FUNED - TALIDOMIDA

FUNDAÇÃO EZEQUIEL DIAS - FUNED - 17503475000101 BULA DO MÉDICO

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Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg FUNED Talidomida Talidomida

PROIBIDA PARA MULHERES GRÁVIDAS OU COM CHANCE DE ENGRAVIDAR.

TALIDOMIDA CAUSA O NASCIMENTO DE CRIANÇAS SEM BRAÇOS APRESENTAÇÃO E SEM PERNAS.

FUNEDESTE

Talidomida comprimido 100 mgSOMENTE - caixa com 30 comprimidos.

MEDICAMENTO É

SEU.

NÃO PASSE PARA

NINGUÉM.

ESTE MEDICAMENTO NÃO PROVOCA ABORTO E NÃO EVITA FILHOS.

USO SOB PRESCRIÇÃO.

SUJEITO À RETENÇÃO DE RECEITA.

PROIBIDA A VENDA NO COMÉRCIO.

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO FORMA FARMACÊUTICA, VIA DE ADMINISTRAÇÃO E APRESENTAÇÃO

FUNED Talidomida 100 mg – cartucho com 3 envelopes de alumínio contendo 10 comprimidos cada.

FUNED Talidomida 100 mg – cartucho com 3 blísteres contendo 10 comprimidos cada.

FUNED Talidomida 100 mg – cartucho com 1 frasco contendo 30 comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

talidomida . . . . . . . . 100 mg Excipientes . . . . . . . . q.s.p. 1 comprimido (lactose monoidratada, celulose microcristalina, estearato de magnésio, crospovidona, dióxido de silício).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Indicações aprovadas nos termos da RDC nº 11, de 22 de março de 2011.

Eritema nodoso hansênico (ENH) ou reação tipo II A talidomida é o medicamento de escolha para o ENH ou reação tipo II.

Tratamento da úlcera aftoide idiopática em pessoas vivendo com HIV Pode ser utilizada no tratamento das aftas mucocutâneas em pessoas vivendo com HIV e que não respondem ao tratamento com corticosteroides.

PFS-0031-004 1 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg Tratamento da doença enxerto contra hospedeiro (DECH) O tratamento da DECH crônica consiste em medidas de suporte associadas, principalmente, à imunossupressão sistêmica prolongada baseada em corticosteroides, sendo a talidomida indicada para o tratamento de pacientes refratários a corticoide.

Tratamento do lúpus eritematoso É indicada para pacientes com diagnóstico de lúpus eritematoso, em qualquer de suas formas clínicas (lúpus eritematoso sistêmico, discoide e cutâneo subagudo), com manifestações cutâneas resistentes aos tratamentos convencionais.

Tratamento do mieloma múltiplo refratário à quimioterapia Os esquemas terapêuticos que incluem a talidomida podem ser usados como primeira linha de tratamento ou para os casos refratários ou recidivados à quimioterapia que não a tenham recebido no período do diagnóstico. A talidomida é indicada para pacientes com mieloma múltiplo refratário à quimioterapia convencional, sendo que o tratamento, somente poderá continuar após 3 meses, se houver comprovação laboratorial da remissão da doença.

Tratamento da síndrome mielodisplásica É indicada somente para pacientes com anemia refratária sem sideroblastos em anel, anemia refratária com sideroblastos em anel e anemia refratária não especificada, refratários à eritropoietina.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Eficácia da talidomida no tratamento do eritema nodoso hansênico ou reação tipo II Em 1965, foi publicado o primeiro estudo descrevendo o uso de talidomida por 6 pacientes com reações hansênicas severas. Em todos os casos foram observados efeitos benéficos dentro de 8 a 48h após a administração oral de talidomida e rápida melhoria do eritema nodoso. Foram utilizadas doses entre 100 mg e 500 mg por dia e durante 4 semanas não foram observados efeitos tóxicos 1.

Em uma revisão, que incluiu 4.522 pacientes tratados com talidomida, observou-se que 99% dos pacientes apresentaram melhora, enquanto apenas 1% não apresentou nenhuma mudança ou teve o quadro agravado. Neste trabalho, foi observado, ainda, que a melhor dose inicial de talidomida para tratar eritema nodoso hansênico era de 400 mg/dia, com doses de manutenção entre 50-100 mg/dia2.

Outro estudo, realizado pela Organização Mundial de Saúde, comparou a eficácia da talidomida e do ácido acetilsalicílico no tratamento de eritema nodoso hansênico. Foram incluídos 92 pacientes, sendo que, conforme a aleatorização, 42 pacientes receberam o ácido acetilsalicílico e 50 pacientes receberam talidomida. Nesse estudo, também foi observada a eficácia de talidomida para tratamento do eritema nodoso hansênico (tabela 1)3.

PFS-0031-004 2 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg Tabela 1: Resposta cutânea dos pacientes com eritema nodoso submetidos ao uso da talidomida e ácido acetilsalicílico3 Número de reações Número de Tratamento observadas nos Resposta (%)* pacientes pacientes talidomida 50 116 75,4 ácido 42 98 25,4 acetilsalicílico *Ausência de lesões após 8 dias de tratamento.

Eficácia da talidomida no tratamento do mieloma múltiplo (MM) Bittencourt, em 2004, realizou estudo sobre a verificação dos efeitos terapêuticos da talidomida em pacientes com mieloma múltiplo, no serviço de hematologia do Hospital das Clínicas de Porto Alegre. Foram acompanhados 35 portadores de MM em uso de doses baixas (100 mg de talidomida)4.

Após acompanhar esse grupo de pacientes por 33 meses, as principais observações foram:

A. para as indicações de indução de remissão de recaída, refratariedade ou primeira linha, 65% dos pacientes apresentaram redução dos marcadores de atividade da doença em até 6 meses de uso;

B. naqueles cuja indicação foi para manter o plateau, 87,5% atingiram o objetivo;

C. verificou-se que a dose de 100 mg é efetiva com o tempo médio de 12 semanas para apresentar resposta satisfatória, repetindo os resultados de experiências publicadas anteriormente5,6.

Eficácia da talidomida no tratamento de úlceras aftoides pessoas vivendo com HIV Em um estudo duplo-cego, randomizado, pacientes foram submetidos a tratamento, por quatro semanas, com 200 mg de talidomida ou de placebo, por via oral, em dose única diária, visando à cicatrização das úlceras aftoides bucais de pessoas vivendo com HIV7.

No grupo em uso de talidomida, 16 dos 29 pacientes (55%) tiveram cicatrização completa de suas úlceras aftoides bucais após 4 semanas, comparativamente a apenas 2 de 28 pacientes (7%) no grupo placebo. Foi observada diminuição da dor e melhoria da capacidade de se alimentar com o tratamento com talidomida.

Em outro estudo, visando determinação da segurança e da eficácia da talidomida para o tratamento de ulcerações aftoides esofágicas em pessoas vivendo com HIV, 24 pacientes (com ulcerações aftoides esofágicas confirmadas por biópsia) foram aleatoriamente distribuídos para receber talidomida 200 mg ou placebo, em dose única diária, por quatro semanas8.

Oito dos 11 pacientes (73%), que receberam talidomida, tiveram cicatrização completa das úlceras aftoides na quarta semana de avaliação endoscópica, comparativamente a 3 dos 13 pacientes (23%) que receberam placebo8.

Eficácia da talidomida no tratamento da doença enxerto contra hospedeiro (DECH) Em uma revisão de literatura, realizada pelo Ministério da Saúde, observou-se que vários estudos de fase II para tratamento de DECH crônica de alto risco ou refratária apresentaram resposta à talidomida em doses entre 100 a 1.600 mg/dia. Porém, não foi observada atividade PFS-0031-004 3 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg de talidomida para tratamento de DECH aguda refratária. Observou-se ainda que doses altas são mal toleradas e que nos estudos de fase III analisados não foi demonstrado benefício no uso de talidomida como profilaxia ou como tratamento de primeira linha para DECH crônica9.

Em outro estudo, em que se avaliou a atividade da talidomida em 44 pacientes com DECH crônica refratária ou de alto risco, também observaram-se a efetividade e a segurança do tratamento. Foram observadas taxas de resposta de 59% e de sobrevida global de 64% dos pacientes que utilizaram talidomida10.

Igualmente, em outros três trabalhos observou-se situação semelhante, registrando taxas de respostas entre 20% e 38%11,12,13. Em um desses trabalhos observou-se, ainda, que a talidomida pode ser utilizada em crianças com DECH crônica refratária a corticoide, porém as doses variaram bastante, podendo ser entre 400 e 1.200 mg/dia, e 3 a 12 mg/kg ao dia12. Doses acima de 400 mg/dia foram mal toleradas, de modo que recomenda-se uma dose alvo de 400 mg/dia14.

Eficácia da talidomida no tratamento da Síndrome Mielodisplásica Estudo não randomizado, com 47 pacientes com síndrome mielodisplásica (MDS) de baixo risco, foi realizado por 16 semanas, sendo que iniciou-se o tratamento com 200 mg/dia de talidomida, por 4 semanas, com aumento da dose conforme tolerado pelo paciente até 800 mg/dia na 16ª semana. Demonstrou-se que 83% dos pacientes (39/47) completaram pelo menos 8 semanas de tratamento. Vinte e dois pacientes interromperam o tratamento entre a 8ª e 16ª semana por efeitos colaterais, sendo que destes, 8 pacientes (36%) obtiveram resposta hematológica. Dezessete pacientes completaram 16 semanas de tratamento, sendo que 15 (88%) obtiveram resposta hematológica. Desses 17 pacientes, 8 pararam o tratamento por efeitos colaterais na 16ª semana, 9 continuaram o tratamento e 6 completaram 56 semanas de tratamento15.

Foi realizado um estudo prospectivo, multicêntrico para avaliar a eficácia e a toxicidade de talidomida em 68 pacientes adultos com MDS. Iniciou-se o tratamento com 200 mg/dia aumentando a dose em 50 mg/dia a cada semana até a dose diária alvo de 1.000 mg/dia.

Observou-se que apenas 9% dos pacientes (6/68) apresentaram melhora hematológica. Dos 62 pacientes que não responderam ao tratamento, 46 (68%) alcançaram estabilização da síndrome e 16 (24%) tiveram falha no tratamento, seja por morte ou por piora do diagnóstico16.

Em uma análise retrospectiva de uma série de casos, com 83 pacientes com MDS, em que foi iniciado tratamento com 100 mg diários de talidomida, por um mês, com aumento da dose conforme tolerado até 400 mg/dia, observou-se que 16 pacientes (19%) apresentaram melhora hematológica, sendo que 6 responderam com diminuição de seus pedidos de transfusão de concentrado de glóbulos vermelhos (PRBC) em 100%, 4 diminuíram suas transfusões em 100% e tiveram aumento de sua hemoglobina (Hb) e 1 paciente não dependente de transfusão de PRBC aumentou Hb mais que 2 g/dL17.

Em outra análise retrospectiva da eficácia da talidomida em pacientes com MDS, em que iniciou-se o tratamento com 100 mg/dia com aumento gradual da dose em 100 mg/dia por semana até se observar melhora hematológica, foram avaliados 29 pacientes, sendo que 6 pacientes (3 com um complexo cariótipo) demonstraram falha ao tratamento com talidomida e a síndrome progrediu (5 pacientes apresentaram progressão para leucemia mieloide aguda); 4 pacientes não demonstraram nenhuma melhora hematológica e nem progressão da síndrome PFS-0031-004 4 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg (doença estável), sendo que 2 destes pacientes tinham anemia refratária com um complexo cariótipo prévio; e 19 pacientes responderam ao tratamento, obtendo melhora hematológica18.

A intolerância à talidomida, devido aos seus efeitos colaterais, foi o motivo principal da suspensão do tratamento. Os efeitos colaterais mais comuns observados foram: fadiga, constipação, tontura, sedação, falta de ar, retenção de fluido, erupção, dormência e formigamento dos dedos das mãos e dos pés, febre, dor de cabeça, náusea, câimbras musculares, infecção, neuropatia e dispneia15,16,17. Três pacientes tiveram eventos adversos sérios, como infarto do miocárdio, pneumonia associada com a rápida progressão da MDS para leucemia mieloide aguda e hemorragia, entretanto, somente em um caso, o evento foi atribuído à talidomida16.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

A talidomida é um derivado do ácido glutâmico existente em formas isoméricas R(+) e S(-) rapidamente interconvertidas em solução aquosa e apresenta rotação óptica igual a zero.

Alguns estudos sugerem que o isômero R é responsável pela sedação e o isômero S, responsável pelos efeitos teratogênicos, dados esses não conclusivos, visto que não foram realizados estudos clínicos utilizando apenas um dos enantiômeros19.

Estudos demonstraram, inicialmente, que a talidomida possui ação ansiolítica, hipnótica, antiemética e adjuvante analgésica, além de apresentar efeito teratogênico. Depois foi demonstrado que ela é altamente eficaz em suprimir o eritema nodoso hansênico.

Demonstrou-se, também, que ela é útil em pacientes com perda progressiva de peso corporal e suores noturnos relacionados ao câncer ou em pessoas vivendo com HIV e apresenta atividade antitumoral em pacientes com mieloma múltiplo e numa variedade de tumores sólidos19,20.

Mecanismo de ação A talidomida é um agente imunomodulador com espectro de ação não completamente compreendido. Sua ação pode estar relacionada à supressão da produção do fator de necrose tumoral (TNF-α), efeitos nas interleucinas e no interferon (IFN-γ), infrarregulação de algumas moléculas de adesão da superfície celular envolvidas na migração de leucócitos e mudanças nas proporções de linfócitos CD4+ (células T auxiliares) e CD8+ (células T citotóxicas). Um estudo demonstrou que aumento nos níveis de interleucina 2 (IL-2) e decréscimo nos níveis de TNF-α in vitro são observados apenas com a molécula de talidomida intacta20.

Sabe-se que a talidomida inibe a quimiotaxia dos neutrófilos. Ela leva ao decréscimo da infiltração dérmica de neutrófilos e células T, além da redução de níveis de TNF-α em pacientes com eritema nodoso hansênico13,20.

Foi demonstrado que a talidomida inibe a angiogênese induzida pelo fator de crescimento fibroblástico básico (bFGF), efeito que ocorre apenas após ativação metabólica espécie específica do fármaco19,20.

Todavia, não é possível identificar um mecanismo dominante único, visto que a ação das citocinas e a grande variedade de efeitos da talidomida parecem ser complexos19,20.

PFS-0031-004 5 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg O mecanismo da ação teratogênica permanece desconhecido, entretanto, algumas hipóteses são propostas. Essas podem ser agrupadas em seis categorias onde a talidomida afeta: 1) replicação ou transcrição do DNA; 2) síntese e/ou função dos fatores de crescimento; 3) síntese e/ou função das integrinas; 4) angiogênese; 5) condrogênese e 6) morte ou lesão celular19.

Farmacocinética A biodisponibilidade da talidomida administrada por via oral é limitada e não foi ainda bem caracterizada, parcialmente devido à sua baixa solubilidade em água19,20,21. Um estudo realizado com pacientes com hanseníase sugere um aumento de biodisponibilidade em comparação a voluntários sadios20. A meia vida é de, aproximadamente, 8,7 horas em indivíduos saudáveis19,21, podendo variar bastante dependendo da condição clínica do paciente21.

O volume de distribuição é de, aproximadamente, 121 L em indivíduos saudáveis. A ligação às proteínas do plasma dos enantiômeros R(+) e S(-) revelou ser de 55% e 65%, respectivamente22. A talidomida está presente no esperma dos pacientes do sexo masculino em níveis idênticos às concentrações do plasma22. O fármaco sofre hidrólise não enzimática no plasma, levando a cinco produtos principais19,20,21,23.

Existe uma metabolização hepática mínima da talidomida pelo sistema enzimático citocromo P45022. A talidomida não induz ou inibe o seu próprio metabolismo19,20,21. A rota exata de eliminação não é bem estabelecida, mas sabe-se que menos de 0,6% do fármaco é excretado de maneira inalterada na urina após as primeiras 24 horas, o que sugere uma rota de excreção não renal como predominante19.

A farmacocinética da talidomida em pacientes com disfunção renal ou hepática é desconhecida22.

A concentração plasmática máxima, o tempo necessário para alcançar o pico da concentração plasmática e o tempo de meia vida de eliminação para comprimidos de talidomida ainda não foram definidos. Na tabela 2, estão especificadas essas informações correspondentes à forma farmacêutica cápsula.

Tabela 2: Tempo necessário para atingir o pico de concentração plasmática máxima, a concentração plasmática máxima e o tempo de meia vida de eliminação, após administração de dose única Pico de Tempo para atingir Tempo de concentração concentração meia vida de Condição clínica Dose plasmática plasmática máxima eliminação (mg/mL) (h) (h) Indivíduos 200 mg 1,15 ± 0,2 3,12 – 5,56 8,7 ± 4,11 saudáveis Pessoas vivendo < 300 mg __ 3,4 – 7,2 __ com HIV Pacientes com ≤ 400 mg 3,44 2,9 – 5,7 5–7 hanseníase Fonte: Adaptado de MUJAGIC, H., 2002 e PATIL, C. R. and BHISE, S.B., 2003.

PFS-0031-004 6 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg 4. CONTRAINDICAÇÕES Gravidez Talidomida é contraindicada na gravidez. Ela pode causar danos fetais quando administrada por ser um poderoso teratogênico ao ser humano, induzindo uma alta frequência de defeitos congênitos graves, até mesmo após uma única dose.

Se a paciente engravidar enquanto toma este medicamento, deve-se informar sobre o potencial risco para o feto e o medicamento deve ser interrompido imediatamente.

Hipersensibilidade A talidomida é contraindicada a pacientes que apresentam hipersensibilidade ao medicamento ou aos seus componentes. Reações cutâneas graves são mais comuns em pessoas vivendo com HIV e que fazem uso da talidomida.

Leucopenia e neutropenia Contagens reduzidas de células brancas sanguíneas, incluindo neutropenia, foram observadas em pacientes em uso de talidomida. Como são mais frequentemente observadas em pacientes com baixas contagens de neutrófilos, não deve ser iniciado o tratamento com contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 750 por mm³.

Neuropatia periférica A talidomida pode causar neuropatia periférica que pode ser irreversível. A talidomida pode também agravar a neuropatia já existente e, como tal, não deverá ser usada por pacientes com sinais ou sintomas clínicos prévios de neuropatia periférica.

Precauções especiais devem ser tomadas, a critério médico, nas seguintes situações:

 Pacientes com câncer, previamente ou concomitantemente, expostos a agentes quimioterápicos neurotóxicos, como cisplatina, etoposídeo, alcaloides da vinca ou taxanos;

 Pacientes em uso de antirretrovirais conhecidamente associados à neuropatia periférica, como estavudina e didanosina;

 Pacientes em tratamento com os seguintes tuberculostáticos: isoniazida, etambutol e etionamida;

 Outros medicamentos, como: bortezomibe, cloranfenicol, dapsona, fenitoína, hidralazina, lítio, metronidazol, nitrofurantoína e óxido nitroso.

Existe pouca evidência do aparecimento de neuropatia periférica associada ao uso do medicamento em pacientes com eritema nodoso hansênico.

PROIBIDA PARA MULHERES GRÁVIDAS OU COM CHANCE DE ENGRAVIDAR.

Categoria de Risco na Gravidez: X Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou na doação de leite. Não se sabe se a talidomida é excretada através do leite materno em seres humanos, e pode PFS-0031-004 7 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg causar reações indesejáveis no bebê. Devem ser apresentadas alternativas para o tratamento ou para a alimentação do bebê.

Informe a seu paciente que a doação de sangue é absolutamente contraindicada durante o tratamento com talidomida e até 4 semanas após seu término, devido ao dano que esse medicamento pode causar ao receptor.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Os pacientes em uso de talidomida devem evitar tarefas de risco, como dirigir automóveis ou operar maquinários complexos ou perigosos. Esses pacientes devem evitar o uso de bebidas alcoólicas e de outros medicamentos que causem sonolência.

Oriente seu paciente a não dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento com talidomida, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.

Pacientes com histórico de convulsões ou fatores de risco para o desenvolvimento de convulsões devem ser monitorados rigorosamente.

Devido à possibilidade do desenvolvimento de neuropatia periférica irreversível, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Recomenda-se a realização de exames clínicos e neurológicos nos pacientes antes do início do tratamento com talidomida e a execução de monitorização de rotina regularmente durante o tratamento. Os principais sintomas indicativos são: parestesia, disestesia, desconforto, coordenação anormal ou fraqueza. Em caso de achados positivos, o tratamento com a talidomida deve ser imediatamente reavaliado.

Contagens de células brancas do sangue devem ser monitoradas de forma contínua, especialmente em pessoas vivendo com HIV e transplantados de medula óssea, devido ao risco de leucopenia e neutropenia. A carga viral deve ser medida no limite basal, após o primeiro e terceiro mês de terapia e a cada 3 meses durante o tratamento em pessoas vivendo com HIV.

Em caso de suspeita de dengue, ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Informe a seu paciente que, durante tratamento, o uso de vacinas exige avaliação do profissional de saúde.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Esteja alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Os pacientes em uso de talidomida não podem doar sangue ou esperma.

PFS-0031-004 8 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg Gravidez, reprodução e teratogenicidade A talidomida é teratogênica para os humanos, mesmo em uma única dose de 50 mg. A teratogenicidade manifesta-se de diferentes formas, como focomelia, que é a mais comum, malformação do crânio, microftalmia, anoftalmia, deformidades ou ausência do pavilhão auricular e atresia de canal externo com orelhas de implantação baixa, nariz em sela, fenda palatina, malformação do sistema respiratório, anomalias cardiovasculares, malformação do trato gastrointestinal, ausência de vesícula biliar e ducto biliar comum, anomalias do trato urinário e rins.

O uso da talidomida deve ser feito com muita cautela por mulheres em idade fértil, compreendida entre a menarca e a menopausa.

Categoria de Risco na Gravidez: X Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Lactação Desconhece-se se a talidomida é excretada através do leite materno em seres humanos.

Estudos em animais demonstraram que a talidomida é excretada através do leite materno.

Como medida de prevenção, o aleitamento deve ser interrompido durante o tratamento com a talidomida.

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou na doação de leite. Não se sabe se a talidomida é excretada através do leite materno em seres humanos, e pode causar reações indesejáveis no bebê. Devem ser apresentadas alternativas para o tratamento ou para a alimentação do bebê.

Pediatria Nenhuma informação sobre os parâmetros farmacocinéticos do medicamento está disponível para a utilização em pacientes menores de 18 anos.

Geriatria Estudos sobre os efeitos da talidomida na população idosa não estão disponíveis.

Atenção: Contém lactose. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

A talidomida é teratogênica e, por isso, deve-se ter precauções durante a exposição. A utilização desse medicamento poderá ser recomendada somente após a falência de outros esquemas terapêuticos. O profissional deve ficar atento às orientações fornecidas ao usuário e aos procedimentos que ele necessita saber antes de iniciar o tratamento, durante e após o término da administração da talidomida, de acordo com as recomendações a seguir:

ATENÇÃO - PROFISSIONAL DE SAÚDE TALIDOMIDA

Pode causar o nascimento de crianças com graves defeitos físicos.

PFS-0031-004 9 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg

FOCOMELIA

Nesta síndrome, a criança pode nascer com braços e pernas malformados ou ausentes, alterações cardíacas, visuais, auditivas e do aparelho digestivo.

SEU PAPEL É FUNDAMENTAL PARA QUE ISTO NÃO ACONTEÇA.

TALIDOMIDA:

PROIBIDA PARA MULHERES GRÁVIDAS OU COM CHANCE DE ENGRAVIDAR.

Categoria de Risco na Gravidez: X A dispensação da talidomida é regulamentada pela Portaria nº 344/98, portanto, só pode ser dispensada mediante apresentação de receita médica que deve ficar retida.

Facilite o uso correto deste produto preenchendo devidamente o quadro impresso na caixa com indicações constantes na receita médica.

Talidomida é um medicamento importante no tratamento das reações hansênicas e outras doenças. Oriente o paciente que:

- Este medicamento é de uso exclusivo, portanto não deve ser passado para nenhuma outra pessoa.

- Pode causar o nascimento de crianças sem braços e sem pernas.

- Não deve ser tomado por mulheres grávidas ou com chance engravidar.

- Este medicamento não provoca aborto e não evita filhos.

- Se o tratamento com talidomida for suspenso ou caso expire o prazo de validade, este medicamento deve ser devolvido no local em que foi pego pelo paciente.

CONDUTA SUGERIDA IMPORTANTE:

A talidomida está presente no esperma de homens que estejam em tratamento na mesma quantidade que está no sangue. Eles devem utilizar preservativos durante a relação sexual com mulheres em idade fértil, mesmo que tenham sido submetidos à vasectomia. A utilização dos métodos contraceptivos deve continuar por, no mínimo, 4 semanas após a última dose de talidomida.

Nos casos excepcionais de indicação de talidomida para mulheres em idade fértil, quando se fizer indispensável o uso do medicamento e desde que esgotados todos os outros recursos terapêuticos, recomendam-se os seguintes itens:

- A paciente deve aderir a dois métodos contraceptivos concomitantemente. Um deles deve ser de alta eficácia (pílula anticoncepcional, anticoncepcional injetável ou implantado pela via intradérmica, dispositivo intrauterino – DIU) e o outro eficaz (preservativo masculino, preservativo feminino, diafragma).

- A prevenção da gravidez deve iniciar-se, pelo menos, 4 semanas antes do início do tratamento com o medicamento, durante toda a terapia e por mais 4 semanas após a interrupção da administração da talidomida.

- A paciente, em idade fértil, deve fazer um teste de gravidez 24 horas antes de começar o tratamento com talidomida. O teste deve ser realizado, ainda, uma vez por semana durante o primeiro mês do tratamento e a cada 2 a 4 semanas após o primeiro mês. Além disso, a PFS-0031-004 10 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg paciente não deve ter contato sexual heterossexual, a menos que use dois métodos de controle de natalidade efetivos ao mesmo tempo por, pelo menos, 1 mês, antes de iniciar o tratamento com talidomida, durante o tratamento e por, pelo menos, 1 mês após parar de ingerir a talidomida.

Qualquer evento adverso ou suspeita de exposição do feto à talidomida devem ser notificados ao VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Notifique também à Funed por meio do link:

http://www.funed.mg.gov.br/farmacovigilancia ou por meio do Serviço de Atendimento ao Cidadão (SAC).

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A talidomida é um substrato com fraca ligação às isoenzimas do citocromo P450 e, como tal, são improváveis interações clinicamente significativas com medicamentos metabolizados por este sistema enzimático.

MEDICAMENTO-MEDICAMENTO

Medicamentos que causam sonolência A talidomida tem propriedades sedativas, motivo pelo qual poderá potencializar a sedação induzida pelos medicamentos dos seguintes grupos: ansiolíticos, hipnóticos, antipsicóticos, anti-histamínicos H1, derivados dos opiáceos, barbitúricos, antidepressivos tricíclicos e álcool.

Medicamentos que causam bradicardia Devido ao potencial da talidomida para induzir bradicardia, deverá ter-se particular atenção com medicamentos que tenham o mesmo efeito farmacodinâmico, como substâncias ativas que induzem torsade de pointes, bloqueadores beta ou agentes anticolinesterásicos.

Medicamentos que causam neuropatia periférica Os medicamentos conhecidos por estarem associados à neuropatia periférica devem ser usados com precaução nos pacientes que tomam talidomida.

Dexametasona e quimioterápicos A associação entre a talidomida e a dexametasona ou a talidomida e alguns quimioterápicos pode levar a um risco aumentado de eventos tromboembólicos.

Varfarina Uma administração de dose múltipla de 200 mg/dia de talidomida, durante 4 dias, não teve qualquer efeito sobre o valor da “Razão Normalizada Internacional” (RNI) em voluntários saudáveis. Contudo, devido ao risco aumentado de trombose em pacientes com cancro e ao metabolismo potencialmente acelerado da varfarina com corticosteroides, é aconselhada uma monitorização apertada dos valores de RNI durante o tratamento em combinação com talidomida-prednisona, bem como durante as primeiras semanas após a conclusão desses tratamentos.

PFS-0031-004 11 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg Contraceptivos hormonais Em um estudo, a administração de talidomida 200 mg/dia em pacientes saudáveis não afetou a farmacocinética de contraceptivos orais contendo noretisterona e etinilestradiol.

MEDICAMENTO-ALIMENTO

A administração concomitante da talidomida com alimentos pode aumentar o tempo necessário para atingir o pico de concentração plasmática.

MEDICAMENTO-EXAME LABORATORIAL

Nenhuma informação sobre possíveis interações medicamento-exame laboratorial está disponível.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC), em local protegido da luz e da umidade.

Prazos de validade:

Apresentação em frasco: 24 meses a partir da data de fabricação;

Apresentação em blíster: 24 meses a partir da data de fabricação;

Apresentação em envelope: 36 meses a partir da data de fabricação.

Para frasco: Após aberto, válido por 60 dias.

Número de lote e datas de fabricação e de validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Características físicas e organolépticas O comprimido de FUNED Talidomida é circular, plano, sulcado, de cor branca e isento de material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS

CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

A sonolência e a tontura, dose dependentes, são as principais manifestações do uso da talidomida. Isso caracteriza a importância da utilização do fármaco em dose única diária, se possível, antes de dormir, o que leva a um significativo aumento da adesão ao tratamento.

USO ORAL ADULTOS

Eritema nodoso hansênico (ENH) ou reação tipo II PFS-0031-004 12 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg A talidomida é o medicamento de escolha na dose de 100 a 400 mg/dia, conforme a intensidade do quadro. Manter a poliquimioterapia se o paciente ainda estiver em tratamento específico. Associar corticosteroide em caso de comprometimento de nervos (bem definido após palpação e avaliação da função neural), segundo o esquema já referido.

A dose da talidomida e/ou do corticoide deve ser reduzida conforme resposta terapêutica.

Na associação de talidomida e corticoide, usar ácido acetilsalicílico 100 mg/dia como profilaxia para tromboembolismo.

Úlceras aftoides O tratamento padrão para aftas mucocutâneas em pessoas vivendo com HIV que não respondem ao tratamento com corticosteroides, consiste em administração de 200 mg/dia por quatro semanas, podendo essa dose ser diminuída, a critério médico, frente à ocorrência de sedação ou algum outro evento adverso. Caso não ocorra remissão completa das lesões no período de quatro semanas, o médico deverá ser consultado para prolongamento do tratamento e/ou reajuste de dose.

Doença do enxerto contra hospedeiro Recomenda-se que se inicie com 50 a 100 mg/dia e que a dose seja escalonada semanalmente, caso haja tolerância. Doses acima de 200 mg/dia devem ser divididas em 2 a 4 tomadas por dia, 1 hora após as refeições. A dose alvo é de 400 mg/dia, mantendo-se a dose continuamente em caso de resposta objetiva. A avaliação de resposta deve ser feita após 3 meses de terapia, em caso de ausência de resposta, a medicação deve ser suspensa. Doses acima de 400 mg/dia devem ser prescritas com cautela.

Lúpus eritematoso O tratamento com o medicamento FUNED Talidomida deve iniciar-se com a dose de 50 mg até 100 mg/dia, dividida em 2 doses diárias, por pelo menos 6 meses, por via oral. A dose máxima recomendada é cerca de 400 mg/dia. Se não ocorrer reativação da lesão cutânea, tenta-se reduzir a dose (50 mg em dias alternados) e, depois de 3 meses, suspende-se a talidomida. Caso surjam novas lesões cutâneas, reinicia-se o tratamento.

Mieloma múltiplo O tratamento preconizado é de 200 mg/dia acrescidos de 200 mg a cada 2 semanas com limite de 400 mg/dia ou até o limite de tolerância do paciente em relação aos efeitos colaterais. A dose diária é de 100 mg, por via oral, nos primeiros 14 dias e, não havendo intolerância, aumentar para 200 mg continuamente até regressão da doença. Havendo intolerância, manter a dose de 100 mg ao dia. Usar continuamente até regressão da doença.

Síndrome mielodisplásica Iniciar o tratamento com 100 a 200 mg/dia em dose única durante 4 semanas, com aumento da dose a cada mês, conforme a tolerância do paciente. Doses acima de 200 mg/dia devem ser divididas em 2 a 4 tomadas diárias, 1 hora após as refeições. A dose de resposta ao tratamento varia entre 200 a 400 mg/dia, sendo esta última a dose máxima diária. A redução da dose diária para 100 mg, ou mesmo 50 mg, foi associada à diminuição de eventos adversos, porém à custa de uma diminuição das taxas de resposta. O tratamento deve ser mantido até quando PFS-0031-004 13 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg houver ação terapêutica sem intolerância ao medicamento. Não havendo resposta terapêutica com 12 a 16 semanas, o tratamento deve ser suspenso.

Dose esquecida Se o paciente esquecer-se de tomar uma dose do medicamento, ele deverá tomá-lo o mais rápido possível. Entretanto, se estiver quase na hora da sua próxima dose, ele deverá pular a dose esquecida e voltar ao seu esquema de dose regular. O paciente nunca poderá dobrar as doses.

Casos especiais Os pacientes com disfunção renal ou hepática grave devem ser cuidadosamente monitorizados para detecção de efeitos adversos.

Administração A talidomida deve ser ingerida com água, pelo menos, 1 hora após as refeições. A administração do fármaco na hora de dormir minimiza o impacto do seu efeito sedativo.

Caso a posologia indique a necessidade de ingestão de 50 mg de talidomida, deve-se partir o comprimido da seguinte maneira:

A. Segure o comprimido conforme imagem abaixo, posicionando os polegares na fase sulcada do comprimido.

B. Girar as mãos para baixo, de forma a partir o comprimido na fase inferior (lisa), que está em contato com os indicadores.

O comprimido de 100 mg pode ser partido. A parte não utilizada do comprimido deve ser guardada na embalagem original e administrada até a próxima dose.

9. REAÇÕES ADVERSAS Teratogenicidade Embora não seja precisamente estudado, acredita-se que, aproximadamente, 100% das mulheres grávidas expostas à talidomida durante o período crítico (considerando do 21º ao 40º dia de gestação) geram bebês com alguma malformação. Foi documentado que mesmo uma dose única de 50 mg pode levar a alguma malformação. A teratogenicidade manifesta-se de diferentes formas, como focomelia, que é a mais comum, malformação do crânio, microftalmia, anoftalmia, deformidades ou ausência do pavilhão auricular e atresia de canal externo com orelhas de implantação baixa, nariz em sela, fenda palatina, malformação do sistema respiratório, anomalias cardiovasculares, malformação do trato gastrointestinal, ausência de vesícula biliar e ducto biliar comum, anomalias do trato urinário e rins.

Devidos aos motivos acima citados, a talidomida tem seu uso proibido durante a gravidez.

PFS-0031-004 14 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg As frequências de reações adversas são definidas da seguinte forma:

muito comum ( > 1/10 ); comum ( > 1/100 a ≤ 1/10 ); incomum ( > 1/1000 a ≤ 1/100); rara (> 1/10.000 a ≤ 1/1000); muito rara (≤ 1/10.000 ).

Reação muito comum ( > 10% ou > 1/10):

Neuropatia periférica A terapia crônica com talidomida pode levar à neuropatia periférica, que é, provavelmente, o risco mais significativo aos pacientes em uso do medicamento. A toxicidade é, inicialmente, observada como torpor de dedos e pés, seguido de perda de sensibilidade superficial em pés e mãos. Os sintomas da neuropatia podem ser iniciados após a descontinuação do uso da talidomida. A neuropatia pode não ser reversível, por isso todos os pacientes em uso de talidomida devem ser avaliados e monitorados neurologicamente.

O risco parece aumentar em pacientes idosos e com doses cumulativas do medicamento e a incidência de neuropatia varia largamente em diferentes estudos.

Constipação É um efeito adverso muito comum. Parece estar associada ao uso prolongado e, em geral, é responsiva a laxantes moderados, como leite de magnésia, lactulose e psyllium (fibra solúvel).

Normalmente, pode ser melhorada com o uso de alimentos laxativos, aumento da ingestão hídrica, leite ou magnésio.

Sonolência e tontura Sonolência e tontura, dose dependentes, são os efeitos adversos mais comuns à talidomida. É observado o desenvolvimento de tolerância à sedação com uso contínuo.

Efeitos hematológicos Contagens reduzidas de células brancas sanguíneas, incluindo neutropenia, foram observadas em pacientes em uso de talidomida, particularmente em pacientes com alguma desordem que pode afetar o sistema hematológico. A neutropenia, dose dependente, é mais comum em pessoas vivendo com HIV, transplantados de medula óssea e em pacientes com baixa contagem de neutrófilos pré-tratamento.

A trombocitopenia, contagem reduzida de plaquetas, também foi observada nos casos de MM e ENH. Deve-se monitorar sinais e sintomas de sangramento incluindo petequias, epistaxis e sangramento gastrointestinal, especialmente se a medicação concomitante pode aumentar o risco de hemorragia.

Reação comum (> 1% e ≤ 10%):

Erupções cutâneas As erupções desaparecem após a descontinuação do medicamento com ou sem o uso de antihistamínicos. O aparecimento de dano epidérmico grave, vasculite alérgica e trombocitopenia, que podem ameaçar a vida, são também conhecidos. Erupções cutâneas graves são mais comuns em pessoas vivendo com HIV e fazem uso da talidomida.

Infecções As alterações na imunidade decorrentes do uso contínuo da talidomida podem aumentar a possibilidade de infecções graves. Essas reações foram reportadas como comuns em indivíduos portadores de mieloma múltiplo e também foram reportadas em pacientes portadores de ENH e pessoas vivendo com HIV, porém sem determinação de frequência.

PFS-0031-004 15 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg Eventos tromboembólicos Um risco maior de trombose venosa profunda e embolia pulmonar tem sido constatado em pacientes tratados com talidomida. Se o paciente evidenciar episódios tromboembólicos, deve-se suspender o tratamento e iniciar uma terapia anticoagulante normal. Alguns quimioterápicos parecem aumentar o risco de trombose venosa profunda por um mecanismo sinérgico de aumento de toxicidade. A associação com dexametasona também aumenta esse risco. Sintomas, tais como: falta de ar, dores no peito, tumefação dos braços ou pernas devem ser monitorados pelo médico.

Outros efeitos:

Efeitos endócrinos Leve decréscimo da secreção do hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) em mulheres usuárias de talidomida. Alterações no nível do hormônio estimulante da tireoide (TSH), secreções da tireoide e aumento na secreção de corticotropina e prolactina foram reportadas em pessoas vivendo com HIV, porém, a frequência não foi determinada.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Em casos de eventos adversos, notifique também à Funed por meio do link:

http://www.funed.mg.gov.br/farmacovigilancia.

Informe também à Funed por meio do Serviço de Atendimento ao Cidadão (SAC).

10. SUPERDOSE Dados retirados da literatura demonstram que a toxicidade aguda de talidomida, investigada em ratos, cobaias, cachorros e macacos, é bastante baixa.

Nos seres humanos, nenhuma mortalidade por superdosagem ou tentativa de suicídio foi registrada até agora, mesmo em doses de até 14.000 mg. A literatura sobre talidomida relata três casos de superdosagem, todos na tentativa de suicídio, no entanto, os pacientes recuperaram-se sem sequelas. Efeitos no sistema nervoso central, como sonolência, podem ocorrer em uma proporção de pacientes que receberam o medicamento.

Dependência física e psicológica não foi relatada em pacientes que tomaram talidomida. No entanto, com efeitos semelhantes a outros tranquilizantes e hipnóticos, a talidomida também cria habituação dos pacientes para seus efeitos soníferos.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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DIZERES LEGAIS

Registro 1.1209.0031 Registrado e Produzido por:

FUNED – Fundação Ezequiel Dias Rua Conde Pereira Carneiro, 80 – Gameleira.

Belo Horizonte/MG – CEP 30.510-010 CNPJ 17.503.475/0001-01 SAC – Serviço de Atendimento ao Cidadão – 0800 283 1980

USO SOB PRESCRIÇÃO.

VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 01/08/2023 PFS-0031-004 18 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg Histórico de alteração de texto de bula do medicamento FUNED Talidomida Nº Expediente Assunto 999160/35-7 1808

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Notificação da Alteração de Texto de Bula 10272

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Notificação de Alteração de Texto de Bula – Adequação à RDC 47/2009 0220526/12-2 Data Notificação 12/06/2002 Data Aprovação

NA

16/03/2012

NA

23/09/2016

NA NA

30/04/2018 Itens Alterados Versões Alteração das informações no texto da bula para deixá-las mais claras, além da atualização de dados.

VP/VPS

Alteração de texto de bula segundo

RDC

47/2009.

Mudanças nas diretrizes terapêuticas do MS. Exclusão da indicação para Doença de Crohn e modificação da terminologia da hanseníase, antes denominada lepra.

Alteração do texto de bula para adequação à nova formulação em

COMPOSIÇÃO

e informações sobre como partir o comprimido sulcado em ONDE, COMO E POR

QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE

MEDICAMENTO (bula do paciente) e em CUIDADOS

DE ARMAZENAMENTO

DO MEDICAMENTO (bula do profissional).

Inclusão da nova indicação terapêutica (SMD - Síndrome Mielodisplásica) e seu respectivo regime posológico.

VP/VPS

Apresentaç ões 100

MG COM CT 3 ENV AL + POLIET X

10 100

MG COM CT 3 ENV AL + POLIET X

10 2317447/16-1 10450

SIMILAR

– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 2418268/16-0 1416

SIMILAR

Aditamento 0406120/18-9 10450

SIMILAR

– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10450

SIMILAR

– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10450

SIMILAR

– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 21/05/2018 21/05/2018 Inclusão da nova indicação terapêutica (SMD - Síndrome Mielodisplásica) e seu respectivo regime posológico.

VP/VPS

03/07/2018 03/07/2018 Retificação da bula enviada em 21/05/2018, expediente 2418268/16-0.

VP/VPS

100

MG COM CT 3 ENV AL + POLIET X

10 28/02/2019 28/02/2019

APRESENTAÇÃO

– Inclusão da nova apresentação em blister.

DIZERES LEGAIS

– Alteração de RT.

REAÇÕES ADVERSAS – link para VIGIMED no portal da Anvisa. Novo sistema para notificações de efeitos adversos à Anvisa.

VPS

10450

SIMILAR

– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 26/11/2021 26/11/2021

APRESENTAÇÃO

– Inclusão da nova apresentação em frasco.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

– Ampliação do prazo de validade de envelope para 36 meses.

VP/VPS

100

MG COM CT 3 ENV AL + POLIET X

10 100

MG COM CT BL AL PVC TRANS X

30 100

MG COM CT 3 ENV AL + POLIET X

10 100

MG COM CT BL AL PVC TRANS X

30 100

MG

0526729/18-3 0191952/19-1 4665529213 PFS-0031-004 -

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100

MG COM CT 3 ENV AL + POLIET X

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100

MG COM CT 3 ENV AL POLIET X

10 100

MG COM CT 3 ENV AL + POLIET X

10 19 Bula do profissional de saúde FUNED Talidomida comprimidos 100 mg * 10450

SIMILAR

– Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 01/08/2023 01/08/2023 Alterar o código BULF-0041REV08_Profissional para PFS_0031_004 Alterações conforme RDC 768/2022, RDC 769/2022, RDC 770/2022 e IN nº200/2022 nos itens: