TRULICITY

ELI LILLY DO BRASIL LTDA - 43940618000144 BULA DO MÉDICO

TRULICITY®

Eli Lilly do Brasil Ltda.

Solução injetável 0,75 mg/0,5 mL e 1,5 mg/0,5 mL CDS14JUL22

TRULICITY®

dulaglutida

APRESENTAÇÕES

TRULICITY é uma solução injetável, contendo 0,75 mg ou 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL.

TRULICITY é disponibilizado na forma de caneta para uso único, em embalagens contendo 4 canetas com 0,75 mg de dulaglutida e embalagens contendo 2 canetas com 1,5 mg de dulaglutida.

VIA SUBCUTÂNEA USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS COMPOSIÇÃO

Cada 0,5 mL contém:

dulaglutida . . . . . . . . 0,75 mg ou 1,5 mg Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico, manitol e polissorbato 80 em água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Diabetes mellitus tipo 2 Monoterapia:

TRULICITY é indicado em pacientes adultos e pediátricos acima de 10 anos com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico, juntamente com dieta e exercício, nos casos em que a metformina é contraindicada ou considerada inadequada por intolerância.

Terapia de Associação:

TRULICITY é indicado em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico, em terapia de associação, juntamente com dieta e exercício, quando não há um controle glicêmico adequado. Pode ser combinado aos seguintes medicamentos hipoglicemiantes:

 metformina;

 sulfonilureia com ou sem metformina;

 inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2) com ou sem metformina;

 tiazolidinediona e metformina;

 insulina basal com ou sem metformina;

 insulina prandial com ou sem metformina.

TRULICITY é indicado em combinação com metformina e/ou insulina basal para melhorar o controle glicêmico em pacientes pediátricos acima de 10 anos de idade com diabetes mellitus tipo 2, juntamente com dieta e exercício.

TRULICITY é indicado para a redução do risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal) em:

 adultos com diabetes mellitus tipo 2 que possuem múltiplos fatores de risco cardiovascular sem doença cardiovascular estabelecida.

 adultos com diabetes mellitus tipo 2 com doença cardiovascular estabelecida.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Dulaglutida foi estudado em pacientes adultos como monoterapia e em associação com metformina, sulfonilureia com ou sem metformina, inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2) com ou sem metformina, metformina e tiazolidinediona, insulina basal com ou sem 1 metformina e insulina prandial com ou sem metformina. Dulaglutida também foi estudada em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência renal moderada a grave.

Os estudos avaliaram o uso de dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg. Titulação não foi realizada em nenhum dos estudos; pacientes foram iniciados e mantidos em 0,75 mg ou 1,5 mg durante todo o período dos estudos.

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, dulaglutida produziu reduções a partir do período basal na HbA1c comparado ao placebo. Não há diferenças globais na eficácia glicêmica observada entre os subgrupos demográficos (idade, sexo, raça/etnia, duração do diabetes).

Monoterapia Em um estudo duplo-cego de 52 semanas (desfecho primário de 26 semanas), 807 pacientes adultos tratados não adequadamente controlados, com dieta e exercícios, ou com dieta e exercícios e um agente antidiabético usado na dose submáxima, foram randomizados para dulaglutida 0,75 mg uma vez por semana, dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana ou metformina 1.500-2.000 mg/dia após duas semanas sem medicação. Setenta e cinco por cento (75%) da população randomizada estava em tratamento com um agente antidiabético na consulta de triagem. A maioria dos pacientes previamente tratados com um agente antidiabético estava recebendo metformina (~90%) a uma dose média diária de 1.000 mg e aproximadamente 10% estavam recebendo sulfonilureia.

Os pacientes tinham uma idade média de 56 anos e uma duração média do diabetes tipo 2 de 3 anos. Quarenta e quatro por cento (44%) eram do sexo masculino. Brancos, negros e asiáticos representavam 74%, 7% e 8% dos pacientes, respectivamente. Vinte e nove por cento (29%) da população do estudo eram dos Estados Unidos.

O tratamento com dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg uma vez por semana resultou na redução de HbA1c a partir do período basal no momento da avaliação primária de 26 semanas (Tabela 1). A diferença na magnitude do efeito observado entre dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg, respectivamente, e metformina neste estudo excluiu a margem de não inferioridade pré-especificada de 0,4%.

Tabela 1: Resultados da semana 26 em um estudo de dulaglutida como monoterapiaa Dulaglutida 0,75 mg População (N) com intenção de tratar (ITT)‡ HbA1c (%) (Média) Período basal Alteração em relação ao período basal b Avaliação primária de 26 semanas Dulaglutida Metformina 1,5 mg 1.500 - 2.000 mg 270 269 268 7,6 -0,7 7,6 -0,8 7,6 -0,6 Período basal 161 164 161 Alteração em relação ao período basalb -26 -29 -24 91,8 92,7 92,4 Glicemia em jejum (mg/dL) (Média) Peso corporal (Kg) (Média) Período inicial Alteração em relação ao período basalb -1,4 -2,3 -2,2 Abreviação: HbA1c = hemoglobina A1c.

a População com intenção de tratar. Última observação realizada (LOCF) foi utilizada para imputar os dados que faltavam. Dados pós-início da terapia de resgate são tratados como ausência. Na Semana 26, a eficácia primária estava ausente em 10%, 12% e 14% dos indivíduos randomizados para dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e metformina, respectivamente.

b Média ajustada dos mínimos quadrados para o valor do período basal e outros fatores de estratificação.

‡ Indivíduos incluídos na análise é um subconjunto da população ITT que tiveram pelo menos uma avaliação após o período basal. A análise primária incluiu 265 indivíduos em cada um dos braços de tratamento.

Terapia de associação Adicionada à metformina Neste estudo de 104 semanas, controlado por placebo, duplo-cego (desfecho primário de 52 semanas), 972 pacientes adultos foram randomizados para placebo, dulaglutida 0,75 mg uma vez 2 por semana, dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana, ou sitagliptina 100 mg/dia (após 26 semanas, os pacientes no grupo de tratamento com placebo receberam sitagliptina 100 mg/dia, de forma cega, para o restante do estudo), todas adicionadas à metformina. A randomização ocorreu após 11 semanas para permitir um período de estabilização glicêmica de 6 semanas após a titulação da metformina. Os pacientes tinham uma idade média de 54 anos, duração média do diabetes tipo 2, de 7 anos, 48% eram do sexo masculino. Brancos, negros e asiáticos representavam 53%, 4% e 27% dos pacientes, respectivamente e 24% da população estudada eram dos Estados Unidos.

Na semana 26 do estudo controlado por placebo, a mudança na HbA1c foi de 0,1%, -1,0%, -1,2% e -0,6% para placebo, dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e sitagliptina, respectivamente. A porcentagem de pacientes que alcançaram HbA1c <7,0% foi de 22%, 56%, 62% e 39% para o placebo, dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e sitagliptina, respectivamente. Nas 26 semanas, houve uma redução média de peso de 1,4 Kg, 2,7 Kg, 3,0 Kg e 1,4 Kg para placebo, dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e sitagliptina, respectivamente. Houve uma redução média da glicemia de jejum de 9 mg/dL, 35 mg/dL, 41 mg/dL e 18 mg/dL para o placebo, dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e sitagliptina, respectivamente.

O tratamento com dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg uma vez por semana resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA1c em comparação ao placebo (com 26 semanas) e em comparação com sitagliptina (com 26 e 52 semanas), todos em combinação com metformina (Tabela 2 e Figura 1).

Tabela 2: Resultados do estudo de 52 semanas de dulaglutida comparada com sitagliptina, adicionadas à metforminaa.

Avaliação primária de 52 semanas Dulaglutida Dulaglutida Sitagliptina 0,75 mg 1,5 mg 100 mg População (N) com intenção de tratar (ITT)‡ HbA1c (%) (Média) 281 279 273 Período basal 8,2 8,1 8,0 Alteração em relação ao período basalb -0,9 -1,1 -0,4 Diferença em relação à sitagliptina b (95% CI) Percentual de pacientes HbA1c <7,0% -0,5 (-0,7, -0,3)†† -0,7 (-0,9, -0,5)†† - 49## 59## 33 Período basal 174 173 171 Alteração em relação ao período basalb -30 -41 -14 -15 (-22, -9) -27 (-33, -20) - 85,5 86,5 85,8 Glicemia em jejum (mg/dL) (Média) Diferença em relação à sitagliptinab (95% CI) Peso corporal (Kg) (Média) Período basal Alteração em relação ao período basalb -2,7 -3,1 -1,5 Diferença em relação à sitagliptinab (95% -1,2 (-1,8, -0,6) -1,5 (-2,1, -0,9) CI) Abreviação: HbA1c = hemoglobina A1c.

a Todos os pacientes com intenção de tratar randomizados após determinação da dose do estudo. Última observação realizada (LOCF) foi utilizada para imputar os dados ausentes. Na Semana 52 a eficácia primária estava ausente para 15%, 19% e 20% dos indivíduos randomizados para dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e sitagliptina, respectivamente.

b Média ajustada dos mínimos quadrados (MQ) para o valor do período basal e outros fatores de estratificação.

‡ Indivíduos incluídos na análise é um subconjunto da população ITT que tiveram pelo menos uma avaliação após o período basal. A análise primária incluiu 276, 277 e 270 indivíduos randomizados para dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e sitagliptina, respectivamente.

†† Multiplicidade ajustada do valor de p unilateral <0,001, para a superioridade de dulaglutida comparada com sitagliptina, avaliada somente para HbA1c.

## p<0,001 dulaglutida comparado à sitagliptina, avaliada somente para HbA <7,0%.

1c 3 Figura 1: Alteração no ajuste médio de HbA1c em cada período (ITT, MMRM) e na semana 52 (ITT, LOCF) Número de indivíduos com dados observados Placebo Dulaglutida 0,75 mg Dulaglutida 1,5 mg Sitagliptina 139 281 279 273 108 258 249 241 -238 225 219 Alteração média a partir do período basal ajustada para a HbA1c inicial.

MMRM: medida repetida do modelo de efeito misto.

Adicionada à sulfonilureia Neste estudo de superioridade de 24 semanas controlado por placebo, duplo-cego, 299 pacientes adultos foram randomizados para receber placebo ou dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana, ambos adicionados à glimepirida. Os pacientes tinham uma idade média de 58 anos, duração média do diabetes tipo 2 de 8 anos e 44% eram do sexo masculino. Brancos, negros e asiáticos representavam 83%, 4% e 2% dos pacientes, respectivamente, e 24% da população do estudo era dos Estados Unidos.

Ao fim de 24 semanas, o tratamento com dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana resultou numa redução estatisticamente significativa na HbA1c em comparação com o placebo (Tabela 3).

Tabela 3: Resultados do estudo de 24 semanas de dulaglutida comparada com placebo, adicionados à glimepirida a.

Avaliação primária de 24 semanas Dulaglutida Placebo 1,5 mg 60 239 População (N) com intenção de tratar (ITT) HbA1c (%) (Média) Período basal 8,4 8,4 Alteração em relação ao período basalb -0,3 -1,3 Diferença em relação ao placebob (95% CI) - -1,1 (-1,4, -0,7)†† Percentual de pacientes HbA1c <7,0% 17 50†† Período basal 175 178 Alteração em relação ao período basalb 2 -28 Diferença em relação ao placebob (95% CI) - -30 (-44, -15)†† Glicemia em jejum (mg/dL) (Média) 4 Peso corporal (Kg) (Média) b Período basal 89,5 84,5 Alteração em relação ao período basalb -0,2 -0,5 Diferença em relação ao placebob (95% CI) -0,4 (-1,2, 0,5) Abreviação: HbA1c = hemoglobina A1c.

a Análise por intenção de tratar. Dados pós-início da terapia de resgate são classificados como ausentes. Na Semana 24, a eficácia primária estava ausente em 10% e 12% dos indivíduos randomizados para dulaglutida 1,5 mg e placebo, respectivamente.

b Média dos mínimos quadrados (MQ) da ANCOVA foi ajustada para valores do período basal e outros fatores de estratificação. O modelo de imputação múltipla por placebo no que se refere aos valores do período basal, foi usado para moldar um efeito wash-out do tratamento naqueles pacientes com dados ausentes na Semana 24.

c Os pacientes com dados HbA ausentes na Semana 24 foram considerados como não-respondedores.

1c †† p<0,001 para superioridade de dulaglutida 1,5 mg comparado com placebo, erro tipo I controlado.

Adicionada à metformina e sulfonilureia Neste estudo comparativo aberto de 78 semanas (desfecho primário de 52 semanas) (duplo-cego em relação à designação de dose de dulaglutida), 807 pacientes adultos foram randomizados e receberam dulaglutida 0,75 mg uma vez por semana, dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana ou insulina glargina uma vez ao dia, todas adicionadas às doses máximas toleradas de metformina e glimepirida. A randomização ocorreu após um período de 10 semanas; durante as 2 semanas iniciais, os pacientes foram titulados para as doses máximas toleradas de metformina e glimepirida. Isto foi seguido por um período de estabilização glicêmica de 6 a 8 semanas antes da randomização.

Os pacientes randomizados para insulina glargina iniciaram com uma dose de 10 U uma vez ao dia. Os ajustes de dose da insulina glargina ocorreram duas vezes por semana pelas primeiras 4 semanas de tratamento com base na glicemia de jejum (GJ) automonitorada, seguida por uma titulação uma vez por semana até a semana 8 do tratamento do estudo, utilizando um algoritmo que objetivava a GJ alvo <100 mg/dL. Apenas 24% dos pacientes foram titulados para a meta no desfecho primário de 52 semanas. A dose de glimepirida poderia ser reduzida ou descontinuada após a randomização (a critério do investigador) na ocorrência de eventos hipoglicêmicos persistentes. A dose de glimepirida foi reduzida ou descontinuada em 28%, 32% e 29% dos pacientes randomizados com dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e glargina.

Os pacientes tinham uma idade média de 57 anos, duração média do diabetes tipo 2 de 9 anos e 51% eram do sexo masculino. Brancos, negros e asiáticos representaram 71%, 1% e 17% dos pacientes, respectivamente, e 0% da população do estudo era dos Estados Unidos.

O tratamento com dulaglutida uma vez por semana resultou na redução de HbA1c basal após 52 semanas, em comparação com insulina glargina, quando utilizada em combinação com metformina e sulfonilureia (Tabela 4). A diferença no tamanho do efeito observado entre dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg, respectivamente, e glargina neste estudo excluiu a margem de não inferioridade pré-especificada de 0,4%.

Tabela 4: Resultados do estudo de 52 semanas de dulaglutida comparada à insulina glargina, ambas adicionadas à metformina e sulfonilureia a Avaliação primária de 52 semanas Dulaglutida Dulaglutida Insulina 0,75 mg 1,5 mg glargina 272 273 262 População (N) com intenção de tratar (ITT)‡ HbA1c (%) (Média) Período basal 8,1 8,2 8,1 Alteração em relação ao período basalb -0,8 -1,1 -0,6 161 165 163 -16 -27 -32 16 (9, 23) 5 (-2, 12) - Glicemia em jejum (mg/dL) (Média) Período basal Alteração em relação ao período basalb b Diferença em relação à insulina glargina (95% CI) 5 Peso corporal (Kg) (Média) Período basal 86,4 85,2 87,6 Alteração em relação ao período basalb -1,3 -1,9 1,4 Diferença em relação à insulina glarginab (95% CI) -2,8 (-3,4, -2,2) -3,3 (-3,9, -2,7) Abreviação: HbA1c = hemoglobina A1c.

a População com intenção de tratar. Última observação realizada (LOCF) foi utilizada para imputar os dados ausentes.

Dados após o início da terapia de resgate são tratados como ausentes. Na Semana 52, a eficácia primária estava ausente para 17%, 13% e 12% dos indivíduos randomizados para dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e glargina, respectivamente.

b Média dos mínimos quadrados (MQ) ajustados para o valor inicial e outros fatores de estratificação.

‡ Indivíduos incluídos na análise é um subconjunto da população ITT que tiveram pelo menos uma avaliação após o período basal. A análise primária incluiu 267, 263 e 259 indivíduos randomizados para dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e glargina, respectivamente.

Adicionada a inibidor de SGLT2 com ou sem metformina A segurança e a eficácia de dulaglutida associada a inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2) (96% com e 4% sem metformina) foram investigadas em pacientes adultos em um estudo controlado por placebo com 24 semanas de duração. Os pacientes tinham uma idade média de 57 anos, duração média do diabetes tipo 2 de 9,4 anos e 50% eram do sexo masculino. Brancos, negros e asiáticos representavam 89%, 3% e 0,2% dos pacientes, respectivamente.

O tratamento com dulaglutida 0,75 mg ou dulaglutida 1,5 mg em associação com a terapia com iSGLT2 resultou em uma redução estatisticamente significativa da HbA1c comparativamente ao placebo com a terapia com iSGLT2 nas 24 semanas. Com ambos dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg, uma porcentagem significativamente maior de pacientes atingiu um alvo de HbA1c de <7,0% e ≤6,5% em 24 semanas em comparação com placebo.

Tabela 5: Resultados do estudo de 24 semanas controlado com placebo com dulaglutida adicionada à iSGLT2 24 semanas Dulaglutida 0,75 mg uma vez por semana (n=141) Dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana (n=142) Placebo (n=140) HbA1c no período basal (%) Alteração média da HbA1c (%) ≤6,5% (%) Alteração da glicemia em jejum (mg/dL) Alteração do peso corporal (kg) <7,0%^ (%) 8,05 -1,19‡‡ 58,8‡‡ 38,9** -26 -2,6 8,04 -1,33‡‡ 67,4‡‡ 50,8** -32 -3,1 8,05 -0,51 31,2 14,6 -5 -2,3 Pacientes na meta de HbA1c ‡‡ p<0,001 para a superioridade de dulaglutida em comparação com o placebo, com erro global do tipo I controlado ** p<0,001 para o grupo de tratamento com dulaglutida em comparação com placebo ^ Os pacientes que se retiraram do tratamento randomizado antes de 24 semanas foram considerados como não atingindo a meta As taxas de hipoglicemia sintomática documentada com dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e placebo foram de 0,15, 0,16 e 0,12 episódios/paciente/ano, respetivamente. Um paciente reportou hipoglicemia grave com dulaglutida 0,75 mg em associação com iSGLT2 e nenhum com dulaglutida 1,5 mg ou placebo.

Adicionada à metformina e tiazolidinediona Neste estudo de 52 semanas controlado por placebo (desfecho primário de 26 semanas), 976 pacientes adultos foram randomizados e receberam placebo, dulaglutida 0,75 mg uma vez por semana, dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana ou exenatida 10 mcg duas vezes ao dia, todos associados às doses máximas toleradas de metformina (≥1.500 mg por dia) e pioglitazona (até 45 mg por dia). Exenatida foi administrada em esquema aberto de tratamento enquanto o tratamento com dulaglutida 1,5 mg, dulaglutida 0,75 mg e placebo foram cegos. Após 26 semanas, os 6 pacientes no grupo de tratamento com placebo foram randomizados para dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana ou para dulaglutida 0,75 mg uma vez por semana para manter o caráter cego do estudo. A randomização ocorreu após 12 semanas; durante o período basal de 4 semanas, os pacientes foram titulados para as doses máximas toleradas de metformina e pioglitazona; isto foi seguido por um período de estabilização glicêmica de 8 semanas antes da randomização. Os pacientes foram randomizados para exenatida a uma dose inicial de 5 mcg duas vezes ao dia por 4 semanas e, então, titulados para 10 mcg duas vezes ao dia. Os pacientes tinham uma idade média de 56 anos, duração média do diabetes tipo 2 de 9 anos e 58% eram do sexo masculino. Brancos, negros e asiáticos representavam 74%, 8% e 3% dos pacientes, respectivamente, e 81% da população do estudo eram dos Estados Unidos.

O tratamento com dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg uma vez por semana resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA1c comparado ao placebo (com 26 semanas) e comparado à exenatida com 26 semanas (Tabela 6 e Figura 2). Ao longo do período do estudo de 52 semanas, a porcentagem de pacientes que necessitou de resgate glicêmico foi de 8,9% no grupo de tratamento com dulaglutida 0,75 mg uma vez por semana com metformina e pioglitazona, 3,2% no grupo de tratamento com dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana com metformina e pioglitazona, e 8,7% no grupo de tratamento com exenatida duas vezes ao dia com metformina e pioglitazona.

Tabela 6: Resultados do estudo de 26 semanas de dulaglutida comparada com placebo e exenatida, todos adicionados à metformina e tiazolidinediona a Avaliação primária de 26 semanas Dulaglutida Dulaglutida 0,75 mg 1,5 mg Placebo População (N) com intenção de tratar (ITT)‡ HbA1c (%) (Média) Exenatida 10 mcg 2x/dia 141 280 279 276 Período basal 8,1 8,1 8,1 8,1 Alteração em relação ao período basalb -0,5 -1,3 -1,5 -1,0 - -0,8 (-1,0, -0,7)‡‡ -1,1 (-1,2, -0,9)‡‡ - - -0,3 (-0,4, -0,2)†† -0,5 (-0,7, -0,4)†† - 43 66** ## 78** ## 52 Período basal 166 159 162 164 Alteração em relação ao período basalb -5 -34 -42 -24 - -30 (-36, -23) -38 (-45, -31) - - -10 (-15, -5) -18 (-24, -13) - 94,1 95,5 96,2 97,4 Diferença em relação ao placebo b (95% CI) Diferença em relação à exenatida b (95% CI) Percentual de pacientes HbA1c <7,0% Glicemia em jejum (mg/dL) (Média) Diferença em relação ao placebob (95% CI) Diferença em relação à exenatida b (95% CI) Peso corporal (Kg) (Média) Período basal Alteração em relação ao período basalb 1,2 0,2 -1,3 -1,1 Diferença em relação ao placebob (95% -1,0 (-1,8, -0,3) -2,5 (-3,3, -1,8) CI) b Diferença em relação à exenatida (95% 1,3 (0,6, 1,9) -0,2 (-0,9, 0,4) CI) Abreviações: 2x/dia = duas vezes ao dia; HbA1c = hemoglobina A1c.

a População com intenção de tratar. Última observação realizada (LOCF) foi utilizada para imputar os dados ausentes.

Dados após o início da terapia de resgate são tratados como ausentes. Na semana 26, a eficácia primária estava ausente para 23%, 10%, 7% e 12% dos indivíduos randomizados com placebo, dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e exenatida, respectivamente.

b Média dos mínimos quadrados (MQ) ajustada para o valor do período basal e outros fatores de estratificação.

‡ Indivíduos incluídos na análise é um subconjunto da população ITT que tiveram pelo menos uma avaliação após o período basal. A análise primária incluiu 119, 269, 271 e 266 indivíduos randomizados para placebo, dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e exenatida, respectivamente.

7 ‡‡ Multiplicidade ajustada do valor p unilateral <0,001, para superioridade de dulaglutida comparada ao placebo, avaliada apenas para HbA1c.

†† Multiplicidade ajustada do valor p unilateral <0,001, para superioridade de dulaglutida comparada à exenatida, avaliada apenas para HbA1c.

** p<0,001 dulaglutida comparada ao placebo, avaliado somente para HbA <7,0%.

1c ## p<0,001 dulaglutida comparada à exenatida, avaliado somente para HbA <7,0%.

1c Figura 2: Alteração no ajuste médio da HbA1c em cada momento (ITT, MMRM) e na semana 26 (ITT, LOCF) Número de indivíduos com dados observados Placebo Dulaglutida 0,75 mg Dulaglutida 1,5 mg Exenatida 141 280 279 276 108 251 259 242 Alteração média em relação ao período basal ajustada para a HbA1c inicial.

Associada à insulina basal com ou sem metformina Neste estudo de 28 semanas, duplo-cego, placebo-controlado, 300 pacientes adultos foram randomizados para receber placebo ou dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana, associados a insulina glargina titulada (com ou sem metformina). Os pacientes tinham uma idade média de 60 anos, duração média do diabetes tipo 2 de 13 anos e 58% eram do sexo masculino. Brancos, negros e asiáticos representavam 94%, 4% e 0,3% dos pacientes, respectivamente, e 20% da população do estudo era dos Estados Unidos.

A dose média inicial de insulina glargina foi de 37 unidades/dia para pacientes recebendo placebo e 41 unidades/dia para pacientes recebendo dulaglutida 1,5 mg. Na randomização, a dose inicial de insulina glargina em pacientes com HbA1c <8,0% foi reduzida em 20%.

Na semana 28, a associação de dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana com insulina glargina resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA1c em comparação com o placebo (Tabela 7).

Tabela 7: Resultados do estudo de 28 semanas de dulaglutida comparada com placebo, adicionados à insulina basal a Avaliação primária de 28 semanas Dulaglutida Placebo 1,5 mg 150 150 População (N) com intenção de tratar (ITT) HbA1c (%) (Média) Período basal 8,3 8 8,4 Alteração em relação ao período basalb -0,7 -1,4 Diferença em relação ao placebob (95% CI) - -0,7 (-0,9, -0,5)†† Percentual de pacientes HbA1c <7,0%c 33 67†† Período basal 156 157 Alteração em relação ao período basalb -30 -44 Diferença em relação ao placebob (95% CI) - -14 (-23, -4)† Período basal 92,6 93,3 Alteração em relação ao período basalb 0,8 -1,3 Glicemia em jejum (mg/dL) (Média) Peso corporal (Kg) (Média) Diferença em relação ao placebob (95% CI) -2,1 (-2,9, -1,4)†† Abreviação: HbA1c = hemoglobina A1c.

a Análise por intenção de tratar. Na semana 28, a eficácia primária estava ausente em 12% e 8% dos indivíduos randomizados para placebo e dulaglutida 1,5 mg, respectivamente.

b Média dos mínimos quadrados (MQ) da ANCOVA ajustada para o valor do período basal e outros fatores de estratificação. O modelo de imputação múltipla por placebo no que se refere aos valores do período basal, foi usado para moldar um efeito wash-out do tratamento naqueles pacientes com dados ausentes na Semana 28.

c Os pacientes com dados HbA ausentes na Semana 28 foram considerados como não-respondedores.

1c †† p<0,001 para superioridade de dulaglutida 1,5 mg comparada ao placebo, erro tipo I controlado.

† p≤0,005 para superioridade de dulaglutida 1,5 mg comparada ao placebo, erro tipo I controlado.

Adicionada à insulina prandial com ou sem metformina Neste estudo comparativo de 52 semanas (desfecho primário de 26 semanas) (duplo-cego com relação às doses de dulaglutida), foram incluídos 884 pacientes adultos com 1 ou 2 injeções de insulina por dia. A randomização ocorreu após um período basal de 9 semanas; durante as duas semanas iniciais, os pacientes continuaram seu regime de insulina pré-estudo, mas poderiam iniciar e/ou titular a metformina, a critério do investigador; isto foi seguido por um período de estabilização glicêmica de 7 semanas antes da randomização.

Na randomização, os pacientes descontinuaram seu regime de insulina pré-estudo e foram randomizados para dulaglutida 0,75 mg uma vez por semana, dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana ou insulina glargina uma vez ao dia, todos em associação com insulina lispro prandial 3 vezes ao dia, com ou sem metformina. A insulina lispro foi titulada em ambos os braços com base na glicemia pré-prandial e antes de deitar-se, e a insulina glargina foi titulada com base na glicemia de jejum (meta <100 mg/dL). Apenas 36% dos pacientes randomizados para glargina foram titulados para a meta da glicemia de jejum no desfecho primário de 26 semanas.

Os pacientes tinham uma idade média de 59 anos, duração média do diabetes tipo 2 de 13 anos e 54% eram do sexo masculino. Brancos, negros e asiáticos representaram 79%, 10% e 4% dos pacientes, respectivamente, e 33% da população do estudo eram dos Estados Unidos.

Os tratamentos com dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg uma vez por semana resultaram na redução da HbA1c em relação ao período basal. A diferença no tamanho do efeito observado entre dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg, respectivamente, e glargina neste estudo excluiu a margem de não inferioridade pré-especificada de 0,4%.

Tabela 8: Resultados do estudo de 26 semanas de dulaglutida comparada à insulina glargina, ambas em associação com insulina lisproa População (N) com intenção de tratar (ITT)‡ Avaliação primária de 26 semanas Dulaglutida Dulaglutida Insulina 0,75 mg 1,5 mg glargina 293 295 296 HbA1c (%) (Média) Período basal 8,4 8,5 8,5 Alteração em relação ao período basalb -1,6 -1,6 -1,4 150 157 154 Glicemia em jejum (mg/dL) (Média) Período basal 9 Alteração em relação ao período basalb Diferença em relação à insulina glarginab (95% CI) Peso corporal (Kg) (Média) 4 -5 -28 32 (24, 41) 24 (15, 32) - 91,7 91,0 90,8 Período basal Alteração em relação ao período basalb 0,2 -0,9 2,3 Diferença em relação à insulina glarginab (95% -2,2 (-2,8, -1,5) -3,2 (-3,8, -2,6) CI) Abreviação: HbA1c = hemoglobina A1c.

a População com intenção de tratar. Última observação realizada (LOCF) foi utilizada para imputar os dados ausentes.

Dados após o início da terapia de resgate são tratados como ausentes. Na Semana 26, a eficácia primária estava ausente para 14%, 15% e 14% dos indivíduos randomizados para dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e glargina, respectivamente.

b Média dos mínimos quadrados (MQ) ajustada para o valor inicial e outros valores de estratificação.

‡ Indivíduos incluídos na análise é um subconjunto da população ITT que tiveram pelo menos uma avaliação após o período basal. A análise primária incluiu 275, 273 e 276 indivíduos randomizados para dulaglutida 0,75 mg, dulaglutida 1,5 mg e glargina, respectivamente.

Populações especiais Uso em pacientes com comprometimento renal Em um estudo de 52 semanas, com pacientes adultos, dulaglutida 1,5 mg e 0,75 mg foram comparados com insulina glargina titulada, todos em associação com insulina lispro prandial, para avaliar o efeito no controle glicêmico e na segurança dos pacientes com doença renal crônica moderada a grave (TFGe [por CKD-EPI] <60 e ≥15 mL/min/1,73 m2). Os pacientes descontinuaram o seu regime de insulina pré-estudo no momento da randomização. No período basal, a TFGe média geral era de 38 mL/min/1,73 m2, 30% dos pacientes apresentavam TFGe <30 mL/min/1,73 m2.

Em 26 semanas, tanto dulaglutida 1,5 mg como 0,75 mg foram não inferiores à insulina glargina na redução da HbA1c e este efeito foi mantido nas 52 semanas. Uma porcentagem semelhante de pacientes alcançaram a meta de HbA1c <8,0% nas semanas 26 e 52 com ambas as doses de dulaglutida, bem como com insulina glargina.

Tabela 9: Resultados de um ensaio clínico de 52 semanas, controlado por comparador ativo, com duas doses de dulaglutida em comparação à insulina glargina (em pacientes com doença renal crônica moderada a grave).

10 † 26 semanas Dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana (n=192) Dulaglutida 0,75 mg uma vez por semana (n=190) Insulina glargina+ uma vez ao dia (n=194) 52 semanas Dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana (n=192) Dulaglutida 0,75 mg uma vez por semana (n=190) Insulina glargina+ uma vez por dia (n=194) ## + HbA1c no período basal Alteração média da HbA1c Pacientes na meta de HbA1c Alteração da glicemia em jejum Alteração do peso corporal (%) (%) <8,0% (%) (mg/dL) (kg) 8,60 -1,19† 78,3 23## -2,81## 8,58 -1,12† 72,6 18## -2,02## 8,56 -1,13 75,3 -19 1,11 8,60 -1,10† 69,1 28## -2,66## 8,58 -1,10† 69,5 21## -1,71## 8,56 -1,00 70,3 -6 1,57 valor de p unilateral <0,025, para não-inferioridade da dulaglutida versus insulina glargina.

p <0,001 grupo de tratamento com dulaglutida em comparação com insulina glargina As doses de insulina glargina foram ajustadas utilizando um algoritmo com uma meta de glicemia em jejum de ≤150 mg/dL As taxas de hipoglicemia sintomática documentadas com dulaglutida 1,5 mg e dulaglutida 0,75 mg e insulina glargina foram 4,44, 4,34 e 9,62 episódios/paciente/ano, respetivamente. Nenhum paciente reportou casos de hipoglicemia grave com dulaglutida 1,5 mg, seis pacientes reportaram com dulaglutida 0,75 mg e dezessete com insulina glargina. O perfil de segurança de dulaglutida em pacientes com insuficiência renal foi semelhante ao observado em outros estudos com dulaglutida.

Uso em população pediátrica A segurança e eficácia de dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg uma vez por semana em crianças e adolescentes acima de 10 anos foram comparadas a placebo em adição a dieta e exercício, com ou sem metformina e/ou insulina basal. O período duplo-cego controlado por placebo durou 26 semanas, após o qual os pacientes do grupo placebo iniciaram tratamento aberto de 26 semanas com dulaglutida 0,75 mg uma vez por semana e os pacientes do grupo de dulaglutida continuaram tratamento aberto com dulaglutida na dose designada. Na semana 26, dulaglutida foi superior ao tratamento com placebo na redução da HbA1c.

Os participantes elegíveis tinham acima de 10 anos e menos de 18 anos de idade no momento da randomização e tinham um índice de massa corpórea (IMC) maior que o percentil 85 para a idade e o sexo no país ou região do participante, peso corporal de pelo menos 50 kg e HbA1c maior que 6,5% e menor que 11,0% (se o participante estivesse tomando metformina, com ou sem terapia com insulina basal) ou maior que 6,5% e menor que 9,0% (se o participante estivesse sendo tratado apenas com dieta e exercício). Os principais critérios de exclusão foram diagnóstico de diabetes tipo 1 ou anticorpos positivos para diabetes tipo 1, ou uso de qualquer agente antidiabético diferente de metformina ou insulina basal dentro de 3 meses antes da triagem.

No geral, as características clínicas e demográficas no período basal foram comparáveis entre os grupos de tratamento. No período basal, 71,4% dos pacientes eram do sexo feminino e os pacientes tinham uma idade média de 14,5 anos. A média de duração do diabetes tipo 2 era de 2 anos, a HbA1c média era de 8,1%, o peso médio era de 90,5 kg e o IMC médio de 34,1 kg/m2. No 11 geral, 55% dos pacientes eram brancos, 12% eram asiáticos e 15% eram negros ou afroamericanos. A etnia foi relatada como hispânica ou latina para 55% dos pacientes randomizados.

No geral, 90,9% dos pacientes estavam tomando pelo menos um medicamento para diabetes no período basal. A maioria dos pacientes (89,0%) estava tomando metformina no período basal (63,0% metformina isoladamente e 25,3% metformina mais uma insulina basal). Quatorze pacientes (9,1%) não estavam recebendo nenhum medicamento para diabetes no período basal. A proporção de pacientes em cada categoria de intervenções de diabetes foi equilibrada entre os grupos de tratamento no período basal.

Tabela 10: Resultados de um estudo de 52 semanas comparando duas doses de dulaglutida com placebo em pacientes pediátricos tratados com dieta e exercícios, com ou sem metformina e/ou insulina basal HbA1c no período basal Alteração média da HbA1c (%) (%) < 7,0 % (%) < 6,5 % (%) Alteração da glicemia em jejum (mg/dL) 8,0 -0,7## 56,5## 46,7‡‡ -18# -0,1 7,9 -0,5# 60,0## 48,9‡ -9# -0,2 8,2 -1,0## 53,2## 44,7‡‡ -27# -0,1 8,1 0,5 18,4 13,2 18 0,0 8,0 -0,4 59,5 45,2 -11 0,1 Dulaglutida 0,75 mg uma vez por semana (n = 51) 7,9 -0,2 65,0 55,0 -4 0,0 Dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana (n = 52) 8,2 -0,6 54,6 36,4 -17 0,1 Placebo/ dulaglutida 0,75 mg uma vez por semanab (n = 51) 8,1 -0,1 50,0 29,4 4 -0,2 26 semanas Dulaglutida agrupadoa (n = 103) Dulaglutida 0,75 uma vez por semana (n = 51) Dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana (n = 52) Placebo uma vez por semana (n = 51) 52 semanas Dulaglutida agrupadoa (n = 103) Pacientes na meta de HbA1c Alteração do peso corporal (kg/m2) # p < 0,05, ## p < 0,001 para superioridade em relação ao placebo, valores de p ajustados com erro tipo I global controlado.

‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 para superioridade em relação ao placebo.

a Resultados combinados para Trulicity 0,75 mg e 1,5 mg. A comparação das duas doses em conjunto e individualmente com placebo foi pré-especificada com erro tipo I global controlado.

b Pacientes designados ao grupo placebo durante o período duplo-cego inicial de 26 semanas iniciaram o tratamento com dulaglutida 0,75 mg uma vez por semana durante o período aberto subsequente por 26 semanas.

12 Não houve diferenças estatisticamente significativas ou clinicamente relevantes na alteração do IMC do período basal até a semana 26 entre os grupos dulaglutida e placebo.

Avaliação Cardiovascular Meta-análise de estudos de fase II e fase III Em uma meta-análise de estudos de registro de fase II e III, um total de 51 pacientes adultos [dulaglutida: 26 (n = 3.885); todos os comparadores: 25 (n= 2.125)] experimentaram pelo menos um evento cardiovascular (CV) (morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por angina instável). Os resultados mostraram que não houve aumento no risco CV com a dulaglutida em comparação com as terapias de controle [HR (razão de risco): 0,57; IC: (0,30; 1,10)].

Resultados do Estudo de Desfecho Cardiovascular O estudo de desfecho cardiovascular a longo prazo de dulaglutida, REWIND (NCT01394952), foi um estudo clínico multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 foram aleatoriamente alocados para receber dulaglutida 1,5 mg (4.949) ou placebo (4.952), ambos em adição ao tratamento padrão para diabetes tipo 2. O tempo médio de acompanhamento do estudo foi de 5,4 anos.

Os pacientes elegíveis a serem incluídos no estudo tinham 50 anos ou mais de idade e diabetes mellitus tipo 2, e as características demográficas e da doença estavam equilibradas entre os grupos de tratamento no período basal. Os pacientes tinham uma idade média de 66 anos, sendo que o grupo de tratamento com dulaglutida, inclui pacientes com ≥65 anos (n = 2.619; 52,9%) e ≥75 anos (n = 484; 9,7%). Brancos, negros e asiáticos representaram 76%, 7% e 4% dos pacientes, respectivamente, a média do IMC foi de 32,3 kg/m² e 46,3% eram do sexo feminino. Havia 6.221 (62,8%) pacientes com múltiplos fatores de risco cardiovascular (CV), mas sem doença cardiovascular estabelecida, e 3.114 (31,5%) pacientes com doença CV estabelecida. Foi considerado doença cardiovascular estabelecida pacientes com um histórico de pelo menos um dos seguintes fatores: infarto do miocárdio; isquemia miocárdica por um teste de esforço ou com imagem cardíaca; acidente vascular cerebral isquêmico; revascularização coronariana, carotídea ou de artéria periférica; angina instável; ou internação por angina instável com pelo menos um dos seguintes: alterações no ECG, isquemia miocárdica na imagem ou necessidade de intervenção coronariana percutânea.

A mediana da HbA1c basal foi de 7,2%. A maioria dos pacientes apresentava valores basais de HbA1c entre 6,0% e 8,9% (percentil 10 - 90). A duração média do diabetes foi de 10,5 anos. A média de TFGe no período basal foi de 77,5 mL/min/1,73m2 e 50,5% dos pacientes apresentavam insuficiência renal leve (TFGe ≥60, mas <90 mL/min/1,73m2), 21,6% tinham insuficiência renal moderada (TFGe ≥30, mas <60 mL/min/1,73 m2) e 1,1% dos pacientes apresentavam comprometimento renal grave (TFGe <30 mL/min/1,73 m2). No período basal, 94,7% dos pacientes tomavam medicação antidiabética, sendo que 10,5% dos pacientes tomavam três ou mais antidiabéticos. Os antidiabéticos de base mais comuns utilizados no período basal foram metformina (81,2%), sulfonilureia (46,0%) e insulina (23,9%). No período basal, doenças cardiovasculares e fatores de risco eram tratados com inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (81,5%), betabloqueadores (45,6%), bloqueadores dos canais de cálcio (34,4%), diuréticos (46,5%), estatina (66,1%), agentes antitrombóticos (58,7%) e aspirina (51,7%). Durante o estudo, os investigadores modificaram os medicamentos antidiabéticos e cardiovasculares para atingir os níveis padrão de tratamento no que diz respeito à glicose, lipídios e pressão sanguínea, e manejaram pacientes em recuperação de síndrome coronariana aguda ou acidente vascular cerebral conforme diretrizes locais de tratamento.

O desfecho primário foi o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de quaisquer eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE): morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. O status do resultado primário ou estado vital no final do estudo estava disponível para 99,7% dos participantes randomizados para dulaglutida e placebo.

Dulaglutida reduziu significativamente o risco da primeira ocorrência no desfecho composto primário de MACE em comparação com placebo (Figura 3). Os pacientes tratados com dulaglutida tiveram uma menor taxa de MACE quando comparados ao placebo [HR (razão de 13 risco): 0,88; IC 95% (0,79; 0,99)]. Cada componente MACE contribuiu para a redução de MACE, conforme mostrado na Figura 4. A razão de risco estimada foi consistentemente abaixo de 1,00 para todos os 3 componentes do MACE. A eficácia de dulaglutida no MACE foi consistente entre os principais subgrupos demográficos e de doenças, incluindo estado de doença cardiovascular anterior, HbA1c basal, sexo, duração do diabetes, idade e TFGe.

Figura 3: Gráfico de tempo de Kaplan-Meier para a primeira ocorrência do desfecho composto: morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, no estudo com desfecho cardiovascular a longo prazo de dulaglutida Figura 4: Gráficos exploratórios das análises dos tipos de eventos cardiovasculares individuais, todas as causas de morte e subgrupos para o desfecho primário 14 Um total de 1.128 mortes foram registradas durante o estudo REWIND. A maioria das mortes no estudo foram julgadas como mortes cardiovasculares e mortes não cardiovasculares foram comparáveis entre os grupos de tratamento (4,4% em pacientes tratados com dulaglutida e 5,0% em pacientes tratados com placebo). A razão de risco estimada de tempo para todas as causas de morte de dulaglutida em comparação ao placebo foi de 0,90 (0,80; 1,01).

Uma significante e sustentada redução na HbA1c foi observada desde o período basal até o mês 60 com dulaglutida versus placebo, em adição ao tratamento padrão [-0,29% versus 0,22%;

diferença de tratamento estimada de -0,51% (-0,57; -0,45); p <0,001]. Houve significativamente menos pacientes no grupo dulaglutida que receberam uma intervenção glicêmica adicional em comparação com placebo [dulaglutida: 2.086 (42,2%); placebo: 2.825 (57,0%); p <0,001].

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Descrição TRULICITY é um agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) de longaduração que aumenta a secreção de insulina dependente de glicose e reproduz várias outras ações anti-hiperglicêmicas do GLP-1.

A molécula de dulaglutida consiste em 2 cadeias idênticas unidas por pontes dissulfeto, cada uma contendo uma sequência N-terminal análoga ao GLP-1 ligada covalentemente à porção de uma cadeia pesada (Fc) da imunoglobulina G4 humana (IgG4) modificada por um pequeno peptídeo ligante, que foi produzido utilizando culturas celulares de mamíferos. A porção análoga de GLP1 da dulaglutida é 90% homóloga ao GLP-1 humano nativo (7-37). Modificações estruturais foram introduzidas na sequência da molécula de GLP-1 que é responsável pela interação com a enzima dipeptidil-peptidase IV (DPP-4). Modificações adicionais foram feitas nas áreas potenciais de ligação de epítopos à célula T e nas porções da molécula Fc da IgG4, responsável 15 por ligar aos receptores de alta afinidade da Fc e a formação de anticorpos parciais. O peso molecular global da dulaglutida é aproximadamente 63 quilodaltons.

Mecanismo de ação A dulaglutida é um agonista do receptor peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) que apresenta várias ações anti-hiperglicêmicas do GLP-1. A dulaglutida aumenta o AMP cíclico intracelular (AMPc) nas células beta levando à liberação de insulina na presença de concentrações elevadas de glicose.

A dulaglutida restaura a primeira fase da secreção de insulina e melhora a segunda fase de secreção, bem como reduz as concentrações de glucagon em jejum e pós-prandiais e retarda o esvaziamento gástrico.

O GLP-1 natural (7-37) apresenta uma meia-vida de 1,5 a 2 minutos devido à degradação pela DPP-4 e depuração renal. Em contraste ao GLP-1 natural, a dulaglutida é resistente à degradação pela DPP-4 e tem um tamanho maior que lentifica a absorção e reduz a depuração renal. Estas características resultam em uma formulação solúvel e uma meia-vida prolongada de 4,7 dias, o que a torna apropriada para a administração subcutânea uma vez por semana.

Propriedades farmacodinâmicas A dulaglutida melhora o controle glicêmico reduzindo as concentrações de glicose de jejum, prérefeição e pós-prandiais em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A melhora no controle glicêmico começa após a primeira administração de dulaglutida e é sustentada ao longo do intervalo de administração semanal.

Propriedades farmacocinéticas Absorção: após administração subcutânea a pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a dulaglutida atinge concentrações plasmáticas máximas em 48 horas. A exposição máxima média (Cmáx) e área sob a curva total (AUC) foram de aproximadamente 114 ng/mL e 14.000 ng·h/mL, respectivamente, após múltiplas doses subcutâneas de 1,5 mg de dulaglutida a pacientes com diabetes mellitus tipo 2. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio foram obtidas dentro de 2 e 4 semanas de administração uma vez por semana de dulaglutida 1,5 mg. As exposições após administração subcutânea de doses únicas de dulaglutida 1,5 mg no abdome, coxa ou parte superior do braço foram comparáveis. A biodisponibilidade absoluta média de dulaglutida após administração subcutânea única de uma dose de 0,75 mg e 1,5 mg foi de aproximadamente 65% e 47%, respectivamente.

Distribuição: o volume médio de distribuição após administração subcutânea de dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg para o estado de equilíbrio em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foi de aproximadamente 19,2 L e 17,4 L, respectivamente.

Metabolismo: presume-se que a dulaglutida seja degradada a seus componentes aminoácidos pelas vias gerais de catabolismo proteico.

Eliminação: o clearance médio aparente de dulaglutida em humanos em estado de equilíbrio foi de 0,111 L/h para a dose de 0,75 mg e 0,107 L/h para a dose de 1,5 mg, com uma meia-vida de eliminação de 4,7 dias.

População pediátrica: uma análise farmacocinética populacional foi realizada para dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg usando dados de 128 pacientes pediátricos (acima de 10 anos e menor de 18 anos de idade) com diabetes tipo 2. A AUC em pacientes pediátricos foi aproximadamente 37% menor do que a de pacientes adultos. Entretanto, esta diferença não foi determinada como clinicamente significativa.

4. CONTRAINDICAÇÕES TRULICITY é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao produto ou a qualquer um de seus componentes da fórmula.

TRULICITY é contraindicado em pacientes com histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide (CMT) ou neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 2.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

TRULICITY não deve ser utilizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética.

16 Lesão renal aguda: o uso de agonistas do receptor GLP-1 pode estar associado a reações adversas gastrointestinais, que incluem náusea, vómito e diarreia (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS). Essas reações podem levar à desidratação, que pode acarretar numa deterioração da função renal, incluindo insuficiência renal aguda.

Doença gastrointestinal grave: TRULICITY não foi estudado em pacientes com doença gastrointestinal grave, incluindo gastroparesia grave e, portanto, não é recomendado nesses pacientes.

Hipoglicemia com uso concomitante de secretagogos de insulina ou insulina: pacientes recebendo TRULICITY combinada a um secretagogo de insulina (por exemplo, uma sulfonilureia) ou à insulina, podem ter um aumento no risco de hipoglicemia. O risco de hipoglicemia pode ser reduzido por uma redução na dose do secretagogo ou da insulina.

Reações de hipersensibilidade: houve relatos pós-comercialização de reações de hipersensibilidade grave, incluindo reações anafiláticas e angioedema em pacientes tratados com TRULICITY (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS). Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade, o uso de TRULICITY deve ser descontinuado; trate prontamente conforme tratamento padrão e monitore até que os sinais e sintomas desapareçam. TRULICITY é contraindicado em pacientes com reação de hipersensibilidade grave prévia à dulaglutida ou a qualquer um dos componentes de TRULICITY.

Anafilaxia e angioedema foram relatados com outros agonistas do receptor GLP-1. Tenha cautela em paciente com histórico de angioedema ou anafilaxia com outro agonista do receptor GLP-1 pois é desconhecido se tais pacientes estarão predispostos a anafilaxia com TRULICITY.

Pancreatite: pancreatite foi relatada após o uso de agonistas do receptor GLP-1, incluindo TRULICITY. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas de pancreatite. Se houver suspeita de pancreatite, TRULICITY deve ser descontinuado até o final da avaliação pertinente.

Elevações isoladas das enzimas pancreáticas não são indicativas de pancreatite aguda na ausência de outros sinais e sintomas de pancreatite aguda. Se o diagnóstico de pancreatite for confirmado, descontinuar permanentemente TRULICITY.

TRULICITY não foi avaliado em pacientes com histórico anterior de pancreatite e, portanto, deve ser utilizado com cuidado nestes pacientes. Considerar o uso de outro antidiabético em pacientes com histórico de pancreatite.

Enzimas pancreáticas: dulaglutida está associada com aumentos médios de 11% a 21% nas enzimas pancreáticas (amilase pancreática e/ou lipase) em relação ao início do tratamento.

Imunogenicidade: em estudos clínicos, o tratamento com dulaglutida foi associado a uma incidência de 1,6% de anticorpos antidroga (AAD) à dulaglutida resultante do tratamento.

Nenhum dos pacientes com hipersensibilidade sistêmica desenvolveu AADs de dulaglutida.

A incidência de anticorpos antidroga à dulaglutida resultante do tratamento em pacientes pediátricos acima de 10 anos foi consistente com a observada na população adulta.

Risco de tumores de célula C da tireoide: em ambos os gêneros de ratos, após exposição à dulaglutida, houve um aumento na incidência de tumores de células C da tireoide (adenomas/carcinomas), relacionado à dose e dependente da duração do tratamento. Agonistas dos receptores do GLP-1 induziram adenomas e carcinomas de células C da tireoide em ratos e camundongos com exposições clínicas relevantes. É desconhecido se TRULICITY irá causar tumores de células C da tireoide, incluindo carcinoma medular de tireoide (CMT), em humanos, uma vez que não foi determinada a relevância para humanos de tumores de células C induzidos por dulaglutida em roedores.

Um valor de calcitonina sérica significantemente elevada pode indicar CMT e pacientes com CMT geralmente apresentam valores de calcitonina >50 ng/L. Se calcitonina sérica é mensurada e está elevada, o paciente deve ser avaliado. Pacientes com nódulos na tireoide observados durante exame físico ou de imagem do pescoço devem ser também avaliados.

Gravidez - Categoria C: não há estudos adequados e bem controlados de dulaglutida em mulheres grávidas. Administrar TRULICITY a mulheres grávidas somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto. Altas doses de dulaglutida (13 a 44 vezes a exposição clínica humana após administração uma vez por semana de 1,5 mg de dulaglutida) durante metade da gestação em ratas e coelhas prenhas causou crescimento fetal reduzido e/ou efeitos esqueléticos associados a efeitos maternos (consumo materno de alimento reduzido e 17 ganho de peso reduzido), mas não houve evidências de malformações fetais. A administração de dulaglutida a ratas prenhas durante toda a gravidez e lactação produziu déficits de memória na ninhada do sexo feminino em uma proporção de dose 16 vezes maior a exposição humana. A administração de dulaglutida em ratos machos e fêmeas juvenis não produziram déficits de memória em uma proporção de dose 91 vezes maior que a exposição humana.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação: não se sabe se dulaglutida é excretada no leite humano. Administrar TRULICITY a mulheres lactantes somente se o benefício para a mãe justificar o risco potencial para o bebê.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade: dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para humanos com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica e toxicidade de doses repetidas realizados com dulaglutida.

Em um estudo de carcinogênese de 2 anos em ratos, dulaglutida causou aumentos estatisticamente significativos, relacionados à dose, na incidência de tumores de células C da tireoide (adenomas e carcinomas combinados) com uma dose ≥7 vezes a exposição clínica humana com administração uma vez por semana de 1,5 mg de dulaglutida. A relevância humana desses achados ainda é desconhecida. Não houve resposta tumorigênica em um estudo de carcinogenicidade de seis meses em camundongos transgênicos.

Estudos com dulaglutida em animais não indicaram efeitos deletérios diretos em relação à fertilidade. Nos estudos de toxicidade reprodutiva, altas doses de dulaglutida causaram efeitos esqueléticos e crescimento fetal reduzido (ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Gravidez).

Populações especiais: geralmente não é necessário ajuste de dose com base na idade, sexo, raça, etnia, peso corporal ou insuficiência hepática. No entanto, para populações potencialmente vulneráveis, pode-se considerar uma dose inicial de 0,75 mg. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave (TFGe <90 a ≥15 mL/min/1,73m2). A experiência em pacientes com doença renal em fase terminal (<15 mL/min/1,73m2) é muito limitada e, portanto, não é recomendada a utilização de TRULICITY nesta população.

Uma análise farmacocinética populacional foi realizada para dulaglutida 0,75 mg e 1,5 mg usando dados de 128 pacientes pediátricos (acima de 10 anos e menor de 18 anos de idade) com diabetes tipo 2. O perfil farmacocinético da dulaglutida nos pacientes pediátricos foi comparável ao dos pacientes adultos.

A segurança e a eficácia de TRULICITY não foram estabelecidas em pacientes com menos de 10 anos de idade ou com menos de 50 kg de peso corpóreo.

Gastroparesia: TRULICITY retarda o esvaziamento gástrico. TRULICITY não foi estudado em pacientes com gastroparesia pré-existente. Use TRULICITY com cautela em pacientes com gastroparesia.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas: nenhum estudo acerca dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. Quando TRULICITY for utilizado combinado a uma sulfonilureia ou insulina, os pacientes devem ser avisados quanto a tomarem precauções para evitar hipoglicemia enquanto dirigem ou operam máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A dulaglutida causa um atraso no esvaziamento gástrico e, assim, tem o potencial de afetar a absorção de medicamentos orais administrados concomitantemente. Nos estudos de farmacologia clínica, TRULICITY não afetou a absorção dos medicamentos administrados por via oral testados em nenhum grau clinicamente relevante (como por exemplo, varfarina, metformina, lisinopril, metoprolol, digoxina, paracetamol, norelgestromina, etinilestradiol, sitagliptina e atorvastatina).

Não é requerido nenhum ajuste na dose da medicação concomitante.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar possível interação entre TRULICITY e plantas medicinais, álcool, nicotina e realização de exames laboratoriais e não laboratoriais.

18

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Armazenar em geladeira (2°C a 8°C). Não congelar. Não utilizar o medicamento caso tenha sido congelado. TRULICITY pode ser armazenado sem refrigeração por até 14 dias a uma temperatura que não exceda 30°C. TRULICITY é fotossensível e deve ser protegido da luz até a administração. Manter na embalagem original para proteger da luz. TRULICITY pode ser utilizado em até 24 meses após a data de fabricação (prazo de validade). Não utilizar TRULICITY além da data de validade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TRULICITY é uma solução injetável, estéril, límpida e incolor, disponibilizado na forma de caneta para uso único.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Posologia e dosagem Pacientes adultos Monoterapia: a dose inicial recomendada é de 0,75 mg uma vez por semana. A dose pode ser aumentada para 1,5 mg uma vez por semana nos casos em que seja necessário controle glicêmico adicional.

Terapia de associação: a dose recomendada é de 1,5 mg uma vez por semana.

Dose máxima semanal: a dose máxima semanal recomendada é de 1,5 mg.

Pacientes pediátricos acima de 10 anos A dose inicial recomendada é de 0,75 mg uma vez por semana. A dose pode ser aumentada para 1,5 mg uma vez por semana nos casos em que seja necessário controle glicêmico adicional.

A dose máxima semanal recomendada é de 1,5 mg.

Modo de administração Administrar TRULICITY uma vez por semana, a qualquer hora do dia, independente das refeições.

TRULICITY deve ser administrado por via subcutânea e sem diluição, no abdome, coxa ou braço.

Para maiores informações sobre como utilizar a caneta de uso único, ler e seguir atentamente as recomendações descritas nas INSTRUÇÕES DE USO que acompanham o produto.

Geralmente não é necessário ajuste de dose com base na idade, insuficiência renal ou hepática (ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Populações especiais).

Quando TRULICITY é adicionado à terapia em curso com metformina e/ou pioglitazona, as doses de metformina e/ou pioglitazona podem ser mantidas. Quando TRULICITY é adicionado à terapia existente com metformina e/ou inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2), a dose atual de metformina e/ou de iSGLT2 pode ser mantida. Quando é adicionado à terapia em curso com uma sulfonilureia ou insulina, pode-se considerar uma redução da dose da sulfonilureia ou da insulina para diminuir o risco de hipoglicemia.

Doses perdidas: se uma dose for perdida, administrá-la o quanto antes se restarem no mínimo 3 dias (72 horas) até a próxima dose planejada. Se restarem menos de 3 dias para a próxima dose, a dose perdida deve ser pulada e a dose seguinte administrada no dia marcado. Em ambos os casos, os pacientes podem reiniciar seu esquema posológico normal de uma dose por semana.

Mudando o esquema posológico semanal: o dia da administração semanal pode ser mudado, se necessário, desde que a última dose tenha sido administrada há 3 dias ou mais.

9. REAÇÕES ADVERSAS As seguintes reações adversas foram identificadas com base na avaliação da duração completa dos estudos clínicos de fase 2 e de fase 3 e estão listadas na Tabela 11 conforme o termo selecionado do MedDRA por classe de sistemas e órgãos e em ordem de incidência decrescente (muito comum: ≥1/10; comum: ≥1/100 a <1/10; incomum: ≥1/1.000 a <1/100; rara: ≥1/10.000 a <1/1.000; muito rara: <1/10.000). Dentro de cada grupo de incidência, as reações adversas são apresentadas em ordem de frequência decrescente.

19 Tabela 11: Frequência de reações adversas de TRULICITY administrado uma vez por semana em pacientes adultos Classes de Sistemas e Órgãos Termo Preferido Distúrbios do sistema imunitário Distúrbios metabólicos e nutricionais Distúrbios gastrointestinais Distúrbios hepatobiliares Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Distúrbios gerais e quadros clínicos no local de administração Investigações Muito Comum Hipoglicemiab (quando utilizado em combinação com glimepirida com ou sem metformina, com insulina prandial, com insulina basal ou com metformina) Náusea, diarreaa, vômitoa, dor abdominala Comum Incomum Rara Hipersensibilidade Reação anafiláticac Muito rara Hipoglicemiab (quando utilizado em monoterapia, em combinação com metformina mais pioglitazona ou iSGLT2 com ou sem metformina) Diminuição do apetite, dispepsia, constipaçãoa, flatulência, distensão abdominal, doença do refluxo gastroesofágico, eructação Pancreatite aguda Colecistite Angioedemac Fadigaa Reação no local da injeção Taquicardia sinusal, Bloqueio atrioventricular de primeiro grau a Diarreia: diarreia + volume fecal aumentado + peristaltismo frequente.

Vômito: náusea + vômito + vômito profuso.

Dor abdominal: desconforto abdominal + dor abdominal + dor abdominal baixa + dor abdominal alta + sensibilidade abdominal + dor gastrointestinal.

Constipação: constipação + volume fecal reduzido + peristaltismo infrequente.

Fadiga: fadiga + astenia + mal-estar.

20 Reação no local da injeção: eritema no local da injeção + irritação no local da injeção + prurido no local da injeção + edema no local da injeção + erupção no local da injeção.

b Hipoglicemia sintomática documentada.

c Baseado em relatos pós-comercialização.

População adulta Hipoglicemia: quando TRULICITY foi utilizado combinado a um não-secretagogo, as taxas de hipoglicemia foram de 0,19 a 0,62 eventos/paciente/ano e nenhum episódio de hipoglicemia grave foi reportado.

Quando TRULICITY foi utilizado combinado a uma sulfonilureia ou uma sulfonilureia com metformina, as taxas de hipoglicemia foram de 0,90 e 1,67 eventos/paciente/ano, e as taxas de eventos de hipoglicemia grave foram de 0,00 e 0,01 evento/paciente/ano, respectivamente.

Quando TRULICITY foi utilizado combinado com uma insulina basal, a taxa de hipoglicemia foi de 3,38 eventos/paciente/ano e a taxa de evento de hipoglicemia grave foi de 0,01 evento/paciente/ano.

Quando TRULICITY foi utilizado combinado com uma insulina prandial, a taxa de hipoglicemia foi de 31,06 eventos/paciente/ano e a taxa de evento de hipoglicemia grave foi de 0,06 evento/paciente/ano.

Quando TRULICITY 0,75mg e 1,5mg foram utilizados combinado com um iSGLT2, a incidência de hipoglicemia (limiar da glicose ≤70 mg/dL) sintomática documentada foi de 2,1% e 1,4%, respectivamente. Hipoglicemia grave ocorreu em 0,7% e 0,0% dos pacientes quando TRULICITY 0,75mg e 1,5mg, respectivamente, foram coadministrados com um iSGLT2.

Distúrbio gastrointestinal: os eventos gastrointestinais (náusea, vômito e diarreia) reportados foram tipicamente leves ou moderados em gravidade. O início de náusea, vômito e diarreia foi observado com maior frequência durante as 2 primeiras semanas de tratamento. Todos esses eventos rapidamente declinaram durante as 4 semanas seguintes, após as quais mantiveram-se relativamente constantes. Nos estudos de farmacologia clínica conduzidos em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 de até 6 semanas, a maioria dos eventos gastrointestinais foram relatados durante os primeiros 2-3 dias após a dose inicial e diminuíram com as doses subsequentes.

Reações no local da injeção: foram reportados eventos adversos potencialmente imunomediados no local da injeção (por exemplo, erupção cutânea e eritema), que geralmente foram leves, em 0,7% dos pacientes recebendo TRULICITY.

Aumento na frequência cardíaca: TRULICITY está associado a pequenos aumentos médios na frequência cardíaca de 2 a 4 batimentos por minuto (bpm) e a uma incidência de 1,3% e 1,4% de taquicardia sinusal com um aumento concomitante ≥15 bpm em relação ao início, com dulaglutida 0,75 mg e dulaglutida 1,5 mg, respectivamente.

Bloqueio AV de primeiro grau/prolongamento do intervalo PR: TRULICITY está associado a pequenos aumentos médios no intervalo PR de 2 a 3 mseg e a uma incidência de 1,5% e 2,4% de bloqueio AV de primeiro grau em relação às características no início do estudo, com dulaglutida 0,75 mg e dulaglutida 1,5 mg, respectivamente.

Descontinuação devido a um evento adverso: em estudos com 26 semanas de duração, a incidência de descontinuação da medicação do estudo devido a eventos adversos foi de 2,6% (0,75 mg) e 6,1% (1,5 mg) para TRULICITY versus 3,7% para placebo. Durante toda a duração do estudo (até 104 semanas), a incidência de descontinuações devido a eventos adversos foi de 5,1% (0,75 mg) e 8,4% (1,5 mg) para TRULICITY. As reações adversas mais frequentes levando à descontinuação para TRULICITY 0,75 mg e 1,5 mg, respectivamente, foram náusea (1,0%, 1,9%), diarreia (0,5%, 0,6%) e vômito (0,4%, 0,6%) e geralmente foram reportadas dentro das primeiras 4-6 semanas.

Pancreatite aguda: a incidência de pancreatite aguda nos estudos de registro de fases 2 e 3 foi de 0,07% para TRULICITY em comparação com 0,14% para placebo e 0,19% para comparadores com ou sem terapia antidiabética de fundo adicional.

Enzimas pancreáticas: TRULICITY está associado com aumentos médios de 11% a 21% nas enzimas pancreáticas (amilase pancreática e/ou lipase) em relação ao início do tratamento. Na ausência de outros sinais e sintomas de pancreatite aguda, elevações em enzimas pancreáticas isoladas não são indicativos de pancreatite aguda.

21 Imunogenicidade: em estudos clínicos, o tratamento com TRULICITY foi associado a uma incidência de 1,6% de anticorpos antidroga à dulaglutida resultante do tratamento, indicando que as modificações estruturais no GLP-1 e partes do IgG4 modificado da molécula de dulaglutida, em conjunto com uma elevada homologia com GLP-1 nativo e IgG4 nativo, minimiza o risco de resposta imune contra dulaglutida. Pacientes com anticorpos antidroga à dulaglutida geralmente tiveram títulos baixos e, apesar de o número de pacientes que desenvolveu anticorpo antidroga à dulaglutida ter sido baixo, a análise dos dados de fase 3 não revelou um impacto claro de anticorpos antidroga à dulaglutida em alterações na HbA1c.

Hipersensibilidade: em estudos clínicos, eventos de hipersensibilidade sistêmica (por exemplo, urticária, angioedema) foram relatados em 0,5% dos pacientes recebendo TRULICITY. Nenhum dos pacientes com hipersensibilidade sistêmica desenvolveu anticorpos antidroga à dulaglutida.

População pediátrica acima de 10 anos O perfil de segurança em pacientes pediátricos é consistente com o descrito acima para pacientes adultos, com exceção de reações no local de injeção, que foram comumente observadas em pacientes pediátricos. No estudo em população pediátrica, as reações no local da injeção foram de gravidade leve a moderada. A incidência de eventos adversos no local de injeção potencialmente imunomediados foi de 3,9% (2 pacientes) no grupo de TRULICITY 0,75 mg e 3,8% (2 pacientes) no grupo de TRULICITY 1,5 mg.

Imunogenicidade: A incidência de anticorpos antidroga à dulaglutida resultante do tratamento em pacientes pediátricos acima de 10 anos foi consistente com a observada na população adulta.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Os efeitos da superdose de TRULICITY nos estudos clínicos incluíram distúrbios gastrointestinais e hipoglicemia. No caso de superdose, um tratamento de suporte adequado deve ser iniciado conforme os sinais e sintomas clínicos do paciente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

Registro: 1.1260.0190 Produzido por:

Eli Lilly and Company – Indianápolis – EUA ou Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG – Ravensburg – Alemanha Importado e Registrado por:

Eli Lilly do Brasil Ltda.

Av. Morumbi, 8264 - São Paulo, SP CNPJ 43.940.618/0001-44 Lilly SAC 0800 701 0444 [email protected] www.lilly.com.br Venda sob prescrição.

22 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do Nº do Assunto expediente expediente Dados da petição / notificação que altera bula Data do Nº do Data de Assunto expediente expediente aprovação Dados das alterações de bulas Versões Apresentações Itens de bula (VP/VPS) relacionadas 27/07/2016 2122288/16-6 Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 30/04/2014 0334480141 Registro de 31/08/2015 Produto Biológico Novo 18/04/2017 0650690/17-9 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 03/04/2017 0530997172 Inclusão do 03/04/2017 - ADVERTÊNCIAS E Local de

PRECAUÇÕES

- REAÇÕES Fabricação na

ADVERSAS

Embalagem

- DIZERES LEGAIS

Secundária 22/02/2018 0140123/18-8 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 22/02/2018 0140123/18-8 Notificação de 22/02/2018 Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 Inclusão Inicial de Texto de Bula

- DIZERES LEGAIS VPS

Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

VPS

Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

VPS

Solução injetável contendo 0,75mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 31/10/2016

PRODUTO

2447972163 BIOLÓGICO – 19/03/2018 Ampliação de Uso - INDICAÇÕES

- RESULTADOS DE EFICÁCIA

- REAÇÕES

ADVERSAS VPS

29/11/2018 1128674/18-1 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 29/11/2018 1128674/18-1 Notificação de 29/11/2018 - ADVERTÊNCIAS E Alteração de

PRECAUÇÕES

Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12

VPS

24/06/2019 0552791/19-1 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 26/10/2018 1038120/18-1 PRODUTO 17/06/2019 BIOLÓGICO– Ampliação de Uso - INDICAÇÕES

- RESULTADOS DE EFICÁCIA - POSOLOGIA E MODO DE USAR

- REAÇÕES

ADVERSAS VPS

26/10/2018 1038459/18-6 PRODUTO 24/06/2019 BIOLÓGICO –

- RESULTADOS DE

Ampliação de

EFICÁCIA

Uso

- ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES VPS

11/04/2018 0281126/18-0 Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

- INDICAÇÕES PRODUTO 13/04/2020

- RESULTADOS DE

BIOLÓGICOInclusão de

EFICÁCIA - ADVERTÊNCIAS E

Nova Indicação

PRECAUÇÕES

Terapêutica no

- DIZERES LEGAIS

País 15/04/2020 1141307/20-7 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 27/05/2019 0473080/19-1 23/02/2021 0724084/21-8 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 23/02/2021 0724084/21-8 Notificação de 23/02/2021 Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 29/07/2021 2959377/21-4 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 29/07/2021 2959377/21-4 Notificação de 29/07/2021 - APRESENTAÇÕES Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12

VPS

23/02/2022 0679307/22-2 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 23/02/2022 0679307/22-2 Notificação de 23/02/2022 Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12

VPS

- REAÇÕES

ADVERSAS - DIZERES LEGAIS VPS

Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

VPS

Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

01/09/2022 4640964/22-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 01/09/2022 4640964/22-6 Notificação de 01/09/2022 Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 07/06/2023 0581175/23-9 Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 27/07/2022 4460364/22-9 04/08/2023 04/08/2023 - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 - - REAÇÕES

ADVERSAS VPS

11969 29/05/2023 - INDICAÇÕES

PRODUTOS - RESULTADOS DE BIOLÓGICOS EFICÁCIA

- 77c.

- CARACTERÍSTICAS

Ampliação de

FARMACOLÓGICAS - ADVERTÊNCIAS E

uso

PRECAUÇÕES - POSOLOGIA E MODO DE USAR

- REAÇÕES

ADVERSAS VPS - APRESENTAÇÕES - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO - DIZERES LEGAIS VPS

Notificação de 04/08/2023 Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

Solução injetável contendo 0,75 mg de dulaglutida em 0,5 mL (0,75mg/0,5 mL) e 1,5 mg de dulaglutida em 0,5 mL (1,5mg/0,5mL).

Instruções de Uso

TRULICITY®

Eli Lilly do Brasil Ltda.

Solução injetável 0,75 mg/0,5 mL CDL30MAR17 Instruções de Uso

TRULICITY®

dulaglutida

QUEBRE O LACRE QUEBRE O LACRE

Caneta de Uso Único de 0,75 mg/0,5 mL Uso semanal  Desdobre e abra> Leia os dois lados para instruções completas

SOBRE A CANETA DE USO ÚNICO TRULICITY

Leia todas estas Instruções de Uso e a Bula ao Paciente com cuidado antes de usar sua caneta TRULICITY. Fale com seu médico sobre como injetar TRULICITY corretamente.

 TRULICITY (caneta) é um dispositivo de liberação pré-preenchido e descartável pronto para uso. Cada caneta contém uma dose semanal de TRULICITY (0,75 mg/0,5 mL). Cada caneta deve ser utilizada somente uma vez.

 TRULICITY é administrado uma vez por semana. Você pode marcar em seu calendário para lembrá-lo quando administrar sua próxima dose.

 Para ser fácil de usar, a caneta foi projetada com sugestões de pacientes.

 Quando você pressionar o botão de injeção verde, a caneta irá inserir automaticamente a agulha em sua pele, injetar o medicamento e puxar de volta (retrair) a agulha assim que a injeção for concluída.

1

ANTES DE INICIAR

Remova Verifique Inspecione Prepare-se do refrigerador.

Não retire a tampa da base até que você esteja preparado para injetar.

Para uma aplicação mais confortável, você pode deixar a caneta em temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos. Não a coloque no forno micro-ondas ou em água quente.

o rótulo para assegurar que você possui o medicamento correto e que ele não está vencido.

a caneta para se certificar de que não está danificada e inspecione o medicamento para se certificar de que ele não esteja turvo, com a cor alterada, ou possua partículas.

lavando suas mãos.

ESCOLHA SEU LOCAL DE INJEÇÃO

• Seu médico pode ajudá-lo a escolher o local de injeção que seja melhor para você.

• Você pode injetar o medicamento em sua barriga (abdome) ou em sua coxa.

• Outra pessoa pode aplicar a injeção na parte superior de seu braço.

• Troque (alterne) o local de injeção a cada semana. Você pode usar a mesma área de seu corpo, entretanto, se certifique de optar por um local de injeção diferente nesta área.

FRENTE COSTAS

2 Lembre-se de:

1. RETIRAR A TAMPA 2. POSICIONAR E DESTRAVAR 3. PRESSIONAR E SEGURAR

Parte Superior Botão de Injeção Anel de Travamento Indicador Travar/Destravar Medicamento Base Transparente Parte Inferior/ Extremidade da Agulha Tampa de Base

1 RETIRAR A TAMPA

Certifique-se de que a caneta esteja travada.

• Retire a tampa da base cinza e descarte-a.

Não coloque a tampa da base de volta isso pode danificar a agulha. Não toque na agulha.

3

2 POSICIONAR E DESTRAVAR

• Posicione a base transparente plana e firmemente contra sua pele no local da aplicação.

Destrave girando o anel de travamento.

3 PRESSIONAR E SEGURAR

• Pressione e segure o botão de injeção verde;

você irá ouvir um estalo forte.

• Continue segurando a base transparente firmemente contra sua pele até que você ouça um segundo estalo.

• Isso ocorre quando a agulha começa a se retrair em aproximadamente 5-10 segundos.

• Remova a caneta de sua pele.

5-10 Segundos Você saberá que sua injeção está finalizada quando a parte cinza estiver visível.

INFORMAÇÕES IMPORTANTES

Descarte da caneta Armazenamento e Manuseio Perguntas Frequentes Outras Informações Onde Aprender Mais 4

DESCARTE DA CANETA

• Coloque a caneta em um recipiente para materiais perfurocortantes ou em um recipiente resistente de plástico com tampa segura.

• Não recicle o recipiente cheio de material perfurocortante.

• Pergunte ao seu médico sobre as opções disponíveis em sua região para descartar apropriadamente o recipiente de material perfurocortante.

• As orientações quanto ao manuseio e descarte da caneta não pretendem substituir políticas locais, do médico ou institucionais.

ARMAZENAMENTO E MANUSEIO

• A caneta contém partes de vidro. Manuseie-a com cuidado. Se você deixá-la cair em uma superfície dura, não a utilize.

Use uma nova caneta para sua injeção.

• Armazene sua caneta no refrigerador.

• Quando a refrigeração não for possível, você pode manter sua caneta em temperatura ambiente (abaixo de 30°C) por até 14 dias.

• Não congele sua caneta. Se a caneta congelar, NÃO USE.

• Mantenha TRULICITY fora da luz e do calor direto.

• Para informações completas sobre o armazenamento adequado, leia a Bula ao Paciente.

PERGUNTAS FREQUENTES

E se eu observar uma bolha de ar na minha caneta?

Bolhas de ar são normais. Elas não causarão danos a você ou afetarão sua dose.

E se eu destravar a caneta e pressionar o botão de injeção verde antes de retirar a tampa da base?

Não retire a tampa da base. Descarte a caneta conforme orientado. Injete sua dose usando outra caneta.

E se houver uma gota de líquido na ponta da agulha quando eu remover a tampa da base?

Uma gota de líquido na ponta da agulha não é incomum e não afetará sua dose.

Eu preciso manter o botão de injeção pressionado até que a injeção esteja completa?

Isso não é necessário, mas isso pode ajudar você a manter a caneta estável e firme contra sua pele.

Eu ouvi mais do que dois estalos durante minha injeção - dois estalos mais fortes e um mais leve. Recebi minha injeção completa?

Alguns pacientes podem ouvir um estalo leve logo antes do segundo estalo alto. Este é o funcionamento normal da caneta.

Não remova a caneta de sua pele até que você ouça o segundo estalo mais alto.

E se houver uma gota de líquido ou sangue na minha pele após minha injeção?

5 Isso não é incomum e não afetará sua dose.

Não tenho certeza se minha caneta funcionou corretamente.

Verifique se você recebeu sua dose. Sua dose foi aplicada corretamente caso a parte cinza esteja visível (Veja a etapa 3).

Entre também em contato com o Lilly SAC 0800 701 0444, para obter instruções adicionais. Até lá, armazene sua caneta usada de maneira segura para evitar um acidente com a agulha.

OUTRAS INFORMAÇÕES

• Se você tiver problemas visuais, NÃO use sua caneta sem a ajuda de uma pessoa treinada para usar a caneta

TRULICITY.

• Mantenha a caneta fora do alcance de crianças.

ONDE APRENDER MAIS

• Caso você tenha alguma dúvida ou problema com sua caneta TRULICITY, entre em contato com o Lilly SAC 0800 701 0444 ou procure seu médico.

• Para mais informações sobre a caneta TRULICITY, visite nosso site www.lilly.com.br ou entre em contato com o Lilly SAC.

Registro: 1.1260.0190 Produzido por:

Eli Lilly and Company – Indianápolis – EUA ou Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG – Ravensburg – Alemanha Importado e Registrado por:

Eli Lilly do Brasil Ltda.

Av. Morumbi, 8264 - São Paulo, SP CNPJ 43.940.618/0001-44 TRULICITY é uma marca da Eli Lilly and Company.

Copyright © 2023, Eli Lilly and Company. Todos os direitos reservados.

A caneta TRULICITY cumpre os requerimentos vigentes de precisão de dose e funcionais da ISO 11608-1:2012 e 116085:2012.

Lilly SAC 0800 701 0444 [email protected] www.lilly.com.br 6 Instruções de Uso

TRULICITY®

Eli Lilly do Brasil Ltda.

Solução injetável 1,5 mg/0,5 mL CDL30MAR17 Instruções de Uso

TRULICITY®

dulaglutida

QUEBRE O LACRE QUEBRE O LACRE

Caneta de Uso Único de 1,5 mg/0,5 mL Uso semanal  Desdobre e abra> Leia os dois lados para instruções completas

SOBRE A CANETA DE USO ÚNICO TRULICITY

Leia todas estas Instruções de Uso e a Bula ao Paciente com cuidado antes de usar sua caneta TRULICITY. Fale com seu médico sobre como injetar TRULICITY corretamente.

 TRULICITY (caneta) é um dispositivo de liberação pré-preenchido e descartável pronto para uso. Cada caneta contém uma dose semanal de TRULICITY (1,5 mg/0,5 mL). Cada caneta deve ser utilizada somente uma vez.

 TRULICITY é administrado uma vez por semana. Você pode marcar em seu calendário para lembrá-lo quando administrar sua próxima dose.

 Para ser fácil de usar, a caneta foi projetada com sugestões de pacientes.

 Quando você pressionar o botão de injeção verde, a caneta irá inserir automaticamente a agulha em sua pele, injetar o medicamento e puxar de volta (retrair) a agulha assim que a injeção for concluída.

1

ANTES DE INICIAR

Remova Verifique Inspecione Prepare-se do refrigerador.

Não retire a tampa da base até que você esteja preparado para injetar.

Para uma aplicação mais confortável, você pode deixar a caneta em temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos. Não a coloque no forno micro-ondas ou em água quente.

o rótulo para assegurar que você possui o medicamento correto e que ele não está vencido.

a caneta para se certificar de que não está danificada e inspecione o medicamento para se certificar de que ele não esteja turvo, com a cor alterada, ou possua partículas.

lavando suas mãos.

ESCOLHA SEU LOCAL DE INJEÇÃO

• Seu médico pode ajudá-lo a escolher o local de injeção que seja melhor para você.

• Você pode injetar o medicamento em sua barriga (abdome) ou em sua coxa.

• Outra pessoa pode aplicar a injeção na parte superior de seu braço.

• Troque (alterne) o local de injeção a cada semana. Você pode usar a mesma área de seu corpo, entretanto, se certifique de optar por um local de injeção diferente nesta área.

FRENTE COSTAS

2 Lembre-se de:

1. RETIRAR A TAMPA 2. POSICIONAR E DESTRAVAR 3. PRESSIONAR E SEGURAR

Parte Botão de Injeção Superior Anel de Travamento Indicador Travar/Destravar Medicamento Parte Inferior/ Extremidade da Agulha Base Transparente Tampa da Base

1 RETIRAR A TAMPA

Certifique-se de que a caneta esteja travada.

• Retire a tampa da base cinza e descarte-a.

Não coloque a tampa da base de volta - isso pode danificar a agulha.

Não toque na agulha.

3

2 POSICIONAR E DESTRAVAR

• Posicione a base transparente plana e firmemente contra sua pele no local da aplicação.

Destrave girando o anel de travamento.

3 PRESSIONAR E SEGURAR

• Pressione e segure o botão de injeção verde; você irá ouvir um estalo forte.

5-10 segundos Continue segurando a base transparente firmemente contra sua pele até que você ouça um segundo estalo. Isso ocorre quando a agulha começa a se retrair em aproximadamente 5-10 segundos.

• Remova a caneta de sua pele.

Você saberá que sua injeção está finalizada quando a parte cinza estiver visível.

INFORMAÇÕES IMPORTANTES

Descarte da caneta Armazenamento e Manuseio Perguntas Frequentes Outras Informações Onde Aprender Mais 4

DESCARTE DA CANETA

• Coloque a caneta em um recipiente para materiais perfurocortantes ou em um recipiente resistente de plástico com tampa segura.

• Não recicle o recipiente cheio de material perfurocortante.

• Pergunte ao seu médico sobre as opções disponíveis em sua região para descartar apropriadamente o recipiente de material perfurocortante.

• As orientações quanto ao manuseio e descarte da caneta não pretendem substituir políticas locais, do médico ou institucionais.

ARMAZENAMENTO E MANUSEIO

• A caneta contém partes de vidro. Manuseie-a com cuidado. Se você deixá-la cair em uma superfície dura, não a utilize.

Use uma nova caneta para sua injeção.

• Armazene sua caneta no refrigerador.

• Quando a refrigeração não for possível, você pode manter sua caneta em temperatura ambiente (abaixo de 30°C) por até 14 dias.

• Não congele sua caneta. Se a caneta congelar, NÃO USE.

• Mantenha TRULICITY fora da luz e do calor direto.

• Para informações completas sobre o armazenamento adequado, leia a Bula ao Paciente.

PERGUNTAS FREQUENTES

E se eu observar uma bolha de ar na minha caneta?

Bolhas de ar são normais. Elas não causarão danos a você ou afetarão sua dose.

E se eu destravar a caneta e pressionar o botão de injeção verde antes de retirar a tampa da base?

Não retire a tampa da base. Descarte a caneta conforme orientado. Injete sua dose usando outra caneta.

E se houver uma gota de líquido na ponta da agulha quando eu remover a tampa da base?

Uma gota de líquido na ponta da agulha não é incomum e não afetará sua dose.

Eu preciso manter o botão de injeção verde pressionado até que a injeção esteja completa?

Isso não é necessário, mas isso pode ajudar você a manter a caneta estável e firme contra sua pele.

Eu ouvi mais do que dois estalos durante minha injeção - dois estalos mais fortes e um mais leve. Recebi minha injeção completa?

5 Alguns pacientes podem ouvir um estalo leve logo antes do segundo estalo alto. Este é o funcionamento normal da caneta.

Não remova a caneta de sua pele até que você ouça o segundo estalo mais alto.

E se houver uma gota de líquido ou sangue na minha pele após minha injeção?

Isso não é incomum e não afetará sua dose.

Não tenho certeza se minha caneta funcionou corretamente.

Verifique se você recebeu sua dose. Sua dose foi aplicada corretamente caso a parte cinza esteja visível (Veja a etapa 3).

Entre também em contato com o Lilly SAC 0800 701 0444 para obter instruções adicionais. Até lá, armazene sua caneta usada de maneira segura para evitar um acidente com a agulha.

OUTRAS INFORMAÇÕES

• Se você tiver problemas visuais, NÃO use sua caneta sem a ajuda de uma pessoa treinada para usar a caneta

TRULICITY.

• Mantenha a caneta fora do alcance de crianças.

ONDE APRENDER MAIS

• Caso você tenha alguma dúvida ou problema com sua caneta TRULICITY, entre em contato com o Lilly SAC 0800 701 0444 ou procure seu médico.

• Para mais informações sobre a caneta TRULICITY visite nosso site www.lilly.com.br ou entre em contato com o Lilly SAC.

Registro: 1.1260.0190 Produzido por:

Eli Lilly and Company – Indianápolis – EUA ou Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG – Ravensburg – Alemanha Importado e Registrado por:

Eli Lilly do Brasil Ltda.

Av. Morumbi, 8264 - São Paulo, SP CNPJ 43.940.618/0001-44 TRULICITY é uma marca da Eli Lilly and Company.

Copyright © 2023, Eli Lilly and Company. Todos os direitos reservados.

A caneta TRULICITY cumpre os requerimentos vigentes de precisão de dose e funcionais da ISO 11608-1:2012 e 116085:2012.