Idacio

FRESENIUS KABI BRASIL LTDA - 49324221000104 BULA DO MÉDICO

IDACIO ® (adalimumabe)

FRESENIUS KABI BRASIL LTDA SOLUÇÃO INJETÁVEL

40 mg/0,8 mL IDACIO® (adalimumabe) BU05 Idacio® adalimumabe

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

IDACIO® Adalimumabe 40mg/0,8mL

APRESENTAÇÕES:

IDACIO® (adalimumabe) solução injetável:

Seringa:

40 mg em seringa com 0,8 mL de dose única pronta para uso. Cada caixa contém 2 seringas pré-preenchidas prontas para uso e 2 envelopes com lenço umedecido em álcool.

Caneta:

40 mg em caneta com 0,8 mL de dose única pronta para uso. Cada caixa contém 2 canetas e 2 envelopes com lenço umedecido em álcool.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 06 ANOS – IDACIO® SERINGA E CANETA USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 02 ANOS – IDACIO® FRASCO AMPOLA VIA SUBCUTÂNEA

COMPOSIÇÃO:

Cada 1 mL de solução contém 50 mg de adalimumabe.

Cada seringa e cada caneta contém:

adalimumabe . . . . . . . . 40 mg Excipientes* qsp . . . . . . . . 0,8 mL * cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico monoidratado, manitol, polissorbato 80, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Este medicamento é destinado ao tratamento de:

Adultos Artrite Reumatoide IDACIO® (adalimumabe) é destinado para reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica e remissão clínica maior, inibir a progressão dos danos estruturais e melhorar a capacidade física em pacientes adultos com artrite reumatoide (AR) ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD).

IDACIO® (adalimumabe) é destinado ao tratamento da artrite reumatoide grave, ativa e progressiva em pacientes não tratados com metotrexato previamente.

IDACIO® (adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato ou outra

DMARD.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Artrite Psoriásica IDACIO® (adalimumabe) é destinado para reduzir os sinais e sintomas da artrite psoriásica (APs). O medicamento demonstrou reduzir a taxa de progressão das lesões articulares periféricas, conforme medido por raio-X em pacientes com subtipos poliarticular simétrico da doença, e melhora da função física.

IDACIO® (adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação a drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs).

Espondiloartrite Axial - Espondilite Anquilosante (EA) IDACIO® (adalimumabe) é destinado ao tratamento da espondilite anquilosante ativa em pacientes que responderam inadequadamente à terapia convencional.

- Espondiloartrite axial não radiográfica (espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA) IDACIO® (adalimumabe) é destinado ao tratamento de pacientes adultos com espondiloartrite axial grave sem evidência radiográfica de EA que possuam sinais objetivos de inflamação (PCR elevada e/ou ressonância magnética) e que responderam inadequadamente ou que sejam intolerantes aos medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais.

Doença de Crohn IDACIO® (adalimumabe) é destinado para reduzir sinais e sintomas, induzir e manter a remissão clínica em pacientes adultos com Doença de Crohn (DC) ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.

IDACIO® (adalimumabe) também é destinado para reduzir sinais e sintomas e induzir remissão clínica em pacientes que perderam resposta ou são intolerantes ao infliximabe.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa IDACIO® (adalimumabe) é destinado ao tratamento da colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes adultos que apresentaram uma resposta inadequada à terapia convencional incluindo corticosteroides e/ou 6-mercaptopurina (6- MP) ou azatioprina (AZA), ou em pacientes que são intolerantes ou contraindicados para estas terapias. IDACIO® (adalimumabe) induz e mantém a cicatrização da mucosa nestes pacientes, reduz a hospitalização relacionada com a doença e suas causas e melhora a qualidade de vida. O uso de corticosteróide pode ser reduzido ou descontinuado.

Psoríase em placas IDACIO® (adalimumabe) é destinado ao tratamento de psoríase em placas crônica moderada a grave em pacientes adultos com indicação de terapia sistêmica.

Hidradenite Supurativa IDACIO® (adalimumabe) é destinado para reduzir os sinais e sintomas de hidradenite supurativa ativa moderada a grave em pacientes adultos, nos quais a terapia antibiótica foi inadequada, incluindo o tratamento de lesões inflamatórias e prevenção do agravamento de abscessos e fístulas.

Uveíte IDACIO® (adalimumabe) é destinado ao tratamento de uveíte não infecciosa intermediária, posterior ou pan-uveíte, em pacientes adultos que tenham resposta inadequada ao uso de corticosteroides, que necessitem de redução/retirada de corticosteroides (corticosteroid-sparing) ou nos pacientes nos quais o uso de corticosteroides é inapropriado.

Pediátricos Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular IDACIO® (adalimumabe), em combinação com metotrexato, é indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite idiopática juvenil poliarticular ativa moderada a grave em pacientes pediátricos acima de 02 anos de idade que apresentaram resposta inadequada a pelo menos um DMARD.

Adalimumabe pode ser utilizado em monoterapia naqueles indivíduos intolerantes ao metotrexato ou quando o uso concomitante com metotrexato é inapropriado.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Artrite relacionada à Entesite IDACIO® (adalimumabe) é destinado ao tratamento de artrite relacionada à entesite em pacientes pediátricos acima de 06 anos que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional.

Doença de Crohn IDACIO® (adalimumabe) é destinado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter a remissão clínica em pacientes pediátricos a partir de 06 anos, com doença de Crohn ativa de intensidade moderada a grave e, que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Pediátrica IDACIO ® (adalimumabe) é destinado para o tratamento de colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes pediátricos (a partir dos 6 anos de idade) que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional, incluindo corticosteroides e/ou 6-mercaptopurina (6-MP) ou azatioprina (AZA), ou que são intolerantes ou têm contraindicações médicas para essas terapias.

Uveíte Pediátrica IDACIO® (adalimumabe) é destinado ao tratamento de uveíte não infecciosa, anterior, crônica em pacientes pediátricos com 02 anos de idade ou mais, que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional, ou quando a terapia convencional é inapropriada.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

“IDACIO® (adalimumabe) é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre IDACIO® e o medicamento comparador HUMIRA.” Estudos clínicos de segurança e eficácia do IDACIO® O desenvolvimento clínico do IDACIO® engloba um estudo de equivalência farmacocinética fase 1 entre IDACIO® e os medicamentos comparadores na Europa e Estados Unidos em voluntários saudáveis, seguido de um estudo de fase III de equivalência terapêutica em pacientes com psoríase moderada a grave.

O estudo de equivalência farmacocinética de fase 1 seguiu um delineamento de grupos paralelos, randomizados e duplo-cego em adultos saudáveis de homens e mulheres.

A exposição ao adalimumabe após administração de uma dose única de 40 mg de IDACIO® ou medicamentos comparadores da Europa e EUA estava dentro dos limites de bioequivalência para Cmax, ASC0-last, ASC0-inf.

Os eventos adversos emergentes do tratamento (EAET) foram relatados por 145 indivíduos, dos quais 64,1%, 57,5% e 62% foram reportados após a administração de 40 mg de IDACIO®, e dos medicamentos comparadores da Eurpoa e EUA, respectivamente. O evento adverso mais frequente neste foi a ocorrência de cefaleia com incidências semelhantes após a administração de do IDACIO® ou dos medicamentos estudo comparadores da Europa e EUA. A reação adversa mais comum foi a reação no local da injeção. Todas as reações no local da injeção foram classificadas como de fácil tolerância e / ou dor leve e eram similares em natureza para o IDACIO® e os medicamentos comparadores. Todas as reações no local da injeção foram autolimitadas (não requereram tratamento) e foram resolvidas completamente.

Não houve achados relativos à segurança em termos de achados laboratoriais clínicos, sinais vitais e eletrocardiogramas.

Não houve diferença na positividade de anticorpos anti-medicamentos entre o IDACIO® e os medicamentos comparadores.

Psoríase em placas A segurança, eficácia e imunogenicidade do IDACIO® foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego de equivalência em 443 pacientes adultos com psoríase em placa crônica moderada a grave (Auriel-Pso32) que eram candidatos à terapia sistêmica ou fototerapia.

O objetivo primário foi a demonstração da equivalência terapêutica entre IDACIO® e o medicamento comparador, em termos da proporção de indivíduos que alcançaram uma redução do escore PASI de ≥ 75% IDACIO® (adalimumabe) BU05 em relação ao valor basal (PASI 75) na 16ª semana.

O estudo Auriel-Pso32 avaliou 443 pacientes com Ps crônico com envolvimento de ≥10% da superfície corporal (BSA), Avaliação Global do Médico (PGA) de gravidade de doença pelo menos moderada e Índice de Área e Gravidade da Psoríase (PASI) ≥12. Os pacientes receberam IDACIO® ou medicamento comparador em uma dose inicial de 80 mg na semana 0, seguida de uma dose de 40 mg a cada duas semanas, começando na semana 1. Após 16 semanas de tratamento, os pacientes que atingiram pelo menos uma resposta PASI 50 na 16ª semana, definida como uma melhoria do escore PASI de pelo menos 50% em relação à linha de base, entrou em período de tratamento prolongado e continuou recebendo 40 mg do medicamento comparador a cada duas semanas por mais 37 semanas.

Resultados de eficácia após 16 semanas de tratamento em Auriel-Pso32 (endpoint primário) IDACIO ® Medicamento comparador Conjunto IPT N=222 N=221 Pacientes com PASI 75 na 16ª semana, n (%) 191 (86.0) 184 (83.3) 95% estratificado Newcombe CI (%) -4.00, 9.57 IPT=Intenção para tratar; PASI=Área de psoríase e índice de severidade;

Juntamente com análises de segurança e imunogenicidade, fornece confiança de que os resultados de equivalência terapêutica para IDACIO® são consistentes com dados históricos e confirmados por similaridade de respostas de eficácia observadas até 1 ano no seguimento do estudo. A mudança do medicamento comparador de adalimumab da Europa para IDACIO® não resultou em diferenças clinicamente significativas na segurança e imunogenicidade.

Resultados de imunogenicidade:

A comparação da imunogenicidade de IDACIO® e o medicamento comparador adalimumabe em pacientes com psoríase de placa mostram que a incidência de imunogenicidade (ADA e NAB) foram semelhantes através da análise primária na Semana 16 e entre os grupos de tratamento até à semana 66. No conjunto de análise de segurança, a incidência de ADA na semana 52 foi de 91,5% para IDACIO® e 93,9% para o medicamento comparador de adalimumabe da Europa.

Resultados de segurança:

As frequências de indivíduos com EAETs e ADR foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A maioria dos EAET foram classificadas em gravidade leve ou moderada. SAE foram distribuídos de forma equilibrada em todos os grupos de tratamento. A proporção de indivíduos que relataram reações de hipersensibilidade, reações no local de injeção e infecções graves foi semelhante entre IDACIO® e o medicamento comparador de adalimumabe da Europa.

Ao prolongar o período de observação para 66 semanas (período total de tratamento), foram observados resultados semelhantes. A maioria dos SAE foram classificadas como não relacionada à exposição. SAE foram observados em 9,0% dos indivíduos alocados apenas para o IDACIO®, 6,7% dos indivíduos alocados apenas para o medicamento comparador da Europa e 5,0% dos indivíduos que passaram por uma única transição de tratamento.

A maioria dos EAET era de intensidade leve ou moderada, distribuindo-se proporcionalmente entre os grupos de tratamento. As ADR distribuídas proporcionalmente entre os grupos de tratamento para os estudos clínicos realizados com IDACIO® não revelaram quaisquer diferenças clinicamente significativas em termos de eficácia, segurança, farmacocinética e imunogenicidade entre IDACIO® e o medicamento comparador.

Adultos IDACIO® (adalimumabe) BU05 Artrite reumatoide HUMIRA® (adalimumabe) foi avaliado em mais de 3.000 pacientes com artrite reumatoide (AR) em estudos clínicos. Alguns pacientes foram tratados por até 120 meses. A eficácia e a segurança de HUMIRA ® (adalimumabe) foram avaliados em cinco estudos clínicos controlados, duplo-cegos e randomizados.1-5 O estudo I (ARMADA)1 avaliou 271 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos uma droga modificadora da doença (DMARD), com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes de 12,5 a 25 mg/semana (ou 10 mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Os pacientes apresentavam articulações edemaciadas ≥ 6 e articulações doloridas ≥ 9 e com AR diagnosticada de acordo com o critério ACR. Os pacientes receberam placebo ou 20, 40 ou 80 mg de HUMIRA® (adalimumabe) a cada 2 semanas, por 24 semanas, por via subcutânea (SC).

O estudo II (DE011)2 avaliou 544 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos um DMARD (metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina, ouro oral ou injetável, d-penicilamina, azatioprina). Os pacientes apresentaram articulações edemaciadas ≥ 10 e articulações doloridas ≥ 12 e tambèm diagnosticados de acordo com o critério ACR. Os pacientes foram divididos em 5 grupos: placebo semanal, HUMIRA ® (adalimumabe) 20 mg + placebo semanal, HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg + placebo semanal, HUMIRA® (adalimumabe) 20 mg + placebo a cada 2 semanas, HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg + placebo a cada 2 semanas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via subcutânea (SC). A duração do estudo foi de 26 semanas.

O estudo III (DE019)3 avaliou 619 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes semanais de 12,5 a 25 mg/semana (ou 10 mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Diferente do estudo I, os pacientes com AR do estudo III não apresentavam falhas ao tratamento com pelo menos um DMARD. Os pacientes foram divididos em grupos: injeções de placebo semanalmente, injeções de HUMIRA ® (adalimumabe) 20 mg semanalmente e injeções de HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg a cada duas semanas + placebo nas semanas alternadas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via SC. A duração do estudo foi de 52 semanas. Após este período, os pacientes puderam entrar em um período de extensão aberto no qual avaliou-se o uso de HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg/metotrexato a cada 2 semanas, por via SC, por até 10 anos.6 O estudo IV (STAR)4 avaliou 636 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade. A população do estudo incluiu pacientes que nunca haviam usado DMARDs ou que estavam em tratamento com DMARDs estável por no mínimo 28 dias. Estes tratamentos incluíram leflunomida, hidroxicloroquina, sulfassalazina e/ou sais de ouro. Os pacientes foram randomizados para receberem HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg ou placebo, por via SC, a cada 2 semanas, por 24 semanas.

O estudo V (PREMIER)5 avaliou 799 pacientes com artrite reumatoide de início recente (duração média dos sintomas de menos de 9 meses), moderada a grave, que nunca haviam usado metotrexato. O estudo avaliou a eficácia, a segurança e a progressão radiológica da destruição articular de HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg + metotrexato a cada 2 semanas, HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg a cada 2 semanas e monoterapia com metotrexato, por 104 semanas. Todos os tratamentos foram por via SC. Após a conclusão das primeiras 104 semanas de tratamento, 497 pacientes foram inscritos em uma fase de extensão aberta, na qual 40 mg de HUMIRA® (adalimumabe) foram administrados a cada 15 dias por até 10 anos.

Os resultados dos estudos I-V foram expressos em porcentagem de pacientes com melhora na artrite reumatóide usando o criterio ACR de resposta.

As medidas de desfechos primárias dos estudos I, II e III e a medida de desfecho secundária do estudo IV foram a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR20 nas semanas 24 ou 26 (diminuição de 20% dos critérios do American Collegge of Rheumatology). A medida de desfecho primária do estudo V foi a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR50 (diminuição de 50% nos critérios do American College of Rheumatology) na semana 52. Os estudos III e V também tiveram a inibição da progressão da doença (medida por exames de raios-X) como medida de desfecho co- primária na semana 52. O estudo III também avaliou mudanças em escores de qualidade de vida como medida de desfecho co-primária.

Os principais resultados de eficácia destes estudos são apresentados a seguir.

Respostas ACR Tabela A. Respostas ACR nos estudos clínicos controlados por placebo (porcentagem de pacientes) 1- IDACIO® (adalimumabe) BU05 3 Respostas Estudo Ia*1 Placebo Humira® + MTXc (adalimumabe)b N=60 + MTXc N=63 Estudo IIa*2 Placebo Humira® N=110 (adalimumabe)b N=113 Estudo IIIa*3 Placebo Humira® + MTXc (adalimumabe)b N=200 + MTXc N=207 ACR 20 6 meses 13,3% 65,1% 19,1% 46% 12 meses

ND ND ND ND

ACR 50 6 meses 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 12 meses

ND ND ND ND

ACR 70 6 meses 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 12 meses

ND ND ND ND

a Estudo I = 24 semanas, Estudo II = 26 semanas, Estudo III = 24 e 52 semanas b 40mg de Humira® (adalimumabe) a cada 2 semanas c MTX=metotrexato *p<0,01, Humira® (adalimumabe) versus placebo ND = Não disponível 29,5% 24% 63,3% 58,9% 9,5% 9,5% 39,1% 41,5% 2,5% 4,5% 20,8% 23,2% No estudo IV, a resposta ACR 20 dos pacientes tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) foi significativamente melhor do que os pacientes tratados com placebo (p<0,001).4 Nos estudos I-IV, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR [número de articulações dolorosas, número de articulações edemaciadas, avaliações da atividade da doença e da dor pelo médico, avaliações da atividade da doença e da dor pelo paciente, escores do índice de incapacidade (HAQ – Health Assessment Questionnaire) e valores de PCR (proteína C reativa) em mg/dl] melhoraram em 24 1,3,4 ou 26 semanas2, quando comparados ao placebo. No estudo III, estas melhoras foram mantidas ao longo de 52 semanas.3 Além disto, as taxas de respostas ACR foram mantidas na maioria dos pacientes seguidos na fase de extensão aberta do estudo III.114/207 pacientes continuaram com HUMIRA ® (adalimumabe) 40 mg SC a cada 2 semanas por 60 meses. Destes, 65%, 58% e 35% apresentaram respostas ACR 20/50/70, respectivamente, no mês 60.6 Nos estudos I-V, os pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) atingiram melhores respostas ACR 20 e 50, quando comparados ao placebo, de forma estatisticamente significante, após 1 ou 2 semanas após o início do tratamento.1-5 No estudo V, o tratamento combinado de HUMIRA ® (adalimumabe) com metotrexato, em pacientes com artrite reumatoide inicial, levou a respostas ACR maiores e mais rápidas do que as monoterapias com HUMIRA® (adalimumabe) ou metotrexato, na semana 52, mantidas na semana 104 (Tabela B).

Tabela B. Respostas ACR no estudo V.5 Respostas ACR 20 Semana 52 Semana 104 ACR 50

MTX

N=257 Humira® (adalimumabe) N=274 Humira® (adalimumabe) + MTX N=268 pa pb pc 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 56% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 IDACIO® (adalimumabe) BU05 Semana 52 Semana 104 ACR 70 Semana 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 42,8% 36,9% 59% <0,001 <0,001 0,162 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 Semana 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 ª valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e tratamento combinado de Humira ® (adalimumabe) com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).

b valor de p da comparação entre monoterapia com Humira® (adalimumabe) e tratamento combinado de Humira® (adalimumabe) com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).

c valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e monoterapia com Humira ® (adalimumabe) (teste U de Mann-Whitney).

Na fase de extensão aberta do estudo V(PREMIER)5 de AR, as taxas de resposta ACR foram mantidas quando seguidas por até 10 anos. Dos 542 pacientes que foram randomizados para o tratamento com Humira® (adalimumabe) 40 mg a cada 15 dias, 170 pacientes continuaram com o tratamento com Humira® (adalimumabe) 40 mg a cada 15 dias por 10 anos. Dentre esses, 154 pacientes (90,6%) apresentaram resposta ACR 20; 127 pacientes (74,7%) tiveram resposta ACR50; e 102 pacientes (60,0%) apresentaram resposta ACR 70.

Na semana 52, 42,9% dos pacientes que receberam o tratamento combinado de HUMIRA® (adalimumabe) com metotrexato atingiram remissão clínica (DAS 28 - CRP <2,6), comparados a 20,6% dos pacientes que receberam monoterapia com metotrexato e 23,4% dos que receberam monoterapia com HUMIRA® (adalimumabe). O tratamento combinado de HUMIRA ® (adalimumabe) com metotrexato foi superior às monoterapias com metotrexato e HUMIRA® (adalimumabe) (ambos p<0,001) em atingir baixa atividade da doença em pacientes com artrite reumatoide recentemente diagnosticada de moderada a grave intensidade. Dos 342 pacientes originalmente randomizados para a terapia com Humira® (adalimumabe) ou a terapia combinada de Humira® (adalimumabe) com metotrexato que entraram no estudo de extensão aberto, 171 pacientes completaram 10 anos de tratamento com Humira® (adalimumabe). Dentre esses, 109 pacientes (63,7%) foram reportador por apresentar remissão aos 10 anos de tratamento.

Progressão radiográfica No estudo III, no qual os pacientes tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) apresentaram uma duração média da artrite reumatoide de aproximadamente 11 anos, o dano articular estrutural foi avaliado radiograficamente e expresso por meio da mudança no escore total de Sharp modificado e seus componentes (escores de erosão e de estreitamento dos espaços articulares). Os pacientes tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) e metotrexato apresentaram significativamente menos progressão radiográfica do que os pacientes tratados apenas com metotrexato, após 6 e 12 meses (Tabela C). 3 Tabela C. Mudanças médias nos escores de Sharp em 12 meses (estudo III). 3 Placebo + MTX Escore de Sharp 2,7 total IDACIO® (adalimumabe) BU05 Humira® (adalimumabe) + MTX 40 mg SC a cada semanas 0,1 IC 95%

P

2,6 (1,4-3,8) <0,001 2 Escore de erosão 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) <0,001 Escore de 1,0 estreitamento dos espaços articulares 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002 MTX = metotrexato IC = Intervalo de confiança Dados da fase de extensão indicaram que a redução na taxa de progressão do dano estrutural é mantida por 60 meses em um subgrupo de pacientes. 113/207 pacientes originalmente tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) 40 mg SC a cada 2 semanas foram avaliados após 5 anos. Destes, 66 pacientes não mostraram nenhuma progressão do dano estrutural, definida por mudança no escore total de Sharp de zero ou menos.6 No estudo V, o dano estrutural foi avaliado radiograficamente e também expresso por meio das mudanças no escore total de Sharp modificado e seus componentes, de acordo com a Tabela D.

Tabela D. Mudanças médias nos escores de Sharp na semana 52 (estudo V) 5 Respostas

MTX

Humira® Humira® pa pb N=257 (IC (adalimumabe) (adalimumabe) 95) N=274 (IC 95) + MTX N=268 (IC 95) pc Escore total de 5,7 Sharp (4,27,3) 3,0(1,7-4,3) 1,3(0,5-2,1) <0,001 0,002 <0,001 Escore de erosão 3,7(2,74,7) 1,7(1,0-2,4) 0,8(0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001 Escore de 2,0(1,2estreitamento 2,8) dos espaços articulares 1,3(0,5-2,1) 0,5(0-1,0) <0,001 0,0037 0,151 a valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e tratamento combinado de Humira® (adalimumabe) com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).

b valor de p da comparação entre monoterapia com Humira® (adalimumabe) e tratamento combinado de Humira® (adalimumabe) com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).

c valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e monoterapia com Humira ® (adalimumabe) (teste U de Mann-Whitney).

MTX = metotrexato IC = Intervalo de confiança Após 52 e 104 semanas de tratamento, a porcentagem de pacientes sem progressão (mudança no escore total de Sharp modificado < 0,5) foi significativamente maior no grupo de tratamento combinado de HUMIRA® (adalimumabe) mais metotrexato (63,8% e 61,2%, respectivamente), quando comparado ao grupo que recebeu monoterapia com HUMIRA® (adalimumabe) (50,7%, p<0,002, e 44,5%, p<0,001, respectivamente) e monoterapia com metotrexato (37,4% e 33,5%), respectivamente, ambos p<0,001). 5 Na extensão aberta do estudo V(PREMIER)5 de AR, a variação média da linha de base no Ano 10 na Pontuação Total Sharp modificada foi de 10,8; 9,2 e 3,9 em pacientes originalmente randomizados para IDACIO® (adalimumabe) BU05 monoterapia com metotrexato, Humira® (adalimumabe) em monoterapia e terapia combinada com Humira® (adalimumabe) e metotrexato, respectivamente. As proporções correspondentes de pacientes sem progressão radiográfica foram 31,3%, 23,7% e 36,7%, respectivamente.

Qualidade de vida e função física Qualidade de vida e função física foram avaliados pelo HAQ (Health Assessment Questionnaire), em todos os estudos de HUMIRA® (adalimumabe), com placebo como comparador, sendo uma medida de desfecho co-primária no estudo III. Todos os grupos tratados com HUMIRA® (adalimumabe) apresentaram melhora significativamente maior que o placebo no índice de incapacidade do HAQ, após 6 meses, o mesmo acontecendo no estudo III após 52 semanas. Nestes estudos, uma melhora do componente físico do Short Form 36 (SF-36) também suporta estes achados. No estudo V, a melhora do índice de incapacidade do HAQ e do componente físico do SF-36 foi significativamente maior para o grupo tratado com HUMIRA ® (adalimumabe) e metotrexato, quando comparada aos grupos tratados com monoterapia com HUMIRA ® (adalimumabe) e metotrexato (p < 0,001). 1-4 Uma diminuição significativa da fadiga, medida pelo escore FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) foi observada nos estudos I, III e IV, onde tal instrumento foi usado.1,3,5 No estudo III, a melhora da função física foi mantida por até 60 meses da fase de extensão aberta. A qualidade de vida foi medida até a semana 156 (36 meses) e a melhora foi mantida por este período.3 Dentre os 250 pacientes que completaram o estudo de extensão aberto, as melhorias na função física foram mantidas durante 10 anos de tratamento.

Artrite Psoriásica HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg SC a cada duas semanas, foi avaliado em pacientes com artrite psoriásica moderada a grave em 2 estudos controlados por placebo. No estudo I, foram observados 313 pacientes adultos com resposta inadequada a anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), por 24 semanas.7 No estudo II, 100 pacientes com resposta inadequada a DMARDs foram observados por 12 semanas. 8 Os pacientes de ambos os estudos puderam entrar em uma fase aberta, onde todos receberam HUMIRA ® (adalimumabe) 40 mg SC a cada 2 semanas, por até 144 semanas.9,10 As respostas ACR no estudo I foram semelhantes com e sem tratamento concomitante com metotrexato (aproximadamente 50% dos pacientes foram tratados concomitantemente com metotrexato) (Tabela E).

Tabela E. Respostas ACR nos estudos controlados por placebo de HUMIRA ® (adalimumabe) para artrite psoriásica7 Respostas ACR 20 Semana 12 Semana 24 ACR 50 Semana 12 Semana 24 ACR 70 Semana 12 Semana 24 Estudo I7 Placebo N=162 Estudo II8 Humira Placebo (adalimumabe) N=151 N=49 Humira® (adalimumabe) N=51 14% 15% 58%* 57%* 16%

ND

39%**

ND

4% 6% 36%* 39%* 2%

ND

25%*

ND

1% 1% 20%* 23%* 0%

ND

14%**

ND

® ND = não disponível *p<0,001 para todas as comparações entre Humira ® (adalimumabe) e placebo **p<0,05 para todas as comparações entre Humira ® (adalimumabe) e placebo As respostas ACR foram mantidas na fase de extensão aberta por até 136 semanas. 9 As mudanças IDACIO® (adalimumabe) BU05 radiográficas também foram avaliadas nos estudos de artrite psoriásica.

Radiografias de mãos, punhos e pés foram obtidas no início do estudo e nas semanas 24 (fase duplo-cega do estudo I)7 e semana 48 (fase aberta).10 Um escore de Sharp modificado (mTSS), que incluiu as articulações interfalangianas distais, foi usado para medir a progressão radiográfica. HUMIRA® (adalimumabe) reduziu a taxa de progressão do dano articular periférico, quando comparado com o placebo (mudança média do mTSS = 0,8 ± 2,42 no grupo placebo na semana 24 comparado a 0,1± 1,95 no grupo tratado com HUMIRA ® (adalimumabe) na semana 48, p < 0,001).9,10 Nos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) sem progressão radiográfica do início do estudo até a semana 48 (n=102), 84% continuaram a demonstrar ausência de progressão por até 144 semanas de tratamento. 9,10 Os pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) demonstraram melhora significativa na função física, avaliada pelo HAQ e pelo SF-36 comparados aos pacientes que receberam placebo, na semana 24. 7 A melhora da função física continuou durante a fase de extensão aberta até a semana 136.9 Espondilite Anquilosante HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg SC a cada duas semanas foi avaliado em dois estudos duplo-cegos, placebo-controlados, de 24 semanas, em pacientes com espondilite anquilosante ativa, sem resposta adequada ao tratamento convencional.11-13 O período cego foi seguido de uma fase de extensão aberta, na qual os pacientes receberam apenas HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg SC a cada 2 semanas.14 No estudo I, com 315 pacientes, os resultados apresentaram melhora significativa dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante nos pacientes tratados com HUMIRA ® (adalimumabe), quando comparados aos tratados com placebo. Uma resposta significativa foi observada na semana 2, e mantida ao longo de 24 semanas (Tabela F).11 Tabela F. Respostas de eficácia em estudos controlados por placebo de HUMIRA ® (adalimumabe) para espondilite anquilosante 11 Resposta ASAS 20a Semana 2 Semana 12 Semana 24 ASAS 50 Semana 2 Semana 12 Semana 24 ASAS 70 Semana 2 Semana 12 Semana 24 BASDAI 50b Semana 2 Semana 12 Semana 24 Humira® (adalimumabe) N=208* Placebo N=107 42%* 58%* 51%* 16% 21% 19% 16%* 38%* 35%* 3% 10% 11% 7%** 23%* 24%* 0% 5% 8% 20%* 45%* 42%* 4% 16% 15% *, ** Estatisticamente significante, com p<0,001, <0,001 para todas as comparações entre Humira (adalimumabe) e placebo, nas semanas 2, 12 e 24.

A melhora nas respostas ASAS e nos escores BASDAI foi mantida por até 2 anos. 14 Pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) apresentaram melhora significativamente maior nos escores de dor, fadiga e rigidez,15 e nos escores de qualidade de vida (SF-36 e ASQoL – Questionário de Qualidade de Vida para Espondilite Anquilosante), quando comparados aos que receberam placebo, na IDACIO® (adalimumabe) BU05 semana 24.16 Tendências semelhantes (nem todas estatisticamente significantes) foram observadas no estudo II, realizado com 82 pacientes adultos com espondilite anquilosante ativa. 12,13 Espondiloartrite Axial Não Radiográfica (Espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA) A segurança e eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) foram avaliadas em dois estudos randomizados, duplo cego controlados por placebo, em pacientes com espondiloartrite axial não-radiográfica (nr-axSpA). O estudo nr-axSpA I avaliou pacientes com nr-axSpA ativa. O estudo nr-axSpA II foi um estudo de descontinuação de tratamento em pacientes com nr-axSpA ativa que atingiram a remissão durante o tratamento aberto com HUMIRA® (adalimumabe).

Estudo n-axSpA I No estudo nr-axSpA I, HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg a cada duas semanas foi avaliado em 185 pacientes por 12 semanas, em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, em pacientes com nr-axSpA ativa[média basal da atividade da doença (BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) de 6,4 para pacientes tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) e 6,5 para pacientes recebendo placebo] que responderam inadequadamente ou que são intolerantes a ≥ 1 AINEs, ou que apresentam contraindicação a AINES. Os pacientes incluídos foram classificados de acordo com o critério ASAS de EpA axial, excluindo pacientes que satisfizeram os critérios de New York modificados para espondilite anquilosante e aqueles com psoríase ou artrite psoriásica. O objetivo primário foi a porcentagem de pacientes que alcançaram o critério de resposta ASAS40 na semana 12.17 Trinta e três (18%) dos pacientes foram tratados concomitantemente com drogas modificadoras do curso da doença (DMARDs), e 146 (79%) dos pacientes, com AINEs no baseline. O período duplo-cego foi seguido de uma fase de extensão aberta, no qual, os pacientes receberam HUMIRA ® (adalimumabe) 40mg, por via subcutânea, a cada duas semanas por 144 semanas adicionais. A semana 12 mostrou uma melhora estatisticamente significante dos sinais e sintomas da nr-axSpA ativaem pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) comparado com placebo tanto na população geral quanto em pacientes com Ressonância nuclear magnética (RNM) positivo ou PCR elevada (Tabelas G e H). Variáveis que demonstram uma redução dos sinais e sintomas da nr-axSpA ativaforam sustentadas ou continuaram a melhorar na semana 24 e na Semana 68 e foram mantidas até a Semana 156 (Tabelas G e H). 17-19 Tabela G. Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I placebo-controlado de HUMIRA® (adalimumabe) 18, 19 Duplo-cego Resposta na semana Placebo N=94 HUMIRA® 12 (adalimumabe) N=91 ASASa 40 15% 36%*** ASAS 20 31% 52%** ASAS 5/6 6% 31%*** ASAS Remissão Parcial 5% 16%* BASDAIb 50 15% 35%** -0,3 -1.0*** c,d,e

ASDAS

ASDAS Doença Inativa SF-36 PCSd, f HAQ-S d,g PCR-us d,h,i

SPARCCj RNM

articulações sacroilíacasd,k SPARCC RNM coluna d, l 4% 2,0k -0,1 -0,3 -0,6 24%*** 5,5** -0,3* -4,7*** -3,2** -0,2 -1,8** a Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites b = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c = Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d = alteração média do baseline IDACIO® (adalimumabe) BU05 e = n=91 no placebo e n=87 para HUMIRA® (adalimumabe) f = Short Form-36 Health Status SurveyTM Versão 2 pontuação de componente físico g h i j k = Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias = Proteína C-Reativa ultra-sensível(mg/L) = n = 73 no placebo e n=70 para HUMIRA® (adalimumabe) = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada = n = 84 no placebo e para HUMIRA® (adalimumabe) l = n = 82 no placebo e n = 85 para HUMIRA® (adalimumabe) m = n = 93 *** valor p < 0,001 ** valor p < 0,01 * valor p < 0,05 # = análises NRI para todos os endpoints categóricos, análise LOCF para HAQ-S e PCR- us e análise de casos observados para SF-36 e pontuação SPARCC RNM.

Tabela H. Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I placebo-controlado de HUMIRA® (adalimumabe) para (População com RNM positivo e/ou PCR elevado) #17,19 Duplo-cego Resposta na semana 12 Placebo N=73 HUMIRA® (adalimumabe) N=69 ASASa 40 ASAS 20 ASAS 5/6 ASAS Remissão Parcial BASDAIb 50 ASDASc,d,e 14% 32% 8% 5% 14% -0,3 41%*** 59%*** 35%*** 19%* 39%*** -1,2*** ASDAS Doença Inativa SF-36 PCS d,f HAQ-S d,g PCR-us d,h, i

SPARCCj RNM

articulações sacroilíacas dk SPARCC RNM coluna d,l 4% 2,3l -0,1 -0,8 -0,9 29%*** 6,9*** -0,3** -6,5*** -4,3** -0,5 -2,3** a b c d Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index = Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante = alteração média do baseline e = n=72 no placebo e n=66 para HUMIRA® (adalimumabe)f = Short Form-36 Health Status SurveyTM Versão 2 pontuação de componente físico g = Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias h = Proteína C-Reativa ultra-sensível (mg/L) i = n = 54 no placebo e n=50 para HUMIRA® (adalimumabe) j = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada IDACIO® (adalimumabe) BU05 k = n = 64 no placebo e para HUMIRA® (adalimumabe) l = n = 62 no placebo e n = 65 para HUMIRA® (adalimumabe) m n=72 *** valor p < 0,001 ** valor p < 0,01 * valor p < 0,05 # = análises NRI para todos os endpoints categóricos e análise de casos observados para HAQ-S, PCR-us, SF-36 e pontuação SPARCC RNM.

Tabela I. Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I aberto de extensão de HUMIRA® (adalimumabe) 18,19 Endpoint Semana 24 N=171 Semana 68 N=145 Semana 156 N=122 ASASa 40 89 (52,0%) 97 (66,9%) 81 (66,4%) ASAS 20 117 (68,4%) 116 (80,0%) 101 (82,8%) ASAS 5/6 74 (43,3%) 72 (49,7%) 58 (47,5%) ASAS remissão 45 (26,5%)g 53 (36,6%) 52 (43,3%) parcial BASDAIb 50 86 (50,3%) 93 (64,8%) 85 (69,7%) ASDASc,d, -1,5j -1,8k -1,7l h ASDAS Doença 60(35,3%) 69 (47,6%) 55 (45,8%)i Inativa SF-36 PCS ,d,e 7,2m 9,6n 10,5o d,f HAQ-S -0,39 -0,47 -0,48 hs-CRP d,g -4,6p -4,1q -3.3r a Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c = Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d = alteração média do baseline e = Short Form-36 Health Status SurveyTM Versão 2 pontuação de componente físico f = Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias g = Proteína C-Reativa ultra-sensível (mg/L) h = n = 170 i n = 120 j n = 163 k n = 140 l n = 118 m = n = 177 n = n = 151, semana 52 o n = 121 p = n = 131 q = n = 112 r = n = 97 IDACIO® (adalimumabe) BU05 # = análise dos casos observados.

Tabela J. Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I aberto de extensão de HUMIRA® (adalimumabe) para (População com RNM positivo e/ou PCR elevado) 18,19 Endpoint Semana 24 N=133 Semana 68 N=111 Semana 156 N=97 ASASa 40 70 (52,6%) 78 (69,6%) 67 (69,1%) ASAS 20 96 (72,2%) 94 (83,9%) 83 (85,9%) ASAS 5/6 61 (46,6%) 63 (56,3%) 49 (50,5%) ASAS Remissão 37 (27,8%) 45 (40,2%) 45 (46,9%) Parcial BASDAIb 50 68 (51,1%) 75 (67,0%) 70 (72,2%) ASDASc,d -1,6i -1,9j -1,9k ASDAS Doença 48 (36,1%) 54 (48,2%) 45 (47,4%)l Inativa SF-36 PCS d,e 7,7m 10,5n 11,5o d,f HAQ-S -0,39 -0,48 -0,50 hs-CRP d,g -6,0p -5,9q -4,2r a Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c = Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d = alteração média do baseline e = Short Form-36 Health Status SurveyTM Versão 2 pontuação de componente físico f = Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias g = Proteína C-Reativa ultra-sensível (mg/L) h i j = n = 96 = n = 129 = n = 110 k = n = 93 l = n = 95 m = n = 138 n = n = 116, semana 52 o = n = 96 p = n = 97 q = n = 83 r = n = 75 # = análise dos casos observados.

Inibição da inflamação Foram mantidas melhoras significantes dos sinais da inflamação como medidos pelo hs- CRP e MRI para as articulações sacroilíacas e a coluna em pacientes tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) durante a Semana 156 e Semana 104, respectivamente.

SPARCC MRI para articulações sacroilíacas estavam disponíveis para 131 pacientes e SPARCCC MRI para coluna estavam disponíveis para 130 pacientes com uma alteração média do baseline de -3,8 e -1,4, respectivamente, na Semana 104.

Qualidade de vida e capacidade física A qualidade de vida relacionada com a saúde e a capacidade física foram avaliadas através dos questionários IDACIO® (adalimumabe) BU05 HAQ-S e SF-36. HUMIRA® (adalimumabe) mostrou uma melhora estatisticamente significativa na nota total do HAQ-S e na pontuação do componente físico do SF-36 (PCS) do início até a semana 12 comparados com o placebo. Os resultados para SF-36 (PCS) e HAQ-S foram sustentados durante as Semanas 52, 68 e 156, respectivamente. 17-19 Estudo nr-axSpA II 673 pacientes com nr-axSpA ativa (atividade média base da doença [BASDAI] foi de 7,0) os quais tiveram uma resposta inadequada a ≥ 2 AINEs ou uma intolerãncia ou contraindicação para os AINEs incluídos no período de estudo aberto nr-axSpA II durante o qual receberam HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg a cada duas semanas durante 28 semanas. Esses pacientes também apresentaram evidência objetiva de inflamação nas articulações sacroilíacas ou coluna vertebral na ressonância magnética ou elevação da PCR (proteína C reativa). Os pacientes que alcançaram remissão sustentada durante pelo menos 12 semanas (N = 305) (ASDAS <1,3 nas semanas 16, 20, 24 e 28) durante o período aberto foram então aleatorizados para receberem tratamento continuado com HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg a cada duas semanas (N = 152) ou placebo (N = 153) por um período adicional de 40 semanas em um período duplo-cego, controlado por placebo (duração total do estudo de 68 semanas). Pacientes que apresentaram flare da doença durante o período duplo-cego foram autorizados a terapia de resgate HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg por pelo menos 12 semanas.

O desfecho primário de eficácia foi à proporção de pacientes sem agravamento na Semana 68 do estudo. O agravamento foi definido como ASDAS ≥ 2,1 em duas visitas consecutivas com quatro semanas de intervalo. Uma proporção maior de pacientes em uso de HUMIRA® (adalimumabe) não apresentou agravamento da doença durante o período duplo-cego, quando comparados com os que receberam placebo (70,4% vs. 47,1%, p <0,001) (Figura 1).

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier Resumindo o Tempo de Remissão no Estudo nr- axSpA II Nota: P = Placebo (Número em Risco (flared)); A = HUMIRA® (adalimumabe) (Número em risco (flared)).

Entre os 68 pacientes que apresentaram flare da doença no grupo alocado para descontinuação do tratamento, 65 completaram 12 semanas de terapia de resgate com HUMIRA® (adalimumabe), dos quais 37 (56,9%) haviam recuperado a remissão (ASDAS <1,3) após 12 semanas de reinício do tratamento aberto.

Na Semana 68, os pacientes que receberam tratamento contínuo com HUMIRA ® (adalimumabe) IDACIO® (adalimumabe) BU05 apresentaram melhora estatisticamente significativa maior dos sinais e sintomas de nr-axSpA ativa em comparação com os pacientes alocados para descontinuação do tratamento durante o período duplo-cego do estudo (Tabela K).

Tabela K: Resposta à Eficácia no Período Controlado por Placebo para o Estudo nr- axSpA II Duplo-cego Resposta na semana 68 Placebo N=153 HUMIRA® (adalimumabe) N=152 ASASa,b 20 47.1% 70.4%*** a,b ASAS 40 45.8% 65.8%*** a ASAS Remissão Parcial 26.8% 42.1%** ASDAScDoença Inativa 33.3% 57.2%*** d Agravamento Parcial 64.1% 40.8%*** a Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites b Baseline é definida como baseline aberta quando os pacientes tem doença ativa.

c Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d Agravamento Parcial è definido com ASDAS ≥ 1.3 a < 2.1 em 2 visitas consecutivas.

*** valor p < 0.001 ** valor p < 0.01 Doença de Crohn A segurança e a eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) foram avaliadas em mais de 1400 pacientes com doença de Crohn (DC) ativa, moderada a grave (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) > 220 e < 450) em estudos duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo. Nestes estudos foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores.

A indução de remissão clínica (definida como CDAI < 150) foi avaliada em dois estudos, Estudo I 20 de DC (M02-403) e Estudo II21 de DC (M04-691). No Estudo I20 de DC, 299 pacientes virgens de antagonistas de TNF foram randomizados para um de quatro grupos de tratamento: placebo nas semanas 0 e 2, 160 mg de HUMIRA® (adalimumabe) na semana 0 e 80 mg na semana 2, 80 mg na semana 0 e 40 mg na semana 2, e 40 mg na semana 0 e 20 mg na semana 2. No Estudo II21 de DC, 325 pacientes que tinham perdido resposta ou eram intolerantes ao infliximabe foram randomizados para receber ou 160 mg HUMIRA ® (adalimumabe) na semana 0 e 80 mg na semana 2 ou placebo nas semanas 0 e 2. Em ambos estudos os resultados clínicos foram avaliados na semana 4.

Uma maior porcentagem de pacientes tratados com 160/80 mg de HUMIRA ® (adalimumabe) alcançou a indução de remissão clínica, em comparação com o placebo na semana 4, independentemente dos pacientes serem virgens de tratamento com bloqueadores de TNF (Estudo I20 de DC), ou terem perdido resposta ou terem sido intolerantes ao infliximabe (Estudo II 21 de DC) - Tabela L.

Tabela L: Indução de Remissão e Resposta Clínica nos Estudos I 20 e II21 de DC (Porcentagem de Pacientes) Estudo I de DC Placebo N=74 Humira® 160/80 mg N=76 Estudo II de DC Placebo N=166 Humira® 160/80 N=159 mg Semana 4 Remissão Clínica 12% 36%* 7% 21%* Resposta Clínica 34% 58%** 34% 52%** (CDAI ≥ 70) Remissão clínica corresponde a CDAI < 150 e resposta clínica a diminuição de pelo menos 70 pontos no IDACIO® (adalimumabe) BU05 CDAI em relação à avaliação inicial * p < 0.001 ** p < 0.01 A manutenção da remissão clínica foi avaliada no Estudo III 22 de DC (M02-404). No Estudo III22 de DC, 854 pacientes receberam de forma aberta 80 mg de HUMIRA ® (adalimumabe) na semana 0 e 40 mg na semana 2. Na semana 4 os pacientes foram randomizados para receber 40 mg em semanas alternadas, 40 mg todas as semanas, ou placebo com uma duração total do estudo de 56 semanas. Pacientes com resposta clinica (CR-70 = diminuição do CDAI ≥ 70) na semana 4 foram estratificados e analisados separadamente daqueles sem resposta clínica na semana 4.

No Estudo III22 de DC (CHARM), na semana 4, 58% (499/854) dos pacientes apresentavam resposta clínica e foram avaliados na análise primária. Os índices de manutenção da remissão e de resposta clínica estão representados na Tabela M. Os índices de remissão clínica permaneceram relativamente constantes independentemente de uma exposição prévia a um antagonista de TNF.

Tabela M: Manutenção de Remissão e Resposta Clínica no Estudo III 22 de DC (Porcentagem de Pacientes) Placebo 40 mg Humira® 40 mg Humira® em semanas semanal alternadas Semana 26 N=170 N=172 N=157 Remissão Clínica 17% 40%* 47%* Resposta Clínica (CDAI ≥ 70) 28% 54%* 56%* Semana 56 N=170 N=172 N=157 Remissão Clínica 12% 36%* 41%* Resposta Clínica (CDAI ≥ 70) 18% 43%* 49%* Remissão clínica corresponde a CDAI < 150 e resposta clínica a diminuição de pelo menos 70 pontos no CDAI em relação à avaliação inicial * p < 0.001 para Humira vs placebo Nos Estudos I20 e II21 de DC, foi observada melhora estatisticamente significante na pontuação total do questionário específico para a doença inflamatória intestinal (IBDQ) alcançada na semana 4 nos pacientes randomizados para HUMIRA® (adalimumabe) 80/40 mg e 160/80 mg comparada a placebo. A melhora também foi vista nas semanas 26 e 56 no Estudo III de DC entre os grupos de tratamento adalimumabe comparados com o grupo placebo. No Estudo III, houve também uma diminuição estatisticamente significante de hospitalização e cirurgias relacionadas à doença quando comparada com o placebo na Semana 5623.

No Estudo I20, 117/276 pacientes com DC e 272/777 pacientes do Estudo II21 e III22 foram acompanhados por pelo menos 3 anos em terapia aberta com HUMIRA ® (adalimumabe). Respectivamente 88 (75,2%) e 189 (69,5%) pacientes, continuaram com remissão clínica.

A resposta clínica foi mantida em 107 (91,5%) e 248 (91,2%) pacientes, respectivamente. Os 117/854 pacientes (a partir de estudo DC III) apresentaram fístulas drenadas tanto na seleção como no baseline. Para a avaliação da cicatrização das fístulas, os dados de ambas as doses de adalimumabe utilizados no estudo foram agrupados. A proporção de pacientes com cicatrização das fístulas na semana 26 foi estatística e significativamente maior em pacientes tratados com adalimumabe [21/70 (30,0%)] em comparação com placebo [6/47 (12,8%)]. A cicatrização completa das fístulas foi mantida até a Semana 56 em 23/70 (32,9%) pacientes no grupo com adalimumabe e 6/47 (12,8%) no grupo placebo.

Um estudo endoscópico (M05-769) que envolveu 135 pacientes, indicou um efeito de HUMIRA ® (adalimumabe) na cicatrização da mucosa. 27,4% dos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) tinham cicatrização da mucosa na semana 12 comparados com 13,1% dos pacientes-placebo (p=0,056), e 24,2% dos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) na semana 52 contra 0% dos pacientesplacebo (p < 0,001) 24.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa A segurança e eficácia de múltiplas doses de HUMIRA® (adalimumabe) foi testada em pacientes adultos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave (escore Mayo de 6 a 12 e com subtotal de endoscopia de 2 a 3 pontos) em dois estudos randomizados, duplo-cego, placebo controlados. Os pacientes tinham de ter um diagnóstico de colite ulcerativa por mais de 90 dias, confirmado por endoscopia.

Eles tinham de ter a doença ativa apesar do tratamento com pelo menos um dos seguintes corticosteroides orais ou imunossupressores: prednisona, azatioprina ou 6 - mercaptopurina. Os pacientes foram excluídos da participação nos estudos se eles tinham uma história de colectomia subtotal com ileostomia ou proctocolectomia com reservatório ileal e anastomose ileoanal, bolsa de Koch ou ileostomia para retocolite ulcerativa ou se estava planejando uma cirurgia intestinal, ou se eles tinham um diagnóstico vigente de colite fulminante e / ou megacólon tóxico, colite indeterminada, ou doença de Crohn , se sua doença estava limitada ao reto (proctite ulcerativa), ou se eles estavam recebendo nutrição parenteral . Pacientes com Clostridium difficile positivo no exame de fezes, infecções que requerem tratamento intravenoso , que tinha um histórico de malignidade tratada com sucesso diferente de carcinoma cutâneo de celulas escamosas não metastáticas ou basocelular e/ou carcinoma localizado no colo do útero , ou uma história de listeria, histoplasmose, infecção crônica ou ativa da hepatite B, vírus da imunodeficiência humana, síndrome da imunodeficiência, doenças desmielinizantes do sistema nervoso central, ou tuberculose não tratada (TB) também foram excluídos , bem como os pacientes cuja endoscopia mostrou evidências de displasia ou malignidade. No estudo UC-I25, 390 pacientes que nunca foram tratados com antagonistas de TNF foram randomizados para receber: placebo nas semanas 0 e 2 ou 160 mg de HUMIRA® (adalimumabe) na semana 0 seguido por 80 mg na semana 2, ou 80 mg de HUMIRA ® (adalimumabe) na semana 0 seguindo por 40 mg na semana 2. Depois da semana 2, pacientes que receberam HUMIRA ® (adalimumabe) nas semanas anteriores, receberam 40 mg de HUMIRA® (adalimumabe) a cada 14 dias. A remissão clínica (definida como escore Mayo≤ 2 sem subtotal > 1) foi avaliada na semana 8.

No estudo UC-II26, 248 pacientes receberam 160 mg de HUMIRA® (adalimumabe) na semana 0, 80 mg na semana 2 e 40 mg a cada 14 dias nas semanas seguintes, e, 246 pacientes receberam placebo. Os resultados clínicos foram avaliados para indução de remissão na semana 8 e para manutenção da remissão na semana 52.

Indivíduos induzidos com 160/80 mg de HUMIRA ® (adalimumabe) atingiram a remissão clínica versus o placebo na semana 8 em porcentagens estatistica e significativamente maiores no estudo UC-I (18% vs 9%, respectivamente, p=0.031) e no estudo UC-II (17% vs 9%, respectivamente, p=0,019). No estudo UC-II, entre os tratados com HUMIRA® (adalimumabe) que estavam em remissão na semana 8, 21/41 (51%) estavam em remissão na semana 52. Os resultados do estudo UC-II são apresentados na Tabela N tanto para população total quanto para pacientes que tinham respondido na semana 8 de tratamento por escore total Mayo.

Tabela N: Resposta, Remissão e Cicatrização de mucosa no estudo UC-II (Percentual de pacientes) Placebo Semana 52 N=246 Resposta Clínica 18% Remissão Clínica 9% Cicatrização de 15% Mucosa Remissão sem 6% (N=140) esteroides para ≥ 90 diasa Semana 8 e 52 Resposta sustentada Remissão sustentada 40 mg de HUMIRA® 40 mg de HUMIRA® (adalimumabe) em (adalimumabe) em semanas alternadas, no semanas alternadas, geral Responsivos na semana 8 N=248 N=125 30%* 47% 17%* 29% 25,0%* 41% 13%* (N=150) 20,0% 12% 24%* - 4% 8%* - IDACIO® (adalimumabe) BU05 Cicatrização da 11% mucosa sustentada 19%* - Remissão Clínica definida como escore Mayo ≤ 2 na ausência de subescore > 1;

Resposta clínica definida como diminuição do valor basal no escore Mayo ≥ 3 pontos e ≥ 30% alèm de um decrèscimo no subescore de sangramento retal [SSR] ≥ 1 ou um SSR absoluto de 0 ou 1;

*p< 0,05 para HUMIRA® (adalimumabe) vs. Placebo em comparação pareada de proporção.

**p< 0,001 para HUMIRA® (adalimumabe) vs. Placebo em comparação pareada de proporção.

a Daqueles que recebiam corticosteroides no início do tratamento.

Aproximadamente 40% dos pacientes do estudo UC-II apresentaram falha da terapia primeiro com o tratamento com anti-TNF infliximabe. A eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) nestes pacientes foi reduzida, quando comparada com os pacientes que não tiveram um tratamento prévio com anti-TNF. Entre estes pacientes que haviam falhado no tratamento previo com anti-TNF, a remissão foi alcançada na semana 52 por 3% no grupo placebo e 10% no grupo com HUMIRA® (adalimumabe).

Os pacientes dos estudos UC-I e UC-II tiveram a opção de continuar um estudo aberto de extensão de longo prazo (UC-III). Após três anos de tratamento com HUMIRA® (adalimumabe), 74% (268/360) continuaram em remissão clínica por escore parcial Mayo.

Qualidade de Vida No estudo UC-II, uma melhora maior na nota total do questionário de doença específica para doença inflamatória intestinal (IBDQ) foi alcançada na semana 52 em pacientes randomizados para 160/80 mg de HUMIRA® (adalimumabe) comparado com placebo (p= 0,007).

Psoríase em Placas No estudo randomizado, duplo-cego, Fase III, em indivíduos com psoríase em placas moderada a grave, realizado com IDACIO® (Auriel-PsO32), não foram observadas diferenças discerníveis na proporção de indivíduos com elevação de enzimas hepáticas.

Estudos clínicos foram realizados com IDACIO® em indivíduos saudáveis e em pacientes com psoríase em placas moderada a grave. A descrição destes estudos comparando o biossimilar com o medicamento comparador de adalimumabe è apresentada no final da seção “Eficácia clínica”.

A segurança e eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) foram avaliadas em estudos duplo- cegos, randomizados, realizados em pacientes adultos com psoríase crônica em placas (envolvimento ≥ 10% BSA e Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 ou ≥ 10) que eram candidatos a terapia sistêmica ou fototerapia. 73% dos pacientes envolvidos nos estudos de psoríase fase I e II receberam terapia sistêmica prévia ou fototerapia. A segurança e eficácia de HUMIRA ® (adalimumabe) também foram avaliadas em estudos duplo-cegos, randomizados, realizado em pacientes adultos com psoríase crônica em placas moderada a grave com acometimento das mãos e/ou pés que eram candidatos a terapia sistêmica 27.

O Estudo I28 de Psoríase (M03-656) avaliou 1212 pacientes durante três períodos de tratamento. No período A, os pacientes receberam placebo ou HUMIRA ® (adalimumabe) na dose inicial de 80 mg seguida por 40 mg em semanas alternadas começando na semana 1, após a dose inicial. Após 16 semanas de terapia, os pacientes que alcançaram pelo menos uma resposta PASI 75 (melhora da pontuação PASI de pelo menos 75% em relação à avaliação inicial), entraram no período B e receberam de forma aberta 40 mg de HUMIRA® (adalimumabe) em semanas alternadas. Os pacientes que mantiveram resposta PASI ≥75 na semana 33 e que haviam sido originariamente randomizados para terapia ativa no Período A, foram novamente randomizados no Período C para receber 40 mg HUMIRA ® (adalimumabe) em semanas alternadas ou placebo por mais 19 semanas.

Considerando os três grupos de tratamento, a pontuação PASI média, na avaliação inicial, foi de 18.9 e a Avaliação Mèdica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) inicial variou de “moderada” (53% dos indivíduos incluídos), a “grave” (41%) e a “muito grave” (6%).

O Estudo II29 de Psoríase (M04-716) comparou a eficácia e segurança de HUMIRA® (adalimumabe) com metotrexato (MTX) e placebo em 271 pacientes. Os pacientes receberam placebo, uma dose inicial de MTX de 7.5 mg e, posteriormente, a dose era aumentada até a semana 12, com a dose máxima de 25 mg ou uma IDACIO® (adalimumabe) BU05 dose inicial de 80 mg de HUMIRA® (adalimumabe) seguida por 40 mg em semanas alternadas (iniciando uma semana após a dose inicial) durante 16 semanas. Não existem dados disponíveis sobre a comparação de HUMIRA® (adalimumabe) e MTX para além de 16 semanas de tratamento. Os pacientes recebendo MTX que atingissem uma resposta PASI ≥ 50 na semana 8 e/ou 12 não recebiam futuros aumentos de dose.

Considerando os três grupos de tratamento, a pontuação PASI média, na avaliação inicial, foi de 19.7 e a Avaliação Mèdica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) inicial variou de “moderada” (48% dos indivíduos incluídos), a “grave” (46%) e a “muito grave” (6%).

Pacientes dos Estudos de Psoríase de Fase II e III foram eleitos a participar de um estudo clínico de extensão aberto (M03-658), onde HUMIRA® (adalimumabe) foi administrado por pelo menos mais 108 semanas.

Nos Estudo I28 e II29 de Psoríase, o desfecho primário foi a proporção de pacientes que atingiram uma resposta PASI 75 na semana 16, em relação à avaliação inicial (ver Tabelas O e P).

Tabela O: Estudo I28 de Psoríase (REVEAL) Resultados de Eficácia na Semana 16 Placebo Humira 40 mg esa N=814 N=398 n (%) % PASI ≥ 75 a 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI 100 3 (0,8) 163 (20) b PGA: Claro/mínimo 17 (4,3) 506 (62,2)b a b a porcentagem de pacientes que atingiram resposta PASI 75 foi calulada como uma taxa centro ajustada.

p<0.001 Humira vs. Placebo Tabela P: Estudo II29 de Psoríase (CHAMPION) Resultados de Eficácia na Semana 16 Placebo N=53 MTX N=110 n Humira 40 mg esa N=108 n (%) (%) n (%) PASI ≥75 10 (18.9) 39 (35.5) 86 (79.6) a, b PASI 100 1 (1.9) 8 (7.3) 18 (16.7) c, d PGA:

Claro/mínimo 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a,b a b c d p<0.001 Humira vs. placebo p<0.001 Humira vs. MTX p<0.01 Humira vs. Placebo p<0.05 Humira vs. MTX Um total de 233 de pacientes que atingiram a resposta PASI 75 na semana 16 e na semana 33 receberam continuamente HUMIRA® (adalimumabe) por 52 semanas no Estudo I de Psoríase e continuaram com a terapia em um estudo de extensão aberto. Após administração adicional por mais 108 semanas (no total de 160 semanas), 74,7% dos pacientes atingiram a resposta PASI 75 e 59,0% dos pacientes atingiram a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) com resposta mínima ou nenhuma. Já no Estudo II de Psoríase, dos 94 pacientes, 58,1% atingiram a resposta PASI 75 e 46,2% atingiram a Avaliação Mèdica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) com resposta mínima ou sem psoríase.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Um total de 347 pacientes estáveis e que responderam ao tratamento participaram de uma avaliação de retirada e retratamento em um estudo de extensão aberto. O tempo médio de recidiva (para PGA \"moderado\" ou pior) foi de aproximadamente 5 meses. Nenhum destes pacientes relatou efeito rebote durante o período de retirada. Um total de 76,5% (218/285) dos pacientes que iniciaram o período de retratamento obtiveram uma resposta da PGA \"sem psoríase\" ou \"mínima\", após 16 semanas de retratamento, independentemente de recaída durante a retirada [69,1% (123/178) e 88,8% (95/107) para pacientes que recaíram e que não recaíram durante o período de suspensão, respectivamente].

Em um estudo de extensão aberto, para pacientes que tiveram a frequência de dose aumentada de 40 mg a cada 14 dias para 40 mg semanal devido a uma resposta PASI abaixo de 50%, 26,4% (92/349) e 37,8% (132/349) dos pacientes atingiram uma resposta PASI 75 nas semanas 12 e 24, respectivamente.

Na semana 16 foram observadas melhoras estatisticamente significantes no Dermatology Life Quality Index (DLQI), em relação aos valores basais quando comparadas com placebo (Estudos I 30 e II31) e MTX (Estudo II31). No Estudo I28 também foram evidenciadas melhoras no componente físico e mental da pontuação do SF-36 de forma estatisticamente significante, quando comparado ao placebo.

Em pacientes com psoríase em placas em monoterapia com adalimumabe a longo prazo que participaram de um estudo de retirada e de retratamento, a taxa de anticorpos de adalimumabe após o retratamento (2,3%) foi semelhante à taxa observada antes da retirada (1,9%).

O Estudo III27 de psoríase (REACH) comparou a eficácia e segurança de HUMIRA® (adalimumabe) versus placebo em 72 pacientes com psoríase em placas crônica moderada a grave e com psoríase nas mãos e/ou pés. Os pacientes receberam uma dose inicial de 80 mg de HUMIRA ® (adalimumabe) seguido de 40 mg a cada duas semanas (começando uma semana após a dose inicial) ou placebo durante 16 semanas. Na semana 16, uma proporção estatísticamente significativa de pacientes que receberam HUMIRA ® (adalimumabe) atingiram PGA de \"claro\" ou \"quase claro\" para as mãos e /ou pés em comparação com pacientes que receberam placebo (30,6% versus 4,3%, respectivamente [P = 0,014 ]).

O Estudo IV na Psoríase comparou a eficácia e segurança de HUMIRA® (adalimumabe) versus placebo em 217 pacientes adultos com psoríase ungueal moderada a grave. Os pacientes receberam uma dose inicial de 80 mg de HUMIRA® (adalimumabe) seguida de 40 mg em semanas alteradas (uma semana após a dose inicial) ou placebo durante 26 semanas seguidas de um tratamento em fase aberta com HUMIRA ® (adalimumabe) durante mais 26 semanas.

Os pacientes do estudo tinham que ter psoríase em placas crônica de grau pelo menos moderado na escala PGA, comprometimento da unha de grau pelo menos moderado na Avaliação Médica Global da Psoríase Ungueal (PGA-F), um Índice de Gravidade da Psoríase Ungueal Modificado (mNAPSI) para a unha-alvo ≥ 8, e um envolvimento de BSA da pele de pelo menos 10% ou um envolvimento de BSA da pele de pelo menos 5% com uma pontuação mNAPSI total para todas as unhas ≥ 20.

As avaliações da psoríase ungueal incluíram o Índice de Gravidade da Psoríase Ungueal Modificada (mNAPSI) e a Avaliação Médica Global de Psoríase Ungueal (PGA-F). Uma proporção estatistica e significativamente maior de pacientes no grupo HUMIRA ® (adalimumabe) atingiram pelo menos 75% de melhora na mNAPSI (mNAPSI 75) e uma PGA-F de “claro” ou “mínimo” com pelo menos 2 pontos de melhora em relação ao basal na Semana 26 quando comparado com placebo. (veja a tabela a seguir). A melhora percentual no NAPSI foi estatística e significativamente maior em pacientes com HUMIRA ® (adalimumabe) quando comparados com placebo na Semana 16 (44,2% vs.

7,8%) e na Semana 26 ( 56,2% vs 11,5%).

Uma proporção estatística e significativamente maior de pacientes no grupo de HUMIRA ® (adalimumabe) atingiram uma PGA-F de “claro” ou “mínimo” com pelo menos dois pontos de melhora a partir do baseline na Semana 26 quando comparado com placebo.

Neste estudo, HUMIRA® (adalimumabe) demonstrou um tratamento benéfico para pacientes com psoríase ungueal com diferentes graus de envolvimento da pele (BSA ≥ 10% E BSA < 10% e ≥ 5%) e uma melhora estatistica e significativa em psoríase no couro cabeludo quando comparado com placebo.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Tabela Q: Resultados de Eficácia na Semana 26 Endpoint Placebo N = 108 ≥ mNAPSI 75 (%) 3,4 PGA-F claro/ mínimo e ≥ 2 pontos de melhora em 6,9 relação ao basal (%) a Humira 40 mg semanas alternadas N = 109 46,6a 48,9a p< 0.001, Humira® (adalimumabe) vs. Placebo.

Os pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) mostraram uma melhora no Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), na Semana 26, a partir da linha de base, quando comparados com o placebo.

Entre aqueles pacientes que continuaram recebendo o tratamento com HUMIRA ® (adalimumabe) até a Semana 52, as respostas mNAPSl 75 e PGA-F claro/ mínimo e > 2 pontos de melhora em relação ao basal foram mantidas.

Entre aqueles pacientes que continuaram recebendo o tratamento com HUMIRA ® (adalimumabe) até a Semana 52, 65,0 % atingiram resposta em mNAPSI 75 e 61,3% atingiram resposta em PGA-F claro/ mínimo e ≥ 2 pontos de melhora em relação ao basal.

Hidradenite Supurativa A segurança e eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) foi avaliada através de estudos placebo-controlado, duplo cego e um estudo aberto de extensão em pacientes adultos com hidradenite supurativa (HS) moderada a grave que foram intolerantes, contraindicados ou com uma resposta inadequada à terapia antibiótica sistêmica. Os pacientes nos estudos HS-I e HS-II tiveram Estágio de Hurley II ou III com no mínimo três abcessos ou nódulos inflamatórios.

O estudo HS-I (M11-313) avaliou 307 pacientes em dois períodos de tratamento. No Período A, os pacientes receberam placebo ou HUMIRA® (adalimumabe) em uma dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2 e 40 mg a cada semana a partir da Semana 4 até a Semana 11. O uso concomitante de antibióticos não foi permitido durante o estudo. Após 12 semanas de tratamento, pacientes que receberam HUMIRA® (adalimumabe) no Período A foram randomizados novamente no Período B para um dos três grupos de tratamento (40 mg de HUMIRA® (adalimumabe) a cada semana, 40 mg de HUMIRA® (adalimumabe) em semanas alternadas ou placebo da Semana 12 à Semana 35). Os pacientes que foram randomizados para o placebo no Período A foram designados a receber 40 mg de HUMIRA ® (adalimumabe) a cada semana no Período B.

O estudo HS-II (M11-810) avaliou 326 pacientes em dois períodos de tratamento. No Período A, pacientes receberam placebo ou HUMIRA® (adalimumabe) em uma dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2 e 40 mg a cada semana a partir da Semana 4 até a Semana 11. 19.3% dos pacientes continuaram a terapia oral de base com antibióticos durante o estudo. Após 12 semanas de tratamento, pacientes que receberam HUMIRA® (adalimumabe) no Período A foram randomizados novamente no Período B para um dos três grupos de tratamento (40 mg de HUMIRA ® (adalimumabe) a cada semana, 40 mg de HUMIRA® (adalimumabe) em semanas alternadas ou placebo da Semana 12 à Semana 35). Os pacientes que foram randomizados para o placebo no Período A foram designados a receber placebo no Período B.

Os pacientes que participaram dos estudos HS-I e HS-II foram elegíveis para se inscrever em um estudo aberto de extensão no qual 40 mg de HUMIRA® (adalimumabe) foi administrado a cada semana. A exposição média em toda a população de adalimumabe foi de 762 dias. Ao longo dos três estudos, os pacientes realizaram diariamente uma lavagem com antisséptico tópico.

Resposta Clínica A resposta clínica das lesões inflamatórias foi avaliada utilizando a Resposta Clínica de Hidradenite Supurativa (HiSCR: pelo menos uma redução de 50% na contagem total de abcessos e nódulos IDACIO® (adalimumabe) BU05 inflamatórios com nenhum aumento na contagem de abcessos e nenhum aumento na contagem de fístulas com relação ao baseline).

A redução da dor na pele relacionada com a HS foi avaliada em pacientes que entraram no estudo com uma pontuação inicial de 03 ou mais utilizando uma Escala de Classificação Numérica de 11 pontos.

Na Semana 12, uma proporção significamente maior de pacientes tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) versus o placebo alcançaram a HiSCR. Na Semana 12, uma proporção significamente maior de pacientes no Estudo HS-II experimentaram uma diminuição clinicamente relevante da dor na pele relacionada com a HS (veja tabela a seguir). Os pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) apresentaram redução significativa no risco de agravamento da doença durante as primeiras 12 semanas de tratamento.

Tabela R: Resultados de Eficácia na Semana 12 nos Estudos HS-I e HS-II Estudo HS-I Estudo HS-II Desfecho Placebo 40 mg de Placebo HUMIRA® (adalimumabe) semanalmente Resposta Clínica N = 154 N = 153 N = 163 de Hidradenite 40 (26,0%) 64 (41,8%)* 45 (27,6%) Supurativa (HiSCR)a Redução da dor N = 109 N = 122 N = 111 > 30% b 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) *P < 0,05, ***P< 0,001 para HUMIRA® (adalimumabe) vs. Placebo a Entre todos os pacientes randomizados 40 mg de HUMIRA® (adalimumabe) semanalmente N = 163 96 (58,9%)*** N = 105 48 (45,7%)*** b Entre os pacientes com baseline de avaliação de dor na pele relacionada a HS > 3, baseado na Escala de Classificação Numérica de 0-10 onde 0 = sem dor cutânea e 10 =a pior dor cutânea imaginável.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Entre os pacientes que foram randomizados para HUMIRA® (adalimumabe) com dose semanal contínua, a taxa de HiSCR global da Semana 12 foi mantida até a Semana 96. O tratamento à longo prazo com HUMIRA® (adalimumabe) 40 mg semanalmente por 96 semanas identificou novos achados de segurança.

Melhorias mais significativas na Semana 12 do baseline comparado com o placebo foram demonstrados em: qualidade de vida relacionado à saúde específica da pele, medida pelo Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI; Estudos HS-I e HS-II); a satisfação global do paciente com o tratamento medida pelo Questionário de Satisfação do Tratamento com o Medicamento (TSQM; Estudos HS-I e HS-II) e a saúde física, conforme medida pelo resumo do componente físico SF-36 (Estudo HS-I).

Uveíte A segurança e eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) foram avaliadas em pacientes adultos com uveíte não infecciosa intermediária, posterior e pan-uveíte (também conhecida como uveíte não infecciosa que afeta o segmento posterior), excluindo os pacientes com uveíte anterior isolada, em dois estudos randomizados, duplo cegos, placebo-controlados (Estudo UV I (M10-877) e Estudo UV II (M10-880)). Os pacientes receberam placebo ou HUMIRA® (adalimumabe) em uma dose inicial de 80 mg seguidos de 40 mg a cada duas semanas iniciando-se na semana seguinte à dose inicial. Foram permitidas doses concomitantes estáveis de imunossupressores não biológicos. O desfecho primário de eficácia em ambos os estudos foi o tempo para a falha do tratamento. Seguindo o controle inicial da doença, um prolongamento no tempo para a falha do tratamento resultará na redução do risco de reaparecimento da inflamação, inflamação e perda de visão.

A falha do tratamento foi definida por um resultado multi-componente baseado em novas lesões ativas inflamatórias (coreorretinite), grau celular da câmara anterior (AC), grau de turvação vítrea (VH) e melhor correção da acuidade visual (BCVA).

O Estudo UV I avaliou 217 pacientes com uveíte ativa, apesar do tratamento com corticóides (prednisona oral com dose de 10 a 60 mg/dia). Todos os pacientes receberam uma dose padronizada de 60 mg/dia de prednisona no início do estudo seguidos por uma programação de redução obrigatória, até a completa descontinuação do corticoide na Semana 15.

O Estudo UV II avaliou 226 pacientes com uveíte inativa que exigiam tratamento crônico com corticóides (prednisona oral de 10 a 35 mg/dia) no baseline para controle da sua doença. Os pacientes foram submetidos posteriormente a uma programação de redução obrigatória até a completa descontinuação do corticóide na Semana 19.

Resposta Clínica Os resultados de ambos os estudos demonstratam uma redução estatisticamente significante do risco de falha do tratamento em pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) versus os pacientes que receberam placebo (veja tabela S). Os dois estudos demonstraram um efeito rápido e sustentado de HUMIRA® (adalimumabe) na taxa de falha do tratamento versus placebo (veja Figura 02).

Tabela S: Tempo para a Falha do Tratamento nos Estudos UV I e UV II Análise do tratamento N Falha N (%) Média do tempo de HRa CI 95% falha (meses) para HR Tempo para Falha do Tratamento a partir da Semana 06 no Estudo UV I Análise Primária (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 --adalimumabe 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 Tempo para Falha do Tratamento a partir da Semana 02 no Estudo UV II Análise Primária (ITT) placebo 111 61 (55,0) 8,3 --adalimumabe 115 45 (39,1) IDACIO® (adalimumabe) BU05 NEc 0,57 0,39; 0,84 valor pb -< 0,001 -0,004 Nota: A falha do tratamento a partir da Semana 06 (Estudo UV I), ou a partir da Semana 02 (Estudo UV II) foi considerada como um evento. Desistências devido à outras razões, que não a falha do tratamento, foram censuradas no momento da desistência.

a. HR (hazard ratio) de adalimumabe vs placebo de regressão de riscos proporcionais com o tratamento como fator b.2-side P value a partir do teste log rank c.NE = não estimado. Menos da metade dos pacientes em situação de risco teve um evento.

TAXA DE FALHA DE TRATAMENTO (%)

Figura 02: Curvas de Kaplan-Meier resumindo o tempo para a falha do tratamento a partir da Semana 06 (Estudo UV I) ou a partir da Semana 02 (Estudo UV II)

TAXA DE FALHA DE TRATAMENTO (%) TEMPO (MESES) TRATAMENTO PLACEBO --- HUMIRA TEMPO (MESES) TRATAMENTO PLACEBO --- HUMIRA

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Em ambos os estudos, todos os componentes para o desfecho primário contribuíram acumulativamente para a diferença global entre os grupos HUMIRA® (adalimumabe) e placebo (Tabela T).

Tabela T: Componentes de Falha do Tratamento nos Estudos UV I e UV II

UV I UV II

Componente de HRa

CI

Valor pb HRa

CI

Tempo para Falha do Tratamento Valor pb Novas Lesões 0,38 Ativas Inflamatórias (0,21 – 0,69) 0,001 0,55 (0,26 – 1,15) 0,105 Grau celular da 0,51 câmara anterior (0,30 0,86) 0,01 0,7 (0,42 – 1,18) 0,18 Grau de turvação vítrea 0,32 (0,18 – 0,58) < 0,001 0,79 (0,34 – 1,81) 0,569 Melhor Correção 0,56 da Acuidade Visual (0,32 – 0,98) 0,04 0,33 (0,16 – 0,70) 0,002 Nota: A falha do tratamento a partir da Semana 06 (Estudo UV I), ou a partir da Semana 02 (Estudo UV II) foi considerada como um evento. Desistências devido à outras razões que não a falha do tratamento foram censuradas no momento da desistência.

a. HR (hazard ratio) de adalimumabe vs placebo de regressão de riscos proporcionais com o tratamento como fator b. 2-side P value a partir do teste log rank Adicionalmente, no Estudo UV I, uma diferença estatisticamente relevante a favor de adalimumabe versus o placebo foi observada para mudanças no grau celular de AC, grau de turvação vítrea e logMAR BCVA (média da alteração do melhor estado antes da Semana 06 até a visita final; Valores p: 0,011, < 0,001 e 0,003, respectivamente.

Dos 417 indivíduos incluídos na extensão sem controle a longo prazo dos Estudos UV I e UV II, 46 indivíduos foram considerados inelegíveis (por exemplo, desenvolveram complicações secundárias à retinopatia diabética, devido a cirurgia de catarata ou vitrectomia) e foram excluídos da análise primária de eficácia. Dos 371 pacientes restantes, 276 pacientes avaliáveis atingiram 78 semanas de tratamento com tratamento aberto de adalimumabe. Com base na abordagem de dados observados, 222 (80,4%) estavam em quiescência (sem lesões inflamatórias ativas, grau de cèlulas AC ≤ 0,5+, grau VH ≤ 0,5+) com dose concomitante de esteróides ≤ 7,5 mg por dia e 184 (66,7%) estavam em quiescência livre de esteróides. O BCVA foi melhorado ou mantido (deterioração <5 letras) em 88,4% dos olhos na semana 78. Entre os pacientes que interromperam o estudo antes da semana 78, 11% interromperam devido a eventos adversos e 5% devido à resposta insuficiente ao tratamento com adalimumabe.

Qualidade de Vida No Estudo UV I, o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) resultou em manutenção das funções relacionadas à visão e a qualidade de vida relacionada à saúde, como medido pela NEI VFQ-25.

Pediátricos Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular A segurança e eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) foi avaliada em dois estudos (AIJp I e II) em crianças IDACIO® (adalimumabe) BU05 com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ) ativa ou em curso, que tiveram uma variedade de tipos de início de AIJ (mais frequentemente poliartrite com fator reumatoide negativo ou positivo e oligoartrite estendida).

AIJp I A segurança e eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) foram avaliadas em um estudo35 multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, em 171 crianças (de 04 a 17 anos de idade) com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ). Na fase aberta introdutória (OL LI), os pacientes foram divididos em 2 grupos, os tratados com MTX (metotrexato) e os não tratados com MTX. Os pacientes que estavam no grupo dos não tratados com MTX, eram pacientes que nunca tinham recebido MTX ou que haviam suspendido o seu uso por pelo menos 2 semanas antes da administração da droga do estudo. Os pacientes mantiveram as doses regulares de AINEs e/ou prednisona (≤ 0,2 mg/kg/dia ou 10 mg/dia no máximo). Na fase OL LI, todos os pacientes receberam 24 mg/m 2 até no máximo 40 mg de HUMIRA® (adalimumabe), a cada 14 dias por 16 semanas. A distribuição dos pacientes por idade e dose mínima, média e máxima recebida durante a fase OL LI está descrita na tabela U.

Tabela U: Distribuição de pacientes por idade e dose recebida de adalimumabe durante a fase OL LI Idade do grupo Número de pacientes no início Dose mínima, média e máxima (%) 04 a 07 anos 31 (18,1) 10, 20 e 25 mg 08 a 12 anos 71 (41,5) 20, 25 e 40 mg 13 a 17 anos 69 (40,4) 25, 40 e 40 mg Pacientes que demonstraram uma resposta pediátrica ACR 30 na 16º semana foram elegíveis para serem randomizados para a fase duplo-cego e receberam HUMIRA® (adalimumabe) 24 mg/ m2 até o máximo de 40 mg ou placebo, a cada 14 dias por um período adicional de 32 semanas ou até o agravamento da doença.

O critèrio para o agravamento da doença foi definido como uma piora de ≥ 30% em relação â avaliação inicial em ≥ 3 de 6 critèrios principais do ACR pediátrico, ≥ 2 articulações ativas, e melhora > 30% em não mais que 1 dos 6 critérios. Após 32 semanas ou até o agravamento da doença, os pacientes foram eleitos para se inscreverem na fase de extensão aberta.

Tabela V: Resposta Ped ACR 30 nos estudo AIJ Grupo

MTX

Fase OL-LI 16 semanas Resposta Ped ACR 30 (n/N) 94,1% (80/85) Humira® (n=38) Agravamento da 36,8% (14/38) doença até o final de 32 semanas a (n/N) Placebo (n=37) Tempo médio para > 32 semanas o agravamento da doença Duplo-cego a Sem MTX 74,4 % (64/86) Placebo (n=28) 64,9% (24/37)b Humira® (n=30) 43,3% (13/30) 20 semanas > 32 semanas 14 semanas 71,4% (20/28)c Resposta Ped ACR 30/50/70 na 48ª semana significativamente superior que aqueles pacientes tratados com placebo.

b p = 0,015 c p = 0,031 IDACIO® (adalimumabe) BU05 Entre aqueles que responderam até a 16º semana (n = 144), a resposta pediátrica ACR 30/50/90 foi mantida por até seis anos na fase OLE em pacientes que receberam HUMIRA (adalimumabe) ao longo do estudo.

No geral, 19 pacientes foram tratados por seis anos ou mais, sendo 11 dos 19 pacientes estando no grupo de faixa etária de 04 a 12 anos e os oito restantes, no grupo de faixa etária entre 13 e 17 anos.

As respostas gerais foram geralmente melhores, e menos pacientes desenvolveram anticorpos quando tratados com a combinação de HUMIRA® (adalimumabe) e MTX comparados com HUMIRA® (adalimumabe) isoladamente. 27 dos 171 pacientes (15,8%) apresentaram pelo menos um teste positivo para anticorpos anti-adalimumabe nas primeiras 48 semanas do estudo. A porcentagem foi de 5,9% (5/85) na população que recebeu MTX e de 25,6% (22/86) na população sem MTX. A taxa total foi maior que aquela observada nos estudos em adultos com artrite reumatoide (RA). As concentrações médias de adalimumabe nos indivíduos anticorpos anti-adalimumabe positivos foi menor que nos negativos e declinaram a níveis negligenciáveis na maioria dos pacientes anticorpos anti-adalimumabe positivos após a identificação da primeira amostra positiva. Isso pode ter tido impacto na eficácia do produto nessa população, pois a proporção de indivíduos que alcançaram resposta PedACR30 na semana 16 foi menor nos pacientes anticorpos anti-adalimumabe positivos (63,2% comparado a 86,8% nos pacientes anticorpos anti-adalimumabe negativos). Isso também refletiu nos resultados da semana 48 (42,9% vs 64,8%). As taxas de descontinuação devido a eventos adversos, inclusive os graves, foram semelhantes nos pacientes anticorpos anti-adalimumabe positivos e negativos. Considerando estes resultados, HUMIRA ® (adalimumabe) é recomendado para o uso em combinação com MTX e para o uso como monoterapia em pacientes cujo o uso de MTX não é apropriado.

AIJp II

A segurança e eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) foram avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico36 com 32 crianças (2 a < 4 anos de idade ou com idade acima de 4 e peso < 15 kg) com AIJ poliarticular ativa de intensidade moderada a grave. Os pacientes receberam 24 mg/m 2 de área de superfície corporal (ASC) de HUMIRA® (adalimumabe) até um máximo de 20 mg a cada 14 dias em dose única por via subcutânea, por um período mínimo de 24 semanas. Durante o estudo, a maioria dos pacientes utilizaram metotrexato concomitantemente, com pouco reporte de uso de corticosteróides ou AINEs. Na Semana 12 e na Semana 24, a resposta ACR Pediátrica 30 foi de 93,5% e 90,0%, respectivamente, utilizando a abordagem dos dados observados. As proporções dos pacientes com ACR Pediátrica de 50/70/90 na Semana 12 e na Semana 24 foi de 90,3%/61,3%/38,7% e 83,3%/73,3%/36,7%, respectivamente. Entre aqueles que responderam (ACR Pediátrica 30) na Semana 24 (n=27 dos 30 pacientes), a resposta ACR Pediátrica 30 foi mantida por até 60 semanas, na fase aberta do estudo, em pacientes que receberam HUMIRA ® (adalimumabe) durante este período de tempo. Em geral, 20 pacientes foram tratados durante 60 semanas ou mais.

Artrite relacionada a Entesite A segurança e eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em 46 pacientes pediátricos (com 6 a 17 anos de idade) com artrite relacionada à entesite. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber cada um 24 mg/m 2 de área de superfície corporal (ASC) de HUMIRA® (adalimumabe) até um máximo de 40 mg, ou placebo a cada 14 dias, durante 12 semanas. O período duplo-cego foi seguido por um período aberto (OL), durante o qual os pacientes receberam 24 mg/m2 por ASC de HUMIRA® (adalimumabe) até um máximo de 40 mg por via subcutânea a cada 14 dias por um período adicional de até 192 semanas. O endpoint primário foi definido pela alteração da porcentagem, do número de articulações ativas com artrite (inchaço não devido à deformidade ou articulações com perda de movimento somado à dor e/ou sensibilidade), até a Semana 12 a partir do baseline, que foi alcançada com a diminuição percentual média de -62,6% em pacientes no grupo HUMIRA® (adalimumabe) comparado a -11,6% em pacientes do grupo placebo. Melhora no número de articulações ativas com artrite foi mantida durante o período aberto do estudo até a semana 156. A maioria dos pacientes demonstraram melhora clínica nos endpoints secundários, tais como número de locais com entesite, contagem de articulações sensíveis (TJC), contagem de articulações inchadas (SJC), resposta pediátrica ACR 50 e resposta pediátrica ACR 70, mantendo-se essas melhorias durante o período OL até a Semana 156 do estudo.

Doença de Crohn HUMIRA® (adalimumabe) foi avaliado em um estudo clínico duplo-cego, randomizado, multicêntrico37 desenhado para avaliar a eficácia e segurança na indução e no tratamento de manutenção com doses dependentes do peso corporal (< 40 kg ou ≥ 40 kg) em 192 pacientes pediátricos entre 06 e 17 (inclusive) IDACIO® (adalimumabe) BU05 anos, com doença de Crohn de intensidade moderada a grave classificada como PCDAI > 30 (Pediatric Crohn’s Disease Activity Index - PCDAI). Neste estudo, os pacientes tiveram que apresentar falha com a terapia convencional (incluindo um corticosteroide e/ou um imunomodulador) para Doença de Crohn.

Além disso, os pacientes incluídos no estudo tiveram ou não tratamento prévio com infliximabe. Aqueles pacientes tratados previamente com infliximabe também deveriam apresentar perda de resposta prévia ou serem intolerantes ao infliximabe, no entanto aqueles que não apresentaram uma resposta inicial, foram excluídos do estudo.

Todos os pacientes receberam terapia de indução no braço aberto do estudo com dose baseada no peso corporal: 160 mg na Semana 0 e 80 mg na Semana 2 para pacientes com peso ≥ 40 kg e, 80 mg e 40 mg respectivamente, para pacientes com peso < 40kg.

Na semana 4, os pacientes foram randomizados 1:1 com base no seu peso corporal, no momento do regime de manutenção, com Dose Inferior ou Dose Padrão, conforme apresentado na tabela a seguir:

Tabela W: Regimes de Manutenção Peso do Paciente Dose Inferior < 40 kg 10 mg a cada 14 dias ≥ 40 kg 20 mg a cada 14 dias Dose Padrão 20 mg a cada 14 dias 40 mg a cada 14 dias Os pacientes incluídos no estudo puderam escalonar a dose em caso de não-resposta até a semana 12. O escalonamento de dose não foi permitido antes da semana 12 no estudo.

Resultados de Eficácia O endpoint primário do estudo foi a remissão clínica na Semana 26, definida como PCDAI ≤ 10.

As taxas de remissão clínica e resposta clínica (definida como redução no PCDAI para no mínimo 15 pontos do baseline) são apresentadas na Tabela V. Taxas de descontinuação de corticosteróides ou imunomoduladores são apresentados na Tabela X.

Tabela X: Estudo de DC na Pediatria Remissão e Resposta Clínica por PCDAI (população ITT, NRI) Dose Padrão Dose Inferior Resultado 40/20 mg 20/10 mg geral a cada 14 dias a cada 14 dias N = 93 N = 95 N = 188 Semana 26 Remissão Clínica Resposta Clínica Semana 52 Remissão Clínica Resposta Clínica Valor p* 38,7% 28,4% 33,5% 0,075 59,1% 48,4% 53.7% 0,073 33,3% 23,2% 28.2% 0,100 41,9% 28,4% 35.1% 0,038 *valor p de comparação da Dose Padrão versus Dose Inferior Para pacientes com PCDAI Baseline (Mediano) ≥ 40 (pacientes com doença de Crohn grave), a Dose Padrão foi mais efetiva do que a Dose Inferior na Semana 52 para a remissão clínica e resposta clínica (Tabela Y).

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Tabela Y: Manutenção da Remissão e Resposta Clínica pelo PCDAI Baseline na Semana 52 no Estudo de DC na Pediatria PCDAI Baseline < 40 (Doença de Crohn PCDAI Baseline ≥ 40 (Doença de Crohn Moderada) Grave) Dose Padrão Dose Inferior Dose Padrão Dose Inferior (40/20 mg a (20/10 mg a (40/20 mg a (20/10 mg a cada 14 cada 14 Valor P cada 14 cada 14 Valor p* dias N=39) dias N=41) dias N=54) dias N=54) Remissão Clínica Resposta Clínica 35,9% 36,6% 0,949 31,5% 13,0% 0,021* 46,2% 41,5% 0,673 38,9% 18,5% 0,019* valor p de comparação da Dose Padrão versus Dose Inferior pelo teste Chi-Square Tabela Z: Estudo de DC Pediátrico – Descontinuação de Corticosteróides ou Imunomoduladores e Remissão das Fístulas Dose Padrão (40/20 mg Dose Inferior (20/10 mg a cada a cada Valor p1 14 dias 14 dias Descontinuação de N=33 corticosteróides Semana 26 84,8% Semana 52 69,7% Descontinuação de N=60 Imunomodulador2 Semana 52 30,0% Remissão das fístulas3 N=15 N=38 65,8% 60,5% N=57 0,066 0,420 29,8% N=21 0,983 Semana 26 46,7% 38,1% 0,608 Semana 52 40,0% 23,8% 0,303 1 valor de p para doses padronizadas versus dose baixa de comparação;

2 A terapia imunosupressora apenas poderia ser descontinuada durante ou após a semana 26 a critério do investigador se o sujeito alcançar o critério de resposta clínica;

3 definido como um fechamento de todas as fístulas que estavam drenando no baseline durante pelo menos 2 visitas consecutivas após o baseline.

Aumentos estatisticamente significantes (melhoria) do Baseline até a Semana 26 e 52 no índice de massa corporal e na velocidade do crescimento foram observados em ambos os grupos de tratamento. Melhorias estatística e clinicamente significantes do Baseline foram também observadas em ambos os grupos de tratamento para os parâmetros de qualidade de vida (incluindo IMPACT III).

Os pacientes do Estudo de doença de Crohn Pediátrico tiveram a opção de continuar em um estudo aberto de longo prazo de extensão. Após 05 anos de terapia com HUMIRA ® (adalimumabe), 74% (37/50) dos pacientes continuaram a apresentar remissão clínica e 92% (46/50) dos pacientes contiruaram a manter uma resposta clínica para PCDAI.

Uveíte Pediátrica A segurança e eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) foram avaliadas em um estudo controlado38, IDACIO® (adalimumabe) BU05 randomizado, duplo-cego, realizado em 90 pacientes pediátricos de 02 a < 18 anos com uveíte não infecciosa anterior, associada à AIJ ativa, que foram refratários a pelo menos 12 semanas de tratamento com metotrexato. Os pacientes receberam placebo ou 20 mg de adalimumabe (se < 30 kg) ou 40 mg de adalimumabe (se > 30 kg) em semanas alternadas em associação com a dose inicial de metotrexato.

O desfecho primário foi o \"tempo até falha do tratamento\". Os critérios que determinaram a falha do tratamento foram a piora ou a ausência de melhora sustentada da inflamação ocular, ou melhora parcial com desenvolvimento de comorbilidades oculares sustentadas, ou agravamento das comorbilidades oculares, o uso de medicamentos concomitantes não permitidos e suspensão do tratamento por um longo período de tempo.

Resposta Clínica O adalimumabe retardou significativamente o tempo até a falha do tratamento, quando comparado com o placebo (veja Figura 3, p <0,0001 a partir do teste Log Rank). O tempo médio até a falha do tratamento foi de 24,1 semanas para os indivíduos tratados com placebo, enquanto que o tempo médio até a falha do tratamento não foi calculável para os pacientes tratados com adalimumabe porque menos da metade destes indivíduos experimentaram falha do tratamento. O adalimumabe diminuiu significativamente o risco de falha do tratamento em 75% em relação ao placebo, conforme demonstrado pela razão de risco (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Probabilidade de falha no tratamento Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier resumindo o tempo de falha do tratamento no estudo UV Pediátrico TEMPO (semanas) HUMIRA - - - - PLACEBO IDACIO® (adalimumabe) BU05 Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Pediátrica A segurança e a eficácia de HUMIRA® (adalimumabe) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em 93 pacientes pediátricos dos 5 aos 17 anos de idade com colite ulcerativa moderada a grave (escore Mayo de 6 a 12 e com subtotal de endoscopia de 2 a 3 pontos, confirmado pela leitura de endoscopia central), que apresentaram resposta inadequada ou intolerância à terapia convencional. Aproximadamente 16% dos pacientes do estudo haviam falhado em tratamento prévio com anti-TNF. Os pacientes que receberam corticosteroides na inscrição tiveram permissão para diminuir sua terapia com corticosteroides após a Semana 4.

No período de indução do estudo, 77 pacientes foram randomizados 3:2 para receber tratamento duplocego com HUMIRA® (adalimumabe) na dose de indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e na Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2; ou uma dose de indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0, placebo na Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

Ambos os grupos receberam 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) na Semana 4 e na Semana 6. Após uma alteração no desenho do estudo, os 16 pacientes restantes que participaram do período de indução receberam tratamento aberto com adalimumabe na dose de indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e na Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

Na Semana 8, 62 pacientes que demonstraram resposta clínica pelo escore parcial Mayo (Partial Mayo Score - PMS; definido como uma diminuição no PMS ≥ 2 pontos e ≥ 30% em relação ao valor basal) foram randomizados igualmente para receber tratamento de manutenção duplo-cego na dose de 0,6 mg /kg (máximo de 40 mg) a cada semana (ew) ou uma dose de manutenção de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alternadas (eow). Antes de uma alteração no desenho do estudo, 12 pacientes adicionais que demonstraram resposta clínica pelo PMS foram randomizados para receber placebo, mas não foram incluídos na análise confirmatória de eficácia.

O agravamento da doença foi definido como um aumento no PMS de 3 pontos (para pacientes com PMS de 0 a 2 na Semana 8), 2 pontos (para pacientes com PMS de 3 a 4 na Semana 8) ou 1 ponto (para pacientes com PMS de 5 a 6 na Semana 8).

Os pacientes que preencheram os critérios para agravamento da doença na Semana 12 ou após foram randomizados para receber uma dose de re-indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) ou uma dose de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) e continuaram a receber seu respectivo regime de dose de manutenção posteriormente.

Resultados de Eficácia Os desfechos co-primários do estudo foram remissão clínica por PMS (definida como PMS ≤ 2 e nenhum escore individual > 1) na Semana 8 e remissão clínica por FMS (Full Mayo Score) (definido como escore de Mayo ≤ 2 e nenhum subescore individual > 1) na Semana 52 em pacientes que alcançaram resposta clínica por PMS na Semana 8. As taxas de remissão clínica por PMS foram comparadas com placebo externo na Semana 8 para pacientes em cada um dos grupos de indução duplo-cego de HUMIRA® (adalimumabe) e para os grupos de dose de indução combinada duplo cego (Tabela AA).

Tabela AA: Remissão Clínica por PMS na Semana 8 Placebo Humira®a Humira®b,c Grupos de doses Externo Máximo de 160 mg na Máximo de 160 mg de indução Semana 0 / Placebo na Semana 0 e na combinadas de na Semana 1 Semana 1 Humira®c 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) 41/77 (53,2%) Remissão 19,83% [valor nominal de [valor nominal de [valor nominal de clínica p = 0,001] p < 0,001]d p < 0,001]d a Humira® 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0, placebo na Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

b Humira® 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 c Não incluindo a dose de indução aberta de Humira® 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

d Estatisticamente significativo vs. placebo externo controlando o nível de significância múltipla de 5%.

Nota 1: Ambos os grupos de indução receberam 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) nas Semana 4 e Semana 6.

Nota 2: Pacientes com valores ausentes na Semana 8 foram considerados como não tendo atingido o desfecho.

Na Semana 52, remissão clínica por FMS nos respondedores da Semana 8, resposta clínica por FMS (definida como uma redução no escore de Mayo ≥ 3 pontos e ≥ 30% dos valores basais) nos respondedores da Semana 8, cicatrização da mucosa (definida como subescore de endoscopia de Mayo ≤ 1) nos respondedores da Semana 8, remissão clínica por FMS nos remetentes da Semana 8 e a proporção de indivíduos em remissão livre de corticosteroide por FMS em respondedores da Semana 8 foi avaliada em pacientes que receberam HUMIRA® (adalimumabe) nas doses máximas de manutenção duplo-cegas de 40 mg em semanas alternadas (0,6 mg/kg) e doses máximas de manutenção de 40 mg a cada semana (0,6 mg/kg), e para os grupos de doses de manutenção combinadas duplo-cego (Tabela AB).

Tabela AB: Resultados de Eficácia na Semana 52 Placebo Humira®a Externo Máximo de 40 mg em semanas alternadas Humira®b Máximo de 40 mg a cada semana Grupos de doses de manutenção combinadas de Humira® 23/62 (37,1%) [valor nominal de p < 0,001]c 40/62 (64,5%) [valor nominal de p < 0,001]c 28/62 (45,2%) [valor nominal de p < 0,001]c 19/43 (44,2%) [valor nominal de p < 0,001]c 9/29 (31,0%) [valor nominal de p = 0,381] Remissão clínica em 18,37% 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) respondedores PMS da [valor nominal de [valor nominal de Semana 8 p = 0,125] p < 0,001]c Resposta clínica em 26,10% 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) respondedores PMS da [valor nominal de [valor nominal de Semana 8 p < 0,001]c p < 0,001]c Cicatrização da mucosa 22,03% 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) em respondedores PMS [valor nominal de [valor nominal de da Semana 8 p = 0,025] p < 0,001]c Remissão clínica em 14,79% 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) remetentes PMS da [valor nominal de [valor nominal de Semana 8 p < 0,001] p < 0,001]c Remissão livre de 24,08% 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) corticosteroide em [valor nominal de [valor nominal de respondedores PMS da p = 0,573] p = 0,502] Semana 8d a Humira® 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alternadas.

b Humira® 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) a cada semana.

c Estatisticamente significativo vs. placebo externo controlando o nível de significância múltipla de 5%.

d Em pacientes recebendo corticosteroides concomitantes no início do estudo.

Nota: Pacientes com valores ausentes na Semana 52 ou que foram randomizados para receber tratamento de reindução ou manutenção foram considerados não respondedores para os desfechos da Semana 52.

Aproximadamente 16% dos pacientes no estudo falharam no tratamento prévio com anti-TNF com infliximabe. A eficácia do adalimumabe nesses pacientes foi reduzida em comparação com pacientes virgens de anti-TNF.

Qualidade de vida Foram observadas melhoras clinicamente significativas em relação aos valores basais no IMPACT III e nos escores do questionário de Produtividade no Trabalho e Comprometimento de Atividade (Work Productivity and Activity Impairment - WPAI) do cuidador para os grupos tratados com adalimumabe.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Foram observados aumentos clinicamente significativos (melhora) dos valores basais na velocidade do crescimento nos grupos tratados com adalimumabe, e aumentos clinicamente significativos (melhora) em relação aos valores basais no índice de massa corporal foram observados em indivíduos sob a dose de manutenção de HUMIRA® (adalimumabe) de no máximo 40 mg (0,6 mg/kg) a cada semana.

IMUNOGENICIDADE

Estudos com IDACIO ® No Estudo Auriel-PsO32, a comparação de imunogenicidade de IDACIO® e do medicamento comparador na psoríase em placas mostrou que as incidências de imunogenicidade (anticorpos anti-medicamentos e anticorpos neutralizantes) eram semelhantes através da análise primária na semana 16 e em todos os grupos até a semana 54. No conjunto de análise de segurança, a incidência de ADA na semana 16 foi de 88,1% para o IDACIO® e de 87,9% para o medicamento comparador.

A formação de anticorpos anti-adalimumabe está associada ao aumento da depuração e redução da eficácia de adalimumabe. Não há aparente correlação entre a presença destes anticorpos e eventos adversos.

Considerando que a análise da imunogenicidade é específica ao produto, a comparação das taxas de anticorpos com aqueles de outros medicamentos não é apropriada.

Adultos Pacientes que participaram dos estudos I, II e III de artrite reumatoide foram testados para formação de anticorpos anti-adalimumabe em diversos pontos durante o período de 6 a 12 meses. Nos estudos pivotais, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 5,5% (58/1053) dos pacientes tratados com adalimumabe, em comparação com 0,5% (2/370) em pacientes que receberam placebo. Em pacientes que não fizeram uso concomitante de metotrexato, a incidência foi de 12,4% em comparação com 0,6% quando o adalimumabe foi utilizado em associação com metotrexato.

Em pacientes com artrite psoriásica, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 10% (38/376) de pacientes tratados com adalimumabe. Em pacientes que não fizeram uso concomitante de metotrexato, a incidência foi de 13,5% (24/178), em comparação com 7% (14/198) em pacientes que receberam adalimumabe em associação com metotrexate. Para pacientes com espondilite anquilosante, os anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 8,3% (17/204) dos pacientes sob terapia com adalimumabe.

Pacientes que não receberam tratamento concomitante de metotrexato apresentaram incidência de 8,6% (16/185), em comparação com 5,3% (1/19) quando o metotrexato foi utilizado juntamente ao adalimumabe.

Em pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 8/152 indivíduos (5,3%) que foram tratados continuamente com adalimumabe. Em pacientes com doença de Crohn, anticorpos antiadalimumabe foram identificados em 2,6% (7/26.9) dos pacientes tratados com adalimumabe, enquanto que nos pacientes com colite ulcerativa ativa moderada a grave, a taxa de desenvolvimento de anticorpos antiadalimumabe foi de 5,0%.

Em pacientes com psoríase anticorpos, antiadalimumabe foram identificados em 8,4% (77/920) dos pacientes tratados com adalimumabe sem uso concomitante de metotrexato. Em pacientes com psoríase em placas, sob uso prolongado de adalimumabe sem administração concomitante de metotrexato que participaram de estudo de retirada e retomada de tratamento, a taxa de anticorpos antiadalimumabe após a retomada da terapia foi de 2,3% e foi similar à taxa de 1,9% observada antes da retirada do tratamento.

Em pacientes com hidradenite supurativa moderada a grave, anti-adalimumabe foram identificados em 10.1% (10/99) dos pacientes tratados com adalimumabe.

Em pacientes com uveíte não infecciosa, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 4,8% (12/249) dos pacientes tratados com adalimumabe.

Pediátricos Em pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular com idade entre 04 a 17 anos, foram identificados anticorpos antiadalimumabe em 16% dos pacientes tratados com adalimumabe. Em pacientes que não receberam metotrexato concomitantemente à terapia com adalimumabe, a incidência foi de 26% em comparação a incidência de 6% observada quando o adalimumabe foi utlizado juntamente ao metotrexato.

Em pacientes com idade entre 02 a 04 anos ou com mais de 04 anos de idade e com peso abaixo de 15 kg, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 7% (1/15) dos pacientes e este único paciente também IDACIO® (adalimumabe) BU05 recebeu metotrexato concomitantemente ao tratamento com adalimumabe.

Em pacientes pediátricos com doença de Crohn ativa moderada a grave, a taxa de desenvolvimento de anticorpos antiadalimumabe em pacientes tratados com adalimumabe foi de 3,3%.

Em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave, a taxa de desenvolvimento de anticorpos anti-adalimumabe em pacientes tratados com adalimumabe foi de 3%.

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Adalimumabe é um anticorpo monoclonal recombinante da imunoglobulina humana (IgG1) contendo apenas sequências humanas de peptídeos. Adalimumabe foi desenvolvido a partir de técnica utilizando um fago contendo regiões variáveis de cadeias leves e pesadas totalmente humanas, o que confere especificidade ao fator de necrose tumoral (TNF), e sequências de cadeias pesadas e de cadeias leves capa (κ) de IgG1 humana. Adalimumabe liga-se com alta afinidade e alta especificidade ao fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), mas não à linfotoxina (TNF- beta). O adalimumabe é produzido por tecnologia de DNA recombinante em sistema de expressão de células de mamíferos. Consiste de 1.330 aminoácidos e apresenta um peso molecular de aproximadamente 148 quilodaltons.

Adalimumabe é um medicamento de uso crônico e, portanto, o tempo estimado para início da ação terapêutica não é relevante. Considerando a monoterapia com dosagem de 40 mg, as concentrações séricas mínimas duas semanas após a primeira dose são de 2,9 μg/mL, valor que excede a EC50 (1 μg/mL), sugerindo que as concentrações farmacológicas são atingidas após a primeira dose.

Farmacologia clínica Mecanismo de ação O adalimumabe liga-se especificamente ao TNF, neutralizando sua função biológica através do bloqueio de sua interação com os receptores de TNF (p55 e p75) presentes na superfície celular. O TNF é uma citocina de ocorrência natural, envolvida nas respostas inflamatórias e imunes normais. Níveis elevados de TNF são encontrados no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatoide, incluindo artrite idiopática juvenil poliarticular, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desempenhando um papel importante tanto na inflamação patológica quanto na destruição da articulação, características destas doenças. Níveis elevados de TNF também são encontrados nas placas psoriásicas. Nestas placas, o tratamento com adalimumabe pode reduzir a espessura da epiderme e infiltração de células inflamatórias. O aumento dos níveis de TNF são também encontrados nas lesões de hidradenite supurativa (HS). A relação entre estas atividades farmacodinâmicas e o mecanismo de ação de adalimumabe é desconhecida.

O adalimumabe também modula respostas biológicas induzidas ou reguladas pelo TNF, incluindo alterações nos níveis de moléculas de adesão, responsáveis pela migração de leucócitos (ELAM-1, VCAM1 e ICAM-1 com IC50 de 1-2 X 10-10 M).

Farmacodinâmica Após o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe), observou-se uma rápida diminuição em relação aos níveis basais dos marcadores de fase aguda da inflamação (proteína C- reativa, velocidade de hemossedimentação, e citocinas séricas como a IL-6) em pacientes com artrite reumatoide. Uma diminuição nos níveis de proteína C-reativa também foi observada em pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular ou doença de Crohn, colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ou hidradenite supurativa, bem como uma significativa redução na expressão de TNF e nos marcadores inflamatórios como o antígeno leucócitário humano (HLA-DR) e a mieloperoxidase (MPO) no cólon de pacientes com doença de Crohn.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Observou-se também uma diminuição dos níveis séricos de metaloproteinases matriciais (MMP-1 e MMP3), responsáveis pela remodelação tissular e pela destruição da cartilagem. Os pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante frequentemente apresentam anemia leve a moderada e redução da contagem de linfócitos, bem como aumento do número de neutrófilos e de plaquetas.

Os pacientes tratados com adalimumabe geralmente apresentam melhora nesses parâmetros hematológicos de inflamação crônica.

Estimativas da EC50 do adalimumabe variando de 0,8 a 1,4 mcg/mL foram obtidas através da modelagem farmacocinética / farmacodinâmica de contagem de articulações inchadas, contagem de articulações doloridas e da resposta ACR 20 dos pacientes que participam dos estudos fase II e III.

Farmacocinética Estudo farmacocinético de IDACIO® (adalimumabe) A comparação estatística dos parâmetros primários de farmacocinética entre os braços de tratamento para todos os indivíduos no conjunto de análise de farmacocinética é apresentada a seguir.

O Intervalo de Confiança (IC) de 90% da análise de variância (ANOVA), razões médias dos mínimos quadrados geométricos para a comparação do IDACIO® versus medicamento comparador dos EUA para ASC (0-inf), ASC (0-last) e Cmax foram 90,46, 96,03 e 97,22, respectivamente, e os 90% dos ICs correspondentes foram todos inteiramente contidos dentro do intervalo de equivalência predefinido de 80,00% a 125,00%, demonstrando que os 2 produtos tinham perfis farmacocinéticos equivalentes.

O IC de 90% dos coeficientes médios de mínimos quadrados da ANOVA para a comparação do medicamento comparador com IDACIO® versus Europa para ASC (0-inf), ASC (0-last) e Cmax foi 89,12, 91,53 e 95,38, respectivamente e os 90% de ICs correspondentes foram todos inteiramente contidos dentro do intervalo de equivalência predefinido de 80,00% a 125,00%, demonstrando que os 2 produtos tinham perfis farmacocinéticos equivalentes.

As razões médias dos mínimos quadrados da ANOVA para a comparação do medicamento comparador dos EUA versus medicamento comparador da Europa para ASC (0-inf), ASC (0-último) e Cmax foram 98,52, 95,32 e 98,10, respectivamente, e os 90% de ICs correspondentes foram todos inteiramente contidos dentro do intervalo de equivalência predefinido de 80,00% a 125,00%, indicando que os 2 produtos tinham perfis farmacocinéticos equivalentes.

Absorção: após administração de dose única de 40 mg de adalimumabe por via subcutânea (SC) em 59 indivíduos adultos saudáveis, observou-se absorção e distribuição lenta do adalimumabe, com pico de concentração plasmática médio em cerca de cinco dias após a administração. A biodisponibilidade média absoluta do adalimumabe estimada a partir de três estudos após dose única subcutânea de 40 mg foi de 64%.

Distribuição e eliminação: a farmacocinética de dose única do adalimumabe foi determinada em vários estudos com doses intravenosas (IV) variando entre 0,25 a 10 mg/kg. O volume de distribuição variou de 4,7 a 6,0 litros, indicando que o adalimumabe se distribui de modo similar nos líquidos vascular e extravascular. O adalimumabe é eliminado lentamente, com depuração tipicamente abaixo de 12 mL/h. A meia-vida média da fase terminal foi de aproximadamente duas semanas, variando de 10 a 20 dias. A depuração e a meia-vida permaneceram relativamente inalteradas no intervalo de doses estudado, e a meiavida terminal foi semelhante após administração intravenosa e subcutânea. As concentrações do adalimumabe no líquido sinovial de vários pacientes com artrite reumatoide (AR) variou de 31 a 96% da concentração plasmática.

Farmacocinética no estado de equilíbrio: o acúmulo do adalimumabe foi previsível com base na meiavida após administração SC de 40 mg de adalimumabe a cada 14 dias em pacientes com AR atingindo, em média, concentrações mínimas no estado de equilíbrio de aproximadamente 5 mcg/mL (sem administração concomitante de metotrexato) e de 8 a 9 mcg/mL (com administração concomitante de metotrexato). Os níveis plasmáticos do adalimumabe no estado de equilíbrio aumentaram quase proporcionalmente com a dose após administração SC de 20, 40 e 80 mg semanalmente ou a cada 14 dias. Em estudos de longa duração com administração por mais de dois anos, não houve evidência de alterações na depuração em função do tempo.

Em pacientes com psoríase, a concentração média no estado de equilíbrio é 5 mcg/mL durante o tratamento IDACIO® (adalimumabe) BU05 de adalimumabe 40 mg sem tratamento concomitante com metotrexato a cada duas semanas.

Em pacientes com hidradenite supurativa, a dose de 160 mg de adalimumabe na semana 0 seguida por 80 mg na Semana 2 alcançou uma concentração sérica de adalimumabe de aproximadamente 7 a 8 mcg/ml na Semana 2 e na semana 4. A concentração média no estado de esquilíbrio na Semana 12 para Semana 36 foi aproximadamente 8 a 10 mcg/ml durante o tratamento com adalimumabe 40 mg por semana.

Em pacientes com uveíte, uma dose de ataque de 80 mg de adalimumabe na Semana 0 seguidos de 40 mg em semanas alternadas, iniciando na Semana 01, resultou na concentração média no estado de equilíbrio de aproximadamente 8 a 10 mcg/mL.

O modelo populacional de farmacocinética/farmacodinâmica utilizado previram exposição e eficácia comparáveis do adalimumabe em pacientes tratados com 80 mg a cada duas semanas, em comparação com 40 mg a cada semana (incluindo pacientes adultos com artrite reumatoide, hidradenite supurativa, colite ulcerativa, doença de crohn e psoríase em placas e pacientes pediátricos com peso ≥ 40 kg com doença de crohn e colite ulcerativa).

A análise populacional de farmacocinética, com dados de mais de 1200 pacientes, revelou que a administração concomitante de metotrexato apresentou um efeito intrínseco sobre a depuração aparente do adalimumabe (ver Interações Medicamentosas). Conforme esperado, houve uma tendência a aumento da depuração aparente do adalimumabe com o aumento do peso corporal e com a presença de anticorpos antiadalimumabe.

Foram identificados também outros fatores de menor importância: foi prevista maior depuração aparente em pacientes recebendo doses menores do que a dose recomendada, e em pacientes com altas concentrações de fator reumatoide ou de proteína C-reativa. Esses fatores não parecem ser clinicamente relevantes.

Após a administração subcutânea de 40 mg de adalimumabe a cada duas semanas em pacientes adultos com espondiloartrite axial não radiográfica, a média (± DP) através da concentração no estado de equilíbrio na Semana 68 foi de 8,0 ± 4,6 µg / mL.

Em pacientes com doença de Crohn , com a dose inicial de 160 mg via SC na Semana 0, seguida de 80 mg na Semana 2, o adalimumabe atingiu nível sérico médio de aproximadamente 12 mcg/mL na Semana 2 e Semana 4. Nível médio do estado de equilíbrio (steady-state) de aproximadamente 7 mcg/mL foi observado na Semana 24 e Semana 56 em pacientes com doença de Crohn após receberem a dose de manutenção de 40 mg de adalimumabe a cada 14 dias.

Em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa, com a dose inicial de 160 mg via SC na Semana 0, seguida de 80 mg na Semana 2, o adalimumabe atingiu nível sérico médio de aproximadamente 12 mcg/mL no período de indução clínica. Nível médio do estado de equilíbrio (steady-state) de aproximadamente 8 mcg/mL foi observado em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa após receberem a dose de manutenção de 40 mg de adalimumabea cada 14 dias.

Populações especiais Geriatria: a idade parece exercer um efeito mínimo sobre a depuração aparente do adalimumabe. Em análise populacional, a depuração média (ajustada segundo peso corpóreo), em pacientes de 40 a 65 anos (n= 850) e ≥ 65 anos (n= 287) foi de 0,33 e 0,30 mL/h/kg, respectivamente.

Pediatria: após a administração subcutânea de 24 mg/m 2 (até no máximo de 40 mg) a cada 14 dias a pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ) a média no estado de equilíbrio estável (valores medidos para da 20º semana à 48º semana) da concentração sérica de adalimumabe foi 5,6 ± 5,6 µg/mL (102% CV) na terapia de adalimumabe sem tratamento concomitante com metotrexato e 10,9 ± 5,2 µg/mL (47,7% CV) com metotrexato concomitante. A média no estado de equilíbrio estável da concentração sérica de adalimumabe para pacientes pesando < 30 kg recebendo 20 mg de adalimumabe via subcutânea a cada 14 dias como monoterapia ou com metotrexato concomitante foi 6,8 µg/mL e 10,9 µg/mL, respectivamente.

A média no estado de equilíbrio estável da concentração sérica de adalimumabe para sujeitos pesando > 30 kg recebendo 40 mg de adalimumabe via subcutânea a cada 14 dias sem ou com metotrexato concomitante foi 6,6 µg/mL e 8,1 µg/mL, respectivamente.

Em pacientes com AIJ poliarticular com idade de 2 < 4 anos ou 4 anos pesando menos que 15 kg, após a administração subcutânea de 24 mg/m2 a média no estado de equilíbrio estável da concentração sérica de adalimumabe foi 6,0 ± 6,1 µg/mL (101% CV) na terapia de adalimumabe sem tratamento concomitante com metotrexato e 7,9 ± 5,6 µg/mL (71,2% CV) com metotrexato concomitante.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Em pacientes pediátricos com doença de Crohn ativa moderada a grave, a dose de indução de adalimumabe foi de 160/80 mg ou 80/40 mg nas Semanas 0 e 2, respectivamente, dependentes de um peso corporal de 40 kg. Na Semana 4, os pacientes foram randomizados 1: 1, seja na dose padrão (40/20 mg a cada 14 dias) ou na dose baixa de manutenção (20/10 mg a cada 14 dias) com base em seu peso corporal. A média (± DP) de concentrações séricas de adalimumabe alcançadas na Semana 4 foram de 15,7 ± 6,6 µg/mL para pacientes com ≥ 40 kg (160/80 mg) e 10,6 ± 6,1 µg/mL para pacientes com <40 kg (80/40 mg). Para os pacientes que ficaram em sua terapia randomizado, a média (± SD) de concentrações séricas de adalimumabe alcançadas na Semana 52 foram de 9,5 ± 5,6 µg/mL para o grupo dose padrão e 3,5 ± 2,2 µg/mL para o grupo de baixa dose. As concentrações médias foram mantidas em pacientes que continuaram a receber tratamento com adalimumabe a cada 14 dias durante 52 semanas. Para os pacientes que tiveram a dose escalonada de a cada 14 dias para um regime semanal, a média (± SD) de soro de concentrações séricas de adalimumabe alcançada na Semana 52 foram de 15,3 ± 11,4 µg/mL (40/20 mg, semanalmente) e 6,7 ± 3,5 µg/mL (20/10 mg, semanalmente).

Após a administração por via subcutânea da dose baseada no peso corporal de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alternadas em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa, a média das concentrações séricas de adalimumabe foi de 5,01±3,28 μg/mL na Semana 52. Para pacientes que receberam 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) semanalmente, a média (± SD) de concentrações séricas de adalimumabe foi de 15,7±5,60 μg/mL na Semana 52.

Após a administração por via subcutânea de 24 mg/m2 (até um máximo de 40 mg) a cada 14 dias em pacientes com artrite relacionada à entesite, as concentrações séricas médias de adalimumabe no estado de equilíbrio (valores medidos na Semana 24) foram 8,8 ± 6,6 µg/mL para adalimumabe sem metotrexato concomitante e 11,8 ± 4,3 µg/mL para adalimumabe com metotrexato concomitante.

A exposição de adalimumabe em pacientes pediátricos com uveíte não infecciosa anterior crônica foi avaliada utilizando modelos farmacocinéticos e de simulação na população, baseados na farmacocinética nas várias indicações em outros pacientes pediátricos (artrite idiopática juvenil, doença de Crohn pediátrica e artrite relacionada à entesite). Não existem dados clínicos de exposição sobre a utilização de uma dose de ataque em crianças < 06 anos de idade.

As exposições avaliadas indicam que na ausência de metotrexato, uma dose de ataque pode levar a um aumento inicial da exposição sistêmica.

Sexo: não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo do paciente após correção para o peso corporal.

Etnia: não são esperadas diferenças na depuração de imunoglobulinas entre indivíduos de diferentes etnias.

Com base em dados de pacientes não caucasianos, não foram observadas diferenças farmacocinéticas importantes para o adalimumabe.

Insuficiência renal e hepática: nenhum dado de farmacocinética está disponível em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Pacientes com artrite reumatoide: a farmacocinética foi a mesma em voluntários sadios e em portadores de artrite reumatoide.

4. CONTRAINDICAÇÕES IDACIO® (adalimumabe) é contraindicado para o uso em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao adalimumabe ou quaisquer componentes da fórmula do produto. IDACIO® (adalimumabe) é contraindicado para uso em pacientes com tuberculose ativa ou outras infeções graves, nomeadamente sepse e infeções oportunistas (ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

IDACIO® (adalimumabe) é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave (classe III/IV da NYHA) - ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Com o objetivo de melhorar a rastreabilidade de produtos biológicos, o nome comercial e o lote do medicamento utilizado devem ser registrados.

Infecções: infecções graves devido a bactérias, micobactérias, infecções fúngicas invasivas (histoplasmose IDACIO® (adalimumabe) BU05 disseminada ou extrapulmonar, aspergilose, coccidioidomicose), virais, parasitária ou outras infecções oportunistas foram relatadas por pacientes que receberam agentes bloqueadoresde TNF. Sepsis, raros casos de tuberculose, candidíase, listeriose, legionelose e pneumocistose, também foram relatados em pacientes tratados com antagonistas do TNF, inclusive com adalimumabe. Outras infecções graves como pneumonia, pielonefrite, artrite séptica e septicemia foram relatadas em estudos clínicos. Hospitalização ou resultados fatais foram reportados associados com as infecções. Muitas das infecções graves ocorreram em pacientes tratados concomitantemente com imunossupressores, que, além da própria doença subjacente, podem predispor a infecções.

O tratamento com adalimumabe não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas, incluindo infecções crônicas ou localizadas, até que as infecções estejam controladas. Em pacientes que foram expostos à tuberculose e pacientes que viajaram para áreas de alto risco de tuberculose ou de micoses endêmicas, como histoplasmose, coccidioidomicoses, ou blastomicoses, os riscos e benefícios do tratamento com adalimumabe devem ser considerados antes de iniciar a terapia (ver Outras Infecções Oportunistas).

Assim como outros antagonistas do TNF, antes, durante e após o tratamento com adalimumabe, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à presença de infecções, incluindo tuberculose.

Pacientes que desenvolverem nova infecção durante o tratamento com adalimumabe devem ser monitorados cuidadosamente e submetidos a uma avaliação diagnóstica completa. A administração de adalimumabe deve ser interrompida se o paciente desenvolver infecção grave ou sépsis, e deve ser iniciada uma terapia apropriada com antimicrobiano ou antifúngico até que a infecção esteja controlada.

Recomenda-se cautela quando se decidir utilizar adalimumabe em pacientes com histórico de infecções de repetição ou com doença de base que possa predispor o paciente a infecções.

Tuberculose: foram relatados casos de tuberculose, incluindo reativação e nova manifestação de tuberculose, em pacientes recebendo adalimumabe. Os relatos incluíram casos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar (ou seja, disseminada). Antes de iniciar o tratamento com adalimumabe todos os pacientes devem ser avaliados quanto à presença de infeçcão por tuberculose ativa e inativa (latente). Esta avaliação deve incluir uma avaliação médica detalhada do histórico do paciente com tuberculose, ou identificação de uma possível exposição prévia a pessoas com tuberculose ativa, e tratamento prévio e/ou atual com imunossupressores. Testes de triagem apropriados (ex.: radiografia de tórax e teste tuberculínico - PPD) devem ser realizados. O tratamento de infecção por tuberculose latente deve ser iniciado anteriormente à terapia com adalimumabe. Quando o teste tuberculínico for realizado para detecção de tuberculose latente, a enduração de tamanho igual ou maior que 5 mm, deve ser considerada positiva, mesmo se previamente vacinados com bacilo de Calmette-Guérin (BCG).

A possibilidade de tuberculose latente não detectada deve ser considerada especialmente em pacientes que imigraram de/ou viajaram a países com uma alta prevalência de tuberculose ou que tiveram contato próximo com pessoas que apresentem tuberculose ativa.

Se a tuberculose ativa for diagnosticada, o tratamento com adalimumabe não deve ser iniciado.

Se for diagnosticada tuberculose latente, o tratamento apropriado deve ser iniciado com profilaxia antituberculose antes que o tratamento com adalimumabe seja iniciado e de acordo com as recomendações locais. O uso de um tratamento antituberculose profilático também deve ser considerado antes de iniciar o tratamento com adalimumabeem pacientes com fatores de risco altos ou significantes para tuberculose apesar do resultado negativo no teste para tuberculose e em pacientes com história pregressa de tuberculose ativa ou latente nos quais um curso adequado de tratamento não pode ser confirmado. A decisão de iniciar uma terapia antituberculose nestes pacientes somente deve ser tomada após avaliação do risco de infecção por tuberculose latente e do risco da terapia antituberculose. Se necessário, deve-se consultar um médico especialista em tratamento da tuberculose.

O tratamento antituberculose de pacientes com tuberculose latente reduz o risco da reativação em pacientes recebendo adalimumabe. Apesar do tratamento profilático para tuberculose, ocorreram casos de reativação da tuberculose em pacientes tratados com adalimumabe. Além disso, pacientes recebendo adalimumabe, cujas triagens para tuberculose latente foram negativas, desenvolveram tuberculose ativa e, alguns pacientes que foram tratados com sucesso para tuberculose ativa, apresentaram reaparecimento de tuberculose, durante o tratamento com agentes bloqueadores TNF.

Pacientes que utilizam adalimumabe devem ser monitorados para sinais e sintomas de tuberculose ativa, particularmente porque os testes para infecção por tuberculose latente podem dar resultados falsonegativos. O risco de resultado falso- negativo para o teste tuberculínico deve ser considerado IDACIO® (adalimumabe) BU05 especialmente em pacientes que estão severamente debilitados ou imunocomprometidos.

Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se apresentarem sinais/sintomas sugestivos para infecção por tuberculose (ex.: tosse persistente, perda de peso, febre baixa, apatia) durante e após a terapia com adalimumabe.

Outras Infecções Oportunistas: infecções oportunistas, incluindo infecções fúngicas invasivas, foram observadas em pacientes que receberam adalimumabe. Estas infecções não são consistentemente reconhecidas em pacientes que usam bloqueadores de TNF e isto leva ao atraso no início do tratamento apropriado, algumas vezes resultando em fatalidades.

Pacientes que usam bloqueadores de TNF são mais suscetíveis a infecções fúngicas graves, tais como histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose, aspergilose, candidíase e outras infecções oportunistas.

Aqueles que desenvolvem febre, mal-estar, perda de peso, sudorese, tosse, dispneia e/ou infiltrados pulmonares, ou outras doenças sistêmicas graves, com ou sem choque concomitante, devem prontamente procurar o médico para uma avaliação diagnóstica.

Para pacientes que residam ou viajem para regiões onde micoses são endêmicas, deve-se suspeitar de infecções fúngicas invasivas se eles desenvolverem sinais e sintomas de possível infecção fúngica sistêmica. Histoplasmose e outras infecções fúngicas invasivas são um risco para os pacientes e por esta razão o médico deve considerar o tratamento antifúngico empírico até que o patógeno seja identificado. O teste antígeno e anticorpo para histoplasmose pode ser negativo em alguns pacientes com infecção ativa.

Quando possível, a decisão de administrar uma terapia antifúngica empírica nestes pacientes deve ser feita em conjunto com um médico especialista no diagnóstico e tratamento de infecções fúngicas invasivas e deve levar em consideração tanto o risco de uma infecção fúngica grave, como o risco da terapia antifúngica. Pacientes que desenvolvam uma infecção fúngica grave são também orientados a interromper o uso de bloqueadores de TNF até que a infecção seja controlada.

Reativação da Hepatite B: o uso de bloqueadores de TNF foi associado à reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores crônicos deste vírus. Em alguns casos, a ocorrência da reativação do HBV concomitantemente à terapia com bloqueadores de TNF foi fatal. A maioria destes relatos ocorreu em pacientes que receberam concomitantemente outros medicamentos supressores do sistema imunológico, que também podem contribuir para a reativação do HBV. Pacientes com risco de contrair infecção por HBV devem ser avaliados, quanto à evidência prévia de infecção por HBV, antes do início da terapia com bloqueadores de TNF. Deve-se ter cautela ao administrar bloqueadores de TNF em pacientes portadores do vírus da hepatite B. Pacientes portadores do HBV e que requerem terapia com bloqueadores de TNF devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas da infecção ativa por HBV durante a terapia e por vários meses seguidos após o término da mesma. Não estão disponíveis dados de segurança e eficácia de pacientes portadores de HBV recebendo terapia antiviral concomitantemente à terapia com bloqueadores de TNF para prevenir a reativação do HBV. Em pacientes que desenvolvam a reativação do HBV, o uso de adalimumabe deve ser suspenso e terapia antiviral adequada deve ser iniciada.

Eventos Neurológicos os bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe, foram associados, em raros casos, com nova manifestação ou exacerbação de sintomas clínicos e/ou evidência radiológica de doença desmielinizante do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla, neurite óptica e doença desmielinizante periférica incluindo Síndrome de Guillain-Barré. Deve-se ter cautela ao considerar o uso de adalimumabe em pacientes com doenças desmielinizantes do sistema nervoso periférico ou central, de início recente ou preexistentes. A descontinução do tratamento com adalimumabe deve ser considerada na ocorrência de alguma destas desordens. Existe uma associação conhecida entre a uveíte intermediária e as doenças desmielinizantes do sistema nervoso central. A avaliação neurológica deve ser efetuada em pacientes que apresentem uveíte intermediária não infecciosa antes do início do tratamento com adalimumabe e regularmente durante o tratamento, para avaliação de doenças desmielinizantes do sistema nervoso central preexistentes ou em desenvolvimento.

Malignidades: em partes controladas dos estudos clínicos com bloqueadores de TNF, foi observado maior número de casos de malignidades, incluindo linfoma, entre os pacientes que receberam bloqueadores de TNF do que entre os pacientes controle. O tamanho do grupo de controle e a duração limitada das partes controladas dos estudos não permitem chegar a conclusões concretas. Além disso, há maior risco de linfoma em pacientes com artrite reumatoide com doença inflamatória de longa duração, altamente ativa, o que IDACIO® (adalimumabe) BU05 complica a estimativa do risco. Durante os estudos abertos de longa duração com adalimumabe, a taxa total de malignidades foi similar ao que seria esperado para idade, sexo e etnia na população geral. Com base no conhecimento atual, um possível risco para o desenvolvimento dos linfomas ou outras malignidades nos pacientes tratados com um bloqueador de TNF não pode ser excluído.

Malignidades, algumas fatais, foram relatadas entre crianças e adolescentes que foram tratados com agentes bloqueadores de TNF. Aproximadamente metade dos casos foram linfomas, incluindo linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin. Os outros casos representam uma variedade de diferentes malignidades e incluem malignidades raras normalmente associadas à imunossupressão. As malignidades ocorreram em média em 30 meses de terapia. A maioria dos pacientes estava tomando concomitantemente imunossupressores. Os casos foram relatados após a comercialização e derivam de uma variedade de fontes incluindo registros e relatos espontâneos de pós-comercialização.

Casos muito raros de linfoma hepatoesplênico de células T, um raro e agressivo linfoma que é frequentemente fatal, foram identificados em pacientes recebendo adalimumabe. A maioria dos pacientes foi previamente tratada com infliximabe, e também recebeu terapia concomitante com azatioprina ou 6mercaptopurina para doença inflamatória intestinal. O risco potencial com a combinação de azatioprina ou 6-mercaptopurina e adalimumabe deve ser cuidadosamente considerado. A associação causal entre este tipo de linfoma e adalimumabe não está clara.

Nenhum estudo foi conduzido incluindo pacientes com histórico de malignidade ou pacientes que continuaram o tratamento após o diagnóstico de malignidade durante o tratamento com adalimumabe.

Assim, deve-se ter cautela adicional ao se considerar o tratamento com adalimumabe nestes pacientes.

Todos os pacientes, em particular pacientes com histórico médico de extensa terapia imunossupressora ou pacientes com psoríase com histórico de tratamento com PUVA, devem ser examinados para a presença de câncer de pele não-melanoma antes e durante o tratamento com adalimumabe.

Casos de leucemia aguda e crônica foram relatados em associação ao uso de agentes bloqueadores de TNF na pós-comercialização em artrite reumatoide e outras indicações. Pacientes com artrite reumatoide podem estar expostos a um risco maior (até 2 vezes) do que a população geral para o desenvolvimento de leucemia, mesmo na ausência de terapia com bloqueador de TNF.

Com os dados disponíveis no momento não é sabido se o tratamento com adalimumabe influencia o risco de desenvolvimento de displasia ou câncer de cólon. Todos os pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa que tem risco aumentado para displasias ou carcinoma de cólon (por exemplo, pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa de longa data ou colangite esclerosante primária), ou que tiveram uma história prévia de displasia ou carcinoma de cólon devem ser examinados para displasia em intervalos regulares antes da terapia e durante o curso da patologia. Esta avaliação deve incluir colonoscopia e biópsias conforme recomendações locais.

Em um ensaio clínico exploratório realizado para avaliar o uso de um outro bloqueador de TNF, infliximabe, em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), moderada a grave, foram notificadas mais doenças malignas, principalmente nos pulmões ou cabeça e pescoço, no grupo de pacientes tratados com infliximabe do que no grupo de pacientes controle. Todos os pacientes tinham antecedentes de tabagismo intenso. Assim, devem ser tomadas precauções quando for usado um bloqueador de TNF em pacientes com DPOC, bem como em pacientes com risco aumentado de doenças malignas devido a tabagismo intenso.

Alergia: durante estudos clínicos, reações alérgicas graves associadas ao uso de adalimumabe foram raramente observadas. Relatos de reações alérgicas graves, incluindo reação anafilática, foram recebidos após o uso de adalimumabe. Se uma reação anafilática ou outra reação alérgica grave ocorrer, a administração de adalimumabe deve ser interrompida imediatamente e deve- se iniciar o tratamento apropriado.

Eventos Hematológicos: raros relatos de pancitopenia, incluindo anemia aplástica, foram observados com agentes bloqueadores de TNF. Eventos adversos do sistema hematológico, incluindo citopenia clinicamente significativa (por exemplo, trombocitopenia, leucopenia), foram relatados com adalimumabe. A relação causal destes relatos com adalimumabe é incerta. Todos os pacientes devem ser orientados a procurar atenção médica imediatamente caso desenvolvam os sinais e sintomas sugestivos de discrasias sanguíneas (por exemplo, febre persistente, contusões, sangramento, palidez) durante o uso de adalimumabe.

A descontinuação da terapia com adalimumabe deve ser considerada em pacientes com anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Administração concomitante de DMARDs ou bloqueador de TNF: infecções graves foram observadas em estudos clínicos com o uso simultâneo de anacinra e outro bloqueador de TNF, etanercepte, sem benefício clínico adicional comparado com etanercepte isoladamente. Considerando-se a natureza dos eventos adversos observados na terapia combinada de etanercepte e anacinra, toxicidades similares podem também resultar da combinação de anacinra e outros bloqueadores de TNF. Portanto, a combinação de adalimumabe e anacinra não é recomendada. A administração concomitante de adalimumabe com outros DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) ou outros bloqueadores de TNF não é recomendada com base na possibilidade de aumento do risco de infecções e outras interações farmacológicas potenciais.

Imunossupressão: em um estudo de 64 pacientes com artrite reumatoide, tratados com adalimumabe, não houve evidência de diminuição da hipersensibilidade do tipo retardada, diminuição dos níveis de imunoglobulinas ou alterações na contagem de células T, B e NK, monócitos/macrófagos e neutrófilos.

Imunizações: em um estudo placebo-controlado, duplo-cego, randomizado, com 226 pacientes adultos com artrite reumatoide, tratados com adalimumabe, foram avaliadas as respostas dos anticorpos a vacinas concomitantes de pneumococcos e influenza. Níveis protetores de anticorpos contra antígenos pneumocócicos foram atingidos em 86% dos pacientes no grupo de adalimumabe comparados a 82% no grupo placebo. Um total de 37% dos indivíduos tratados com adalimumabe e de 40% dos indivíduos em placebo atingiram aumento de pelo menos 2 vezes em pelo menos 3 dos 5 antígenos pneumocócicos. No mesmo estudo, 98% dos pacientes no grupo de HUMIRA ® (adalimumabe) e 95% daqueles no grupo placebo atingiram níveis protetores de anticorpos contra antígenos do influenza. Um total de 52% dos indivíduos tratados com adalimumabe e de 63% dos indivíduos em placebo alcançaram aumento de pelo menos 4 vezes em pelo menos 2 dos 3 antígenos do influenza.

Se possível, recomenda-se que os pacientes pediátricos estejam com todas as vacinas em dia de acordo com as recomendações locais, antes de iniciar o tratamento com adalimumabe. Os pacientes em tratamento com adalimumabe podem receber vacinações simultâneas, com exceção das vacinas vivas. Não há dados disponíveis quanto à transmissão secundária de infecções por vacinas vivas em pacientes recebendo adalimumabe.

Não é recomendado que crianças que foram expostas ao adalimumabe no útero da mãe, recebam vacinas vivas por até 05 meses após a última injeção de adalimumabe administrada na mãe, durante a gravidez.

Insuficiência Cardíaca Congestiva: adalimumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Entretanto, em estudos clínicos com outro antagonista de TNF, uma taxa mais elevada de eventos adversos sérios relacionados a ICC foi relatada, incluindo piora da ICC e novo episódio de ICC. Casos de piora da ICC também foram relatados em pacientes recebendo adalimumabe.

Adalimumabe deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca leve (classe I/II da NYHA). adalimumabe está contraindicado para insuficiência cardíaca moderada a grave (ver 4.

Contraindicações). O tratamento com adalimumabe deve ser interrompido em pacientes que desenvolvam novos sintomas ou agravamento dos sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.

Processos Autoimunes: o tratamento com adalimumabe pode resultar na formação de anticorpos autoimunes.

O impacto de um longo tratamento com adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Se um paciente desenvolver sintomas que sugiram Síndrome lúpus-símile durante o tratamento com adalimumabe, o tratamento deve ser descontinuado (ver 9. Reações Adversas).

Cirurgia: A experiência existente, em termos de segurança de intervenções cirúrgicas em pacientes tratados com adalimumabe, é limitada. A meia-vida longa de adalimumabe deve ser levada em consideração se for planejada uma intervenção cirúrgica. Um paciente que requeira cirurgia durante o tratamento com adalimumabe, deve ser cuidadosamente monitorado para infeções, e devem ser tomadas ações apropriadas.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: adalimumabe pode ter uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Após a administração de adalimumabe podem ocorrer IDACIO® (adalimumabe) BU05 vertigens e distúrbios visuais (ver Reações Adversas).

Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso em idosos: a frequência de infecções graves entre pacientes com mais de 65 anos de idade tratados com adalimumabe foi maior do que para os pacientes com menos de 65 anos de idade. Do número total de pacientes no estudo clínico de adalimumabe, 9,4% tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto cerca de 2,0% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças em termos de eficácia entre essa população e a de indivíduos mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para esta população. Devido a uma maior incidência de infecções na população idosa geral, deve-se ter cautela quando do tratamento de pacientes idosos.

Uso pediátrico: adalimumabe não foi estudado em crianças com menos de 02 anos de idade. A segurança e eficácia do medicamento em pacientes pediátricos não foram estabelecidas para outras indicações além da artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite), doença de Crohn, uveíte e colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa.

Uso na gravidez: foi realizado um estudo de toxicidade embrio-fetal perinatal em macacos Cynomolgus com doses de até 100 mg/kg (que implica em AUC 373 vezes maior com dose de 40 mg SC). Os resultados não revelaram evidências de danos fetais decorrentes do adalimumabe.

Um estudo prospectivo coorte de exposição à gravidez, 257 mulheres com Artrite Reumatoide (AR) ou Doença de Crohn (DC) tratadas com adalimumabe, pelo menos durante o primeiro trimestre e 120 mulheres com AR ou DC não tratadas com adalimumabe foram avaliados.

Não houve diferenças significativas nas taxas globais para o desfecho primário de defeitos congênitos maiores (Razão de Odds ajustada de 0,84, Intervalo de Confiança (IC) de 95% 0,34, 2,05) assim como o desfecho secundário o qual incluiu defeitos congênitos menores, aborto espontâneo, parto prematuro, baixo peso no nascimento e infecções graves ou oportunistas. Não foram notificados natimortos ou neoplasias malignas. Embora o registro tenha limitações metodológicas, incluindo o tamanho de amostra pequeno e um desenho de estudo não randomizado, os dados não mostram risco aumentado de resultados adversos de gravidez em mulheres com AR ou DC tratados com adalimumabe em comparação com mulheres com AR ou DC não expostas ao adalimumabe. Além disso, os dados da vigilância pós-comercialização não estabelecem a presença de um risco associado à droga.

O adalimumabe pode atravessar a placenta e entrar em contato com recém-nascidos de mulheres tratadas com o produto durante a gravidez. Consequentemente, estas crianças podem estar sob risco de infecção aumentado. A administração de vacinas vivas em recém-nascidos expostos ao adalimumabe no útero não é recomendada por 05 meses após a última injeção de adalimumabe recebida pela mãe durante a gravidez.

Mulheres em idade reprodutiva devem ser advertidas a não engravidar durante o tratamento com adalimumabe.

Categoria de risco: B Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de parto ou nascimento: não existem efeitos conhecidos de adalimumabe sobre o trabalho de parto ou no nascimento.

Uso na lactação: informações limitadas da literatura indicam que o adalimumabe é excretado no leite humano em concentrações muito baixas. A presença de adalimumabe no leite humano ocorre em concentrações de 0,1% a 1% em soro materno. As imunoglobulinas G ingeridas oralmente sofrem proteólise intestinal e têm baixa biodisponibilidade, os efeitos sistêmicos do adalimumabe em uma criança lactente são improváveis. Os benefícios para o desenvolvimento e para a saúde provenientes da amamentação devem ser considerados juntamente à necessidade clínica da mãe de utilizar o adalimumabe.

Devem ser considerados também quaisquer efeitos adversos potenciais sobre a criança lactente causadas pelo adalimumabe ou pela condição materna subjacente.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Insuficiência renal e hepática: não há dados disponíveis sobre o metabolismo do medicamento em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Dados de segurança pré-clínicos: os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos, com base em estudos de toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida, e genotoxicidade.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e alterações na fertilidade: não foram realizados estudos experimentais de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico ou os efeitos do adalimumabe sobre a fertilidade.

Não foram observados efeitos clastogênicos ou mutagênicos do adalimumabe nos testes em micronúcleos de camundongos in vivo, ou no teste de AMES com Salmonella e Escherichia coli.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

metotrexato: quando adalimumabe foi administrado a 21 pacientes sob terapia estável com metotrexato, não houve alteração estatisticamente significante no perfil da concentração plasmática de metotrexato. Em contraste, após dose única e dose múltipla, o metotrexato reduziu a depuração aparente de adalimumabe para 29% e 44%, respectivamente. No entanto, os dados não sugerem a necessidade de ajuste de dose para nenhum dos dois medicamentos.

Outras: não foram realizados estudos formais de farmacocinética entre adalimumabe e outras substâncias.

O uso concomitante de adalimumabe com outros DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) não é recomendado. Vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente a adalimumabe. Nos estudos clínicos, não foram observadas interações quando adalimumabe foi administrado concomitantemente a DMARDs (sulfassalazina, hidroxicloroquina, leflunomida e ouro parenteral), glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais ou analgésicos.

Interação com testes laboratoriais: não são conhecidas interferências entre adalimumabe e testes laboratoriais.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

IDACIO® (adalimumabe) deve ser mantido em sua embalagem original e armazenado entre 2°C e 8°C (na geladeira). Não congelar.

Prazo de validade: se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses, a partir da data de fabricação.

Alternativamente, IDACIO® (adalimumabe) pode ser armazenado, protegido da luz, em temperaturas de no máximo 30°C por um período de até 2 semanas. O produto deve ser descartado se não utilizado dentro do período de 2 semanas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente. A parte da solução não utilizada e todo o material utilizado para a injeção devem ser adequadamente descartados.

Características físicas e organolépticas:

IDACIO® (adalimumabe) é fornecido sob a forma de solução estéril, livre de conservantes, para administração subcutânea. A solução de IDACIO® (adalimumabe) é límpida e praticamente livre de partículas visíveis, com um pH de 5,2.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

IDACIO® (adalimumabe) deve ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico ou profissional habilitado. O paciente e/ou seu responsável devem receber treinamento adequado para o correto manuseio do produto no momento da aplicação.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Os pacientes podem se autoaplicar se o médico considerar apropriado e sob orientação médica, conforme necessário, após treinamento adequado do paciente na técnica de injeção subcutânea. Os locais da autoaplicação localizam-se na coxa ou no abdômen. Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação. As novas injeções nunca devem ser administradas em áreas onde a pele estiver sensível, ferida, avermelhada ou áspera. Soluções injetáveis devem ser inspecionadas visualmente para verificar a presença de partículas ou alterações de coloração antes de serem administradas, sempre que o recipiente permitir. Se partículas ou descoloração forem observadas, o produto não deve ser utilizado. IDACIO® (adalimumabe) não contém conservantes e, portanto, o material não utilizado que permanecer na seringa deve ser adequadamente descartado. IDACIO® (adalimumabe) não deve ser misturado na mesma seringa com qualquer outro medicamento.

Instruções para preparo e administração de IDACIO® (adalimumabe) em SERINGA PRONTA PARA USO E CANETA devem ser verificados no final dessa bula.

POSOLOGIA

IDACIO® (adalimumabe) é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. O limite máximo diário de administração de IDACIO® (adalimumabe) não foi determinado em humanos.

Adultos Artrite Reumatoide A dose recomendada de IDACIO® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros DMARDs pode ser mantido durante o tratamento com IDACIO® (adalimumabe).

Alguns pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato e que apresentaram uma resposta diminuída ao tratamento com IDACIO® (adalimumabe) 40 mg em semanas alternadas, podem se beneficiar com o aumento na dose 40 mg de adalimumabe a a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Os dados clínicos disponíveis para artrite reumatoide sugerem que a resposta clínica normalmente é alcançada dentro de 12 semanas de tratamento. A continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada se um paciente não responder ao tratamento dentro deste período.

Artrite Psoriásica A dose recomendada de IDACIO® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com IDACIO® (adalimumabe).

Espondiloartrite Axial (Espondilite Anquilosante e Espondiloartrite axial não radiográfica) A dose recomendada de IDACIO® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros DMARDs pode ser mantido durante o tratamento com IDACIO® (adalimumabe).

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente obtida após 12 semanas de tratamento.

A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente considerada quando o paciente não responder durante este período de tempo.

Doença de Crohn A dose recomendada de IDACIO® (adalimumabe) para pacientes adultos com doença de Crohn é:

Início do tratamento - Semana 0: 160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções de 40 mg em um dia ou duas injeções de 40 mg por dia por dois dias consecutivos);

Semana 2: 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções de 40 mg no mesmo dia);

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Manutenção do tratamento: a partir da Semana 4, 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

O tratamento com corticosteroides, aminosalicilatos e/ou agentes imunomoduladores (6- mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com IDACIO® (adalimumabe).

Alguns pacientes que sofreram diminuição na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de IDACIO ® (adalimumabe) para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Os pacientes que não responderem ao tratamento até a Semana 4 podem continuar com a manutenção do tratamento até a Semana 12. Se não houver resposta neste período, a continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada.

Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa A dose de indução recomendada de IDACIO® (adalimumabe) para pacientes adultos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave é:

Início do tratamento - Semana 0: 160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções de 40 mg em um dia ou duas injeções de 40 mg por dia por dois dias consecutivos);

Semana 2: 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções de 40 mg no mesmo dia);

Manutenção do tratamento: 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea. O tratamento com aminosalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores (6-mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com IDACIO® (adalimumabe).

Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Alguns pacientes que sofreram diminuição na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de IDACIO ® (adalimumabe) para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é normalmente alcançada entre 2 a 8 semanas de tratamento. IDACIO® (adalimumabe) só deve ser mantido em pacientes que tiveram resposta nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Psoríase em Placas A dose inicial recomendada de IDACIO® (adalimumabe) em pacientes adultos é de 80 mg administrada por via subcutânea, seguida de 40 mg em semanas alternadas, uma semana após a dose inicial.

Uma terapia continuada para além de 16 semanas, deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.

Após 16 semanas de tratamento, os pacientes que não apresentem uma resposta adequada podem se beneficiar de um aumento da dose para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Os benefícios e riscos do tratamento continuado com 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias de IDACIO® (adalimumabe) deverão ser cuidadosamente considerados em pacientes com uma resposta inadequada após o aumento da dose. Se for obtida uma resposta adequada com o aumento da dose, esta pode ser reduzida, subsequentemente, para 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Hidradenite Supurativa O esquema posológico recomendado de IDACIO® (adalimumabe) para pacientes adultos com hidradenite supurativa (HS) é de 160 mg inicialmente, no Dia 1 (administrado em quatro injeções de 40 mg em um dia OU em duas injeções de 40 mg por dia durante dois dias consecutivos), seguidas de 80 mg duas semanas depois, no Dia 15 (administrado em duas injeções de 40 mg no mesmo dia). Duas semanas depois (Dia 29) continuar com uma dose de 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Caso necessário, o uso de antibióticos pode ser continuado durante o tratamento com IDACIO® (adalimumabe). No caso de interrupção do tratamento, IDACIO® (adalimumabe) pode ser re-introduzido.

Em pacientes sem qualquer benefício após 12 semanas de tratamento, a continuação da terapia deve ser reconsiderada.

Uveíte A posologia recomendada de IDACIO® (adalimumabe) para pacientes adultos com uveíte é de uma dose IDACIO® (adalimumabe) BU05 inicial de 80 mg, por via subcutânea (duas injeções), seguida de doses de 40 mg de solução injetável por via subcutânea administradas em semanas alternadas, começando na semana seguinte à dose inicial.

IDACIO® (adalimumabe) pode ser administrado sozinho ou em combinação com corticoides, que podem ser ajustados de acordo com as práticas clínicas, ou outros agentes imunomoduladores não biológicos.

Pediátricos:

IDACIO® está atualmente disponível apenas em seringas preenchidas e em canetas de 40 mg. Estas apresentações de IDACIO® não devem ser administradas em pacientes pediátricos que requerem menos do que uma dose total de 40 mg.

Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular Pacientes entre 02 e 12 anos A dose recomendada de IDACIO® (adalimumabe) para pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular com idade entre 02 e 12 anos é de 24 mg/m2 de área de superfície corporal, até uma dose única máxima de 20 mg de adalimumabe para pacientes com idade entre 02 a < 04 anos e 40 mg de adalimumabe para pacientes entre 04 e 12 anos, administrados por via subcutânea a cada 14 dias. IDACIO® está atualmente disponível apenas para pacientes que requerem uma dose de 40 mg, os quais podem utilizar a apresentação em seringas preenchidas e/ou em canetas de IDACIO® (adalimumabe). O volume da administração é selecionado baseando-se na altura e peso do paciente, conforme apresentado na tabela a seguir.

Dose de IDACIO® (adalimumabe) por Altura e Peso de Pacientes com Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular Altura Peso Corporal Total (kg) (cm) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 80 0,2 0,3 0,3 0,3 mL mL mL mL (10 (15 (15 (15 mg) mg) mg) mg) 90 0,2 mL (10 mg) 0,3 mL (15 mg) 0,3 mL (15 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 100 0,3 mL (15 mg) 0,3 mL (15 mg) 0,3 mL (15 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 110 0,3 mL (15 mg) 0,3 mL (15 mg) 0,3 mL (15 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 0,5 0,6 0,6 mL (25 mL (25 mL (30 mL (30 mg) mg) mg) mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 mL (30 mL (30 mL (30 mL (35 mL (35 mL (35 mg) mg) mg) mg) mg) mg) 120 130 IDACIO® (adalimumabe) BU05 0,6 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 mL (30 mL (30 mL (30 mL (30 mL (35 mL (35 mg) mg) mg) mg) mg) mg) 140 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 0,7 0,7 0,7 0,7 0,8 mL (30 mL (35 mL (35 mL (35 mL (35 mL (40 mg) mg) mg) mg) mg) mg)* 150 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,7 0,7 0,7 0,7 0,8 0,8 mL (35 mL (35 mL (35 mL (35 mL (40 mL (40 mg) mg) mg) mg) mg)* mg)* 160 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,7 mL (35 mg) 0,7 0,7 0,8 0,8 0,8 0,8 mL (35 mL (35 mL (40 mL (40 mL (40 mL (40 mg) mg) mg)* mg)* mg)* mg)* 0,6 mL (30 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,7 mL (35 mg) 0,7 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 mL (35 mL (40 mL (40 mL (40 mL (40 mL (40 mg) mg)* mg)* mg)* mg)* mg)* 0,6 mL (30 mg) 0,7 mL (35 mg) 0,7 mL (35 mg) 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 mL (40 mL (40 mL (40 mL (40 mL (40 mL (40 mg)* mg)* mg)* mg)* mg)* mg)* 170 180 *Dose única máxima é 40 mg (0,8 mL). Pacientes que requerem uma dose de 40 mg podem utilizar a apresentação em seringa preenchida e/ou em caneta Pacientes acima de 13 anos O paciente adolescente com artrite idiopática juvenil poliarticular com idade superior a 13 anos deve utilizar a apresentação em seringas preenchidas e/ou caneta de IDACIO® (adalimumabe).

A dose recomendada de IDACIO® (adalimumabe) para esses adolescentes com idade superior a 13 anos é de 40 mg solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias, independente de sua superfície corporal.

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente alcançada com 12 semanas de tratamento.

A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.

Não há relevância no uso de IDACIO® (adalimumabe) em crianças menores de 02 anos de idade para esta indicação.

Artrite relacionada à Entesite A dose recomendada de IDACIO® (adalimumabe) para pacientes pediátricos acima de 06 anos com artrite relacionada à entesite é de 24 mg/m2 de solução injetável de área de superfície corporal até um máximo de 40 mg de adalimumabe, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias. IDACIO® está disponível no momento apenas para pacientes que requerem uma dose de 40 mg, os quais podem utilizar a apresentação em seringas preenchidas e/ou canetas de IDACIO® (adalimumabe). O volume por injeção é selecionado baseando-se na altura e peso do paciente, conforme tabela a seguir:

Dose de IDACIO® (adalimumabe) por Altura e Peso em pacientes com Artrite relacionada à Entesite Altura Peso Corporal Total (Kg) (cm) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 80 0,2 0,3 0,3 0,3 mL mL mL mL (10 (15 (15 (15 mg) mg) mg) mg) IDACIO® (adalimumabe) BU05 90 0,2 mL (10 mg) 0,3 mL (15 mg) 0,3 mL (15 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 100 0,3 mL (15 mg) 0,3 mL (15 mg) 0,3 mL (15 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 110 0,3 mL (15 mg) 0,3 mL (15 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 0,5 0,6 0,6 mL (25 mL (25 mL (30 mL (30 mg) mg) mg) mg) 120 0,3 mL (15 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,6 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 mL (30 mL (30 mL (30 mL (30 mL (35 mL (35 mg) mg) mg) mg) mg) mg) 130 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 mL (30 mL (30 mL (30 mL (35 mL (35 mL (35 mg) mg) mg) mg) mg) mg) 140 0,4 mL (20 mg) 0,4 mL (20 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 0,7 0,7 0,7 0,7 0,8 mL (30 mL (35 mL (35 mL (35 mL (35 mL (40 mg) mg) mg) mg) mg) mg)* 150 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,7 0,7 0,7 0,7 0,8 0,8 mL (35 mL (35 mL (35 mL (35 mL (40 mL (40 mg) mg) mg) mg) mg)* mg)* 160 0,5 mL (25 mg) 0,5 mL (25 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,7 mL (35 mg) 0,7 0,7 0,8 0,8 0,8 0,8 mL (35 mL (35 mL (40 mL (40 mL (40 mL (40 mg) mg) mg)* mg)* mg)* mg)* 0,6 mL (30 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,6 mL (30 mg) 0,7 mL (35 mg) 0,7 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 mL (35 mL (40 mL (40 mL (40 mL (40 mL (40 mg) mg)* mg)* mg)* mg)* mg)* 0,6 mL (30 mg) 0,7 mL (35 mg) 0,7 mL (35 mg) 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 mL (40 mL (40 mL (40 mL (40 mL (40 mL (40 mg)* mg)* mg)* mg)* mg)* mg)* 170 180 *Dose única máxima é 40 mg (0,8 mL). Para pacientes que requerem uma dose de 40 mg podem utilizar a apresentação em seringa preenchida e/ou caneta.

IDACIO® (adalimumabe) não foi estudado em crianças com artrite relacionada à entesite com idade menor que 6 anos.

O paciente pediátrico com atrite relacionada à entesite, cuja posologia for de 40 mg de adalimumabe deve utilizar a apresentação em seringas preenchidas e/ou canetasde IDACIO® (adalimumabe).

Doença de Crohn O paciente pediátrico com doença de Crohn, cuja posologia for ≥ 40 mg de adalimumabe deve utilizar a apresentação em seringas preenchidas e/ou canetas de IDACIO® (adalimumabe).

IDACIO® (adalimumabe) BU05 A dose recomendada de IDACIO® (adalimumabe) para pacientes pediátricos com 06 anos ou mais com doença de Crohn é:

Pacientes com peso corporal menor que 40 kg: a dose inicial (Dia 01) é 80 mg por via subcutânea (duas injeções de 40 mg em um dia), seguidas por 40 mg após duas semanas (Dia 15). A dose de manutenção inicia-se após duas semanas (Dia 29) conforme demonstrado a seguir:

- para doença de Crohn ativa com intensidade grave: 20 mg por via subcutânea, a cada 14 dias.

- para doença de Crohn ativa com intensidade moderada: 10 mg por via subcutânea, a cada 14 dias.

Pacientes com peso corporal maior ou igual à 40 kg: a dose inicial (Dia 01) é 160 mg por via subcutânea (quatro injeções de 40 mg em um dia ou duas injeções por dia por dois dias consecutivos), seguidas por 80 mg após duas semanas (Dia 15). A dose de manutenção inicia-se após duas semanas (Dia 29) conforme demonstrado a seguir:

- para doença de Crohn ativa com intensidade grave: 40 mg por via subcutânea, a cada 14 dias.

- para doença de Crohn ativa com intensidade moderada: 20 mg por via subcutânea, a cada 14 dias.

Alguns pacientes podem beneficiar-se com um aumento na frequência da dose de manutenção de IDACIO® (adalimumabe) para uma dose por semana se houver um agravamento da doença ou para pacientes que obtiveram uma resposta inadequada durante a dose de manuteção.

IDACIO® (adalimumabe) não foi estudado em crianças com doença de Crohn com idade menor que 06 anos.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Pediátrica A dose recomendada de IDACIO® (adalimumabe) para pacientes de 6 a 17 anos de idade com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa é baseada no peso corporal, conforme tabela a seguir.

IDACIO® (adalimumabe) deve ser administrado por injeção subcutânea.

Dose de IDACIO® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa.

Peso do Paciente < 40 kg ≥ 40 kg Dose Inicial • 80 mg - Dia 01 e • 40 mg - Dia 15 • 160 mg - Dia 01 • 80 mg - Dia 15 Dose de Manutenção inicia-se na Semana 4 (Dia 29)* • 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias ou • 20 mg, por via subcutânea, a cada 7 dias • 80 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias ou • 40 mg, por via subcutânea, a cada 7 dias *Pacientes pediátricos que completarem 18 anos de idade durante o tratamento com IDACIO® (adalimumabe) devem continuar com a dose de manutenção prescrita.

IDACIO® está atualmente disponível apenas para pacientes que requerem uma dose de 40 mg, os quais podem utilizar a apresentação em seringas preenchidas e/ou em canetas de IDACIO® (adalimumabe).

Dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é normalmente alcançada entre 2 a 8 semanas de tratamento. IDACIO® (adalimumabe) só deve ser mantido em pacientes que tiveram resposta nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Não existem dados clínicos relevantes de IDACIO® (adalimumabe) em crianças com menos de 6 anos de idade nesta indicação.

Uveíte Pediátrica A dose recomendada de IDACIO® (adalimumabe) para pacientes com uveíte não infecciosa anterior crônica, com 2 anos de idade ou mais, baseia-se no peso, como é mostrado na tabela a seguir.

IDACIO® (adalimumabe) deve ser administrado por injeção subcutânea. IDACIO® (adalimumabe) pode IDACIO® (adalimumabe) BU05 ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações dependendo das necessidades de tratamentos individuais.

Na uveíte pediátrica, não existe experiência de utilização de IDACIO® (adalimumabe) sem tratamento concomitante com metotrexato.

Dose de IDACIO® (adalimumabe) para Pacientes Pediátricos com Uveíte Peso do Paciente Dose < 30 kg 20 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias em combinação com metotrexato ≥ 30 kg 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias em combinação com metotrexato Quando se inicia o tratamento com IDACIO® (adalimumabe), pode ser considerada a administração de uma dose de ataque de 40 mg para pacientes com <30 kg ou 80 mg para pacientes com > 30 kg, uma semana antes do início do tratamento de manutenção. Não existem dados clínicos relevantes sobre a utilização de uma dose de ataque de IDACIO® (adalimumabe) em crianças < 6 anos de idade.

Não existem dados clínicos relevantes de IDACIO® (adalimumabe) em crianças com menos de 02 anos de idade nesta indicação.

Recomenda-se que o risco benefício do tratamento continuado a longo prazo seja avaliado anualmente pelo médico especialista.

9. REAÇÕES ADVERSAS Reações adversas nos estudos clínicos HUMIRA® (adalimumabe) foi estudado em 9.506 pacientes em estudos principais, abertos e controlados por até 60 meses ou mais. Estes estudos foram realizados em pacientes que utilizaram o produto adalimumabe.

Os estudos controlados envolveram 6.089 pacientes recebendo adalimumabe e 3.801 pacientes recebendo placebo ou comparador ativo durante o período de controle.

A proporção de pacientes que interrompeu o tratamento devido a reações adversas, durante a parte duplocega e controlada dos estudos clínicos de adalimumabe, foi de 5,9% para os pacientes tratados com adalimumabe, e de 5,4% para os pacientes controle.

Aproximadamente 13% dos pacientes podem esperar algum tipo de reação no local da injeção, considerado um dos mais comuns eventos adversos com adalimumabe em estudos clínicos controlados.

As reações adversas possivelmente relacionadas ao tratamento com adalimumabe em estudos clínicos são apresentadas a seguir por órgão de sistema e por frequência (muito comum ≥1/10; comum ≥1/100 a <1/10;

incomum ≥1/1.000 a <1/100; raro ≥1/10.000 a <1/1.000).

- Infestações e infecções* Reação muito comum (≥1/10): infecções no trato respiratório (incluindo infecções do trato respiratório inferior e superior, pneumonia, sinusite, faringite, nasofaringite e pneumonia por herpes viral).

Reação comum (≥1/100 e <1/10): infecções sistêmicas (incluindo sepse, candidíase e influenza), infecções intestinais (incluindo gastroenterite viral), infecções de pele e tecidos moles (incluindo paroníquia, celulite, impetigo, fasciíte necrosante e herpes zoster), infecções de ouvido, infecções orais (incluindo herpes simples, herpes oral e infecção dentária), infecções do trato reprodutivo (incluindo infecção vulvo vaginal micótica), infecção do trato urinário (incluindo pielonefrite), infecções fúngicas e infecções articulares.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): infecções oportunistas e tuberculose (incluindo coccidioidomicose, histoplasmose e infecção por complexo Mycobacterium avium), infecções neurológicas (incluindo IDACIO® (adalimumabe) BU05 meningite viral), infecções dos olhos e infecções bacterianas.

- Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)* Reação comum (≥1/100 e <1/10): neoplasia benigna, câncer de pele não-melanoma (incluindo carcinoma de pele basocelular e carcinoma de pele de células escamosas).

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): linfoma**, neoplasia de órgãos sólidos (incluindo câncer de mamas, pulmonar e tireoide), melanoma**.

- Alterações no sistema sanguíneo e linfático* Reação muito comum (≥1/10): leucopenia (incluindo neutropenia e agranulocitose), anemia.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): trombocitopenia, leucocitose.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): púrpura trombocitopênica idiopática.

Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): pancitopenia.

- Alterações no sistema imune* Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipersensibilidade e alergia (incluindo alergia sazonal).

- Alterações no metabolismo e nutrição Reação muito comum (≥1/10): aumento de lipídeos.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipocalemia, aumento do ácido úrico, quantidade anormal de sódio no sangue, hipocalcemia, hiperglicemia, hipofosfatemia, desidratação.

- Alterações psiquiátricas Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações de humor (incluindo depressão), ansiedade, insônia.

- Alterações no sistema nervoso* Reação muito comum (≥1/10): dor de cabeça.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): parestesia (incluindo hipoestesia), enxaqueca, compressão de raiz nervosa.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): tremor, neuropatia.

Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): esclerose múltipla.

- Alterações visuais Reação comum (≥1/100 e <1/10): distúrbio visual, conjuntivite, blefarite, inchaço nos olhos.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): diplopia.

- Alterações no ouvido e labirinto Reação comum (≥1/100 e <1/10): vertigem.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): surdez, tinido.

- Alterações cardíacas* Reação comum (≥1/100 e <1/10): taquicardia.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): arritmia, insuficiência cardíaca congestiva.

Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): parada cardíaca.

- Alterações vasculares:

Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematoma, hipertensão, rubor.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): oclusão arterial vascular, tromboflebite, aneurisma aórtico.

- Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino* Reação comum (≥1/100 e <1/10): tosse, asma, dispneia.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumopatia intersticial, pneumonite.

- Alterações gastrointestinais Reação muito comum (≥1/10): dor abdominal, náusea, vômito.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Reação comum (≥1/100 e <1/10): hemorragia gastrointestinal, dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, Síndrome Sicca.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): pancreatite, disfagia, edema facial.

- Alterações hepatobiliares* Reação muito comum (≥1/10): elevação de enzimas hepáticas.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): colecistite e colelitíase, aumento da bilirrubina, esteatose hepática.

- Alterações na pele e tecido subcutâneo Reação muito comum (≥1/10): rash (incluindo rash esfoliativo).

Reação comum (≥1/100 e <1/10): prurido, urticária, contusões (incluindo púrpura), dermatite (incluindo eczema), onicoclase, hiperidrose.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): sudorese noturna, manchas.

- Alterações musculoesqueléticas e no tecido conjuntivo Reação muito comum (≥1/10): dor musculoesquelética.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): espasmos musculares (incluindo aumento da creatina fosfoquinase sanguínea).

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico.

- Alterações urinárias e renais Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematúria, insuficiência renal.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): noctúria.

- Alterações no sistema reprodutor e mamas Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): disfunção erétil.

- Alterações gerais e no local da aplicação* Reação muito comum (≥1/10): reação no local da injeção (incluindo coloração avermelhada no local da injeção).

Reação comum (≥1/100 e <1/10): dor torácica, edema.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): inflamação.

- Exames Complementares Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações da coagulação e distúrbios hemorrágicos (incluindo aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada), teste para autoanticorpos positivo (incluindo anticorpo DNA de cadeia dupla), aumento de desidrogenase lática no sangue.

- Ferimentos, envenenamento e complicações durante procedimento Reação comum (≥1/100 e <1/10): cicatrização prejudicada.

* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula como Contraindicações, Advertências e Precauções e Reações Adversas.

** Inclui estudos abertos de extensão.

Uveíte: o perfil de segurança em pacientes com uveíte não infecciosa tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Hidradenite Supurativa: o perfil de segurança em pacientes com hidradenite supurativa tratados semanalmente com HUMIRA® (adalimumabe) foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Pacientes Pediátricos: no geral, as reações adversas em pacientes pediátricos foram similares em frequência e tipo às observadas em pacientes adultos.

Reação no local de injeção Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crianças, 12,9% tratados com HUMIRA ® IDACIO® (adalimumabe) BU05 (adalimumabe) desenvolveram reações no local da injeção (eritema e/ou prurido, hemorragia, dor ou edema), comparados com 721% dos pacientes controle. A maioria das reações locais foi descrita como leve e não levou à descontinuação do tratamento.

Infecções Em estudos controlados pivotais, realizados em adultos e crianças, o índice de infecções foi de 1,51 por paciente-ano no grupo tratado com HUMIRA® (adalimumabe) e 1,46 por paciente-ano no grupo controle.

A incidência de infecções graves foi de 0,04 por paciente- ano no grupo tratado com HUMIRA® (adalimumabe) e 0,03 por paciente-ano no grupo controle. As infecções consistiram principalmente de nasofaringites, infecções respiratórias superiores e sinusites, A maioria dos pacientes continuou o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) depois do controle da infecção.

Em estudos controlados e abertos, realizados em adultos e crianças, com HUMIRA ® (adalimumabe), infecções graves (incluindo raros casos fatais) foram reportadas, incluindo casos de tuberculose (inclusive miliar e extrapulmonar) e infecções oportunistas invasivas (por exemplo, histoplasmose disseminada, pneumonia por Pneumocystis carinii, aspergilose e listeriose).

Malignidades e desordens linfoproliferativas Durante um estudo clínico com HUMIRA® (adalimumabe) em pacientes com artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite) não foram observadas malignidades em 249 pacientes pediátricos com uma exposição de 655,6 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com HUMIRA® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com doença de Crohn não foram observadas malignidade em 192 pacientes pediátricos com uma exposição de 498,1 pacientesano.

Durante um estudo clínico com HUMIRA® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com uveíte não foram observadas malignidades em 60 pacientes pediátricos com uma exposição de 58,4 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com HUMIRA AC® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa não foram observadas malignidades em 93 pacientes pediátricos com uma exposição de 65,3 pacientes-ano.

Durante as fases controladas de estudos clínicos de HUMIRA® (adalimumabe) de, no mínimo, 12 semanas de duração em pacientes adultos que utilizaram o produto HUMIRA® (adalimumabe), outras malignidades, que não linfoma e câncer de pele não- melanoma, foram observadas a uma taxa (intervalo de confiança de 95%) de 6,8 (4,4; 10,5) por 1000 pacientes-ano dentre 5291 pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) contra uma taxa de 6,3 (3,4; 11,8) por 1000 pacientes-ano dentre 3444 pacientes controle (a duração média do tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) foi de 4,0 meses, e 3,8 meses para pacientes controle).

A taxa (95% de intervalo de confiança) de câncer de pele não-melanoma foi de 8,8 (6,0; 13,0) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) e 3,2 (1,3; 7,6) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle. Dentre este tipo de câncer de pele, carcinoma escamocelular ocorreu a uma taxa (95% de intervalo de confiança) de 2,7 (1,4; 5,4) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) e 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.

A taxa (95% de intervalo de confiança) de linfomas foi de 0,7 (0,2; 2,7) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) e 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.

A taxa de malignidades observadas, de outros que não linfomas e câncer de pele não- melanoma, é aproximadamente 8,5 por 1000 pacientes por ano na porção controlada de estudos clínicos e estudos de extensão abertos em andamento e concluídos. A taxa observada de câncer de pele não-melanoma é de aproximadamente 9,6 por 1000 pacientes-ano, e a taxa de linfomas observada é de aproximadamente 1,3 por 1000 pacientes-ano.

A duração média desses estudos é de aproximadamente 1,3 anos e incluiu 6.427 pacientes que estavam recebendo HUMIRA® (adalimumabe) por pelo menos 1 ano ou que desenvolveram a malignidade dentro de um ano após início do tratamento, representando um total de 26.439,6 pacientes em um ano.

Autoanticorpos IDACIO® (adalimumabe) BU05 Amostras séricas de pacientes foram testadas para autoanticorpos em diversos momentos durante os estudos clínicos para artrite reumatoide. Nestes estudos bem controlados e adequados, 11,9% dos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) e 8,1% de pacientes tratados com placebo e controle ativo que anteriormente tiveram resultado negativo para autoanticorpos reportaram resultados positivos na 24 a semana.

Dois dos 3989 pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) em todos os estudos clínicos para artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de novo aparecimento de Síndrome lúpus-símile. Tais pacientes melhoraram após a descontinuação da terapia.

Nenhum paciente desenvolveu sintomas do sistema nervoso central ou nefrite associada a lúpus.

No Estudo AIJ I, os pacientes pediátricos (04-17 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas em múltiplos pontos temporais. Pacientes que antes tinham testes basais negativos para anticorpos de DNA de dupla hélice, no final da fase aberta lead-in (após 16 semanas de HUMIRA® (adalimumabe)) apresentaram testes positivos em 31,8% dos pacientes tratados concomitantemente com metotrexato e 33,7% dos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) em monoterapia.

No final da fase duplo-cega (após 48 semanas de tratamento), os pacientes em tratamento concomitante com metotrexato, que antes tinham testes basais negativos para anticorpos deDNA de dupla hélice, apresentaram testes positivos em 54,1% dos pacientes tratados com placebo e 52,6% dos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe). Entre os pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato, 32,1% dos pacientes tratados com placebo e 33,3% dos pacientes tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) apresentaram testes positivos.

No Estudo AIJ II, os pacientes pediátricos (02 a < 04 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas no baseline e na Semana 24. Neste estudo aberto, 45,2% dos pacientes, que antes apresentaram anticorpos anti-nucleares negativos, reportaram resultados positivos na Semana 24. Nenhum destes pacientes tinha anticorpo contra DNA de dupla hélice.

Nenhum dos 202 pacientes pediátricos tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) nos Estudos AIJ I e II, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de novo aparecimento de Síndrome lúpus-símile. O impacto da terapia prolongada com HUMIRA® (adalimumabe) no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Psoríase: novo aparecimento e agravamento Casos de novo aparecimento de psoríase, incluindo psoríase pustular e psoríase palmoplantar, e casos de piora de psoríase pré-existente foram relatados com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo HUMIRA ® (adalimumabe). Muitos desses pacientes estavam usando concomitantemente imunossupressores (isto é, metotrexato, corticoesteroides).

Alguns desses casos necessitaram hospitalização. A maioria dos pacientes teve uma melhora da psoríase após a descontinuação do bloqueador de TNF. Alguns pacientes passaram por recorrência da psoríase quando iniciados em um diferente bloqueador de TNF. A descontinuação de IDACIO® (adalimumabe) deve ser considerada em casos graves e naqueles em que não há melhora ou até piora em contrapartida ao tratamento tópico.

Elevação das enzimas do fígado Em estudos controlados de Fase III com HUMIRA® (adalimumabe) (40 mg de administração subcutânea a cada duas semanas), em pacientes com artrite reumatoide e artrite psoriásica e com a duração do período controle variando entre 04 e 104 semanas, as elevações da enzima aminotransferase (ALT) ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorrerram em 3,7% dos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) e 1,6% dos pacientes tratados com o controle. Uma vez que muitos pacientes nestes estudos também estavam utilizando medicamentos que causam elevações de enzimas hepáticas (por exemplo, AINEs, metotrexato) a relação entre HUMIRA® (adalimumabe) e a elevação das enzimas hepáticas não é clara.

Em estudos controlados de Fase III com HUMIRA® (adalimumabe) (doses iniciais de 160 mg e 80 mg ou 80 mg e 40 mg nos dias 01 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com doença de Crohn e com a duração do período controle variando entre 4 e 52 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,9% dos pacientes tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) e 0,9% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com HUMIRA® (adalimumabe) (doses iniciais de 160 mg e 80 mg nos IDACIO® (adalimumabe) BU05 dias 1 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa e com duração do período controle variando entre 01 a 52 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,5% dos pacientes tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) e 1,0% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com HUMIRA® (adalimumabe) (dose inicial de 80 mg, seguidos de 40 mg a cada duas semanas) em pacientes com psoríase em placas e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,8% dos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) e 1,8% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados com HUMIRA® (adalimumabe) (dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2, seguidos de 40 mg a a cada semana a partir da Semana 4) em pacientes com hidradenite supurativa e com a duração do período controle variando entre 12 e 16 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,3% dos pacientes tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) e 0,6% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com HUMIRA® (adalimumabe) (40 mg a cada duas semanas) em pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfico) e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,1% dos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) e 0,8% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudo controlado de Fase III com HUMIRA ® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular de 04 a 17 anos e pacientes com artrite relacionada à entesite acima de 6 anos, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 6,1% dos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) e 1,3% dos pacientes tratados com o controle. As maiores elevações de ALT ocorreram durante o uso concomitante de metrotexato. Não houve elevações da ALT ≥ 3 no estudo controlado Fase III com HUMIRA® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil de 02 a 04 anos.

Em estudo controlado de Fase III com HUMIRA® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com doença de Crohn, avaliou a segurança e eficácia em dois regimes manutenção de dose para dois diferentes pesos corporais após uma terapia com dose de indução por peso corporal superior a 52 semanas de tratamento, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,6% (5/192) dos pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) dos quais 4 receberam imunosupressor concomitantemente no baseline do estudo.

Em estudos controlados com HUMIRA® (adalimumabe) (doses iniciais de 80 mg na Semana 0 seguidos de 40 mg em semanas alternadas começando na Semana 01) em pacientes com uveíte com uma exposição de 165,4 PYs e 119,8 PYs em pacientes tratados com HUMIRA ® (adalimumabe) e com o controle, respectivamente, as elevações de ALT ≥ 3 X ULN ocorreram em 2,4% para os pacientes tratados com HUMIRA® (adalimumabe) e 2,4% para os pacientes tratados com a terapia controle.

No estudo controlado de Fase III com HUMIRA AC® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa(N=93), que avaliou a eficácia e segurança de uma dose de manutenção de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alternadas (N=31) e uma dose de manutenção de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) toda semana (N=32), após dose de indução ajustada por peso corporal de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e na Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2 (N=63), ou uma dose de indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0, placebo na Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80mg) na Semana 2 (N=30), as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,1% (1/93) dos pacientes.

Nos estudos clínicos, para todas as indicações, as elevações da ALT foram assintomáticas para os pacientes e na maioria dos casos, estas elevações foram transitórias e resolvidas com a continuação do tratamento.

No entanto, houve relatos muito raros na pós- comercialização, como reações hepáticas graves, incluindo IDACIO® (adalimumabe) BU05 insuficiência hepática, em pacientes que receberam bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe. A relação causal com o tratamento de adalimumabe permanece incerta.

Tratamento concomitante com azatioprina/6-mercaptopurina Nos estudos em adultos com doença de Crohn, foi observada uma incidência maior de infecções graves e malignidadesrelacionadas aos eventos adversos na combinação de HUMIRA ® (adalimumabe) e azatioprina/6-mercaptopurina quando comparadas com HUMIRA® (adalimumabe) isoladamente.

Reações adversas adicionais na vigilância pós-comercialização ou estudos clínicos de Fase IV Foram descritos eventos adversos durante o período de comercialização de HUMIRA ® (adalimumabe).

Esses eventos são relatados voluntariamente por populações de tamanho incerto, portanto, não é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal à exposição de HUMIRA ® (adalimumabe).

Infecções e infestações: diverticulite.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*: linfoma hepatoesplênico de células T, leucemia, carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendócrino cutâneo) e sarcoma de Kaposi, um cancro raro relacionado com a infeção pelo vírus herpes humano 8. O sarcoma de Kaposi aparece mais frequentemente na forma de lesões cutâneas de cor púrpura.

Alterações do sistema imune*: anafilaxia, sarcoidose.

Alterações do sistema nervoso*: doenças desmielinizantes (ex.: neurite óptica, Síndrome de GuillainBarré), acidente vascular cerebral.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais: embolismo pulmonar, derrame pleural, fibrose pulmonar.

Alterações gastrointestinais*: perfuração intestinal.

Alterações hepatobiliares*: reativação da hepatite B, insuficiência hepática, hepatite.

Alterações da pele e do tecido subcutâneo: vasculite cutânea, Síndrome de Stevens- Johnson, angioedema, novo aparecimento ou piora da psoríase (incluindo psoríase pustular palmoplantar); eritema multiforme, alopecia, reação cutânea liquenóide**.

Alterações musculoesqueléticas ou do tecido conectivo: Síndrome lúpus-símile.

Alterações cardíacas: infarto do miocárdio.

Alterações gerais e condições do local da administração: pirexia e aumento de peso (para a maioria dos doentes, o aumento de peso foi pequeno).

* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula como Contraindicações, Advertências e Precauções e Reações Adversas.

** ocorre em pacientes administrando bloqueador de TNF, incluindo HUMIRA® (adalimumabe).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE A dose máxima tolerada de IDACIO® (adalimumabe) não foi determinada em humanos. Nos estudos clínicos não foi observada toxicidade limitada por doses. Doses múltiplas de até 10 mg/kg foram administradas a pacientes nos estudos clínicos, sem evidência de toxicidade limitada pelas doses. Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto à presença de sinais ou sintomas de reações adversas e o tratamento sintomático e de suporte apropriado deve ser instituído imediatamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III)

DIZERES LEGAIS

MS: 1.0041.0167 Farm. Resp.: Cíntia Motta P. Garcia IDACIO® (adalimumabe) BU05 CRF-SP nº 34871 Registrado e Importado por:

Fresenius Kabi Brasil Ltda.

Av. Marginal Projetada, 1652 Baureri - SP CNPJ: 49.324.221/0001-04 0800 707 3855 IDACIO® (adalimumabe) em seringa preenchida e caneta.

Fabricado por:

Merck Serono S.p.A.

Bari – Itália Embalado por:

Fresenius Kabi Austria GmbH.

Werndorf – Áustria

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO

Instruções para preparo e administração de IDACIO® (adalimumabe) em SERINGA PRONTA

PARA USO:

- Apenas utilize seringa pronta para uso de IDACIO® (adalimumabe) se o seu profissional de saúde o tiver treinado sobre como utilizá-la corretamente.

- IDACIO® (adalimumabe) é uma seringa de uso único.

- A seringa pronta para uso de IDACIO® (adalimumabe) tem um protetor de agulha transparente que cobre a agulha após o fim da injeção.

- Mantenha a seringa de IDACIO® (adalimumabe) e o recipiente de descarte de objetos cortantes fora do alcance e da vista das crianças.

- Não agite. Agitar pode danificar a seringa e o medicamento.

- Não use IDACIO® (adalimumabe) se o líquido estiver turvo ou colorido, ou se tiver partículas ou lascas.

O líquido deve estar claro e incolor.

- Não tente ativar o compartimento de proteção agulha antes de injetar.

- Não insira seus dedos na abertura do compartimento de proteção da agulha.

- Não use uma seringa pronta para uso de IDACIO® (adalimumabe) que tenha sido congelada ou deixada sob luz solar direta.

- Não utilize a seringa pronta para uso de IDACIO® (adalimumabe) se esta tiver caído ou estiver esmagada, uma vez que a seringa pode estar quebrada mesmo que não consiga ver a ruptura. Use uma nova seringa.

Sobre a seringa:

- Antes do uso:

Vista de frente:

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Compartimento de proteção da agulha Tampa da agulha Êmbolo Barril da seringa preenchido com líquido (interno) Vista de trás:

- Depois do uso:

Agulha protegida Mola de proteção da agulha Passo 1 Cada caixa de seringa pronta para uso de IDACIO® (adalimumabe) contém duas seringas.

1.1 Prepare uma superfície plana e limpa, como uma mesa ou bancada, em uma área bem iluminada.

1.2 Você também precisará de: um lenço umedecido em álcool (incluído na caixa do produto), algodão ou gaze e um recipiente para descartar objetos cortantes. Deixe-o aberto para que fique pronto para o uso.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 1.3 Retire a caixa do refrigerador.

1.4 Verifique a data de validade ao lado da caixa. Não utilize se a data de validade tiver expirado.

EXP: MM/YYYY

1.5 Atenção: não retire a seringa da caixa pelo êmbolo ou pela tampa da agulha. Isso pode danificar a seringa ou ativar o compartimento de proteção da agulha.

Retire a seringa da caixa: posicione 2 dedos no meio do compartimento de proteção da agulha e puxe a seringa para cima e para fora da embalagem. Coloque-a em uma superfície plana e limpa.

1.6 Coloque a seringa que ficou na caixa de volta ao refrigerador.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 1.7 Deixe a seringa que será usada em temperatura ambiente por 30 minutos para que o medicamento não esteja gelado no momento da aplicação. Injetar medicamento gelado pode ser dolorido.

Atenção: não aqueça a seringa de outra maneira como no micro-ondas, com água quente ou sob a luz do sol direta. Não remova a tampa da agulha enquanto deixa a seringa atingir a temperatura ambiente.

Passo 2 2.1 Lave bem suas mãos com sabonete e água e seque-as.

Atenção: luvas não substituirão a lavagem das mãos.

Passo 3 3.1 Verifique a seringa para ter certeza que:

- a seringa, o compartimento de proteção da agulha e a tampa da agulha não estão quebrados ou danificados.

- a tampa da agulha está seguramente presa.

- a mola de proteção da agulha não está estendida.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Atenção: não use a seringa se houver qualquer sinal de dano. Caso haja, descarte a seringa em um lixo específico para objetos cortantes e contate seu profissional de saúde.

3.2 Verifique o líquido para ter certeza que:

- o líquido é claro, incolor e livre de partículas.

Atenção: não use a seringa se o líquido contiver partículas, estiver turvo ou estiver colorido ou com lascas.

3.3 Verifique o rótulo para ter certeza que:

- o nome na seringa é do produto IDACIO® (adalimumabe).

- a data de validade da seringa não foi ultrapassada.

EXP: MM/YYYY

Atenção: não use a seringa se: o nome não é do produto IDACIO® (adalimumabe), ou se a data de validade expirou. Caso isso aconteça, descarte a seringa em um lixo específico para objetos cortantes e contate seu profissional de saúde.

Passo 4 4.1 Escolha um local de injeção em: topo das coxas ou abdômen (a injeção deve ser em ao menos 5 cm de distância do umbigo).

IDACIO® (adalimumabe) BU05 4.2 Escolha um local diferente (ao menos 2,5 cm de distância da última injeção) a cada injeção para reduzir vermelhidão, irritação ou outros problemas de pele.

Atenção: não injete em uma área que esteja dolorida, machucada, vermelha, dura, com cicatrizes ou onde há estrias. Se o paciente tiver psoríase, não injete em nenhuma lesão ou em manchas vermelhas, grossas, elevadas ou escamosas.

Passo 5 5.1 Limpe a pele do local da injeção com o lenço umedecido em álcool.

Atenção: não assopre ou toque no local da injeção após limpar.

Passo 6 6.1 Remova a tampa da agulha. Sempre segure a seringa pelo compartimento de proteção da agulha. Segure a seringa para cima e remova a tampa da agulha na mesma direção.

Você poderá ver gotas de líquido na ponta da agulha.

Descarte a tampa da agulha.

Atenção: não toque na agulha.

6.2 Pince a pele.

Segure a seringa como um lápis. Com a outra mão, gentilmente pince a pele (sem apertar) para evitar injetar o medicamento em um músculo.

6.3 Insira a agulha.

Com um movimento curto e rápido, empurre a agulha dentro da pele em um ângulo entre 45° e 90°.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Após a inserção da agulha, solte a pele pinçada.

6.4 Injete o medicamento.

Use seu polegar para gentilmente empurrar o êmbolo.

Dê um empurrão final no êmbolo para garantir que toda a dose tenha sido injetada. Segue firme a seringa sem movê-la, no mesmo ângulo.

Não remova a agulha da pele quando o êmbolo chegar ao final.

Devagar, solte o polegar. Isso vai permitir que a agulha se mova para cima, para dentro do compartimento de proteção da agulha, que a cobrirá totalmente.

Atenção: contate o profissional de saúde se: não foi injetada a dose inteira ou se o compartimento de IDACIO® (adalimumabe) BU05 proteção da agulha não foi ativado após a injeção.

Não reutilize a seringa no caso de injeção parcial. Não tente colocar a agulha no compartimento de proteção, pois isso pode levar a lesão por picada de agulha.

6.5 Se houver sangue ou líquido no local da injeção, gentilmente pressione algodão ou gaze na pele.

Passo 7 7.1 Descarte a seringa em um recipiente específico para objetos perfurocortantes após o uso.

Atenção:

• • • • • Mantenha o recipiente fora do alcance das crianças.

Não descarte o sistema de aplicação contendo a agulha no lixo doméstico.

Caso seja necessário, descarte o sistema de aplicação contendo a agulha em Postos de Coleta localizados em Farmácias, Drogarias, Postos de Saúde ou Hospitais, que possuem coletores apropriados.

O descarte deve ser realizado de acordo com as exigências locais.

O cartucho e a bula, que não possuem contato direto com o medicamento, podem ser descartados no lixo reciclável.

Passo 8 8.1 Para ajudar a lembrar quando e onde aplicar a próxima dose do medicamento, você pode manter um registro das datas e locais de injeção usados, além do número do lote e se houve algum problema na injeção.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Instruções para preparo e administração de IDACIO® (adalimumabe) em CANETA:

• • • • • • • • • Utilize IDACIO® (adalimumabe)em canetas apenas se o seu profissional de saúde o tiver treinado para a utilizar corretamente.

IDACIO® (adalimumabe) em caneta é apresentado como uma caneta pré preenchida de utilização única pronta a utilizar para administrar uma dose completa de adalimumabe.

Sempre injete usando a técnica que seu profissional de saúde lhe ensinou.

Crianças com menos de 12 anos de idade não podem se injetar e a injeção deve ser feita por um adulto treinado.

Mantenha a caneta de IDACIO® (adalimumabe)fora do alcance das crianças.

Não insira os dedos na abertura da proteção de segurança.

Não utilize uma caneta de IDACIO® (adalimumabe)que tenha sido congelada ou exposta à luz solar direta.

Fale com o seu profissional de saúde em caso de dúvidas.

Não agite. Agitar pode danificar a caneta e o medicamento Antes do uso Compartimento transparente da seringa Rótulo (Idacio®, dose, validade) Botão de injeção tampa da agulha Depois do uso:

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Êmbolo da seringa Corpo injetor Botão deda Capa da tampa injeção agulha agulha Agulha Trava de segurança Êmbolo da seringa na posição final Passo 1:

Cada caixa de IDACIO® (adalimumabe) vem com duas canetas.

1.1 Prepare uma superfície plana e limpa, como uma mesa ou bancada, em uma área bem iluminada.

1.2 Você também precisará (Figura A):

• lenço umedecido em álcool (incluído na caixa) • algodão ou gaze, e • recipiente para descarte de objetos cortantes.

Figura A 1.3 Retire a caixa do refrigerador (figura B) IDACIO® (adalimumabe) BU05 Figura B 1.4 verifique a data de validade na lateral da caixa (figura C) Figura C Aviso: Não use se a data de validade tiver expirado.

1.5 Retire uma caneta cheia da caixa original:

• posicione os dedos na área do rótulo • puxe a caneta para cima e para fora da embalagem (fugura D) • puxe a caneta para cima e para fora da embalagem (Figura D).

Figura D Coloque-o em uma superfície plana e limpa.

1.6 Volte a colocar a caneta restante na caixa original no refrigerador (Figura E).

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Figura E Consulte as informações de armazenamento para saber como armazenar sua caneta não utilizada.

1.7 Deixe a caneta em temperatura ambiente durante pelo menos 30 minutos para permitir que o medicamento aqueça (Figura F).

Figura F Injetar o medicmento frio pode ser doloroso.

Aviso: Não aqueça a caneta de nenhuma outra forma, como no micro-ondas, água quente ou luz solar direta.

Aviso: Não remova a tampa da agulha até que esteja pronto para injetar.

Passo 2:

2.1 Lave as mãos com água e sabão (Figura G) e seque-as bem.

Atenção: O uso de luvas não substitui a necessidade de lavar as mãos.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Figura G Passo 3:

3.1 Verifique o compartimento transparente da seringa para certificar-se de que:

• O líquido é límpido, incolor e livre de partículas (Figura H).

• A seringa de vidro não está rachada ou quebrada (Figura H).

Compartimento transparente da seringa Figura H Aviso: Não use a caneta se o líquido contiver partículas, estiver turvo ou colorido, apresentar flocos ou apresentar qualquer sinal de dano.

Nesse caso, jogue-o fora em um recipiente para descarte de objetos cortantes e entre em contato com seu profissional de saúde ou farmacêutico.

3.2 Verifique a etiqueta para certificar-se de que:

• O nome na caneta diz IDACIO® (Figura I).

IDACIO® (adalimumabe) BU05 • A data de validade da canetanão expirou (Figura I).

Figura I Aviso: Não use a caneta se o nome no rótulo não for IDACIO® e/ou a data de validade no rótulo já tiver passado.

Em caso afirmativo, jogue fora a caneta num recipiente para objetos cortantes e contate o seu profissional de saúde ou farmacêutico.

Passo 4:

4.1 Escolha um local de injeção (Figura J) em:

• Parte superior das coxas.

• Abdômen (injetar a pelo menos 5 centímetros de distância do umbigo).

Figura J IDACIO® (adalimumabe) BU05 4.2 Escolha um local diferente (pelo menos 2,5 centímetros de distância do local da injeção anterior) de cada vez para reduzir a vermelhidão, irritação ou outros problemas de pele.

Aviso: Não injete em uma área dolorida, machucada, vermelha, dura, com cicatrizes ou onde você tenha estrias.

Aviso: Se você tem psoríase, não injete em nenhuma lesão ou manchas vermelhas, espessas, elevadas ou escamosas.

Passo 5:

5.1 Limpe a pele do local da injeção com um dos lenços umedecidos em álcool para limpá-la (Figura K).

Aviso: Não sopre ou toque no local da injeção após a limpeza.

Figura K Passo 6:

6.1 Remova a tampa da agulha • Segure a caneta com a tampa para cima e puxe a tampa da agulha para fora (Figura L).

Figura L Você pode ver gotas de líquido na ponta da agulha.

• Jogue fora a tampa da agulha.

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Atenção: Não torça a tampa.

Aviso: Não volte a tapar a caneta.

6.2 Posicione a caneta • • Segure a caneta de forma a poder ver o compartimento transparente da seringa.

Coloque o polegar acima (sem tocar) no botão de injeção amarelo (Figura M) Figura L • Coloque a caneta contra a pele num ângulo de 90° (Figura N).

Figura N Antes da injeção Antes da injeção • Empurre e segure a caneta firmemente contra a pele até que a trava de segurança esteja totalmente pressionada. Isso desbloqueará o botão de injeção (Figura O).

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Figura O Após a injeção 6.3 Administrar a injeção • Pressione o botão de injeção (Figura P). Você ouvirá um clique alto, o que significa que a injeção começou.

• Continue a SEGURAR firmemente a caneta.

• OBSERVE o êmbolo da seringa para certificar-se de que ele se move totalmente para baixo (Figura P) Figura P Após a injeção Aviso: Não levante a caneta da pele até que o êmbolo tenha se movido totalmente para baixo e todo o líquido tenha sido injetado.

• • Quando o êmbolo da seringa se mover para o fundo e parar de se mover, continue segurando-o por 5 segundos.

Retire a caneta pré-cheia da sua pele (Figura Q).

IDACIO® (adalimumabe) BU05 A proteção de segurança deslizará para baixo e travará no lugar para protegê-lo da agulha (Figura Q).

Figura Q Aviso: Ligue para o seu profissional de saúde ou farmacêutico se tiver algum problema.

6.4 Se houver sangue ou líquido na pele, trate o local da injeção pressionando suavemente algodão ou gaze no local (Figura R).

Figura R Passo 7:

7.1 Descarte a caneta em um recipiente específico para objetos perfurocortantes após o uso (Figura S).

IDACIO® (adalimumabe) BU05 Figura S Atenção:

• • • • • Mantenha o recipiente fora do alcance das crianças.

Não descarte o sistema de aplicação contendo a agulha no lixo doméstico.

Caso seja necessário, descarte o sistema de aplicação contendo a agulha em Postos de Coleta localizados em Farmácias, Drogarias, Postos de Saúde ou Hospitais, que possuem coletores apropriados.

O descarte deve ser realizado de acordo com as exigências locais.

O cartucho e a bula, que não possuem contato direto com o medicamento, podem ser descartados no lixo reciclável.

Passo 8:

8.1 Para o ajudar a lembrar-se de quando e onde aplicar a sua próxima injeção, mantenha um registo das datas e locais de injeção utilizados para as suas injeções (Figura T).

Figura T IDACIO® (adalimumabe) BU05 Histórico de Alteração para a Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 23/10/2020 23/04/2021 31/08/2021 No. expediente Assunto 3687470/20-1 PRODUTO BIOLÓGICO Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 1562282/21-7 PRODUTO BIOLÓGICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 3434529/21-7 PRODUTO BIOLÓGICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N/A N/A N/A No. expediente N/A N/A N/A Assunto N/A N/A N/A Dados das alterações de bulas Data da aprovação N/A N/A N/A Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

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