TACROLIMO

EMS S/A - 57507378000365 BULA DO MÉDICO

tacrolimo

EMS S/A

Cápsula 1 mg e 5 mg

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

tacrolimo “Medicamento Genérico, Lei n º. 9.787, de 1999”

APRESENTAÇÕES

Cápsula de 1 mg. Embalagem contendo 10, 50* ou 100* unidades.

Cápsula de 5 mg. Embalagem contendo 50 ou 100* unidades.

Com sachê de sílica em embalagem de alumínio (Flow-Pack).

*Embalagem hospitalar

USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de 1 mg contém:

tacrolimo (na forma monoidratada) . . . . . . . . 1 mg excipiente* q.s.p . . . . . . . . 1 cap *hipromelose, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, cloreto de metileno e álcool etílico.

Cada cápsula de 5 mg contém:

tacrolimo (na forma monoidratada) . . . . . . . . 5 mg excipiente* q.s.p . . . . . . . . 1 cap *hipromelose, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, cloreto de metileno e álcool etílico.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES O tacrolimo é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes submetidos a transplantes alogênicos de fígado, rins e coração. Recomenda-se que tacrolimo seja utilizado concomitantemente com corticosteroides adrenais.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Transplante Hepático A segurança e a eficácia da imunossupressão baseada em tacrolimo após transplante ortotópico de fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina. Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de imunossupressão baseada em tacrolimo mostrou-se equivalente ao regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Em um estudo clínico envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, 263 pacientes foram randomizados antes da cirurgia para o tratamento baseado em tacrolimo, enquanto 266 foram randomizados para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos 12 centros, foi utilizado o mesmo protocolo de CBIR, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes. Esse estudo clínico excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤ 12 anos).

Em um segundo estudo clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8 centros na Europa, antes da cirurgia, 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em tacrolimo, enquanto 275 para CBIR. Neste estudo, cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço de controle ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitiu-se a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres com metástases, além do hepático primário.

A sobrevida do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante no grupo com regime imunossupressor baseado em tacrolimo é equivalente àquela observada nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral do paciente (grupos submetidos a regime imunossupressor baseado em tacrolimo e CBIR combinados) foi de 88% no estudo norte-americano e de 78% no estudo europeu.

A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos submetidos ao regime imunossupressor baseado em tacrolimo e CBIR combinados) foi de 81% no estudo norte-americano e de 73% no estudo europeu. Nos dois estudos, a mediana de tempo de conversão da via de administração do tacrolimo de intravenosa para oral foi de 2 dias.

Devido à natureza e ao desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante Renal Foi realizado um estudo clínico de Fase III, prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em tacrolimo após transplante renal. Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram excluídos do estudo.

Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão baseada em tacrolimo, enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo submetido ao regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e azatioprina.

A sobrevida geral de 1 ano dos pacientes e do enxerto foi de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foi equivalente entre os dois tratamentos do estudo.

Devido à natureza e ao desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante cardíaco Dois estudos clínicos comparativos, abertos, randomizados avaliaram a eficácia e segurança da imunossupressão baseada no uso de tacrolimo e ciclosporina em transplante cardíaco ortotópico primário. Em um estudo clínico conduzido na Europa, 314 pacientes receberam um regime de indução de anticorpos, corticosteroides e azatioprina em combinação com tacrolimo ou ciclosporina modificada por 18 meses. Em um estudo clínico de 3 braços conduzido nos EUA, 331 pacientes receberam corticosteroides e tacrolimo mais sirolimo, tacrolimo mais micofenolato de mofetila (MMF) ou ciclosporina modificada mais MMF por 1 ano.

No estudo clínico europeu, a sobrevida paciente/enxerto aos 18 meses após o transplante foi semelhante entre os grupos de tratamento, 92% no grupo de tacrolimo e 90% no grupo da ciclosporina. No estudo clínico dos EUA, a sobrevida do paciente e do enxerto aos 12 meses foi semelhante à sobrevida de 93% no grupo de tacrolimo mais MMF e à sobrevida de 86% no grupo de ciclosporina modificada mais MMF. No estudo clínico europeu, as concentrações mínimas de ciclosporina estiveram acima do intervalo-alvo pré-definido (ou seja, 100 a 200 ng/mL) no Dia 122 e acima de 32 a 68% dos pacientes do grupo de tratamento com ciclosporina, ao passo que as concentrações de tacrolimo estiveram dentro do intervalo alvo pré-definido (ou seja, 5 a 15ng/mL) em 74 a 86% dos pacientes do grupo de tratamento com tacrolimo. Os dados deste estudo europeu indicam que a partir da 1ª semana até os 3 meses após o transplante, aproximadamente 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 8 a 20ng/mL, e de 3 meses até 18 meses após o transplante, aproximadamente 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 6 a 18ng/mL.

O estudo clínico conduzido nos EUA apresentava um terceiro grupo com um regime de combinação de sirolimo, 2 mg por dia, e a dose total de tacrolimo. Entretanto, este regime foi associado a risco maior de complicações de cicatrização de feridas, insuficiência renal, diabetes mellitus insulinodependente pós-transplante, e essa combinação não é recomendada.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas O tacrolimo prolonga a sobrevida do receptor e dos órgãos transplantados em modelos animais de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros.

Em animais, demonstrou-se que o tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, em maior grau, reações mediadas por células, como rejeição ao enxerto, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença de enxerto contra hospedeiro.

Mecanismo de ação No nível molecular, os efeitos do tacrolimo parecem ser mediados através da ligação a uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolimo liga-se específica e competitivamente à calcineurina inibindo-a, levando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução de sinal das células T. Dessa forma, evita-se a transcrição de um conjunto distinto de genes que regulam a produção de linfocinas.

O tacrolimo é um agente imunossupressor altamente potente, que demonstra sua atividade tanto em experimentos in vitro quanto in vivo.

Em particular, o tacrolimo inibe a formação de linfócitos citotóxicos, que são principalmente responsáveis pela rejeição do enxerto. O tacrolimo suprime a ativação das células T, a proliferação de células B dependentes de células T auxiliares, bem como a formação de linfocinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferon gama) e a expressão do receptor de interleucina-2.

Propriedades Farmacocinéticas A atividade do tacrolimo é devida, principalmente, ao fármaco-mãe. Os parâmetros farmacocinéticos (Média ± DP) do tacrolimo foram determinados após administração intravenosa (IV) e oral (VO) em voluntários sadios, em pacientes receptores de transplante renal, hepático e cardíaco.

Parâmetros Farmacocinéticos de tacrolimo (média ± DP) em pacientes e indivíduos saudáveis Via de Parâmetros (Média ± DPk) administração População

N

Cmáx Tmáx

AUC

t1/2

CI V

(dose) (ng/mL) (h) (ng•h/mL) (h) (L/h/kg) (L/kg) Voluntários sadios 8

IV

(0,025 mg/kg/4h) a a 598b ± 125 34,2 ± 7,7 0,040 ± 0,009 1,91 ± 0,31 16

VO

(5 mg) 29,7 ± 7,2 1,6 ± 0,7 243c ± 73 34,8 ± 11,4 0,041d ± 0,008 1,94d ± 0,53

IV

294e 18,8 0,083 1,41 (0,02 a a ± 262 ±16,7 ± 0,050 ± 0,66 mg/kg/12h) Receptores

VO

de 26 203e 19,2 3,0 f f f (0,2 transplante ± 10,3 ± 42 mg/kg/dia) renal

VO

288 24,2 f f f 1,5 (0,3 ± 93 ± 15,8 mg/kg/dia)

IV

3300e 11,7 0,053 0,85 (0,05 a a Receptores ± 2130 ± 3,9 ± 0,017 ± 0,30 mg/kg/12h) de transplante

VO

68,5 2,3 519e hepático f f f (0,3 17 ± 30,0 ± 1,5 ± 179 mg/kg/dia)

IV

11 (0,01 23,6 ± 0,051 ± f mg/kg/dia coo a a 954g ± 334 9.22 0,015 infusão Receptores contínua) de 2,1

VO

82,7 j ± 14,7 ± transplante a f f [0,5 – 11 (0,075 63,2 7,79 cardíaco 6,0]i mg/kg/dia) 1,5

VO

24,5 ± [0,4 – 142 j ± 116 a f f 14 (0,15 13,7 4,0]i mg/kg/dia) a: Não aplicável; b: AUC0-120; c: AUC0-72; d: Corrigido para biodisponibilidade individual; e: AUC0-inf; f: Não aplicável; g: AUC0-t; h: Determinado após a primeira dose; i: Mediana [intervalo]; j: AUC0-12, k: DP = desvio padrão - Não aplicável.

Devido à variabilidade inter-sujeitos na farmacocinética do tacrolimo, é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total, e não as concentrações plasmáticas, representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do tacrolimo.

Absorção No homem, o tacrolimo demonstrou ser absorvido ao longo do trato gastrointestinal.

Após a administração oral de tacrolimo cápsulas, as concentrações máximas (Cmáx) de tacrolimo no sangue são atingidas em cerca de 1 a 3 horas. Em alguns pacientes, o tacrolimo parece ser absorvido continuamente durante um período prolongado, originando um perfil de absorção relativamente estável. A biodisponibilidade oral média do tacrolimo varia entre 20% e 25%.

Após a administração oral (0,30 mg/kg/dia) em pacientes submetidos a transplante de fígado, as concentrações de estado de equilíbrio do tacrolimo foram atingidas dentro de 3 dias na maioria dos pacientes.

Em voluntários sadios, as cápsulas tacrolimo 0,5 mg, tacrolimo 1 mg e tacrolimo 5 mg mostraram-se bioequivalentes, quando administradas em dose equivalente.

A taxa e o grau de absorção do tacrolimo são maiores em jejum. A presença de alimentos diminui a taxa e o grau de absorção do tacrolimo, sendo o efeito mais pronunciado após uma refeição rica em lipídios. O efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos pronunciado.

Em pacientes estáveis submetidos a transplante de fígado, a biodisponibilidade oral do tacrolimo foi reduzida quando administrado após uma refeição com uma quantidade moderada de lipídios (34% de calorias). As diminuições da AUC (27%) e da Cmáx (50%) e o aumento do tmáx (173%) no sangue total foram evidentes.

Em um estudo com pacientes estáveis submetidos a transplante renal e que receberam tacrolimo imediatamente após o café da manhã habitual, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. As diminuições da AUC (2 a 12%) e da Cmáx (15 a 38%), e o aumento do tmáx (38 a 80%) no sangue total foram evidentes.

A biodisponibilidade absoluta de tacrolimo foi de 23 ± 9% nos pacientes adultos submetidos a transplante cardíaco (N = 11) e de 18 ± 5% em voluntários saudáveis (N =16). Em 25 pacientes submetidos a transplante cardíaco, em um intervalo de concentração de 2 a 24 ng/mL, o coeficiente de correlação foi de 0,89 após uma dose oral de 0,075 ou 0,15 mg/kg/dia no estado de equilíbrio.

O fluxo biliar não influencia a absorção do tacrolimo.

Existe forte correlação entre a AUC e as concentrações mínimas no sangue total em estado de equilíbrio. O monitoramento das concentrações mínimas no sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica.

Distribuição e eliminação Nos humanos, a distribuição de tacrolimo após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação sistêmica, o tacrolimo liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de distribuição das concentrações de sangue total/plasma de aproximadamente 20:1.

No plasma, o tacrolimo é altamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à α-1-glicoproteína ácida.

O tacrolimo é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300 L (indivíduos sadios). Os dados correspondentes derivados do sangue total mostraram uma média de 47,6 L.

O tacrolimo é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de 2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos ao transplante de fígado, rim e coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e 3,9 L/h, respectivamente.

Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que aquela apresentada por pacientes adultos submetidos a transplante de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócritos e proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de tacrolimo, ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados os responsáveis pelo aumento das taxas de depuração observado após o transplante.

A meia-vida do tacrolimo é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas. Em pacientes adultos e pediátricos submetidos a transplante de fígado, a média foi de 11,7 horas e de 12,4 horas, respectivamente, em comparação com 15,6 horas em receptores adultos de transplante renal. O aumento das taxas de depuração contribui para a meia-vida mais curta observada em receptores de transplantes.

Metabolismo e Biotransformação O tacrolimo é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4 (CYP3A4) e o citocromo P450-3A5 (CYP3A5). O tacrolimo também é consideravelmente metabolizado na parede intestinal.

Existem vários metabólitos identificados. Apenas um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante à do tacrolimo. Os outros metabólitos têm atividade fraca ou nenhuma atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do tacrolimo.

Excreção Após a administração intravenosa e oral do tacrolimo marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes. Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de tacrolimo inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando a metabolização praticamente completa do tacrolimo antes da sua eliminação: a bile foi a principal via de eliminação.

Dados Pré-clínicos de Segurança Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos.

Em ratos, o tacrolimo causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e nos olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de tacrolimo.

A administração subcutânea de tacrolimo a ratos machos em doses de 2 ou 3 mg/kg/dia (1,6 a 6,4 vezes a faixa posológica clínica baseada na área de superfície corporal) resultou numa redução relacionada à dose na contagem de espermatozoides.

A administração de tacrolimo por via oral na dose de 1,0 mg/kg (0,8 a 2,2 vezes a faixa posológica clínica baseada na área de superfície corporal) a ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento, bem como a matrizes durante a gestação e a lactação, foi associada com morte embrionária e efeitos adversos sobre a reprodução feminina, indicados por taxa mais elevada de perda pós-implantação e maior número de crias não paridas ou inviáveis. Quando administrado na dose de 3,2 mg/kg (2,6 a 6,9 vezes a faixa posológica clínica baseada na área de superfície corporal), o tacrolimo foi associado com toxicidade materna e paterna, bem como com toxicidade reprodutiva, inclusive efeitos adversos acentuados sobre ciclos estrais, parto, viabilidade e malformações das crias.

Foi observado um efeito negativo do tacrolimo na fertilidade masculina em ratos, na forma de redução da contagem e da motilidade dos espermatozoides.

Populações especiais Pacientes Pediátricos A farmacocinética do tacrolimo foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após a administração intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume médio de distribuição e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas, 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente.

Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a Cmáx médias foram 337 ± 167 ng•h /mL e 43,4 ± 27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31 ± 21%.

Após a administração de tacrolimo, as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para atingir uma concentração mínima semelhante do tacrolimo.

A farmacocinética do tacrolimo também foi estudada em pacientes submetidos a transplante de rim, com idades entre 8,2 ± 2,4 anos.

Após a administração intravenosa de uma dose de 0,06 mg/kg/dia (variação de 0,06 – 0,09) a 12 pacientes pediátricos (8 do sexo masculino e 4 do sexo feminino), a meia-vida terminal média e a depuração média foram de 10,2 ± 5,0 horas (variação de 3,4 – 25) e de 0,12 ± 0,04 L/h/kg (variação de 0,06 – 0,17), respectivamente. Após a administração oral aos mesmos pacientes, a AUC e Cmáx médias foram de 181 ± 65 ng•h/mL (variação de 81 – 300) e 30 ± 11 ng/mL (variação de 14 – 49), respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi de 19 ± 14% (variação de 5,2 – 56).

Pacientes com Insuficiência Hepática e Renal As médias dos parâmetros farmacocinéticos do tacrolimo, após administração única em pacientes com insuficiência hepática e renal, são apresentadas na tabela abaixo.

População (n° de pacientes) Farmacocinética em Pacientes com Insuficiência Renal e Hepática Dose AUC0-t (ng•h/mL) Insuficiência renal (n=12) 0,02 mg/kg/4h

IV

Insuficiência 0,02 mg/kg/4h t1/2 (h) V (L/kg) CI (L/h/kg) 393 ± 123 (t=60 h) 26,3 ± 9,2 1,07 ± 0,20 0,038 ± 0,014 367 ± 107 60,6 ± 43,8 3,1 ± 1,6 0,042 ± 0,02 hepática moderada (n=6) Insuficiência hepática grave (n=6, IV) (n=5, VO) b

IV

(t=72 h) 7,7 mg

VO

488 ± 320 (t=72 h) 0,02 mg/kg/4h

IV

(n=2) 762 ± 204 (t=120 h) 0,01 mg/kg/8h

IV

(n=4) 8 mg VO (n=1) 5 mg VO (n=4) 4 mg VO (n=1) 289 ± 117 (t=144 h) 658 (t=120 h) 533 ± 156 (t=144 h) Intervalo:

27,8-141 66,1 ± 44,8 Intervalo:

29,5-138 198 ± 158 Intervalo: 81436 119 ± 35 Intervalo: 85178 3,7 ± 4,7* 0,034 ± 0,019a 3,9 ± 1,0 0,017 ± 0,013 3,1 ± 3,4*a 0,016 ± 0,011a a: corrigida para biodisponibilidade;

b: 1 paciente não recebeu a dose por via oral;

IV: intravenosa VO: via oral.

Pacientes com Insuficiência Renal A farmacocinética do tacrolimo após a administração de dose única intravenosa foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 estavam em diálise, creatinina sérica de 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram semelhantes em ambos os grupos.

A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção renal foi semelhante à de voluntários normais.

Pacientes com Insuficiência Hepática A farmacocinética do tacrolimo foi determinada em 6 pacientes com disfunção hepática leve (média do escore de Pugh: 6,2) após administrações de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais.

A farmacocinética do tacrolimo foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh: > 10). A depuração média foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática grave, independentemente da via de administração.

Raça A farmacocinética do tacrolimo foi estudada após uma única administração intravenosa e oral de tacrolimo aos seguintes voluntários sadios: 10 afro-americanos, 12 latino-americanos e 12 caucasianos. Não houve diferenças farmacocinéticas significativas entre os três grupos étnicos após uma infusão IV de 0,015 mg / kg por 4 horas.

Entretanto, após uma única administração oral de 5 mg, a Cmáx média (± DP) de tacrolimo em afro-americanos (23,6 ± 12,1 ng / mL) foi significativamente menor que em caucasianos (40,2 ± 12,6 ng / mL) e em latinoamericanos (36,2 ± 15,8 ng / mL) (p < 0,01).

A AUC0-inf média tendeu a ser menor em afro-americanos (203 ± 115 ng•h / mL) que em caucasianos (344 ± 186 ng • h / mL) e latino-americanos (274 ± 150 ng•h / mL).

A média da biodisponibilidade oral absoluta (F) (± DP) em afro-americanos (12 ± 4,5%) e latino-americanos (14 ± 7,4%) foi significativamente menor que em caucasianos (19 ± 5,8%, p = 0,011).

Não houve diferença significativa na média do T1/2 terminal entre os três grupos étnicos (variação de aproximadamente 25 a 30 horas).

A comparação retrospectiva dos pacientes afro-americanos e caucasianos submetidos ao transplante de rim indicou que os pacientes afro-americanos necessitavam de doses mais elevadas de tacrolimo para atingirem concentrações mínimas semelhantes.

Sexo Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética do tacrolimo. No entanto, não se observa diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios e em pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático e cardíaco indica que não há diferenças relacionadas ao sexo.

4. CONTRAINDICAÇÕES O tacrolimo é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo ou a qualquer componente da fórmula do medicamento. O tacrolimo é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a outros macrolídeos.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Gerenciamento da imunossupressão Somente médicos com experiência em terapia imunossupressora e tratamento de pacientes transplantados devem prescrever tacrolimo. Os pacientes que usam o medicamento devem ser monitorados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para monitorar o paciente.

Monitoramento de Rotina Durante o período inicial após o transplante, os seguintes parâmetros devem ser monitorados de forma rotineira:

• pressão arterial para investigar possível hipertensão;

• eletrocardiograma (ECG);

• estado neurológico e visual;

• níveis de glicemia em jejum para investigar possível hiperglicemia ou diabetes mellitus;

• níveis de eletrólitos no sangue (particularmente potássio sérico para investigar possível hiperpotassemia);

• testes de função hepática e renal;

• parâmetros hematológicos;

• valores de coagulação e proteínas plasmáticas.

Se forem observadas alterações clinicamente relevantes, deve-se considerar o ajuste do esquema imunossupressor.

Os níveis de tacrolimo no sangue podem variar significativamente durante episódios de diarreia. Por essa razão, recomenda-se monitoramento extra da concentração de tacrolimo durante esses episódios.

Erros de Medicação Foram observados erros de medicação, inclusive a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de formulações de tacrolimo com liberação imediata ou prolongada. Isso resultou em reações adversas graves, inclusive rejeição de enxerto, ou outras reações adversas que poderiam ocorrer como consequência de exposição insuficiente ou excessiva ao tacrolimo. Os pacientes devem ser mantidos sob uma única formulação de tacrolimo com a posologia diária correspondente. Alterações na formulação ou na posologia só devem ser feitas sob a supervisão atenta de um médico especialista em transplante.

Hipertrofia do Miocárdio Hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, relatadas como cardiomiopatias, têm sido observadas em raras ocasiões com o uso de tacrolimo. A maioria dos casos foi reversível, ocorrendo principalmente em crianças com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolimo muito superiores aos níveis máximos recomendados.

Outros fatores observados que aumentam o risco dessas situações clínicas incluíram doença cardíaca pré-existente, uso de corticosteroides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema.

Consequentemente, os pacientes de alto risco, principalmente crianças, que estão recebendo imunossupressão substancial devem ser monitorados com exames, como ecocardiograma ou eletrocardiograma (ECG) pré e póstransplante (por exemplo, inicialmente aos três meses e, depois, aos 9-12 meses).

Caso se desenvolvam anormalidades, deve-se considerar a redução da dose de tacrolimo ou a alteração do tratamento para outro agente imunossupressor.

Hipertensão Hipertensão arterial é um efeito adverso comum inerente à terapia com tacrolimo e pode necessitar de tratamento anti-hipertensivo. O controle da pressão sanguínea pode ser obtido com o uso de qualquer agente anti-hipertensivo comum, embora se deva ter cautela ao usar determinados agentes anti-hipertensivos associados à hiperpotassemia (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina).

Os agentes bloqueadores dos canais de cálcio podem aumentar as concentrações sanguíneas de tacrolimo e, portanto, requerem redução da dose de tacrolimo.

Prolongamento do intervalo QT O tacrolimo pode prolongar o intervalo QT/QTc e pode causar Torsades de pointes. Evite o uso de tacrolimo em pacientes com síndrome do QT longo congênito.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, aqueles que fazem uso de determinados medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que levam ao prolongamento do intervalo QT e aqueles com distúrbios eletrolíticos, como hipopotassemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia, deve-se considerar a realização de eletrocardiograma e monitoramento de eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio) periodicamente durante o tratamento.

Infecções Graves Pacientes que estão recebendo imunossupressores, inclusive tacrolimo, têm maior risco de desenvolver infecções bacterianas, virais, fúngicas e por protozoários, inclusive reativação de infecção (p.ex. reativação de hepatite B) e infecções oportunistas (vide abaixo).

Essas infecções podem levar a resultados graves e/ou fatais.

Devido ao perigo de supressão excessiva do sistema imunológico, o que pode aumentar a suscetibilidade à infecção, a combinação de terapia imunossupressora deve ser utilizada com cautela.

Infecções por poliomavírus Os pacientes que estão recebendo agentes imunossupressores, inclusive tacrolimo, têm maior risco de apresentar infecções oportunistas, inclusive infecções por poliomavírus. Em pacientes transplantados, as infecções por poliomavírus podem ter desfechos graves e, às vezes, fatais. Esses desfechos incluem nefropatia associada ao poliomavírus (NAPV), principalmente devido à infecção pelo vírus BK, e leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, que foram observadas em pacientes que receberam tacrolimo.

A NAPV está associada a desfechos graves, inclusive a deterioração da função renal e a perda do enxerto renal. O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar aqueles com risco de NAPV.

Foram relatados casos de LMP em pacientes tratados com tacrolimo. A LMP, que às vezes é fatal, comumente apresenta-se com hemiparesia, apatia, confusão, deficiências cognitivas e ataxia. Os fatores de risco para LMP incluem o tratamento com terapias imunossupressoras e comprometimento da função imunológica. Para pacientes imunodeprimidos, os médicos devem considerar a investigação de LMP no diagnóstico diferencial dos que relatarem sintomas neurológicos, e a consulta a um neurologista deve ser clinicamente indicada.

Devem ser consideradas reduções na imunossupressão para pacientes que desenvolverem evidências de NAPV ou LMP. Os médicos também devem considerar o risco que a redução da imunossupressão pode representar para o funcionamento do enxerto.

Infecções por Citomegalovírus (CMV) Pacientes que estão recebendo agentes imunossupressores, inclusive tacrolimo, têm maior risco de desenvolver viremia por CMV e doença por CMV.

O risco da doença por CMV é maior entre pacientes transplantados que eram soronegativos para CMV no momento do transplante e que receberam um enxerto de um doador soropositivo para CMV. Existem abordagens terapêuticas para limitar a doença por CMV e elas devem ser rotineiramente consideradas.

O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar pacientes com risco de doença por CMV. Deve-se considerar a redução da quantidade de imunossupressão nos pacientes que desenvolvem viremia por CMV e/ou doença por CMV.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Em caso de suspeita de dengue, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Diabetes mellitus pós-transplante O tacrolimo mostrou ser a causa do aparecimento de diabetes mellitus em estudos clínicos realizados com transplantes de fígado, rim e coração. O surgimento de diabetes mellitus pós-transplante pode ser reversível em alguns pacientes. Pacientes hispânicos e afro-americanos submetidos ao transplante de rim apresentam maior risco.

As concentrações de glicose no sangue devem ser monitoradas com frequência em pacientes tratados com tacrolimo.

Transplante renal Vinte por cento dos pacientes receptores de transplante renal tratados com tacrolimo relataram diabetes mellitus insulinodependente pós-transplante (DMPT) (consulte as tabelas abaixo). O tempo médio para o início da diabetes mellitus insulinodependente pós-transplante foi de 68 dias. A dependência de insulina foi revertida em 15% dos pacientes em um ano, e em 50% dos pacientes, em dois anos após o transplante. Pacientes afro-americanos e hispânicos transplantados apresentaram um risco mais elevado para desenvolver DMPT.

Incidência de diabetes mellitus insulinodependente pós-transplante e uso de insulina em pacientes 2 anos após transplante renal em estudo Fase III usando azatioprina (AZA) Estado de DMPT a tacrolimo/AZA Ciclosporina Pacientes sem histórico de diabetes mellitus pré151 151 transplante Novos casos de DMPTa, 1º Ano 30/151 (20%) 6/151 (4%) Continua insulinodependente após um ano, sem 25/151 (17%) 5/151 (3%) histórico anterior de diabetes.

0

Pacientes com DMPTa após 2 anos 16/151 (11%) 5/151 (3%) a uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo inferior a 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulinodependente.

Desenvolvimento de diabetes mellitus insulinodependente pós-transplante por raça ou etnia e por grupo de tratamento durante o primeiro ano após o transplante renal em um estudo clínico Fase III.

tacrolimo Pacientes que Raça Nº de pacientes desenvolveram em risco DMPTa Afro-Americanos 15/41 (37%) 3 (8%) Hispânicos 5/17 (29%) 1 (6%) Caucasianos 10/82 (12%) 1 (1%) Outros 0/11 (0%) 1 (10%) Total 30/151 (20%) 6 (4%) a uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo superior a 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulinodependente.

Transplante hepático A DMPT foi relatada em 18% e 11% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com tacrolimo, e foi considerada reversível em 45% e 31% destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos realizados nos EUA e na Europa, respectivamente. A hiperglicemia, que pode precisar de tratamento, foi associada ao uso do tacrolimo em 47% e 33% dos pacientes receptores de transplante hepático nos estudos realizados nos EUA e na Europa, respectivamente.

Incidência de diabetes mellitus insulinodependente pós-transplante e uso de insulina no primeiro ano em pacientes receptores de transplante hepático Estudo Americano Estudo Europeu Estado da DMPTa tacrolimo ciclosporina tacrolimo ciclosporina Pacientes com riscob 239 236 239 249 Novos casos de DMPTa 42 (18%) 30 (13%) 26 (11%) 12 (5%) Pacientes que continuam 23 (10%) 19 (8%) 18 (8%) 6 (2%) usando insulina após 1 ano a uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo superior a 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulinodependente pós-transplante.

b Pacientes sem histórico de diabetes mellitus insulinodependente pós-tratamento.

Transplante cardíaco A DMPT foi relatada em 13% e 22% dos pacientes receptores de transplante cardíaco tratados com tacrolimo e recebendo micofenolato de mofetila (MMF) ou azatioprina (AZA), e foi considerada reversível em 30% e 17% destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos realizados nos EUA e na Europa, respectivamente. A hiperglicemia, definida como dois níveis de glicose plasmática de jejum ≥ 126 mg/dL foi relatada com o uso de tacrolimo mais MMF ou AZA em 32% e 35% dos pacientes receptores de transplante cardíaco nos estudos realizados nos EUA e na Europa, respectivamente e podem necessitar de tratamento.

Incidência de diabetes mellitus pós-transplante e uso de insulina no primeiro ano em pacientes receptores de transplante cardíaco Estudo Americano Estudo Europeu Estado da DMPTa tacrolimo/MMF ciclosporina/MMF tacrolimo/AZA ciclosporina/AZA Pacientes com 75 83 132 138 riscob Novos casos de 10 (13%) 6 (7%) 29 (22%) 5 (4%) DMPTa Pacientes que continuam com uso de insulina 7 (9%) 1 (1%) 24 (18%) 4 (3%) após 1 anoc a: uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulinodependente pós-transplante.

b: pacientes sem histórico de diabetes mellitus não insulinodependente pós-transplante.

c: 7 – 12 meses para o estudo clínico dos EUA.

Nefrotoxicidade O tacrolimo pode causar nefrotoxicidade particularmente quando usado em doses elevadas.

Foi relatada nefrotoxicidade em aproximadamente 52% dos pacientes receptores de transplante renal e em 40% e 36% dos pacientes receptores de transplante hepático que receberam tacrolimo em estudos randomizados nos EUA e na Europa, respectivamente e em 59% dos pacientes receptores de transplante cardíaco em um estudo randomizado na Europa.

O uso de tacrolimo pode resultar em comprometimento tanto da função renal aguda, quanto crônica, em pacientes transplantados devido ao seu efeito vasoconstritor na vasculatura renal, tubulopatia tóxica e efeitos túbulointersticiais. O comprometimento renal agudo pode acarretar aumento dos níveis de creatinina sérica, hiperpotassemia, secreção reduzida de ureia e hiperuricemia e é comumente reversível. O comprometimento renal crônico é caracterizado por disfunção renal crônica, aumento da ureia no sangue e proteinúria.

Pacientes com função renal comprometida devem ser monitorados atentamente para o ajuste da dose de tacrolimo e pode ser necessária a redução transitória ou descontinuação.

O comprometimento renal agudo sem intervenção ativa pode progredir para um comprometimento renal crônico.

O uso concomitante de tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos conhecidos poderia resultar na potencialização da nefrotoxicidade. Quando o uso concomitante de tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos conhecidos é exigido, a função renal e as concentrações sanguíneas do tacrolimo devem ser monitoradas frequentemente e ajustes de dose do tacrolimo e/ou de medicações concomitantes devem ser considerados mediante ao início, durante todo o tratamento concomitante e na descontinuação desses medicamentos.

Para os pacientes com elevações persistentes de creatinina sérica que não respondem aos ajustes de dose, deve-se considerar a mudança para outra terapia imunossupressora.

Neurotoxicidade O tacrolimo pode causar diferentes neurotoxicidades, particularmente quando usado em doses elevadas. As neurotoxicidades mais graves são síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR), delírio e coma.

Pacientes tratados com tacrolimo relataram o desenvolvimento da síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR). Caso os pacientes que estejam tomando tacrolimo apresentem sintomas indicativos de SEPR, tais como dor de cabeça, alteração do estado mental, convulsões e distúrbios visuais, deve ser realizado um exame radiológico (por exemplo, Ressonância Magnética). Caso seja diagnosticada SEPR, aconselha-se o controle adequado da pressão arterial e a suspensão imediata do tacrolimo sistêmico. A maioria dos pacientes recupera-se completamente após serem tomadas medidas adequadas.

Coma e delírio, na ausência de SEPR, também foram associados às altas concentrações plasmáticas de tacrolimo.

Ocorreram casos de convulsões em pacientes adultos e pediátricos que receberam tacrolimo.

Neurotoxicidades menos graves, como tremores, parestesias, dor de cabeça e outras alterações na função motora, função sensorial e estado mental, estão associadas às altas concentrações de tacrolimo no sangue e podem responder ao ajuste da dose.

Hiperpotassemia Foi relatada a ocorrência de hiperpotassemia leve a grave em 31% dos pacientes receptores de transplante renal e em 45% e 13% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com tacrolimo em estudos randomizados nos EUA e na Europa, respectivamente, e pode requerer tratamento.

Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados. O uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio ou a alta ingestão de potássio deve ser evitado.

Distúrbios linfoproliferativos e outras neoplasias malignas Como resultado da imunossupressão, pode ocorrer aumento da suscetibilidade a infecções e o possível desenvolvimento de linfoma.

Assim como com outros agentes imunossupressores potentes, houve relatos de pacientes tratados com tacrolimo que desenvolveram distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus Epstein-Barr (EBV).

Uma combinação de imunossupressores, como anticorpos antilinfocíticos administrados concomitantemente, aumenta o risco de distúrbios linfoproliferativos associados ao EBV. Foi observado que crianças muito jovens (< 2 anos), negativas para EBV, têm risco elevado de desenvolver distúrbios linfoproliferativos. Por isso, nesse grupo de pacientes, a sorologia para EBV deve ser verificada antes de iniciar o tratamento com tacrolimo. Durante o tratamento, recomenda-se monitoramento atento da sorologia de EBV.

Os pacientes que estão recebendo agentes imunossupressores, inclusive tacrolimo, têm maior risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado mais à intensidade e à duração do efeito imunossupressor do que ao uso de qualquer agente específico. Como de costume, para os pacientes com maior risco de câncer de pele, a exposição à luz solar e à luz UV deve ser condicionada à utilização de roupa protetora e ao uso de filtro solar com alto fator de proteção.

Assim como com outras substâncias imunossupressoras potentes, o risco de câncer secundário é desconhecido.

Imunizações Agentes imunossupressores podem afetar a resposta à imunização, e as vacinas podem tornar-se menos eficazes durante o tratamento com tacrolimo. A utilização de vacinas vivas atenuadas deve ser evitada.

Aplasia pura da série vermelha Foram relatados casos de aplasia pura da série vermelha (APSV) em pacientes tratados com tacrolimo. Todos os pacientes relataram fatores de risco para APSV, como infecção por parvovírus B19, doença de base ou medicamentos concomitantes associados à APSV.

Se for diagnosticada APSV, deve-se considerar a interrupção do tratamento com tacrolimo.

Perfuração gastrointestinal Há relatos de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com tacrolimo, embora todos os casos tenham sido considerados como uma complicação da cirurgia de transplante ou acompanhados por infecção, divertículo ou neoplasia maligna. Como a perfuração gastrointestinal é considerada um evento clinicamente importante, que pode resultar em um quadro grave ou com risco à vida, tratamentos adequados, inclusive cirurgia, devem ser considerados imediatamente após a ocorrência de um sintoma suspeito.

Microangiopatia trombótica (MAT) (incluindo síndrome hemolítico-urêmica (SHU) e púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)) Microangiopatias trombóticas podem ter uma etiologia multifatorial. Fatores de risco para MAT que podem ocorrer em pacientes transplantados incluem, por exemplo, infecções graves, doença do enxerto contra hospedeiro (DECH), incompatibilidade do Antígeno Leucocitário Humano (HLA), o uso de inibidores de calcineurina e inibidores da proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). Esses fatores de risco isolados ou como um efeito de combinação contribuem com o risco de MAT. O uso concomitante de tacrolimo e inibidores de mTOR pode contribuir com o risco de MAT.

Uso com inibidores e indutores do CYP3A4 Quando substâncias com potencial de interação, particularmente, fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo:

telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores do CYP3A4 (por exemplo: rifampicina, rifabutina), são combinadas com tacrolimo, as concentrações sanguíneas de tacrolimo devem ser monitoradas para ver se há necessidade de ajuste da dose, de modo a manter uma exposição semelhante de tacrolimo. O monitoramento contínuo imediato e frequente dos níveis de tacrolimo no sangue dentro dos primeiros dias da coadministração, bem como do monitoramento da função renal, com relação ao prolongamento de QT com ECG e com relação a outros efeitos colaterais é fortemente recomendado, quando coadministrado com inibidores do CYP3A4 (vide “Interações Medicamentosas”).

Ao coadministrar tacrolimo com outros substratos e/ou inibidores de CYP3A4 que também tenham o potencial de prolongar o intervalo QT, recomenda-se uma redução da dose de tacrolimo, monitoramento atento das concentrações de tacrolimo no sangue total e monitoramento do prolongamento do intervalo QT.

Foi relatado que o uso de tacrolimo com amiodarona resulta em concentrações elevadas de tacrolimo no sangue total, com ou sem prolongamento concomitante do intervalo QT.

Erva de são-joão e outras preparações a base de plantas Preparações contendo erva de são-joão (Hypericum perforatum) devem ser evitadas durante o uso de tacrolimo, devido ao risco de interações que levam à diminuição da concentração sanguínea de tacrolimo e à redução do efeito clínico dessa substância (vide “Interações Medicamentosas”).

Excipientes O tacrolimo cápsulas contém lactose.

Como tacrolimo contém lactose, deve-se ter cuidado especial em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Cápsula de tacrolimo de 1 mg:

Aviso: Este produto contém 167,598 mg ou 184,000 (q.s.p.) de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Cápsula de tacrolimo de 5 mg:

Aviso: Este produto contém 163,510 ou 184,000 mg (q.s.p.) de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Uso em pacientes que recebem ciclosporina O tacrolimo não deve ser usado simultaneamente à ciclosporina. A administração de tacrolimo deve ser adiada em caso de concentrações sanguíneas elevadas de ciclosporina (vide “Interações Medicamentosas”).

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas O tacrolimo pode causar distúrbios visuais e neurológicos. Não há estudos sobre os efeitos do tacrolimo na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Populações especiais Pacientes com comprometimento renal e hepático A farmacocinética de tacrolimo em pacientes com insuficiência renal foi semelhante à farmacocinética em voluntários saudáveis com função renal normal. No entanto, considere o uso de uma dose de tacrolimo no limite inferior das faixas de dose terapêutica em pacientes receptores de transplante hepático ou cardíaco e que possuam insuficiência renal pré-existente. Outras reduções de dose abaixo do intervalo-alvo podem ser necessárias.

A utilização de tacrolimo por pacientes receptores de transplante hepático que sofrem de insuficiência hepática pós-transplante pode ser associada ao aumento do risco de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada às concentrações elevadas de tacrolimo no sangue total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores para esses pacientes.

Pacientes Pediátricos A experiência com tacrolimo em pacientes pediátricos receptores de transplante renal é limitada.

Foram observados transplantes hepáticos bem-sucedidos com o uso do tacrolimo em pacientes pediátricos (idade até 16 anos).

Dois estudos randomizados, com tratamento ativo e uso de tacrolimo em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes pediátricos. Trinta e um pacientes foram randomizados para receber terapia baseada em tacrolimo e 25 para receber terapia baseada em ciclosporina. Além disso, um mínimo de 122 pacientes foi incluído em um estudo não controlado para investigar o uso do tacrolimo em transplante hepático com doador vivo. Pacientes pediátricos, geralmente, requerem doses maiores de tacrolimo para manter concentrações sanguíneas mínimas semelhantes às de adultos.

Pacientes idosos Os estudos clínicos do tacrolimo não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem ao tratamento de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas obtidas entre pacientes idosos e pacientes jovens. De forma geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, geralmente começando na extremidade baixa da escala de dose, tendo em vista a maior frequência de redução na função hepática, renal ou cardíaca, de doença concomitante ou de uso de outros medicamentos.

Gravidez (Categoria C) Uso durante a gravidez: Estudos com animais e seres humanos mostraram risco para mulheres grávidas. A prescrição deste medicamento depende da avaliação da relação risco-benefício para a paciente.

Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, foram observados efeitos adversos nos fetos, principalmente em doses elevadas que foram tóxicas para as fêmeas. O tacrolimo, administrado em doses orais de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em coelhos, foi associado à toxicidade materna, assim como um aumento na incidência de abortos; essas doses são equivalentes a 0,5 a 1,0 vez e 1,6 a 3,3 vezes a faixa de dose clínica recomendada (0,1 a 0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal. Além disso, somente em doses elevadas, foi observado um aumento na incidência de malformações e de variações de desenvolvimento. O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi associado à toxicidade materna e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e diminuição no peso e na viabilidade dos filhotes. O tacrolimo foi associado com a redução no peso dos filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente a 0,7 a 1,4 e 2,3 a 4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada na adequação para a área da superfície corporal) em ratas prenhas após a organogênese e durante a lactação.

Os dados dos estudos realizados com seres humanos mostram que o tacrolimo atravessa a placenta, e os bebês expostos ao tacrolimo no útero podem correr risco de prematuridade, anomalias/defeitos congênitos, baixo peso ao nascimento e sofrimento fetal. Dados limitados de pacientes transplantados não mostram evidência de um risco elevado de efeitos adversos no decorrer e no resultado da gravidez em tratamento com tacrolimo em comparação com outros agentes imunossupressores. O uso de tacrolimo durante a gravidez foi associado ao parto pré-termo, hiperpotassemia neonatal e disfunção renal. Devido à necessidade de tratamento, o tacrolimo pode ser considerado para gestantes quando não houver uma alternativa mais segura e quando o benefício percebido para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

O tacrolimo pode aumentar a hiperglicemia em gestantes diabéticas (inclusive diabetes gestacional).

Monitore regularmente a glicemia materna.

O tacrolimo pode exacerbar a hipertensão em gestantes e aumentar o risco de pré-eclâmpsia. Monitore e controle a pressão arterial.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem considerar o uso de um método contraceptivo eficaz antes de iniciar o tratamento com tacrolimo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Lactação De acordo com relatos, o tacrolimo é excretado no leite materno. Os efeitos do tacrolimo no lactente ou na produção de leite não foram avaliados. Uma vez que efeitos nocivos para o recém-nascido não podem ser descartados, as mulheres não devem amamentar quando estiverem sendo tratadas com tacrolimo.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária a monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente.

Carcinogênese, Mutagênese e Danos à fertilidade Carcinogenicidade e mutagenicidade O aumento da incidência de neoplasias malignas é uma complicação reconhecida da imunossupressão em receptores de transplante de órgãos. As formas mais comuns de neoplasia são linfomas não Hodgkin e carcinomas cutâneos. Como acontece com outras terapias imunossupressoras, o risco de neoplasias malignas em indivíduos tratados com tacrolimo pode ser maior que na população sadia normal.

Foram observadas doenças linfoproliferativas associadas com a infecção pelo vírus Epstein-Barr. Foi relatado que a redução ou descontinuação da imunossupressão pode levar à regressão das lesões.

Não foram observadas evidências de genotoxicidade em estudos de mutagenicidade in vitro em bactérias (Salmonella e E.coli) ou mamíferos (células derivadas do pulmão de hamster chinês), no estudo de mutagenicidade in vitro CHO/GHPRT ou estudos de clastogenicidade in vivo realizados em camundongos; o tacrolimo não causou síntese não programada de DNA em hepatócitos de roedores.

Foram realizados estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos machos e fêmeas. No estudo de 80 semanas em camundongos e no estudo de 104 semanas em ratos, não foi encontrada nenhuma relação entre a incidência de tumor e a dose de tacrolimo. As doses mais altas usadas nos estudos em ratos e camundongos foram 0,8-2,5 vezes (camundongos) e 3,5-7,1 vezes (ratos) a faixa de dose clinicamente recomendada de 0,1-0,2 mg/kg/dia quando corrigida para a área de superfície corporal.

Danos à fertilidade Nos estudos em ratos machos e fêmeas não foi demonstrado comprometimento da fertilidade. O tacrolimo, administrado por via oral na dose de 1,0 mg/kg (0,7 - 1,4 vezes a faixa de dose clinicamente recomendada de 0,1 0,2 mg/kg/dia quando corrigida para a área de superfície corporal) em ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento, assim como para as fêmeas durante a gestação e a lactação, foi associado com letalidade embrionária e efeitos adversos na reprodução das fêmeas. Os efeitos sobre a função reprodutora das fêmeas (parto) e efeitos letais para o embrião foram indicados por uma taxa maior de perda pós-implantação e número aumentado de filhotes não nascidos e não viáveis. Quando administrado na dose de 3,2 mg/kg (2,3 - 4,6 vezes a faixa de dose clinicamente recomendada baseada na área de superfície corporal) o tacrolimo foi associado com toxicidade materna e paterna, assim como toxicidade reprodutiva, incluindo efeitos adversos acentuados sobre o ciclo estral, parto, viabilidade e malformação de filhotes.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O uso concomitante de tacrolimo com medicamentos cujo efeito nefrotóxico ou neurotóxico é conhecido pode aumentar o nível de toxicidade. Como o tratamento com tacrolimo pode ser associado com hiperpotassemia ou pode aumentar a hiperpotassemia pré-existente, deve-se evitar o consumo elevado de potássio ou diuréticos poupadores de potássio.

Devido ao potencial para insuficiência renal aditiva ou sinérgica, é preciso cautela ao administrar tacrolimo com medicamentos que possam estar relacionados com disfunção renal. Esses medicamentos incluem, entre outros, aminoglicosídeos, ganciclovir, anfotericina B ou ibuprofeno, cisplatina, inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa (por. ex.: tenofovir) e inibidores de protease (por ex.: ritonavir e indinavir).

Experimentos clínicos iniciais com a coadministração de tacrolimo e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica. Os pacientes que trocarem o tratamento com ciclosporina por tacrolimo só devem receber a primeira dose de tacrolimo 24 horas após a última dose de ciclosporina. A administração de tacrolimo deve ser adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina.

Medicamentos que podem alterar as concentrações de tacrolimo A terapia sistêmica com tacrolimo exige monitoramento atento quando coadministrada com medicamentos que têm uma interação potencial e, quando necessário, deve-se interromper ou ajustar a dose de tacrolimo.

Como o tacrolimo é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem reduzir o metabolismo ou aumentar a biodisponibilidade de tacrolimo, resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue total. Os fármacos que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar o metabolismo ou diminuir a biodisponibilidade de tacrolimo, resultando em redução das concentrações plasmáticas ou no sangue total. O monitoramento das concentrações sanguíneas e os ajustes de dose são essenciais quando esses medicamentos são usados concomitantemente:

Bloqueadores de canal de cálcio Fármacos que podem aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue Inibidores de Antibióticos Agentes Agentes Protease Outros fármacos macrolídeos antifúngicos gastrointestinais pró-cinéticos diltiazem nicardipino nifedipino verapamil claritromicina eritromicina troleandomicina josamicina clotrimazol fluconazol itraconazol cetoconazol voriconazol posaconazol cisaprida metoclopramida inibidores de protease HIV (por ex.

ritonavir, nelfinavir, saquinavir) inibidores de protease do

HCV

(por ex.

telaprevir, boceprevir) amiodarona bromocriptina cloranfenicol cimetidina ciclosporina danazol etinilestradiol metilprednisolona lansoprazol omeprazol nefazodona hidróxido de magnésio e alumínio letermovir antiviral usado para tratar CMV extrato de Schisandra sphenanthera O tacrolimo também demonstrou efeito inibidor amplo e forte sobre o metabolismo dependente de CYP3A4.

Assim, o uso concomitante de tacrolimo com fármacos conhecidamente metabolizados por vias dependentes de CYP3A4 pode afetar o metabolismo desses fármacos. Tacrolimo se liga de forma extensa a proteínas plasmáticas.

Possíveis interações com outros fármacos conhecidos por sua alta afinidade com proteínas plasmáticas devem ser consideradas.

Suco de toranja (grapefruit) O suco de toranja inibe as enzimas CYP3A, resultando no aumento dos níveis sanguíneos de tacrolimo.

Portanto, os pacientes devem evitar comer toranja ou beber o suco de toranja com tacrolimo.

Supressores / neutralizadores do suco gástrico O lansoprazol e omeprazol (CYP2C19, substrato de CYP3A4) têm o potencial de inibir o metabolismo do tacrolimo mediado por CYP3A4 e, portanto, aumentar consideravelmente as concentrações de tacrolimo no sangue total, especialmente em pacientes transplantados que são metabolizadores deficientes ou intermediários de CYP2C19, em comparação com pacientes que metabolizam CYP2C19 de forma eficiente.

A cimetidina também pode inibir o metabolismo do CYP3A4 de tacrolimo e, assim, aumentar substancialmente as concentrações de tacrolimo no sangue total.

A coadministração de tacrolimo com antiácidos à base de magnésio e hidróxido de alumínio aumenta as concentrações sanguíneas de tacrolimo. Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes adequados da dose de tacrolimo são recomendados quando estas drogas são usadas concomitantemente. Em um estudo cruzado de dose única em pacientes sadios com coadministração oral de tacrolimo e hidróxido de alumínio e magnésio resultou em um aumento de 21% na AUC média do tacrolimo e em uma redução de 10% na Cmáx média de tacrolimo com relação a sua administração oral isolada.

Inibidores da protease Pode haver necessidade de reduções significativas na dose de tacrolimo e no prolongamento do intervalo de administração a fim de manter a exposição ao tacrolimo semelhante quando coadministrado com fortes inibidores de CYP3A4, especialmente telaprevir.

A maioria dos inibidores de protease inibe as enzimas de CYP3A e pode aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue total. Recomenda-se evitar o uso concomitante de tacrolimo com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos. As concentrações de tacrolimo no sangue total são acentuadamente elevadas quando há coadministração de telaprevir ou boceprevir. Recomenda-se o monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue total e das reações adversas associadas ao tacrolimo, além de ajustes adequados no esquema de dose de tacrolimo quando o tacrolimo e inibidores de protease (por exemplo, ritonavir, telaprevir, boceprevir) são usados concomitantemente.

telaprevir: em um estudo de dose única com 9 voluntários saudáveis, a coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com telaprevir (750 mg três vezes por dia por 13 dias) elevou a Cmáx de tacrolimo normalizado por dose em 9,3 vezes e a AUC em 70 vezes em comparação com o tacrolimo isolado.

boceprevir: em um estudo de dose única com 12 sujeitos, a coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com boceprevir (800 mg três vezes por dia por 11 dias) elevou a Cmáx de tacrolimo em 9,9 vezes e a AUC em 17 vezes em comparação com o tacrolimo em monoterapia.

nelfinavir: com base em um estudo clínico com 5 receptores de transplante hepático, a coadministração de tacrolimo e nelfinavir aumentou as concentrações de tacrolimo no sangue de forma significativa e, como resultado, foi necessária uma redução de 16 vezes, em média, da dose de tacrolimo para manter as concentrações mínimas de tacrolimo na média 9,7 ng/mL. Recomenda-se evitar o uso concomitante de tacrolimo com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos.

Antibióticos macrolídeos O aumento rápido no nível do tacrolimo pode ocorrer quando coadministrado com inibidores do CYP3A4. Casos foram relatados nos quais um aumento acentuado nos níveis do tacrolimo ocorreu rapidamente, logo dentro de 1-3 dias após a coadministração com um forte inibidor do CYP3A4, claritromicina, apesar da redução imediata da dose do tacrolimo. Portanto, monitoramento contínuo precoce, dentro dos primeiros dias da coadministração, e frequente dos níveis do tacrolimo no sangue, bem como o monitoramento da função renal, da prolongação de QT com ECG e de outros efeitos colaterais é fortemente recomendado.

Fármacos que podem diminuir a concentração do tacrolimo no sangue Anticonvulsivantes Antimicrobianos Fitoterápicos Outras drogas carbamazepina rifabutina Erva de São João sirolimo fenobarbital fenitoína caspofungina rifampicina fenitoína carbamazepina fenobarbital Erva de São João (Hypericum perforatum) A erva-de-são-joão (Hypericum perforatum) induz o citocromo CYP3A4 e a glicoproteína P. Uma vez que o tacrolimo é substrato para o citocromo CYP3A4, há um potencial de que o uso da erva-de-são-joão em pacientes que estão recebendo tacrolimo possa resultar na redução dos níveis de tacrolimo.

Antimicrobianos rifampicina: em um estudo com 6 voluntários normais observou-se uma significativa redução na biodisponibilidade oral de tacrolimo (de 14 ± 6% para 7 ± 3%) quando administrado concomitantemente com rifampicina (600 mg). Além disso, houve um aumento significativo da depuração do tacrolimo (de 0,036 ± 0,008 L/h/kg para 0,053 ± 0,010 L/h/kg) em administração concomitante com rifampicina.

sirolimo Após a administração concomitante de tacrolimo e sirolimo (2 ou 5 mg/dia) em pacientes receptores de transplante renal estáveis, foi observada uma redução na AUC0-12 média e na Cmín de aproximadamente 30% em relação ao tacrolimo administrado isoladamente. Após a administração concomitante de tacrolimo e 1 mg/dia de sirolimo, houve uma redução na AUC0-12 média e na Cmín de aproximadamente 3% e 11%, respectivamente. A segurança e a eficácia do uso do tacrolimo em combinação com o sirolimo para prevenção da rejeição a enxerto não foram estabelecidas, e seu uso não é recomendado.

A segurança e eficácia de tacrolimo com sirolimo não foi estabelecida em pacientes receptores de transplante renal. Uso de sirolimo com tacrolimo em estudos de pacientes receptores de transplante de fígado foi associado a um aumento da mortalidade, perda de enxerto e trombose da artéria hepática (TAH), e seu uso não é recomendado.

O uso de sirolimo (2 mg por dia) com tacrolimo em pacientes receptores de transplante cardíaco em um estudo clínico realizado nos EUA foi associado com o aumento do risco de danos à função renal, complicações na cicatrização de feridas e diabetes mellitus insulinodependente pós-transplante, e seu uso não é recomendado.

Outras Interações Medicamentosas Os agentes imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante o tratamento com tacrolimo, a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado; vacinas vivas incluem, entre outras, a vacina intranasal contra gripe, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, BCG, febre amarela, varicela e tifoide TY21a.

Informe seu paciente que, durante tratamento, o uso de vacinas exige a avaliação do profissional de saúde.

Terapia de combinação com produtos de ácido micofenólico (MPA) Cuidado deve ser tomado ao mudar a terapia de combinação a partir de ciclosporina para tacrolimo e vice-versa. A exposição ao MPA é maior com a coadministração do tacrolimo do que com a coadministração de ciclosporina porque a ciclosporina interrompe a recirculação entero-hepática de MPA, enquanto o tacrolimo não. O monitoramento do medicamento terapêutico do MPA é recomendado.

Impacto da terapia antiviral de ação direta (DAA) A farmacocinética do tacrolimo pode ser impactada por alterações na função hepática durante a terapia DAA, relacionada à depuração do vírus HCV. Um monitoramento de perto e ajuste de dose potencial do tacrolimo é justificado para garantir eficácia e segurança continuadas.

Interação com alimentos A presença de alimentos afeta a absorção do tacrolimo. A taxa e o grau de absorção do tacrolimo são maiores em jejum.

A presença e a composição do alimento diminuíram tanto a taxa como o grau de absorção do tacrolimo quando administrado em 15 voluntários sadios.

O efeito foi mais pronunciado com uma refeição rica em lipídios (848 kcal, 46% de lipídios): a AUC e a Cmáx médias diminuíram 37% e 77%, respectivamente; o Tmáx se prolongou 5 vezes. Uma refeição rica em carboidratos (668 kcal, 85% de carboidratos) fez com que a AUC e a Cmáx médias fossem reduzidas em 28% e 65%, respectivamente.

Em voluntários sadios (N=16), o tempo da refeição também afetou a biodisponibilidade do tacrolimo. Quando administrado imediatamente após a refeição, a Cmáx média foi reduzida em 71% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum. Quando administrado 1,5 horas após a refeição, a Cmáx média foi reduzida em 63% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum.

Em 11 pacientes receptores de transplante hepático, tacrolimo administrado 15 minutos após um café da manhã rico em lipídios (400 kcal, 34% de lipídios), resultou em decréscimo da AUC (27 ± 18%) e da Cmáx (50 ± 19%), quando comparado às condições de jejum.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Cápsula de gelatina dura de 1 mg: cor branca no corpo e na tampa, contendo granulado na cor branca.

Cápsula de gelatina dura de 5 mg: cor branca no corpo a azul na tampa, contendo granulado na cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de administração Recomenda-se que a dose oral diária de tacrolimo seja administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite).

As cápsulas de tacrolimo devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister. Os pacientes devem ser aconselhados a não engolir o dessecante que acompanha o produto.

As cápsulas devem ser ingeridas com líquido (de preferência água) e com o estômago vazio ou, pelo menos, 1 hora antes das refeições ou 2 a 3 horas após as refeições, para a máxima absorção do medicamento.

Os pacientes não devem comer toranja (grapefruit) nem beber o seu suco em combinação com tacrolimo.

O tacrolimo pode ser administrado por via intravenosa ou oral. Em geral, a administração pode iniciar-se por via oral; se necessário, a administração do conteúdo da cápsula pode ser realizada em suspensão em água, por sonda nasogástrica.

O tacrolimo não é compatível com o plástico PVC. Tubos, seringas e outros equipamentos usados para preparar ou administrar a suspensão do conteúdo das cápsulas de tacrolimo não devem conter PVC em sua composição.

Com base nos efeitos imunossupressores do tacrolimo, inalação ou contato direto com a pele ou membranas mucosas do pó contido nos produtos de tacrolimo deve ser evitado durante a preparação. Se esse contato ocorrer, lavar a pele e os olhos.

Posologia O tacrolimo deve ser administrado por via oral em duas doses diárias.

As recomendações sobre a dose oral inicial para pacientes adultos submetidos a transplante de rim, coração e fígado, bem como as recomendações para as concentrações no sangue total são apresentadas abaixo.

Para os pacientes submetidos a transplante de fígado e coração, a dose inicial do tacrolimo deve ser administrada 6 horas após a realização do transplante.

Para os pacientes submetidos a transplante de rim, a dose inicial do tacrolimo pode ser administrada dentro de 24 horas após a realização do transplante, mas deve ser adiada até que a função renal seja reestabelecida.

Para obter detalhes sobre o monitoramento das concentrações sanguíneas, consulte a tabela abaixo.

Resumo das recomendações de dose oral inicial e concentrações no sangue total Concentrações mínimas no sangue População de pacientes Dose oral inicial* total Adultos - Transplante renal Adultos - Transplante hepático 0,2 mg/kg dia 0,10-0,15 mg/kg/dia mês 1 - 3: 7-20 ng/mL mês 4 - 12: 5-15 ng/mL mês 1 -12: 5-20 ng/mL Adultos – Transplante cardíaco Crianças - Transplante hepático 0,075 mg/kg/dia 0,15-0,20 mg/kg/dia mês 1 – 3: 10 – 20 ng/mL mês ≥ 4: 5 – 15 ng/mL mês 1 - 12: 5-20 ng/mL Crianças - Transplante cardíaco 0.10 – 0.30 mês 1-3: 10 - 20 ng/mL mg/kg/dia mês ≥ 4: 5 - 15 ng/mL * Observação: dividida em duas doses, administradas a cada 12 horas.

Transplante hepático Se possível, recomenda-se que o tratamento seja iniciado com tacrolimo cápsulas. A dose inicial do tacrolimo não deve ser administrada antes de decorridas 6 horas do transplante. Em um paciente que está recebendo infusão intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada de 8 a 12 horas após a interrupção da infusão intravenosa.

A dose oral inicial recomendada de tacrolimo cápsulas para adultos é de 0,10 a 0,15 mg/kg/dia administrado em duas doses diárias a cada 12 horas.

Em receptores de transplante hepático, a administração concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumenta as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue.

A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade. Doses menores de tacrolimo podem ser suficientes como terapia de manutenção. Recomenda-se uma terapia conjunta com corticosteroides adrenais logo após o transplante.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças As doses de tacrolimo, em geral, são reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, considerando-se somente a monoterapia com tacrolimo.

A melhora do estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolimo, o que poderá exigir ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição - adultos e crianças O aumento das doses de tacrolimo, tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de séries de curta duração de anticorpos mono/policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sejam observados sinais de toxicidade, pode haver necessidade de redução da dose de tacrolimo.

Transplante renal A dose oral inicial recomendada de tacrolimo é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas em duas doses. A dose inicial de tacrolimo pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até a recuperação da função renal (como indicado, por exemplo, pela creatinina sérica ≤ 4 mg/dL).

Pacientes afro-americanos podem requerer doses mais elevadas para atingir concentrações sanguíneas comparáveis.

Tempo após o transplante Dia 7 Mês 1 Mês 6 Mês 12 Dose comparativa e concentrações mínimas com base na raça Caucasianos Afro-americanos N=114 N=56 Dose Concentrações Dose Concentrações mínimas mínimas 0,18 mg/kg 12 ng/mL 0,23 mg/kg 10,9 ng/mL 0,17 mg/kg 12,8 ng/mL 0,26 mg/kg 12,9 ng/mL 0,14 mg/kg 11,8 ng/mL 0,24 mg/kg 11,5 ng/mL 0,13 mg/kg 10,1 ng/mL 0,19 mg/kg 11,0 ng/mL Ajuste de dose durante o período pós-transplante As doses de tacrolimo são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, levando a uma dupla terapia com tacrolimo. A melhora do estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolimo, o que poderá exigir ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição O aumento das doses de tacrolimo, tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de séries de curta duração de anticorpos mono/policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sejam observados sinais de toxicidade, pode haver necessidade de redução da dose de tacrolimo.

Transplante cardíaco Devido ao seu potencial para nefrotoxicidade, deve-se considerar uma dose de tacrolimo no limite inferior da faixa de dose terapêutica em pacientes receptores de transplante cardíaco e que possuam insuficiência renal préexistente. Outras reduções de dose abaixo do intervalo-alvo podem ser necessárias.

Em adultos, tacrolimo pode ser usado com indução de anticorpos (permitindo um adiamento do início do tratamento com tacrolimo) ou, alternativamente, em pacientes clinicamente estáveis sem a indução de anticorpos.

Após a indução de anticorpos, o tratamento oral de tacrolimo deve iniciar-se com uma dose de 0,075 mg/kg/dia, administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser iniciada dentro de 5 dias após a conclusão da cirurgia, assim que a condição clínica do paciente esteja estabilizada. Se a dose não puder ser administrada por via oral em função do estado clínico do paciente, a terapia intravenosa de 0,01 a 0,02 mg/kg/dia deverá ser iniciada como infusão contínua de 24 horas.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças As doses de tacrolimo são geralmente reduzidas no período pós-transplante. A melhora no estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolimo, podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição - adultos e crianças O aumento das doses de tacrolimo, tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de uso de curta duração de anticorpos mono / policlonais têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição.

Em pacientes adultos convertidos para tacrolimo, uma dose inicial de 0,15 mg/kg/dia deverá ser administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Em pacientes pediátricos convertidos para tacrolimo, uma dose oral inicial de 0,20 - 0,30 mg/kg/dia deverá ser administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Informações sobre a conversão da ciclosporina para tacrolimo, vide “Ajustes de dose em populações especiais”.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro O tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de tacrolimo ou ciclosporina deve ser interrompido no mínimo 24 horas antes do início do outro medicamento. Na presença de concentrações elevadas de tacrolimo ou ciclosporina, a administração do outro medicamento deve, em geral, ser adiada.

Populações Especiais Pacientes Pediátricos Em geral, os pacientes pediátricos necessitam de doses 1 ½ a 2 vezes maiores que as doses de adultos para atingirem concentrações sanguíneas semelhantes.

Transplante hepático Pacientes pediátricos que receberam transplante de fígado e que não apresentavam comprometimento renal ou hepático antes da cirurgia precisam e toleram doses mais elevadas que a dos adultos para atingir concentrações sanguíneas semelhantes. Portanto, recomenda-se que a terapia em crianças seja iniciada com uma dose intravenosa inicial de 0,03 a 0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15 a 0,20 mg/kg/dia. Pode ser necessário ajustar a dose. A experiência com pacientes pediátricos submetidos a transplante de rim é limitada.

Transplante cardíaco O tacrolimo foi usado com ou sem indução de anticorpos em transplante cardíaco pediátrico. Em pacientes sem indução de anticorpos, se o tratamento com tacrolimo for iniciado por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 – 0,05 mg/kg/dia em infusão contínua por 24 horas para se atingir as concentrações sanguíneas de tacrolimo de 15 – 25 ng/mL. Os pacientes devem ser convertidos ao tratamento por via oral assim que for clinicamente possível. A primeira dose do tratamento por via oral deve ser de 0,30 mg/kg/dia iniciando-se de 8 a 12 horas após a descontinuação da terapia intravenosa. Após a indução de anticorpos, se o tratamento com tacrolimo for iniciado por via oral, a dose inicial recomendada é de 0,10 – 0,30 mg/kg/dia, administrada em duas doses dividias (por exemplo, de manhã e à noite).

Pacientes Idosos Não há evidências atualmente disponíveis de que a dose de tacrolimo deva ser ajustada em pacientes idosos.

Pacientes com Disfunção Renal Devido ao seu potencial de nefrotoxicidade, deve-se considerar doses de tacrolimo no limite inferior das faixas de dose terapêutica em pacientes que receberam transplante de fígado ou de coração e que possuam insuficiência renal pré-existente. Outras reduções de dose abaixo da faixa-alvo podem ser necessárias.

Em pacientes receptores de transplante de rim com oligúria pós-operatória, a dose inicial de tacrolimo deve ser administrada não antes de 6 horas e dentro de 24 horas do transplante, mas deve ser adiada até a função renal apresentar evidências de recuperação.

Pacientes com Disfunção Hepática Devido à redução no clearance e à meia-vida prolongada, pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh ≥ 10) podem necessitar de doses mais baixas de tacrolimo. Um controle rigoroso das concentrações sanguíneas deve ser garantido.

O uso de tacrolimo em receptores de transplante de fígado com insuficiência hepática pós-transplante pode estar associado ao risco aumentado para o desenvolvimento de insuficiência renal relacionada a concentrações elevadas de tacrolimo no sangue. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorados e ajustes de dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que doses mais baixas devem ser usadas nesses pacientes.

Monitoramento das Concentrações no Sangue - Considerações gerais O monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue juntamente com outros parâmetros laboratoriais e clínicos é considerado um auxílio essencial para o tratamento dos pacientes para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e o tempo pós-transplante. O monitoramento das concentrações no sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas e biópsias de tecido.

Métodos normalmente usados para o ensaio de tacrolimo incluem cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de massa em associação com espectrometria (HPLC/MS/MS) e os imunoensaios. Os imunoensaios podem reagir com metabólitos, bem como com o composto principal. Portanto, os resultados dos ensaios obtidos com os imunoensaios podem ter um viés positivo em relação aos resultados de HPLC/MS. A polarização pode depender de ensaios em laboratórios específicos. A comparação das concentrações na literatura publicada com a concentração de pacientes dos ensaios atuais deve ser feita com conhecimento detalhado dos métodos de ensaio e das matrizes biológicas utilizadas.

O sangue total é a matriz de escolha, e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo o anticoagulante ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não é recomendada devido à tendência de formar coágulos durante o armazenamento. As amostras não analisadas imediatamente devem ser armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em até 7 dias; caso seja necessário armazenar as amostras por mais tempo, elas devem ser congeladas a -20°C. Um estudo demonstrou uma recuperação do fármaco > 90% para as amostras armazenadas a -20°C durante 6 meses, com recuperação reduzida observada após 6 meses.

Transplante Hepático Embora não haja uma correlação direta entre as concentrações de tacrolimo e a eficácia do medicamento, dados de estudos Fase II e III de pacientes submetidos a transplante hepático demonstram uma incidência crescente de eventos adversos com concentrações mínimas mais altas no sangue. A maioria dos pacientes permanece estável quando as concentrações mínimas no sangue são mantidas entre 5 e 20 ng/mL. No longo prazo, os pacientes transplantados, muitas vezes, são mantidos na extremidade mais baixa desse intervalo-alvo.

Dados do estudo clínico dos EUA mostram que as concentrações de tacrolimo no sangue total, medidas por ELISA, variaram mais na primeira semana pós-transplante. Após esse período inicial, as concentrações medianas mínimas de tacrolimo no sangue, medidas em intervalos entre a segunda semana e um ano pós-transplante, variaram entre 9,8 ng/mL e 19,4 ng/mL.

Transplante Renal Dados de um estudo Fase III de tacrolimo com azatioprina indicam que concentrações mínimas de tacrolimo no sangue total, medidas por IMx®, variaram mais na primeira semana de administração. Durante os primeiros três meses daquele estudo, 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 7 e 20 ng/mL;

posteriormente, entre 5 e 15 ng/mL, por um ano.

Em um estudo clínico separado de tacrolimo junto com micofenolato de mofetila (MMF) e daclizumabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de tacrolimo no sangue total entre 4 e 11 ng/mL por um ano após o transplante. Em outro estudo clínico de tacrolimo junto com MMF e basiliximabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de tacrolimo no sangue total entre 6 e 16 ng/mL durante 1 a 3 meses, e posteriormente entre 5 e 12 ng/mL do mês 4 até um ano. Os riscos relativos de toxicidade e falha de eficácia estão relacionados às concentrações mínimas de tacrolimo no sangue total. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para ajudar na avaliação clínica de toxicidade e falha de eficácia.

- Transplante Cardíaco Na prática clínica, os níveis sanguíneos mínimos encontram-se geralmente na faixa de 10 - 20 ng/mL em pacientes receptores de transplante cardíaco no início do período pós-transplante. Posteriormente, durante o tratamento de manutenção, as concentrações sanguíneas encontram-se na faixa de 5 - 15 ng/mL em pacientes receptores de transplante cardíaco.

9. REAÇÕES ADVERSAS Em geral, é difícil estabelecer o perfil de reações adversas associado a agentes imunossupressores devido à doença de base e ao uso concomitante de múltiplos medicamentos.

As reações adversas mais comumente relatadas (ocorrendo em > 10% dos pacientes) são tremor, comprometimento renal, condições de hiperglicemia, diabetes mellitus, hiperpotassemia, infecções, hipertensão e insônia.

A frequência de reações adversas é definida da seguinte forma: muito comuns (≥ 1/10); comuns (≥ 1/100 a < 1/10); incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000), desconhecidas (não foi possível calcular a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, são apresentados efeitos indesejados em ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas mencionadas acima foram observadas durante estudos clínicos e/ou durante o uso comercial.

Infecções e infestações Como é conhecido em relação a outros agentes imunossupressores potentes, pacientes tratados com tacrolimo estão, muitas vezes, sob risco elevado de infecções (por vírus, bactérias, fungos, protozoários). A evolução de infecções pré-existentes pode ser agravada. Podem ocorrer infecções generalizadas e localizadas.

Foram relatados casos de infecção por CMV, nefropatia associada ao vírus BK, além de casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC em pacientes tratados com imunossupressores, inclusive tacrolimo.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas Pacientes que estão recebendo terapia imunossupressora estão sob risco elevado de desenvolver malignidades.

Foram relatadas neoplasias benignas e malignas, incluindo distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus Epstein-Barr (EBV) e neoplasias malignas cutâneas relacionadas ao tratamento com tacrolimo.

Distúrbios do sistema nervoso • muito comuns: dor de cabeça, tremor;

• comuns: distúrbios do sistema nervoso, convulsões, perturbações da consciência, neuropatias periféricas, tontura, parestesias e disestesias, escrita comprometida;

• incomuns: encefalopatia, hemorragias no sistema nervoso central e acidente vascular cerebral, coma, anormalidades da fala e linguagem, paralisia e paresia, amnésia;

• raros: hipertonia, plexopatia braquial, lesão do nervo periférico;

• muito raros: miastenia.

• desconhecido: síndrome da encefalopatia posterior reversível Distúrbios psiquiátricos • muito comuns: insônia;

• comuns: confusão e desorientação, depressão, sintomas de ansiedade, alucinação, distúrbios mentais, depressão, distúrbios e perturbações de humor, pesadelos;

• incomuns: distúrbio psicótico;

• raros: mudez.

Distúrbios oculares • comuns: distúrbios oculares, visão turva, fotofobia;

• incomuns: catarata;

• raros: cegueira; desconhecido: neuropatia óptica.

Distúrbios auditivos e de labirinto • comuns: tinido;

• incomuns: hipoacusia;

• raros: surdez neurossensorial;

• muito raros: audição prejudicada.

Distúrbios gastrointestinais • muito comuns: diarreia, náusea;

• comuns: sinais e sintomas gastrointestinais, vômito, dores gastrointestinais e abdominais, condições de inflamação gastrointestinal, hemorragias gastrointestinais, ulceração e perfuração gastrointestinal, ascite, estomatite e ulceração, prisão de ventre, sinais e sintomas dispépticos, flatulência, inchaço e distensão, fezes moles;

• incomuns: pancreatite aguda e crônica, peritonite, amilase sanguínea elevada, íleo paralítico, doença do refluxo gastroesofágico, esvaziamento gástrico comprometido;

• raros: pseudocisto pancreático, subíleo.

Distúrbios hepatobiliares • muito comuns: testes de função hepática anormais;

• comuns: distúrbios do duto biliar, dano hepatocelular e hepatite, colestase e icterícia;

• raros: doença hepática veno-oclusiva, trombose da artéria hepática, doença hepática granulomatosa;

• muito raros: insuficiência hepática.

Distúrbios cardíacos • comuns: distúrbios isquêmicos da artéria coronariana, taquicardia;

• incomuns: insuficiência cardíaca, arritmias ventriculares e parada cardíaca, arritmia supraventricular, cardiomiopatias, exames alterados de ECG, hipertrofia ventricular, palpitações, frequência cardíaca e pulsação anormais;

• raros: derrame pericárdico;

• muito raros: ecocardiograma alterado, QT prolongado ao eletrocardiograma, Torsades de pointes.

Distúrbios vasculares • muito comuns: hipertensão;

• comuns: eventos isquêmicos e tromboembólicos, distúrbios hipotensivos vasculares, hemorragia, distúrbios vasculares periféricos;

• incomuns: trombose venosa profunda, choque, infarto.

Distúrbios renais e urinários • muito comuns: comprometimento renal;

• comuns: insuficiência renal, insuficiência renal aguda, nefropatia tóxica, necrose tubular renal, anormalidades urinárias, oligúria, sintomas da bexiga e da uretra;

• incomuns: síndrome urêmica hemolítica, anúria;

• muito raros: nefropatia, cistite hemorrágica.

Distúrbios do sistema reprodutor e mamas • incomuns: dismenorreia e sangramento uterino.

Distúrbios da nutrição e do metabolismo • muito comuns: diabetes mellitus Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, condições hiperglicêmicas, hipercalemia;

• comuns: anorexia, acidoses metabólicas, outras anormalidades de eletrólitos, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotassemia, hipocalcemia, apetite reduzido, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia;

• incomuns: desidratação, hipoglicemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, amilase sanguínea elevada.

Distúrbios endócrinos • raros: hirsutismo.

Transtornos do sistema hematológico e linfático • comuns: anemia, trombocitopenia, leucopenia, análises anormais de eritrócitos, leucocitose;

• incomuns: coagulopatias, pancitopenia, neutropenia, anormalidades de coagulação e sangramento, microangiopatia trombótica;

• raros: púrpura trombocitopênica trombótica, hipoprotrombinemia;

• desconhecidos: aplasia eritrocítica pura, agranulocitose, anemia hemolítica, neutropenia febril.

Distúrbios do sistema imunológico Foram observadas reações alérgicas e anafilactoide em pacientes que estavam recebendo tacrolimo.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo • comuns: artralgia, dor lombar, cãibras musculares, espasmos musculares, dor nos membros;* • incomuns: distúrbios nas articulações;

• raros: diminuição da mobilidade.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos • comuns: distúrbios pulmonares parenquimais, dispneia, derrame pleural, tosse, faringite, congestão nasal e inflamações;

• incomuns: insuficiências respiratórias, distúrbios do trato respiratório, asma;

• raros: síndrome da angústia respiratória aguda.

Distúrbios gerais e condições no local da administração • comuns: distúrbios febris, dor e desconforto, condições astênicas, edema, sensação de mudança da temperatura corporal, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, elevação de peso;

• incomuns: redução de peso, quadro semelhante à gripe, lactato desidrogenase sanguínea elevada, sensação de tremor, sensação anormal, falência de múltiplos órgãos, sensação de pressão no peito, intolerância à temperatura;

• raros: quedas, úlcera, aperto no peito, mobilidade reduzida, sede;

• muito raros: aumento do tecido gorduroso.

Lesões, envenenamento e complicações de procedimento • comuns: disfunção primária do enxerto.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo • comuns: erupção cutânea, prurido, alopecias, acne, sudorese excessiva;

• incomuns: dermatite, fotossensibilidade;

• raros: necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell);

• muito raros: síndrome de Stevens-Johnson.

* Há relatos isolados de dor nos membros como parte da Síndrome da dor induzida por inibidores da calcineurina (SDIIC), que geralmente se apresenta como uma dor intensa, ascendente, simétrica e bilateral nos membros inferiores.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE A experiência com superdose é limitada. Foram relatados diversos casos de superdose acidental de tacrolimo. Os sintomas incluíram tremor, dor de cabeça, náusea e vômito, infecções, urticária, letargia e aumentos da ureia no sangue, concentrações elevadas de creatinina sérica e alanino aminotransferase.

Não existem antídotos específicos para o tacrolimo. Se ocorrer superdose, devem ser tomadas medidas gerais de suporte e o tratamento sintomático deve ser iniciado.

Baseando-se no baixo peso molecular, na baixa solubilidade aquosa e na extensiva ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, presume-se que o tacrolimo não seja dialisável. Em pacientes isolados com níveis plasmáticos muito altos, hemofiltração ou diafiltração foram eficazes na redução das concentrações tóxicas. Em caso de intoxicação oral, lavagem gástrica e/ou uso de adsorventes (como carvão ativado) podem ser úteis se aplicados logo após a ingestão.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III – DIZERES LEGAIS

MS-1.0235.1031 Farm. Resp.: Dra. Telma Elaine Spina CRF-SP nº 22.234 Para a concentração de 5 mg:

Registrado, fabricado e embalado por: EMS S/A Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08 Bairro Chácara Assay, Hortolândia/SP CEP: 13186-901 CNPJ: 57.507.378/0003-65

INDÚSTRIA BRASILEIRA

Para a concentração de 1 mg Registrado por: EMS S/A Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08, Bairro Chácara Assay.

Hortolândia-SP. CEP: 13.186-901 CNPJ: 00.923.140/0001-31

INDÚSTRIA BRASILEIRA

Fabricado por: EMS S/A Hortolândia/SP Ou Fabricado por: NOVAMED FABRICAÇÃO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS LTDA Manaus/AM Embalado por: EMS S/A Hortolândia/SP

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 05/04/2022.

bula-prof-749619-EMS-050422a Dados da submissão eletrônica Data do Nº. expediente Assunto expediente (10459) – GENÉRICO – 17/10/2013 0875228/13-1 Inclusão Inicial de Texto de Bula 23/03/2015 31/07/2019 15/01/2020 Histórico de alteração para a bula Dados da petição/notificação que altera bula Nº.

Data do Data de Assunto expediente expediente aprovação - - - - 0252438/15-4 (10452) – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 - - - - 1911122/19-3 (10452) – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 - - - - 0141533/20-6 (10452) – Notificação de Alteração de Texto de Bula – - - - - Dados das alterações de bulas Apresentações Versões Itens de bula relacionadas (VP/VPS) Não houve alteração no texto de bula. Submissão eletrônica apenas para disponibilização do texto de VPS e VP Cápsulas 1mg e 5mg bula no Bulário eletrônico da

ANVISA.

- O que devo saber antes de usar este medicamento - Como devo utilizar esse medicamento

VPS e VP

Cápsulas 1mg e 5mg - Quais os males que este medicamento pode me causar - O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada desde medicamento.

1. Para que este medicamento é indicado?

4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

VP

6. Como devo usar este medicamento?

8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

Cápsulas 1mg e 5mg Dizeres legais 1. Indicações 2. Resultados de eficácia 3. Características farmacológicas

VPS

4. Contraindicações 6. Interações medicamentosas 8. Posologia e modo de usar Dizeres legais 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

VP

Cápsulas 1mg e 5mg 8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

RDC 60/12 15/09/2020 19/04/2021 15/06/2022 - 3136942/20-1 1495175/21-4 4299239/22-9 - 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 - 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 - 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 - 10452 GENÉRICO Notificação de Alteração de 05/09/2022 - - - 4650815/22-5 - - - 11022 - RDC 73/2016 GENÉRICO Inclusão de - - - 2. Resultados de eficácia 3. Características farmacológicas 5. Advertências e precauções 6. Interações medicamentosas 8. Posologia e modo de usar 9. Reações adversas 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

6. Como devo usar este medicamento?

8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

5. Advertências e precauções 6. Interações medicamentosas 8. Posologia e modo de usar 9. Reações adversas

VPS VP

Cápsulas 1mg e 5mg

VPS

9. Reações adversas

VPS

Cápsulas 1mg e 5mg 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

6. Como devo usar este medicamento?

8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP

Cápsula de 1 mg.

Embalagem contendo 10, 50* ou 100* unidades.

Cápsula de 5 mg.

Embalagem contendo 50 ou 100* unidades.

Com sachê de sílica em embalagem de alumínio (Flow-Pack).

*Embalagem hospitalar Cápsula de 1 mg.

Embalagem contendo 10, 50* ou 100* unidades.

3. Características farmacológicas 5. Advertências e precauções 6. Interações medicamentosas 8. Posologia e modo de usar 9. Reações adversas 05/09/2022 Dizeres Legais

VPS VP

Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 local de fabricação de medicamento de liberação convencional

VPS

Cápsula de 5 mg.

Embalagem contendo 50 ou 100* unidades.

Com sachê de sílica em embalagem de alumínio (Flow-Pack).