DIVA 20

EXELTIS LABORATORIO FARMACEUTICO LTDA - 19136432000152 BULA DO MÉDICO

Bula Profissional da saúde DIVA® 20 (24+4) 3 mg drospirenona 0,02 etinilestradiol + placebo Comprimido Revestido DIVA 20 drospirenona etinilestradiol

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.

APRESENTAÇÕES

Cartucho com 1 blíster-calendário de 24 comprimidos revestidos ativos e 4 comprimidos revestidos inativos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

drospirenona . . . . . . . . 3 mg etinilestradiol . . . . . . . . 0,02 mg Excipientes:

Cada comprimido revestido rosa (ativo) contém : lactose monoidratada, amido, povidona, croscarmelose sódica, polissorbato 80, estearato de magnésio e opadry II pink.

Cada comprimido revestido branco (inativo) contém: lactose, povidona, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocorticoide e antiandrogênico que beneficiam também as mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas.

Tratamento de acne vulgaris moderada em mulheres que buscam adicionalmente proteção contraceptiva.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez. Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes são tomados incorretamente, ou ainda em casos de vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa, bem como interações medicamentosas.

Estudos Clínicos para Contracepção No estudo preliminar de eficácia contraceptiva de 3 mg drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol de CBUL 3704 até um ano de duração, foram recrutadas 1.027 pacientes, entre 17 e 36 anos, e 11.480 ciclos de 28 dias de uso foram completados. Destas, 87,8% eram caucasianas, 4,6% hispânicas, 4,3% negras, 1,2% asiáticas e 2,1% outras. Mulheres com IMC (Índice de Massa Corporal) maior que 35 foram excluídas do estudo. A taxa de gestações (índice de Pearl) foi de 1,41% mulheres/ano de uso baseado em 12 gestações que ocorreram após o início do tratamento e dentro dos 14 dias após a última dose de 3 mg drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol em mulheres com 35 anos de idade ou menos durante os ciclos nos quais nenhuma outra forma de contracepção foi utilizada.

Estudos Clínicos para Acne Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, radomizados, controlados com placebo, 889 pacientes com idade entre 14 e 45 anos, com acne moderada receberam 3 mg drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol ou placebo durante 6 ciclos de 28 dias. Os endpoints primários de eficácia foram a porcentagem de alteração das lesões inflamatórias, das lesões não-inflamatórias, do total de lesões e a porcentagem de pacientes com índice de regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (ISGA) no 15º dia do 6º ciclo, como apresentado na tabela a seguir:

Estudo 1 Estudo 2 Placebo N=230 ISGA Porcentagem de Sucesso 3 mg drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol N=228 35 (15%) Placebo N=213 10 (4%) 3 mg drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol N=218 46 (21%) Lesões Inflamatórias média basal média absoluta de redução (%) 33 15(48%) 33 11(32%) 32 16(51%) 32 11(34%) Lesões não-inflamatórias média basal média absoluta de redução (%) 47 18(39%) 47 10(18%) 44 17(42%) 44 11(26%) Total de Lesões média basal média absoluta de redução (%) 80 33(42%) 80 21(25%) 76 33(46%) 76 22(31%) 19(9%)

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical.

Em um estudo de inibição da ovulação de 3 ciclos comparando 3 mg drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol com um COC contendo 3 mg de drospirenona / 0,020 mg de etinilestradiol em um regime convencional de 21 dias, o regime de 24 dias de 3 mg drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol foi associado a maior supressão do desenvolvimento folicular. Após a introdução intencional de erros de dosagem durante o terceiro ciclo de tratamento, uma maior proporção de mulheres no regime de 21 dias apresentou atividade ovariana, incluindo ovulações de escape, em comparação com as mulheres que tomaram 3 mg drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol.

Estudos de segurança de pós-comercialização (PASS) demonstraram que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por CBUL 3704 ano em não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20 e 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

O risco aumentado de TEV associado ao uso de COC é atribuído ao componente estrogênico. Ainda há discussões científicas referentes a qualquer efeito modulador do componente progestogênico dos COCs sob o risco de TEV. Estudos epidemiológicos que compararam o risco de TEV associado ao uso de etinilestradiol / drospirenona ao risco do uso de COCs contendo levonorgestrel relataram resultados que variam de sem diferença no risco a aumento de três vezes no risco. A maioria dos estudos avaliaram 3 mg de drospirenona / 0,030 mg de etinilestradiol.

Dois estudos pós-aprovação foram concluídos especificamente para etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3 mg. Em um deles, estudo prospectivo de vigilância ativa, verificou-se que a incidência de TEV em mulheres com ou sem outros fatores de risco para TEV, que usaram etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3 mg, está na mesma faixa de usuárias de COCs com o componente levonorgestrel ou de outros COCs (de várias outras marcas). O outro estudo prospectivo e controlado, comparando usuárias de etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3 mg a usuárias de outros COCS, também confirmou incidência similar de TEV entre todas as coortes.

Além da ação contraceptiva, os COCs apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.

Além da ação contraceptiva, a drospirenona apresenta outras propriedades benéficas: atividade antimineralocorticoide, que pode prevenir o ganho de peso e outros sintomas causados pela retenção de líquido; contrapõe-se à retenção de sódio relacionada ao estrogênio, proporcionando tolerabilidade muito boa e efeitos positivos na síndrome prémenstrual (SPM). Em combinação com o etinilestradiol, a drospirenona exibe um perfil lipídico favorável caracterizado pelo aumento do HDL. A drospirenona exerce atividade antiandrogênica produzindo efeito positivo sobre a pele, reduzindo as lesões acneicas e a produção sebácea. Além disso, a drospirenona não se contrapõe ao aumento das globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) induzido pelo etinilestradiol, o que auxilia a ligação e a inativação dos andrógenos endógenos.

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, randomizados, controlados com placebo sobre eficácia clínica e segurança de 3 mg drospirenona/ 0,02 mg etinilestradiol como terapia para lesões acneicas em mulheres com acne vulgaris moderada, observaram-se efeitos antiacneicos clínica e estatisticamente significativos sobre todas as variáveis primárias de eficácia (lesão inflamatória, lesão não- inflamatória, contagem total de lesões, número e porcentagem de pacientes com índice de regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (Investigator´s Stated Global Assessment - ISGA), bem como sobre a maioria das variáveis secundárias de eficácia.

A drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticoide e antiglicocorticoide. Isto, em conjunto com suas propriedades antimineralocorticoide e antiandrogênica, lhe confere um perfil bioquímico e farmacológico muito similar ao do hormônio natural progesterona. Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de etinilestradiol) têm demonstrado diminuir a incidência de cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica, doença benigna da mama, e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais combinados de dose mais baixa.

Farmacocinética - Drospirenona Absorção A drospirenona é rápida e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral. Os níveis séricos máximos do fármaco, de aproximadamente 35 ng/mL, são alcançados cerca de 1 a 2 horas após a ingestão de dose única. Sua biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85%. A ingestão de alimentos não influenciou na biodisponibilidade da drospirenona quando comparada com a ingestão do fármaco com estômago vazio.

Distribuição CBUL 3704 Após administração oral, os níveis séricos de drospirenona diminuem em duas fases que são caracterizadas por tempos de meias-vida de 1,6 ± 0,7 horas e 27,0 ± 7,5 horas, respectivamente.

A drospirenona liga-se à albumina sérica e não à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina transportadora de corticosteroides (CBG). Somente 3 a 5% das concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteroides livres. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação da drospirenona às proteínas séricas. A média do volume aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolismo:

A drospirenona é extensivamente metabolizada após administração oral. No plasma, seus principais metabólitos são a forma ácida da drospirenona, formada pela abertura do anel de lactona, e o 4,5di-hidro-drospirenona-3-sulfato, formado pela redução e subsequente sulfatação. A drospirenona está também sujeita ao metabolismo oxidativo catalisado pelo CYP 3A4.

Eliminação A taxa de depuração metabólica da drospirenona no soro é de 1,5 ± 0,2 m/min/kg. A drospirenona é excretada somente em pequenas quantidades na forma inalterada. Seus metabólitos são eliminados com as fezes e urina na proporção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de eliminação dos metabólitos pela urina e fezes é de cerca de 40 horas.

Condições no estado de equilíbrio Durante um ciclo de tratamento, a concentração sérica máxima da drospirenona no estado de equilíbrio de cerca de 60 ng/ml é alcançada após aproximadamente 7 a 14 dias de uso. Como consequência da razão entre o tempo de meia-vida terminal e o intervalo de dose, os níveis séricos de drospirenona acumulam-se em um fator de aproximadamente 2 a 3. Acúmulos adicionais nos níveis de drospirenona foram observados entre os ciclos 1 e 6 e, posteriormente, não foram mais observados.

Populações especiais:

- Efeito na disfunção renal: os níveis séricos da drospirenona no estado de equilíbrio, em mulheres com alteração renal leve (depuração de creatinina CLcr, 50 a 80 mL/min), foram comparáveis aos níveis em mulheres com função renal normal (CLcr, > 80 mL/min). Os níveis séricos da drospirenona foram em média 37% mais elevados em mulheres com alteração renal moderada (CLcr, 30 a 50 ml/min) comparado aos níveis em mulheres com função renal normal. O uso de drospirenona foi bem tolerado em todos os grupos e não mostrou qualquer efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio.

- Efeito na disfunção hepática: em mulheres com alteração hepática moderada, (Child-Pugh B) os perfis de tempo / concentração sérica média da drospirenona foram comparáveis àqueles em mulheres com função hepática normal, durante as fases de absorção/distribuição, com valores similares de Cmáx. A meia-vida terminal média da drospirenona foi 1,8 vezes maior nas voluntárias com alteração hepática moderada do que nas voluntárias com função hepática normal. Uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) foi verificada nas voluntárias com alteração hepática moderada quando comparada àquelas com função hepática normal. A diminuição observada na depuração da drospirenona em voluntárias com alteração hepática moderada, comparada às voluntárias normais, não se traduziu em qualquer diferença aparente nas concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias. Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor uma usuária à hipercalemia), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio, acima do limite superior da variação normal. Pode-se concluir que a drospirenona é bem tolerada em pacientes com alteração hepática leve ou moderada (Child-Pugh B).

- Grupos étnicos: o impacto de fatores étnicos na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol foi avaliado após administração de doses orais únicas e repetidas a mulheres jovens e saudáveis, caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas entre mulheres japonesas e caucasianas não tiveram influência clinicamente relevante na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol.

- Etinilestradiol Absorção CBUL 3704 O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Picos de concentração sérica de aproximadamente 33 pg/ml são alcançados em 1 a 2 horas após administração oral única. A biodisponibilidade absoluta, como resultado da conjugação pré-sistêmica e metabolismo de primeira passagem, é de aproximadamente 60%. A ingestão concomitante de alimentos reduziu a biodisponibilidade do etinilestradiol em cerca de 25% dos indivíduos estudados, enquanto nenhuma alteração foi observada nos outros indivíduos.

Distribuição Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases; a fase de disposição terminal é caracterizada por um tempo de meia-vida de aproximadamente 24 horas. O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado um volume aparente de distribuição de cerca de 5 L/kg.

Metabolismo O etinilestradiol está sujeito a um significativo metabolismo de primeira passagem no intestino e no fígado. O etinilestradiol e seus metabólitos oxidativos são conjugados primariamente com glicuronídeos ou sulfato. A taxa de depuração metabólica do etinilestradiol é de cerca de 5 mL/min/kg.

Eliminação O etinilestradiol não é significativamente eliminado na forma inalterada. Os metabólitos do etinilestradiol são eliminados na urina e bile na razão de 4:6. O tempo de meia-vida de eliminação do metabólito é de aproximadamente um dia.

Condições no estado de equilíbrio As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de utilização e os níveis séricos de etinilestradiol acumulam-se por um fator de cerca de 1,4 a 2,1.

Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos obtidos através de estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução mostraram que não há risco especialmente relevante para humanos. No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de determinados tecidos e tumores dependentes de hormônio.

4. CONTRAINDICAÇÕES Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença das condições listadas abaixo. Se qualquer uma destas condições ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

- presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio;

ou de acidente vascular cerebral;

- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (p. ex., episódio isquêmico transitório, angina pectoris);

- um alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item “5. Advertências e precauções”);

história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

diabetes mellitus com alterações vasculares;

doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

- insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda;

- uso de medicamentos antivirais de ação direta contendo ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e combinações destes medicamentos (veja item “6. Interações CBUL 3704 medicamentosas”);

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- diagnóstico ou suspeita de neoplasias dependentes de esteroides sexuais (p.ex., dos órgãos genitais ou das mamas);

- sangramento vaginal não-diagnosticado;

- suspeita ou diagnóstico de gravidez;

- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes do produto.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada usuária individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a usuária deve entrar em contato com seu médico. Nestes casos, a continuação do uso do produto deve ficar a critério médico.

Distúrbios circulatórios Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais, trombose venosa profunda e embolia pulmonar..

A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de um grande estudo coorte, prospectivo, de 3 braços sugerem que este risco aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros meses. O risco geral de TEV em usuárias de COCs contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à gravidez e ao parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da usuária ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos).

O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de qualquer COC. Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas, em usuárias de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em membro inferior ou ao longo da veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna afetada, descoloração ou hiperemia da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito inexplicável de dispneia ou taquipneia; tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise; angina aguda que pode aumentar com a respiração profunda; ansiedade, tontura severa ou vertigem; batimento cardíaco rápido ou irregular. Alguns destes sintomas (p.ex., dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (p.ex., infecções do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão vascular ou infarto do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir:

diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma súbita a face, braço ou CBUL 3704 perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou de coordenação, cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida, perda de consciência ou desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade, abdome agudo.

Sintomas de IM podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que se irradia para as costas, mandíbula, garganta, braços, estômago; sensação de saciedade, indigestão ou asfixia;

sudorese, náuseas, vômitos ou tontura; fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia, batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um fator de risco individual mais grave. Este risco aumentado pode ser maior que um simples risco cumulativo de fatores. Um COC não deve ser prescrito em caso de uma avaliação risco-benefício negativa (veja item “4. Contraindicações”).

O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral, aumenta com:

- idade;

- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m2);

- história familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem). Se há suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;

- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em casos de cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não reiniciá-lo até duas semanas após o total restabelecimento;

- tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

- dislipoproteinemia;

- hipertensão;

- enxaqueca;

- valvopatia;

- fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite superficial na gênese do tromboembolismo venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para informações sobre gravidez e lactação veja o item “Gravidez e lactação”). Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, patologia intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e anemia falciforme.

CBUL 3704 Um aumento da frequência ou da intensidade de enxaqueca durante o uso de COCs pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA), hiperhomocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que o risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol).

Tumores O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV (Papiloma Vírus Humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo a controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos fatores confundidores (viéses), por exemplo, da realização de citologia cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira. Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24) para câncer de mama diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias de que já utilizaram alguma vez os COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da usuária. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intraabdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.

Outras condições A capacidade de excretar potássio pode estar limitada em usuárias com insuficiência renal.

Em um estudo clínico, a ingestão de drospirenona não apresentou efeito sobre a concentração sérica de potássio em usuárias com insuficiência renal leve ou moderada. Pode existir risco teórico de hipercalemia apenas em usuárias com insuficiência renal, cujo nível de potássio sérico, antes do início do uso do COC, encontre-se no limite superior da normalidade e que adicionalmente estejam utilizando medicamentos poupadores de potássio.

CBUL 3704 Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar, podem apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COCs. Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. O efeito antimineralocorticoide da drospirenona pode neutralizar o aumento da pressão arterial induzido pelo etinilestradiol, observado em mulheres normotensas que utilizam outros COCs. Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa, durante o uso de COC, é prudente que o médico descontinue o uso do produto e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase; formação de cálculos biliares;

porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham;

herpes gestacional; perda da audição relacionada com a otosclerose. Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema. Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem aos valores normais. A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol) que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter monitoramento cuidadoso enquanto estas usuárias estiverem utilizando COCs. O uso de COCs foi associado à doença de Crohn e à colite ulcerativa. Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de cloasma gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

Consultas/exames médicos Antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter história clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “4. Contraindicações” e “5. Advertências e precauções”; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso de COCs. A avaliação médica periódica é igualmente importante porque as contraindicações (p.ex., um episódio isquêmico transitório etc.) ou fatores de risco (p.ex., história familiar de trombose arterial ou venosa) podem aparecer pela primeira vez durante a utilização do COC. A frequência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas nas condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas devem, em geral, incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.

As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

Redução da eficácia A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de esquecimento de tomada dos comprimidos ativos rosa claro (contendo hormônio) (veja subitem “Comprimidos esquecidos”), distúrbios gastrintestinais (veja subitem “Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais”) \" durante a ingestão de comprimidos ativos rosa claro CBUL 3704 (contendo hormônio) ou tratamento concomitante com outros medicamentos (veja itens “8.

Posologia e modo de usar” e “6. Interações medicamentosas”).

Redução do controle de ciclo Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um período de adaptação de cerca de três ciclos.

Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, devem ser consideradas causas não-hormonais e, nestes casos, são indicados procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação.

Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante a ingestão dos comprimidos brancos (inativos). Se a usuária ingeriu os comprimidos segundo as instruções descritas no item “8. Posologia e modo de usar”, é pouco provável que esteja grávida. Porém, se o COC não tiver sido ingerido corretamente no ciclo em que houve ausência de sangramento por privação ou se não ocorrer sangramento por privação em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a possibilidade de gestação antes de continuar a utilização do COC.

Gravidez e lactação - Gravidez DIVA 20 é contraindicado durante a gravidez. Caso a usuária engravide durante o uso de DIVA 20, deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado COCs antes da gestação. Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão acidental de COC no início da gestação.

Os dados disponíveis sobre o uso de DIVA 20 durante a gravidez são muito limitados para extrair conclusões sobre efeitos negativos do produto na gravidez, saúde do feto ou do neonato. Ainda não existem dados epidemiológicos relevantes.

“Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a paciente) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.” - Lactação Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Portanto, em geral, não é recomendável o uso de COCs até que a lactante tenha suspendido completamente a amamentação do seu filho. Pequenas quantidades dos esteroides contraceptivos e/ou de seus metabólitos podem ser excretadas com o leite materno.

Alterações em exames laboratoriais O uso de esteroides presentes nos contraceptivos pode influenciar os resultados de certos CBUL 3704 exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoprotéicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal. A drospirenona provoca aumento na aldosterona plasmática e na atividade da renina plasmática, induzidos pela sua leve atividade antimineralocorticoide.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de COCs.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos de outros medicamentos sobre DIVA 20 As interações medicamentosas podem ocorrer com fármacos indutores das enzimas microssomais, o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e pode produzir sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento.

Geralmente, a indução enzimática máxima é observada dentro de poucas semanas. Após a interrupção da administração do medicamento, a indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias, devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se a necessidade de utilização do método de barreira estender-se além do final dos comprimidos ativos (contendo hormônio), a usuária deverá iniciar a cartela seguinte descartando os comprimidos inativos (sem hormônio).

Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (eficácia dos COCs diminuída por indução enzimática), por exemplo:

fenitoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também, possivelmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva-de-São-João.

Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs, por exemplo:

Quando coadministrados com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

Substâncias que diminuem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos) inibidores potentes e moderados do CYP 3A4 tais como antifúngicos azólicos (como por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, antibióticos macrolídeos (como por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toronja (“grapefruit”) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio ou progestógeno ou de ambos.

Em um estudo de múltiplas doses com uma combinação de drospirenona (3 mg/dia) / etinilestradiol (0,02 mg/dia), coadministrada com cetoconazol, um potente inibidor do CBUL 3704 CYP3A4, por 10 dias, resultou em um aumento da ASC (0 – 24h) de 2,68 vezes (90%IC: 2,44 – 2,95) para drospirenona e 1,40 vezes (90%IC: 1,31 – 1,49) para o etinilestradiol.

Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe têm demonstrado um aumento na concentração do plasmo do etinilestradiol de 1,4 a 1,6 vezes, respectivamente, quando administrados concomitantemente com um contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

Efeitos dos COCs sobre outros medicamentos:

COCs podem interferir no metabolismo de outros fármacos; consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (p.ex., ciclosporina) ou diminuir (p.ex., lamotrigina).

A drospirenona, in vitro, é capaz de inibir fraca ou moderadamente enzimas do citocromo P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Observou-se em estudos de interações in vivo, em voluntárias que utilizavam omeprazol, sinvastatina ou midazolam como substratos marcadores, que é pouco provável uma interação clinicamente relevante da drospirenona, em doses de 3 mg, com o metabolismo de outros fármacos mediados pelo citocromo P450. O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, bem como um inibidor, baseado no mecanismo do CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2.

Em estudos clínicos, a administração de contraceptivos hormonais contendo etinilestradiol não levou a qualquer aumento ou somente um discreto aumento das concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 (por exemplo, midazolam) enquanto que as concentrações plasmáticas dos substratos do CYP1A2 podem aumentar discretamente (por exemplo, teofilina) ou moderadamente (por exemplo, melatonina e tizanidina).

Interações farmacodinâmicas A coadministração de medicamentos contendo etinilestradiol com medicamentos antivirais de ação direta, como ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e combinações destes medicamentos, tem demonstrado aumento dos níveis de ALT maiores que 20 vezes o limite superior, considerado normal para mulheres saudáveis e mulheres infectadas por HCV (veja item “4. Contraindicações”).

Outras Interações:

Potássio sérico:

Existe um potencial teórico para aumento no potássio sérico em usuárias de DIVA 20 que estejam tomando os comprimidos ativos (contendo hormônio) com outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de potássio. Tais medicamentos incluem antagonistas do receptor de angiotensina II, diuréticos poupadores de potássio e antagonistas da aldosterona. Entretanto, em estudos avaliando a interação da drospirenona (combinada com estradiol) com um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou indometacina, nenhuma diferença clínica ou estatisticamente significativa nas concentrações séricas de potássio foi observada.

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

CBUL 3704

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

Este medicamento tem o prazo de validade de 18 meses a partir da data de fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.” Características Organolépticas Comprimidos revestidos de cor rosa claro(ativo); comprimidos revestidos de cor branca (inativos) sem cheiro (odor) ou gosto característico.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.” “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Como usar DIVA 20:

Uso oral Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, por 28 dias consecutivos, mantendo-se aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com pequena quantidade de líquido. Cada nova cartela é iniciada no dia seguinte após a ingestão do último comprimido da cartela anterior. Em geral, o sangramento por privação hormonal deve ocorrer em 23 dias após o início da ingestão dos comprimidos brancos (inativos). Este sangramento pode não haver cessado antes do início de uma nova cartela.

Início do uso de DIVA 20 - Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior ao uso de DIVA 20 No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão do comprimido rosa claro ativo (contendo hormônio) deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual).

- Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo transdérmico (contraceptivo) para DIVA 20 Se a paciente estiver mudando de um outro COC, deve começar preferencialmente no dia posterior à ingestão do último comprimido ativo do contraceptivo usado anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio). Se a usuária estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno) Se a paciente estiver mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante ou sistema intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno), poderá iniciar o COC em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção. Nestes casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou sistema intrauterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias de ingestão.

- Após abortamento de primeiro trimestre:

Após abortamento de primeiro trimestre, pode-se iniciar o uso de DIVA 20 imediatamente, sem CBUL 3704 necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.

- Após parto ou abortamento de segundo trimestre:

Após parto ou abortamento de segundo trimestre, é recomendável iniciar o COC no período entre o 21º e o 28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira nos 7 dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve-se certificar de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira menstruação. Para amamentação, veja “Gravidez e lactação” no item “5.

Advertências e precauções”.

Comprimidos esquecidos Comprimidos inativos (sem hormônio) esquecidos podem ser desconsiderados. Todavia, estes comprimidos devem ser descartados a fim de evitar que a fase de ingestão de comprimidos inativos seja prolongada equivocadamente. As recomendações a seguir referem-se somente a comprimidos ativos rosa claro (contendo hormônio) esquecidos:

Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão do comprimido contendo hormônio, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido esquecido e continuar o restante da cartela no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 12 horas do horário habitual de ingestão do comprimido ativo, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas regras básicas:

1) a ingestão dos comprimidos rosa claro (ativos) nunca deve ser interrompida por mais de 4 dias;

2) são necessários 7 dias de ingestão contínua dos comprimidos rosa claro (ativos) para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário. Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação:

- Dia 1 - 7 Se o esquecimento ocorreu entre o 1° e 7° dia, a usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido rosa claro (ativo) esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de 2 comprimidos. Os comprimidos restantes devem ser tomados no horário habitual. Além disso, devese adotar um método de barreira (p.ex., preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

Quanto mais comprimidos rosa claro ativos forem esquecidos e mais perto estiver do período de ingestão dos comprimidos brancos (inativos), maior será o risco de gravidez.

- Dia 8 - 14 Se o esquecimento ocorreu entre o 8° e 14° dia, a usuária deve tomar imediatamente o último comprimido rosa claro (ativo) esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e deve continuar tomando o restante da cartela no horário habitual. Se, nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido rosa claro (ativo) esquecido, todos os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido rosa claro (ativo) tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais por 7 dias.

- Dia 15 - 24 Se o esquecimento ocorreu entre o 15° e 24° dia, o risco de redução da eficácia é iminente pela proximidade do período de ingestão dos comprimidos brancos (inativos). No entanto, ainda se pode evitar a redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido esquecido a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar métodos contraceptivos adicionais. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medidas contraceptivas adicionais durante os 7 dias seguintes.

1) Tomar o último comprimido rosa claro (ativo) esquecido imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e continuar tomando os comprimidos seguintes no horário habitual, até o término dos comprimidos rosa claro (ativos), descartando os 4 comprimidos brancos (inativos). A nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a ingestão dos comprimidos rosa claro (ativos). É pouco provável que ocorra sangramento por privação até o final da tomada dos comprimidos rosa claro (ativos) da segunda cartela, mas pode ocorrer gotejamento ou sangramento CBUL 3704 de escape.

2) Suspender a ingestão dos comprimidos da cartela atual, fazer um intervalo de até 4 dias de pausa sem ingestão de comprimidos (incluindo os dias em que esqueceu de tomá- los) e, a seguir, iniciar uma nova cartela. Se não ocorrer sangramento por privação durante a ingestão dos comprimidos brancos (inativos), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais No caso de distúrbios gastrintestinais graves, após a ingestão de um comprimido rosa claro (ativo) a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser tomadas.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido rosa claro (ativo), deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item “Comprimidos esquecidos”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve retirar o(s) comprimido(s) adicional (is) de outra cartela.

Informações adicionais para populações especiais - Usuárias pediátricas DIVA 20 é indicado apenas para uso após a menarca. Não há dados que sugerem a necessidade de ajuste de dose.

- Pacientes idosas Não aplicável. DIVA 20 não é indicado para uso após a menopausa.

- Pacientes com insuficiência hepática DIVA 20 é contraindicado em mulheres com doença hepática grave. Veja item “4.

Contraindicações” e “3.Características Farmacológicas”.

- Pacientes com insuficiência renal DIVA 20 é contraindicado em mulheres com insuficiência renal grave ou com insuficiência renal aguda. Veja item “4. Contraindicações” e “3.Características farmacológicas”.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.” 9. REAÇÕES ADVERSAS - Resumo do perfil de segurança:

As reações adversas relatadas mais frequentemente com DIVA 20 quando usado como contraceptivo oral ou no tratamento da acne vulgaris moderada em mulheres que buscam proteção contraceptiva são náuseas, dor nas mamas, sangramento uterino inesperado e sangramento não específico do trato genital. Estas reações ocorrem em 3% ou mais das usuárias. As reações adversas graves são tromboembolismo venoso e arterial.

- Resumo tabulado das reações adversas: A frequência das reações adversas relatadas nos estudos clínicos com medicamentos contendo etinilestradiol 0,02 mg e drospirenona 3 mg ou etinilestradiol 0,02 mg, drospirenona 3 mg e levomefolato de cálcio 0,451 mg quando usados como contraceptivos orais e medicamentos contendo etinilestradiol 0,02 mg e drospirenona 3 mg no tratamento da acne vulgaris moderada em mulheres que buscam adicionalmente proteção contraceptiva (N = 3.565) está resumida na tabela abaixo.

As reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade, de acordo com cada grupo de frequência. As frequências são definidas como comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a <1/100) e rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000).

Reações adversas adicionais identificadas somente após a comercialização, e para as quais, portanto não se pode estimar uma frequência, estão descritas na coluna frequência desconhecida:

CBUL 3704 Classificação por sistema corpóreo (MedRA versão 12.1) Comum Distúrbios psiquiátricos Instabilidade emocional, depressão/ estados depressivos Distúrbios no sistema nervoso Enxaqueca Incomum Eventos tromboembólicos arteriais e venosos* Náuseas Distúrbios cutâneos e nos tecidos subcutâneos Distúrbios no sistema reprodutivo e nas mamas Frequência desconhecida Diminuição e perda da libido Distúrbios vasculares Distúrbios gastrintestinais Rara Eritema multiforme Dor nas mamas, sangramento uterino inesperado, sangramento não específico do trato genital As reações adversas provenientes de estudos clínicos foram descritas utilizando termo MedDRA (em estudos clínicos são codificadas usando dicionário MedDRA) (versão 12.1).

Diferentes termos MedDRA representam o mesmo fenômeno foram agrupados como uma única reação adversa para evitar diluir ou ocultar o verdadeiro efeito.* * - frequência estimada, a partir de estudos epidemiológicos envolvendo um grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado. A frequência foi limítrofe a muito rara.

- “Eventos tromboembólicos arteriais e venosos” resumem as seguintes entidades médicas: oclusão venosa periférica profunda, trombose e embolia pulmonar vascular oclusiva, trombose, embolia e infarto do miocárdio, infarto cerebral e acidente vascular cerebral não especificado como hemorrágico.

Para os eventos tromboembólicos arteriais e venosos e enxaqueca, veja itens “4.

Contraindicações” e “5. Advertências e Precauções”.

Descrição das reações adversas selecionadas:

As reações adversas com frequência muito baixa ou com início tardio dos sintomas relatadas no grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado estão listadas abaixo, veja CBUL 3704 também itens “4.Contraindicações” e “5.Advertências e Precauções”.

Tumores:

- A frequência de diagnósticos de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de CO.

Como o câncer de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos o aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. A causalidade com uso de COC é desconhecida.

- Tumores hepáticos (benigno e maligno) Outras condições:

- eritema nodoso;

- mulheres com hipertrigliceridemia (aumento do risco de pancreatite em usuárias de COCs);

- hipertensão;

- ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, coreia de Sydenham, herpes gestacional, otosclerose – relacionada à perda de audição;

- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar sintomas de angioedema;

- distúrbios das funções hepáticas;

- alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica à insulina; doença de Crohn, colite ulcerativa;

- cloasma;

- hipersensibilidade (incluindo sintomas como rash, urticária).

Interações:

Sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral podem ser resultado de interações medicamentosas entre contraceptivos orais e outros fármacos (indutores enzimáticos), veja item “Interações medicamentosas”.

“Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa”.

10. SUPERDOSE Não existe ainda experiência clínica de superdose com DIVA 20. Baseando-se na experiência geral com contraceptivos orais combinados, os sintomas que podem ocorrer no caso de superdose de comprimidos ativos são: náuseas, vômitos e sangramento por privação, que pode ocorrer até em meninas antes da menarca, se elas ingerirem acidentalmente o medicamento. Não existe antídoto e o tratamento deve ser sintomático.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.” CBUL 3704

DIZERES LEGAIS

MS 1.3564.0004.

Farm. Resp.: Fernanda Cruvinel de Abreu CRF-GO: 7199 Fabricado por:

Laboratório León Farma S.A.

Villaquilambre, Navatejera, Léon - Espanha Registrado por:

Exeltis Laboratório Farmacêutico Ltda.

Rua 1015 nº 775 – St. Pedro Ludovico CEP:74820-285 – Goiânia – GO CNPJ: 19.136.432/0001-52

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 30/06/2021.

CBUL 3704

HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO DE BULA

Dados da submissão eletrônica Data do expediente 07.05.2018 24.08.2020 08.12.2020 29.07.2021 24/02/2022

NA

No.

expediente Assunto 0362351183 10457 SIMILAR – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente 26/05/2015 No.

expediente 04653361/50 Assunto 10490 SIMILAR Registro de Produto CLONE Data de aprovação Dados das alterações de bulas Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas Solicitação de inclusão de Bula no Bulário Eletrônico

VP

24 comprimidos + 4 placebos Solicitação de inclusão de Bula no Bulário Eletrônico

VPS

24 comprimidos + 4 placebos

VP

24 comprimidos + 4 placebos 19/03/2018 2847226208 10450 - SIMILAR - Notificação de Alteração de Texto de Bula RDC 60/12

NA NA NA NA

- Alteração ortográfica na descrição dos princípios-ativos;

- Alteração de código interno de bula;

4340029209 10450 SIMILAR Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

NA NA NA NA

- Reações Adversas (adequação à RDC 406/2020)

VPS

24 comprimidos + 4 placebos 2962155219 10450 - SIMILAR - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

NA NA NA NA

- Adequação a bula padrão atualizada - Inclusão dos termos:

USO ORAL e USO ADULTO VP/VPS

24 comprimidos + 4 placebos 0703026224 10450 - SIMILAR - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

NA NA NA NA

- Alteração do responsável técnico

VP/VPS

24 comprimidos + 4 placebos

NA

10450 - SIMILAR Notificação de Alteração de Textode Bula – RDC 60/12

VP/VPS

24 comprimidos + 4 placebos

NA NA NA NA