DENYL

CRISTÁLIA PRODUTOS QUÍMICOS FARMACÊUTICOS LTDA. - 44734671000151 BULA DO MÉDICO

DENYL® bromidrato de citalopram Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Comprimidos revestidos 20 mg

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

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I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

DENYL® bromidrato de citalopram

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 20 mg em embalagens com 200 comprimidos revestidos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

bromidrato de citalopram . . . . . . . . 24,98 mg* *equivalente a 20 mg de citalopram base excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido revestido Excipientes: amido, celulose microcristalina, lactose monoidratada, copovidona, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, polissorbato 80, macrogol.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES DENYL® (bromidrato de citalopram) é usado para tratar a depressão e, após a melhora, para prevenir a recorrência dos sintomas associados a esta doença.

O DENYL® (bromidrato de citalopram) é usado em tratamentos de longo prazo para prevenir a recorrência de novos episódios depressivos em pacientes que tem depressão recorrente.

O DENYL® (bromidrato de citalopram) é eficaz também para o tratamento de pacientes com transtorno do pânico com ou sem agorafobia e para o tratamento de pacientes com transtorno obsessivo compulsivo (TOC).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA TOXICIDADE AGUDA

O citalopram tem baixa toxicidade aguda.

TOXICIDADE CRÔNICA

Em estudos de toxicidade crônica não foram observadas restrições para o uso terapêutico do citalopram.

ESTUDOS REPRODUTIVOS

Baseado nos dados dos estudos de toxicidade reprodutiva (segmentos I, II e III) não há razão para preocupações especiais com o uso do citalopram em mulheres com potencial para engravidar.

Estudos embriotóxicos em ratos com doses de 56 mg/kg/dia, que causam toxicidade materna, mostraram anomalias ósseas na região da coluna vertebral e costelas. Os níveis plasmáticos maternos foram de 2 a 3 vezes maiores do que a concentração terapêutica em humanos. Em ratos o citalopram não teve nenhum efeito na fertilidade, gravidez e desenvolvimento pós-natal, mas diminui o peso dos filhotes nascidos. O citalopram e seus metabólitos atingem concentrações fetais, que são 10 a 15 vezes maiores que os níveis plasmáticos maternos.

Dados de estudos em animais demonstraram que o citalopram induz a redução dos índices de fertilidade e de gravidez, a redução no número de implantações e a anormalidades no esperma em níveis de exposição bem acima dos níveis de exposição humana.

POTENCIAL MUTAGÊNICO E CARCINOGÊNICO

O citalopram não tem potencial mutagênico ou carcinogênico.

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ESTUDOS EM HUMANOS DEPRESSÃO ESTUDOS PLACEBO-CONTROLADOS DE CURTO-PRAZO

Um estudo1 de dose fixa em depressão maior (moderada a grave) (critérios do DSM-III-R) incluiu pacientes (n=650) que receberam diariamente placebo ou citalopram nas doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 60 mg. Todos os grupos que receberam o citalopram demonstraram melhora significativa das pontuações do item humor deprimido da Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D) (p < 0,01), na Subescala de Melancolia da HAM-D, na Escala de Impressão Clínica Global (CGI) e na Escala de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) (resposta; p < 0,05). Ao final do estudo (semana 6), os grupos de 10 e 20 mg/dia apresentaram vantagem estatística em comparação ao placebo na CGI, no item humor deprimido da HAM-D e na MADRS, e os grupos que receberam doses de 40 e 60 mg/dia apresentaram superioridade estatística na CGI, na MADRS, no item humor depressivo da HAM-D e na pontuação total da HAM-D.

Em outro estudo2, de dose flexível (citalopram de 20 a 80 mg/dia), multicêntrico, placebo-controlado, de curto prazo (4 semanas), em pacientes com depressão maior leve a moderada (critérios do DSM-III-R), os pacientes do grupo citalopram apresentaram melhora significativa em relação ao início na HAM-D (p < 0,05), na CGI (p < 0,05) e na Escala de Autoavaliação da Depressão de ZUNG (ZUNG) (p < 0,05).

1) Feighner J.P. & Overo K.. Multicenter, placebo-controlled, fixed dose study of citalopram in moderate to severe depression. Journal of Clinical Psychiatry, 1999, 60 (12): 824-830.

2) Mendels J., Kiev A., Fabre L.F.. Double-blind comparison of citalopram and placebo in depressed outpatients with melancholia. Depression and Anxiety, 1999, 9: 54-60.

DEPRESSÃO - PREVENÇÃO DE RECAÍDA E RECORRÊNCIA ESTUDOS DE LONGO PRAZO, PLACEBO-CONTROLADOS

Em dois estudos placebo-controlados (n=207 e n=226) os pacientes que preencheram os critérios para resposta clínica (pontuação total na Escala de Depressão de Montgomery-Asberg - MADRS < 12) após 6-8 semanas de tratamento, oriundos de um estudo placebo-controlado (20 ou 40 mg/dia de citalopram) e de um estudo aberto com citalopram (20-60 mg/dia), foram randomizados para uma nova fase de 24 semanas de tratamento sem alteração das doses do citalopram ou do placebo1,2.

Nos dois estudos demonstrou-se uma vantagem significativa do citalopram sobre o placebo (p < 0,05). O percentual de recaída para os pacientes em tratamento com citalopram foi de 10,5% e 13,8% respectivamente, nos dois estudos, comparados com 31% e 24,3% para os pacientes que receberam placebo.

Citalopram nas doses de 20, 40 ou 60 mg/dia é efetivo na prevenção da recaída da depressão em pacientes que inicialmente responderam a terapia antidepressiva.

1) Montgomery S.A., Rasmussen J.G.C. & Tanghoj. A 24-week study of 20mg citalopram, 40mg citalopram and placebo in the prevention of relapse of major depression. Int Clin Psychopharmacol, 1993, 8:181-8.

2) Robert P., Montgomery S.A. Citalopram in doses of 20-60mg is effective in depression relapse prevention: a placebocontrolled 6-month study. Int Clin Psychopharmacol, 1995, 19(suppl 1): 29-35.

TRANSTORNO DO PÂNICO

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de 8 semanas, incluiu 475 pacientes com transtorno do pânico (com ou sem agorafobia), e comparou o citalopram ao placebo e à clomipramina. A resposta foi definida como pontuação de 0 ou 1 para o item ataque de pânico na Escala de Ansiedade Clínica (CAS). Os melhores resultados foram obtidos com o citalopram, em doses entre 20 e 30 mg/dia1.

Em uma extensão cega deste estudo, de longa duração (12 meses), os grupos que receberam citalopram 20-30 ou 40-60 mg/dia apresentaram resposta significativamente superior ao grupo placebo (p=0,001 e p=0,003, respectivamente). O grupo clomipramina (60 ou 90 mg/dia) não apresentou diferenças em relação ao grupo placebo2. Os percentuais de resposta em todo o período de tratamento indicaram que citalopram 20-60 mg/dia é efetivo no tratamento do transtorno de pânico 1,2.

1) Wade et al. The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiatry, 1997, 170:549-53.

2) Lepola et al. A controlled, prospective, 1-year trial of citalopram in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry, 1998, 59: 528-34.

TRANSTORNO OBSESSIVO COMPULSIVO (TOC)

3 Um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, de 12 semanas, com 400 pacientes com TOC, incluiu, além do grupo placebo, grupos com citalopram nas doses de 20, 40 e 60 mg/dia. Neste estudo, os três grupos de droga ativa apresentaram superioridade estatística comparados ao placebo na Escala de Obsessão-Compulsão de Yale-Brown – (Y-BOCS; p< 0,01 para 20 mg/dia e p< 0,001 para 40 e 60 mg/dia) 1.

1) Montgomery S.A., Kasper S., Stein D.J., Bang Hedegaard K., Lemming O.M. Citalopram 20 mg, 40 mg and 60 mg are all effective and well tolerated compared with placebo in obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol., 2001, 16(2):75-86.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO

Estudos bioquímicos e comportamentais mostraram que o citalopram é um potente inibidor da recaptação da serotonina (5HT). A tolerância para a inibição da recaptação de 5-HT não é induzida pelo tratamento prolongado com o citalopram. O citalopram é um dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) de maior seletividade descritos até o momento, com nenhum ou mínimo efeito sobre a recaptação da noradrenalina (NA), dopamina (DA) e ácido gama-aminobutírico (GABA). Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos e de alguns dos mais novos inibidores da recaptação da serotonina, o citalopram não apresenta afinidade, ou esta é muito baixa, aos receptores 5-HT1A, 5-HT2, DA, D1 e D2, aos adrenoreceptores α1-, α2-, ß, aos receptores histamínicos H1, aos receptores colinérgicos, benzodiazepínicos e opioides.

Uma série de testes funcionais in vitro em órgãos isolados, bem como testes funcionais in vivo, confirmaram a falta de afinidade por esses receptores. Essa ausência de efeitos sobre receptores poderia explicar por que o citalopram produz uma quantidade menor de efeitos colaterais tradicionalmente relacionados aos antidepressivos como boca seca, distúrbios vesicais e intestinais, visão turva, sonolência, cardiotoxicidade e hipotensão ortostática.

Os principais metabólitos do citalopram são também ISRSs, embora as relações de potência e seletividade deles sejam menores que as do citalopram. No entanto, as relações de seletividade dos metabólitos são maiores que as de vários dos ISRSs mais novos. Os metabólitos não contribuem para o efeito antidepressivo total.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

A supressão do sono durante o estágio REM (rapid eyes moviment - movimento rápido dos olhos) é considerada um fator preditivo da atividade antidepressiva. Como os ADT, outros ISRSs e os inibidores da monoaminoxidase (IMAO), o citalopram suprime o sono REM e aumenta o sono profundo de ondas lentas. Embora não se ligue a receptores opioides, o citalopram potencializa o efeito antinociceptivo de analgésicos opioides comumente utilizados.

Em humanos o citalopram não compromete os desempenhos cognitivo e psicomotor e apresenta pouca ou nenhuma propriedade sedativa, seja sozinho ou em associação com álcool.

O citalopram não reduziu o fluxo de saliva em um estudo de dose única em voluntários humanos e não teve nenhuma influência significativa sobre parâmetros cardiovasculares em nenhum dos estudos com voluntários sadios. Citalopram não altera níveis séricos de hormônio do crescimento. Citalopram como outros ISRSs pode aumentar a prolactina no plasma, um efeito secundário sobre a prolactina estimulando a serotonina (ver: “Reações Adversas”).

Em um estudo duplo-cego de ECG, placebo controlado em voluntários sadios, a alteração da linha de base QTc (Fridericiacorrection) foi 7,5 (90% Cl 5,9-9,1) ms com uma dose de 20 mg/dia e 16,7 (90% Cl 15,0-18,4) ms com uma dose de 60 mg/dia (ver “Contraindicações”, “Advertências e Precauções”, “Interações Medicamentosas”, “Reações Adversas” e “Superdose”).

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

ABSORÇÃO A absorção do citalopram é quase completa e independe da ingestão de alimentos (Tmáx médio de 3 horas). A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente 80%.

DISTRIBUIÇÃO

O volume de distribuição aparente (Vd)β é cerca de 12 a 17 L/kg, após administração oral. A ligação às proteínas plasmáticas é menor que 80% para o citalopram e seus principais metabólitos.

BIOTRANSFORMAÇÃO

4 O citalopram é metabolizado nos derivados ativos desmetilcitalopram, didesmetilcitalopram e citalopram-N-óxido, e em um derivado inativo, o ácido propiônico deaminado. Todos os metabólitos ativos também são inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), porém mais fracos que o composto original. O citalopram inalterado é o composto predominante no plasma. As concentrações de desmetilcitalopram e didesmetilcitalopram geralmente correspondem a 30%-50% e 5%–10% da concentração de citalopram, respectivamente. A biotransformação do citalopram em desmetilcitalopram é mediada pela isoenzima CYP2C19 (aproximadamente 38%), CYP3A4 (aproximadamente 31%) e CYP2D6 (aproximadamente 31%).

ELIMINAÇÃO

A meia-vida de eliminação (T1/2β) é de cerca de um dia e meio, o clearance plasmático do citalopram sistêmico (Cls) é de aproximadamente 0,3 a 0,4 L/min e a o clearance plasmático do citalopram oral é de aproximadamente 0,4 L/min. O citalopram é excretado principalmente através do fígado (85%) e o restante (15%) através dos rins; 12% a 23% da dose diária são excretados através da urina na forma de citalopram inalterado. A depuração hepática (residual) é de aproximadamente 0,3 L/min e a depuração renal é de aproximadamente 0,05 a 0,08 L/min.

LINEARIDADE

A cinética é linear. Os níveis plasmáticos são alcançados em uma a duas semanas. Concentrações médias de 300 nmol/L (165 a 405 nmol/L) são alcançadas com uma dose diária de 40 mg.

PACIENTES IDOSOS (> 65 ANOS) As meias-vidas mais longas (1,5 a 3,75 dias) e os valores de depuração diminuídos (0,08 a 0,3 L/min), decorrentes de uma redução da velocidade de metabolização, foram demonstrados em pacientes idosos. O tempo da concentração de estado de equilíbrio em idosos foi cerca de duas vezes maior que em pacientes mais jovens tratados com a mesma dose.

FUNÇÃO HEPÁTICA REDUZIDA

O citalopram é eliminado mais lentamente em pacientes com função hepática reduzida. A meia-vida do citalopram, nesses casos, foi aproximadamente duas vezes mais longa e as concentrações de citalopram em equilíbrio, em uma determinada dose, serão duas vezes maiores que em pacientes com função hepática normal.

FUNÇÃO RENAL REDUZIDA

O citalopram é eliminado mais lentamente em pacientes com redução leve a moderada da função renal, sem nenhum impacto maior em sua farmacocinética. No momento, não há nenhuma informação disponível para o tratamento de pacientes com função renal gravemente reduzida (clearance de creatinina < 30 mL/min). (ver “Posologia e Modo de Usar”).

POLIMORFISMO

Pesquisas in vivo mostraram que a metabolização do citalopram não exibe nenhum polimorfismo clinicamente importante na oxidação da esparteína/debrisoquina (CYP2D6). Como precaução, no caso de metabolizadores pobres da enzima CYP2C19, deve ser considerada uma dose inicial de 10 mg/dia. (ver “Posologia e Modo de Usar”).

RELAÇÃO FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÂMICA

Não há relação clara entre níveis plasmáticos de citalopram e resposta terapêutica ou eventos adversos. Os metabólitos não contribuem para o efeito antidepressivo geral.

4. CONTRAINDICAÇÕES O DENYL® (bromidrato de citalopram) é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade ao citalopram ou a qualquer um de seus componentes (ver “Composição”).

O tratamento concomitante com IMAO (inibidores da monoaminoxidase) e pimozida é contraindicado (ver “Interações Medicamentosas”).

Citalopram não deve ser dado a pacientes recebendo Inibidores de Monoamino Oxidase (IMAOs) incluindo selegilina em doses diárias que excedam 10 mg/dia. Citalopram não deve ser administrado por até catorze dias após a descontinuação de um IMAO irreversível ou pelo tempo especificado após a descontinuação de um IMAO reversível (RIMA), como descrito no texto de bula do RIMA. IMAOs não devem ser introduzidos antes de sete dias após descontinuação do citalopram (ver “Interações Medicamentosas”).

Citalopram é contraindicado para uso concomitante com linezolida a menos que seja possível monitorar de perto a pressão sanguínea do paciente (ver “Interações Medicamentosas”).

5 Citalopram é contraindicado em pacientes que apresentam prolongamento do intervalo QT ou síndrome congênita do prolongamento QT.

FERTILIDADE, GRAVIDEZ E LACTAÇÃO GRAVIDEZ

Categoria de risco B: não há dados clínicos disponíveis do citalopram sobre a exposição durante a gravidez.

Uma grande quantidade de dados de mulheres grávidas (mais do que 2500 exposições relatadas) indicou não haver malformação do feto ou toxicidade neonatal. Entretanto, o citalopram não deve ser usado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário e somente após uma avaliação criteriosa do benefício/risco.

Recém-nascidos devem ser observados se o uso materno de DENYL® (bromidrato de citalopram) continua nas fases finais da gravidez, especialmente no terceiro trimestre. A descontinuação abrupta deve ser evitada durante a gravidez.

Os seguintes sintomas podem ocorrer nos neonatos após uso maternal de ISRS / uso IRSN nos estágios mais avançados da gravidez: dificuldade respiratória, cianose, apneia, convulsões, instabilidade térmica, dificuldade de alimentação, vômitos, hipoglicemia, hipertonia, hipotonia, hiperreflexia, tremor, agitação, irritabilidade, letargia, choro constante, sonolência e dificuldade para dormir. Estes sintomas podem ser devido a efeitos serotoninérgicos ou sintomas de descontinuação. Na maioria dos casos, as complicações iniciam-se imediatamente ou brevemente (< 24 horas) após o parto.

Dados epidemiológicos sugerem que o uso de ISRS durante a gravidez, especialmente no final da gravidez, podem aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPP). O risco observado foi de cerca de 5 casos por 1.000 gestações. Na população geral 1-2 casos de HPP por 1000 gestações ocorrem.

Baseado em dados de estudos de toxicidade reprodutiva (segmento I, II e III) não há nenhuma razão para ter preocupação especial com o uso de citalopram em mulheres em idade fértil.

Os dados observacionais indicam um risco aumentado (menos de 2 vezes) de hemorragia pós-parto após exposição a ISRS / IRSN no mês anterior ao nascimento (ver: “Advertências e Precauções”, “Reações Adversas”).

LACTAÇÃO O citalopram é excretado no leite materno em baixas concentrações. Estima-se que o lactente receberá cerca de 5% do peso da dose diária materna relacionados (em mg/kg). Nenhuma ou apenas pequenos eventos têm sido observados em lactentes.

No entanto, a informação existente é insuficiente para a avaliação do risco para a criança. Recomenda-se precaução.

FERTILIDADE

Dados de estudos em animais mostraram que o citalopram pode afetar a qualidade do esperma (ver “Dados de Segurança Pré-Clínica”).

Relatos de casos em humanos com alguns ISRSs mostram que este efeito na qualidade do esperma é reversível.

Até o momento não foi observado impacto na fertilidade humana.

Não usar DENYL® (bromidrato de citalopram) durante a gravidez, a menos que a necessidade seja clara e seja avaliado cuidadosamente o risco-benefício do uso deste medicamento.

Classificação de risco na gravidez: categoria B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

As seguintes advertências e precauções aplicam-se à classe terapêutica dos ISRSs (Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina).

CRIANÇAS E ADOLESCENTES (< 18 ANOS DE IDADE)

Não usar o DENYL® (bromidrato de citalopram) para tratar crianças ou adolescentes menores de 18 anos, a menos que a necessidade clínica seja clara e o paciente seja cuidadosamente monitorado pelo médico quanto ao aparecimento de sintomas suicidas. Em estudos clínicos realizados com crianças e adolescentes tratados com antidepressivos, comparados com o placebo, foi observado aumento da hostilidade e do comportamento suicida (tentativas de suicídio e pensamentos suicidas).

Não existem dados de longo-prazo pela utilização por crianças e adolescentes no que se refere a crescimento, maturação e desenvolvimento cognitivo e comportamental.

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ANSIEDADE PARADOXAL

Alguns pacientes com transtorno do pânico podem apresentar sintomas de ansiedade intensificados no início do tratamento com antidepressivos. Esta reação paradoxal geralmente desaparece dentro de 02 semanas durante o tratamento contínuo.

Recomenda-se uma dose inicial baixa para reduzir a probabilidade de um efeito ansiogênico paradoxal (ver: “Posologia”).

HIPONATREMIA

Hiponatremia, provavelmente relacionada à secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH), foi relatada como efeito adverso raro com o uso de ISRS e geralmente se resolve com a descontinuação do tratamento. Pacientes idosos (especialmente mulheres) parecem ter o risco aumentado.

SUICÍDIO/ PENSAMENTOS SUICIDAS OU PIORA CLÍNICA

A depressão está associada com um aumento dos pensamentos suicidas, atos de autoflagelação e suicídio (eventos relacionados ao suicídio). Este risco persiste até que ocorra uma remissão significativa da doença. Como não há uma melhora expressiva nas primeiras semanas de tratamento, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados até que uma melhora significativa ocorra. É observado na prática clínica um aumento do risco de suicídio no início do tratamento, quando há uma pequena melhora parcial.

Outras doenças psiquiátricas para as quais o citalopram é indicado também podem estar associadas a um aumento do risco de suicídio ou eventos a ele relacionados. Estas doenças podem ser comórbidas à depressão. As mesmas precauções indicadas nos casos de tratamento dos pacientes com depressão devem ser aplicadas quando são tratados pacientes com outros transtornos psiquiátricos.

Os pacientes com histórias de tentativas de suicídio e/ou com ideação suicida, ambas prévias ao início do tratamento, apresentam um risco maior para tentativas de suicídio e devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento antidepressivo.

Uma meta-análise de estudos clínicos placebo-controlados de drogas antidepressivas em pacientes adultos com distúrbios psiquiátricos mostrou um risco aumentado de comportamento suicida com o uso de antidepressivos comparado ao placebo em pacientes com menos de 25 anos de idade.

Uma supervisão dos pacientes, em especial estes de alto risco, deve ter a terapia medicamentosa acompanhada especialmente no início do tratamento e na mudança de doses. Pacientes (e cuidadores) precisam ser alertados sobre a necessidade de monitorar qualquer agravamento da situação clínica, comportamento suicida ou pensamentos ou mudanças não-usuais no comportamento e devem procurar aconselhamento médico imediatamente caso estes sintomas se façam presentes.

ACATISIA/AGITAÇÃO PSICOMOTORA

O uso de ISRS e IRSN tem sido associado ao desenvolvimento de acatisia, caracterizada por uma inquietude desagradável ou desconfortável e necessidade de se movimentar associada à incapacidade de ficar sentado ou em pé, parado.

Quando ocorre é mais comum nas primeiras semanas de tratamento. Os pacientes que desenvolverem estes sintomas podem piorar dos mesmos com o aumento da dose.

MANIA

Em pacientes com doença maníaco-depressiva, uma mudança de fase maníaca pode ocorrer. Descontinuar os ISRSs em qualquer paciente que entre em fase maníaca.

CONVULSÕES

Convulsões são riscos potenciais com as drogas antidepressivas. O citalopram deve ser descontinuado em qualquer paciente que apresente convulsões.

Evitar o uso dos ISRSs em pacientes com epilepsia instável e pacientes com epilepsia controlada precisam ser cuidadosamente monitorados por um médico. Descontinuar o uso dos ISRSs caso haja um aumento da frequência de convulsões.

DIABETES

Em pacientes diabéticos, o tratamento com ISRSs poderá alterar o controle glicêmico. Pode ser necessário um ajuste na dose de insulina e/ou hipoglicemiantes orais em uso.

SÍNDROME SEROTONINÉRGICA

7 Em casos raros, síndrome serotoninérgica foi relatada em pacientes que utilizam ISRSs. A combinação de sintomas como agitação, tremor, mioclonia e hipertermia podem indicar o desenvolvimento desta condição. O tratamento com citalopram precisa ser descontinuado imediatamente e tratamento sintomático deve ser iniciado.

MEDICAMENTOS SEROTONINÉRGICOS

O citalopram não deve ser usado concomitantemente com medicamentos de efeitos serotoninérgicos tais como triptanos (incluindo sumatriptano e oxitriptano), opioides (incluindo tramadol) e triptofano.

HEMORRAGIA

Há relatos de sangramentos cutâneos com tempo e/ou características anormais, tais como equimoses, hemorragias ginecológicas, sangramentos gastrointestinais e outros sangramentos cutâneos ou das mucosas com o uso dos ISRSs (ver “Reações Adversas”).

Os ISRS/IRSN podem aumentar o risco de hemorragia pós-parto (ver “Fertilidade, Gravidez e Lactação”; “Reações Adversas”).

Recomenda-se cautela no caso de pacientes em tratamento com ISRSs, especialmente em uso concomitantemente com medicamentos conhecidos por afetar a função de plaquetas ou outros medicamentos que possam aumentar o risco de hemorragia, bem como em pacientes com conhecida tendência a sangramentos (ver “Interações Medicamentosas”).

ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT)

A experiência clínica no uso combinado de ISRSs e ECT é limitada, portanto recomenda-se cautela.

ERVA DE SÃO JOÃO

Efeitos indesejáveis podem ser mais comuns durante a utilização concomitante de citalopram e produtos fitoterápicos contendo Erva de São João (Hypericum perforatum). Sendo assim, o citalopram e produtos fitoterápicos a base de Erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser utilizados concomitantemente (ver “Interações Medicamentosas”).

SINTOMAS DE DESCONTINUAÇÃO

Sintomas de descontinuação são comuns ao interromper o tratamento, particularmente se a descontinuação for abrupta (ver “Reações Adversas”). Em um estudo clínico de prevenção das recorrências com o citalopram, os eventos adversos após a descontinuação do tratamento com citalopram foram observados em 40% dos pacientes versus 20% dos pacientes que continuavam o uso de citalopram.

O risco de sintomas de descontinuação podem ser dependentes de diversos fatores incluindo a duração e a dose do tratamento e a taxa de redução da dose. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesia), distúrbios do sono (incluindo insônia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náusea e/ou vômitos, tremor, confusão, sudorese, dor de cabeça, diarreia, palpitações, instabilidade emocional, irritabilidade e distúrbios visuais são as reações mais comumente relatadas. Geralmente estes sintomas são leves a moderados, entretanto, em alguns pacientes podem ser severos na intensidade.

Eles geralmente ocorrem nos primeiros dias de descontinuação do tratamento, mas há relatos muito raros destes sintomas em pacientes que inadvertidamente esqueceram uma dose.

Geralmente esses sintomas são autolimitados e usualmente desaparecem em 2 semanas, embora em alguns pacientes possam ser prolongados (2-3 meses ou mais). Sendo assim, é recomendado que a concentração do citalopram seja gradualmente diminuída quando o tratamento for descontinuado durante algumas semanas ou meses, de acordo com as necessidades do paciente (ver “Sintomas de Descontinuação de ISRS”).

PSICOSE

O tratamento de paciente psicóticos com depressão pode aumentar os sintomas psicóticos.

PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT

Citalopram mostrou causar um aumento do prolongamento do intervalo QT dose-dependente. Casos de prolongamento do intervalo QT e arritmia ventricular, incluindo Torsade de Pointes foram relatados durante o período de pós-comercialização do produto, predominantemente em pacientes do sexo feminino, com hipocalemia, ou com prolongamento QT ou outras doenças cardíacas pré-existentes (ver “Contraindicações”, “Interações Medicamentosas”, “Reações Adversas”, “Superdose” e “Propriedades Farmacodinâmicas”).

8 Recomenda-se precaução nos pacientes que apresentam bradicardia significativa ou em pacientes que sofreram infarto agudo do miocárdio recentemente ou insuficiência cardíaca descompensada.

Distúrbios eletrolíticos como hipocalemia e hipomagnesemia aumentam o risco de arritmias malignas e devem ser tratadas antes do início do tratamento com citalopram.

Uma revisão do ECG deve ser considerada antes do início do tratamento com citalopram nos pacientes que apresentam doença cardíaca estável.

Se ocorrerem sinais de arritmia cardíaca durante o tratamento com citalopram, o tratamento deve ser descontinuado e deve ser realizado um ECG.

GLAUCOMA

Como ocorre com outros ISRSs, citalopram pode causar midríase e deve ser usado com precaução em pacientes com aumento da pressão intraocular ou aqueles com glaucoma de ângulo estreito.

EFEITOS NA CAPACIDADE DE DIRIGIR OU OPERAR MÁQUINAS

O citalopram tem influência menor ou moderada na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Medicamentos psicoativos podem reduzir a capacidade de julgamento e de reagir a emergências. Os pacientes devem ser informados sobre esses efeitos e alertados quanto ao risco de interferência na sua capacidade de dirigir automóveis e de operar máquinas.

GERALMENTE DENYL® (bromidrato de citalopram) NÃO AFETA A HABILIDADE DE SUAS ATIVIDADES

DIÁRIAS NORMAIS. ENTRETANTO, É PRECISO TER CAUTELA QUANDO DIRIGIR VEÍCULOS, OPERAR MÁQUINAS OU REALIZAR ATIVIDADES QUE REQUEIRAM SUA ATENÇÃO.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Para o uso em idosos, crianças e outros grupos de risco, ver “Posologia”.

Este medicamento contém LACTOSE.

Os comprimidos contêm lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou mal absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS

Em um nível farmacodinâmico casos de síndrome serotoninérgica de citalopram com moclobemida e buspirona já foram relatados.

COMBINAÇÕES CONTRAINDICADAS INIBIDORES DA MAO

Não administrar o citalopram em combinação com IMAOs.

O uso concomitante do citalopram e IMAOs pode causar graves efeitos adversos, incluindo síndrome serotoninérgica. Casos de reações graves e algumas vezes fatais foram relatadas em pacientes recebendo um ISRS em combinação com um inibidor da monoamina oxidase (IMAO), incluindo o IMAO irreversível selegilina, os IMAOs reversíveis moclobemida e linezolida e em pacientes que tenham descontinuado recentemente ISRS e iniciaram com um IMAO. Em alguns casos os pacientes apresentaram sintomas semelhantes à síndrome serotoninérgica. Sintomas de uma interação medicamentosa com um IMAO incluem: hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais, alterações do estado mental que incluem confusão, irritabilidade e agitação extrema progredindo para delírio e coma (ver:

“Reações Adversas”).

PIMOZIDA

A coadministração de uma dose única de pimozida 2 mg em indivíduos tratados com citalopram racêmico 40 mg/dia durante 11 dias causou um aumento na ASC e Cmax da pimozida, embora não consistentemente em todo o estudo. A coadministração de pimozida e citalopram resultou num aumento médio do intervalo QTc de aproximadamente 10 ms. Devido à interação observada com uma baixa dose de pimozida, a administração concomitante de citalopram e pimozida é contraindicada.

COMBINAÇÕES QUE REQUEREM PRECAUÇÃO SELEGILINA (INIBIDOR SELETIVO MAO B)

9 Um estudo de interação farmacocinética/farmacodinâmica com a administração concomitante de citalopram (20 mg/dia) e selegilina (10 mg/dia) não demonstrou interações clinicamente relevantes. O uso concomitante de citalopram e selegilina (em doses acima de 10 mg/dia) é contraindicada.

MEDICAMENTOS SEROTONINÉRGICOS LÍTIO E TRIPTOFANO

Nenhuma interação farmacodinâmica foi encontrada em estudos clínicos nos quais o citalopram tenha sido administrado concomitantemente ao lítio. Entretanto, houve relatos de aumento de reações quando foram administrados ISRSs concomitantemente com lítio ou triptofano; como tal, o uso concomitante de ISRSs com essas drogas deve ser feito com cautela. Monitoramento de rotina dos níveis de lítio deve ser continuado com o usual.

Coadministração com produtos serotoninérgicos ex.: opioides (incluindo tramadol) e triptanos (incluindo sumatriptano e oxitriptano) pode levar ao aumento de eventos adversos associados ao 5-HT. Até mais informação ser disponibilizada, o uso simultâneo de citalopram e agonistas da 5-HT, tais como sumatriptanos e outros triptanos não é recomendado.

ERVA DE SÃO JOÃO

Interações dinâmicas entre ISRSs e produtos fitoterápicos que contenham a Erva de São João (Hypericum perforatum) podem ocorrer, resultando num aumento da incidência de reações adversas (ver: “Advertências”). Interações farmacocinéticas não foram investigadas.

HEMORRAGIA

Recomenda-se precaução em pacientes que estejam em tratamento simultâneo com anticoagulantes ou medicamentos que afetam a função plaquetária, como anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s), ácido acetilsalicílico, dipiramol e ticlopidina e outros medicamentos (por ex.: antipsicóticos atípicos, fenotiazina, antidepressivos tricíclicos) que podem aumentar o risco de hemorragia. (ver: “Advertências”).

ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT)

Não existem estudos clínicos estabelecendo os riscos ou benefícios do uso combinado de eletroconvulsoterapia (ECT) e citalopram (ver: “Advertências”).

ÁLCOOL

Nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética é esperada entre o citalopram e o álcool. Entretanto, a combinação com álcool não é recomendada.

MEDICAMENTOS QUE DIMINUEM O LIMIAR CONVULSIVO

Os ISRSs podem diminuir o limiar convulsivo. Aconselha-se precaução ao utilizar concomitantemente outros medicamentos capazes de diminuir o limiar de convulsão (por exemplo, os antidepressivos [tricíclicos, ISRS], neurolépticos [fenotiazinas, tioxantenos e butirofenonas], mefloquina, bupropiona e tramadol).

NEUROLÉPTICOS

Experiência com citalopram não revelou quaisquer interações clinicamente relevantes com neurolépticos. No entanto, assim como com outros ISRS, a possibilidade de uma interação farmacodinâmica não pode ser excluída.

PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT

Não foram realizados estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos entre citalopram e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT. Entretanto, não se pode descartar um efeito aditivo entre esses medicamentos e citalopram. Desta forma, a coadministração de citalopram e medicamentos que prolongam o intervalo QT, como antiarrítmicos Classes IA e III, antipsicóticos (ex.: derivados de fenotiazina, pimozida e haloperidol), antidepressivos tricíclicos, alguns agentes antimicrobianos (ex.: esparfloxacina, moxifloxacino, eritromicina IV, pentamidina) e antimaláricos (particularmente halofantrina), alguns anti-histamínicos (astemizol e mizolastina) e etc., somente devem ser prescritos após uma avaliação criteriosa.

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

Biotransformação do citalopram para desmetilcitalopram é mediada pelas isoenzimas do sistema do citocromo P450:

CYP2C19 (aproximadamente 38%), CYP3A4 (aprox. 31%) e CYP2D6 (aproximadamente 31%). O fato de que o citalopram é metabolizado por mais de um CYP significa que a inibição de sua biotransformação é menos provável, pois a inibição de uma enzima pode ser compensada por outra. Portanto, a coadministração de citalopram com outros medicamentos na prática clínica tem probabilidade muito baixa de produzir interações farmacocinéticas.

10

ALIMENTO

A absorção e outras propriedades farmacocinéticas do citalopram não é afetada pelos alimentos.

EFEITOS DE OUTROS MEDICAMENTOS NA FARMACOCINÉTICA DO CITALOPRAM

Coadministração de cetoconazol (potente inibidor da CYP3A4) não alterou a farmacocinética do citalopram.

Um estudo de interação farmacocinética de lítio e citalopram não revelou qualquer interação farmacocinética. (ver também acima).

Cimetidina (potente inibidor de CYP2D6, 3A4 e 1A2) causou um aumento moderado nos níveis de citalopram.

Recomenda-se cautela na administração de citalopram combinado à cimetidina. Pode ser necessário um ajuste de dose.

EFEITOS DO CITALOPRAM SOBRE OUTROS MEDICAMENTOS

Um estudo de interação farmacocinética/farmacodinâmica com a administração concomitante de citalopram e metoprolol (um substrato da CYP2D6) mostrou um duplo aumento das concentrações de metoprolol, mas não teve aumento estatisticamente significante no efeito do metoprolol sobre a pressão sanguínea e a frequência cardíaca de voluntários saudáveis. Recomenda-se precaução quando metoprolol e citalopram são administrados concomitantemente. Um ajuste de dose pode ser necessário.

Citalopram e desmetilcitalopram são insignificantes inibidores da CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4, e inibidores fracos da CYP1A2, CYP2C19 e CYP2D6 quando em comparação com outros ISRS estabelecidos como inibidores significantes.

LEVOMEPROMAZINA, DIGOXINA, CARBAMAZEPINA

Nenhuma mudança ou apenas mudanças muito pequenas de pouca importância clínica foram observadas quando o citalopram foi dado com substratos CYP1A2 (clozapina e teofilina), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (imipramina e mefenitoína), CYP2D6 (esparteína, imipramina, amitriptilina, risperidona) e CYP3A4 (varfarina, carbamazepina (e seu metabólito carbamazepina epóxido)) e triazolam. Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre citalopram e levomepromazina, ou digoxina, (indicando que o citalopram nem induz nem inibe a glicoproteína-P).

IMIPRAMINA, DESIPRAMINA

Em um estudo farmacocinético nenhum efeito foi demonstrado em ambos os níveis de citalopram ou imipramina, embora o nível de desipramina, o metabólito primário da imipramina foi aumentado. Quando desipramina é combinada com citalopram, um aumento da concentração plasmática desipramina tem sido observado. A redução da dose de desipramina pode ser necessária.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar o produto em temperatura ambiente, entre 15 e 30ºC, proteger da luz e umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação e encontra-se gravado na embalagem externa.

Em caso de vencimento, inutilizar o produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

ASPECTO FÍSICOS

O DENYL® (bromidrato de citalopram) é um comprimido revestido branco, convexo e sulcado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR MODO DE USAR

Os comprimidos de DENYL® (bromidrato de citalopram) são administrados por via oral, uma única vez ao dia. Os comprimidos do DENYL® (bromidrato de citalopram) podem ser tomados em qualquer momento do dia, com ou sem alimentos. Engolir os comprimidos com água, sem mastigá-los.

TRATAMENTO DA DEPRESSÃO

Administrar o DENYL® (bromidrato de citalopram) na forma de uma dose oral única de 20 mg por dia. Dependendo da resposta individual do paciente e da gravidade da depressão, aumentar a dose até um máximo de 40 mg por dia.

11 Duração do tratamento O efeito antidepressivo geralmente inicia-se após 2-4 semanas. Tratamento com antidepressivos é sintomático e deve ser continuado por um período de tempo apropriado, geralmente até 6 meses após a recuperação, a fim de evitar uma recaída.

Em pacientes com depressão recorrente (unipolar), a terapia de manutenção pode precisar ser continuada por vários anos para prevenir novos episódios.

TRATAMENTO DO TRANSTORNO DO PÂNICO

Uma dose oral única de 10 mg é recomendada na primeira semana, antes de se aumentar a dose para 20 mg por dia.

Dependendo da resposta individual, aumentar a dose até um máximo de 40 mg por dia.

Duração do tratamento A efetividade máxima do citalopram no tratamento do pânico é alcançado após aproximadamente 3 meses e a resposta é mantida durante a continuação do tratamento.

TRATAMENTO DO TRANSTORNO OBSESSIVO COMPULSIVO

É recomendada a dose inicial de 20 mg. Dependendo da resposta individual, aumentar a dose até um máximo de 40 mg por dia.

Duração do tratamento O início de ação no tratamento do TOC é de 2-4 semanas, com melhorias contínuas ao longo do tempo.

PACIENTES IDOSOS (> 65 ANOS DE IDADE)

Para pacientes idosos, a dose precisa ser reduzida para a metade da dose recomendada, por ex.: 10-20 mg/dia. A dose máxima recomendada para idosos é 20 mg/dia.

CRIANÇAS E ADOLESCENTES

O citalopram não deve ser usado para o tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade. (ver:

“Advertências e Precauções”).

FUNÇÃO RENAL REDUZIDA

Não é necessário o ajuste da posologia em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Não está disponível nenhuma informação sobre o tratamento de pacientes com função renal gravemente reduzida (clearance de creatinina < 30 mL/min).

FUNÇÃO HEPÁTICA REDUZIDA

Uma dose diária inicial de 10 mg nas primeiras duas semanas de tratamento é recomendada em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado. Dependendo da resposta individual, a dose pode ser aumentada para um máximo de 20 mg diários. Cuidados e uma cuidadosa titulação da dose são aconselháveis em pacientes com comprometimento hepático grave.

METABOLIZADORES POBRES CYP2C19

Para pacientes que são metabolizadores pobres da enzima CYP2C19, recomenda-se uma dose inicial de 10 mg durante as duas primeiras semanas de tratamento. A dose poderá ser aumentada até no máximo 20 mg/dia, dependendo da resposta individual.

DESCONTINUAÇÃO

A descontinuação abrupta precisa ser evitada. Ao interromper o tratamento com o DENYL® (bromidrato de citalopram), reduzir gradualmente a dose durante um período de uma ou duas semanas, para evitar possíveis sintomas de descontinuação (ver: “Advertências” e “Reações Adversas”). Se sintomas intoleráveis ocorrerem após redução da dose ou descontinuação do tratamento, retornar à dose anteriormente prescrita e reiniciar a redução da dose de forma mais gradual.

ESQUECIMENTO DA DOSE

A meia-vida do DENYL® (bromidrato de citalopram) é de aproximadamente 1½ dia, o que permite que o esquecimento da ingestão da dose diária possa ser contornado com a simples supressão daquela dose. Retomar a prescrição usual. Não dobrar a dose.

9. REAÇÕES ADVERSAS 12 As reações adversas observadas com citalopram são em geral moderadas e transitórias. As reações adversas são mais frequentes durante a primeira ou segunda semana de tratamento e, geralmente, diminuem de intensidade e frequência com a continuação do tratamento. Para as reações após uma dose-resposta foi descoberto: aumento da sudorese, boca seca, insônia, sonolência, diarreia, náuseas e fadiga.

A tabela mostra o percentual de reações adversas associadas com ISRSs e/ou citalopram visto em ≥ 1% dos pacientes em estudos duplo-cego placebo-controlados ou no período pós-comercialização. As frequências foram definidas como: muito comum (>1/10), comum (>1/100 a ≤1/10), incomum (>1/1000 e ≤1/100), raro (>1/10000 e ≤1/1000), muito raro (≤1/10000), desconhecido (não pode ser estimado com os dados atuais):

Distúrbios sanguíneos e linfáticos Distúrbios do sistema imunológico Distúrbios endócrinos Distúrbios de metabolismo e nutrição Distúrbios psiquiátricos Muito comum Comum Incomum Raro Desconhecido --- --- --- --- Trombocitopenia --- --- --- --- Hipersensibilidade, reação anafilática --- --- Secreção inadequada do hormônio antidiurético Hiperprolactinemia3 Aumento do apetite, aumento do peso Hiponatremia Hipocalemia --- Ataque de pânico, bruxismo, agitação, ideação suicida e comportamento suicida1 Convulsões, síndrome serotoninérgica, distúrbio extrapiramidal, acatisia, distúrbios do movimento --- --- --- --Diminuição do apetite, diminuição do peso Agitação, diminuição da libido, ansiedade, nervosismo, confusão, sonhos anormais, orgasmo anormal em mulheres Agressividade, alucinações, despersonalização, mania Tremores, parestesia, tontura, distúrbio da atenção.

Síncope Convulsão de grande mal, discinesia, alterações no paladar --- --- --- Distúrbio visual Distúrbios de audição Midríase (que pode levar ao glaucoma agudo de ângulo fechado), ver “Advertências e Precauções” --- Tinitus --- --- --- Distúrbios Cardíacos --- --- Taquicardia Bradicardia --- Distúrbios vasculares --- --- --- Hemorragia Distúrbios do sistema nervoso Distúrbios de visão Insônia, sonolência Intervalo QT prolongado do eletrocardiograma, arritmia ventricular incluindo Torsade de Pointes Hipotensão ortostática 13 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinos --- Bocejo Distúrbios gastrointestinais Boca seca, náusea Diarreia, vômitos, constipação --- --- Distúrbios hepatobiliares --- --- --- Hepatite Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Aumento da sudorese Prurido Urticária, alopecia, eritema (rash), púrpura, fotossensibilidade --- Equimoses, angioedemas --- Artralgias, mialgias --- --- --- --- --- Retenção urinária --- --- Distúrbios do sistema reprodutor e mamas --- Impotência, alterações da ejaculação, falha da ejaculação Mulheres:

menorragia --- Distúrbios gerais e problemas no local de administração Galactorréia Mulheres:

metrorragia, Hemorragia pósparto² Homens: priapismo --- Fadiga Edema Pirexia --- Distúrbios dos tecidos musculoesqueléticos e conectivos Distúrbios renais e urinários --- --- Epistaxe Hemorragia gastrointestinal (inclui hemorragia retal) Exames de função hepática anormais Casos de ideação suicida e comportamentos suicidas foram relatados durante a terapia do citalopram ou logo após a descontinuação do tratamento (ver: “Advertências”).

²Este evento foi relatado para a classe terapêutica de ISRS/IRSN (ver: \"Fertilidade, Gravidez e Lactação”; “Reações Adversas”; “Propriedades Farmacodinâmicas”).

3 Este evento foi relatado para a classe terapêutica de ISRS/IRSN (ver: “Características Farmacológicas”).

1 Fraturas Ósseas Estudos epidemiológicos, conduzidos principalmente em pacientes com 50 anos de idade e mais velhos, mostram um aumento do risco de fraturas ósseas em doentes tratados com ISRS e antidepressivos tricíclicos. O mecanismo que leva a este risco é desconhecido.

Prolongamento do Intervalo QT Casos de Prolongamento do intervalo QT e arritmia ventricular incluindo Torsade de Pointes foram relatados durante o período de comercialização, predominantemente em pacientes do sexo feminino, com hipocalemia ou com prolongamento do intervalo QT pré-existente causado por outras doenças cardíacas (ver: “Contraindicações”, “Advertências e Precauções”, “Interações Medicamentosas”, “Superdose” e “Propriedades Farmacodinâmicas”).

As seguintes reações adversas a medicamentos também foram reportadas para a classe terapêutica dos ISRSs: inquietude psicomotora/acatisia (ver: “Advertências”) e anorexia.

Sintomas observados na descontinuação do tratamento com ISRSs A descontinuação do citalopram (particularmente quando abrupta) causa sintomas de descontinuação.

Tonturas, alterações da sensopercepção (inclui parestesias), alterações do sono (inclui insônia e sonhos vívidos), agitação ou ansiedade, náusea e/ou vômitos, tremores, confusão, sudorese, cefaléia, diarréia, palpitações, instabilidade emocional, irritabilidade e alterações visuais são as reações mais comumente reportadas.

14 Geralmente, esses eventos são de intensidade leve a moderada e autolimitados, porém em alguns pacientes podem ser graves e/ou prolongados. Os eventos geralmente se resolvem dentro de 2 semanas, embora em alguns indivíduos este tempo possa se prolongar (2-3 meses ou mais). Logo, quando o tratamento com o citalopram não for mais necessário, recomenda-se fazer uma descontinuação gradual, com diminuição progressiva da dose (Vide “Posologia” e “Advertências e Precauções”).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

TOXICIDADE

Dados clínicos relativos à intoxicação com citalopram são limitados e muitos casos envolvem o uso concomitante com outras drogas e/ou álcool. Casos fatais de overdose já foram reportados com o uso do citalopram. Entretanto, a maioria dos casos fatais de overdose envolveram o uso associado com outros medicamentos.

SINTOMAS

Os seguintes sintomas têm sido reportados em casos de overdose de citalopram: convulsões, taquicardia, sonolência, prolongamento do intervalo QT, coma, vômitos, tremores, hipotensão, parada cardíaca, náusea, síndrome serotoninérgica, agitação, bradicardia, tontura bloqueio de ramo, alargamento do complexo QRS, hipertensão, midríase, Torsade de Pointes, sudorese, estupor, cianose, hiperventilação e arritmias atriais e ventriculares.

CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE

Não existe um antídoto específico conhecido para o citalopram. O tratamento deve ser sintomático e de suporte. Carvão ativo, laxantes osmóticos (como sulfato de sódio) e esvaziamento gástrico deve ser considerado. Lavagem gástrica deve ser realizada assim que possível. Estabelecer e manter as vias aéreas, garantindo adequada oxigenação e função respiratória. Se a consciência for afetada, o paciente deve ser intubado. Recomenda-se monitorar os sinais cardíacos e vitais, em conjunto com medidas de suporte e sintomáticas gerais.

É recomendável o monitoramento por ECG em caso de superdose, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva/ bradiarritmias, que utilizam concomitantemente medicamentos que prolongam o intervalo QT ou com alteração de metabolismo ex. insuficiência hepática.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III- DIZERES LEGAIS

Reg. MS nº 1.0298.0300 Farm. Resp.: José Carlos Módolo – CRF-SP N° 10.446 CRISTÁLIA - Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira/SP CNPJ 44.734.671/0001-51 Indústria Brasileira SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente): 0800-7011918

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

RM_0300_04 15 16 Anexo B Histórico de alteração da bula Dados da submissão eletrônica Data do Expediente 29/09/2021 09/06/2021 18/03/2021 07/04/2020 Número Expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera abula Data do Expediente Número Expediente Assunto Dados das alterações de bulas Data de Aprovação Itens de bula Versões (VP /VPS) Apresentações relacionadas

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Comprimido revestido de 20 mg 19 DENYL® bromidrato de citalopram Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Comprimidos revestidos 20 mg

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 1

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

DENYL® bromidrato de citalopram

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 20 mg em embalagens com 14 ou 28 comprimidos revestidos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

bromidrato de citalopram . . . . . . . . 24,98 mg* *equivalente a 20 mg de citalopram base excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido revestido Excipientes: amido, celulose microcristalina, lactose monoidratada, copovidona, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, polissorbato 80, macrogol.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES DENYL® (bromidrato de citalopram) é usado para tratar a depressão e, após a melhora, para prevenir a recorrência dos sintomas associados a esta doença.

O DENYL® (bromidrato de citalopram) é usado em tratamentos de longo prazo para prevenir a recorrência de novos episódios depressivos em pacientes que tem depressão recorrente.

O DENYL® (bromidrato de citalopram) é eficaz também para o tratamento de pacientes com transtorno do pânico com ou sem agorafobia e para o tratamento de pacientes com transtorno obsessivo compulsivo (TOC).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA TOXICIDADE AGUDA

O citalopram tem baixa toxicidade aguda.

TOXICIDADE CRÔNICA

Em estudos de toxicidade crônica não foram observadas restrições para o uso terapêutico do citalopram.

ESTUDOS REPRODUTIVOS

Baseado nos dados dos estudos de toxicidade reprodutiva (segmentos I, II e III) não há razão para preocupações especiais com o uso do citalopram em mulheres com potencial para engravidar.

Estudos embriotóxicos em ratos com doses de 56 mg/kg/dia, que causam toxicidade materna, mostraram anomalias ósseas na região da coluna vertebral e costelas. Os níveis plasmáticos maternos foram de 2 a 3 vezes maiores do que a concentração terapêutica em humanos. Em ratos o citalopram não teve nenhum efeito na fertilidade, gravidez e desenvolvimento pós-natal, mas diminui o peso dos filhotes nascidos. O citalopram e seus metabólitos atingem concentrações fetais, que são 10 a 15 vezes maiores que os níveis plasmáticos maternos.

SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 2 Dados de estudos em animais demonstraram que o citalopram induz a redução dos índices de fertilidade e de gravidez, a redução no número de implantações e a anormalidades no esperma em níveis de exposição bem acima dos níveis de exposição humana.

POTENCIAL MUTAGÊNICO E CARCINOGÊNICO

O citalopram não tem potencial mutagênico ou carcinogênico.

ESTUDOS EM HUMANOS DEPRESSÃO ESTUDOS PLACEBO-CONTROLADOS DE CURTO-PRAZO

Um estudo1 de dose fixa em depressão maior (moderada a grave) (critérios do DSM-III-R) incluiu pacientes (n=650) que receberam diariamente placebo ou citalopram nas doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 60 mg. Todos os grupos que receberam o citalopram demonstraram melhora significativa das pontuações do item humor deprimido da Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D) (p < 0,01), na Subescala de Melancolia da HAM-D, na Escala de Impressão Clínica Global (CGI) e na Escala de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) (resposta; p < 0,05). Ao final do estudo (semana 6), os grupos de 10 e 20 mg/dia apresentaram vantagem estatística em comparação ao placebo na CGI, no item humor deprimido da HAM-D e na MADRS, e os grupos que receberam doses de 40 e 60 mg/dia apresentaram superioridade estatística na CGI, na MADRS, no item humor depressivo da HAM-D e na pontuação total da HAM-D.

Em outro estudo2, de dose flexível (citalopram de 20 a 80 mg/dia), multicêntrico, placebo-controlado, de curto prazo (4 semanas), em pacientes com depressão maior leve a moderada (critérios do DSM-III-R), os pacientes do grupo citalopram apresentaram melhora significativa em relação ao início na HAM-D (p < 0,05), na CGI (p < 0,05) e na Escala de Autoavaliação da Depressão de ZUNG (ZUNG) (p < 0,05).

1) Feighner J.P. & Overo K.. Multicenter, placebo-controlled, fixed dose study of citalopram in moderate to severe depression. Journal of Clinical Psychiatry, 1999, 60 (12): 824-830.

2) Mendels J., Kiev A., Fabre L.F.. Double-blind comparison of citalopram and placebo in depressed outpatients with melancholia. Depression and Anxiety, 1999, 9: 54-60.

DEPRESSÃO - PREVENÇÃO DE RECAÍDA E RECORRÊNCIA ESTUDOS DE LONGO PRAZO, PLACEBO-CONTROLADOS

Em dois estudos placebo-controlados (n=207 e n=226) os pacientes que preencheram os critérios para resposta clínica (pontuação total na Escala de Depressão de Montgomery-Asberg - MADRS < 12) após 6-8 semanas de tratamento, oriundos de um estudo placebo-controlado (20 ou 40 mg/dia de citalopram) e de um estudo aberto com citalopram (20-60 mg/dia), foram randomizados para uma nova fase de 24 semanas de tratamento sem alteração das doses do citalopram ou do placebo1,2.

Nos dois estudos demonstrou-se uma vantagem significativa do citalopram sobre o placebo (p < 0,05). O percentual de recaída para os pacientes em tratamento com citalopram foi de 10,5% e 13,8% respectivamente, nos dois estudos, comparados com 31% e 24,3% para os pacientes que receberam placebo.

Citalopram nas doses de 20, 40 ou 60 mg/dia é efetivo na prevenção da recaída da depressão em pacientes que inicialmente responderam a terapia antidepressiva.

1) Montgomery S.A., Rasmussen J.G.C. & Tanghoj. A 24-week study of 20mg citalopram, 40mg citalopram and placebo in the prevention of relapse of major depression. Int Clin Psychopharmacol, 1993, 8:181-8.

2) Robert P., Montgomery S.A. Citalopram in doses of 20-60mg is effective in depression relapse prevention: a placebocontrolled 6-month study. Int Clin Psychopharmacol, 1995, 19(suppl 1): 29-35.

TRANSTORNO DO PÂNICO

SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 3 Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de 8 semanas, incluiu 475 pacientes com transtorno do pânico (com ou sem agorafobia), e comparou o citalopram ao placebo e à clomipramina. A resposta foi definida como pontuação de 0 ou 1 para o item ataque de pânico na Escala de Ansiedade Clínica (CAS). Os melhores resultados foram obtidos com o citalopram, em doses entre 20 e 30 mg/dia1.

Em uma extensão cega deste estudo, de longa duração (12 meses), os grupos que receberam citalopram 20-30 ou 40-60 mg/dia apresentaram resposta significativamente superior ao grupo placebo (p=0,001 e p=0,003, respectivamente). O grupo clomipramina (60 ou 90 mg/dia) não apresentou diferenças em relação ao grupo placebo2. Os percentuais de resposta em todo o período de tratamento indicaram que citalopram 20-60 mg/dia é efetivo no tratamento do transtorno de pânico 1,2.

1) Wade et al. The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiatry, 1997, 170:549-53.

2) Lepola et al. A controlled, prospective, 1-year trial of citalopram in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry, 1998, 59: 528-34.

TRANSTORNO OBSESSIVO COMPULSIVO (TOC)

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, de 12 semanas, com 400 pacientes com TOC, incluiu, além do grupo placebo, grupos com citalopram nas doses de 20, 40 e 60 mg/dia. Neste estudo, os três grupos de droga ativa apresentaram superioridade estatística comparados ao placebo na Escala de Obsessão-Compulsão de Yale-Brown – (Y-BOCS; p< 0,01 para 20 mg/dia e p< 0,001 para 40 e 60 mg/dia) 1.

1) Montgomery S.A., Kasper S., Stein D.J., Bang Hedegaard K., Lemming O.M.. Citalopram 20 mg, 40 mg and 60 mg are all effective and well tolerated compared with placebo in obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol., 2001, 16(2):75-86.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO

Estudos bioquímicos e comportamentais mostraram que o citalopram é um potente inibidor da recaptação da serotonina (5HT). A tolerância para a inibição da recaptação de 5-HT não é induzida pelo tratamento prolongado com o citalopram. O citalopram é um dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) de maior seletividade descritos até o momento, com nenhum ou mínimo efeito sobre a recaptação da noradrenalina (NA), dopamina (DA) e ácido gama-aminobutírico (GABA). Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos e de alguns dos mais novos inibidores da recaptação da serotonina, o citalopram não apresenta afinidade, ou esta é muito baixa, aos receptores 5-HT1A, 5-HT2, DA, D1 e D2, aos adrenoreceptores α1-, α2-, ß, aos receptores histamínicos H1, aos receptores colinérgicos, benzodiazepínicos e opioides.

Uma série de testes funcionais in vitro em órgãos isolados, bem como testes funcionais in vivo, confirmaram a falta de afinidade por esses receptores. Essa ausência de efeitos sobre receptores poderia explicar por que o citalopram produz uma quantidade menor de efeitos colaterais tradicionalmente relacionados aos antidepressivos como boca seca, distúrbios vesicais e intestinais, visão turva, sonolência, cardiotoxicidade e hipotensão ortostática.

Os principais metabólitos do citalopram são também ISRSs, embora as relações de potência e seletividade deles sejam menores que as do citalopram. No entanto, as relações de seletividade dos metabólitos são maiores que as de vários dos ISRSs mais novos. Os metabólitos não contribuem para o efeito antidepressivo total.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

A supressão do sono durante o estágio REM (rapid eyes moviment - movimento rápido dos olhos) é considerada um fator preditivo da atividade antidepressiva. Como os ADT, outros ISRSs e os inibidores da monoaminoxidase (IMAO), o citalopram suprime o sono REM e aumenta o sono profundo de ondas lentas. Embora não se ligue a receptores opioides, o citalopram potencializa o efeito antinociceptivo de analgésicos opioides comumente utilizados.

Em humanos o citalopram não compromete os desempenhos cognitivo e psicomotor e apresenta pouca ou nenhuma propriedade sedativa, seja sozinho ou em associação com álcool.

O citalopram não reduziu o fluxo de saliva em um estudo de dose única em voluntários humanos e não teve nenhuma influência significativa sobre parâmetros cardiovasculares em nenhum dos estudos com voluntários sadios. Citalopram não SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 4 altera níveis séricos de hormônio do crescimento. Citalopram como outros ISRSs pode aumentar a prolactina no plasma, um efeito secundário sobre a prolactina estimulando a serotonina (ver: “Reações Adversas”).

Em um estudo duplo-cego de ECG, placebo controlado em voluntários sadios, a alteração da linha de base QTc (Fridericiacorrection) foi 7,5 (90% Cl 5,9-9,1) ms com uma dose de 20 mg/dia e 16,7 (90% Cl 15,0-18,4) ms com uma dose de 60 mg/dia (ver “Contraindicações”, “Advertências e Precauções”, “Interações Medicamentosas”, “Reações Adversas” e “Superdose”).

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

ABSORÇÃO A absorção do citalopram é quase completa e independe da ingestão de alimentos (Tmáx médio de 3 horas). A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente 80%.

DISTRIBUIÇÃO

O volume de distribuição aparente (Vd)β é cerca de 12 a 17 L/kg, após administração oral. A ligação às proteínas plasmáticas é menor que 80% para o citalopram e seus principais metabólitos.

BIOTRANSFORMAÇÃO

O citalopram é metabolizado nos derivados ativos desmetilcitalopram, didesmetilcitalopram e citalopram-N-óxido, e em um derivado inativo, o ácido propiônico deaminado. Todos os metabólitos ativos também são inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), porém mais fracos que o composto original. O citalopram inalterado é o composto predominante no plasma. As concentrações de desmetilcitalopram e didesmetilcitalopram geralmente correspondem a 30%-50% e 5%–10% da concentração de citalopram, respectivamente. A biotransformação do citalopram em desmetilcitalopram é mediada pela isoenzima CYP2C19 (aproximadamente 38%), CYP3A4 (aproximadamente 31%) e CYP2D6 (aproximadamente 31%).

ELIMINAÇÃO

A meia-vida de eliminação (T1/2β) é de cerca de um dia e meio, o clearance plasmático do citalopram sistêmico (Cls) é de aproximadamente 0,3 a 0,4 L/min e a o clearance plasmático do citalopram oral é de aproximadamente 0,4 L/min. O citalopram é excretado principalmente através do fígado (85%) e o restante (15%) através dos rins; 12% a 23% da dose diária são excretados através da urina na forma de citalopram inalterado. A depuração hepática (residual) é de aproximadamente 0,3 L/min e a depuração renal é de aproximadamente 0,05 a 0,08 L/min.

LINEARIDADE

A cinética é linear. Os níveis plasmáticos são alcançados em uma a duas semanas. Concentrações médias de 300 nmol/L (165 a 405 nmol/L) são alcançadas com uma dose diária de 40 mg.

PACIENTES IDOSOS (> 65 ANOS) As meias-vidas mais longas (1,5 a 3,75 dias) e os valores de depuração diminuídos (0,08 a 0,3 L/min), decorrentes de uma redução da velocidade de metabolização, foram demonstrados em pacientes idosos. O tempo da concentração de estado de equilíbrio em idosos foi cerca de duas vezes maior que em pacientes mais jovens tratados com a mesma dose.

FUNÇÃO HEPÁTICA REDUZIDA

O citalopram é eliminado mais lentamente em pacientes com função hepática reduzida. A meia-vida do citalopram, nesses casos, foi aproximadamente duas vezes mais longa e as concentrações de citalopram em equilíbrio, em uma determinada dose, serão duas vezes maiores que em pacientes com função hepática normal.

FUNÇÃO RENAL REDUZIDA

O citalopram é eliminado mais lentamente em pacientes com redução leve a moderada da função renal, sem nenhum impacto maior em sua farmacocinética. No momento, não há nenhuma informação disponível para o tratamento de pacientes com função renal gravemente reduzida (clearance de creatinina < 30 mL/min). (ver “Posologia e Modo de Usar”).

SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 5

POLIMORFISMO

Pesquisas in vivo mostraram que a metabolização do citalopram não exibe nenhum polimorfismo clinicamente importante na oxidação da esparteína/debrisoquina (CYP2D6). Como precaução, no caso de metabolizadores pobres da enzima CYP2C19, deve ser considerada uma dose inicial de 10 mg/dia. (ver “Posologia e Modo de Usar”).

RELAÇÃO FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÂMICA

Não há relação clara entre níveis plasmáticos de citalopram e resposta terapêutica ou eventos adversos. Os metabólitos não contribuem para o efeito antidepressivo geral.

4. CONTRAINDICAÇÕES O DENYL® (bromidrato de citalopram) é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade ao citalopram ou a qualquer um de seus componentes (ver “Composição”).

O tratamento concomitante com IMAO (inibidores da monoaminoxidase) e pimozida é contraindicado (ver “Interações Medicamentosas”).

Citalopram não deve ser dado a pacientes recebendo Inibidores de Monoamino Oxidase (IMAOs) incluindo selegilina em doses diárias que excedam 10 mg/dia. Citalopram não deve ser administrado por até catorze dias após a descontinuação de um IMAO irreversível ou pelo tempo especificado após a descontinuação de um IMAO reversível (RIMA), como descrito no texto de bula do RIMA. IMAOs não devem ser introduzidos antes de sete dias após descontinuação do citalopram (ver “Interações Medicamentosas”).

Citalopram é contraindicado para uso concomitante com linezolida a menos que seja possível monitorar de perto a pressão sanguínea do paciente (ver “Interações Medicamentosas”).

Citalopram é contraindicado em pacientes que apresentam prolongamento do intervalo QT ou síndrome congênita do prolongamento QT.

FERTILIDADE, GRAVIDEZ E LACTAÇÃO GRAVIDEZ

Categoria de risco B: não há dados clínicos disponíveis do citalopram sobre a exposição durante a gravidez.

Uma grande quantidade de dados de mulheres grávidas (mais do que 2500 exposições relatadas) indicou não haver malformação do feto ou toxicidade neonatal. Entretanto, o citalopram não deve ser usado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário e somente após uma avaliação criteriosa do benefício/risco.

Recém-nascidos devem ser observados se o uso materno de DENYL® (bromidrato de citalopram) continua nas fases finais da gravidez, especialmente no terceiro trimestre. A descontinuação abrupta deve ser evitada durante a gravidez.

Os seguintes sintomas podem ocorrer nos neonatos após uso maternal de ISRS / uso IRSN nos estágios mais avançados da gravidez: dificuldade respiratória, cianose, apneia, convulsões, instabilidade térmica, dificuldade de alimentação, vômitos, hipoglicemia, hipertonia, hipotonia, hiperreflexia, tremor, agitação, irritabilidade, letargia, choro constante, sonolência e dificuldade para dormir. Estes sintomas podem ser devido a efeitos serotoninérgicos ou sintomas de descontinuação. Na maioria dos casos, as complicações iniciam-se imediatamente ou brevemente (<24 horas) após o parto.

Dados epidemiológicos sugerem que o uso de ISRS durante a gravidez, especialmente no final da gravidez, podem aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPP). O risco observado foi de cerca de 5 casos por 1.000 gestações. Na população geral 1-2 casos de HPP por 1000 gestações ocorrem.

Baseado em dados de estudos de toxicidade reprodutiva (segmento I, II e III) não há nenhuma razão para ter preocupação especial com o uso de citalopram em mulheres em idade fértil.

Os dados observacionais indicam um risco aumentado (menos de 2 vezes) de hemorragia pós-parto após exposição a ISRS / IRSN no mês anterior ao nascimento (ver: “Advertências e Precauções”, “Reações Adversas”).

SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 6 LACTAÇÃO O citalopram é excretado no leite materno em baixas concentrações. Estima-se que o lactente receberá cerca de 5% do peso da dose diária materna relacionados (em mg/kg). Nenhuma ou apenas pequenos eventos têm sido observados em lactentes.

No entanto, a informação existente é insuficiente para a avaliação do risco para a criança. Recomenda-se precaução.

FERTILIDADE

Dados de estudos em animais mostraram que o citalopram pode afetar a qualidade do esperma (ver “Dados de Segurança Pré-Clínica”).

Relatos de casos em humanos com alguns ISRSs mostram que este efeito na qualidade do esperma é reversível.

Até o momento não foi observado impacto na fertilidade humana.

Não usar DENYL® (bromidrato de citalopram) durante a gravidez, a menos que a necessidade seja clara e seja avaliado cuidadosamente o risco-benefício do uso deste medicamento.

Classificação de risco na gravidez: categoria B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

As seguintes advertências e precauções aplicam-se à classe terapêutica dos ISRSs (Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina).

CRIANÇAS E ADOLESCENTES (< 18 ANOS DE IDADE)

Não usar o DENYL® (bromidrato de citalopram) para tratar crianças ou adolescentes menores de 18 anos, a menos que a necessidade clínica seja clara e o paciente seja cuidadosamente monitorado pelo médico quanto ao aparecimento de sintomas suicidas. Em estudos clínicos realizados com crianças e adolescentes tratados com antidepressivos, comparados com o placebo, foi observado aumento da hostilidade e do comportamento suicida (tentativas de suicídio e pensamentos suicidas).

Não existem dados de longo-prazo pela utilização por crianças e adolescentes no que se refere a crescimento, maturação e desenvolvimento cognitivo e comportamental.

ANSIEDADE PARADOXAL

Alguns pacientes com transtorno do pânico podem apresentar sintomas de ansiedade intensificados no início do tratamento com antidepressivos. Esta reação paradoxal geralmente desaparece dentro de 02 semanas durante o tratamento contínuo.

Recomenda-se uma dose inicial baixa para reduzir a probabilidade de um efeito ansiogênico paradoxal (ver: “Posologia”).

HIPONATREMIA

Hiponatremia, provavelmente relacionada à secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH), foi relatada como efeito adverso raro com o uso de ISRS e geralmente se resolve com a descontinuação do tratamento. Pacientes idosos (especialmente mulheres) parecem ter o risco aumentado.

SUICÍDIO/ PENSAMENTOS SUICIDAS OU PIORA CLÍNICA

A depressão está associada com um aumento dos pensamentos suicidas, atos de autoflagelação e suicídio (eventos relacionados ao suicídio). Este risco persiste até que ocorra uma remissão significativa da doença. Como não há uma melhora expressiva nas primeiras semanas de tratamento, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados até que uma melhora significativa ocorra. É observado na prática clínica um aumento do risco de suicídio no início do tratamento, quando há uma pequena melhora parcial.

Outras doenças psiquiátricas para as quais o citalopram é indicado também podem estar associadas a um aumento do risco de suicídio ou eventos a ele relacionados. Estas doenças podem ser comórbidas à depressão. As mesmas precauções indicadas nos casos de tratamento dos pacientes com depressão devem ser aplicadas quando são tratados pacientes com outros transtornos psiquiátricos.

SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 7 Os pacientes com histórias de tentativas de suicídio e/ou com ideação suicida, ambas prévias ao início do tratamento, apresentam um risco maior para tentativas de suicídio e devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento antidepressivo.

Uma meta-análise de estudos clínicos placebo-controlados de drogas antidepressivas em pacientes adultos com distúrbios psiquiátricos mostrou um risco aumentado de comportamento suicida com o uso de antidepressivos comparado ao placebo em pacientes com menos de 25 anos de idade.

Uma supervisão dos pacientes, em especial estes de alto risco, deve ter a terapia medicamentosa acompanhada especialmente no início do tratamento e na mudança de doses. Pacientes (e cuidadores) precisam ser alertados sobre a necessidade de monitorar qualquer agravamento da situação clínica, comportamento suicida ou pensamentos ou mudanças não-usuais no comportamento e devem procurar aconselhamento médico imediatamente caso estes sintomas se façam presentes.

ACATISIA/AGITAÇÃO PSICOMOTORA

O uso de ISRS e IRSN tem sido associado ao desenvolvimento de acatisia, caracterizada por uma inquietude desagradável ou desconfortável e necessidade de se movimentar associada à incapacidade de ficar sentado ou em pé, parado.

Quando ocorre é mais comum nas primeiras semanas de tratamento. Os pacientes que desenvolverem estes sintomas podem piorar dos mesmos com o aumento da dose.

MANIA

Em pacientes com doença maníaco-depressiva, uma mudança de fase maníaca pode ocorrer. Descontinuar os ISRSs em qualquer paciente que entre em fase maníaca.

CONVULSÕES

Convulsões são riscos potenciais com as drogas antidepressivas. O citalopram deve ser descontinuado em qualquer paciente que apresente convulsões.

Evitar o uso dos ISRSs em pacientes com epilepsia instável e pacientes com epilepsia controlada precisam ser cuidadosamente monitorados por um médico. Descontinuar o uso dos ISRSs caso haja um aumento da frequência de convulsões.

DIABETES

Em pacientes diabéticos, o tratamento com ISRSs poderá alterar o controle glicêmico. Pode ser necessário um ajuste na dose de insulina e/ou hipoglicemiantes orais em uso.

SÍNDROME SEROTONINÉRGICA

Em casos raros, síndrome serotoninérgica foi relatada em pacientes que utilizam ISRSs. A combinação de sintomas como agitação, tremor, mioclonia e hipertermia podem indicar o desenvolvimento desta condição. O tratamento com citalopram precisa ser descontinuado imediatamente e tratamento sintomático deve ser iniciado.

MEDICAMENTOS SEROTONINÉRGICOS

O citalopram não deve ser usado concomitantemente com medicamentos de efeitos serotoninérgicos tais como triptanos (incluindo sumatriptano e oxitriptano), opioides (incluindo tramadol) e triptofano.

HEMORRAGIA

Há relatos de sangramentos cutâneos com tempo e/ou características anormais, tais como equimoses, hemorragias ginecológicas, sangramentos gastrointestinais e outros sangramentos cutâneos ou das mucosas com o uso dos ISRSs (ver “Reações Adversas”).

Os ISRS/IRSN podem aumentar o risco de hemorragia pós-parto (ver “Fertilidade, Gravidez e Lactação”; “Reações Adversas”).

SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 8 Recomenda-se cautela no caso de pacientes em tratamento com ISRSs, especialmente em uso concomitantemente com medicamentos conhecidos por afetar a função de plaquetas ou outros medicamentos que possam aumentar o risco de hemorragia, bem como em pacientes com conhecida tendência a sangramentos (ver “Interações Medicamentosas”).

ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT)

A experiência clínica no uso combinado de ISRSs e ECT é limitada, portanto recomenda-se cautela.

ERVA DE SÃO JOÃO

Efeitos indesejáveis podem ser mais comuns durante a utilização concomitante de citalopram e produtos fitoterápicos contendo Erva de São João (Hypericum perforatum). Sendo assim, o citalopram e produtos fitoterápicos a base de Erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser utilizados concomitantemente (ver “Interações Medicamentosas”).

SINTOMAS DE DESCONTINUAÇÃO

Sintomas de descontinuação são comuns ao interromper o tratamento, particularmente se a descontinuação for abrupta (ver “Reações Adversas”). Em um estudo clínico de prevenção das recorrências com o citalopram, os eventos adversos após a descontinuação do tratamento com citalopram foram observados em 40% dos pacientes versus 20% dos pacientes que continuavam o uso de citalopram.

O risco de sintomas de descontinuação podem ser dependentes de diversos fatores incluindo a duração e a dose do tratamento e a taxa de redução da dose. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesia), distúrbios do sono (incluindo insônia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náusea e/ou vômitos, tremor, confusão, sudorese, dor de cabeça, diarreia, palpitações, instabilidade emocional, irritabilidade e distúrbios visuais são as reações mais comumente relatadas. Geralmente estes sintomas são leves a moderados, entretanto, em alguns pacientes podem ser severos na intensidade.

Eles geralmente ocorrem nos primeiros dias de descontinuação do tratamento, mas há relatos muito raros destes sintomas em pacientes que inadvertidamente esqueceram uma dose.

Geralmente esses sintomas são autolimitados e usualmente desaparecem em 2 semanas, embora em alguns pacientes possam ser prolongados (2-3 meses ou mais). Sendo assim, é recomendado que a concentração do citalopram seja gradualmente diminuída quando o tratamento for descontinuado durante algumas semanas ou meses, de acordo com as necessidades do paciente (ver “Sintomas de Descontinuação de ISRS”).

PSICOSE

O tratamento de paciente psicóticos com depressão pode aumentar os sintomas psicóticos.

PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT

Citalopram mostrou causar um aumento do prolongamento do intervalo QT dose-dependente. Casos de prolongamento do intervalo QT e arritmia ventricular, incluindo Torsade de Pointes foram relatados durante o período de pós-comercialização do produto, predominantemente em pacientes do sexo feminino, com hipocalemia, ou com prolongamento QT ou outras doenças cardíacas pré-existentes (ver “Contraindicações”, “Interações Medicamentosas”, “Reações Adversas”, “Superdose” e “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Recomenda-se precaução nos pacientes que apresentam bradicardia significativa ou em pacientes que sofreram infarto agudo do miocárdio recentemente ou insuficiência cardíaca descompensada.

Distúrbios eletrolíticos como hipocalemia e hipomagnesemia aumentam o risco de arritmias malignas e devem ser tratadas antes do início do tratamento com citalopram.

Uma revisão do ECG deve ser considerada antes do início do tratamento com citalopram nos pacientes que apresentam doença cardíaca estável.

Se ocorrerem sinais de arritmia cardíaca durante o tratamento com citalopram, o tratamento deve ser descontinuado e deve ser realizado um ECG.

GLAUCOMA

SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 9 Como ocorre com outros ISRSs, citalopram pode causar midríase e deve ser usado com precaução em pacientes com aumento da pressão intraocular ou aqueles com glaucoma de ângulo estreito.

EFEITOS NA CAPACIDADE DE DIRIGIR OU OPERAR MÁQUINAS

O citalopram tem influência menor ou moderada na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Medicamentos psicoativos podem reduzir a capacidade de julgamento e de reagir a emergências. Os pacientes devem ser informados sobre esses efeitos e alertados quanto ao risco de interferência na sua capacidade de dirigir automóveis e de operar máquinas.

GERALMENTE DENYL® (bromidrato de citalopram) NÃO AFETA A HABILIDADE DE SUAS ATIVIDADES

DIÁRIAS NORMAIS. ENTRETANTO, É PRECISO TER CAUTELA QUANDO DIRIGIR VEÍCULOS, OPERAR MÁQUINAS OU REALIZAR ATIVIDADES QUE REQUEIRAM SUA ATENÇÃO.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Para o uso em idosos, crianças e outros grupos de risco, ver “Posologia”.

Este medicamento contém LACTOSE.

Os comprimidos contêm lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou mal absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS

Em um nível farmacodinâmico casos de síndrome serotoninérgica de citalopram com moclobemida e buspirona já foram relatados.

COMBINAÇÕES CONTRAINDICADAS INIBIDORES DA MAO

Não administrar o citalopram em combinação com IMAOs.

O uso concomitante do citalopram e IMAOs pode causar graves efeitos adversos, incluindo síndrome serotoninérgica. Casos de reações graves e algumas vezes fatais foram relatadas em pacientes recebendo um ISRS em combinação com um inibidor da monoamina oxidase (IMAO), incluindo o IMAO irreversível selegilina, os IMAOs reversíveis moclobemida e linezolida e em pacientes que tenham descontinuado recentemente ISRS e iniciaram com um IMAO. Em alguns casos os pacientes apresentaram sintomas semelhantes à síndrome serotoninérgica. Sintomas de uma interação medicamentosa com um IMAO incluem: hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais, alterações do estado mental que incluem confusão, irritabilidade e agitação extrema progredindo para delírio e coma (ver:

“Reações Adversas”).

PIMOZIDA

A coadministração de uma dose única de pimozida 2 mg em indivíduos tratados com citalopram racêmico 40 mg/dia durante 11 dias causou um aumento na ASC e Cmax da pimozida, embora não consistentemente em todo o estudo. A coadministração de pimozida e citalopram resultou num aumento médio do intervalo QTc de aproximadamente 10 ms. Devido à interação observada com uma baixa dose de pimozida, a administração concomitante de citalopram e pimozida é contraindicada.

COMBINAÇÕES QUE REQUEREM PRECAUÇÃO SELEGILINA (INIBIDOR SELETIVO MAO B)

Um estudo de interação farmacocinética/farmacodinâmica com a administração concomitante de citalopram (20 mg/dia) e selegilina (10 mg/dia) não demonstrou interações clinicamente relevantes. O uso concomitante de citalopram e selegilina (em doses acima de 10 mg/dia) é contraindicada.

MEDICAMENTOS SEROTONINÉRGICOS

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LÍTIO E TRIPTOFANO

Nenhuma interação farmacodinâmica foi encontrada em estudos clínicos nos quais o citalopram tenha sido administrado concomitantemente ao lítio. Entretanto, houve relatos de aumento de reações quando foram administrados ISRSs concomitantemente com lítio ou triptofano; como tal, o uso concomitante de ISRSs com essas drogas deve ser feito com cautela. Monitoramento de rotina dos níveis de lítio deve ser continuado com o usual.

Coadministração com produtos serotoninérgicos ex.: opioides (incluindo tramadol) e triptanos (incluindo sumatriptano e oxitriptano) pode levar ao aumento de eventos adversos associados ao 5-HT. Até mais informação ser disponibilizada, o uso simultâneo de citalopram e agonistas da 5-HT, tais como sumatriptanos e outros triptanos não é recomendado.

ERVA DE SÃO JOÃO

Interações dinâmicas entre ISRSs e produtos fitoterápicos que contenham a Erva de São João (Hypericum perforatum) podem ocorrer, resultando num aumento da incidência de reações adversas (ver: “Advertências”). Interações farmacocinéticas não foram investigadas.

HEMORRAGIA

Recomenda-se precaução em pacientes que estejam em tratamento simultâneo com anticoagulantes ou medicamentos que afetam a função plaquetária, como anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s), ácido acetilsalicílico, dipiramol e ticlopidina e outros medicamentos (por ex.: antipsicóticos atípicos, fenotiazina, antidepressivos tricíclicos) que podem aumentar o risco de hemorragia. (ver: “Advertências”).

ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT)

Não existem estudos clínicos estabelecendo os riscos ou benefícios do uso combinado de eletroconvulsoterapia (ECT) e citalopram (ver: “Advertências”).

ÁLCOOL

Nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética é esperada entre o citalopram e o álcool. Entretanto, a combinação com álcool não é recomendada.

MEDICAMENTOS QUE DIMINUEM O LIMIAR CONVULSIVO

Os ISRSs podem diminuir o limiar convulsivo. Aconselha-se precaução ao utilizar concomitantemente outros medicamentos capazes de diminuir o limiar de convulsão (por exemplo, os antidepressivos [tricíclicos, ISRS], neurolépticos [fenotiazinas, tioxantenos e butirofenonas], mefloquina, bupropiona e tramadol).

NEUROLÉPTICOS

Experiência com citalopram não revelou quaisquer interações clinicamente relevantes com neurolépticos. No entanto, assim como com outros ISRS, a possibilidade de uma interação farmacodinâmica não pode ser excluída.

PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT

Não foram realizados estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos entre citalopram e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT. Entretanto, não se pode descartar um efeito aditivo entre esses medicamentos e citalopram. Desta forma, a coadministração de citalopram e medicamentos que prolongam o intervalo QT, como antiarrítmicos Classes IA e III, antipsicóticos (ex.: derivados de fenotiazina, pimozida e haloperidol), antidepressivos tricíclicos, alguns agentes antimicrobianos (ex.: esparfloxacina, moxifloxacino, eritromicina IV, pentamidina) e antimaláricos (particularmente halofantrina), alguns anti-histamínicos (astemizol e mizolastina) e etc., somente devem ser prescritos após uma avaliação criteriosa.

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

Biotransformação do citalopram para desmetilcitalopram é mediada pelas isoenzimas do sistema do citocromo P450:

CYP2C19 (aproximadamente 38%), CYP3A4 (aprox. 31%) e CYP2D6 (aproximadamente 31%). O fato de que o citalopram é metabolizado por mais de um CYP significa que a inibição de sua biotransformação é menos provável, pois a inibição de SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 11 uma enzima pode ser compensada por outra. Portanto, a coadministração de citalopram com outros medicamentos na prática clínica tem probabilidade muito baixa de produzir interações farmacocinéticas.

ALIMENTO

A absorção e outras propriedades farmacocinéticas do citalopram não é afetada pelos alimentos.

EFEITOS DE OUTROS MEDICAMENTOS NA FARMACOCINÉTICA DO CITALOPRAM

Coadministração de cetoconazol (potente inibidor da CYP3A4) não alterou a farmacocinética do citalopram.

Um estudo de interação farmacocinética de lítio e citalopram não revelou qualquer interação farmacocinética. (ver também acima).

Cimetidina (potente inibidor de CYP2D6, 3A4 e 1A2) causou um aumento moderado nos níveis de citalopram.

Recomenda-se cautela na administração de citalopram combinado à cimetidina. Pode ser necessário um ajuste de dose.

EFEITOS DO CITALOPRAM SOBRE OUTROS MEDICAMENTOS

Um estudo de interação farmacocinética/farmacodinâmica com a administração concomitante de citalopram e metoprolol (um substrato da CYP2D6) mostrou um duplo aumento das concentrações de metoprolol, mas não teve aumento estatisticamente significante no efeito do metoprolol sobre a pressão sanguínea e a frequência cardíaca de voluntários saudáveis. Recomenda-se precaução quando metoprolol e citalopram são administrados concomitantemente. Um ajuste de dose pode ser necessário.

Citalopram e desmetilcitalopram são insignificantes inibidores da CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4, e inibidores fracos da CYP1A2, CYP2C19 e CYP2D6 quando em comparação com outros ISRS estabelecidos como inibidores significantes.

LEVOMEPROMAZINA, DIGOXINA, CARBAMAZEPINA

Nenhuma mudança ou apenas mudanças muito pequenas de pouca importância clínica foram observadas quando o citalopram foi dado com substratos CYP1A2 (clozapina e teofilina), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (imipramina e mefenitoína), CYP2D6 (esparteína, imipramina, amitriptilina, risperidona) e CYP3A4 (varfarina, carbamazepina (e seu metabólito carbamazepina epóxido)) e triazolam. Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre citalopram e levomepromazina, ou digoxina, (indicando que o citalopram nem induz nem inibe a glicoproteína-P).

IMIPRAMINA, DESIPRAMINA

Em um estudo farmacocinético nenhum efeito foi demonstrado em ambos os níveis de citalopram ou imipramina, embora o nível de desipramina, o metabólito primário da imipramina foi aumentado. Quando desipramina é combinada com citalopram, um aumento da concentração plasmática desipramina tem sido observado. A redução da dose de desipramina pode ser necessária.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar o produto em temperatura ambiente, entre 15 e 30ºC, proteger da luz e umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação e encontra-se gravado na embalagem externa.

Em caso de vencimento, inutilizar o produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

ASPECTO FÍSICOS

O DENYL® (bromidrato de citalopram) é um comprimido revestido branco, convexo e sulcado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 12

MODO DE USAR

Os comprimidos de DENYL® (bromidrato de citalopram) são administrados por via oral, uma única vez ao dia. Os comprimidos do DENYL® (bromidrato de citalopram) podem ser tomados em qualquer momento do dia, com ou sem alimentos. Engolir os comprimidos com água, sem mastigá-los.

TRATAMENTO DA DEPRESSÃO

Administrar o DENYL® (bromidrato de citalopram) na forma de uma dose oral única de 20 mg por dia. Dependendo da resposta individual do paciente e da gravidade da depressão, aumentar a dose até um máximo de 40 mg por dia.

Duração do tratamento O efeito antidepressivo geralmente inicia-se após 2-4 semanas. Tratamento com antidepressivos é sintomático e deve ser continuado por um período de tempo apropriado, geralmente até 6 meses após a recuperação, a fim de evitar uma recaída.

Em pacientes com depressão recorrente (unipolar), a terapia de manutenção pode precisar ser continuada por vários anos para prevenir novos episódios.

TRATAMENTO DO TRANSTORNO DO PÂNICO

Uma dose oral única de 10 mg é recomendada na primeira semana, antes de se aumentar a dose para 20 mg por dia.

Dependendo da resposta individual, aumentar a dose até um máximo de 40 mg por dia.

Duração do tratamento A efetividade máxima do citalopram no tratamento do pânico é alcançado após aproximadamente 3 meses e a resposta é mantida durante a continuação do tratamento.

TRATAMENTO DO TRANSTORNO OBSESSIVO COMPULSIVO

É recomendada a dose inicial de 20 mg. Dependendo da resposta individual, aumentar a dose até um máximo de 40 mg por dia.

Duração do tratamento O início de ação no tratamento do TOC é de 2-4 semanas, com melhorias contínuas ao longo do tempo.

PACIENTES IDOSOS (> 65 ANOS DE IDADE)

Para pacientes idosos, a dose precisa ser reduzida para a metade da dose recomendada, por ex.: 10-20 mg/dia. A dose máxima recomendada para idosos é 20 mg/dia.

CRIANÇAS E ADOLESCENTES

O citalopram não deve ser usado para o tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade. (ver:

“Advertências e Precauções”).

FUNÇÃO RENAL REDUZIDA

Não é necessário o ajuste da posologia em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Não está disponível nenhuma informação sobre o tratamento de pacientes com função renal gravemente reduzida (clearance de creatinina < 30 mL/min).

FUNÇÃO HEPÁTICA REDUZIDA

Uma dose diária inicial de 10 mg nas primeiras duas semanas de tratamento é recomendada em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado. Dependendo da resposta individual, a dose pode ser aumentada para um máximo de 20 mg diários. Cuidados e uma cuidadosa titulação da dose são aconselháveis em pacientes com comprometimento hepático grave.

METABOLIZADORES POBRES CYP2C19

SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 13 Para pacientes que são metabolizadores pobres da enzima CYP2C19, recomenda-se uma dose inicial de 10 mg durante as duas primeiras semanas de tratamento. A dose poderá ser aumentada até no máximo 20 mg/dia, dependendo da resposta individual.

DESCONTINUAÇÃO

A descontinuação abrupta precisa ser evitada. Ao interromper o tratamento com o DENYL® (bromidrato de citalopram), reduzir gradualmente a dose durante um período de uma ou duas semanas, para evitar possíveis sintomas de descontinuação (ver: “Advertências” e “Reações Adversas”). Se sintomas intoleráveis ocorrerem após redução da dose ou descontinuação do tratamento, retornar à dose anteriormente prescrita e reiniciar a redução da dose de forma mais gradual.

ESQUECIMENTO DA DOSE

A meia-vida do DENYL® (bromidrato de citalopram) é de aproximadamente 1½ dia, o que permite que o esquecimento da ingestão da dose diária possa ser contornado com a simples supressão daquela dose. Retomar a prescrição usual. Não dobrar a dose.

9. REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas observadas com citalopram são em geral moderadas e transitórias. As reações adversas são mais frequentes durante a primeira ou segunda semana de tratamento e, geralmente, diminuem de intensidade e frequência com a continuação do tratamento. Para as reações após uma dose-resposta foi descoberto: aumento da sudorese, boca seca, insônia, sonolência, diarreia, náuseas e fadiga.

A tabela mostra o percentual de reações adversas associadas com ISRSs e/ou citalopram visto em ≥ 1% dos pacientes em estudos duplo-cego placebo-controlados ou no período pós-comercialização. As frequências foram definidas como: muito comum (>1/10), comum (>1/100 a ≤1/10), incomum (>1/1000 e ≤1/100), raro (>1/10000 e ≤1/1000), muito raro (≤1/10000), desconhecido (não pode ser estimado com os dados atuais):

Distúrbios sanguíneos e linfáticos Distúrbios do sistema imunológico Distúrbios endócrinos Distúrbios de metabolismo e nutrição Muito comum Comum Incomum Raro Desconhecido --- --- --- --- Trombocitopenia --- --- --- --- Hipersensibilidade, reação anafilática --- --- Secreção inadequada do hormônio antidiurético Hiperprolactinemia3 Aumento do apetite, aumento do peso Hiponatremia Hipocalemia --- Ataque de pânico, bruxismo, agitação, ideação suicida e comportamento suicida1 Convulsão de grande mal, discinesia, Convulsões, síndrome serotoninérgica, --- --- Distúrbios psiquiátricos --- Distúrbios do sistema nervoso Insônia, sonolência --Diminuição do apetite, diminuição do peso Agitação, diminuição da libido, ansiedade, nervosismo, confusão, sonhos anormais, orgasmo anormal em mulheres Tremores, parestesia, Agressividade, alucinações, despersonalização, mania Síncope SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 14 tontura, distúrbio da atenção.

alterações no paladar distúrbio extrapiramidal, acatisia, distúrbios do movimento --- Distúrbio visual --- --- --- --- Distúrbios de audição Midríase (que pode levar ao glaucoma agudo de ângulo fechado), ver “Advertências e Precauções” --- Tinitus --- Distúrbios Cardíacos --- --- Taquicardia Bradicardia --- --- --- --- Hemorragia --- Bocejo --- --- Distúrbios gastrointestinais Boca seca, náusea Diarreia, vômitos, constipação --- --- Distúrbios hepatobiliares --- --- --- Hepatite Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Aumento da sudorese Prurido Urticária, alopecia, eritema (rash), púrpura, fotossensibilidade --- Equimoses, angioedemas --- Artralgias, mialgias --- --- --- --- --- Retenção urinária --- --- Distúrbios do sistema reprodutor e mamas --- Impotência, alterações da ejaculação, falha da ejaculação Mulheres:

menorragia --- Distúrbios gerais e problemas no local de administração Galactorréia Mulheres:

metrorragia, Hemorragia pósparto² Homens: priapismo --- Fadiga Edema Pirexia --- Distúrbios de visão Distúrbios vasculares Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinos Distúrbios dos tecidos musculoesqueléticos e conectivos Distúrbios renais e urinários Intervalo QT prolongado do eletrocardiograma, arritmia ventricular incluindo Torsade de Pointes Hipotensão ortostática Epistaxe Hemorragia gastrointestinal (inclui hemorragia retal) Exames de função hepática anormais SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 15 Casos de ideação suicida e comportamentos suicidas foram relatados durante a terapia do citalopram ou logo após a descontinuação do tratamento (ver: “Advertências”).

²Este evento foi relatado para a classe terapêutica de ISRS/IRSN (ver: \"Fertilidade, Gravidez e Lactação”; “Reações Adversas”; “Propriedades Farmacodinâmicas”).

3 Este evento foi relatado para a classe terapêutica de ISRS/IRSN (ver: “Características Farmacológicas”).

1 Fraturas Ósseas Estudos epidemiológicos, conduzidos principalmente em pacientes com 50 anos de idade e mais velhos, mostram um aumento do risco de fraturas ósseas em doentes tratados com ISRS e antidepressivos tricíclicos. O mecanismo que leva a este risco é desconhecido.

Prolongamento do Intervalo QT Casos de Prolongamento do intervalo QT e arritmia ventricular incluindo Torsade de Pointes foram relatados durante o período de comercialização, predominantemente em pacientes do sexo feminino, com hipocalemia ou com prolongamento do intervalo QT pré-existente causado por outras doenças cardíacas (ver: “Contraindicações”, “Advertências e Precauções”, “Interações Medicamentosas”, “Superdose” e “Propriedades Farmacodinâmicas”).

As seguintes reações adversas a medicamentos também foram reportadas para a classe terapêutica dos ISRSs: inquietude psicomotora/acatisia (ver: “Advertências”) e anorexia.

Sintomas observados na descontinuação do tratamento com ISRSs A descontinuação do citalopram (particularmente quando abrupta) causa sintomas de descontinuação.

Tonturas, alterações da sensopercepção (inclui parestesias), alterações do sono (inclui insônia e sonhos vívidos), agitação ou ansiedade, náusea e/ou vômitos, tremores, confusão, sudorese, cefaléia, diarréia, palpitações, instabilidade emocional, irritabilidade e alterações visuais são as reações mais comumente reportadas.

Geralmente, esses eventos são de intensidade leve a moderada e autolimitados, porém em alguns pacientes podem ser graves e/ou prolongados. Os eventos geralmente se resolvem dentro de 2 semanas, embora em alguns indivíduos este tempo possa se prolongar (2-3 meses ou mais). Logo, quando o tratamento com o citalopram não for mais necessário, recomenda-se fazer uma descontinuação gradual, com diminuição progressiva da dose (Vide “Posologia” e “Advertências e Precauções”).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE

TOXICIDADE

Dados clínicos relativos à intoxicação com citalopram são limitados e muitos casos envolvem o uso concomitante com outras drogas e/ou álcool. Casos fatais de overdose já foram reportados com o uso do citalopram. Entretanto, a maioria dos casos fatais de overdose envolveram o uso associado com outros medicamentos.

SINTOMAS

Os seguintes sintomas têm sido reportados em casos de overdose de citalopram: convulsões, taquicardia, sonolência, prolongamento do intervalo QT, coma, vômitos, tremores, hipotensão, parada cardíaca, náusea, síndrome serotoninérgica, agitação, bradicardia, tontura bloqueio de ramo, alargamento do complexo QRS, hipertensão, midríase, Torsade de Pointes, sudorese, estupor, cianose, hiperventilação e arritmias atriais e ventriculares.

CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE

Não existe um antídoto específico conhecido para o citalopram. O tratamento deve ser sintomático e de suporte. Carvão ativo, laxantes osmóticos (como sulfato de sódio) e esvaziamento gástrico deve ser considerado. Lavagem gástrica deve ser realizada assim que possível. Estabelecer e manter as vias aéreas, garantindo adequada oxigenação e função respiratória. Se SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 16 a consciência for afetada, o paciente deve ser intubado. Recomenda-se monitorar os sinais cardíacos e vitais, em conjunto com medidas de suporte e sintomáticas gerais.

É recomendável o monitoramento por ECG em caso de superdose, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva/ bradiarritmias, que utilizam concomitantemente medicamentos que prolongam o intervalo QT ou com alteração de metabolismo ex. insuficiência hepática.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III- DIZERES LEGAIS

Reg. MS nº 1.0298.0300 Farm. Resp.: José Carlos Módolo – CRF-SP N° 10.446 Registrado por:

CRISTÁLIA - Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira/SP CNPJ 44.734.671/0001-51 Indústria Brasileira Comercializado por:

Supera RX Medicamentos Ltda.

Pouso Alegre – MG SAC ([email protected]): 0800-7081818

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

RM_0300_04 SUPERA Farma Laboratórios Avenida das Nações Unidas, 22532 Bloco 1 – Vila Almeida – CEP 04795‐000 – São Paulo – SP Tel/Fax: 11 – 5525 3200 17 Anexo B Histórico de alteração da bula Dados da submissão eletrônica Data do Expediente 29/09/2021 09/06/2021 18/03/2021 07/04/2020 Número Expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera abula Data do Expediente Número Expediente Assunto Dados das alterações de bulas Data de Aprovação Itens de bula Versões (VP /VPS) Apresentações relacionadas

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