ATORVASTATINA CÁLCICA

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A. - 61190096000192 BULA DO MÉDICO

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atorvastatina cálcica Bula para profissional de saúde Comprimido revestido 10 mg, 20 mg e 40 mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

atorvastatina cálcica Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido 10 mg, 20 mg ou 40 mg: embalagem com 30 comprimidos.

USO ORAL

10 mg e 20 mg - USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS 40 mg - USO ADULTO COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

atorvastatina cálcica * . . . . . . . . 10,36 mg excipientes** . . . . . . . . q.s.p. 1 comprimido revestido * Cada 10,36 mg de atorvastatina cálcica equivalem à 10 mg de atorvastatina base.

** Excipientes: carbonato de cálcio, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, hipromelose, macrogol, polissorbato 80, celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 20 mg contém:

atorvastatina cálcica * . . . . . . . . 20,72 mg excipientes** . . . . . . . . q.s.p. 1 comprimido revestido * Cada 20,72 mg de atorvastatina cálcica equivalem à 20 mg de atorvastatina base.

Cada comprimido revestido de 40 mg contém:

atorvastatina cálcica * . . . . . . . . 41,44 mg excipientes** . . . . . . . . q.s.p. 1 comprimido revestido * Cada 41,44 mg de atorvastatina cálcica equivalem à 40 mg de atorvastatina base.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 1. INDICAÇÕES A atorvastatina cálcica comprimidos revestidos é indicado como um adjunto à dieta para o tratamento de pacientes com níveis elevados de colesterol total (CT), lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (apo B) e triglicérides (TG), para aumentar os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia primária (hipercolesterolemia heterozigótica familiar e não familiar), hiperlipidemia combinada (mista) (Fredrickson tipos IIa e IIb), níveis elevados de triglicérides séricos (Fredrickson tipo IV) e para pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) que não respondem de forma adequada à dieta. A atorvastatina cálcica também é indicado para a redução do colesterol total e da lipoproteína de baixa densidade em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, quando a resposta à dieta e outras medidas não farmacológicas forem inadequadas.

Em pacientes com doença cardiovascular e/ou dislipidemia, a atorvastatina cálcica está indicada na síndrome coronária aguda (angina instável e infarto do miocárdio não transmural – sem onda Q) para a prevenção secundária do risco combinado de morte, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca e re-hospitalização de pacientes com angina do peito.

Prevenção de Complicações Cardiovasculares: Em pacientes sem evidência clínica de doença cardiovascular (DCV) e com ou sem dislipidemia, porém com múltiplos fatores de risco para doença coronariana (DAC) como tabagismo, hipertensão, diabetes, baixo nível de HDL-C ou história familiar de doença coronariana precoce, a atorvastatina cálcica está indicada para redução do risco de doença coronariana fatal e infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, procedimentos de revascularização e angina do peito. Em pacientes com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente, a atorvastatina cálcica é indicada para redução do risco de: infarto do miocárdio não fatal; acidente vascular cerebral fatal e não fatal; procedimentos de revascularização; hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (ICC); angina.

Pacientes Pediátricos (10 a 17 anos): A atorvastatina cálcica também é indicado como um adjuvante à dieta de redução dos níveis de CT, LDL-C e Apo B em meninas pós-menarca e meninos, entre 10 e 17 anos, com hipercolesterolemia familiar heterozigótica se, após a realização de um teste adequado de terapia dietética, os níveis de LDL-C continuarem ≥ 190 mg/dL ou ≥ 160 mg/dL e houver um histórico familiar positivo para doença cardiovascular (DCV) prematura, ou presença de 2 ou mais fatores de risco cardiovascular no paciente pediátrico.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Aterosclerose: no estudo de Reversão da Aterosclerose com Terapia Hipolipemiante Intensiva (REVERSAL), o efeito da atorvastatina 80 mg e da pravastatina 40 mg na aterosclerose coronária foi avaliado pelo ultrassom intravascular (USIV), durante a angiografia, em pacientes com doença arterial coronariana. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado, o USIV foi realizado em 502 pacientes no período basal e após 18 meses. No grupo tratado com a atorvastatina (n = 253), a mudança média percentual observada no volume total do ateroma (critério principal do estudo), quando comparado ao período basal, foi -0,4% (p = 0,98) no grupo da atorvastatina, e +2,7% (p = 0,001) no grupo da pravastatina (n = 249). Quando comparados aos da pravastatina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente significantes (p = 0,02).

No grupo da atorvastatina, o LDL-C foi reduzido para uma média de 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) quando comparado ao período basal de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), e no grupo da pravastatina o LDL-C foi reduzido para uma média de 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) quando comparado ao período basal de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26), (p < 0,0001).

A atorvastatina também reduziu significativamente a média do CT em 34,1% (pravastatina: -18,4%, p < 0,0001), os níveis médios de TG em 20% (pravastatina: -6,8%, p < 0,0009) e a média de apolipoproteína B em 39,1% (pravastatina: -22,0%, p < 0,0001). A atorvastatina aumentou o HDL-C em 2,9% (pravastatina: +5,6%, p = NS). Houve uma redução média de 36,4% na proteína C-reativa (PCR) no grupo da atorvastatina, comparado com uma redução de 5,2% no grupo da pravastatina (p < 0,0001).

O perfil de segurança e tolerabilidade dos 2 grupos de tratamento foi comparável.

AVC recorrente: no estudo de Prevenção do AVC pela Redução Agressiva nos Níveis de Colesterol (SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), os efeitos da atorvastatina 80 mg diários ou placebo sobre o AVC foram avaliados em 4731 pacientes que apresentavam AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro do período de 6 meses e sem histórico de doença arterial coronária (DAC). Os pacientes eram 60% homens, de 21 a 92 anos de idade (idade média de 63 anos) e tinham um baseline médio de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). O LDL-C médio foi de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante o tratamento com atorvastatina e 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante o tratamento com placebo. O acompanhamento médio foi de 4,9 anos.

A atorvastatina 80 mg reduziu o risco do desfecho primário de AVC fatal e não fatal em 15% ([hazard ratio (HR)] 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p = 0,05 ou 0,84; IC 95%; 0,71-0,99; p = 0,03 após ajuste para fatores basais) comparado com o placebo. A atorvastatina 80 mg reduziu significativamente o risco de eventos coronarianos principais (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p = 0,006), qualquer evento de DAC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; p < 0,001), e procedimentos de revascularização (HR 0,57; IC 95%, 0,44-0,74; p < 0,001).

atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 Em uma análise post-hoc, a atorvastatina 80 mg reduziu a incidência de AVC isquêmico (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p = 0,01) e aumentou a incidência de AVC hemorrágico (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p = 0,02) comparado ao placebo.

A incidência de AVC hemorrágico fatal foi similar entre os grupos (17 de atorvastatina vs. 18 de placebo). A redução do risco de eventos cardiovasculares com atorvastatina 80 mg foi demonstrada em todos os grupos de pacientes exceto nos pacientes que entraram no estudo com AVC hemorrágico e apresentaram AVC hemorrágico recorrente (7 de atorvastatina vs. 2 de placebo), onde o número de eventos foi muito pequeno para discernir risco e benefício.

Em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg houve poucos casos de AVC de qualquer tipo (265 de atorvastatina vs. 311 de placebo) e poucos eventos de DAC (123 de atorvastatina vs. 204 de placebo). A mortalidade total foi similar nos grupos de tratamento (216 de atorvastatina vs. 211 de placebo). A incidência total de eventos adversos e eventos adversos sérios foi similar entre os grupos de tratamento.

Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica em Pacientes Pediátricos: em um estudo clínico duplo-cego, placebocontrolado, seguido de uma fase aberta, com 187 meninas pós-menarca e meninos, com idades variando entre 10 e 17 anos (média de idade de 14,1 anos), com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia grave, foram randomizados para atorvastatina (n = 140) ou placebo (n = 47) por 26 semanas e em seguida todos receberam atorvastatina durante 26 semanas. Os critérios para inclusão no estudo foram: um valor basal de LDL-C ≥ 190 mg/dL ou; um valor basal de LDL-C ≥ 160 mg/dL e histórico familiar positivo de hipercolesterolemia familiar ou doença cardiovascular prematura documentada em parentes de primeiro ou segundo grau. O valor basal médio de LDL-C foi de 218,6 mg/dL (variando entre 138,5 e 385,0 mg/dL) no grupo da atorvastatina comparado a 230,0 mg/dL (variando entre 160,0 e 324,5 mg/dL) no grupo do placebo. A dosagem de atorvastatina (uma vez ao dia) foi de 10 mg para as primeiras 4 semanas e aumentada para 20 mg se o nível de LDL-C fosse > 130 mg/dL. O número de pacientes tratados com atorvastatina que necessitaram de aumento de dose para 20 mg após 4 semanas durante a fase duplo-cega foi de 78 (55,7%). A atorvastatina diminuiu significantemente os níveis plasmáticos de CT, LDL-C, triglicérides e apo B durante as 26 semanas da fase duplo-cega (vide Tabela 1).

TABELA 1

Efeitos da redução de lipídeos da atorvastatina em meninos e meninas adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia grave (Mudança percentual média desde o valor basal ao endpoint na população com intenção de tratamento) Dosagem

N CT

LDL-C HDL-C Triglicérides Apo B Placebo 47 -1,5 -0,4 -1,9 1,0 0,7 Atorvastatina 140 -31,4 -39,6 2,8 -12,0 -34,0 CT = colesterol total, LDL-C = lipoproteína de baixa densidade, HDL-C = lipoproteína de alta densidade, TG = triglicérides.

O valor médio de LDL-C alcançado foi de 130,7 mg/dL (variando entre 70,0 e 242,0 mg/dL) no grupo da atorvastatina em comparação a 228,5 mg/dL (variando entre 152,0 e 385,0 mg/dL) no grupo placebo durante as 26 semanas da fase duplo-cega.

Nesse estudo controlado limitado não foi observado qualquer efeito no crescimento ou maturação sexual em meninos ou alteração na duração do ciclo menstrual em meninas. A atorvastatina não foi avaliada em estudos clínicos controlados envolvendo pacientes pré-púberes ou pacientes menores de 10 anos de idade. A segurança e eficácia das doses superiores a 20 mg não foram avaliadas em estudos controlados realizados com crianças. A eficácia de longo prazo da terapia com atorvastatina durante a infância para a redução da morbidade e mortalidade na idade adulta não foi estabelecida.

Hipercolesterolemia (familiar heterozigótica e não familiar) e Dislipidemia Mista (Fredrickson tipos IIa e IIb): a dose inicial recomendada dos comprimidos de atorvastatina cálcica é de 10 mg ou 20 mg, uma vez ao dia. Pacientes que precisam de uma grande redução no LDL-C (mais do que 45%) podem ser iniciados com 40 mg, uma vez ao dia. A taxa de dosagem dos comprimidos de atorvastatina de cálcio é de 10 mg a 80 mg, uma vez ao dia. Os comprimidos de atorvastatina cálcica podem ser administrados como dose única a qualquer momento do dia, com ou sem alimento. A dose inicial de atorvastatina cálcica deve ser individualizada de acordo com as características do paciente, assim como o objetivo da terapia e resposta (vide guias NCEP vigentes). Após iniciação e/ou na titulação dos comprimidos de atorvastatina cálcica, os níveis de lipídeo devem ser analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dosagem ajustada de acordo com a necessidade do paciente.

A atorvastatina reduz o CT, LDL-C, VLDL-C, apo B, triglicérides e aumenta o HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é observada dentro de duas semanas, e a resposta máxima ocorre normalmente em quatro semanas, mantendo-se durante a terapia.

Os estudos em pacientes pediátricos foram limitados a pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.

atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 Em dois estudos multicêntricos, placebo-controlados, dose-resposta, em pacientes com hipercolesterolemia, a atorvastatina foi administrada uma vez ao dia por 6 semanas, reduzindo significativamente o CT, LDL-C, apo B e triglicérides. A partir de 2 estudos dose-resposta em pacientes com hipercolesterolemia primária foram obtidos os seguintes resultados para placebo (n = 21), atorvastatina 10 mg (n = 22), 20 mg (n = 20), 40 mg (n = 21) e 80 mg (n = 23) respectivamente: CT = 4%, -29%, -33%, 37%, -45%. LDL-C = 4%, -39%, -43%, -50%, -60%. Apo B = 3%, -32%, -35%, -42%, -50%. Triglicérides = 10%, -19%, -26%, -29%, -37%. HDL-C = -3%, 6%, 9%, 6%, 5%. Não HDL-C/HDL-C = 7%, -34%, -41%, -45%, -53%.

Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, agrupados a partir de 24 estudos clínicos controlados, as mudanças percentuais médias (25º e 75º percentil) do valor basal de HDL-C para atorvastatina 10, 20, 40 e 80 mg foram 6,4 (variando entre -1,4 e 14,0); 8,7 (variando entre 0 e 17); 7,8 (variando entre 0 e 16) e 5,1 (variando entre -2,7 e 15), respectivamente. Adicionalmente, as análises dos dados demonstraram um decréscimo consistente e significativo no CT, LDLC, triglicérides, razão CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C.

Hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV): a resposta à utilização de atorvastatina em 64 pacientes com hipertrigliceridemia isolada tratados em vários estudos clínicos está na Tabela 1. Para os pacientes tratados com atorvastatina, o valor basal médio (mín.; máx.) de triglicérides foi de 565 (variando entre 267 e 1502).

Tabela 1 – Pacientes com níveis elevados de triglicérides; alterações percentuais médias (mín., máx.) a partir do valor basal Placebo atorvastatina 10 mg atorvastatina 20 mg atorvastatina 80 mg (n = 12) (n = 37) (n = 13) (n = 14) Triglicérides -12,4 (-36,6; 82,7) -41,0 (-76,2; 49,4) -38,7 (-62,7; 29,5) -51,8 (-82,8; 41,3)

CT

-2,3 (-15,5; 24,4) -28,2 (-44,9; -6,8) -34,9 (-49,6; -15,2) -44,4 (-63,5; -3,8) LDL-C 3,6 (-31,3; 31,6) -26,5 (-57,7; 9,8) -30,4 (-53,9; 0,3) -40,5 (-60,6; -13,8) HDL-C 3,8 (-18,6; 13,4) 13,8 (-9,7; 61,5) 11,0 (-3,2; 25,2) 7,5 (-10,8; 37,2)

VLDL-C

-1,0 (-31,9; 53,2) -48,8 (-85,8; 57,3) -44,6 (-62,2; -10,8) -62,0 (-88,2; 37,6) Não HDL-C -2,8 (-17,6; 30,0) -33,0 (-52,1; -13,3) -42,7 (-53,7; -17,4) -51,5 (-72,9; -4,3) Disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III): resultados de um estudo cruzado, aberto em 16 pacientes (genótipos 14 apo E2/E2 e 2 apo E3/E2) com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III).

Tabela 2 - Estudo aberto, cruzado, em 16 pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) Alteração Média em % (mín., máx.) Média (mín., máx.) Basal atorvastatina 10 mg atorvastatina 80 mg (mg/dL)

CT

442 (225; 1.320) -37 (-85; 17) -58 (-90; -31) Triglicérides 678 (273; 5.990) -39 (-92; -8) -53 (-95; -30) IDL-C + VLDL-C 215 (111; 613) -32 (-76; 9) -63 (-90; -8) Não HDL-C 411 (218; 1.272) -43 (-87; -19) -64 (-92; -36 Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica: a dose inicial recomendada dos comprimidos de atorvastatina em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de 10 mg a 80 mg diariamente. Os comprimidos de atorvastatina cálcica devem ser usados como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aferese LDL) nestes pacientes ou se tais tratamentos não estão disponíveis.

Em um estudo sem grupo controle, 29 pacientes com idades variando entre 6 e 37 anos com hipercolesterolemia familiar homozigótica receberam doses diárias de 20 a 80 mg de atorvastatina. A média de redução do LDL-C no estudo foi de 18%.

Vinte e cinco pacientes apresentaram uma redução média de LDL-C de 20% (variando entre 7 e 53%, média de 24%);

os 4 pacientes restantes tiveram aumentos de 7% a 24% no LDL-C.

Uso em Síndrome Isquêmica Aguda: no estudo clínico “Redução da Isquemia Miocárdica através da Redução Intensiva dos Níveis de Colesterol”, mais conhecido como estudo MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), foram estudados os efeitos da terapia com atorvastatina em eventos isquêmicos e sobre a mortalidade total. Nesse estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, foram avaliados 3.086 pacientes com síndromes coronárias agudas, angina instável ou infarto do miocárdio não transmural (infarto sem onda Q). Os pacientes foram tratados com procedimentos convencionais, incluindo dieta alimentar mais atorvastatina 80 mg ou placebo, administrado diariamente, por um período médio de tratamento de 16 semanas. Os níveis finais de LDL-C, CT, HDL-C e triglicérides foram 72 mg/dL; 147 mg/dL; 48 mg/dL e 139 mg/dL, respectivamente, no grupo tratado com atorvastatina, e 135 mg/dL; 217 mg/dL; 46 mg/dL e 187 mg/dL, respectivamente, no grupo utilizando placebo. A atorvastatina reduziu significantemente o risco de morte e eventos isquêmicos (Figura 1) em 16%. O risco de re-hospitalização para angina do peito com evidências documentadas de isquemia miocárdica foi reduzido significantemente em 26%. A atorvastatina reduziu o atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 risco de morte e eventos isquêmicos de forma igual e consistente em todos os valores de LDL-C basais. Além disso, reduziu o risco de morte e eventos isquêmicos tanto em pacientes com infarto do miocárdio não transmural (infarto sem onda Q) como em pacientes com angina instável, em homens e em mulheres e em pacientes com idade ≤ 65 anos e > 65 anos.

Figura 1. Tempo até o primeiro evento isquêmico ou morte.

Prevenção de Complicações Cardiovasculares: no estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), o efeito da atorvastatina na doença coronária fatal e não fatal foi avaliada em 10.305 pacientes hipertensos de 40 a 80 anos de idade (média de idade de 63 anos), sem histórico de infarto do miocárdio e com níveis de triglicérides < 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Além disso, todos os pacientes apresentavam pelo menos 3 outros fatores de risco cardiovasculares (CV): sexo masculino, idade > 55 anos, tabagismo, diabetes, história de cardiopatia congênita em um parente de primeiro grau, CT:HDL > 6, doença vascular periférica, hipertrofia ventricular esquerda, acidente vascular cerebral prévio, anormalidade específica em ECG, proteinúria/albuminúria. Neste estudo duplo-cego, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com medicação anti-hipertensiva (meta de PA < 140/90 mmHg para não diabéticos e < 130/80 mmHg para diabéticos) e alocados para receber atorvastatina 10 mg/dia (n = 5.168) ou placebo (n = 5.137). Considerando que o resultado do tratamento com a atorvastatina em comparação ao placebo excedeu o limiar de significância, em uma análise interina dos dados, o braço de redução lipídica foi encerrado precocemente (ASCOT-LLA) com 3,3 anos de seguimento ao invés de 5 anos, como originalmente planejado. Além disso, a pressão arterial foi bem controlada e semelhante em pacientes designados para atorvastatina e placebo. Essas alterações persistiram durante todo o período de tratamento.

A atorvastatina reduziu os índices relacionados aos seguintes eventos:

Eventos Redução do risco (%) No. de eventos (atorvastatina vs. placebo) 100 vs. 154 valor-p Eventos coronarianos (insuficiência cardíaca congestiva fatal mais 36% 0,0005 IM não fatal) Total de eventos cardiovasculares e procedimentos de 20% 389 vs. 483 0,0008 revascularização Total de eventos coronários 29% 178 vs. 247 0,0006 AVC fatal e não fatal* 26% 89 vs. 119 0,0332 a Doença coronária.

b Infarto do miocárdio.

* Embora a redução de AVC fatal e não fatal não tenha alcançado o nível de significância predefinido (p = 0,01), foi observada uma tendência favorável à redução de 26% do risco relativo.

A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular não foram reduzidas de forma significativa, apesar de ter sido observada uma tendência favorável.

No Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARDS), o efeito da atorvastatina na doença cardiovascular fatal ou não fatal foi avaliada em 2.838 pacientes com diabetes tipo 2, com idade entre 40 e 75 anos, sem história prévia de doença cardiovascular e com LDL ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) e triglicérides ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Além disso, todos os pacientes tinham pelo menos mais um fator dos seguintes fatores de risco cardiovascular: hipertensão, tabagismo, retinoplastia, microalbuminúria ou macroalbuminúria.

Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com atorvastatina 10 VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 atorvastatina_COM REV_VPS mg uma vez ao dia (n = 1.428) ou com placebo (n = 1.410) e acompanhados, em média, por 3,9 anos.

Uma vez que o efeito do tratamento com atorvastatina sobre o endpoint primário preencheu as regras pré-definidas de eficácia para a interrupção do estudo, o CARDS foi terminado 2 anos antes do esperado.

O efeito da atorvastatina na redução dos riscos absoluto e relativo foi o seguinte:

Eventos Redução do Risco No de Eventos Relativo (%) (atorvastatina vs.

placebo) Principais eventos cardiovasculares 37% 83 vs. 127 [infarto agudo do miocárdio (IAM) fatal e não fatal, infarto do miocárdio (IM) silencioso, morte por doença arterial coronariana transluminal percutânea (PTCA), revascularização AVC] IM (IAM fatal e não fatal, IM silencioso) 42% 38 vs. 64 valor-p 0,0010 0,0070 48% 21 vs. 39 0,0163 AVC (fatal e não fatal) IAM = infarto agudo do miocárdio; RVM = revascularização do miocárdio; DAC = doença arterial coronariana; IM = infarto do miocárdio; PTCA = angioplastia coronária transluminal percutânea.

Não houve evidência de uma diferença no efeito do tratamento do paciente por sexo, idade ou nível de LDL-C da linha de base. Uma redução no risco de morte de 27% (82 mortes no grupo placebo comparado a 61 mortes no braço tratado) foi observada com uma significância estatística limítrofe (p = 0,0592). A incidência geral dos eventos adversos ou eventos adversos sérios foi similar entre os grupos sob tratamento.

Prevenção Secundária de Eventos Cardiovasculares: no estudo Tratamento até Novas Metas mais conhecido como Treating to New Targets (TNT), o efeito de atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. atorvastatina cálcica 10 mg/dia na redução de eventos cardiovasculares foi avaliado em 10.001 indivíduos (94% de raça branca, 81% de sexo masculino, 38% ≥ 65 anos de idade) com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente que tinham atingido a meta de LDL-C < 130 mg/dL após completarem o período de introdução de 8 semanas com atorvastatina cálcica 10 mg/dia, em regime aberto. Os indivíduos foram randomizados para receber 10 mg/dia ou 80 mg/dia de atorvastatina cálcica e acompanhados por uma duração mediana de 4,9 anos. O endpoint primário foi o tempo até a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos cardiovasculares importantes: óbito em decorrência de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca ressuscitada e acidente vascular cerebral fatal e não fatal. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e colesterol não- HDL e HDL na semana 12 foram de 73 mg/dL, 145 mg/dL, 128 mg/dL, 98 mg/dL e 47 mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 80 mg de atorvastatina cálcica e 99 mg/dL, 177 mg/dL, 152 mg/dL, 129 mg/dL e 48 mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 10 mg de atorvastatina cálcica. O tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de eventos cardiovasculares maiores (MCVE) (434 eventos no grupo recebendo 80 mg/dia vs. 548 eventos no grupo recebendo 10 mg/dia) com uma redução do risco absoluto de 2,2% e do risco relativo de 22%, razão de risco de 0,78, IC de 95% (0,69-0,89), p = 0,0002 (vide Figura 2 e Tabela 3).

A redução global do risco foi consistente independentemente da idade (< 65, ≥ 65) ou sexo.

Figura 2. Efeito da atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 10 mg/dia no Tempo até a Ocorrência de Eventos Cardíacos Importantes (TNT) atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09

A

80 mg reduz atorvastatina significantemente o risco dos seguintes:

Endpoint Tabela 3 – Visão Geral dos Resultados de Eficácia no Estudo TNT atorvastatina 10 mg atorvastatina 80 Razão de riscoa (n = 5.006) mg (IC 95%) (n = 4.995) n (%) n (%) ENDPOINT primário Primeiro endpoint cardiovascular importante Componentes do Endpoint Primário Óbito por DCC 548 10,9 434 8,7 0,78 (0,69-0,89) 127 2,5 101 2,0 0,80 (0,61-1,03) IM não fatal, não relacionado ao procedimento Parada cardíaca ressuscitada Acidente vascular cerebral (fatal e não fatal) ENDPOINTS secundários* Primeira ICC com hospitalização 308 6,2 243 4,9 0,78 (0,66-0,93) 26 155 0,5 3,1 25 117 0,5 2,3 0,96 (0,56-1,67) 0,75 (0,59-0,96) 164 3,3 122 2,4 0,74 (0,59-0,94) Primeiro endpoint DVP Primeiro bypass da artéria coronária (CABG) ou outro procedimento de revascularização coronarianab 282 904 5,6 18,1 275 667 5,5 13,4 0,97 (0,83-1,15) 0,72 (0,65-0,80) atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 Primeiro endpoint documentado de anginab 615 Mortalidade por todas as causas 282 Componentes da mortalidade por todas as causas Óbito cardiovascular 155 Óbito não cardiovascular 127 Óbito decorrente de câncer 75 Outro óbito não cardiovascular 43 Suicídio, homicídio e outros óbitos 9 traumáticos não cardiovasculares a atorvastatina 80 mg: atorvastatina 10 mg.

b componente de outros endpoints secundários.

12,3 545 10,9 0,88 (0,79-0,99) 5,6 284 5,7 1,01 (0,85-1,19) 3,1 2,5 1,5 0,9 0,2 126 158 85 58 15 2,5 3,2 1,7 1,2 0,3 0,81 (0,64-1,03) 1,25 (0,99-1,57) 1,13 (0,83-1,55) 1,35 (0,91-2,00) 1,67 (0,73-3,82) * principal endpoint cardiovascular (MCVE) = morte devido doença cardíaca coronariana, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca ressuscitada e AVC fatal e não fatal.

** endpoints secundários não incluídos no endpoint primário.

HR = hazard ratio; IC = intervalo de confiança; IM = infarto do miocárdio; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; CABG bypass da artéria coronária.

Os intervalos de confiança dos endpoints secundários não foram ajustados para comparações múltiplas.

Dentre os eventos incluídos no endpoint primário de eficácia, o tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de infarto do miocárdio não fatal, e não relacionado ao procedimento e a taxa de acidente vascular cerebral fatal e não fatal, porém não reduziu a taxa de óbito decorrente de doença cardíaca coronariana ou a taxa de parada cardíaca ressuscitada (Tabela 3). Dentre os endpoints secundários pré-definidos, o tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de revascularização coronariana, angina e hospitalização por insuficiência cardíaca, porém não reduziu a taxa de doença vascular periférica. A redução da taxa de ICC com hospitalização foi observada em apenas 8% dos pacientes com história anterior de ICC.

Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação a todas as causas de mortalidade: 282 (5,6%) no grupo atorvastatina 10 mg/dia vs. 284 (5,7%) no grupo atorvastatina 80 mg/dia por todas as causas (Tabela 3). A proporção de pacientes com óbito cardiovascular, incluindo os componentes de óbito decorrente de ICC e acidente vascular cerebral fatal foi numericamente menor no grupo recebendo tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg que no grupo recebendo atorvastatina cálcica 10 mg. A proporção de indivíduos com óbito não cardiovascular foi numericamente maior no grupo recebendo tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg que no grupo recebendo atorvastatina cálcica 10 mg.

No estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva dos Lipídeos, mais conhecido como Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Study (IDEAL), o tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia foi comparado ao tratamento com sinvastatina 20 mg/dia a 40 mg/dia em 8.888 indivíduos com até 80 anos de idade e com histórico de DCC, para avaliar se poderia ser atingida uma redução no risco cardiovascular. Os pacientes eram na maioria de sexo masculino (81%), de raça branca (99%) e com idade média de 61,7 anos, apresentando níveis médios de LDL-C de 121,5 mg/dL por ocasião da randomização; 76% estavam recebendo terapia com estatina. Neste estudo prospectivo, randomizado, aberto, com desfecho cego (PROBE) sem período de introdução, os indivíduos foram acompanhados por uma duração mediana de 4,8 anos. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e colesterol HDL e não-HDL na semana 12 eram de 78 mg/dL, 145 mg/dL, 115 mg/dL, 45 mg/dL e 100 mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 80 mg de atorvastatina cálcica e 105 mg/dL, 179 mg/dL, 142 mg/dL, 47 mg/dL e 132 mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 20 mg a 40 mg de sinvastatina.

Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação ao endpoint primário, a taxa de primeiro evento coronariano importante (doença cardíaca coronariana fatal, infarto do miocárdio não fatal e parada cardíaca ressuscitada): 411 (9,3%) no grupo recebendo atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 463 (10,4%) no grupo recebendo sinvastatina 20 mg a 40 mg/dia, razão de risco 0,89, IC 95% (0,78-1,01), p = 0,07.

Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de tratamento com relação à mortalidade por todas as causas:

366 (8,2%) no grupo recebendo atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 374 (8,4%) no grupo recebendo sinvastatina 20 mg a 40 mg/dia. A proporção de pacientes com óbito cardiovascular ou não cardiovascular foi similar aos grupos recebendo atorvastatina cálcica 80 mg e sinvastatina 20 mg a 40 mg.

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas A atorvastatina cálcica é um agente de redução de lípides sintéticos, que é um inibidor da HMG-CoA redutase. Esta enzima catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, uma etapa inicial e limitante da velocidade na biossíntese do colesterol.

A fórmula empírica de atorvastatina cálcica é (C33H34FN2O5)2Ca • 3H2O e o seu peso molecular é 1209,42. A sua fórmula estrutural é:

A atorvastatina cálcica é um pó cristalino branco a esbranquiçado, praticamente insolúvel em soluções aquosas de pH 4 e abaixo.

Ele é muito pouco solúvel em água destilada, pH 7,4 tampão de fosfato e acetonitrilo; ligeiramente solúvel em etanol; e livremente solúvel em metanol.

Mecanismo de Ação: a atorvastatina é um inibidor seletivo e competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima limitante da velocidade que converte HMG-Co-A a mevalonato, um precursor de esteróis, incluindo o colesterol. Em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista, a atorvastatina reduz o CT (colesterol total), LDL-C (lipoproteína de baixa densidade) e apo B (apolipoproteína B). A atorvastatina também reduz o VLDL-C (lipoproteínas de densidade muito baixa) e os TG (triglicérides) e produz aumentos variáveis no HDL-C (lipoproteínas de alta densidade).

A atorvastatina diminui os níveis plasmáticos de colesterol e lipoproteínas através da inibição da HMG-CoA redutase e da síntese de colesterol no fígado, e aumenta o número de receptores de LDL hepáticos na superfície da célula, aumentando a absorção e o catabolismo do LDL.

A atorvastatina reduz a produção e o número de partículas de LDL. Produz um aumento marcante e prolongado na atividade do receptor de LDL, além de promover uma alteração benéfica na qualidade das partículas de LDL circulantes. O fármaco é eficaz na redução de LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que não responde normalmente à medicação de redução lipídica.

A atorvastatina e alguns de seus metabólitos são farmacologicamente ativos em humanos. O principal sítio de ação da atorvastatina é o fígado, que é o principal local de síntese de colesterol e clearance de LDL. A redução no LDL-C está mais relacionada à dose do medicamento do que à concentração sistêmica do fármaco. A individualização da dose do medicamento deve ser baseada na resposta terapêutica (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 atorvastatina_COM REV_VPS Em um estudo dose-resposta, a atorvastatina (10 mg – 80 mg) demonstrou reduzir as concentrações de CT (30% –46%), LDLC (41% – 61%), apo B (34% – 50%) e triglicérides (14% – 33%). Estes resultados são compatíveis em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incluindo pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependentes.

Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a atorvastatina reduz o CT, o LDL-C, o VLDL-C, a apo B, triglicérides e nãoHDL-C, e aumenta o HDL-C. Em pacientes com disbetalipoproteinemia, reduz a lipoproteína de densidade intermediáriacolesterol (IDL-C).

Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, reunidos em 24 estudos controlados, o aumento percentual médio a partir do valor basal no HDL-C para atorvastatina (10 mg – 80 mg) foi de 5,1 – 8,7% de maneira não relacionada à dose. Além disso, a análise destes dados demonstrou uma redução significativa relacionada à dose nas proporções de CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C, variando de -29% para -44% e -37% para -55%, respectivamente.

Propriedades Farmacocinéticas Farmacocinética e Metabolismo Absorção: a atorvastatina é rapidamente absorvida após administração oral e concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção e as concentrações plasmáticas aumentam em proporção à sua dose. A atorvastatina em comprimidos apresenta biodisponibilidade entre 95% e 99% em comparação à solução. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistêmica da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistêmica é atribuída ao clearance pré-sistêmico na mucosa gastrintestinal e/ou ao metabolismo hepático de primeira passagem. Embora o alimento diminua a taxa e a extensão da absorção do fármaco em aproximadamente 25% e 9%, respectivamente, como observado através da Cmáx e da ASC, a redução no LDL-C é semelhante se a atorvastatina for administrada com ou sem alimentos. As concentrações plasmáticas de atorvastatina são mais baixas (aproximadamente 30% para Cmáx e ASC) após a administração do medicamento à noite, quando comparada à administração pela manhã. Entretanto, a redução no LDL-C é a mesma independente da hora em que o fármaco é administrado (vide item 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Distribuição: o volume médio de distribuição da atorvastatina é de aproximadamente 381 litros. A atorvastatina apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas igual ou superior a 98%. Uma proporção glóbulo vermelho do sangue/plasma de aproximadamente 0,25 indica baixa penetração do fármaco nos glóbulos vermelhos do sangue (eritrócitos).

Metabolismo: a atorvastatina é amplamente metabolizada a derivados orto e para-hidroxilados e a vários produtos de betaoxidação. A inibição da HMG-CoA redutase pelos metabólitos orto e para-hidroxilados in vitro é equivalente àquela observada com a atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade inibitória circulante sobre a HMG-CoA redutase é atribuída aos metabólitos ativos. Estudos in vitro sugerem a importância do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo hepático P450 3A4, conforme o aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina em humanos após coadministração de eritromicina, um inibidor conhecido desta isoenzima. Estudos in vitro também indicaram que a atorvastatina é um inibidor fraco do citocromo P450 3A4. A coadministração de atorvastatina e terfenadina não produziu um efeito clinicamente significante nas concentrações plasmáticas da terfenadina, um composto predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 3A4. Portanto, é improvável que a atorvastatina altere significantemente a farmacocinética de outros substratos do citocromo P450 3A4 (vide item 6.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Em animais, o metabólito orto-hidroxilado sofre posteriormente glicuronidação.

Excreção: a atorvastatina e seus metabólitos são eliminados principalmente na bile após metabolismo hepático e/ou extrahepático; entretanto, o fármaco parece não sofrer recirculação entero-hepática. A meia-vida de eliminação plasmática média em humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas, devido à contribuição dos metabólitos ativos. Menos de 2% de uma dose de atorvastatina é recuperada na urina após administração oral.

A atorvastatina é um substrato dos transportadores hepáticos, transportador OATP1B1 e OATP1B3. Metabólitos de atorvastatina são substratos do OATP1B1. A atorvastatina também é identificada como substrato dos transportadores de efluxo MDR1 e BCRP, o que pode limitar a absorção intestinal e a depuração biliar da atorvastatina.

Populações Especiais Idosos: as concentrações plasmáticas da atorvastatina se apresentam mais elevadas (aproximadamente 40% para Cmáx e 30% para ASC) em indivíduos idosos sadios (65 anos de idade ou mais) do que em adultos jovens. O estudo ACCESS avaliou especificamente pacientes idosos com relação ao alcance da meta de tratamento segundo o Programa Nacional de Colesterol dos EUA (NCEP – National Cholesterol Education Program). O estudo incluiu 1.087 pacientes com menos de 65 anos, 815 atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 pacientes com mais de 65 anos e 185 pacientes com mais de 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças entre pacientes idosos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetivo do tratamento de lípides.

Crianças: não foram conduzidos estudos de farmacocinética na população pediátrica.

Sexo: as concentrações plasmáticas de atorvastatina em mulheres são diferentes das observadas nos homens (aproximadamente 20% mais altas para Cmáx e 10% mais baixas para ASC). Entretanto, não houve diferenças clinicamente significativas do efeito nos lípides entre homens e mulheres.

Insuficiência renal: disfunção renal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas ou no efeito da atorvastatina como hipolipemiante. Portanto, não é necessário o ajuste de dose em pacientes com disfunção renal (vide item 8. POSOLOGIA E

MODO DE USAR).

Hemodiálise: apesar de não terem sido realizados estudos em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal, não se espera que a hemodiálise aumente significativamente o clearance da atorvastatina, uma vez que este fármaco se liga amplamente às proteínas plasmáticas.

Insuficiência hepática: as concentrações plasmáticas de atorvastatina aumentam acentuadamente (aproximadamente 16 vezes na Cmáx e 11 vezes na ASC) em pacientes com hepatopatia alcoólica crônica (classe B de Child-Pugh) (vide item 4.

CONTRAINDICAÇÕES).

Interações medicamentosas: o efeito de medicamentos coadministrados sobre a farmacocinética de atorvastatina, bem como o efeito da atorvastatina sobre a farmacocinética de medicamentos coadministrados é resumido nas Tabelas 5 e 6 (vide item 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Tabela 4 – Efeitos na farmacocinética da atorvastatina devido coadministração de medicamentos atorvastatina Medicamento coadministrado e regime de Dose (mg) dose Proporção da Proporção da ASC& Cmáx& # 8,7 10,7 ciclosporina 5,2 mg/kg/dia, dose estável 10 mg, uma vez ao dia, por 28 dias # tipranavir 500 mg, duas vezes ao dia / 9,4 8,6 ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, 7 dias 10 mg, dose única # glecaprevir 400 mg, uma vez ao dia / pibrentasvir 120 mg uma vez ao dia, 7 dias 10 mg, uma vez ao dia por 7 dias 8,3 22,0 20 mg, dose única 10 mg, dose única 7,9 1,95 10,6 4,3 40 mg, dose única 2,3 2,7 40 mg, dose única 2,12 1,7 20 mg, uma vez ao dia, por lopinavir 400 mg, duas vezes ao dia / ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14 dias 4 dias #,‡ 40 mg, uma vez ao dia, por saquinavir 400 mg, duas vezes ao dia / 4 dias ritonavir 400 mg, duas vezes ao dia, 15 dias 5,9 4,7 3,9 4,3 # 4,5 5,4 3,4 2,2 # telaprevir 750 mg a cada 8 horas, 10 dias # elbasvir 50 mg, uma vez ao dia / grazoprevir 200 mg, uma vez ao dia, 13 dias * boceprevir 800 mg, três vezes ao dia, 7 dias # simeprevir 150 mg, uma vez ao dia, 10 dias # claritromicina 500 mg, duas vezes ao dia, 9 80 mg, uma vez ao dia, por dias 8 dias # darunavir 300 mg, duas vezes ao dia / ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 9 dias 10 mg, uma vez ao dia, por 4 dias atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 # itraconazol 200 mg, uma vez ao dia, 4 dias 40 mg, dose única 3,3 1,20 # letermovir 480 mg, uma vez ao dia, 10 dias 20 mg, dose única 3,29 2,17 # fosamprenavir 700 mg, duas vezes ao dia / ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14 dias 10 mg, uma vez ao dia, por 4 dias # fosamprenavir 1.400 mg, duas vezes ao dia, 10 mg, uma vez ao dia, por 4 dias 14 dias 2,5 2,8 2,3 4,0 # nelfinavir 1.250 mg, duas vezes ao dia, 14 10 mg, uma vez ao dia, por dias 28 dias 1,74 2,2 # suco de Grapefruit 240 mL, uma vez ao 40 mg, dose única dia a,* diltiazem 240 mg, uma vez ao dia, 28 dias 40 mg, dose única eritromicina 500 mg, quatro vezes ao dia, 7 10 mg, dose única dias anlodipino 10mg, dose única 80 mg, dose única cimetidina 300mg, quatro vezes ao dia, 2 10 mg , uma vez ao dia, semanas por 2 semanas colestipol 10g, duas vezes ao dia, 24 40 mg, uma vez ao dia, por semanas 8 semanas Maalox TC® 30mL, quatro vezes ao dia, 17 10 mg, uma vez ao dia, por dias 15 dias 1,37 1,16 1,51 1,33 1,00 1,38 1,18 1,00 0,91 0,89

NA

0,74** 0,66 0,67 efavirenz 600 mg, uma vez ao dia, 14 dias #rifampicina 600 mg, uma vez ao dia, 7 dias (coadministrado)† #rifampicina 600 mg, uma vez ao dia, 5 dias (doses separadas)† #genfibrozila 600 mg, duas vezes ao dia, 7 dias #fenofibrato 160 mg, uma vez ao dia, 7 dias 10 mg por 3 dias 40 mg, dose única 0,59 1,12 1,01 2,9 40 mg, dose única 0,20 0,60 40 mg, dose única 1,35 1,00 40 mg, dose única 1,03 1,02 & Representa proporção de tratamentos (medicamento coadministrado com atorvastatina vs atorvastatina isolada).

vide itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, para significância clínica.

* Aumentos elevados na ASC (proporção da ASC até 2,5) e/ou Cmáx (proporção da Cmáx até 1,71) foram relatados com o consumo excessivo de suco de Grapefruit (≥ 750 mL – 1,2 litro/dia).

** Proporção baseada em amostra única administrada 8 – 16 h pós-dose.

† Devido ao mecanismo de dupla interação da rifampicina, é recomendada a coadministração simultânea de atorvastatina com rifampicina, visto que o atraso na administração de atorvastatina após administração de rifampicina foi associada a uma redução significativa das concentrações plasmáticas de atorvastatina.

‡ A dose de saquinavir e ritonavir neste estudo não é a dose usada clinicamente. O aumento da exposição à atorvastatina quando usada clinicamente, provavelmente seja superior ao observado no presente estudo. Por isso cautela deve ser tomada e a menor dose necessária deve ser usada.

# Tabela 5 – Efeito da atorvastatina na farmacocinética de medicamentos coadministrados atorvastatina Medicamento coadministrado e regime de dose Medicamento/Dose (mg) Proporção da ASC& Proporção da Cmáx& antipirina, 600 mg, dose única 1,03 0,89 80 mg, uma vez ao dia por 15 dias 80 mg, uma vez ao dia por 10 dias # digoxina 0,25 mg, uma vez ao dia, 20 dias 1,15 1,20 40 mg, uma vez ao dia por 22 dias contraceptivo oral, uma vez ao dia, 2 meses - noretindrona 1 mg - etinilestradiol 35 µg 1,28 1,19 1,23 1,30 atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 10 mg, dose única tipranavir 500 mg, duas vezes ao dia / ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, 7 dias 1,08 0,96 10 mg, uma vez ao dia por 4 dias 10 mg, uma vez ao dia por 4 dias fosamprenavir 1.400 mg, duas vezes 0,73 0,82 ao dia, 14 dias fosamprenavir 700 mg, duas vezes ao 0,99 0,94 dia / ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14 dias & Representa proporção de tratamentos (medicamento coadministrado com atorvastatina versus atorvastatina isolada).

# vide item “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”, para significância clínica.

Dados de Segurança Pré-Clínicos Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios da Fertilidade: a atorvastatina não se mostrou carcinogênica em ratos. A dose máxima utilizada foi 63 vezes maior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos (80 mg/dia) e de 8 a 16 vezes maior baseada nos valores de ASC (0-24). Em um estudo de 2 anos realizado com camundongos, as incidências de adenomas hepatocelulares em machos e de carcinomas hepatocelulares em fêmeas se mostraram aumentadas na dose máxima utilizada, que foi 250 vezes superior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos. A exposição sistêmica foi de 6 a 11 vezes superior, baseada na ASC (0-24). Todos os outros fármacos quimicamente semelhantes desta classe induziram tumores em ratos e camundongos com doses de 12 a 125 vezes superiores à dose clínica máxima recomendada, baseada em mg/kg de peso corpóreo.

A atorvastatina não demonstrou potencial mutagênico ou clastogênico em 4 testes in vitro, com ou sem ativação metabólica, nem em 1 estudo in vivo. Apresentou-se negativa para o teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli e no ensaio in vitro de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT) forward mutation em células pulmonares de hamster chinês. Não produziu aumentos significantes em aberrações cromossômicas no ensaio in vitro com células pulmonares de hamster chinês e se apresentou negativa no teste in vivo de mouse micronucleus.

Não foi observado efeito adverso na fertilidade ou reprodução em ratos machos que receberam doses de atorvastatina de até 175 mg/kg/dia ou em fêmeas que receberam doses de até 225 mg/kg/dia. Estas doses são de 100 a 140 vezes superiores, em mg/kg de peso corpóreo, à dose máxima recomendada para humanos. A atorvastatina não causou efeito adverso nos parâmetros de esperma ou sêmen, ou na histopatologia do órgão reprodutivo em cães que receberam doses de 10 mg/kg, 40 mg/kg ou 120 mg/kg por 2 anos.

4. CONTRAINDICAÇÕES A atorvastatina cálcica é contraindicada a pacientes que apresentam:

• Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula;

• Doença hepática ativa ou elevações persistentes inesperadas das transaminases séricas, excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade (ULN);

ou que estão:

• Grávidas, amamentando ou a mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. A atorvastatina cálcica deve ser administrada a adolescentes e mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos de idade.

Vast® (atorvastatina cálcica) é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Em indivíduos em fase de crescimento ou pré-púberes, a terapêutica de escolha inicial para a hipercolesterolemia familiar heterozigótica é constituída por fármacos não absorvidos, como a colestiramina ou o colestipol. A associação desses agentes com atorvastatina cálcica pode ser utilizada para que doses mais elevadas de atorvastatina não sejam necessárias para atingir as metas de tratamento. Foram conduzidos estudos de eficácia e segurança em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar por um período máximo de 52 semanas. Portanto, recomenda-se adequada monitoração desses pacientes quando o período de administração de atorvastatina cálcica for superior a 1 ano.

Efeitos Hepáticos: assim como ocorre com outros agentes redutores de lípides da mesma classe, elevações moderadas [> 3 vezes o limite superior da normalidade (ULN)] das transaminases séricas foram relatadas após tratamento com atorvastatina. A função hepática foi monitorada tanto durante estudos clínicos de atorvastatina pré-comercialização quanto em estudos póscomercialização, administrando-se as doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg. Aumentos persistentes nas transaminases séricas (> 3 vezes o limite superior da normalidade em duas ou mais ocasiões) ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 atorvastatina nestes estudos clínicos. A incidência dessa anormalidade foi de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. Em geral, os aumentos não estavam associados à icterícia ou a outros sinais e sintomas clínicos. Quando a dose de atorvastatina foi reduzida ou o tratamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminases retornaram aos níveis anteriores ao tratamento. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com uma dose reduzida de atorvastatina sem sequelas.

Estudo Tratamento até Novas Metas (Treating to New Targets - TNT): no estudo TNT, incluindo 10.001 indivíduos com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente tratados com atorvastatina cálcica 10 mg/dia (n = 5.006) ou atorvastatina cálcica 80 mg/dia (n = 4.995), foram observados mais eventos adversos sérios e descontinuações em decorrência de eventos adversos no grupo recebendo a dose alta de atorvastatina (92, 1,8%; 497, 9,9%, respectivamente) comparado ao grupo recebendo a dose baixa (69, 1,4%; 404, 8,1%, respectivamente) durante uma mediana de acompanhamento de 4,9 anos. Elevações persistentes nas transaminases [≥ 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) duas vezes dentro de 4-10 dias] ocorreram em 62 (1,3%) indivíduos recebendo atorvastatina 80 mg e em nove (0,2%) indivíduos recebendo atorvastatina 10 mg. Elevações na creatina quinase (≥ 10 vezes o LSN) foram de modo geral baixas, porém mais altas no grupo de tratamento recebendo a dose alta de atorvastatina (13; 0,3%) comparado ao grupo recebendo a dose baixa de atorvastatina (6; 0,1%).

Estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva de Lipídeos (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering - IDEAL): o estudo IDEAL incluiu 8.888 indivíduos tratados com atorvastatina cálcica 80 mg/dia (n = 4.439) ou sinvastatina 20-40 mg/dia (n = 4.449), não foi observada diferença na frequência global de eventos adversos ou eventos adversos sérios entre os grupos de tratamento, durante uma mediana de tratamento de 4,8 anos. Testes de função hepática devem ser realizados antes do início e periodicamente durante o tratamento. Pacientes que desenvolverem qualquer sinal ou sintoma sugestivo de danos hepáticos devem realizar testes de função hepática. Os que desenvolverem níveis de transaminases elevados devem ser monitorados até que a(s) anormalidade(s) se resolva(m). Se um aumento de AST e ALT maior que 3 vezes o limite superior da normalidade persistir, recomenda-se a redução da dose ou a descontinuação do tratamento com atorvastatina cálcica. A atorvastatina pode causar elevação dos níveis de transaminases (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

A atorvastatina deve ser utilizada com precaução em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou apresentam histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações persistentes e inesperadas das transaminases são contraindicações ao uso de atorvastatina (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Efeitos na Musculatura Esquelética: mialgia foi relatada em pacientes tratados com atorvastatina (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Miopatia, definida como dor ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK) maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, deve ser considerado em qualquer paciente com mialgias difusas, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou elevações consideráveis de CPK. Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente a ocorrência inesperada de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente se for acompanhada de mal-estar ou febre. O tratamento com atorvastatina cálcica deve ser descontinuado no caso de ocorrência de níveis consideravelmente elevados de CPK ou se diagnóstico ou suspeita de miopatia. O risco de miopatia é aumentado com a administração concomitante de medicamentos que aumentam a concentração sistêmica de atorvastatina (vide itens 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas). Muitos destes fármacos inibem o metabolismo do citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) e/ou o transporte do fármaco. A CYP 3A4 é a principal isoenzima hepática conhecida por estar envolvida na biotransformação da atorvastatina. Os médicos que considerarem o tratamento concomitante de atorvastatina e fibratos, eritromicina, medicamentos imunossupressores, antifúngicos azólicos, inibidores da protease do HIV / HCV, inibidores HCV NS5A / NS5B, letermovir ou niacina em doses que alteram o perfil lipídico, devem avaliar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e devem monitorar cuidadosamente os pacientes para qualquer sinal e sintoma de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e durante qualquer período de aumento de dose de um dos medicamentos. Por isso, doses menores iniciais e de manutenção de atorvastatina também devem ser consideradas quando a atorvastatina é administrada concomitantemente com os medicamentos citados (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Não se recomenda o uso concomitante de atorvastatina e ácido fusídico, portanto, a suspensão temporária de atorvastatina é aconselhável durante o tratamento com ácido fusídico (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Determinações periódicas de creatina fosfoquinase (CPK) podem ser consideradas em tais situações, mas não há qualquer garantia de que tal monitoração irá prevenir a ocorrência de miopatia grave. A atorvastatina pode causar elevação dos níveis de creatina fosfoquinase (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Há relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (MNI) durante ou após o tratamento com algumas estatinas (vide item 9. Reações Adversas). MNI é clinicamente caracterizado por fraqueza muscular proximal persistente e creatina quinase sérica elevada, que persiste apesar da descontinuação do tratamento com estatina, anticorpo anti-HMG CoA redutase positivo e melhora com agentes imunossupressores.

atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 Assim como ocorre com outros fármacos dessa classe, foram relatados raros casos de rabdomiólise acompanhada de insuficiência renal aguda decorrente de mioglobinúria. Histórico de comprometimento renal pode ser fator de risco para desenvolver rabdomiólise. Os efeitos musculoesqueléticos de tais pacientes devem ser monitorados frequentemente. O tratamento com atorvastatina cálcica deve ser interrompido temporariamente ou descontinuado em qualquer paciente com uma condição grave e aguda sugestiva de miopatia ou com um fator de risco que o predisponha ao desenvolvimento de insuficiência renal decorrente de rabdomiólise (por exemplo, infecção aguda grave, hipotensão, cirurgia de grande porte, politraumatismos, distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrolíticos e convulsões não controladas).

AVC Hemorrágico: uma análise post-hoc de um estudo clínico com 4.731 pacientes sem DAC que tiveram AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) no período de 6 meses e foram iniciados com atorvastatina 80 mg, apresentaram uma incidência maior de AVC hemorrágico no grupo com atorvastatina 80 mg comparado ao grupo com placebo (55 da atorvastatina vs. 33 do placebo). Pacientes com AVC hemorrágico prévio parecem apresentar um risco maior para AVC hemorrágico recorrente (7 de atorvastatina vs. 2 de placebo). Entretanto, em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg ocorreram poucos eventos de AVC de qualquer tipo (265 vs. 311) e poucos eventos de DAC (123 vs. 204) (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacodinâmicas – AVC recorrente).

Função endócrina: aumentos nos níveis de hemoglobina A1c (HbA1c) e glicose sérica em jejum foram relatados com inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, incluindo a atorvastatina. O risco de hiperglicemia, entretanto, é compensado positivamente pela redução no risco vascular com estatinas.

Fertilidade, gravidez e lactação: A atorvastatina cálcica é contraindicada durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas adequadas. Vast® (atorvastatina cálcica) deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto. A atorvastatina cálcica é contraindicada durante a lactação. Não se sabe se a atorvastatina é excretada no leite materno. Devido ao potencial de ocorrência de reações adversas em lactentes, mulheres utilizando atorvastatina cálcica não devem amamentar.

Atorvastatina cálcica é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso em Crianças: a segurança e eficácia em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado de 6 meses de duração em meninas pós-menarca e meninos, com idade variando entre 10 e 17 anos. Os pacientes tratados com atorvastatina cálcica apresentaram um perfil de eventos adversos similar àqueles observados em indivíduos do grupo placebo. Os eventos adversos mais comumente observados nos 2 grupos, independente da avaliação de causalidade, foram as infecções. Não foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta população de pacientes. Neste estudo controlado limitado não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual em rapazes ou no prolongamento do ciclo menstrual das adolescentes. As adolescentes devem ser aconselhadas sobre os métodos contraceptivos apropriados enquanto estiverem submetidas à terapia com atorvastatina cálcica (vide itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Atorvastatina cálcica não foi avaliada em estudos clínicos controlados envolvendo pacientes pré-adolescentes ou pacientes com idade inferior a 10 anos de idade. A eficácia clínica foi avaliada com doses de até 80 mg/dia durante 1 ano em um estudo não controlado em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, incluindo 8 pacientes pediátricos.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas: não há evidências de que a atorvastatina cálcica possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O risco de miopatia durante o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase se apresenta aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, niacina em doses que alteram o perfil lipídico ou inibidores do citocromo P450 3A4/transportadores, por exemplo, eritromicina e antifúngicos azólicos (vide a seguir e nos itens 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso combinado com outros medicamentos e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Efeitos na Musculatura Esquelética).

Inibidores do CYP 3A4 A atorvastatina é metabolizada pelo CYP 3A4. Administração concomitante de atorvastatina com inibidores do citocromo P450 3A4 pode levar a aumentos na concentração plasmática de atorvastatina. A extensão da interação e potencialização dos efeitos dependem da variabilidade dos efeitos sobre CYP 3A4.

- eritromicina/claritromicina: a coadministração de atorvastatina com eritromicina (500 mg, quatro vezes ao dia ou a cada VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 atorvastatina_COM REV_VPS 6 horas) ou claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia ou a cada 12 horas), inibidores conhecidos do CYP 3A4, foi associada a concentrações plasmáticas mais elevadas da atorvastatina (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Efeitos na Musculatura Esquelética e item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas);

- Inibidores da protease: a coadministração de atorvastatina e inibidores da protease, inibidores conhecidos do CYP 3A4 foi associada ao aumento nas concentrações plasmáticas de atorvastatina (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas);

- cloridrato de diltiazem: a coadministração de atorvastatina (40 mg) com diltiazem (240 mg) foi associado com concentrações plasmáticas maiores de atorvastatina (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas);

- cimetidina: um estudo de interação de atorvastatina com cimetidina foi realizado e não foi observada interação clinicamente significativa (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas);

- itraconazol: a administração concomitante de atorvastatina (20 mg a 40 mg) com itraconazol (200 mg) foi associada ao aumento na ASC de atorvastatina (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas);

- Suco de grapefruit: contém 1 ou mais componentes que inibem a CYP 3A4 e pode aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina, especialmente com consumo excessivo de suco de grapefruit (> 1,2 litros por dia) (vide item 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).

Inibidor de transportadores A atorvastatina é um substrato dos transportadores hepáticos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).

A administração concomitante de 10 mg de atorvastatina e 5,2 mg/kg/dia de ciclosporina resultou num aumento da exposição à atorvastatina (relação de ASC: 8,7; vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacocinéticas). A ciclosporina é um inibidor do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, proteína multirresistente 1 (MDR1) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), assim como CYP 3A4, aumentando assim a exposição à atorvastatina. Não exceda 10 mg de atorvastatina por dia (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Uso combinado com outros medicamentos).

O glecaprevir e pibrentasvir são inibidores de OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP. Estudos de interação farmacocinética mostraram aumento na exposição de atorvastatina quando administrada concomitantemente a glecaprevir/pibrentasvir.

Portadores de hepatite C em tratamento com glecaprevir/pibrentasvir devem considerar estatinas alternativas (ou terapias hipolipemiantes alternativas). A coadministração com atorvastatina não é recomendada durante as semanas de tratamento com glecaprevir/pibrentasvir. Caso seja utilizada em associação a glecaprevir/pibrentasvir, a dose de atorvastatina não deve exceder 10 mg dia (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso combinado com outros medicamentos).

O elbasvir e grazoprevir são inibidores de OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP, aumentando assim a exposição à atorvastatina. Utilizar com precaução e com a menor dose necessária (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso combinado com outros medicamentos).

A administração concomitante de atorvastatina 20 mg e letermovir 480 mg pordia resultou num aumento da exposição à atorvastatina (relação de ASC: 3,29; vide item 3. CARATERÍTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).

O letermovir inibe os transportadores de efluxo P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e o transportador hepático OATP1B1/1B3, aumentando assim a exposição à atorvastatina. Não exceder 20 mg de atorvastatina por dia (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Uso combinado com outros medicamentos).

A magnitude das interações medicamentosas mediadas por CYP3A e OATP1B1/1B3 em medicamentos coadministrados pode ser diferente quando o letermovir é coadministrado com ciclosporina. O uso de atorvastatina não é recomendado em pacientes que tomam letermovir coadministrado com ciclosporina.

Indutores do CYP 3A4: a administração concomitante de atorvastatina com indutores do CYP 3A4 (por ex., efavirenz, rifampicina) pode levar a reduções variáveis nas concentrações plasmáticas de atorvastatina. Devido ao mecanismo de interação dupla de rifampicina, (indução e inibição do CYP 3A4 de hepatócito transportador de captação OATP1B1), é recomendada a coadministração simultânea de atorvastatina com rifampicina, visto que o atraso na administração de atrovastatina após administração de rifamcipina tem sido associada com uma redução significativa nas concentrações plasmáticas de atorvastatina (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).

VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 atorvastatina_COM REV_VPS - Antiácidos: a coadministração de atorvastatina com um antiácido na forma de suspensão oral contendo hidróxido de magnésio e de alumínio provocou uma diminuição nas concentrações plasmáticas de atorvastatina (proporção da ASC: 0,66);

entretanto, a redução no LDL-C não apresentou alterações.

- antipirina: uma vez que a atorvastatina não afeta a farmacocinética da antipirina, não são esperadas interações com outros fármacos metabolizados através das mesmas isoenzimas.

- colestipol: as concentrações plasmáticas de atorvastatina foram menores (proporção da concentração: 0,74) quando o colestipol foi administrado com atorvastatina. Entretanto, os efeitos nos lípides foram maiores quando a atorvastatina e colestipol foram coadministrados em comparação à administração isolada de qualquer um dos fármacos.

- digoxina: quando foram coadministradas doses múltiplas de digoxina e atorvastatina 10 mg, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio não foram afetadas. Entretanto, as concentrações de digoxina aumentaram (proporção da ASC: 1,15) após a administração diária de digoxina com atorvastatina 80 mg. Pacientes utilizando digoxina devem ser monitorados adequadamente.

- azitromicina: a coadministração de atorvastatina (10 mg, 1 vez ao dia) com azitromicina (500 mg, 1 vez ao dia) não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina.

- Contraceptivos orais: a coadministração de atorvastatina com um contraceptivo oral contendo noretindrona e etinilestradiol aumentou a área de concentração versus os valores da curva do tempo (ASC) da noretindrona (proporção da ASC: 1,28) e do etinilestradiol (proporção da ASC: 1,19). Estas elevações devem ser consideradas na escolha do contraceptivo oral em mulheres utilizando atorvastatina.

- varfarina: foi realizado um estudo de interação de atorvastatina com varfarina e não foi observada qualquer interação clinicamente significante.

- colchicina: embora os estudos de interação com atorvastatina e colchicina não tenham sido realizados, casos de miopatia têm sido relatados onde atorvastatina foi coadministrada com colchicina e cautela deve ser exercida ao prescrever atorvastatina com colchicina.

- anlodipino: num estudo de interação medicamentosa em pacientes saudáveis, a coadministração de atorvastatina 80 mg com anlodipino 10 mg resultou em um aumento na exposição de atorvastina (proporção da ASC: 1,18) que não foi clinicamente significativa.

- ácido fusídico: embora estudos de interação com atorvastatina e ácido fusídico não tenham sido realizados, existe um risco aumentado de rabdomiólise em pacientes recebendo uma combinação de estatinas, incluindo a atorvastatina, e ácido fusídico.

O mecanismo desta interação não é conhecido. Em pacientes em que a utilização de ácido fusídico sistêmico é considerada essencial, o tratamento com estatinas deve ser descontinuado durante toda a duração do tratamento com o ácido fusídico. A terapia com estatina pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais, onde o uso prolongado de ácido fusídico sistêmico é necessário, por exemplo, para o tratamento de infecções graves, a necessidade de coadministração de atorvastatina e ácido fusídico somente deve ser considerada em uma análise caso a caso e sob rigorosa supervisão médica. O paciente deve ser aconselhado a procurar imediatamente o médico se sentir quaisquer sintomas de fraqueza muscular, dor ou sensibilidade.

- Outros tratamentos concomitantes: em estudos clínicos, a atorvastatina foi utilizada concomitantemente c o m agentes anti-hipertensivos e terapia de reposição de estrógenos sem evidências de interações adversas clinicamente significantes.

Estudos de interação com agentes específicos não foram realizados.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da umidade.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto: comprimido revestido oblongo branco, sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 atorvastatina_COM REV_VPS

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Geral: antes de ser instituída a terapia com atorvastatina cálcica deve ser realizada uma tentativa de controlar a hipercolesterolemia com dieta apropriada, exercícios e redução de peso em pacientes obesos, e tratar outros problemas médicos subjacentes. O paciente deve continuar com a dieta padrão para redução do colesterol durante o tratamento com atorvastatina cálcica. A dose pode variar de 10 mg a 80 mg, em dose única diária. As doses podem ser administradas a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. As doses inicial e de manutenção, devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de LDL-C, a meta do tratamento e a resposta do paciente. Após o início do tratamento e/ou durante o ajuste de dose de atorvastatina, os níveis lipídicos devem ser analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dose deve ser ajustada adequadamente.

Hipercolesterolemia Primária e Hiperlipidemia Combinada (Mista): a maioria dos pacientes é controlada com 10 mg de atorvastatina em dose única diária. A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas, e a resposta máxima é geralmente atingida em 4 semanas. A resposta é mantida durante tratamento crônico.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica: em um estudo de uso compassivo em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, a maioria dos pacientes respondeu a 80 mg de atorvastatina com uma redução maior que 15% no LDL-C (18% – 45%).

Uso em Crianças (idade entre 10 e 17 anos) com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica: para pacientes com 10 anos ou mais, a dose inicial recomendada de atorvastatina cálcica é de 10 mg/dia; a dose máxima recomendada é de 20 mg/dia (não foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta população de pacientes). As doses devem ser individualizadas de acordo com a meta recomendada para a terapia (vide itens 1. INDICAÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacodinâmicas). Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: vide itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: a insuficiência renal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas ou na redução de LDL-C com atorvastatina cálcica. Portanto, o ajuste de dose não é necessário (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Uso em Idosos: Não foram observadas diferenças entre pacientes idosos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetivo do tratamento de lípides (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacocinéticas: Populações Especiais).

Uso combinado com outros medicamentos: quando a coadministração de atorvastatina e ciclosporina, telaprevir, a combinação de tipranavir/ritonavir, ou glecaprevir/pibrentasvir é necessária, a dose de atorvastatina não deve exceder 10 mg.

O uso de atorvastatina não é recomendado em pacientes que tomam letermovir coadministrado com ciclosporina.

Foram observadas também interações medicamentosas farmacocinéticas que resultaram no aumento sistêmico de atorvastatina com outros inibidores de protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (lopinavir/ ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir/ritonavir e nelfinavir), inibidores de protease da hepatite C (HCV) (bocepravir, elbasvir/grazoprevir, simeprevir), claritromicina, itraconazol e letermovir. Deve-se ter precaução na coadministração de atorvastatina e estes medicamentos, e é recomendada avaliação clínica apropriada para garantir que a menor dose necessária de atorvastatina seja empregada (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Efeitos na musculatura esquelética e item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Dose Omitida Caso o paciente esqueça-se de tomar atorvastatina cálcica no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS A atorvastatina é geralmente bem tolerada. As reações adversas foram geralmente de natureza leve e transitória. Um banco de dados de 16.066 pacientes dos estudos de atorvastatina placebo-controlados (8.755 atorvastatina cálcica versus 7.311 atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 placebo) tratados por um período médio de 53 semanas, descontinuaram devido a eventos adversos 5,2% de pacientes recebendo atorvastatina e 4,0% dos pacientes recebendo placebo.

Os efeitos adversos mais frequentes (≥ 1%) que podem ser associados ao tratamento com atorvastatina, em pacientes participando de estudos clínicos placebo-controlados incluem:

Reação comum (> 1/100 e < 1/10):

Infecções e infestações: nasofaringite.

Distúrbios do metabolismo e nutricional: hiperglicemia.

Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal: dor faringolaríngea, epistaxe.

Distúrbios gastrintestinais: diarreia, dispepsia, náusea, flatulência.

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo: artralgia, dor nas extremidades, dor musculoesquelética, espasmos musculares, mialgia, edema articular.

Laboratorial: alterações nas funções hepáticas, aumento da creatina fosfoquinase sanguínea.

Os seguintes efeitos adversos adicionais foram relatados nos estudos placebo-controlados com atorvastatina:

Distúrbios psiquiátricos: pesadelo.

Distúrbios dos olhos: visão turva.

Distúrbios do ouvido e labirinto: tinido.

Distúrbios gastrintestinais: desconforto abdominal, eructação.

Distúrbios hepatobiliares: hepatite e colestase.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: urticária.

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo: fadiga muscular, cervicalgia.

Distúrbios gerais e condição do local de administração: mal-estar, febre.

Laboratorial: células brancas positivas na urina.

Nem todos os efeitos listados acima tiveram, necessariamente, uma relação de causalidade associada ao tratamento com atorvastatina.

Pacientes Pediátricos (idade entre 10 e 17 anos) Os pacientes tratados com atorvastatina têm um perfil de efeitos adversos geralmente semelhantes ao dos pacientes tratados com placebo, as experiências adversas mais comuns observadas em ambos os grupos, independentemente da avaliação de causalidade, foram as infecções.

Experiência Pós-Comercialização Na experiência pós-comercialização de atorvastatina cálcica os seguintes efeitos indesejáveis adicionais foram relatados:

Distúrbios hematológico e linfático: trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico: reações alérgicas (incluindo anafilaxia).

Lesão, envenenamento e complicações do procedimento: ruptura do tendão.

Distúrbios do metabolismo e nutricional: aumento de peso.

Distúrbios do sistema nervoso: hipoestesia, amnesia, tontura, disgeusia.

Distúrbios gastrintestinais: pancreatite.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, angioedema, eritema multiforme, rash bolhoso.

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo: rabdomiólise, miopatia necrosante autoimune, miosite, dor nas costas.

Distúrbios gerais e condição do local de administração: dor no peito, edema periférico, fadiga.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Não há tratamento específico para superdose com atorvastatina. No caso de superdose, o paciente deve receber tratamento sintomático e devem ser instituídas medidas de suporte, conforme a necessidade. Devido à alta ligação às proteínas plasmáticas, a hemodiálise não deve aumentar o clearance do medicamento significativamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

atorvastatina_COM REV_VPS VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 M.S.: 1.0043. 1137 Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 10/04/2023.

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EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 – Itapevi – SP CNPJ: 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira Histórico de alterações da bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 05/08/2015 22/02/2016 No do expediente 069136915 5 128783516 9 19/07/2016 209509416 2 25/10/2018 103058118 5 Assunto 10452 –

GENÉRICO

Notificação de Alteração Texto de Bula – RDC 60/12 – 10452 –

GENÉRICO

Notificação de Alteração Texto de Bula – RDC 60/12 – 10452 –

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Notificação de Alteração Texto de Bula – RDC 60/12 10452 –

GENÉRICO

Notificação de Alteração atorvastatina_COM REV_VPS Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente No do expediente Assunto Não aplicável Não aplicável Não aplicável Dados das alterações de bulas Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VP) Apresentações relacionadas Não aplicável Não aplicável

VPS

Comprimido revestido 10mg, 20mg e 40mg

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Comprimido revestido 10mg, 20mg e 40mg

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Comprimido revestido 10mg, 20mg e 40mg

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Comprimido revestido 10mg, 20mg e 40mg Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável O que devo saber antes de usar este medicamento?

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Resultados de Eficácia Características Farmacológicas Advertências e Precauções Interações Medicamentosas Reações Adversas Características Farmacológicas Interações Medicamentosas Posologia e modo de usar Identificação do medicamento VERSÃO 10 - Esta versão altera a versão anterior 09 Texto de Bula – RDC 60/12 05/05/2020 01/02/2021 11/11/2022 Não aplicável 139847120 3 041704621 6 493169622 8 Não aplicável 10452 –

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Notificação de Alteração Texto de Bula – RDC 60/12 10452 –

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Notificação de Alteração Texto de Bula – RDC 60/12 10452 –

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Notificação de Alteração Texto de Bula – RDC 60/12 10452 –

GENÉRICO

Notificação de Alteração Texto de Bula – RDC 60/12 atorvastatina_COM REV_VPS O que devo saber antes de usar este medicamento?

Dizeres Legais Identificação do medicamento O que devo asber nates de usar este medicamento?

Como devo usar este medicamento?

Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Não aplicável Características farmacológicas Advertências e precauções Intervenções medicamentosas Posologia e modo de usar 6. Interações medicamentosas

VP/VPS

Comprimido revestido 10mg, 20mg e 40mg

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Comprimido revestido 10mg, 20mg e 40mg

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Comprimido revestido 10mg, 20mg e 40mg

ATORVASTATINA CÁLCICA

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A. - 61190096000192 BULA DO MÉDICO

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

USO ORAL

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

TABELA 1

N CT

CT

VLDL-C

CT

A

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

POSOLOGIA E MODO DE USAR).

MODO DE USAR).

NA

4. CONTRAINDICAÇÕES A atorvastatina cálcica é contraindicada a pacientes que apresentam:

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

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