1,06

GMT

(27, 36) (24, 37) (0,82, 1,37)*

C

N=902 N=300 Sororesposta em 68 60 8 %‡ (64, 71) (54, 65) (2, 14) *§ 80 74 6 % ≥ 1:8 (77, 83) (69, 79) (1, 12) *§ 50 34 1,50

GMT

(43, 59) (26, 43) (1,14, 1,97) *§ W-135 N=484 N=292 Sororesposta em 50 41 9 %‡ (46, 55) (35, 47) (2, 17) *§ 94 90 4 % ≥ 1:8 (91, 96) (86, 93) (0, 9)* 111 69 1,61

GMT

(93, 132) (55, 85) (1,24, 2,1) *§

Y

N=503 N=306 Sororesposta em 56 40 16 %‡ (51, 60) (34, 46) (9, 23) *§ 79 70 9 % ≥ 1:8 (76, 83) (65, 75) (3, 15) *§ 44 21 2,10

GMT

(37, 52) (17, 26) (1,60, 2,75) *§ MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ‡ A sororesposta foi definida como: indivíduos com um hSBA <1:4 pré-vacinação, um hSBA ≥1:8 pós-vacinação e, nos indivíduos com um hSBA ≥ 1:4 prè-vacinação, um título pós-vacinação pelo menos 4 vezes maior do que o do período basal.

* Foi atendido o critério de não inferioridade (o limite inferior do IC de 95% bilateral > -10 % para diferenças entre os grupos de vacina [MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável menos MenACDW-D], e > 0.5 para a razão de GMTs [MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável /MenACWY-D]).

§ Diferença estatisticamente significante (limite inferior do IC de 95% bilateral > 0% para diferenças entre os grupos de vacina, ou > 1,0 para a razão de GMTs).

Imunogenicidade em adultos idosos (56 a 65 anos) A imunogenicidade comparativa da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável versus a vacina MenACWY-PS foi avaliada em indivíduos com idade de 56-65 anos no estudo V59P17. A proporção de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 foi não inferior à vacina MenACWY-PS para todos os quatro sorogrupos (Tabela 14).

PFS-0142-006 11 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável Tabela 14: Imunogenicidade de uma dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ou da vacina ACWY-PS em adultos com idade entre 56-65 anos, medido 1 mês após a vacinação MenACWY/MenACWY -PS (IC de 95%) MenACWY MenACWY-PS (IC de 95%) 61% (45, 76) - 25 (9, 41)* § 87 (78, 93) 63 (47, 78) - 23 (8, 40)* §

GMT

111 (70, 175) 21 (11, 39) 5,4 (2,47, 12)* § -

C

N=84 N=41 % Sororesposta ‡ 83% (74, 91) 73% (57, 86) - 10 (-4, 27)* % hSBA ≥ 1:8 90 (82, 96) 83 (68, 93) - 8 (-4, 23)*

GMT

196 (125, 306) 86 (45, 163) 2,27 (1,05, 4,95)* § - W-135 N=82 N=39 % Sororesposta ‡ 61% (50, 72) 54% (37, 70) - 7 (-11, 26) % hSBA ≥ 1:8 94 (86, 98) 95 (83, 99) - -1 (-9, 11 )*

GMT

164 (112, 240) 132 (76, 229) 1,24 (0,64, 2,42)* -

Y

N=84 N=41 % Sororesposta ‡ 77% (67, 86) 54% (37, 69) - 24 (6, 41)* § % hSBA ≥ 1:8 88 (79, 94) 68 (52, 82) - 20 (5, 36)* § 121 (76,193) 28 (15,55) 4,25 (1,89, 9,56)* § - Desfecho do Sorogrupo MenACWY (IC de 95%) MenACWY-PS (IC de 95%)

A

N=83 N=41 % Sororesposta‡ 86% (76, 92) % hSBA ≥ 1:8

GMT

menos MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ‡ A sororesposta foi definida como: a) hSBA ≥1:8 pós-vacinação para indivíduos com um hSBA <1:4 pré-vacinação; ou b) pelo menos 4 vezes maior do que os títulos do período basal para indivíduos com um hSBA ≥ 1:4 prè-vacinação.

* Foi atendido o critério de não inferioridade (o limite inferior do IC de 95% bilateral > -10 % para diferenças entre os grupos de vacina [MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável menos MenACWY-PS] e > 0,5 para razão de GMTs [MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável / MenACWY-PS]).

§ Diferença estatisticamente significante (o limite inferior do IC de 95% bilateral > 0 % para diferenças entre os grupos de vacina ou > 1.0 para razão de GMTs).

A imunogenicidade da formulação da vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável foi avaliada através de um ensaio clínico de fase 2b, cego para o observador, randomizado, multicêntrico e controlado realizado com indivíduos de 10 a 40 anos que avaliou a não inferioridade do oligossacarídeo conjugado do meningococo do sorogrupo A (MenA) da formulação solução injetável (utilizando o produto PFS-0142-006 12 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável com idade de 24 e 30 meses) frente a formulação pó liofilizado e diluente para solução injetável, sendo os resultados obtidos apresentados na Tabela 15.

A não inferioridade da formulação da vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável em relação à formulação pó liofilizado e diluente para solução injetável foi demonstrada para MenA de acordo com os 2 desfechos do estudo co-primário (proporção de GMTs entre os grupos em 1 mês após a vacinação).

Tabela 15: Respostas de anticorpos bactericidas séricos 1 mês após a vacinação em indivíduos com idade entre 10-40 anos recebendo as formulações solução injetável e pó liofilizado e diluente para solução injetável vacina meningocócica ACWY (conjugada).

Estudo (Idade do produto da formulação solução injetável) - 1,46 (-2.24, 5.22) - 2,21 (-1,94, 6,40) 0,84 (0,58, 1,19) - - 0,43 (-6,32, 5,46) - -2,12 (-8,94, 4,72) 318,34 (264,14, 383,67)) 92,19 (89,03, 9467) N=384 90,08 (86,59, 92,92) N=385 143,48 (110,49, 186,30) 77,58 (73,10, 81,63) N=388 N=377 171,74 (131,74, 223,87) 78,01 (73,52, 82,06) N=382 % Sororesposta‡ 62,34 (57,29, 67,20) 64,46 (59,39, 69,29) W-135 N=372 N=388

GMT

62,63 (50,99, 76,92) 66,37 (54,26, 81,18) 0,94 (0,72, 1,24) - 80,87 (76,62, 84,64) - -1,43 (-7,05, 4,18) - -1,16 (-8,11, 5,80) 1.09 (0,82, 1,44) - 85,46 (81,57, 88,80) - 2,04 (-2,81, 6,90) - -1,57 (-7,88, 4,74) % Sororesposta‡

C GMT

% hSBA ≥ 1:8 (24 % hSBA ≥ 1:8 % Sororesposta‡

Y GMT

% hSBA ≥ 1:8 PFS-0142-006 - N=373 386,88 (319,47, 467,971) 93,65 (90,70, 95,89) N=378) 92,29 (89,04, 94,81) % hSBA ≥ 1:8 (30 1,21 (0,94, 1,57)* N=363 por

GMT

V59_78 meses)** Diferença entre a formulação Solução injetável e Pó liofilizado e diluente para solução injetável (95% IC) MenACWY solução injetável (95% IC) Desfecho sorogrupo

A

-V59_78 meses)** Solução injetável / pó liofilizado e diluente para solução injetável (95% IC) MenACWY pó liofilizado e diluente para solução injetável (95% IC) 79,43 (75,07, 83,34) N=389 59,41 (54,23, 64,44) N=379 115.66 (94,13, 142,13) 87,50 (83,77, 90,64) N=384 60,57 (55,51, 65,46) N=390 116.47 (86,93, 130,42) % Sororesposta‡ 71,77 (66,95, 76,25) 73,33 (68,65, 77,66)

A

N=356 N=349

GMT

387,06 322,72, 464.24 348,89 (290,09, 419,61) 1,11 (0,87, 1,42)* - % hSBA ≥ 1:8 93,37 (90,37, 95,66) N=377 94.01 (91,06, 96,21) N=367 - -0,64 (-4,24, 2,96) % Sororesposta‡ 91,57 (88,19, 94,24) 91,69 (88,28, 94,36) - -0,12 (-4,29, 4,07)

C

N=376 N=377 13 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável

GMT

256,70 (195,29, 337,41) 226,09 (171,62, 297,85) 1,14 (0,79, 1,64) - % hSBA ≥ 1:8 84,17 (80,10, 87,70) N=379 82,85 (78,67, 86,51) N=379 - 1,32 (-3,99, 6,64) % Sororesposta‡ 72,61 (67,80, 77,05) 69,76 (64,85, 74,36) - 2,85 (-3,63, 9,30) W-135 N=374 N=366

GMT

83,23 (68,19, 101,60) 75,42 (61,56, 92,41) 1,10 (0,84, 1,45) - % hSBA ≥ 1:8 85,86 (82,00, 89,17) N=389 81,77 (77,54, 85,50) N=384 - 4,09 (-1,11, 9,33) % Sororesposta‡ 66,58 (61,55, 71,34) 62,57 (57,39, 67,54) - 4,01 (-2,89, 10,88)

Y

N=386 N=377

GMT

112,38 (91,56, 137,92) 117,56 (95,39, 144,89) 0,96 (0,72, 1,26) - % hSBA ≥ 1:8 88,04 (84,42, 91,08) N=393 87,56 (83,85, 90,69) N=386 - 0,48 (-4,16, 5,13) % Sororesposta‡ 74,35 (69,69, 78,64) 77,19 (72,62, 81,33) - -2,84 (-8,91, 3,26) MenACWY = vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável ‡ Aumento de quatro vezes foi definido como: a) títulos pós-vacinação> 16 para indivíduos com títulos pré-vacinação <4; b) títulos pósvacinais pelo menos 4 vezes o limite inferior de quantificação (LIQ) para indivíduos com títulos pré-vacinais ≥ 4 e ≤ LIQ; e c) títulos pósvacinação pelo menos 4 vezes maiores do que os títulos pré-vacinação para indivíduos com títulos pré-vacinação> LLOQ.

* Critério de não inferioridade atendido (o limite inferior do IC de 95% bilateral> 0,5 para a proporção entre grupos de GMTs no Dia 29 [Formulação solução injetável / pó liofilizado e diluente para solução injetável].

** refere-se à Parte 1 do estudo V59_78, no qual foi utilizada a formulação solução injetável envelhecida por 24 meses.

*** refere-se à Parte 2 do estudo V59_78, no qual foi utilizada a formulação solução injetável envelhecida por 30 meses.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacologia Grupo farmacoterapêutico: vacinas meningocócicas código ATC: J07AH08 Mecanismo de Ação A Neisseria meningitidis é um diplococo Gram negativo que causa doença invasiva (como meningite e sepse) com risco de morte.

Globalmente, 5 sorogrupos, A, B, C, Y e W-135 causam quase todas as infecções meningocócicas invasivas. A presença de anticorpos bactericidas séricos protege contra a doença meningocócica invasiva. A vacinação com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) leva à produção de anticorpos bactericidas contra os polissacarídeos capsulares dos sorogrupos A, C, Y e W-135.

Toxicologia não clínica A vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi imunogênica em ratos e coelhos. Em três estudos de toxicidade de dose repetida em coelhos, não houve evidência de toxicidade sistêmica e a vacina foi localmente bem tolerada.

Farmacocinética Não foram realizados estudos farmacocinéticos com a vacina meningocócica ACWY (conjugada), pois estes estudos não são exigidos para vacinas.

Dados não clínicos de segurança Dados não clínicos de segurança não mostram riscos especiais para humanos com base nos estudos em animais apropriados para a avaliação de segurança de vacinas.

Em estudo de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento, coelhas fêmeas receberam três doses intramusculares da vacina meningocócica ACWY (conjugada) antes do acasalamento e duas doses adicionais durante a gestação.

Cada dose administrada às coelhas era equivalente à dose humana e, com base nos pesos corporais, aproximadamente 10 vezes a dose humana. Não houve efeitos teratogênicos e nenhum achado de aumento de perda fetal, mortalidade ou reabsorção, redução no peso corporal de fetos ou outras anormalidades de desenvolvimento na prole.

PFS-0142-006 14 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável 4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente da vacina, incluindo o toxoide diftérico (CRM 197) ou reação com risco de vida após a administração de vacina contendo componentes semelhantes, são contraindicações à aplicação da vacina (vide item 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

A exemplo do que ocorre com outras vacinas, a administração da vacina meningocócica ACWY (conjugada) deve ser adiada em indivíduos que estejam com doença febril aguda. A presença de uma infecção não grave não é uma contraindicação.

Categoria de risco na gravidez: B Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Assim como com qualquer vacina injetável, supervisão e tratamento médico adequado devem estar sempre prontamente disponíveis no caso de uma rara reação anafilática após a administração da vacina.

Assim como em outras vacinas, a vacinação com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) deve ser postergada caso o indivíduo apresente febre aguda severa.

A presença de infecção não grave não é uma contraindicação. Reações relacionadas ao estresse, incluindo reações vasovagais (síncope), hiperventilação ou reações relacionadas ao estresse podem ocorrer em associação à vacinação como uma resposta psicogênica à injeção com agulha (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). É importante que procedimentos estejam disponíveis para evitar lesões devido ao desmaio.

A vacina meningocócica ACWY (conjugada) não deve ser administrada por via intravascular, subcutânea ou intradérmica.

A vacina meningocócica ACWY (conjugada) não protege contra infecções causadas por outros sorogrupos da Neisseria meningitidis não presentes na vacina.

Assim como com qualquer vacina, a resposta imunológica protetora não pode ser garantida em todos os indivíduos vacinados (ver item 2.

RESULTADOS DE EFICÁCIA, Efeitos Farmacodinâmicos).

Não existem dados sobre a aplicabilidade da vacina para proteção pós-exposição.

Em indivíduos imunocomprometidos, a vacina pode não produzir uma resposta adequada de anticorpos protetores. A vacina meningocócica ACWY (conjugada) não foi especificamente estudada em indivíduos imunocomprometidos, incluindo indivíduos infectados com HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana), deficiência de complemento e indivíduos com asplenia funcional ou anatômica. Estes indivíduos podem não apresentar uma resposta imune às vacinas meningocócicas conjugadas contra os sorogrupos A, C, W-135 e Y.

Os indivíduos que recebem tratamento que inibe a ativação do complemento terminal (por exemplo, eculizumabe) continuam a ter um risco aumentado de doença invasiva causada pelos grupos A, C, W-135 e Y de Neisseria meningitidis, mesmo após a vacinação com a vacina meningocócica ACWY (conjugada).

Devido ao risco de hematoma, a vacina meningocócica ACWY (conjugada) não foi avaliada em indivíduos com trombocitopenia, distúrbios que levam a sangramentos ou em uso de anticoagulantes. A relação risco-benefício para indivíduos com risco de hematoma após injeção intramuscular deve ser avaliada por profissionais de saúde.

Os estudos realizados com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) demonstraram um declínio dos títulos de anticorpos bactericidas séricos contra o sorogrupo A, quando usado complemento humano na avaliação (hSBA). A relevância clínica do declínio dos títulos de anticorpos bactericidas séricos (hSBA) contra o sorogrupo A não é conhecida. Atualmente, há informações limitadas disponíveis sobre a segurança de uma dose de reforço. No entanto, se um indivíduo estiver sob risco particular de exposição ao meningococo do sorogrupo A e recebeu uma dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) há cerca de 1 ano antes, a administração de uma dose de reforço deve ser considerada.

No geral, as respostas imunes em crianças vacinados com apenas duas doses primárias, aos 2 e 4 meses de idade foram menores do que aquelas observadas em lactentes que receberam três doses, aos 2, 4 e 6 meses de idade. A relevância clínica de respostas imunológicas menores observadas se o cronograma recomendado não for concluído não é conhecido. O esquema de quatro doses deve ser considerado para lactentes de 2 a 6 meses de idade, habitantes de áreas endêmicas para o sorogrupo A ou que vão viajar para essas áreas. O esquema de quatro doses também deve ser considerado para lactentes de 2 a 6 meses de idade com condições médicas associadas a um aumento do risco de doença meningocócica invasiva.

Em lactentes de 12 meses de idade, a não-inferioridade da resposta imune contra o meningococo C após dose única da vacina meningocócica ACWY (conjugada) pó liofilizado e diluente para solução injetável em comparação com a resposta à dose única da vacina adsorvida meningocócica C (conjugada) não foi alcançada em uma análise primária; entretanto, a resposta imune para o sorogrupo C foi robusta após uma dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) (83% dos vacinados obtiveram títulos de hSBA ≥ 1:8). Alèm disso, uma análise post-hoc, levando também em consideração títulos pré-vacinação, mostrou que as respostas imunes para o meningococo C de ambas as vacinas foram comparáveis.

A resposta imunológica à vacina pode ser alterada se o paciente estiver sob tratamento imunossupressor.

Gravidez e Amamentação Categoria de risco na gravidez: B Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Os dados clínicos de exposição em gestantes disponíveis são insuficientes.

A segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) quando administrada a mulheres grávidas não foi avaliada. Estudos em animais com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) não indicaram danos diretos ou indiretos relacionados à fertilidade, gravidez, desenvolvimento embrio-fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

A da vacina meningocócica ACWY (conjugada) deve ser utilizada durante a gravidez somente quando é claramente necessário, e os possíveis benefícios são maiores que os potenciais riscos para o feto. Embora dados clínicos insuficientes sobre o uso da vacina meningocócica ACWY (conjugada) durante a amamentação estejam disponíveis, é pouco provável que os anticorpos secretados no leite sejam nocivos quando ingeridos pela criança amamentada.

Portanto, a vacina meningocócica ACWY (conjugada) pode ser usada durante a amamentação.

PFS-0142-006 15 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável Fertilidade Estudos em animais não indicam efeitos da vacina meningocócica ACWY (conjugada) sobre a fertilidade feminina. Os efeitos na fertilidade masculina não foram avaliados em estudos com animais.

População Geriátrica Não há estudos em indivíduos com mais de 65 anos de idade.

Existem estudos limitados em indivíduos com idades entre 56-65 anos.

Impacto sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram realizados estudos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A vacina meningocócica ACWY (conjugada) pode ser administrada concomitantemente com a vacina meningocócica B (Bexsero®).

Crianças de 2 a 23 meses de idade A vacina meningocócica ACWY (conjugada) pode ser administrada concomitantemente com qualquer das seguintes vacinas monovalentes ou combinadas: difteria, pertussis (acelular), tétano, Haemophilus influenzae tipo B (Hib), pólio (inativada), hepatite B (HBV), hepatite A (inativada), vacinas pneumocócicas 7-valente e 13-valente conjugadas (PCV7 e PCV13), rotavírus pentavalente, e sarampo, caxumba, rubéola e varicela (SCRV). Não foi observado aumento na reatogenicidade ou mudança no perfil de segurança das vacinas de rotina em estudos clínicos.

Não foi observada interferência imunológica na administração concomitante com exceção da vacina pneumocócica (sorotipos 6B e 19A) em um estudo, após a 3ª dose, onde as taxas de soroconversão, quando a vacina pneumocócica foi administrada concomitantemente com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) ou isoladamente, foram respectivamente de 88% versus 96% (diferença entre os grupos, -8 [-14, 1]). Não foi observada nenhuma interferência imunológica com qualquer sorotipo da vacina pneumocócica após a 4ª dose.

Crianças de 2 a 10 anos de idade A segurança e imunogenicidade de outras vacinas infantis quando administradas concomitantemente com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) não foram avaliadas.

Adolescentes de 11 a 18 anos de idade A vacina meningocócica ACWY (conjugada) pode ser administrada concomitantemente com qualquer das seguintes vacinas monovalentes ou combinadas: tétano, difteria reduzida e pertussis (acelular) (dTpa), e papilomavírus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante).

Não há evidências de aumento da reatogenicidade, mudança no perfil de segurança ou impacto na resposta dos anticorpos das vacinas seguindo a coadministração em estudos clínicos A administração sequencial da vacina meningocócica ACWY (conjugada) um mês após dTpa resultou em resposta imune menor para o sorogrupo W-135 como mensurado pela porcentagem de indivíduos com sororesposta. A relevância clínica desta observação é desconhecida.

Houve evidência de alguma supressão de resposta imunológica para dois dos três antígenos pertussis. A relevância clínica desta observação é desconhecida. Após a vacinação, mais de 97% dos indivíduos apresentaram títulos de pertussis detectáveis para todos os três antígenos de pertussis.

Adultos A vacina meningocócica ACWY (conjugada) pode ser administrada concomitantemente com qualquer das vacinas monovalentes ou combinadas a seguir: hepatite A e B, febre amarela, febre tifoide (polissacarídeo Vi), encefalite japonesa e raiva.

Não foram observadas alterações no perfil de segurança das vacinas coadministradas com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) em estudos clínicos e nem demonstradas interferências clínicas relevantes na resposta de anticorpos.

A administração concomitante da vacina meningocócica ACWY (conjugada) e outras vacinas que não as listadas acima não foi até então estudada.

Se a vacina meningocócica ACWY (conjugada) for administrada ao mesmo tempo que outra vacina injetável, a vacina deve ser sempre administrada em diferentes locais de injeção.

Deve ser confirmado se reações adversas podem ser intensificadas por qualquer coadministração.

Se um indivíduo imunizado com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) está sob tratamento com imunossupressores, a resposta imunológica pode ser diminuída.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Armazenar sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC), distante do compartimento de congelamento. NÃO CONGELAR. Manter os frascos-ampola na caixa de modo a proteger da luz. Não utilizar após a data de vencimento constante na embalagem externa.

A vacina meningocócica ACWY (conjugada) tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação, desde que mantida sob refrigeração nas temperaturas recomendadas (sob refrigeração, entre 2ºC e 8ºC).

Características físicas e organolépticas A vacina meningocócica ACWY (conjugada) é uma solução injetável límpida e incolor, livre de partículas estranhas visíveis. Em caso de observação de partículas estranhas e / ou variação do aspecto físico, não administrar a vacina.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto da vacina.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

PFS-0142-006 16 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Vacinação primária (ver Efeitos Farmacodinâmicos em Resultados de Eficácia) Crianças de 2 a 23 meses de idade Crianças iniciando a vacinação dos 2 aos 6 meses de idade Crianças não vacinadas com 7 a 23 meses de idade Esquema de 2 doses - 2 Doses com intervalo mínimo de 2 meses. A segunda dose deve ser administrada durante o segundo ano de vida.

Crianças de 2 a 10 anos de idade Adolescentes (a partir dos 11 anos de idade) e adultos Esquema de 3 doses*# Dose única Dose única - 1ª Dose a partir de 2 meses de idade.

- 2ª Dose 2 meses após a 1ª dose.

3ª Dose durante o segundo ano de idade, assim que possível.

*Se uma proteção ótima contra o sorogrupo A é necessária (i.e. viajantes para áreas onde o sorogrupo A é endêmico), o esquema de 4 (quatro) doses é recomendado (verificar seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

# O esquema de 4 (quatro) doses também é recomendado a crianças com condições médicas associadas a um aumento do risco de doença meningocócica invasiva (verificar seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Esquema de 4 doses - 3 Doses com intervalo mínimo de 2 meses entre as doses.

- 4ª Dose durante o segundo ano de vida (12 – 16 meses de idade).

Reforço A vacina meningocócica ACWY (conjugada) pode ser administrada como uma dose de reforço em indivíduos que receberam previamente a vacinação primária com a vacina meningocócica ACWY (conjugada), outra vacina meningocócica ou vacina meningocócica de polissacarídeos não conjugados. A necessidade e o momento de uma dose de reforço em indivíduos previamente vacinados com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) devem ser definidos com base nas recomendações nacionais.

População geriátrica:

Não há estudos em indivíduos com mais de 65 anos de idade.

Existem estudos limitados em indivíduos com idades entre 56 e 65 anos.

Cuidados de administração A vacina meningocócica ACWY (conjugada) deve ser administrada somente por injeção intramuscular, preferencialmente no músculo anterolateral da coxa de lactentes e no músculo deltoide (parte superior do braço) em crianças, adolescentes e adultos.

Locais anatômicos distintos devem ser utilizados caso mais de uma vacina esteja sendo administrada simultaneamente.

Não misturar a vacina meningocócica ACWY (conjugada) com outras vacinas ou diluentes na mesma seringa ou frasco-ampola.

A vacina meningocócica ACWY (conjugada) deve ser inspecionada visualmente antes da administração.

Usando uma seringa e uma agulha adequada, retire 0,5 mL da vacina.

Antes da injeção, troque a agulha por uma adequada para a administração. Certifique-se de que não há bolhas de ar na seringa antes de injetar a vacina.

Todos os produtos não utilizados ou sobras de material devem ser descartados de acordo com a legislação local. Medicamentos não devem ser descartados pelo sistema de esgotos ou no lixo doméstico.

9. REAÇÕES ADVERSAS O perfil de segurança apresentado abaixo é baseado em dados de ensaios clínicos conduzidos com formulação pó liofilizado e diluente para solução injetável.

Em uma análise conjunta de dois ensaios clínicos, 1.337 indivíduos com idades entre 10 e 44 anos receberam uma dose única da formulação solução injetável. Estes dados mostram que a tolerabilidade clínica e o perfil de segurança da formulação solução injetável é comparável à formulação pó liofilizado e diluente para solução injetável.

Dados de Estudos Clínicos As reações adversas reportadas estão listadas de acordo com as seguintes frequências:

Muito comum: (> 1/10) Comum: (> 1/100 a < 1/10) Incomuns: (> 1/1.000 a < 1/100) Raro: (> 1/10.000 a < 1/1.000) Muito raro: (< 1/10.000) Crianças de 2 a 23 meses de idade A segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) com esquema vacinal de 4 doses foi avaliada em três estudos clínicos randomizados, controlados, multicêntricos, em que 8735 crianças no momento da inclusão receberam a vacina meningocócica ACWY (conjugada) concomitantemente com as vacinas pediátricas de rotina (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Um total de 2864 crianças receberam vacinas pediátricas sozinhas. Não houve aumento significativo na taxa de reações sistêmicas ou locais em quem PFS-0142-006 17 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável recebeu as vacinas pediátricas de rotina quando administradas concomitantemente com a vacina meningocócica ACWY (conjugada). A reação local mais comum foi sensibilidade no local da injeção, enquanto para as reações sistêmicas, irritabilidade e cansaço foram as reações mais comuns. A taxa mais alta de reações esperadas ocorreu após a primeira dose nos dois grupos de tratamento.

Série primária de 3 doses A segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) foi observada em 476 crianças que completaram a série de 3 doses, incluindo 297 que receberam as doses aos 2, 6 e 12 meses e 179 que receberam as doses aos 2, 4 e 12 meses de idade.

Série primária de 2 doses A segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) com esquema de duas doses foi observada em 2180 crianças imunizadas entre 6 e 23 meses de idade em quatro estudos randomizados que avaliaram a segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) administrada concomitantemente com vacinas pediátricas de rotina.

Dose única A segurança de 1 dose da vacina meningocócica ACWY (conjugada) quando administrada concomitantemente com as vacinas pediátricas de rotina no segundo ano de vida foi avaliada em três estudos com 537 indivíduos. As taxas de eventos adversos solicitados relatados foram comparáveis entre a vacina meningocócica ACWY (conjugada) e vacina MenC conjugada.

As reações adversas mais comuns ocorreram nos primeiros dias após a vacinação e algumas poucas reações foram graves.

As reações adversas observadas foram:

Desordens do metabolismo e nutricional Muito comum: desordem alimentar.

Desordens do sistema nervoso Muito comum: choro persistente e sonolência.

Desordens gastrointestinais Muito comum: diarreia, vômito.

Desordens da pele e tecidos subcutâneos Comum: rash.

Desordens gerais e condições do local de administração Muito comum: irritabilidade, sensibilidade no local da injeção, eritema no local da injeção (≤ 50 mm), enduração no local da injeção (≤ 50 mm).

Comum: sensibilidade severa no local da injeção, febre.

Incomum: eritema no local da injeção (> 50 mm), enduração no local da injeção (> 50 mm).

Crianças de 2 a 10 anos de idade A caracterização do perfil de segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em crianças de 2 a 10 anos de idade foi avaliada em 4 estudos clínicos, na qual 3181 indivíduos receberam a vacina meningocócica ACWY (conjugada). As taxas de reatogenicidade local e sistêmica, assim como as taxas de outras reações adversas foram, em geral, semelhantes entre a vacina meningocócica ACWY (conjugada) e as vacinas comparadoras [vacina meningocócica quadrivalente conjugada com toxoide diftérico (MenACWY-D) ou a vacina meningocócica quadrivalente polissacarídica (MenACWY-PS)].

A maioria das reações adversas comuns durante os estudos clínicos persistiram geralmente por um ou dois dias e não foram graves. Estas reações adversas foram:

Metabolismo e distúrbios nutricionais Comum: alteração dos hábitos alimentares.

Distúrbios do Sistema Nervoso Muito comum: sonolência, dor de cabeça.

Distúrbios gastrointestinais Comum: náusea, vômito, diarreia.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Comum: erupção cutânea.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Comum: mialgia, artralgia.

Distúrbios gerais e no local de administração:

Muito comum: irritabilidade, mal-estar, dor no local da injeção, eritema no local da injeção (≤ 50 mm), enduração no local da injeção (≤ 50 mm).

Comum: eritema no local da injeção (> 50 mm), enduração no local da injeção (> 50 mm), calafrios, febre ≥ 38ºC.

Incomum: prurido no local de injeção.

PFS-0142-006 18 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável Adolescentes e adultos com 11 a 65 anos de idade A caracterização do perfil de segurança da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em adolescentes e adultos é baseada em dados de cinco estudos clínicos randomizados, controlados com 6401 indivíduos (com idades de 11 anos a 65 anos). Entre os indivíduos que receberam a vacina meningocócica ACWY (conjugada), 58,9%, 16,4%, 21,3% e 3,4% pertenciam aos grupos etários 11-18 anos, 19-34 anos, 35-55 anos e 56-65 anos, respectivamente. Os dois estudos primários de segurança foram estudos randomizados, ativo-controlados que incluíram indivíduos com idade de 11 a 55 anos (N=2663) e idade de 19 a 55 anos (N=1606), respectivamente.

A incidência e gravidade de quaisquer reações locais, sistêmicas ou outras reações foram geralmente semelhantes nos grupos da vacina meningocócica ACWY (conjugada) em todos os estudos e nos grupos etários de adolescentes e adultos. O perfil de reatogenicidade e as taxas de eventos adversos entre os indivíduos com idade entre 56-65 anos que receberam a vacina meningocócica ACWY (conjugada) (N=216) foram semelhantes àquelas observadas nos indivíduos imunizados com a vacina meningocócica ACWY (conjugada) com idades entre 11-55.

As reações adversas sistêmicas e locais mais comuns observadas nos estudos clínicos foram dor no local da injeção e dor de cabeça.

As reações adversas relatadas em três estudos pivotais e em dois estudos de suporte estão listadas a seguir por classe de sistema orgânico. As reações adversas mais comuns relatadas durante os estudos clínicos duraram apenas um ou dois dias e geralmente não foram graves.

Distúrbios do Sistema Nervoso Muito comum: dor de cabeça.

Incomum: tontura.

Distúrbios gastrointestinais Muito comum: náusea.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Comum: erupção cutânea.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Muito comum: mialgia.

Comum: artralgia.

Distúrbios gerais e no local de administração Muito comum: dor no local da injeção, eritema no local da injeção (≤ 50 mm), enduração no local da injeção (≤ 50 mm), mal-estar.

Comum: eritema no local da injeção (> 50 mm), enduração no local da injeção (> 50 mm), febre ≥ 38ºC, calafrios.

Incomum: prurido no local da injeção.

No grupo etário de adolescentes, a segurança e tolerabilidade da vacina foram favoráveis em relação à vacina dTpa e não alterou substancialmente com a administração concomitante ou sequencial de outras vacinas.

Dados pós-comercialização Devido ao fato desses eventos serem relatados voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível fazer uma estimativa confiável de sua frequência ou estabelecer, para todos os eventos, uma relação causal com a exposição à vacina.

Doenças hematológicas e do sistema linfático Linfadenopatia local.

Desordens do sistema imune Hipersensibilidade, incluindo anafilaxia.

Desordens do sistema nervoso Tonturas, síncope, convulsão tônica, convulsão febril, cefaleia, paresia facial, alterações do equilíbrio.

Desordens oculares Ptose palpebral.

Desordens do ouvido e do labirinto Alteração na audição, dor de ouvido, vertigem, distúrbio vestibular.

Desordens torácicas, do mediastino e do trato respiratório Dor orofaríngea.

Desordens da pele e do tecido subcutâneo Condições bolhosas.

Desordens do tecido músculo-esquelético e do tecido conectivo Artralgia, dor óssea.

Desordens gerais e no local de aplicação Prurido no local da aplicação, dor, eritema, inflamação e inchaço, incluindo inchaço extensivo no membro aplicado, fadiga, mal-estar, febre.

Investigações Aumento da alanina aminotransferase.

Lesão, intoxicação e complicações de procedimento Queda, ferimento na cabeça.

PFS-0142-006 19 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Dados disponíveis são insuficientes.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III – DIZERES LEGAIS

Registro 1.1209.0142 Produzido por:

GSK Vaccines S.r.l.

Bellaria-Rosia, Itália.

Registrado e Importado por:

FUNED - Fundação Ezequiel Dias Rua Conde Pereira Carneiro, 80 Gameleira – Belo Horizonte/ MG CNPJ: 17.503.475/0001-01 SAC – Serviço de Atendimento ao Cidadão – 0800 283 1980 Embalado por:

GSK Vaccines S.r.l.

Bellaria-Rosia, Itália ou Instituto de Tecnologia em Imunobiológico - Bio-Manguinhos/FIOCRUZ, Rio de Janeiro/RJ ou FUNED – Fundação Ezequiel Dias Belo Horizonte/MG

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE.

USO SOB PRESCRIÇÃO.

VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 10/08/2023 PFS-0142-006 20 Bula do profissional de saúde vacina meningocócica ACWY (conjugada) solução injetável Histórico de alteração de texto de bula Nº Expediente Assunto 0584630239 10463 PRODUTO

BIOLÓGICO

- Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 * 10456 PRODUTO

BIOLÓGICO

- Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 Data Notificação 07/06/2023 10/08/2023 Data Aprovação Petição Itens Alterados 07/06/2023 Inclusão inicial de texto de bula 10/08/2023 Alteração de código PFS0142-002 para PFS_0142_006. Alterações conforme RDC 768/2022, RDC 770/2022 e IN nº200/2022 nos itens:

3. CONTRAINDICAÇÕES;

4. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES; DIZERES

LEGAIS (também para exclusão do RT e CRF).

Versões Apresentações

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