MOLIÈRI

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A. - 61190096000192 BULA DO MÉDICO

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(drospirenona + etinilestradiol) Bula para profissional de saúde Comprimido revestido 3 mg + 0,02 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Molièri 20® (drospirenona + etinilestradiol)

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO REFERÊNCIA FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES APRESENTAÇÕES:

Comprimido Revestido 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol: Embalagens contendo 24 ou 72 comprimidos

USO ORAL USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém:

drospirenona . . . . . . . . 3 mg etinilestradiol . . . . . . . . 0,02 mg excipientes* q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido *lactose, amido, estearato de magnésio, crospovidona, povidona, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocorticoide e antiandrogênico que beneficiam também as mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas.

Tratamento de acne vulgaris moderada em mulheres que buscam adicionalmente proteção contraceptiva.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez.

Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes são tomados incorretamente, ou ainda em casos de vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa, bem como interações medicamentosas.

- Estudos Clínicos para Contracepção:

No estudo preliminar de eficácia contraceptiva de drospirenona 3mg/etinilestradiol 0,02 mg, de até um ano de duração, foram recrutadas 1.027 pacientes, entre 17 e 36 anos, e 11.480 ciclos de 28 dias de uso foram completados. Destas, 87,8% eram caucasianas, 4,6% hispânicas, 4,3% negras, 1,2% asiáticas e 2,1% outras. Mulheres com IMC (Índice de Massa Corporal) maior que 35 foram excluídas do estudo. A taxa de gestações (índice de Pearl) foi de 1,41% mulheres/ano de uso baseado em 12 gestações que ocorreram após o início do tratamento e dentro dos 14 dias após a última dose de drospirenona + etinilestradiol em mulheres com 35 anos de idade ou menos durante os ciclos nos quais nenhuma outra forma de contracepção foi utilizada.

- Estudos Clínicos para Acne:

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, radomizados, controlados com placebo, 889 pacientes com idade entre 14 e 45 anos, com acne moderada receberam drospirenona + etinilestradiol ou placebo durante 6 ciclos de 28 dias. Os endpoints primários de eficácia foram a porcentagem de alteração das lesões inflamatórias, das lesões não inflamatórias, do total de lesões e a porcentagem de pacientes com índice de regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (ISGA) no 15º dia do 6º ciclo, como apresentado na tabela a seguir:

Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01 Estudo 1 drospirenona (3 mg) + etinilestradiol (0,02 mg) n=228 ISGA Porcentagem de Sucesso Lesões Inflamatórias média basal média absoluta de redução (%) Lesões não inflamatórias média basal média absoluta de redução (%) Total de Lesões média basal média absoluta de redução (%) Placebo n=230 Estudo 2 drospirenona (3 mg) + etinilestradiol (0,02 mg) n=218 Placebo n=213 35 (15%) 10 (4%) 46 (21%) 19(9%) 33 15 (48%) 33 11 (32%) 32 16 (51%) 32 11 (34%) 47 18(39%) 47 10(18%) 44 17(42%) 44 11(26%) 80 33(42%) 80 21(25%) 76 33(46%) 76 22 (31%)

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical.

Em um estudo de inibição da ovulação de 3 ciclos comparando drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg com um COC contendo 3 mg de drospirenona/0,020 mg de etinilestradiol em um regime convencional de 21 dias, o regime de 24 dias de drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg foi associado a maior supressão do desenvolvimento folicular. Após a introdução intencional de erros de dosagem durante o terceiro ciclo de tratamento, uma maior proporção de mulheres no regime de 21 dias apresentou atividade ovariana, incluindo ovulações de escape, em comparação com as mulheres que tomaram drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg.

Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano em não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

O risco aumentado de TEV associado ao uso de COC é atribuído ao componente estrogênico. Ainda há discussões científicas referentes a qualquer efeito modulador do componente progestogênico dos COCs sob o risco de TEV. Estudos epidemiológicos que compararam o risco de TEV associado ao uso de etinilestradiol /drospirenona ao risco do uso de COCs contendo levonorgestrel relataram resultados que variam de sem diferença no risco a aumento de três vezes no risco. A maioria dos estudos avaliaram 3 mg drospirenona + 0,03 mg etinilestradiol.

Dois estudos pós-aprovação foram concluídos especificamente para etinilestradiol 0,03 mg/drospirenona 3mg. Em um deles, estudo prospectivo de vigilância ativa, verificou-se que a incidência de TEV em mulheres com ou sem outros fatores de risco para TEV, que usaram etinilestradiol 0,03 mg/drospirenona 3mg, está na mesma faixa de usuárias de COCs com o componente levonorgestrel ou de outros COCs (de várias outras marcas). O outro estudo prospectivo e controlado, comparando usuárias de etinilestradiol 0,03 mg/drospirenona 3mg a usuárias de outros COCS, também confirmou incidência similar de TEV entre todas as coortes.

Além da ação contraceptiva, os COCs apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.

Além da ação contraceptiva, a drospirenona apresenta outras propriedades benéficas: atividade antimineralocorticoide, que pode prevenir o ganho de peso e outros sintomas causados pela retenção de líquido; contrapõe-se à retenção de sódio relacionada ao estrogênio, proporcionando tolerabilidade muito boa e efeitos positivos na síndrome pré-menstrual (SPM).

Em combinação com o etinilestradiol, a drospirenona exibe um perfil lipídico favorável, caracterizado pelo aumento do HDL. A drospirenona exerce atividade antiandrogênica produzindo efeito positivo sobre a pele, reduzindo as lesões acneicas e a produção sebácea. Além disso, a drospirenona não se contrapõe ao aumento das globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) induzido pelo etinilestradiol, o que auxilia a ligação e a inativação dos andrógenos endógenos.

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, randomizados, controlados com placebo sobre eficácia clínica e segurança de drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg como terapia para lesões acneicas em mulheres com acne vulgaris moderada, observaram-se efeitos antiacneicos clínica e estatisticamente significativos sobre todas as variáveis primárias de eficácia (lesão inflamatória, lesão não inflamatória, contagem total de lesões, número e porcentagem de pacientes com índice de regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (Investigator´s Stated Global Assessment ISGA), bem como sobre a maioria das variáveis secundárias de eficácia.

Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01 A drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticoide e antiglicocorticoide. Isto, em conjunto com suas propriedades antimineralocorticoide e antiandrogênica, lhe confere um perfil bioquímico e farmacológico muito similar ao do hormônio natural progesterona. Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de etinilestradiol) têm demonstrado diminuir a incidência de cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica, doença benigna da mama, e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais combinados de dose mais baixa.

Farmacocinética - Drospirenona Absorção:

A drospirenona é rápida e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral. Os níveis séricos máximos do fármaco, de aproximadamente 35 ng/mL, são alcançados cerca de 1 a 2 horas após a ingestão de dose única. Sua biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85%. A ingestão de alimentos não influenciou na biodisponibilidade da drospirenona quando comparada com a ingestão do fármaco com estômago vazio.

Distribuição:

Após administração oral, os níveis séricos de drospirenona diminuem em duas fases que são caracterizadas por tempos de meias-vida de 1,6 ± 0,7 horas e 27,0 ± 7,5 horas, respectivamente. A drospirenona liga-se à albumina sérica e não à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina transportadora de corticosteroides (CBG).

Somente 3 a 5% das concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteroides livres. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação da drospirenona às proteínas séricas. A média do volume aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 ± 1,2 L/kg.

Metabolismo:

A drospirenona é extensivamente metabolizada após administração oral. No plasma, seus principais metabólitos são a forma ácida da drospirenona, formada pela abertura do anel de lactona, e o 4,5-di-hidro-drospirenona-3-sulfato, formado pela redução e subsequente sulfatação. A drospirenona está também sujeita ao metabolismo oxidativo catalisado pelo CYP 3A4.

Eliminação:

A taxa de depuração metabólica da drospirenona no soro é de 1,5 ± 0,2mL/min/kg. A drospirenona é excretada somente em pequenas quantidades na forma inalterada. Seus metabólitos são eliminados com as fezes e urina na proporção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de eliminação dos metabólitos pela urina e fezes é de cerca de 40 horas.

Condições no estado de equilíbrio:

Durante um ciclo de tratamento, a concentração sérica máxima da drospirenona no estado de equilíbrio de cerca de 60ng/mL é alcançada após aproximadamente 7 a 14 dias de uso.

Como consequência da razão entre o tempo de meia-vida terminal e o intervalo de dose, os níveis séricos de drospirenona acumulam-se em um fator de aproximadamente 2 a 3.

Acúmulos adicionais nos níveis de drospirenona foram observados entre os ciclos 1 e 6 e, posteriormente, não foram mais observados.

Populações especiais:

- Efeito na disfunção renal: os níveis séricos da drospirenona no estado de equilíbrio, em mulheres com alteração renal leve (depuração de creatinina CLcr, 50 a 80 mL/min), foram comparáveis aos níveis em mulheres com função renal normal (CLcr, > 80 mL/min). Os níveis séricos da drospirenona foram em média 37% mais elevados em mulheres com alteração renal moderada (CLcr, 30 a 50 mL/min) comparado aos níveis em mulheres com função renal normal. O uso de drospirenona foi bem tolerado em todos os grupos e não mostrou qualquer efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio.

- Efeito na disfunção hepática: em mulheres com alteração hepática moderada, (Child- Pugh B) os perfis de tempo/ concentração sérica média da drospirenona foram comparáveis aqueles em mulheres com função hepática normal, durante as fases de absorção/distribuição, com valores similares de Cmax. A meia-vida terminal média da drospirenona foi 1,8 vezes maior nas voluntárias com alteração hepática moderada do que nas voluntárias com função hepática normal. Uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) foi verificada nas voluntárias com alteração hepática moderada quando comparada àquelas com função hepática normal. A diminuição observada na depuração da drospirenona em voluntárias com alteração hepática moderada, comparada às voluntárias normais, não se traduziu em qualquer diferença aparente nas concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias.

Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor uma usuária à hipercalemia), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio, acima do limite superior da variação normal. Pode-se concluir que a drospirenona é bem tolerada em pacientes com alteração hepática leve ou moderada (Child-Pugh B).

Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01 - Grupos étnicos: o impacto de fatores étnicos na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol foi avaliado após administração de doses orais únicas e repetidas a mulheres jovens e saudáveis, caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas entre mulheres japonesas e caucasianas não tiveram influência clinicamente relevante na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol.

- Etinilestradiol Absorção:

O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Picos de concentração sérica de aproximadamente 33 pg/mL são alcançados em 1 a 2 horas após administração oral única. A biodisponibilidade absoluta, como resultado da conjugação pré-sistêmica e metabolismo de primeira passagem, é de aproximadamente 60%. A ingestão concomitante de alimentos reduziu a biodisponibilidade do etinilestradiol em cerca de 25% dos indivíduos estudados, enquanto nenhuma alteração foi observada nos outros indivíduos.

Distribuição:

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases; a fase de disposição terminal é caracterizada por um tempo de meia-vida de aproximadamente 24 horas. O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado um volume aparente de distribuição de cerca de 5 L/kg.

Metabolismo:

O etinilestradiol está sujeito a um significativo metabolismo de primeira passagem no intestino e no fígado. O etinilestradiol e seus metabólitos oxidativos são conjugados primariamente com glicuronídeos ou sulfato. A taxa de depuração metabólica do etinilestradiol é de cerca de 5 mL/min/kg.

Eliminação:

O etinilestradiol não é significativamente eliminado na forma inalterada. Os metabólitos do etinilestradiol são eliminados na urina e bile na razão de 4:6. O tempo de meia-vida de eliminação do metabólito é de aproximadamente um dia.

Condições no estado de equilíbrio:

As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de utilização e os níveis séricos de etinilestradiol acumulam-se por um fator de cerca de 1,4 a 2,1.

- Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos obtidos através de estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução mostraram que não há risco especialmente relevante para humanos.

No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de determinados tecidos e tumores dependentes de hormônio.

4. CONTRAINDICAÇÕES Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença das condições listadas abaixo. Se qualquer uma destas condições ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

- presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio; ou de acidente vascular cerebral;

- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (p. ex.: episódio isquêmico transitório, angina pectoris);

- um alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES);

- história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

- diabetes mellitus com alterações vasculares;

- doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

- insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda;

- uso de medicamentos antivirais de ação direta contendo ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e associações destes medicamentos (veja item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS);

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- diagnóstico ou suspeita de neoplasias malignas dependentes de esteroides sexuais (p. ex., dos órgãos genitais ou das mamas);

- sangramento vaginal não diagnosticado;

- suspeita ou diagnóstico de gravidez;

- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes do produto.

Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada usuária individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a usuária deve entrar em contato com seu médico. Nestes casos, a continuação do uso do produto deve ficar a critério médico.

- Distúrbios circulatórios Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidentes vasculares cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de um grande estudo coorte, prospectivo, de 3 braços sugerem que este risco aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros meses. O risco geral de TEV em usuárias de COCs contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à gravidez e ao parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da usuária ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos).

O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de qualquer COC.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas, em usuárias de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em membro inferior ou ao longo da veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna afetada, descoloração ou vermelhidão da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito inexplicável de dispneia ou taquipneia; tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise; angina aguda que pode aumentar com a respiração profunda; ansiedade; tontura severa ou vertigem; batimento cardíaco rápido ou irregular. Alguns destes sintomas (por exemplo, dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão vascular ou infarto do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou de coordenação, cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida, perda de consciência ou desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade, abdome agudo.

Sintomas de IM podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que se irradia para as costas, mandíbula, garganta, braços, estômago; sensação de saciedade, indigestão ou asfixia, sudorese, náuseas, vômitos ou tontura, fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia, batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um fator de risco individual mais grave. Este risco aumentado pode ser maior que um simples risco cumulativo de fatores. Um COC não deve ser prescrito em caso de uma avaliação risco-benefício negativa (veja item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral, aumenta com:

- idade;

- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m2);

- história familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem). Se há suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;

Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01 - imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em casos de cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não o reiniciá-lo até duas semanas após o total restabelecimento;

- tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

- dislipoproteinemia;

- hipertensão;

- enxaqueca;

- valvopatia;

- fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite superficial na gênese do tromboembolismo venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para informações sobre gravidez e lactação veja o item Gravidez e lactação).

Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, patologia intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e anemia falciforme.

Um aumento da frequência ou da intensidade de enxaqueca durante o uso de COCs pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose arterial ou venosa incluem:

Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que o risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol).

- Tumores O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV (Papiloma Vírus Humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo a controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos fatores confundidores (viéses), por exemplo, da realização de citologia cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira. Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24) para câncer de mama diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à suspensão do uso do COC.

Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias de que já utilizaram alguma vez os COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Foram relatados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da usuária. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal. Tumores malignos podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.

- Outras condições A capacidade de excretar potássio pode estar limitada em usuárias com insuficiência renal. Em um estudo clínico, a ingestão de drospirenona não apresentou efeito sobre a concentração sérica de potássio em usuárias com insuficiência renal leve ou moderada. Pode existir risco teórico de hipercalemia apenas em usuárias com insuficiência renal, cujo nível de potássio sérico, antes do início do uso do COC, encontre-se no limite superior da normalidade e que adicionalmente estejam utilizando medicamentos poupadores de potássio.

Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar, podem apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COCs.

Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. O efeito antimineralocorticoide da drospirenona pode neutralizar o aumento da pressão arterial induzido pelo etinilestradiol, observado em mulheres normotensas que utilizam outros COCs. Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa, durante o uso de COC, é prudente que o médico descontinue o uso do produto e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.

Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01 Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase;

formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham;

herpes gestacional; perda da audição relacionada com a otosclerose. Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema. Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem aos valores normais.

A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol) que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter monitoramento cuidadoso enquanto estas usuárias estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs foi associado à doença de Crohn e a colite ulcerativa.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de cloasma gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

- Consultas/exames médicos Antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter história clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações” e “Advertências e Precauções”; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso de COCs. A avaliação médica periódica é igualmente importante porque as contraindicações (p.ex., um episódio isquêmico transitório, etc.) ou fatores de risco (p.ex., história familiar de trombose arterial ou venosa) podem aparecer pela primeira vez durante a utilização do COC. A frequência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas nas condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas devem, em geral, incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.

As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

- Redução da eficácia A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de esquecimento de tomada dos comprimidos (veja subitem “comprimidos esquecidos”), distúrbios gastrintestinais (veja subitem “Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais”) ou tratamento concomitante com outros medicamentos (veja itens 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS).

- Redução do controle de ciclo Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso.

Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, devem ser consideradas causas não hormonais e, nestes casos, são indicados procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação.

Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

Porém, se o COC não tiver sido ingerido corretamente no ciclo em que houve ausência de sangramento por privação ou se não ocorrer sangramento por privação em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a possibilidade de gestação antes de continuar a utilização do COC.

- Gravidez e lactação - Gravidez Molièri 20® (drospirenona + etinilestradiol) é contraindicado durante a gravidez. Caso a usuária engravide durante o uso de Molièri 20® (drospirenona + etinilestradiol), deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado COCs antes da gestação.

Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão acidental de COCs no início da gestação.

Os dados disponíveis sobre o uso de drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg durante a gravidez são muito limitados para extrair conclusões sobre efeitos negativos do produto na gravidez, saúde do feto ou do neonato. Ainda não existem dados epidemiológicos relevantes.

“Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a paciente) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.” - Lactação Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01 Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno.

Portanto, em geral, não é recomendável o uso de COCs até que a lactante tenha suspendido completamente a amamentação do seu filho. Pequenas quantidades dos esteroides contraceptivos e/ou de seus metabólitos podem ser excretadas com o leite materno.

- Alterações em exames laboratoriais O uso de esteroides presentes nos contraceptivos pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoprotéicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal. A drospirenona provoca aumento na aldosterona plasmática e na atividade da renina plasmática, induzidos pela sua leve atividade antimineralocorticoide.

- Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de COCs.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos de outros medicamentos sobre Molièri 20® (drospirenona + etinilestradiol) As interações medicamentosas podem ocorrer com fármacos indutores das enzimas microssomais, o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e pode produzir sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento. Geralmente, a indução enzimática máxima é verificada dentro de poucas semanas. Após a interrupção da administração do medicamento a indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias devem utilizar, temporária e adicionalmente, um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se a necessidade de utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela do COC, a usuária deverá iniciar a cartela seguinte imediatamente após o término da cartela em uso, sem proceder ao intervalo de pausa habitual.

- Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (eficácia dos COCs diminuída por indução enzimática), por exemplo:

fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também, possivelmente, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

- Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs, por exemplo:

Quando coadministrados com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

- Substâncias que diminuem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos) Inibidores potentes e moderados do CYP3A4 tais como antifúngicos azólicos (como por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, antibióticos macrolídeos (como por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio ou progestógeno ou de ambos.

Em um estudo de múltiplas doses com uma combinação de drospirenona (3 mg/dia)/etinilestradiol (0,02 mg/dia) , coadministrada com cetoconazol, um potente inibidor do CYP 3A4, por 10 dias, resultou em um aumento da ASC (0 – 24h) de 2,68 vezes (90% IC: 2,44 – 2,95) para drospirenona e 1,40 vezes (90% IC: 1,31 – 1,49) para o etinilestradiol.

Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe têm demonstrado aumento na concentração plasmática de etinilestradiol de 1,4 a 1,6 vezes, respectivamente, quando administradas concomitantemente com um contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

Efeitos dos COCs sobre outros medicamentos:

COCs podem interferir no metabolismo de outros fármacos; consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (p.ex.: ciclosporina) ou diminuir (p.ex.: lamotrigina).

A drospirenona, in vitro, é capaz de inibir fraca a moderadamente enzimas do citocromo P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Observou-se em estudos de interações in vivo, em voluntárias que utilizavam omeprazol, sinvastatina ou midazolam como substratos marcadores, que é pouco provável uma interação clinicamente relevante da drospirenona, em doses de 3 mg, com o metabolismo de outros fármacos mediados pelo citocromo P450.

Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01 O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, bem como um inibidor, baseado no mecanismo, do CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2.

Em estudos clínicos, a administração de contraceptivos hormonais contendo etinilestradiol não levou a qualquer aumento ou somente um discreto aumento das concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 (por exemplo, midazolam) enquanto que as concentrações plasmáticas dos substratos do CYP1A2 podem aumentar discretamente (por exemplo, teofilina) ou moderadamente (por exemplo, melatonina e tizanidina).

Interações farmacodinâmicas:

A coadministração de medicamentos contendo etinilestradiol com medicamentos antivirais de ação direta, como ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e combinações destes medicamentos, tem demonstrado aumento dos níveis de ALT maiores que 20 vezes o limite superior, considerado normal para mulheres saudáveis e mulheres infectadas por HCV (veja item 4.

CONTRAINDICAÇÕES).

Outras Interações:

Potássio sérico:

Existe um potencial teórico para aumento no potássio sérico em usuárias de drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg que estejam tomando outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de potássio. Tais medicamentos incluem antagonistas do receptor de angiotensina II, diuréticos poupadores de potássio e antagonistas da aldosterona. Entretanto, em estudos avaliando a interação da drospirenona (combinada com estradiol) com um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou indometacina, nenhuma diferença clínica ou estatisticamente significativa nas concentrações séricas de potássio foi observada.

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

- Características Organolépticas Comprimido revestido, circular, biconvexo, rosa, sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

- Como usar Molièri 20® (drospirenona + etinilestradiol) Uso oral A cartela de Molière 20® (drospirenona + etinilestradiol) contém 24 comprimidos revestidos. No verso da cartela encontramse números ordinais, na sequência em que devem ser tomados, do 1º ao 24º. A usuária deve ingerir um comprimido revestido por dia, aproximadamente à mesma hora, com auxílio de um pouco de líquido, se necessário. A sequência de tomada dos comprimidos deve seguir a direção das flechas, do 1º ao 24º comprimido, até que a usuária tenha tomado todos os 24 comprimidos. Cada nova cartela é iniciada após pausa de 4 dias sem a ingestão de comprimidos, durante a qual deve ocorrer sangramento por privação hormonal (geralmente, em 2-3 dias após a ingestão do último comprimido). Este sangramento pode não haver cessado antes do início de uma nova cartela.

Sugere-se anotar a data de início do uso da cartela (dia do mês e da semana) no porta cartela, presente na embalagem do produto, a fim de evitar esquecimento de tomada.

- Início do uso de Molièri 20® (drospirenona + etinilestradiol) - Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior ao uso de Molièri 20 (drospirenona + etinilestradiol) No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual).

- Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo transdérmico (contraceptivo) para Molièri 20® (drospirenona + etinilestradiol) Se a usuária estiver mudando de um outro COC, deve começar preferencialmente no dia posterior à ingestão do último comprimido ativo (contendo hormônio) do contraceptivo usado anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01 de pausa ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio). Se a usuária estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno) Se a usuária estiver mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno [minipílula, injeção, implante ou sistema intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno], poderá iniciar o COC em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção. Nestes casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou sistema intrauterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias de ingestão.

- Após abortamento de primeiro trimestre:

Após abortamento de primeiro trimestre, pode-se iniciar o uso de Molièri 20® imediatamente, sem necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.

(drospirenona + etinilestradiol) - Após parto ou abortamento de segundo trimestre:

Após parto ou abortamento de segundo trimestre, é recomendável iniciar o COC no período entre o 21º e o 28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira nos 7 dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve se certificar de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira menstruação.

Para amamentação, veja “Gravidez e lactação”, no item “5. Advertências e Precauções”.

- Comprimidos esquecidos Se houver transcorrido menos de 24 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido esquecido e continuar o restante da cartela no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 24 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas regras básicas: 1) a ingestão dos comprimidos nunca deve ser interrompida por mais de 7 dias (observar que o intervalo recomendado sem a ingestão de pílulas é de 4 dias); 2) são necessários 7 dias de ingestão contínua dos comprimidos para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.

Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação:

• Dia 1-7 Se o esquecimento ocorreu entre o 1° e 7° dia, a usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de 2 comprimidos. Os comprimidos restantes devem ser tomados no horário habitual. Além disso, deve-se adotar um método de barreira (p.ex., preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos forem esquecidos e mais perto estiverem do intervalo normal sem tomada de comprimidos (pausa), maior será o risco de gravidez.

• Dia 8-14 Se o esquecimento ocorreu entre o 8° e 14° dia, a usuária deve tomar imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e deve continuar tomando o restante da cartela no horário habitual. Se, nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido esquecido, todos os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais por 7 dias.

• Dia 15-24 Se o esquecimento ocorreu entre o 15° e 24° dia, o risco de redução da eficácia é iminente pela proximidade do intervalo sem ingestão de comprimidos (pausa). No entanto, ainda se pode evitar a redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se, nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido esquecido, a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar método contraceptivo adicional. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medida contraceptiva adicional durante os 7 dias seguintes.

1) Tomar o último comprimido esquecido imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e continuar tomando os comprimidos seguintes no horário habitual. A nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a cartela atual, isto é, sem o intervalo de pausa habitual entre elas. É pouco provável que ocorra sangramento por privação até o final da segunda cartela, mas pode ocorrer gotejamento ou sangramento de escape.

2) Suspender a ingestão dos comprimidos da cartela atual, fazer um intervalo de pausa de até 4 dias sem ingestão de comprimidos (incluindo os dias em que esqueceu de tomá-los) e, a seguir, iniciar uma nova cartela.

Se não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de comprimido (pausa), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01 - Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais No caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser tomadas.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido, deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item “Comprimidos esquecidos”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve retirar o(s) comprimido(s) adicional(is) de outra cartela.

- Informações adicionais para populações especiais - Usuárias pediátricas - Crianças e adolescentes Molièri 20® (drospirenona + etinilestradiol) é indicado apenas para uso após a menarca. Não há dados que sugerem a necessidade de ajuste de dose.

- Pacientes idosas Não aplicável. Molièri 20® (drospirenona + etinilestradiol) não é indicado para uso após a menopausa.

- Pacientes com insuficiência hepática Molièri® 20 (drospirenona + etinilestradiol) é contraindicado em mulheres com doença hepática grave. Veja itens 4.

CONTRAINDICAÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS.

- Pacientes com insuficiência renal Este medicamento é contraindicado em mulheres com insuficiência renal grave ou com insuficiência renal aguda. Veja itens

4. CONTRAINDICAÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS Resumo do perfil de segurança:

As reações adversas relatadas mais frequentemente com drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg quando usado como contraceptivo oral ou no tratamento da acne vulgaris moderada em mulheres que buscam adicionalmente proteção contraceptiva são náuseas, dor nas mamas, sangramento uterino inesperado e sangramento não específico do trato genital.

Estas reações ocorrem em 3% ou mais das usuárias.

As reações adversas graves são tromboembolismo venoso e arterial.

Resumo tabulado das reações adversas:

A frequência das reações adversas relatadas nos estudos clínicos com medicamentos contendo etinilestradiol 0,02 mg e drospirenona 3 mg ou etinilestradiol 0,02 mg, drospirenona 3 mg e levomefolato de cálcio 0,451 mg quando usados como contraceptivos orais e medicamentos contendo etinilestradiol 0,02 mg e drospirenona 3 mg no tratamento da acne vulgaris moderada em mulheres que buscam adicionalmente proteção contraceptiva (N = 3.565) está resumida na tabela abaixo.

As reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade, de acordo com cada grupo de frequência. As frequências são definidas como comum (≥1/100 a < 1/10), incomum (≥1/1.000 a <1/100) e rara (≥1/10.000 a <1/1.000).

Reações adversas adicionais identificadas somente após a comercialização, e para as quais, portanto não se pode estimar uma frequência, estão descritas na coluna frequência desconhecida:

Classificação por sistema corpóreo (MedRA versão 12.1) Distúrbios psiquiátricos Distúrbios no sistema nervoso Comum Incomum Instabilidade emocional, Diminuição e depressão/estados depressivos perda da libido Enxaqueca Eventos tromboembólicos arteriais e venosos* Distúrbios vasculares Distúrbios gastrintestinais Rara Náuseas Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01 Frequência desconhecida Distúrbios cutâneos e nos tecidos subcutâneos Distúrbios no sistema reprodutivo e nas mamas Eritema multiforme Dor nas mamas, sangramento uterino inesperado, sangramento não específico do trato genital As reações adversas provenientes de estudos clínicos foram descritas utilizando termo MedDRA (versão 12.1). Diferentes termos MedDRA que representem o mesmo fenômeno foram agrupados como uma única reação adversa para evitar diluir ou ocultar o verdadeiro efeito.* * - frequência estimada, a partir de estudos epidemiológicos envolvendo um grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado. A frequência foi limítrofe a muito rara.

- “Eventos tromboembólicos arteriais e venosos” resumem as seguintes entidades mèdicas: oclusão venosa periférica profunda, trombose e embolia pulmonar vascular oclusiva, trombose, embolia e infarto do miocárdio, infarto cerebral e acidente vascular cerebral não especificado como hemorrágico.

Para os eventos tromboembólicos arteriais e venosos e enxaqueca veja itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Descrição das reações adversas selecionadas:

As reações adversas com frequência muito baixa ou com início tardio dos sintomas relatadas no grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado estão listadas abaixo, veja também itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Tumores:

- A frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de CO. Como o câncer de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos o aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. A causalidade com uso de COC é desconhecida.

- Tumores hepáticos (benigno e maligno).

Outras condições:

- eritema nodoso;

- mulheres com hipertrigliceridemia (aumento do risco de pancreatite em usuárias de COCs);

- hipertensão;

- ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico urêmica, Coreia de Syndenham, herpes gestacional, otosclerose – relacionada à perda de audição;

- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar sintomas de angioedema;

- distúrbios das funções hepáticas;

- alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica a insulina;

- doença de Crohn, colite ulcerativa;

- cloasma;

- hipersensibilidade (incluindo sintomas como rash, urticária).

Interações:

Sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral podem ser resultado de interações medicamentosas entre contraceptivos orais e outros fármacos (indutores enzimáticos), veja item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Não há relatos de efeitos deletérios graves decorrentes da superdose. Os sintomas que podem ocorrer nestes casos são:

náuseas, vômitos e sangramento por privação, que pode ocorrer até em meninas antes da menarca, se elas ingerirem acidentalmente o medicamento. Não existe antídoto e o tratamento deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1079 Farm. Resp. Subst: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 20/06/2023.

Fabricado e Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 – Itapevi – SP CNPJ do titular do registro: 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 29/11/2021 No do expediente Assunto 4693620/211 10450 SIMILAR Notificaçã o de Alteração de Texto de Bula publicação no Bulário RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do o N do Assunt Data de expedie o aprovação expediente nte - - - - Dados das alterações de bulas Itens de bula Versões (VP/ VPS) Apresentações relacionadas Notificação Inicial de Texto de Bula referente a apresentação de nova concentração VP/VP

S

3 mg + 0,02 mg comprimido revestido

VPS

3 mg + 0,02 mg comprimido revestido 6. Como devo usar este medicament o - - Notificaçã o de Alteração de Texto de Bula - - - - 7. O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicament o 8. Quais os males que este medicament o pode me causar Dizeres Legais Molièri 20 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VP_V01 (drospirenona + etinilestradiol) Bula para o profissional de saúde Comprimido revestido 3 mg + 0,03 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Molièri® 30 (drospirenona + etinilestradiol)

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO REFERÊNCIA.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES APRESENTAÇÕES:

Comprimido Revestido 3 mg de drospirenona + 0,03 mg de etinilestradiol: embalagem com 1 ou 3 blísteres de 21 comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém:

drospirenona . . . . . . . . 3 mg etinilestradiol . . . . . . . . 0,03 mg excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido Excipientes: lactose monoidratada, amido, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, álcool polivinílico.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocorticoide e antiandrogênico que beneficiam tanto as mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas, como as que apresentam acne e seborreia.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez. Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes são tomados incorretamente, ou ainda em casos de vômitos dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa, bem como na vigência de interações medicamentosas.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica O efeito contraceptivo dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical.

Estudos de segurança de pós-comercialização (PASS) demonstraram que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

O risco aumentado de TEV associado ao uso de COC é atribuído ao componente estrogênico.

Ainda há discussões científicas referentes a qualquer efeito modulador do componente progestogênico dos COCs sob o risco de TEV. Estudos epidemiológicos que compararam o risco de TEV associado ao uso de COCs contendo etinilestradiol / drospirenona ao risco com o uso de COCs contendo levonorgestrel relataram resultados que variam desde nenhuma diferença no risco ao aumento de três vezes no risco. A maioria dos estudos avaliou etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3 mg.

Dois estudos pós-aprovação foram concluídos especificamente para etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3 mg. Em um deles, estudo prospectivo de vigilância ativa, verificou-se que a incidência de TEV em mulheres com ou sem outros fatores de risco para TEV, que usaram etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3 mg, está na mesma faixa de usuárias de COCs com o componente levonorgestrel ou de outros COCs (de várias outras marcas). O outro estudo prospectivo e controlado, Molièri 30 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V06 comparando usuárias de etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3 mg a usuárias de outros COCs, também confirmou uma incidência similar de TEV entre todas as coortes.

Além da ação contraceptiva, os COCs apresentam diversas propriedades positivas que são próximas das propriedades negativas (veja itens: “Precauções e advertências” e “Reações adversas”) e podem ser úteis na decisão do melhor método contraceptivo. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.

Além da ação contraceptiva, a drospirenona apresenta outras propriedades: atividade antimineralocorticoide, que pode prevenir o ganho de peso e outros sintomas causados pela retenção de líquido; neutraliza a retenção de sódio relacionada ao estrogênio, proporcionando tolerabilidade muito boa e efeitos positivos na síndrome pré-menstrual. Em combinação com o etinilestradiol, a drospirenona exibe um perfil lipídico favorável caracterizado pelo aumento do HDL. Sua atividade antiandrogênica produz efeito positivo sobre a pele, reduzindo as lesões acneicas e a produção sebácea. Além disso, a drospirenona não se contrapõe ao aumento das globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) induzido pelo etinilestradiol, o que auxilia a ligação e a inativação dos andrógenos endógenos.

A drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticoide e antiglicocorticoide. Isto, em conjunto com suas propriedades antimineralocorticoide e antiandrogênica, lhe confere um perfil bioquímico e farmacológico muito similar ao do hormônio natural progesterona. Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de etinilestradiol) também diminuem a incidência de cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica, doenças benignas de mama e gravidez ectópica.

Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais de dose mais baixa.

Farmacocinética drospirenona Absorção:

A drospirenona é rápida e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral.

Os níveis séricos máximos do fármaco, de aproximadamente 37 ng/mL, são alcançados 1 a 2 horas após a ingestão de uma dose única. Sua biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85% e não sofre influência da ingestão concomitante de alimentos.

Distribuição:

Metabolismo:

A drospirenona é extensivamente metabolizada após a administração oral. No plasma, seus principais metabólitos são a forma ácida da drospirenona, formada pela abertura do anel de lactona e o 4,5-diidrodrospirenona-3-sulfato, formado pela redução e subsequente sulfatação.

A drospirenona está também sujeita ao metabolismo oxidativo catalisado pelo CYP 3A4. A taxa de depuração sérica da drospirenona é de 1,2 a 1,5 ml/min/kg.

Eliminação:

Condições no estado de equilíbrio:

A farmacocinética da drospirenona não é influenciada pelos níveis de SHBG. Durante a ingestão diária, os níveis séricos do fármaco aumentam cerca de 2 a 3 vezes, atingindo o estado de equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de utilização.

Populações especiais:

- Efeito na insuficiência renal: os níveis séricos da drospirenona no estado de equilíbrio, em mulheres com insuficiência renal leve (depuração de creatinina CLcr, 50 a 80 mL/min), foram comparáveis àquelas mulheres com função renal normal (CLcr, > 80 mL/min). Os níveis séricos da drospirenona foram em média 37% mais elevados em mulheres com insuficiência renal moderada (CLcr, 30 a 50 ml/min) comparado àquelas mulheres com função renal normal. O tratamento com drospirenona foi bem tolerado em todos os grupos e não mostrou qualquer efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio.

- Efeito na insuficiência hepática: em mulheres com função hepática moderada, (Child-Pugh B) os perfis de tempo da concentração sérica média da drospirenona foram comparáveis àquelas mulheres com função hepática normal, durante as Molièri 30 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V06 fases de absorção/distribuição, com valores similares de Cmax. A meia-vida terminal média da drospirenona foi 1,8 vezes maior nas voluntárias com insuficiência hepática moderada do que nas voluntárias com função hepática normal.

Uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) foi verificada nas voluntárias com insuficiência hepática moderada quando comparada àquelas com função hepática normal. A diminuição observada na depuração da drospirenona em voluntárias com insuficiência hepática moderada, comparada às voluntárias normais, não foi traduzida em qualquer diferença aparente nas concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias.

Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor a usuária a hipercalemia), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio, acima do limite permitido da variação normal. Pode-se concluir que a drospirenona é bem tolerada em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child-Pugh B).

- Grupos étnicos: o impacto de fatores étnicos na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol foi avaliado após administração de doses orais únicas e repetidas a mulheres jovens e saudáveis, caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas entre mulheres japonesas e caucasianas não tiveram influência clinicamente relevante na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol.

- etinilestradiol Absorção:

O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Os níveis séricos máximos de 54 a 100 pg/mL são alcançados em 1 a 2 horas. Durante a absorção e metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente, resultando em biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com ampla variação interindividual de cerca de 20 a 65%. A ingestão concomitante de alimentos reduziu a biodisponibilidade do etinilestradiol em cerca de 25% dos indivíduos estudados, enquanto nenhuma alteração foi observada nos outros indivíduos.

Distribuição:

O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98%) e induz aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado o volume aparente de distribuição de cerca de 2,8 a 8,6 L/kg.

Metabolismo:

O etinilestradiol está sujeito a um significativo metabolismo de primeira passagem no intestino e fígado. O etinilestradiol e seus metabólitos oxidativos são conjugados primariamente com glicuronídios ou sulfato. A taxa de depuração metabólica do etinilestradiol é de cerca de 2,3 a 7 mL/min/kg.

Eliminação:

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 1 hora e 10 a 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é eliminado na forma inalterada; seus metabólitos são eliminados com meia-vida de aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 4 (urina): 6 (bile).

Condições no estado de equilíbrio:

As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de utilização, quando os níveis séricos de etinilestradiol elevam-se em 40 a 110%, quando comparados com dose única.

No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de determinados tecidos e tumores dependentes de hormônio.

4. CONTRAINDICAÇÕES Os contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença de qualquer uma das seguintes condições: - Presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos (arteriais ou venosos) como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio; ou de acidente vascular cerebral;

- Presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (p.ex., episódio isquêmico transitório, angina pectoris);

- Alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES);

- História de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

- Diabetes mellitus com alterações vasculares;

- Doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

- Uso de medicamentos antivirais de ação direta contendo ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e combinações destes medicamentos (veja item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS);

- Insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda;

- Presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- Diagnóstico ou suspeita de neoplasias malignas dependentes de esteroides sexuais (p.ex., dos órgãos genitais ou das mamas);

- Sangramento vaginal não diagnosticado;

Molièri 30 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V06 - Suspeita ou diagnóstico de gravidez;

- Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes do produto.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada usuária individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a usuária deve entrar em contato com seu médico. Nesses casos, a continuação do uso do produto deve ficar a critério médico.

Distúrbios circulatórios Estudos epidemiológicos sugerem uma associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidentes vasculares cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de um grande estudo coorte prospectivo, de 3 braços, sugerem que este risco aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros meses. O risco geral de TEV em usuárias de contraceptivos orais contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à gravidez e ao parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da usuária ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos).

O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de qualquer COC.

Em casos extremamente raros, tem sido relatada a ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas em usuárias de COCs.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito e inexplicável de dispneia ou taquipneia, tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise, angina aguda que pode aumentar com a respiração profunda; ansiedade; tontura severa ou vertigem; taquicardia ou arritmia cardíaca. Alguns destes sintomas (p.ex., dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (p.ex., infecções do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão vascular ou infarto do miocárdio (IM).

Sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou de coordenação, cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida, perda de consciência ou desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade; abdome agudo.

Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que se irradia para as costas, mandíbula, garganta, braços, estômago;

saciedade, indigestão ou sensação de asfixia, sudorese, náuseas, vômitos ou tontura, fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia, taquicardia ou arritmia cardíaca.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.

O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral, aumenta com:

- Idade;

- Obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m2);

- História familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem). Se há suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;

Molièri 30 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V06 - Imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em casos de cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não reiniciá-lo até duas semanas após o total restabelecimento;

- Tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

- Dislipoproteinemia;

- Hipertensão;

- Enxaqueca;

- Valvopatia;

- Fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite superficial na gênese do tromboembolismo venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para informações sobre gravidez e lactação veja também item Gravidez e Lactação). Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, patologia intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e anemia falciforme.

O aumento da frequência ou da intensidade de enxaquecas durante o uso de COCs pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose arterial ou venosa incluem:

resistência à proteína C ativada (PCA), hiper-homocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico). Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que o risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol).

Tumores O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV (papilomavírus humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos efeitos concorrentes, por exemplo, da realização de citologia cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24) para câncer de mama diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias que já utilizaram alguma vez os COCs tendem a serem clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Foram relatados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.

Outras condições A capacidade de excretar potássio pode estar limitada em pacientes com insuficiência renal. Em estudo clínico, a ingestão de drospirenona não apresentou efeito sobre a concentração sérica de potássio em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Pode ser assumido risco teórico de hipercalemia apenas em pacientes com insuficiência renal, cujo nível de potássio sérico, antes do início do uso do COC, encontre-se no limite superior da normalidade e naquelas pacientes que estejam utilizando medicamentos poupadores de potássio.

Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar da mesma, podem apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COCs. Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. O efeito antimineralocorticoide da drospirenona pode neutralizar o aumento da pressão arterial induzido pelo etinilestradiol, observado em mulheres normotensas que utilizam outros COCs.

Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa, durante o uso de COC, é prudente que o médico descontinue o uso do produto e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.

Molièri 30 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V06 Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase;

formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham;

A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol) que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto estas pacientes estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs tem sido associado à doença de Crohn e a colite ulcerativa.

Ocasionalmente pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de cloasma gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

Consultas/exames médicos Antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter história clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações” e “Advertências e Precauções”; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso de COCs. A avaliação médica periódica é igualmente importante porque as contraindicações (p.ex., episódio isquêmico transitório, etc.) ou fatores de risco (p.ex., história familiar de trombose arterial ou venosa) podem aparecer pela primeira vez durante a utilização do COC. A frequência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas nas condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas, em geral, devem incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.

As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

Redução da eficácia A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de esquecimento de tomada dos comprimidos (veja subitem “Comprimidos esquecidos”), distúrbios gastrintestinais (veja subitem “Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais”) durante a tomada dos comprimidos ou tratamento concomitante com outros medicamentos (veja itens “Posologia e modo de usar” e “Interações medicamentosas”).

Redução do controle do ciclo Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante o intervalo de pausa. Se a usuária ingeriu os comprimidos segundo as instruções descritas no item 8. POSOLOGIA E MODOS DE USAR, é pouco provável que esteja grávida. Porém, se o COC não tiver sido ingerido corretamente no ciclo em que houve ausência de sangramento por privação ou se não ocorrer sangramento por privação em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a possibilidade de gestação antes de continuar a utilização do COC.

Gravidez e lactação Gravidez Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol) é contraindicado durante a gravidez. Caso a paciente engravide durante o uso de Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol), deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado COC antes da gestação. Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão acidental de COCs no início da gestação.

Os dados disponíveis sobre o uso de drospirenona + etinilestradiol durante a gravidez são muito limitados para extrair conclusões sobre efeitos negativos do produto na gravidez, saúde do feto ou do neonato. Ainda não existem dados epidemiológicos relevantes.

Categoria X – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Molièri 30 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V06 Lactação Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno.

Alterações em exames laboratoriais O uso de esteroides presentes nos contraceptivos pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal. A drospirenona provoca aumento na aldosterona plasmática e na atividade da renina plasmática, induzidos pela sua leve atividade antimineralocorticoide.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não foram conduzidos estudos e não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de COCs.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos de outros medicamentos sobre Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol).

As interações medicamentosas podem ocorrer com fármacos indutores das enzimas microssomais o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e pode produzir sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento.

Geralmente, a indução enzimática máxima é observada dentro de poucas semanas. Após a interrupção da administração do medicamento a indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma das substâncias acima citadas devem utilizar temporária e adicionalmente método contraceptivo de barreira ou escolher outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se o período de utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela do COC, a usuária deverá iniciar a cartela seguinte imediatamente após o término da cartela em uso, sem proceder ao intervalo de pausa habitual.

Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (eficácia dos COCs diminuída por indução enzimática), por exemplo:

A fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também possivelmente com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs, por exemplo:

Quando coadministrados com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e inibidores não nucleosídios da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

Substâncias que diminuem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos) Inibidores potentes e moderados do CYP 3A4 tais como antifúngicos azólicos (como por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, antibióticos macrolídeos (como por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toronja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas do estrogênio ou progestógeno ou de ambos.

Em um estudo de múltiplas doses com uma combinação de drospirenona (3 mg/dia) / etinilestradiol (0,02 mg/dia), coadministrada com cetoconazol, um potente inibidor do CYP 3A4, por 10 dias, resultou em um aumento da ASC (0 – 24h) de 2,68 vezes (90%IC: 2,44 – 2,95) para drospirenona e 1,40 vezes (90%IC: 1,31 – 1,49) para o etinilestradiol.

Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe têm demonstrado aumento na concentração plasmática do etinilestradiol de 1,4 – 1,6 vezes, respectivamente, quando administrado concomitantemente com um contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

Efeitos dos COCs sobre outros medicamentos:

COCs podem afetar o metabolismo de alguns outros fármacos. Consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (p.ex., ciclosporina) ou diminuir (p.ex., lamotrigina). A drospirenona, in vitro, é capaz de inibir fraca a moderadamente enzimas do citocromo P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Observou-se em estudo de interações in vivo, em voluntárias que utilizavam omeprazol, sinvastatina ou midazolam como substratos marcadores, que é pouco provável uma interação clinicamente relevante da drospirenona, em doses de 3 mg, com o metabolismo de outros fármacos mediados pelo citocromo P450.

O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, bem como um inibidor, baseado no mecanismo do CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Em estudos clínicos, a administração de contraceptivos hormonais Molièri 30 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V06 contendo etinilestradiol não levou a qualquer aumento ou somente um discreto aumento das concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 (por exemplo, midazolam) enquanto que as concentrações plasmáticas dos substratos do CYP1A2 podem aumentar discretamente (por exemplo, teofilina) ou moderadamente (por exemplo, melatonina e tizanidina).

Interações farmacodinâmicas A coadministração de medicamentos contendo etinilestradiol com medicamentos antivirais de ação direta, como ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e combinações destes medicamentos, tem demonstrado o aumento dos níveis de ALT maiores que 20 vezes o limite superior, considerado normal para mulheres saudáveis e mulheres infectadas por HCV (veja item 4.

CONTRAINDICAÇÕES).

Outras interações:

Potássio sérico:

Existe um potencial teórico para o aumento no potássio sérico em usuárias de drospirenona + etinilestradiol que estejam tomando outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de potássio. Tais medicamentos incluem antagonistas do receptor de angiotensina II, diuréticos poupadores de potássio e antagonistas da aldosterona. Entretanto, em estudos avaliando a interação da drospirenona (combinada com estradiol) com um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou indometacina, nenhuma diferença clínica ou estatística significativa nas concentrações séricas de potássio foi observada.

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto: Comprimido revestido, circular, biconvexo, amarelo, sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, por 21 dias consecutivos, mantendo-se aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com pequena quantidade de líquido. Cada nova cartela é iniciada após um intervalo de pausa de 7 dias sem a ingestão de comprimidos, durante o qual deve ocorrer sangramento por privação hormonal (em 2-3 dias após a ingestão do último comprimido). Este sangramento pode não haver cessado antes do início de uma nova cartela.

Início do uso de Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol) - Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior ao uso de Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol) No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual).

- Mudando de outro contraceptivo oral combinado (COC), anel vaginal ou adesivo transdérmico (contraceptivo) para Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol) A usuária deve começar preferencialmente no dia posterior a ingestão do último comprimido ativo (último comprimido contendo hormônio) do contraceptivo usado anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio). Se estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante) ou Sistema Intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno para Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol) A usuária poderá iniciar o COC em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção. Em todos esses casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias de ingestão de Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol).

- Após abortamento de primeiro trimestre Molièri 30 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V06 Pode-se iniciar o uso de Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol) imediatamente, sem necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.

- Após parto ou abortamento no segundo trimestre Após parto ou abortamento de segundo trimestre, é recomendável iniciar o COC no período entre o 21º e o 28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira nos 7 dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve certificar-se de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira menstruação.

Para amamentação, veja “Gravidez e Lactação” no item “Advertências e Precauções”.

Comprimidos esquecidos Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido esquecido e continuar o restante da cartela no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste ciclo. Nesse caso, deve-se ter em mente duas regras básicas: 1) a ingestão dos comprimidos nunca deve ser interrompida por mais de 7 dias; 2) são necessários 7 dias de ingestão contínua dos comprimidos para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamo-hipófiseovário. Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação:

- Esquecimento na 1ª semana A usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de 2 comprimidos. Os comprimidos restantes devem ser tomados no horário habitual. Além disso, deve-se adotar um método de barreira (p.ex., preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, devese considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos forem esquecidos e mais perto estiverem do intervalo normal sem tomada de comprimidos (pausa), maior será o risco de gravidez.

- Esquecimento na 2ª semana A usuária deve tomar imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e deve continuar tomando o restante da cartela no horário habitual. Se, nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido esquecido, todos os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais por 7 dias.

- Esquecimento na 3ª semana O risco de redução da eficácia é iminente pela proximidade do intervalo sem ingestão de comprimidos (pausa). No entanto, ainda se pode minimizar a redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido esquecido a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar métodos contraceptivos adicionais. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medidas contraceptivas adicionais durante os 7 dias seguintes.

2) Suspender a ingestão dos comprimidos da cartela atual, fazer um intervalo de pausa de até 7 dias sem ingestão de comprimidos (incluindo os dias em que esqueceu de tomá-los) e, a seguir, iniciar uma nova cartela.

Se não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de comprimido (pausa), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais No caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser tomadas.

Informações adicionais para populações especiais - Crianças e adolescentes Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol) é indicado apenas para uso após a menarca. Não há dados que sugerem a necessidade de ajuste de dose.

- Pacientes idosas Molièri 30 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V06 Não aplicável. Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol) não é indicado para uso após a menopausa.

- Pacientes com insuficiência hepática Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol) é contraindicado em mulheres com doença hepática grave. Veja itens “Contraindicações” e “Características Farmacológicas”.

- Pacientes com insuficiência renal Molièri 30® (drospirenona + etinilestradiol) é contraindicado em mulheres com insuficiência renal grave ou com insuficiência renal aguda. Veja itens “Contraindicações” e “Características Farmacológicas”.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS - Resumo do perfil de segurança:

As reações adversas relatadas mais frequentemente com drospirenona + etinilestradiol são náuseas e dor nas mamas. Estas reações ocorrem em mais de 6% das usuárias.

As reações adversas graves são tromboembolismo venoso e arterial.

- Resumo tabulado das reações adversas:

A frequência das reações adversas relatadas nos estudos clínicos com drospirenona + etinilestradiol (n = 4.897) está resumida na tabela abaixo. As reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade, de acordo com cada grupo de frequência. As frequências são definidas como comum (≥1/100 a < 1/10) e rara (≥1/10.000 a <1/1.000). Reações adversas adicionais identificadas somente após a comercialização, e para as quais, portanto não se pode estimar uma frequência, estão descritas na coluna “frequência desconhecida”.

Comum Rara Classificação por sistema corpóreo Frequência desconhecida (MedRA) Distúrbios Instabilidade psiquiátricos emocional, depressão / estados depressivos, diminuição e perda da libido Distúrbios no sistema nervoso Enxaqueca Distúrbios Eventos vasculares tromboembólicos arteriais e venosos* Distúrbios gastrintestinais Náuseas Distúrbios cutâneos e nos tecidos subcutâneos Molièri 30 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V06 Eritema multiforme Distúrbios no Dor nas mamas, sistema sangramento reprodutivo e nas uterino mamas inesperado, sangramento não específico do trato genital As reações adversas provenientes de estudos clínicos foram descritas utilizando termo MedDRA (versão 12.1). Diferentes termos MedDRA que representem o mesmo fenômeno foram agrupados como uma única reação adversa para evitar diluir ou ocultar o verdadeiro efeito.

* - frequência estimada, a partir de estudos epidemiológicos envolvendo um grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado. A frequência foi limítrofe a muito rara.

- “Eventos tromboembólicos arteriais e venosos” resumem as seguintes entidades mèdicas: oclusão venosa perifèrica profunda, trombose e embolia/ oclusão vascular pulmonar, trombose, embolia e infarto/ infarto do miocárdio/ infarto cerebral/ e acidente vascular cerebral não especificado como hemorrágico.

Para os eventos tromboembólicos arteriais e venosos e enxaqueca veja os itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

O termo MedDRA preferencial é usado para determinadas reações e seus sinônimos e condições relacionadas. As reações adversas foram baseadas na versão 12.1 do MedDRA.

Descrição das reações adversas selecionadas:

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Tumores:

- Tumores hepáticos (benignos e malignos) Outras condições: - Eritema nodoso;

- Mulheres com hipertrigliceridemia (aumento do risco de pancreatite em usuárias de COCs); - Hipertensão;

- Ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico urêmica, Coreia de Sydenham, herpes gestacional, otosclerose – relacionada à perda de audição;

- Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar sintomas de angioedema;

- Distúrbios das funções hepáticas;

- Alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica a insulina;

- Doença de Crohn, colite ulcerativa;

- Cloasma;

- Hipersensibilidade (incluindo sintomas como rash, urticária).

Interações:

Sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia contraceptiva podem ser resultado de interações medicamentosas entre contraceptivos orais e outros fármacos (indutores enzimáticos), veja item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.

Molièri 30 (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V06 Em caso de eventos adversos, notifique pelo sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Não existe ainda experiência clínica de superdose com drospirenona + etinilestradiol. Baseando-se na experiência geral com contraceptivos orais combinados, os sintomas que podem ocorrer nestes casos são: náuseas, vômitos e sangramento por privação, que podem ocorrer até em meninas antes da menarca, se elas ingerirem acidentalmente o medicamento. Não existe antídoto e o tratamento deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1079 Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi CRF-SP 41.116 Fabricado e Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, Km 35,6 - Itapevi - SP CNPJ: 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 20/06/2023.

Molièri 20 Sem Parar drospirenona + etinilestradiol

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidos 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestardiol: embalagens contendo 30, 60, 90 e 120 comprimidos revestidos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocorticoide e antiandrogênico que beneficiam também as mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas.

Tratamento de acne vulgaris moderada em mulheres que buscam proteção contraceptiva.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez. Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano1. O índice de falha pode aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes são tomados incorretamente, ou ainda em casos de vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa, bem como interações medicamentosas.

• Estudos Clínicos para Contracepção A eficácia contraceptiva e a segurança de 3mg de drospirenona + 0,02mg de etinilestradiol foram avaliadas em dois estudos multicêntricos abertos. A confiabilidade contraceptiva foi analisada utilizando-se dois métodos diferentes, o índice de Pearl (PI) e a análise na tabela de vida.

O primeiro estudo pivotal A40196 foi um estudo randomizado, grupo paralelo para avaliar o padrão de sangramento, eficácia contraceptiva e segurança do regime estendido flexível de 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol em 1.067 mulheres entre 18 e 35 anos de idade. Este estudo foi conduzido na Europa e no Canadá. As mulheres do grupo do regime estendido flexível de 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol (grupo A) foram orientadas a agendar seus períodos de sangramento por privação entre os dias 25 e 120 do ciclo na ocorrência de sangramentos intracíclicos. O regime de dose do grupo de regime estendido fixo de 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol (grupo B) consistiu de 120 dias de ingestão sem interrupção, independente da ocorrência (não intencional) de episódios de sangramento. O grupo de regime convencional cíclico 24/4 (grupo C) ingeriu 24 dias de comprimidos ativos seguidos por 4 comprimidos placebo.

Esse foi um estudo de dois anos. O primeiro ano com o compromisso da randomização dos grupos paralelos e o segundo foi um período de extensão no qual todas as pacientes que continuaram, receberam 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol em regime estendido flexível. O índice de Pearl (PI) foi calculado no grupo de 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol em regime estendido flexível em ambos os anos, totalizando 1.268 mulheres/ano de exposição. O índice de Pearl não ajustado foi 0,63 com um intervalo de confiança 95% de 1,24, baseado em 8 gestações. O índice de Pearl ajustado foi 0,59 com um intervalo de confiança 95% de 1,22. A probabilidade de gravidez foi calculada usando Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 estimativa por Kaplan Meier. A estimativa por Kaplan Meier após um ano de tratamento com 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol em regime estendido flexível foi 1,4%, a probabilidade de proteção contraceptiva foi 98,58% com um intervalo de confiança 95% de (0,9709; 0,9931)2.

O segundo estudo pivotal (A48294) foi um estudo de 3 braços, controlado que avaliou a eficácia e a segurança da posologia de 3mg de drospirenona + 0,02mg de etinilestradiol em 1.864 mulheres com idades entre 18 e 45 anos. O estudo foi conduzido nos Estados Unidos. O grupo de 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol em regime estendido fixo (Grupo B) no estudo A40196 foi substituído pelo grupo de estudo de posologia de 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol em regime estendido “parar/recomeçar”. Este regime de posologia (parar/recomeçar) è similar a posologia do regime estendido flexível (Grupo A) exceto pelas mulheres terem permissão de programar seus sangramentos por privação a qualquer momento entre os dias 25 e 120 do ciclo de tomada independente da ocorrência do sangramento intracíclico. O Índice de Pearl não ajustado (PIu) para o regime estendido flexível foi estimado como 1,65, com intervalo de confiança 95% de 2,64, baseado em 17 gestações e na exposição de 1.032 mulheres por ano. O Índice de Pearl não ajustado (PIu) para os dois regimes flexíveis estendidos do estudo A48294 reunidos resultou em um PIu estimado de 1,92 com um intervalo de confiança 95% de 2,98, baseado em 23 gestações e na exposição de 1195 mulheres por ano, considerando a exposição para ambos como sendo, 14 dias após a última dose do medicamento em estudo e 4 dias após a última data do medicamento em estudo3.

A probabilidade de gravidez foi calculada utilizando o método de estimativa Kaplan Meier, a estimativa da taxa cumulativa de falha foi de 1,63% (95% IC: 1,01, 2,61), indicando uma probabilidade de proteção contraceptiva de 98,4%, Para as populações agrupadas com o regime estendido flexível / regime estendido “parar/recomeçar”, foi de 1,83% (95% IC: 1,21 , 2,75), e a probabilidade de proteção 98,2%3.

O cálculo o índice de Pearl ajustado (PIa) baseou-se em gestações que não puderam ser atribuídas a falhas da usuária (identificadas como falhas de método). Além disso, o cálculo do índice de Pearl ajustado (PIa) baseou-se em ciclos de tratamento compatíveis, isto é, apenas nos indivíduos sem grandes desvios do protocolo. O PIa para o tratamento com 3mg de drospirenona + 0,02mg de etinilestradiol foi de 5,36 (intervalo de confiança 95% [2,93; 8,99]), baseado em 14 gestações e em uma exposição de 261 mulheres por ano, considerando a exposição para ambos como sendo 14 dias após a última dose do medicamento em estudo e 4 dias após a última data do medicamento em estudo3.

Um estudo multicêntrico aberto, randomizado, paralelo comparando 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol em regime estendido flexível com o regime convencional cíclico 24/4, demonstrou que o regime flexível, quando usado para alcançar o máximo de intervalo sem sangramento, foi capaz de reduzir o número total de dias de sangramento menstrual por ano de uma média de 66 dias (regime convencional cíclico 24/4), para uma média de 41 dias (regime estendido flexível)2.

Um estudo multicêntrico aberto, randomizado, paralelo comparando 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol em regime estendido flexível com o regime convencional cíclico 24/4, demonstrou que mulheres que utilizam regime flexível para programar ativamente seus períodos sem sangramento menstrual durante a fase flexível de ingestão puderam reduzir o número total de dias de sangramento por ano de uma média de 52 dias (regime convencional cíclico 24/4), para uma média de 40 dias3.

Em um estudo de inibição da ovulação de 3 ciclos comparando 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol em regime convencional cíclico de 24 dias com um COC contendo 3 mg de drospirenona / 0,020 mg de etinilestradiol em um regime convencional de 21 dias, o regime de 24 dias foi associado a maior supressão do desenvolvimento folicular. Após a introdução intencional de erros de dosagem durante o terceiro ciclo de tratamento, uma maior proporção de mulheres no regime de 21 dias apresentou atividade ovariana, incluindo ovulações de escape, em comparação com as mulheres que tomaram o regime de 24 dias4.

Um grande estudo coorte, prospectivo, comparativo, não intervencional americano em usuárias de COC, identificou Índice de Pearl de uso típico para 3 mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol em regime convencional cíclico de 24/4 que foi estatisticamente e significativamente menor quando comparado ao índice de Pearl de todos os outros COCs neste estudo.

Estes resultados indicam que o medicamento em regime convencional cíclico de 24/4 tem maior eficácia contraceptiva sob condições médicas de rotina, comparado a outros COCs5.

Além da ação contraceptiva, a drospirenona apresenta outras propriedades benéficas: atividade antimineralocorticoide6-11, que pode prevenir o ganho de peso e outros sintomas causados pela retenção de líquido 11-13, contrapõe-se à retenção de sódio relacionada ao estrogênio10, 11, proporcionando tolerabilidade muito boa11, 13 e efeitos positivos na síndrome prémenstrual (SPM)13. Em combinação com o etinilestradiol, a drospirenona exibe um perfil lipídico favorável caracterizado pelo aumento do HDL11, 13. A drospirenona exerce atividade antiandrogênica6, 7, 14 produzindo efeito positivo sobre a pele, reduzindo as lesões acneicas e a produção sebácea15. Além disso, a drospirenona não se contrapõe ao aumento das globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG)16-18 induzido pelo etinilestradiol, o que auxilia a ligação e a inativação dos andrógenos endógenos.

A drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticoide e antiglicocorticoide. Isto, em conjunto com suas propriedades antimineralocorticoide e antiandrogênica, lhe confere um perfil bioquímico e Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 farmacológico muito similar ao do hormônio natural progesterona. Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05mg de etinilestradiol) têm demonstrado diminuir a incidência de cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica, doença benigna da mama, e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais combinados de dose mais baixa14.

• Estudos Clínicos para Acne Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, randomizados, controlados com placebo, 889 pacientes com idade entre 14 e 45 anos, com acne moderada receberam 3 mg drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol ou placebo durante 6 ciclos de 28 dias. Os endpoints primários de eficácia foram a porcentagem de alteração das lesões inflamatórias, das lesões nãoinflamatórias, do total de lesões e a porcentagem de pacientes com índice de regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (ISGA) no 15º dia do 6º ciclo, como apresentado na tabela a seguir22-28.

Estudo 1 Estudo 2 3 mg drospirenona + 0,02 mg etinilestradiol N=228 Placebo N=230 mg drospirenona + 0,02 mg etinilestradiol N=218 Placebo N=213 ISGA Porcentagem de Sucesso 35 (15%) 10 (4%) 46 (21%) 19(9%) Lesões Inflamatórias média basal média absoluta de redução (%) 33 15(48%) 33 11(32%) 32 16(51%) 32 11(34%) Lesões não-inflamatórias média basal média absoluta de redução (%) 47 18(39%) 47 10(18%) 44 17(42%) 44 11(26%) Total de Lesões média basal média absoluta de redução (%) 80 33(42%) 80 21(25%) 76 33(46%) 76 22(31%) • Segurança Estudos de segurança pós-autorização (PASS)7, 19 demonstrou que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05mg de etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano em não usuárias de COCs e não grávidas7. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto7, 20, 21.

O risco aumentado de TEV associado ao uso de COC é atribuído ao componente estrogênico. Ainda há discussões científicas referentes a qualquer efeito modulador do componente progestogênico dos COCs sob o risco de TEV. Estudos epidemiológicos que compararam o risco de TEV associado ao uso de etinilestradiol / drospirenona ao risco do uso de COCs contendo levonorgestrel relataram resultados que variam de sem diferença no risco a aumento de três vezes no risco.

A maioria dos estudos investigou o medicamento contendo 3 mg de drospirenona + 0,03 mg de etinilestradiol20.

Referências Bibliográficas 1. Trussell, J., Contraceptive efficacy. Contraceptive Technology 2011. Twentieth.

2. Clinical Research Report A40196 – Protocol 308683: A multicenter, open, randomized, parallel-group comparison to assess the safety and efficacy of the oral contraceptive SH T00186D (0.02 mg ethinylestradiol as betadex clathrate and 3 mg drospirenone) in two variations of an extended regimen vs. a standard regimen (24 + 4 days) in 1122 healthy female volunteers for one year, followed by a one-year safety extension. August 2010.

3. Clinical Research Report A48294 – Protocol 311642: A multicenter, open-label, three-arm, active-controlled study to assess the efficacy and safety of the oral contraceptive SH T00186D (0.02 mg ethinyl estradiol as betadex clathrate and 3 mg drospirenone) in two flexible extended regimens and a conventional regimen of Yaz in 1756 healthy females for 1 year, January 2010.

4. Klipping C, Duijkers I, Trummer D, Marr J. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4 regimen. Contraception 2008;78:16-25.

5. Dinger J. Contraceptive effectiveness of oral contraceptives: The impact of a 24-day regimen. The American College of Obstetricians and Gynecologiests. Papers on current clinical and basic investigation. 2009;6.

Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 6. Muhn P, Krattenmacher R, Beier S, Elger W, Schillinger E. Drospirenone: A novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Pharmacological characterization in animal models. Contraception 1995;51:99-110.

7. Muhn P, Fuhrmann U, Fritzemeier KH, Krattenmacher R, Schillinger E. Drospirenone: A novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Annals of the New York Academy of Sciences 1995;761:311-335.

8. Fuhrmann U, Krattenmacher R, Slater EP, Fritzemeier KH. The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: antiandrogenic potential and biochemical profile. Contraception 1996; 54:243-251.

9. Oelkers WKH. Effects of estrogens and progestogens on the renin-aldosterone system and blood pressure. Steroids 1996;61:166-171.

10. Oelkers W, Berger V, Bolik A et al. Dihydrospirorenone, a new progestogen with antimineralocorticoid activity: effects on ovulation, electrolyte excretion, and the renin-aldosterone system in normal women. J. Clin. Endocrinol Metab 1991;73:837-842.

11. Oelkers W, Foidart JM, Dombrovicz N et al. Effects of a new oral contraceptive containing an antimineralocorticoid progestogen, drospirenone, on the renin-aldosterone system, body weight, blood pressure, glucose tolerance, and lipid metabolism. J. Clin Endocrinol Metab 1995;80:1816-1821.

12. Oelkers WKH, Effects of estrogens and progestogens on the renin-aldosterone system and blood pressure. Steroids 1996;61:166-171.

13. Clinical Research Report AI51. A multi-center, open-labelled, randomized study on cycle control and tolerance of SH T 470 FA in comparison with Marvelon® in up to 26 cycles under long-term contraceptive use.

14. Fuhrmann U, Krattenmacher R, Slater EP, Fritzemeier KH. The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: antiandrogenic potential and biochemical profile. Contraception 1996;54:243-251.

15. Clinical Research Report AH37. A single-blind, randomized, comparative study with the oral contraceptives SH T 470 F and SH T 470 I in in women with acne and seborrhea over 9 treatment comparison with Marvelon cycles.

16. Clinical Research Report 9970. Study of the influence of SHT470F, SHT470I and SHT470K on parameters of the reninangiotensin-aldosterone system (RAAS) electrolyte metabolism and lipid and carbohydrate metabolism.

17. Clinical Research Report 9274. Controlled study on pharmacodynamics and pharmacokinetics of the combination drospirenone/ethinylestradiol over 3 months with Microgynon as a reference.

18. Clinical Research Report A892. A multicenter, open-label randomized study of the dose-dependency of the ovulationinhibitory effect under oral administration of drospirenone for one cycle.

19. Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenonecontaining combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception 89 (2014) 253–263.

20. Petersdorf K, Justification Document No. 014 – Pharmacodynamic properties - Adjustment of incidence rates of VTE in COC users and non-pregnant non-users, dated 28 Apr 2014, xCCDS version 05 to 06.

21. Heit J A et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30 year population-based study. Annals of Internal Medicine:2005;143/10:697-708.

22. Clinical Research Report A25083 – Protocol 306820: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of an Oral Contraceptive Preparation, Containing Drospirenone 3 mg/Ethinyl Estradiol 20 μg (as Beta-Cyclodextrin Clathrate) for 6 Treatment Cycles in Women with Moderate Acne Vulgaris – Amendment 1, November 2005.

23. Clinical Research Report A25152 – Protocol 306996: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of an Oral Contraceptive Preparation, Containing Drospirenone 3 mg/Ethinyl Estradiol 20 microgram (as Beta-Cyclodextrin Clathrate) for 6 Treatment Cycles in Women with Moderate Acne Vulgaris, August 2005.

24. Koltun W, Maloney JM, Marr J, et al. Treatment of moderate acne vulgaris using a combined oral contraceptive containing ethinylestradiol 20 μg plus drospirenone 3mg administered in a 24/4 regimen: a pooled analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011;155:171-5.

25. Maloney JM, Dietze P, Watson D, et al. A randomized controlled trial of a low dose combined oral contraceptive containing 3 mg drospirenone plus 20 mcg ethinylestradiol in the treatment of acne vulgaris: lesion counts, investigator ratings, and subject self-assessment. J Drugs Dermatol 2009;8:837-44.

26. Lucky AW, Koltun W, Thiboutot D, et al. A combined oral contraceptive containing 3-mg drospirenone/ 20-microg ethinyl estradiol in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating lesion counts and participant self-assessment. Cutis 2008;82:143-50.

27. Maloney JM, Dietze P, Jr., Watson D, et al. Treatment of acne using a 3-milligram drospirenone/20-microgram ethinyl estradiol oral contraceptive administered in a 24/4 regimen: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;112:77381.

28. Koltun W, Lucky AW, Thiboutot D, et al. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Contraception 2008;77:249-56.

Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Este medicamento é um COC com regime estendido flexível baseado no COC convencional cíclico 24/4, por esta razão, o regime contínuo mínimo de ingestão dos comprimidos é de 24 dias e a duração do período de pausa sem a ingestão de comprimidos é de 4 dias.

• Farmacodinâmica O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical.

A drospirenona + etinilestradiol age pela supressão das gonadotropinas, inibindo a secreção do hormônio folículoestimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH). Embora o mecanismo primário desta ação seja a inibição da ovulação, outros efeitos incluem mudanças no cervix e muco cervical (retardando assim o transporte do esperma). A drospirenona tem um perfil farmacológico muito parecido com a progesterona natural. Além de suas propriedades progestogênicas, antimineralocorticoide e antiandrogênica, a drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticoide e antiglicocorticoide.

• Farmacocinética - Drospirenona Absorção A drospirenona é rápida e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral. Os níveis séricos máximos do fármaco, de aproximadamente 38 ng/mL, são alcançados cerca de 1 a 2 horas após a ingestão de dose única. Sua biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85%. A ingestão de alimentos não influiu na biodisponibilidade da drospirenona quando comparada com a ingestão do fármaco com estômago vazio.

Distribuição Após administração oral, os níveis séricos de drospirenona diminuem em duas fases que são caracterizadas por tempos de meias-vida de 1,6 ± 0,7 horas e 27,0 ± 7,5 horas, respectivamente. A drospirenona liga-se à albumina sérica e não à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina transportadora de corticosteroides (CBG). Somente 3 a 5% das concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteroides livres. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação da drospirenona às proteínas séricas. A média do volume aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolismo A drospirenona é extensivamente metabolizada após administração oral. No plasma, seus principais metabólitos são a forma ácida da drospirenona, formada pela abertura do anel de lactona, e o 4,5-diidro-drospirenona-3-sulfato, formado pela redução e subsequente sulfatação. A drospirenona está também sujeita ao metabolismo oxidativo catalisado pelo CYP 3A4.

Eliminação A taxa de depuração metabólica da drospirenona no soro é de 1,5 ± 0,2mL/min/kg. A drospirenona é excretada somente em pequenas quantidades na forma inalterada. Seus metabólitos são eliminados com as fezes e urina na proporção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de eliminação dos metabólitos pela urina e fezes é de cerca de 40 horas.

Condições no estado de equilíbrio Durante um ciclo de tratamento, a concentração sérica máxima da drospirenona no estado de equilíbrio de cerca de 70 ng/mL é alcançada após aproximadamente 7 a 14 dias de uso. Como consequência da razão entre o tempo de meia-vida terminal e o intervalo de dose, os níveis séricos de drospirenona acumulam-se em um fator de aproximadamente 2 a 3.

Populações especiais - Efeito na disfunção renal: os níveis séricos da drospirenona no estado de equilíbrio, em mulheres com alteração renal leve (depuração de creatinina CLcr, 50 a 80mL/min), foram comparáveis aos níveis em mulheres com função renal normal (CLcr, > 80mL/min). Os níveis séricos da drospirenona foram em média 37% mais elevados em mulheres com alteração renal moderada (CLcr, 30 a 50mL/min) comparado aos níveis em mulheres com função renal normal. O uso de drospirenona foi bem tolerado em todos os grupos e não mostrou qualquer efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio.

- Efeito na disfunção hepática: em mulheres com alteração hepática moderada, (Child-Pugh B) os perfis de tempo / concentração sérica média da drospirenona foram comparáveis àqueles em mulheres com função hepática normal, durante as fases de absorção/distribuição, com valores similares de Cmáx. A meia-vida terminal média da drospirenona foi 1,8 vezes maior nas voluntárias com alteração hepática moderada do que nas voluntárias com função hepática normal.

Uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) foi verificada nas voluntárias com alteração hepática moderada quando comparada àquelas com função hepática normal. A diminuição observada na depuração da drospirenona em voluntárias com alteração hepática moderada, comparada às voluntárias normais, não se traduziu em Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 qualquer diferença aparente nas concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias. Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor uma usuária à hipercalemia), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio, acima do limite superior da variação normal. Pode-se concluir que a drospirenona é bem tolerada em pacientes com alteração hepática leve ou moderada (Child-Pugh B).

- Etinilestradiol Absorção O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Picos de concentração sérica de aproximadamente 33 pg/mL são alcançados em 1 a 2 horas após administração oral única. A biodisponibilidade absoluta, como resultado da conjugação pré-sistêmica e metabolismo de primeira passagem, é de aproximadamente 60%. A ingestão concomitante de alimentos reduziu a biodisponibilidade do etinilestradiol em cerca de 25% dos indivíduos estudados, enquanto nenhuma alteração foi observada nos outros indivíduos.

Distribuição Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases; a fase de disposição terminal é caracterizada por um tempo de meia-vida de aproximadamente 24 horas. O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado um volume aparente de distribuição de cerca de 5 L/kg.

Metabolismo O etinilestradiol está sujeito a um significativo metabolismo de primeira passagem no intestino e no fígado. O etinilestradiol e seus metabólitos oxidativos são conjugados primariamente com glicuronídios ou sulfato. A taxa de depuração metabólica do etinilestradiol é de cerca de 5mL/min/kg.

Eliminação O etinilestradiol não é significativamente eliminado na forma inalterada. Os metabólitos do etinilestradiol são eliminados na urina e bile na razão de 4:6. O tempo de meia-vida de eliminação do metabólito é de aproximadamente um dia.

Condições no estado de equilíbrio As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de utilização e os níveis séricos de etinilestradiol acumulam-se por um fator de cerca de 1,5 a 2,3.

Populações especiais - Efeito na disfunção renal: etinilestradiol isolado ou em combinação com drospirenona não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção renal.

-Efeito na disfunção hepática: etinilestradiol isolado ou em combinação com drospirenona não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção hepática.

• Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos obtidos através de estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução mostraram que não há risco especialmente relevante para humanos.

No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de determinados tecidos e tumores dependentes de hormônio.

4. CONTRAINDICAÇÕES Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença de qualquer uma das condições listadas abaixo. Se qualquer uma destas condições ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

- presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos (como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio); ou de acidente vascular cerebral;

- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (p. ex.: episódio isquêmico transitório, angina pectoris);

- um alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item “5. Advertências e Precauções”);

- história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 - diabetes mellitus com alterações vasculares;

- doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

- uso de medicamentos anti-virais de ação direta contendo ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir, e combinações desses (veja item “6. Interações Medicamentosas” e subitem “Outras Interações”);

- insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda;

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- diagnóstico ou suspeita de neoplasias influenciadas por esteroides sexuais (p. ex., dos órgãos genitais ou das mamas);

- sangramento vaginal não-diagnosticado;

- suspeita ou confirmação de gravidez;

- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada paciente individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a paciente deve entrar em contato com seu médico. Nestes casos, a continuação do uso do produto deve ficar a critério médico.

O risco do uso de drospirenona + etinilestradiol no tratamento da acne só é justificável quando associado ao desejo do efeito contraceptivo, pois os benefícios no tratamento da acne isoladamente não superam os riscos de ocorrência de eventos tromboembólicos com o uso de COC.

• Distúrbios circulatórios Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidentes vasculares cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo ou de outro COC. Dados de um grande estudo coorte, prospectivo, de 3 braços sugerem que este risco aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros meses de uso. O risco geral de TEV em usuárias de contraceptivos orais combinados contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à gravidez e ao parto. O TEV pode provocar risco para a vida da paciente ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos). O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de qualquer COC.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral na perna ou ao longo da veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna afetada;

descoloração ou hiperemia da pele da perna.

tontura severa ou vertigem; batimento cardíaco rápido ou irregular. Alguns destes sintomas (por exemplo, dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão vascular ou infarto do miocárdio (IM).

Sintomas de IM podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que se irradia para as costas, mandíbula, garganta, braços, estômago; saciedade, indigestão ou sensação de asfixia; sudorese, náuseas, vômitos ou tontura; fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia; batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um fator de risco individual mais grave. Este risco aumentado pode ser maior Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 que um simples risco cumulativo de fatores. Um COC não deve ser prescrito em caso de uma avaliação risco-benefício negativa (veja item “4. Contraindicações”).

O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral, aumenta com:

- idade;

- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m2);

- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em casos de cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não reiniciá-lo até duas semanas após a recuperação completa;

- tabagismo (com o consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

- dislipoproteinemia;

- hipertensão;

- enxaqueca;

- valvopatia;

- fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite superficial na gênese do tromboembolismo venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para informações sobre gravidez e lactação veja subitem “Gravidez e lactação” no item “5. Advertências e Precauções”).

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose arterial ou venosa incluem:

resistência à proteína C ativada (PCA); hiper-homocisteinemia; deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S; anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

• Tumores O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV (Papiloma Vírus Humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo a controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos fatores que causam confusão, por exemplo, da realização de citologia cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24) de câncer de mama diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias eventuais de COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

• Outras condições A capacidade de excretar potássio pode estar limitada em pacientes com insuficiência renal. Em um estudo clínico, a ingestão de drospirenona não apresentou efeito sobre a concentração sérica de potássio em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Pode existir risco teórico de hipercalemia apenas em pacientes com insuficiência renal, cujo nível de potássio sérico antes do início do uso do COC encontre-se no limite superior da janela de referência, e que adicionalmente estejam utilizando medicamentos poupadores de potássio.

Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar da mesma, podem apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COCs. Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. O efeito antimineralocorticoide da drospirenona pode neutralizar o aumento da pressão arterial induzido pelo etinilestradiol, observado em mulheres normotensas que utilizam outros COCs.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase;

formação de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; Coreia de Sydenham;

herpes gestacional; perda da audição relacionada com a otosclerose.

Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema.

Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem aos valores normais. A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (menor que 0,05mg de etinilestradiol) que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto estas pacientes estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs foi associado à doença de Crohn e à colite ulcerativa.

• Consultas/exames médicos Antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter história clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “4. Contraindicações” e “5. Advertências e Precauções”; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso de COCs. A avaliação médica periódica é igualmente importante porque as contraindicações (p.ex., um episódio isquêmico transitório, etc.) ou fatores de risco (p.ex., história familiar de trombose arterial ou venosa) podem aparecer pela primeira vez durante a utilização do COC. A frequência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas nas condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas devem, em geral, incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.

As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

• Redução da eficácia A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de, por exemplo, esquecimento de tomada dos comprimidos (veja subitem “Conduta nos casos de comprimidos esquecidos” no item “8. Posologia e modo de usar”), distörbios gastrintestinais (veja subitem “Procedimento em caso de distörbios gastrintestinais” no item “8. Posologia e modo de usar”) ou tratamento concomitante com outros medicamentos (veja itens “8. Posologia e modo de usar” e “6. Interações medicamentosas”).

• Redução do controle de ciclo O regime flexível foi desenhado para adiar a menstruação. Em várias mulheres, o adiamento do período menstrual é limitado pela ocorrência de gotejamento ou sangramento de escape. O início deste tipo de sangramento não ocorre em intervalo regular e não pode ser previsto. Somente o sangramento por privação hormonal que ocorre a partir do intervalo de 4 dias de pausa pode ser previsto. O regime flexível de drospirenona + etinilestradiol permite o planejamento do sangramento por privação durante a fase flexível entre os dias 25 e 120 do ciclo de ingestão.

Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou sangramento de escape), mesmo durante a fase fixa do ciclo de ingestão entre os dias 1 e 24, especialmente nos primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Se o sangramento irregular persistir mesmo após a indução do sangramento por privação então devem ser consideradas causas não-hormonais e, nestes casos, são indicados procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação. Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante o intervalo de pausa. Se a usuária ingeriu os comprimidos segundo as instruções descritas no item “8. Posologia e modo de usar”, è improvável que esteja grávida. Porém, se o COC não tiver sido ingerido corretamente no ciclo em que houve ausência de sangramento por privação ou se não ocorrer sangramento por privação em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a possibilidade de gestação antes de continuar a utilização do COC.

O sangramento por privação planejado pode não ocorrer com o uso de drospirenona + etinilestradiol nos intervalos mensais.

Portanto, a ausência do sangramento por privação pode não ser um sinal de gravidez não esperada, pois esta pode ser difícil de ser identificada, Para usuárias de medicamentos teratogênicos este fato é particularmente importante. Embora uma Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 gestação seja pouco provável se drospirenona + etinilestradiol for tomado conforme orientado, se por qualquer razão, há suspeita de gravidez, um teste de gravidez deve ser realizado.

• Gravidez e lactação Gravidez A drospirenona + etinilestradiol é contraindicado durante a gravidez. A possibilidade de gravidez deve ser considerada em qualquer usuária que possa ter apresentado sintoma de gravidez, especialmente se a ingestão não foi seguida corretamente conforme prescrito. Caso a paciente engravide durante o uso de drospirenona + etinilestradiol, deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado COC antes da gestação. Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão acidental de COCs no início da gestação.

Os dados disponíveis sobre o uso de drospirenona + etinilestradiol durante a gravidez são muito limitados para extrair conclusões sobre efeitos negativos de drospirenona + etinilestradiol na gravidez, saúde do feto ou do neonato. Ainda não existem dados epidemiológicos relevantes.

Durante a utilização de drospirenona + etinilestradiol, normalmente não ocorre o sangramento por privação a cada 4 semanas, mas sim em uma frequência reduzida com intervalos de até 120 dias (dependendo de quando a usuária decidir ter seu intervalo de 4 dias de pausa). Portanto, a ausência de sangramento por privação pode nem sempre ser usada como um sinal de gravidez não esperada, pois esta é difícil de ser identificada. Embora uma gestação seja pouco provável se drospirenona + etinilestradiol for tomado conforme orientado, se por qualquer razão há suspeita de gravidez em mulheres utilizando drospirenona + etinilestradiol, um teste de gravidez deve ser realizado.

Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a paciente) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Lactação Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno.

• Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de COCs.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

Efeitos de outros produtos medicinais sobre drospirenona + etinilestradiol As interações medicamentosas podem ocorrer com fármacos indutores das enzimas microssomais o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e pode produzir sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias do uso do medicamento. A indução enzimática máxima geralmente pode ser observada em poucas semanas. A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após descontinuação do medicamento.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Durante o período de utilização do método de barreira, a ingestão de comprimidos não deve ser interrompida por um período de pausa sem a ingestão de comprimidos.

• • • Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (diminuição da eficácia dos COCs por indução enzimática), por exemplo fenitoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também possivelmente com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs, por exemplo quando coadministrado com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e inibidores não nucleosídios da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios e progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

Substâncias que diminuem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos): inibidores potentes e moderados do CYP 3A4 como antifúngicos azólicos (como por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolídeos Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 (como por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toronja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas do estrogênio ou progestógeno ou de ambos.

Em um estudo de múltipla dose com uma combinação de drospirenona (3mg/dia) / etinilestradiol (0,02 mg/dia), coadministrada com cetoconazol, um potente inibidor do CYP 3A4, por 10 dias, resultou em um aumento da ASC (0 – 24h) de 2,68 vezes (90%IC: 2,44 – 2,95) para drospirenona e 1,40 vezes (90%IC: 1,31 – 1,49) para o etinilestradiol.

Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe tem demostrado um aumento na concentração plasmática do etinilestradiol de 1,4 – 1,6 vezes, respectivamente quando tomado concomitantemente com um contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

• Efeitos dos contraceptivos sobre outros produtos medicinais COCs podem interferir no metabolismo de outros fármacos; consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (p.ex., ciclosporina) ou diminuir (p.ex., lamotrigina).

A drospirenona, in vitro, é capaz de inibir fraca ou moderadamente enzimas do citocromo P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, bem como um inibidor, baseado no mecanismo, do CYP3A4/5, CYP2C8, e CYP2J2.

• Interações Farmacodinâmicas A coadministração de medicamentos contendo etinilestradiol com medicamentos antivirais de ação direta contendo ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir, e combinações desses, tem demonstrado estar associada ao aumento dos níveis de ALT em mais de 20 vezes do limite superior normal em usuárias sadias e usuárias infectadas por HCV (veja item “4.

Contraindicações”).

Outras Interações Potássio sérico Existe um potencial teórico para aumento no potássio sérico em usuárias de drospirenona + etinilestradiol que estejam tomando outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de potássio. Tais medicamentos incluem antagonistas do receptor de angiotensina II, diuréticos poupadores de potássio e antagonistas da aldosterona. Entretanto, em estudos avaliando a interação da drospirenona (combinada com estradiol) com um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou indometacina, nenhuma diferença clínica ou estatisticamente significativa nas concentrações séricas de potássio foi observada.

• Alterações em exames laboratoriais O uso de esteroides presentes nos contraceptivos pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal. A drospirenona provoca aumento na aldosterona plasmática e na atividade da renina plasmática, induzidos pela sua leve atividade antimineralocorticoide.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Este medicamento tem o prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características Organolépticas Comprimido revestido, circular, biconvexo, rosa, sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

• Como usar Molièri 20 Sem Parar (drospirenona + etinilestradiol) Uso oral Ingerir um comprimido por dia, aproximadamente no mesmo horário, com um pouco de líquido. A ingestão dos comprimidos é contínua pelo menos por 24 dias.

Durante o período entre os dias 25 e 120, a usuária pode decidir quando fará a pausa de 4 dias. Esse intervalo de pausa (sem ingestão de comprimidos) não pode ser maior do que 4 dias.

O intervalo de pausa de 4 dias deve ser realizado no máximo após 120 dias de ingestão contínua dos comprimidos.

Após cada intervalo de 4 dias sem ingestão de comprimidos, inicia-se um novo ciclo de tomada de comprimidos por no mínimo 24 dias até no máximo de 120 dias.

Durante o intervalo de 4 dias sem ingestão de comprimidos, geralmente ocorre sangramento e este pode não haver cessado antes do início da tomada do próximo comprimido revestido.

Caso ocorra gotejamento e/ou sangramento de escape contínuo (três dias consecutivos) durante os dias 25 a 120, é aconselhável fazer o intervalo de 4 dias de pausa (sem a ingestão de comprimidos). Isso reduzirá o número total de dias com sangramento.

• Início do uso de Molièri 20 Sem Parar (drospirenona + etinilestradiol) - Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior ao uso de Molièri 20 Sem Parar (drospirenona + etinilestradiol) No caso de a usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1º dia do ciclo menstrual natural (1º dia de sangramento menstrual).

-Mudando de outro contraceptivo oral combinado (COC), anel vaginal ou adesivo transdérmico contraceptivo para Molièri 20 Sem Parar (drospirenona + etinilestradiol) Se a usuária estiver mudando de um outro COC, deve começar no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio) do COC anterior. Se a usuária estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar após a retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno (SIU)) A usuária poderá iniciar o COC em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção. Em todos estes casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou sistema intrauterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método contraceptivo de barreira nos 7 primeiros dias de ingestão.

- Após abortamento durante o primeiro trimestre Pode-se iniciar o uso de Molièri 20 Sem Parar (drospirenona + etinilestradiol) imediatamente. Fazendo isso, não há necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.

- Pós-parto ou abortamento durante o segundo trimestre Para amamentação, veja subitem “Gravidez e lactação” no item “5. Advertências e Precauções”.

As mulheres devem ser orientadas a iniciar o uso no período entre o 21º e o 28º dia do pós-parto ou do abortamento durante o segundo trimestre. Se a paciente começar a usar depois deste período, deve ser aconselhada a utilizar um método contraceptivo de barreira adicionalmente nos primeiros 7 dias de ingestão. No entanto, se já tiver ocorrido relação sexual, deve se excluir a suspeita de gravidez antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira menstruação.

• Conduta nos casos de Comprimidos esquecidos Se houver transcorrido menos de 24 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido esquecido e continuar a tomada do restante dos comprimidos no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 24 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas regras básicas:

1) a ingestão dos comprimidos nunca deve ser interrompida por mais de 7 dias (observar que o intervalo recomendado sem a ingestão de pílulas é de 4 dias);

2) são necessários 7 dias de ingestão contínua dos comprimidos para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamohipófise-ovário.

Assim, as seguintes recomendações podem ser dadas para a prática diária:

Se o esquecimento ocorreu entre o 1° e 7° dia, a usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido esquecido, assim que se lembrar, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de 2 comprimidos. Os comprimidos restantes devem ser tomados no horário habitual. Além disso, deve-se adotar um método contraceptivo de barreira (p.ex., preservativo) durante Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

Quanto mais comprimidos forem esquecidos e mais perto estiverem do intervalo normal sem tomada de comprimidos (pausa), maior será o risco de gravidez.

Se o esquecimento ocorreu entre o 8° e 24° dia, a usuária deve tomar imediatamente o último comprimido esquecido, assim que se lembrar, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de 2 comprimidos e deve continuar tomando o restante dos comprimidos no horário habitual. Se, nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido esquecido, todos os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais até que a usuária tenha tomado os comprimidos continuamente sem interrupção por pelo menos 7 dias .

Se o esquecimento ocorreu entre o 25° e 120° dia, o risco de redução da eficácia pode ser iminente pela possibilidade de proximidade do intervalo sem ingestão de comprimidos (pausa). No entanto, ainda se pode evitar a redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se, nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido esquecido, a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar método contraceptivo adicional. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medida contraceptiva adicional durante os 7 dias seguintes.

1) Tomar o último comprimido esquecido imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos. Então a usuária deve continuar com a ingestão dos comprimidos no horário habitual até que pelo menos 7 comprimidos tenham sido tomados sucessivamente sem interrupção.

2) A usuária pode decidir fazer um intervalo de pausa de 4 dias sem ingestão de comprimidos (incluindo os dias em que esqueceu de tomá-los) a fim de induzir um sangramento por privação e subsequentemente iniciar um novo ciclo de ingestão de comprimidos de Molièri 20 Sem Parar (drospirenona + etinilestradiol).

Se a usuária se esquecer de tomar o comprimido e subsequentemente não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de comprimido (pausa), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

• Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais No caso de distúrbios gastrintestinais graves, como vômito ou diarreia intensa, a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser tomadas.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido, deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item “Conduta nos casos de comprimidos esquecidos” no item “8. Posologia e modo de usar”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve tomar o(s) comprimido(s) adicional(is) de outra cartela. No caso de diarreia intensa a usuária deve ser orientada a contatar seu médico para orientações sobre como proceder.

• Informações adicionais para populações especiais - Crianças e adolescentes Não foram conduzidos estudos clínicos para investigar a eficácia contraceptiva e a segurança do uso de Molièri 20 Sem Parar (drospirenona + etinilestradiol) em crianças e adolescentes menores de 18 anos.

- Pacientes idosas Não aplicável. Molièri 20 Sem Parar (drospirenona + etinilestradiol) não é indicado para uso após a menopausa.

- Pacientes com insuficiência hepática Molièri 20 Sem Parar (drospirenona + etinilestradiol) é contraindicado em mulheres com doença hepática grave. Veja itens “4. Contraindicações” e “2. Características Farmacológicas”.

- Pacientes com insuficiência renal Molièri 20 Sem Parar (drospirenona + etinilestradiol) é contraindicado em mulheres com insuficiência renal grave ou com insuficiência renal aguda. Veja itens “4. Contraindicações” e “2. Características farmacológicas”.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS Resumo do perfil de segurança As reações adversas relatadas mais frequentemente com drospirenona + etinilestradiol são náuseas e dor nas mamas, as quais ocorrem em mais de 3% das usuárias, bem como cefaleia que ocorre em cerca de 5% das usuárias.

As reações adversas graves são tromboembolismo venoso e arterial, câncer de mama e hiperplasia nodular focal.

Resumo tabulado das reações adversas Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 As frequências das reações adversas relatadas nos estudos clínicos A40196 e A48294 com drospirenona + etinilestradiol (N = 2.623) estão resumidas na tabela abaixo. As frequências são definidas como comum (≥1/100 a < 1/10), incomum (≥1/1.000 a <1/100) e raras (≥1/10.000 a < 1/1.000).

Classificação por sistema corpóreo (MedRA versão 12.1) Comum Incomum Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incluindo cistos e pólipos) Raras Hiperplasia nodular focal Distúrbios psiquiátricos Diminuição da libido Humor alterado, depressão, irritabilidade, oscilação de humor, afeta o labirinto, ansiedade Distúrbios do sistema nervoso Enxaqueca, cefaleia Tontura, enxaqueca sem aura Distúrbios vasculares Vermelhidão Distúrbios gastrointestinais Dores no abdome inferior, distensão abdominal, vômito, dor abdominal, diarreia, dor abdominal superior, dispepsia, desconforto abdominal, dor gastrointestinal Náusea Distúrbios gerais e condições no local de administração Eventos tromboembólicos venosos e arteriais * Fadiga, dor nas costas, edema periférico, mal-estar Distúrbios hepatobiliares Colecistite aguda Infecções e infestações Candidíase vulvo-vaginal, infecção por fungos, infecção micótica vulvovaginal, cistite, infecção vaginal Investigações Teste positivo em amostra de tecido viral – HPV positivo Distúrbios do metabolismo e nutricionais Aumento de triglicérides no sangue, aumento do apetite, aumento de colesterol sanguíneo, diminuição de apetite Aumento de peso Distúrbios musculoesqueléticas e dos tecidos conectivos Espasmos musculares, mialgia Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas Dor pélvica, metrorragia, hemorragia vaginal, menorragia, aumento da mama, corrimento vaginal, displasia cervical, desconforto nas mamas, inchaço das mamas, secura vaginal, massa mamária, Dismenorreia, mastalgia, dor nas mamas Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 hemorragia pós-coito, desconforto vulvo-vaginal, galactorreia Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Acne Alopecia, cloasma, urticária As reações adversas provenientes de estudos clínicos foram descritas utilizando termo MedDRA. Diferentes termos MedDRA que representem o mesmo fenômeno foram agrupados como uma única reação adversa para evitar diluir ou ocultar o verdadeiro efeito.

(*) - Frequência estimada, a partir de estudos epidemiológicos envolvendo um grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado. A frequência foi limítrofe a muito rara.

Para os eventos tromboembólicos arteriais e venosos, câncer de mama, hiperplasia nodular focal (tumores de fígado benigno) e enxaqueca, veja itens “4. Contraindicações” e “5. Advertências e Precauções”.

• Descrição das reações adversas selecionadas As reações adversas com baixa frequência ou com início tardio dos sintomas relatadas no grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado estão listadas abaixo, veja tambèm itens “4. Contraindicações” e “5. Advertências e Precauções”.

Tumores - A frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de CO. Como o câncer de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos o aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. A causalidade com uso de COC é desconhecida.

- Tumores no fígado (benignos e malignos).

Outras condições ** - eritema nodoso, eritema multiforme;

- mulheres com hipertrigliceridemia (aumento do risco de pancreatite em usuárias de COCs);

- hipertensão;

- ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, Coreia de Sydenham, herpes gestacional, otosclerose – relacionada à perda de audição;

- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar sintomas de angioedema;

- distúrbios das funções hepáticas;

- alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica a insulina;

- doença de Crohn, colite ulcerativa;

- cloasma;

- hipersensibilidade (incluindo sintomas como rash, urticária).

(**) Considerando que as reações adversas descritas neste subitem são derivadas de relatos espontâneos de póscomercialização, não é possível calcular a frequência das reações, uma vez que estas são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido.

Interações Sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral podem ser resultado de interações medicamentosas entre contraceptivos orais e outros fármacos (indutores enzimáticos), veja item “6. Interações medicamentosas”.

\"Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa” 10. SUPERDOSE Não existe ainda experiência clínica de superdose com drospirenona + etinilestradiol. Baseando-se na experiência geral com contraceptivos orais combinados, os sintomas que podem ocorrer nestes casos são: náuseas, vômitos e sangramento por privação. Este último pode ocorrer em meninas antes mesmo da menarca, caso elas ingiram acidentalmente o produto.

Não existe antídoto e o tratamento deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00

DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1079 Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete Aparecida Dias Assi – CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 23/04/2021.

Fabricado e Registrado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 – Itapevi – SP CNPJ do titular do registro: 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 07/12/2022 No do expediente Assunto 5023438/22-8 10450 SIMILAR Notificação de Alteração de Texto de Bula -publicação no Bulário RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera Dados das alterações de bulas bula Data do Versões No do Data de Apresentações expedien (VP/ Assunto Itens de bula aprovação relacionadas expediente te VPS) - - - Molièri 20 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 - Notificação Inicial de Texto de Bula referente a apresentação de nova concentração

VP/VPS

Apresentação 30,60, 90 e 120 comprimidos revestidos 3 mg + 0,02 mg MOLIÈRI 30 SEM PARAR® (drospirenona + etinilestradiol) Bula para profissional da saúde Comprimido Revestido 3 mg + 0,03 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Molièri 30 Sem Parar® drospirenona + etinilestradiol

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos 3 mg de drospirenona + 0,03 mg de etinilestradiol: embalagem com 1 ou 3 blísteres de 28 comprimidos revestidos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Molièri 30 Sem Parar® (drospirenona + etinilestradiol) é destinado à contracepção oral para uso contínuo.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

A contracepção oral é um dos métodos mais eficazes na prevenção da gravidez e, quando usada corretamente, apresenta eficácia superior a 99%, ou seja, a ocorrência de gravidez é menor que uma em cada 100 mulheres por ano de uso. O índice de falha durante o uso típico, incluindo mulheres que não seguiram corretamente as instruções de uso, é de cerca de 5,0% por ano. A chance de gravidez aumenta com o esquecimento de cada dose não tomada durante o ciclo menstrual.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Este medicamento é um contraceptivo oral monofásico que combina a drospirenona com o etinilestradiol, disponibilizado em cartela contendo 28 comprimidos revestidos.

Este medicamento age pela supressão das gonadotropinas, inibindo a secreção do hormônio folículo-estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH). Embora o mecanismo primário desta ação seja a inibição da ovulação, outras alterações incluem mudanças no muco cervical (que tem sua viscosidade aumentada e dificulta a penetração do espermatozoide no útero) e endométrio, que não se desenvolve adequadamente para a implantação do ovo. Além da proteção contra a gravidez, os contraceptivos orais combinados (COCs) apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que neste caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro. Estudos epidemiológicos realizados com contraceptivos contendo doses de etinilestradiol de 0,05 mg demonstraram vários benefícios não contraceptivos como a diminuição da incidência de: cistos ovarianos, gravidez ectópica, fibroadenoma, doença fibrocística da mama, doença inflamatória pélvica e câncer do ovário e do endométrio. Pode ser que esses resultados também se verifiquem para os contraceptivos orais de baixa dose hormonal.

A drospirenona é um análogo da espironolactona com perfil farmacológico muito similar à progesterona natural, mas desprovida de ação androgênica, estrogênica, glicocorticoide e antiglicocorticoide. Sua potente ação progestacional combina-se à atividade antimineralocorticoide e antiandrogênica. A atividade antimineralocorticoide pode prevenir o ganho de peso e outros sintomas causados pela retenção de líquido; a atividade antiandrogênica produz efeito positivo sobre a pele, reduzindo as lesões de acne e de seborreia. Há evidências que demonstram que a formulação contraceptiva contendo drospirenona utilizada em regime contínuo determina a melhora do bem-estar e da qualidade de vida das usuárias; e exerce efeitos favoráveis sobre os sintomas físicos, emocionais e comportamentais relacionados ao ciclo menstrual, como por exemplo, alteração do humor, cefaleia, dismenorreia, inchaço e sensibilidade mamária, quando comparada ao regime cíclico. Estudos realizados com a associação contraceptiva com drospirenona em regime contínuo mostraram aumento da taxa de amenorreia com o prolongamento do uso e um alto grau de satisfação da usuárias associado a esse regime.

Molièri 30 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 A drospirenona é rapida e quase totalmente absorvida quando administrada por via oral. Os níveis séricos máximos do fármaco, de aproximadamente 37 ng/mL, são alcançados uma a duas horas após a ingestão de uma dose única. Sua biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85% e não sofre influência da ingestão concomitante de alimentos. O etinilestradiol administrado por via oral é rapida e completamente absorvido. Os níveis séricos máximos de 54 a 100 pg/mL são alcançados em uma a duas horas. Durante a absorção e metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente, resultando em uma biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com uma ampla variação interindividual de cerca de 20 a 65%. A ingestão concomitante de alimentos reduziu a biodisponibilidade do etinilestradiol em cerca de 25% dos indivíduos estudados, enquanto nenhuma alteração foi observada nos outros indivíduos.

A drospirenona liga-se à albumina sérica e não à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina transportadora de corticosteroides (CBG). Somente 3 a 5% das concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteroides livres, sendo que 95 a 97% encontram-se ligadas à albumina de forma inespecífica. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação da drospirenona às proteínas séricas. O volume aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 a 4,2 L/kg. O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98%) e induz um aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado um volume aparente de distribuição de cerca de 2,8 a 8,6 L/kg.

A drospirenona é totalmente metabolizada. No plasma, seus principais metabólitos são a forma ácida da drospirenona, formada pela abertura do anel de lactona e o 4,5-diidro-drospirenona-3-sulfato, ambos formados sem a intervenção do sistema P450. Conforme estudos in vitro, uma pequena parte da drospirenona é metabolizada pelo citocromo P450 3A4.

A taxa de depuração sérica da drospirenona é de 1,2 a 1,5 mL/min/kg. Quando a drospirenona foi administrada em conjunto com etinilestradiol em dose única, não foi observada interação direta. O etinilestradiol está sujeito à conjugação présistêmica tanto na mucosa do intestino delgado como no fígado; metabolizado primariamente por hidroxilação aromática, com formação de diversos metabólitos hidroxilados e metilados presentes nas formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do etinilestradiol é de cerca de 2,3 a 7 mL/min/kg.

Os níveis séricos da drospirenona diminuem em duas fases. A fase de disposição terminal é caracterizada por uma meiavida de aproximadamente 31 horas. A drospirenona não é eliminada na forma inalterada. Seus metabólitos são eliminados pelas vias biliar e urinária em uma proporção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de eliminação dos metabólitos pela urina e fezes é de cerca de 1,7 dia. Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas por meias-vidas de cerca de uma hora e dez a 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é eliminado na forma inalterada; seus metabólitos são eliminados com meia-vida de aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 40 (urina): 60 (bile).

A farmacocinética da drospirenona não é influenciada pelos níveis de SHBG. Durante a ingestão diária, os níveis séricos do fármaco aumentam cerca de duas a três vezes, atingindo o estado de equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de utilização. As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de utilização, quando os níveis séricos de etinilestradiol elevam-se em 40 a 110%, quando comparados com dose única.

Efeito do alimento: a velocidade de absorção de drospirenona e etinilestradiol após administração única de dois comprimidos de drospirenona + etinilestradiol na presença de alimentos, foi mais lenta com a redução da Cmáx plasmática em cerca de 40% para ambos os fármacos. A extensão de absorção da drospirenona, no entanto, permaneceu inalterada.

Por outro lado, a extensão de absorção do etinilestradiol foi reduzida em cerca de 20% na presença de alimento.

Insuficiência renal: os níveis séricos da drospirenona no estado de equilíbrio, em mulheres com alteração renal leve foram comparáveis àquelas mulheres com função renal normal. Os níveis séricos da drospirenona foram em média 37% mais elevados em mulheres com alteração renal moderada comparado àquelas mulheres com função renal normal. O tratamento com drospirenona foi bem tolerado em todos os grupos e não mostrou qualquer efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio.

Insuficiência hepática: em mulheres com alteração da função hepática moderada (Child-Pugh B) os perfis de tempo da concentração sérica média da drospirenona foram comparáveis àquelas mulheres com função hepática normal, durante as fases de absorção/distribuição, com valores similares de Cmáx. A diminuição observada na depuração da drospirenona em voluntárias com alteração hepática moderada, comparada às voluntárias normais, não foi traduzido em qualquer diferença aparente nas concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias. Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor uma usuária à hipercalemia) não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio acima do limite permitido da variação normal. Com base nos resultados desse estudo pode-se concluir que a associação etinilestradiol + drospirenona é bem tolerada em pacientes com alteração da função hepática leve ou moderada.

Grupos étnicos: o impacto de fatores étnicos na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol foi avaliado após administração de doses orais únicas e repetidas a mulheres jovens e saudáveis, caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas entre mulheres japonesas e caucasianas não tiveram influência clinicamente relevante na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol.

Molièri 30 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 4. CONTRAINDICAÇÕES Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à drospirenona, ao etinilestradiol ou a qualquer componente de sua formulação.

Não deve ser usado na presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos como trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, ou acidente vascular cerebral (AVC); presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (ataque isquêmico transitório, angina pectoris); história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais; diabetes mellitus com alterações vasculares; presença de um fator de risco grave ou múltiplos fatores de risco para a trombose arterial ou venosa, que também pode representar uma contraindicação (vide item 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES); presença ou histórico de pancreatite associada a hipertrigliceridemia grave;

presença ou história de doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda; presença ou história de tumores hepáticos benignos ou malignos;

diagnóstico ou suspeita de neoplasias dependentes de esteroides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais ou das mamas);

sangramento vaginal não diagnosticado; suspeita ou diagnóstico de gravidez.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

Este medicamento é contraindicado para uso com o regime combinado dos medicamentos para o vírus da hepatite C ritonavir/ombitasvir/veruprevir, com ou sem dasabuvir (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Este medicamento é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Este medicamento é contraindicado durante a gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

As pacientes devem ser advertidas de que este medicamento não protege contra infecção ao vírus HIV (AIDS) ou a outras doenças sexualmente transmissíveis.

O tabagismo aumenta o risco de sérios efeitos adversos cardiovasculares em uso concomitante com contraceptivos orais. O risco aumenta com a idade e com a quantidade de cigarros utilizada (15 ou mais cigarros/dia) e é bastante acentuado em mulheres acima de 35 anos de idade. Mulheres que usam contraceptivos orais devem ser seriamente advertidas a não fumarem.

Na ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, deve ser avaliado o risco/benefício da utilização dos COCs individualmente para cada paciente e discutidos com ela antes do início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a paciente deve ser orientada a contatar seu médico. Nesses casos, a continuação do uso do medicamento fica a critério médico.

Distúrbios circulatórios: estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização COCs e aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, AVC, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. A ocorrência destes eventos é rara. Durante o emprego de quaisquer COCs, pode ocorrer tromboembolismo venoso (TEV) manifestado através de trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar. O risco da ocorrência de tromboembolismo venoso é mais elevado durante o primeiro ano de uso em usuárias de primeira vez de COC.

A incidência aproximada de TEV em usuárias de contraceptivos orais contendo estrogênio em baixa dose (menos que 50 mcg de etinilestradiol ) é de até quatro por 10.000 usuárias ao ano. Em não usuárias de COCs, esta incidência é de 0,5-3 a cada 10.000 mulheres ao ano. A incidência de TEV associada à gestação é de seis por 10.000 gestantes ao ano. Em casos extremamente raros, foi observada ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas em usuárias de COCs. O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de AVC, aumenta com os seguintes fatores: idade; tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade; e torna-se ainda maior em mulheres com idade superior a 35 anos);

história familiar positiva de processos tromboembólicos; obesidade; dislipidemia, dislipoproteinemia; hipertensão;

enxaqueca; valvopatia; fibrilação atrial; imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em caso de cirurgia programada, é aconselhável descontinuar o uso do COC com, pelo menos, quatro semanas de antecedência) e não reiniciálo até, pelo menos, duas semanas após restabelecimento. Se houver suspeita de predisposição hereditária, a paciente deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC. Os fatores bioquímicos indicativos de predisposição hereditária ou adquirida para trombose arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA), hiper-homocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico). Deve ser considerado o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério. Outras condições clínicas que também foram associadas aos eventos adversos circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolíticourêmica, doença de Crohn ou colite ulcerativa e anemia falciforme. Um aumento da frequência ou da intensidade de enxaquecas durante o uso de COCs pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo pela possibilidade deste quadro representar o início de um evento vascular cerebral.

Molièri 30 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 Tumores: em alguns estudos epidemiológicos, foi relatado aumento do risco de câncer cervical em usuárias de COCs por período prolongado. No entanto, permanece controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos efeitos do comportamento sexual e a outros fatores, tais como o papilomavírus humano (HPV). Esses estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias de primeira vez de COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs. Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, esses tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco de vida para a paciente. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intraabdominal.

Outras condições: a capacidade de excretar potássio pode estar limitada em pacientes com insuficiência renal. O risco teórico de hipercalemia parece existir apenas nas pacientes com nível de potássio sérico superior ao limite da normalidade (anterior ao uso do COC) e naquelas que estiverem utilizando medicamentos poupadores de potássio. Mulheres com hipertrigliceridemia ou com história familiar, podem apresentar aumento no risco de desenvolvimento de pancreatite durante o uso de COC. Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa, é aconselhável que o médico interrompa o uso do medicamento e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, quando os níveis pressóricos normalizarem após terapia antihipertensiva. Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase; formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolíticourêmica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda da audição relacionada com a otosclerose. Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem aos valores normais. A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs. Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose que sejam portadoras de diabetes. Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto estas pacientes estiverem utilizando COCs. O uso de COCs tem sido associado à doença de Crohn e à colite ulcerativa. Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de cloasma gravídico.

Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

Consultas/exames médicos: antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter história clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos no item 4. CONTRAINDICAÇÕES; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso de COCs. A avaliação médica periódica é igualmente importante porque as contraindicações ou fatores de risco podem aparecer pela primeira vez durante a utilização do COC.

A frequência e a natureza destas avaliações devem basear-se nas condutas médicas estabelecidas e ser adaptadas a cada usuária, mas, em geral, devem incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdômen e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.

Contracepção em regime contínuo: a supressão do sangramento durante a pausa contraceptiva, através do regime de contracepção contínua, além de representar uma alternativa para contorno dos eventos adversos recorrentes nesse período, apresenta indicação para condições clínicas específicas, como distúrbios hematológicos e endometriose, podendo ainda ser utilizado para evitar o sangramento inconveniente à paciente, quando desejável. Evidências científicas atuais indicam que os COCs usados em regime contínuo são eficazes e apresentam perfil de tolerabilidade comparável ao regime convencional.

Admite-se que o intervalo livre de hormônios ou a ingestão contínua do contraceptivo hormonal promova maior supressão da atividade ovariana, aumentando a segurança contraceptiva em comparação à utilização convencional. Ensaios clínicos recentes com COCs em regime contínuo demonstraram bons resultados com a associação contraceptiva contendo drospirenona. Além da melhora dos sintomas (particularmente dismenorreia, sintomas pré-menstruais, mastalgia e alterações cutâneas), houve nítida superioridade do regime contínuo na modificação do padrão de sangramento (proporcional ao tempo de uso) e na satisfação da paciente, quando comparado ao regime com pausa. No regime contínuo foi observado aumento da taxa de amenorreia com o prolongamento do uso.

Como ocorre com os COCs em regime cíclico, podem surgir sangramentos irregulares (spotting ou sangramento de escape) com o uso em regime contínuo, principalmente durante os primeiros meses de uso, entretanto, uma característica comum nesse regime, é a capacidade em diminuir o fluxo, a duração e a frequência das menstruações. A avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos. Ao indicar drospirenona + etinilestradiol, a conveniência da supressão da menstruação deve ser avaliada em relação à inconveniência do sangramento de escape e/ou spotting. É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante o intervalo de pausa programada eventual. Se a usuária ingeriu os comprimidos segundo as instruções descritas no item 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR, é pouco provável que esteja grávida. Porém, se o COC não tiver sido ingerido Molièri 30 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 corretamente no ciclo em que houve ausência de sangramento por privação ou se não ocorrer sangramento por privação em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a possibilidade de gestação antes de continuar a utilização do COC.

Uso em idosos: a eficácia e segurança foram estabelecidas para mulheres em idade fértil.

Uso pediátrico: a eficácia e segurança foram estabelecidas para mulheres em idade fértil. A eficácia e segurança esperadas são as mesmas para adolescentes pós-púberes abaixo de 16 anos e para usuárias com 16 anos ou mais; no entanto, este medicamento não é indicado antes da menarca.

Mulheres grávidas: Categoria de risco na gravidez: X Este medicamento é contraindicado durante a gravidez. Caso a paciente engravide, deve-se descontinuar o seu uso.

Entretanto, estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações congênitas em crianças nascidas de pacientes que tenham utilizado COC antes da gestação. Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão acidental de COCs no início da gestação. Os dados disponíveis sobre o uso deste medicamento durante a gravidez são muito limitados para extrair conclusões sobre efeitos negativos dele na gravidez, saúde do feto ou do neonato. Ainda não existem dados epidemiológicos relevantes. Os COCs administrados no período pós-parto podem interferir com a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Portanto, não é recomendável, em geral, o uso de COCs até que a lactante tenha suspendido completamente a amamentação do seu filho.

Pequenas quantidades dos componentes ativos dos contraceptivos e/ou de seus metabólitos podem ser excretados no leite materno.

Hepatite C Durante os ensaios clínicos com o regime combinado dos medicamentos para o vírus da hepatite C ritonavir/ombitasvir/veruprevir, com ou sem dasabuvir, elevações da ALT para valores acima de 5 vezes o limite superior da normalidade foram significativamente mais frequentes em mulheres em uso de medicamentos que contêm etinilestradiol, como os Anticoncepcionais Hormonais Combinados Orais (AHCOs).

Deve-se realizar a troca dos anticoncepcionais contendo etinilestradiol por medicamentos contraceptivos apresentando apenas progestágeno ou métodos de contracepção não hormonais duas semanas antes de se iniciar terapia com o regime combinado dos medicamentos ritonavir/ombitasvir/veruprevir, com ou sem dasabuvir (veja itens 4.

CONTRAINDICAÇÕES e 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Este medicamento pode ser reiniciado aproximadamente duas semanas após o término do tratamento deste regime combinado de medicamentos.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Fármacos que reconhecidamente interagem com COCs incluem: indutores de enzimas hepáticas como rifampicina;

fármacos antiepiléticos (DAEs), incluindo fenobarbital, fenitoína, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato e felbamato; fármacos que aumentam os parâmetros farmacocinéticos, incluindo atorvastatina (aumenta os valores da área sob a curva – ASC); antibacterianos/antifúngicos, incluindo ampicilina, tetraciclina e griseofulvina; modafinila;

antirretrovirais (ritonavir); e possivelmente, a fenilbutazona.

As usuárias em tratamento com qualquer uma das substâncias acima relatadas devem ser orientadas a utilizar temporariamente um método contraceptivo adicional (de barreira ou outro método).

Enquanto a usuária estiver utilizando algum medicamento indutor das enzimas microssomais, ela deve ser orientada a utilizar concomitantemente o método de barreira, bem como mantê-lo por 28 dias após sua descontinuação.

As usuárias tratadas com antibióticos devem utilizar concomitantemente um método de barreira durante o tratamento e por sete dias após o término da antibioticoterapia. Entretanto, no caso da rifampicina ou griseofulvina, o método de barreira deve ser mantido até 28 dias após o término do tratamento com os antibióticos.

Estudos com vários inibidores de protease anti-HIV em uso concomitante com COCs detectaram casos de alterações significativas na ASC média do estrogênio e progestagênio, que podem afetar a eficácia e segurança dos contraceptivos orais.

Estudos clínicos avaliaram o potencial de interação farmacológica da drospirenona, utilizando omeprazol e sinvastatina como substratos marcadores, e os resultados não indicaram inibição das isoenzimas CYP2C19 e CYP3A4 por doses terapêuticas de drospirenona.

Pode ocorrer aumento do potássio sérico por interação da drospirenona com anti-inflamatórios não hormonais (ibuprofeno, naproxeno e outros); diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, amilorida, triantereno), suplementação dietética de potássio, inibidores da enzima conversora da angiotensina (enalapril, captopril, lisinopril e outros), antagonistas do receptor da angiotensina-II (candesartana, losartana, valsartana e outros) e heparina. No entanto, num estudo realizado para avaliação da interação da drospirenona (combinada com estradiol) com enalapril (inibidor da angiotensina), não foi observada nenhuma diferença clínica ou estaticamente significativa nas concentrações séricas de potássio entre os grupos compostos por pacientes pós-menopausadas com hipertensão leve.

Foram relatadas concentrações aumentadas de ciclosporina, prednisolona e teofilina concomitante ao uso de contraceptivos orais. Concentrações plasmáticas reduzidas de acetominofeno (paracetamol) e clearance aumentado de temaxepam, ácido Molièri 30 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 salicílico, morfina e ácido clofíbrico foram observados quando estes fármacos foram administrados com contraceptivos orais.

Fármacos que reconhecidamente interagem com COCs incluem indutores de enzimas hepáticas como produtos fitoterápicos contendo Hypericum perforatum (erva-de-são-joão).

Alguns testes de função hepática e endócrina podem ser afetados pelos contraceptivos orais.

As seguintes alterações podem ocorrer: aumento de protrombina e de fatores VII, VIII e IX; aumento da TBG e redução da captação de T3 livre; alteração dos níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras); HDL-C e triglicérides aumentados;

diminuição da tolerância à glicose; níveis de folatos séricos deprimidos.

As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal.

A drospirenona provoca aumento na aldosterona plasmática e na atividade da renina plasmática, induzidos pela sua leve atividade antimineralocorticoide.

Durante os ensaios clínicos com o regime combinado dos medicamentos para o vírus da hepatite C ritonavir/ombitasvir/veruprevir, com ou sem dasabuvir, elevações da ALT para valores acima de 5 vezes o limite superior da normalidade foram significativamente mais frequentes em mulheres em uso de medicamentos que contêm etinilestradiol, como os Anticoncepcionais Hormonais Combinados Orais (AHCOs).

CONTRAINDICAÇÕES e 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Este medicamento pode ser reiniciado aproximadamente duas semanas após o término do tratamento deste regime combinado de medicamentos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto: Comprimido revestido, circular, biconvexo, amarelo, sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O tratamento consiste na administração de um comprimido diário com auxílio de um pouco de líquido, sempre no mesmo horário, de forma contínua, ficando o período de pausa programada eventual a critério do médico.

Para que a máxima eficácia contraceptiva seja atingida, Molièri 30 Sem Parar® (drospirenona + etinilestradiol) deve ser tomado exatamente como indicado e os intervalos entre as tomadas não devem exceder 24 horas. A possibilidade de ovulação e concepção antes do início do tratamento deve ser considerada. Mulheres que não desejam engravidar após o término do tratamento devem ser advertidas a iniciar imediatamente com outro método contraceptivo.

Quando nenhum contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior, o tratamento com Molièri 30 Sem Parar® (drospirenona + etinilestradiol) deve ser iniciado no primeiro dia do sangramento menstrual (1º dia do ciclo natural). Este medicamento é eficaz a partir do primeiro dia de tratamento, se os comprimidos forem tomados conforme descrito anteriormente. Neste caso, não é necessário utilizar método contraceptivo adicional.

Na troca de outro contraceptivo oral para Molièri 30 Sem Parar® (drospirenona + etinilestradiol), o início do tratamento deve ser feito de preferência no dia seguinte ao último comprimido ativo do contraceptivo oral combinado anterior ter sido ingerido ou, no máximo, no dia seguinte ao intervalo habitual sem comprimido ativo ou com comprimido inerte do contraceptivo oral combinado anterior.

Na troca de adesivo transdérmico ou anel vaginal para Molièri 30 Sem Parar® (drospirenona + etinilestradiol), o início do tratamento deve ser feito de preferência no dia da retirada ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

Certifique-se de não ultrapassar o período de 7 (sete) dias entre a retirada do adesivo ou anel e o primeiro comprimido de Molièri 30 Sem Parar® (drospirenona + etinilestradiol). Neste caso, não é necessário utilizar método contraceptivo adicional.

Se a paciente estiver mudando de um método contraceptivo contendo somente progestagênio [minipílula, injetável, implante ou sistema intrauterino (SIU) com liberação de levonorgestrel], proceder como descrito a seguir. A minipílula pode ser interrompida em qualquer dia e deve-se iniciar Molièri 30 Sem Parar® (drospirenona + etinilestradiol) no dia seguinte. No caso do implante ou do SIU, iniciar Molièri 30 Sem Parar® (drospirenona + etinilestradiol) no dia da remoção.

No caso de utilização de contraceptivo injetável, esperar o dia programado para a próxima injeção e iniciar a utilização de Molièri 30 Sem Parar® (drospirenona + etinilestradiol). Em todas essas situações, recomenda-se usar um método de barreira durante os sete primeiros dias de administração dos comprimidos.

Molièri 30 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 Pode ocorrer, em casos isolados, sangramento de escape e/ou spotting, principalmente durante o início da utilização deste medicamento que, geralmente, cessa espontaneamente. A paciente deve, entretanto, continuar o tratamento em caso de sangramento irregular. A frequência e a intensidade do sangramento, geralmente, melhoram após quatro a cinco meses de tomada dos comprimidos no regime contínuo. Caso o sangramento irregular persista tornando-se incômodo para a usuária, há evidências que a adoção da pausa de três dias é uma conduta efetiva para o seu controle. No caso de sangramento intenso ou persistente, faz-se necessário diagnóstico apropriado para excluir causas orgânicas.

Se a paciente esquecer de tomar um comprimido no horário habitual, mas o atraso for menor que 12 horas, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve ingerir imediatamente o comprimido esquecido e continuar o restante da cartela no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 12 horas, a usuária deve ingerir imediatamente o comprimido esquecido, mesmo que signifique a ingestão de dois comprimidos num único dia. Os comprimidos restantes devem ser tomados no horário habitual.

Neste caso, a proteção contraceptiva pode estar reduzida, devendo ser empregados adicionalmente método contraceptivo de barreira (por ex.: diafragma associado a um espermicida; ou preservativo masculino) por sete dias. Não devem ser utilizados os métodos de ritmo (tabelinha) e da temperatura.

Se a paciente esquecer de tomar dois comprimidos, deverá tomar dois comprimidos no mesmo dia em que se lembrar e mais dois comprimidos no dia seguinte. Os comprimidos seguintes devem ser tomados no horário habitual. Adicionalmente, a usuária deve utilizar método contraceptivo de barreira (por ex.: diafragma associado a um espermicida; ou preservativo masculino) por sete dias. Não devem ser utilizados os métodos de ritmo (tabelinha) e da temperatura.

Se a paciente esquecer de tomar três ou mais comprimidos, deverá continuar tomando um comprimido diário e não tomar os comprimidos esquecidos. Adicionalmente, a usuária deve utilizar método contraceptivo de barreira (por ex.: diafragma associado a um espermicida; ou preservativo masculino) por sete dias. Não devem ser utilizados os métodos de ritmo (tabelinha) e da temperatura.

Este medicamento pode ser administrado imediatamente após abortamento de primeiro trimestre, sem necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais. Após parto, em mulheres que não estejam amamentando, ou após abortamento de segundo trimestre, é recomendável iniciar o tratamento no período de três a quatro semanas após o procedimento. No caso de começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira nos sete dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve certificar-se de que a mulher não esteja grávida, antes de iniciar o uso de Molièri 30 Sem Parar® (drospirenona + etinilestradiol) ou, então, aguardar a primeira menstruação. Devem ser observadas as advertências com relação ao uso de COCs durante a amamentação. Deve-se considerar que a administração de COCs no período imediatamente após o parto ou abortamento de segundo trimestre aumenta o risco de ocorrência de doenças tromboembólicas.

Se ocorrerem vômitos ou diarreia intensa após a ingestão de Molièri 30 Sem Parar® (drospirenona + etinilestradiol), as substâncias ativas podem não ter sido absorvidas adequadamente. Se o vômito ocorrer no período de três a quatro horas após a ingestão do comprimido, seguir o mesmo procedimento indicado para o caso de esquecimento de um comprimido.

Se a disfunção gastrintestinal for prolongada, deve-se considerar a mudança para outro método de contracepção.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS Reação comum (≥ 1% e < 10%): cefaleia, distúrbios menstruais, mastalgia, dor abdominal, náusea, leucorreia, síndrome gripal, acne, monilíase vaginal, depressão, diarreia, astenia, dismenorreia, lombalgia, infecções, faringite, sangramento intermenstrual, enxaqueca, vômitos, tontura, nervosismo, vaginite, sinusite, cistite, bronquite, gastrenterite, reação alérgica, infecção do trato urinário, prurido, labilidade emocional, exantema, infecção do trato respiratório superior.

Reação incomum (≥ 0,1% e < 1%): retenção de líquido, hipertrofia mamária, erupção cutânea, diminuição da libido, urticária.

Reação rara (≥ 0,01% e < 0,1%): intolerância a lentes de contato; hipersensibilidade; diminuição do peso corporal;

aumento da libido; secreção vaginal ou das mamas; eritema nodoso ou multiforme.

Os estrogênios exógenos podem intensificar os sintomas de angioedema em mulheres com angioedema hereditário.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE A superdose pode causar náuseas e vômitos e em algumas mulheres pode ocorrer sangramento vaginal.

Pode-se considerar que os procedimentos usuais de lavagem gástrica e os tratamentos de suporte sejam adequados para os casos de superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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DIZERES LEGAIS

M.S.: 1.0043.1079 Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete Aparecida Dias Assi – CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 23/04/2021 Fabricado e Registrado por:

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Rod. Pres. Castello Branco, 3565 – Itapevi – SP CNPJ do titular do registro: 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira Molièri 30 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 07/11/2022 No do expediente Assunto 4910702/22-9 10450 SIMILAR Notificação de Alteração de Texto de Bula -publicação no Bulário RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera Dados das alterações de bulas bula Data do Versões No do Data de Apresentações expedien (VP/ Assunto Itens de bula aprovação relacionadas expediente te VPS) - - - Molièri 30 Sem Parar (drospirenona+etinilestradiol)_com rev_VPS_V00 - Notificação Inicial de Texto de Bula referente a apresentação de nova concentração