FUNED DONEPEZILA

FUNDAÇÃO EZEQUIEL DIAS - FUNED - 17503475000101 BULA DO MÉDICO

FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional FUNED Donepezila cloridrato de donepezila

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: FUNED Donepezila Nome do princípio ativo: cloridrato de donepezila

APRESENTAÇÕES

− FUNED Donepezila 5 mg é apresentado em embalagens contendo 28 ou 30 comprimidos revestidos, além das embalagens hospitalares contendo 200, 250 ou 500 comprimidos revestidos.

− FUNED Donepezila 10 mg é apresentado em embalagens contendo 28 ou 30 comprimidos revestidos, além das embalagens hospitalares contendo 200, 250 ou 500 comprimidos revestidos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

cloridrato de donepezila . . . . . . . . 5 mg (equivalente a 4,56 mg de donepezila) Excipientes . . . . . . . . q.s.p. 1 comprimido (amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, hiprolose, lactose, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio).

cloridrato de donepezila . . . . . . . . 10 mg (equivalente a 9,12 mg de donepezila) Excipientes . . . . . . . . q.s.p. 1 comprimido (amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, hiprolose, lactose, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo).

BULFJ-0059-REV02_Profissional 1 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES FUNED Donepezila (cloridrato de donepezila) é indicado para o tratamento sintomático da demência de Alzheimer de intensidade leve, moderadamente grave e grave. O diagnóstico da demência de Alzheimer deve ser realizado de acordo com os critérios científicos aceitos, como DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais), ICD10 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems – Classificação Internacional de Doenças e Problemas de Saúde – CID).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Doença de Alzheimer leve a moderadamente grave 1, 2, 3, 4, 5 Em pacientes com demência de Alzheimer participantes de estudos clínicos, a administração de doses únicas diárias de 5 mg ou 10 mg de cloridrato de donepezila provocou a inibição no estado de equilíbrio da atividade da acetilcolinesterase (medida nas membranas dos eritrócitos) de 63,6% e 77,3%, respectivamente. Demonstrou-se que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) em eritrócitos pela donepezila está correlacionada a alterações da ADAS-Cog (Alzheimer\'s Disease Assessment Scale - Cognitive Subscale – Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer – Subescala Congnitiva), uma escala sensível que avalia alguns aspectos da cognição. O potencial da donepezila de alterar o curso da neuropatologia subjacente ainda não foi estudado.

Nos estudos clínicos com pacientes com doença de Alzheimer de grau leve a moderadamente grave, foi realizada uma análise ao final de 6 meses de tratamento com o cloridrato de donepezila usando uma combinação de três critérios de eficácia: a ADAS-Cog, a CIBIC-plus (Clinician\'s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input - Impressão da Alteração com Base na Entrevista com o Médico com Informação dos Dados pelo Cuidador medida de desempenho global) e as Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da Escala de Graduação da Demência Clínica - CDR (medida da capacidade de relacionamento na comunidade e em casa, hobbies e cuidado pessoal).

Os pacientes que atenderam aos critérios apresentados a seguir foram considerados respondedores ao tratamento.

Resposta = Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos Ausência de piora da CIBIC-plus Ausência de piora das Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da CDR Grupo de Tratamento Grupo Placebo Grupo donepezila 5 mg Grupo donepezila 10 mg *p<0,05; **p<0,01 a ITT – Intention to treat % de Resposta População ITT População de Avaliação N = 365 N = 352 10% 10% 18%* 18%* 21%* 22%** a O cloridrato de donepezila promoveu aumento dose-dependente estatisticamente significativo da porcentagem de pacientes considerados respondedores ao tratamento. As porcentagens de pacientes randomizados que completaram o estudo foram: Placebo - 80%, donepezila 5 mg/dia 85% e donepezila 10 mg/dia - 68%.

BULFJ-0059-REV02_Profissional 2 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional Tanto os pacientes designados para o grupo placebo como os para o grupo cloridrato de donepezila apresentaram uma ampla gama de respostas, mas os grupos com tratamento ativo apresentaram maior probabilidade de apresentar melhoras significativas.

Quanto à distribuição de frequência de pontuações CIBIC-plus atingidas pelos pacientes designados para cada um dos três grupos de tratamento que completaram 24 semanas de tratamento, as diferenças médias entre o medicamento e o placebo nesses grupos de pacientes foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e 10 mg/dia de cloridrato de donepezila, respectivamente. As diferenças foram estatisticamente significativas. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos ativos.

Doença de Alzheimer grave 6,7,8 Estudo sueco de 6 meses A eficácia de cloridrato de donepezila no tratamento da doença de Alzheimer grave é demonstrada pelos resultados de um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido na Suécia (estudo de 6 meses) em pacientes com doença de Alzheimer provável ou possível, diagnosticada pelos critérios NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke – Alzheimer\'s Disease and Related Disorders Association - Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Comunicativas e Acidentes Vasculares Encefálicos – Associação da Doença de Alzheimer e Desordens Relacionadas) e DSM-IV, MMSE (Mini Mental State Examination – Miniexame do Estado Mental): variação de 1-10. Duzentos e quarenta e oito (248) pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para cloridrato de donepezila ou placebo. Para os pacientes randomizados para cloridrato de donepezila, o tratamento foi iniciado com 5 mg, uma vez ao dia, durante 28 dias e depois houve aumento para 10 mg, uma vez ao dia. No final do período de tratamento de 6 meses, 90,5% dos pacientes tratados com cloridrato de donepezila estavam recebendo a dose de 10 mg. A idade média dos pacientes era de 84,9 anos, com uma variação de 59 a 99. Aproximadamente 77% dos pacientes eram mulheres e 23% eram homens. Quase todos os pacientes eram caucasianos. A doença de Alzheimer provável foi diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos pacientes tratados com cloridrato de donepezila e 84,2% dos pacientes tratados com placebo).

Efeitos sobre a SIB (sigla em inglês – Severe Impairment Battery – para Bateria de Piora da Severidade): após 6 meses de tratamento, a média de diferença na mudança dos escores da escala SIB para os pacientes tratados com cloridrato de donepezila comparada ao placebo foi de 5,9 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista estatístico, significativamente superior ao placebo.

Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave: após 6 meses de tratamento, a diferença média nas classificações de alteração de ADCS-ADL-grave (Alzheimer\'s Disease Co-operative Study Activities of Daily Living Inventory - Estudo Cooperativo sobre Doença de Alzheimer - Registro de Atividades Diárias) para pacientes tratados com cloridrato de donepezila, em comparação aos pacientes tratados com placebo, foi de 1,8 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista estatístico, significativamente superior ao placebo.

Estudo Japonês de 24 semanas Em estudo de 24 semanas de duração, conduzido no Japão, 325 pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para doses de 5 mg/dia ou 10 mg/dia de cloridrato de donepezila administradas uma vez ao dia, ou placebo. Duzentos e quarenta e oito pacientes completaram o estudo com proporções similares de pacientes completando o estudo em cada grupo de tratamento. A medida de eficácia primária do estudo foi avaliada pela SIB e pela CIBIC-plus.

Após 24 semanas de tratamento, diferenças estatisticamente significativas no tratamento foram observadas entre as doses de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila e placebo tanto na SIB quanto no CIBIC-plus. A dose de 5 mg/dia de cloridrato de donepezila demonstrou BULFJ-0059-REV02_Profissional 3 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional superioridade estatisticamente significativa em relação ao placebo na SIB, mas não na CIBICplus.

Estudo multicêntrico em vários países em pacientes com doença de Alzheimer grave Um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo-paralelo, de 24 semanas com pacientes com doença de Alzheimer grave também foi conduzido. Um total de 343 indivíduos foi randomizado, 176 com cloridrato de donepezila e 167 com placebo. Os pacientes receberam 5 mg/dia de donepezila (de liberação imediata) nas primeiras 6 semanas, seguida de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila no restante da fase duplo-cega do estudo.

O cloridrato de donepezila foi do ponto de vista estatístico significativamente superior ao placebo na pontuação SIB no parâmetro para ambas as populações do ITT LOCF (Intention-totreat – Last Observation Carried Forward - Intenção de Tratar – Última Observação Realizada) (diferença média do LS – Líquido Sinovial – de 5,32 pontos; P=0,0001). No CIBIC-plus, a diferença favoreceu o tratamento com cloridrato de donepezila, mas não atingiu significância estatística (P=0,0905). Entretanto, após a queda do ponto 7 da escala para o ponto 3 (melhora, nenhuma mudança ou piora), houve diferenças estatisticamente significativas favorecendo o grupo de cloridrato de donepezila em relação ao grupo placebo para ambas as população do ITT LOCF (P=0,0156).

Referências bibliográficas 1. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a 15 week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group.

Arch Intern Med 1998 May 11; 158(9): 1021-31.

2. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24 week, double-blind, placebo controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998;

50(1):136-45.

3. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Amer J Psychiatr 1984; 141:1356-64.

4. Joffres C, Graham J, Rockwood K. Qualitative analysis of the clinical interview based impression of change (Plus): methodological issues and implications for clinical research. Int Psychogeriatr. 2000; 12:403-13.

5. Morris J. The clinical dementia rating (CDR): Current version and scoring rules. Neurology 1993; 43:2412-14.

6. Winblad B, Kilander L, Eriksson S, et al. Donepezil in patients with severe Alzheimer’s disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Lancet 2006; 367:1057–65.

7. Black SE, Doody R, Li H, et al. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer’s disease. Neurology 2007; 69:459-69.

8. Homma A, Imai Y, Tago H, et al. Donepezil treatment fo patients with severe Alzheimer´s disease in a Japanese population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled randomized trial. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;25:399-407.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas FUNED Donepezila é um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro. O cloridrato de donepezila é cerca de 1.000 vezes mais BULFJ-0059-REV02_Profissional 4 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional potente como inibidor dessa enzima em comparação a butirilcolinesterase, uma enzima que está presente principalmente fora do sistema nervoso central (SNC).

Farmacologia clínica As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica. Acreditase que o cloridrato de donepezila exerça sua ação terapêutica incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da acetilcolina por meio da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Não há comprovação de que a donepezila mude o curso do processo de demência subjacente.

Farmacocinética Absorção: os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral de 5 mg e de 10 mg comprimidos revestidos. As concentrações plasmáticas e a AUC (área sob a curva) aumentaram de forma proporcional à dose. A meia-vida de distribuição terminal é de aproximadamente 70 horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas resulta em aproximação gradativa do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é atingido em 2-3 semanas após o início da terapia. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezila e a atividade farmacodinâmica relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia.

Os alimentos não alteraram a absorção do cloridrato de donepezila.

Distribuição: a donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%.

Em um estudo de equilíbrio de massa conduzido em homens voluntários saudáveis, 240 h após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de donepezila marcado com 14C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não recuperado. Isso indica que a donepezila e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por mais de 10 dias.

Metabolismo e excreção: a donepezila é metabolizada pelo fígado e a via predominante de eliminação da donepezila inalterada e de seus metabólitos é renal, uma vez que 79% da dose recuperada foram encontradas na urina e os 21% restantes nas fezes. Além disso, o fármaco-mãe (donepezila) é o produto de eliminação predominante na urina. Os metabólitos mais importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-desalquilação e hidroxilação), o M11 e o M12 (via glicuronidação do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6 (via N-oxidação).

As concentrações plasmáticas da donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas. Sexo, raça e história de tabagismo não influenciaram de modo clinicamente significativo as concentrações plasmáticas da donepezila. A farmacocinética da donepezila ainda não foi formalmente estudada em pacientes com doença de Alzheimer. No entanto, os níveis plasmáticos médios dos pacientes foram bem próximos dos observados em voluntários saudáveis. Dentro da variação de peso corpóreo de 50 a 110 kg o clearance aumentou de 7,77 L/h para 14,04 L/h, com valor de 10 L/h para indivíduos com 70 kg.

Dados de segurança pré-clínicos Geral: extensos testes em animais experimentais demonstraram que cloridrato de donepezila causa alguns efeitos adicionais aos efeitos farmacológicos previstos com a sua ação como inibidor de colinesterase.

Mutagenicidade: o cloridrato de donepezila não é genotóxico em mutação reversa bacteriana e ensaios de linfoma tk de camundongo. Em ensaios in vitro de aberração cromossômica, alguns efeitos clastogênicos foram observados em concentrações abertamente tóxicas para as células e 3.000 vezes maior que as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio por 10 mg/dia. No entanto, nenhum potencial clastogênico foi observado no modelo de micronúcleos de camundongos in vivo e não foram observados danos no DNA em ensaios in vivo/in vitro UDS (unscheduled DNA synthesis – síntese não programada de ADN). Em resumo, a donepezila foi negativa numa bateria de ensaios de genotoxicidade (mutação bacteriana reversa in vitro, BULFJ-0059-REV02_Profissional 5 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional linfoma tk de camundongo in vitro, aberração cromossômica in vitro e micronúcleos em camundongos in vivo).

Carcinogenicidade: não há evidência de potencial efeito carcinogênico por meio de resultados de um estudo de carcinogenicidade de 88 semanas de cloridrato de donepezila conduzido em camundongos CD-1 em doses de até 180 mg/kg/dia (aproximadamente 39 vezes a dose máxima estudada em humanos – 23 mg/dia), ou no estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague-Dawley com doses de até 30 mg/kg/dia (aproximadamente 13 vezes a dose máxima recomendada em humanos com base em mg/m2).

Fertilidade: a administração de cloridrato de donepezila em machos e fêmeas, antes e durante o acasalamento, e continuando na fêmea por meio de implante, não mostrou efeito na fertilidade nas doses maiores que 10 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes a dose máxima estudada em humano – 23 mg/dia - em base mg/m2). O cloridrato de donepezila não foi teratogênico em ratos e coelhos. O cloridrato de donepezila teve um pequeno efeito sobre os natimortos e a sobrevivência dos filhotes quando administrados em ratas grávidas em doses de até 10 mg/kg/dia (vide item 5. Advertências e Precauções – Gravidez).

4. CONTRAINDICAÇÕES FUNED Donepezila está contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila, derivados de piperidina ou qualquer excipiente usado na formulação.

Classificação do medicamento em Risco de Gravidez: categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Advertências Anestesia: FUNED Donepezila, como um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular tipo succinilcolina durante a anestesia.

Condições cardiovasculares: devido a sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagotônicos sobre a frequência cardíaca (p.ex., bradicardia). O potencial desta ação pode ser particularmente importante em pacientes com alteração do nó sinoatrial ou outras de condução cardíaca supraventricular, como bloqueio sinoatrial e atrioventricular.

Condições gastrointestinais: os colinomiméticos podem promover produção ácida gástrica.

Portanto, os pacientes devem ser, cuidadosamente, monitorados quanto aos sintomas de sangramento gastrointestinal ativo ou oculto, especialmente aqueles com maior risco de desenvolver úlceras, p.ex. aqueles com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas antiinflamatórias não esteroides concomitantes (AINEs). Estudos clínicos de cloridrato de donepezila em doses de 5 mg/dia a 10mg/dia não demonstraram aumento, em relação ao placebo, na incidência de doença ulcerosa péptica ou sangramento gastrointestinal.

FUNED Donepezila, como consequência previsível de suas propriedades farmacológicas, pode produzir diarreia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5 mg/dia. Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e têm se resolvido com o uso continuado de FUNED Donepezila. Os pacientes devem ser cuidadosamente observados no início do tratamento e após o aumento da dose.

Perda de peso: em um estudo de pacientes com nível moderadamente grave a grave da doença de Alzheimer, 2,5% dos pacientes que permaneceram com dose diária de 10 mg/dia BULFJ-0059-REV02_Profissional 6 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional apresentaram perda de peso, sendo que 4,9% desses pacientes tiveram uma diminuição de peso ≥ 7% em comparação ao seu peso base, no final do estudo.

Condições neurológicas: acredita-se que os colinomiméticos tenham certo potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer.

Condições pulmonares: devido a suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Síndrome neuroléptica maligna (SNM): existem casos muito raros de relatos póscomercialização de síndrome neuroléptica maligna (SNM) em pacientes tratados com FUNED Donepezila com ou sem medicamentos antipsicóticos concomitantes. SNM é uma condição potencialmente fatal caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica (por ex. pulso ou pressão sanguínea irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca), consciência alterada e elevação dos níveis séricos de creatinofosfoquinase (CPK). Sinais adicionais podem incluir mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Se um paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SNM, ou apresentar febre alta inexplicável na ausência de manifestações clínicas adicionais de SNM, a terapia com FUNED Donepezila deve ser descontinuada.

Rabdomiólise (efeitos musculares): raros casos de rabdomiólise (incluindo insuficiência renal aguda) foram relatados em pacientes tratados com FUNED Donepezila, particularmente nos dias após o início da dose e aumento da dose. A maioria destes casos ocorreu independente da ocorrência de síndrome neuroléptica maligna (SNM).

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para dor, sensibilidade ou fraqueza muscular e escurecimento da urina, particularmente se acompanhado de mal estar e febre. Os níveis sanguíneos de creatinofosfoquinase (CPK) devem ser avaliados nos pacientes que apresentam estes sintomas. A terapia com FUNED Donepezila deve ser descontinuada se forem medidos níveis acentuadamente elevados de CPK e/ou se o paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de rabdomiólise. Embora a decisão de descontinuar FUNED Donepezila deva ser baseada na avaliação clínica do médico que acompanha o paciente, na maioria dos casos, a terapia deve ser interrompida quando os níveis de CPK forem iguais ou superiores a 5 vezes o limite superior. Deve-se ter cuidado particularmente na prescrição de FUNED Donepezila a pacientes com fatores de pré-disposição/risco, tais como histórico de distúrbios musculares, hipotireoidismo não controlado, insuficiência hepática ou renal e, em pacientes que receberam concomitantemente medicamentos que podem causar rabdomiólise (por ex. estatinas, antipsicóticos, inibidores seletivos de recaptação de serotonina / inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina).

Gravidez Os estudos, para avaliar o potencial teratogênico, conduzidos em ratas prenhes nas doses até cerca de 35 vezes a dose humana (com base no peso corpóreo) e em coelhas prenhes nas doses até aproximadamente 22 vezes a dose humana máxima testada (23 mg/dia) não revelaram evidências de potencial teratogênico. No entanto, em um estudo em que ratas prenhes receberam aproximadamente 22 vezes a dose humana do dia 17 da gestação ao dia 20 pós-parto, houve pequeno aumento de natimortos e pequena diminuição da sobrevida dos filhotes até o dia 4 pósparto. Não foi observado efeito na dose seguinte mais baixa testada, aproximadamente 6,5 vezes a dose humana.

Não há estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de donepezila deve ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.

BULFJ-0059-REV02_Profissional 7 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional FUNED Donepezila é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.

Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Não se sabe se o cloridrato de donepezila é excretado no leite humano e não existem estudos em mulheres lactantes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas A demência pode causar comprometimento do desempenho da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Além disso, o cloridrato de donepezila pode causar fadiga, tontura e cãimbras musculares, principalmente ao iniciar ou aumentar a dose.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Este medicamento pode causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.

O cloridrato de donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O metabolismo do cloridrato de donepezila não é alterado pela administração concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um estudo em pacientes com doença de Parkinson que receberam tratamento ideal com l-dopa/carbidopa, a administração do cloridrato de donepezila por 21 dias não teve efeitos sobre os níveis sanguíneos da l-dopa ou da carbidopa.

Nesse estudo não foram observados efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro demonstraram que a isoenzima 3A4 do citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo da donepezila. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores conhecidos da CYP3A4 e da CYP2D6, respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo da donepezila. Em um estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias da donepezila em cerca de 30%.

Esses aumentos são menores que os provocados pelo cetoconazol para outros agentes que utilizam a mesma via da CYP3A4. A administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do cetoconazol.

Com base em estudos in vitro, a donepezila demonstra pequena ou nenhuma evidência de inibição direta da CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C19 em concentrações clinicamente relevantes.

Os indutores enzimáticos como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool podem reduzir os níveis de donepezila. Como a magnitude do efeito inibitório ou indutor ainda é desconhecida, essas associações medicamentosas devem ser usadas com cautela. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com medicamentos de ação anticolinérgica. Também há potencial para atividade sinérgica com o tratamento concomitante com medicamentos como a succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in vitro demonstrou que o cloridrato de donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina.

Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a condução cardíaca.

A donepezila não demonstrou ser substrato da glicoproteína-P em um estudo in vitro.

BULFJ-0059-REV02_Profissional 8 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

FUNED Donepezila deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 °C).

A data de validade do medicamento é de 24 meses após a data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas − Os comprimidos de FUNED Donepezila 5 mg são brancos, biconvexos, revestidos, sulcados, medindo 6,5 mm de diâmetro.

− Os comprimidos de FUNED Donepezila 10 mg são amarelos, biconvexos, revestidos, medindo 9,5 mm de diâmetro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR MODO DE USAR

FUNED Donepezila deve ser administrado por via oral.

POSOLOGIA

Adultos/Idosos FUNED Donepezila deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 mg e 10 mg nos pacientes com doença leve a moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes com doença moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5 mg/dia e pode ser aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6 semanas.

Tratamento de manutenção O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente.

Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benéficos de FUNED Donepezila. Não há evidências de efeito rebote ou de abstinência após a descontinuação repentina da terapia.

Comprometimento renal e hepático Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal podem seguir um esquema posológico semelhante porque o clearance do cloridrato de donepezila não é significativamente alterado por essas condições.

Crianças Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a eficácia de FUNED Donepezila em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.

Dose omitida Caso o paciente se esqueça de utilizar FUNED Donepezila no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode compremeter a eficácia do tratamento.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

BULFJ-0059-REV02_Profissional 9 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional 9. REAÇÕES ADVERSAS Estudos clínicos Doença de Alzheimer leve a moderadamente grave Os eventos adversos mais comuns (frequência ≥ 5% e duas vezes a frequência de placebo em pacientes recebendo 10 mg/dia) foram: diarreia, cãimbra, fadiga, náusea, vômito e insônia (Tabela 1).

Outras reações adversas comuns (frequência ≥ 5% e ≥ placebo) foram: cefaleia, dor, acidente, resfriado comum, distúrbio abdominal e vertigem. Casos de síncope, bradicardia, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular e hipocalemia foram observados.

Não foram observadas anormalidades relevantes nos valores laboratoriais associados ao tratamento, com exceção dos pequenos aumentos das concentrações séricas de creatinofosfoquinase muscular.

Tabela 1. Eventos adversos relatados nos estudos clínicos controlados em no mínimo 2% dos pacientes com doença de Alzheimer leve a moderadamente grave em uso de cloridrato de donepezila e com frequência mais alta que no grupo placebo.

SISTEMA CORPÓREO / EVENTO ADVERSO

Porcentagem de pacientes com algum evento adverso Corpo como um todo Cefaleia Dor, vários locais Acidentes Fadiga Sistema cardiovascular Síncope Sistema digestivo Náusea Diarreia Vômitos Anorexia Sistema musculoesquelético Cãimbras Sistema nervoso Insônia Tontura Sintomas psiquiátricos Sonhos anormais donepezila (n=747) 74% placebo (n=355) 72% 10% 9% 7% 5% 9% 8% 6% 3% 2% 1% 11% 10% 5% 4% 6% 5% 3% 2% 6% 2% 9% 8% 6% 6% 3% 0% Doença de Alzheimer grave Os eventos adversos mais comuns (frequência ≥ 5% e duas vezes mais frequente que placebo) são: diarreia, náuseas e agressividade (Tabela 2).

BULFJ-0059-REV02_Profissional 10 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional Tabela 2. Eventos adversos relatados nos estudos clínicos controlados em no mínimo 5% dos pacientes com doença de Alzheimer grave em uso de cloridrato de donepezila e com frequência mais alta que no grupo placebo.

SISTEMA CORPÓREO / EVENTO ADVERSO

Número total de pacientes com eventos adversos (todas as causas) Diarreia Queda Infecção do trato urinário Nasofaringite Vômito Agitação Náusea Cefaleia Agressão donepezila (n = 573, 477 randomizados para 10 mg, 96 randomizados para 5 mg) (%) 80,8 placebo (n = 465) 10,3 10,1 8,2 8,2 7,5 6,3 5,6 5,1 5,1 4,1 8,8 7,1 6,2 3,9 6,5 2,6 3,0 2,4 (%) 74,0 Experiência pós-comercialização Existem relatos pós-comercialização de alucinações, agitação, comportamento agressivo, convulsão, hepatite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, hemorragia gastrointestinal, rabdomiólise e síndrome neuroléptica maligna (SNM).

Em casos de eventos adversos, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa1, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Em casos de eventos adversos, notifique também à FUNED por meio do link:

http://www.funed.mg.gov.br/farmacovigilancia.

Informe também à FUNED por meio do seu Serviço de Atendimento ao Cliente (SAC).

10. SUPERDOSE Dados de estudos em animais As doses letais medianas estimadas ou a dose letal do cloridrato de donepezila após a administração de uma dose única oral em camundongos, ratos e cães é de 45, 32 e 15 mg/kg, respectivamente, ou aproximadamente 98, 70 e 33 vezes a dose humana estudada máxima de 23 mg por dia. Foram observados em animais sinais de estímulo colinérgico relacionados à dose que incluíram movimento espontâneo reduzido, posição ventral, marcha cambaleante, lacrimejamento, convulsões clônicas, depressão respiratória, salivação, miose, fasciculação, tremores e diminuição da temperatura da superfície corpórea.

Sintomas da superdose A superdose com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinérgica caracterizada por náusea grave, vômitos, salivação, sudorese, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. Existe a possibilidade de aumento da fraqueza muscular, que pode resultar em óbito se os músculos respiratórios forem envolvidos.

Tratamento Como em qualquer caso de superdose, medidas gerais de suporte devem ser adotadas. Os anticolinérgicos terciários, como a atropina, podem ser eficazes na superdosagem com o BULFJ-0059-REV02_Profissional 11 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional cloridrato de donepezila. Não se sabe se o cloridrato de donepezila e/ou seus metabólitos podem ser removidos por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

BULFJ-0059-REV02_Profissional 12 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional

III - DIZERES LEGAIS

MS 1.1209.0137 Farmacêutica Responsável: Juliana Souki Diniz CRF/MG Nº 11.713 Registrado por:

Fundação Ezequiel Dias Rua Conde Pereira Carneiro nº 80 Gameleira – Belo Horizonte/MG CEP 30 510 – 010 CNPJ 17.503.475/0001-01 Indústria Brasileira Fabricado por:

CRISTÁLIA Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rodovia Itapira – Lindóia, Km 14 Bairro Ponte Preta - Itapira/SP CEP 13 974 - 900 CNPJ 44.734.671/0001-51 Indústria Brasileira

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

PROIBIDA A VENDA AO COMÉRCIO.

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em (19/10/2016).

BULFJ-0059-REV02_Profissional BULFJ-0059-REV02_Profissional 13 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional

HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO PARA A BULA

Número do expediente 2218457/16-1 Nome do assunto 10450 - SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Data da notificação/petição 25/08/2016 Data de aprovação da petição 25/08/2016 Itens alterados • • • Notificação inicial de texto de bula segundo RDC 60/2012, contemplando os itens mencionados na RDC 47/2009 e alterações do medicamento referência – ERANZ®.

REAÇÕES ADVERSAS – Atualização do portal da Anvisa – NOTIVISA, inclusão do site de notificação da Funed para dados de farmacovigilância.

DIZERES LEGAIS – Inclusão do número do registro e do nome do bairro e número do CEP da Unidade da CRISTÁLIA.

BULFJ-0059-REV02_Profissional Versões Apresentações relacionadas

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5 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 28 5 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 30 5 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X

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250 (EMB HOSP)

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500 (EMB HOSP) 10 MG COM REV CT BL AL/AL X 28 10 MG COM REV CT BL AL/AL X 30 10 MG COM REV CT BL AL/AL X 200 (EMB HOSP) 10 MG COM REV CT BL AL/AL X 250 (EMB HOSP) 10 MG COM REV CT BL AL/AL X 500 (EMB HOSP)

10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 28 10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 30 10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X

200 (EMB HOSP)

10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X

250 (EMB HOSP)

10 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X

500 (EMB HOSP) 14 FUNED Donepezila comprimido revestido de 5 mg e de 10 mg – Bula do Profissional Número do expediente Nome do assunto 10450 - SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Data da notificação/petição 1º/11/2016 Data de aprovação da petição 1º/11/2016 Itens alterados • • • • • • • • • Notificação de alteração de texto de bula para adequação à bula padrão do medicamento referência ERANZ aprovada em 19/10/2016 por esta Agência:

RESULTADOS DE EFICÁCIA CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS CONTRAINDICAÇÕES ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO POSOLOGIA E MODO DE USAR REAÇÕES ADVERSAS SUPERDOSE

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