REVLIMID

BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA LTDA - 56998982000107 BULA DO MÉDICO

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Revlimid® (lenalidomida) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

Cápsula dura 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 25 mg REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA

APRESENTAÇÕES

Cada embalagem contém 14 cápsulas duras de 25 mg.

Cada embalagem contém 21 cápsulas duras de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou 25 mg.

Cada embalagem contém 28 cápsulas duras de 10 mg ou 15 mg.

USO ORAL USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS COMPOSIÇÃO

Cada cápsula dura contém 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou 25 mg de lenalidomida.

Excipientes: lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Proibido para mulheres grávidas.

Este medicamento pode causar o nascimento de crianças sem braços e sem pernas.

Este medicamento é somente seu. Não passe para ninguém.

Este medicamento não provoca aborto e não evita filhos.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1 1.1

INDICAÇÕES

Mieloma múltiplo Revlimid (lenalidomida) em terapia combinada (vide item “8 - POSOLOGIA E MODO DE USAR” para maiores detalhes sobre as combinações e doses), é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que não receberam tratamento prévio e não são elegíveis a transplante.

Revlimid (lenalidomida), em combinação com bortezomibe e dexametasona, é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que não receberam tratamento prévio.

Revlimid (lenalidomida) em monoterapia é indicado para o tratamento de manutenção de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado que foram submetidos a transplante autólogo de células-tronco.

Revlimid (lenalidomida), em combinação com dexametasona, é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo refratário/recidivado que receberam ao menos um esquema prévio de tratamento.

1.2 Síndrome mielodisplásica Revlimid (lenalidomida) é indicado para o tratamento de pacientes com anemia dependente de transfusões decorrente de síndrome mielodisplásica de risco baixo ou intermediário-1, associada à anormalidade citogenética de deleção 5q, com ou sem anormalidades citogenéticas adicionais.

1.3 Linfoma folicular ou linfoma de zona marginal REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Revlimid (lenalidomida) em combinação com rituximabe (anticorpo anti-CD20) é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma folicular ou linfoma de zona marginal previamente tratados.

1.4 Linfoma de células do manto Revlimid (lenalidomida) é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma de células do manto refratário/recidivado.

2

RESULTADOS DE EFICÁCIA

2.1 Mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegível a transplante 2.1.1 Estudo MM-015 MM-015 foi conduzido para avaliar a segurança e a eficácia da terapia de combinação para melfalano, prednisona e lenalidomida (MPR), seguida pela monoterapia de manutenção com lenalidomida. Este foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 3 grupos paralelos, em pacientes com mieloma múltiplo sintomático, recém-diagnosticado que tinham no mínimo 65 anos de idade. Os pacientes foram randomizados em uma proporção 1:1:1 para um dos 3 grupos de tratamento: Grupo MPR+R - terapia de combinação de indução oral com MPR seguida por tratamento de manutenção com lenalidomida; Grupo MPR+p - terapia de combinação de indução oral com MPR seguida por tratamento de manutenção com placebo; ou Grupo MPp+p - terapia de combinação de indução oral com MPp (MP + placebo) seguida por tratamento de manutenção com placebo.

Este estudo investigou a utilização da terapia de combinação de MPR (0,18 mg/kg de melfalano via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; 2 mg/kg de prednisona via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; e 10 mg/dia de lenalidomida via oral nos Dias 1-21 dos ciclos repetidos de 28 dias) para terapia de indução, por até 9 ciclos. Os pacientes que concluíram 9 ciclos ou que foram incapazes de concluir 9 ciclos em decorrência da intolerância procederam para a monoterapia de manutenção, iniciando com 10 mg de lenalidomida via oral nos Dias 1-21 dos ciclos repetidos de 28 dias, administrados até a progressão da doença.

O estudo incluiu pacientes com contagem absoluta de neutrófilos (ANC – absolut neutrophil count) ≥ 1500 células/mcL, contagens de plaquetas ≥ 75.000/mcL, hemoglobina ≥ 8 g/dL, creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL, e TGO/AST ou TGP/ALT séricas < 3,0 x limite superior da normalidade (LSN).

Ajustes de dose foram permitidos com base em achados clínicos e laboratoriais. As reduções sequenciais de dose foram permitidas para lenalidomida com uma dose inicial de 10 mg diariamente e com redução para 7,5 mg, 5 mg e 2,5 mg diariamente, e foram baseadas em uma avaliação das toxicidades. Se as toxicidades retornavam, a dose não podia ser reduzida para menos do que 2,5 mg diariamente, e lenalidomida deveria ser interrompida.

A tabela a seguir resume as características demográficas e relacionadas às características basais da doença. Em geral, os 3 grupos de tratamento (MPR+R, MPR+p e MPp+p) foram bem equilibrados em relação às características demográficas e relacionadas à doença.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Características demográficas e basais - Estudo MM-015 Características Idade (anos) Distribuição da idade (anos) n (%) (Fator de estratificação) Sexo n (%) Raça n (%) Estágio ISS n (%) (Fator de estratificação) Escala de desempenho Karnofsky n (%) a Medula óssea (% células plasmáticas) Depuração da creatinina n (%) β2-microglobulina n (%) Albumina n (%) Subtipo de mieloma múltiplo, n (%)

N

Med (min-max) ≤ 75 > 75 MPR+R (N = 152) 152 71,0 (65,0; 87,0) 116 (76,3) 36 (23,7) MPR+p (N = 153) 153 71,0 (65,0; 86,0) 116 (75,8) 37 (24,2) MPp+p (N = 154) 154 72,0 (65,0; 91,0) 116 (75,3) 38 (24,7) Masculino Feminino Branco Negro Hispânico Outros

I II III

60% 70% 80% 90% 100% Ausente

N

0

0

0

0

0

0

0

81 (52,6) 72 (46,8) 1 (0,6) 33 (21,4) 108 (71,1) 5 (3,3) 112 (73,2) 3 (2,0) 116 (75,3) 5 (3,2) Outro Ausente IgA = imunoglobulina A; ISS = Sistema Internacional de Estadiamento; M = melfalano; max = máximo; med = mediana; min = mínimo; p = placebo; P = prednisona; R = lenalidomida.

a Mais indivíduos apresentaram uma pontuação inferior para a Escala de desempenho Karnofsky, p < 0,1 para a comparação entre MPR+R e MPp+p é baseado em um teste t agrupado que compara os 2 grupos de tratamento.

A análise primária do desfecho primário sobrevida livre de progressão (SLP) foi conduzida na data de corte de 11 de maio de 2010 com base na avaliação do Comitê Central de Avaliação. Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a seguir. A sobrevida livre de progressão por revisão independente cega foi significativamente maior com MPR+R do que com MPp+p, com uma HR de 0,388 (IC de 95% = 0,274, 0,550; p < 0,001) indicando 61% de redução no risco de doença progressiva ou morte para MPR+R em comparação com MPp+p.

Para a avaliação do investigador com > 98% de eventos de SLP especificados no protocolo (abril de 2013), a SLP foi significativamente maior com o tratamento MPR+R versus MPp+p: HR 0,371 [IC de 0,271; 0,503] (p < 0,001) indicando 63% de redução no risco de progressão da doença ou morte.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA A taxa de resposta global (comparação de resposta completa + resposta parcial) foi maior em MPR+R (78,9%) do que em MPp+p (54,5%) (p < 0,001). Um percentual maior de pacientes obteve no mínimo uma resposta completa em MPR+R do que em MPp+p (19,7% versus 5,8%, respectivamente).

A duração mediana da resposta foi 26,5 meses para MPR+R e 12,0 meses para MPp+p. Mais do que a metade dos responsivos em MPR+R (55%) apresentou respostas que duraram no mínimo 2 anos em comparação com somente 15,5% daqueles que receberam MPp+p.

A sobrevida livre de progressão na terapia de próxima linha (SLP2) calculada como o tempo desde a randomização até o início da terapia de terceira linha ou morte para todos os pacientes randomizados também foi significativamente melhorada no tratamento MPR+R versus MPp+p (HR = 0,701 [IC de 0,536-0,916]), o que significa uma mediana de 39,7 meses para MPR+R versus 28,8 meses para MP+p+p.

Não houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento na sobrevida global.

0

0

7 (4,5) 116 (75,8) 37 (24,2) 84 (54,5) 70 (45,5) 2,7 3,7 12,4 12,0 22,79 15,57 8,36 7,08 84 (54,9) 51,9 (43,06; 60,63) 85 (55,2) 53,9 (47,34;64,24) MPR+R vs. MPp+p REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 47,32 (4,39) SG em 5 anos, % sem evento HR [IC de 95%]f MPR+R vs. MPp+p MPR+R vs. MPR+p MPR+p vs. MPp+p 42,54 (4,28) 44,42 (4,22) 0,948 (0,696; 1,292) 0,736 0,882 (0,647; 1,203) 0,428 1,069 (0,790; 1,445) 0,667 IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; HR = proporção de risco; M = melfalano; NE = não estimável; SG = sobrevida global; p = placebo; P = prednisona; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; R = lenalidomida; DE = doença estável; RPMB = resposta parcial muito boa.

a A mediana é baseada na estimativa Kaplan-Meier.

b Valor p é baseado no teste de classificação de soma de Wilcoxon.

c Com base no modelo de proporções de risco comparando as funções de risco associadas com os grupos de tratamento comparados.

d O valor p é baseado no teste de classificação logarítmica não estratificado das diferenças da curva de Kaplan-Meier entre os grupos de tratamento # os valores de SLP são originários da data de quebra do caráter cego de 11 de maio de 2010 * Data limite para SG: 30ABR2013 Proporção de Pacientes Estimativa Kaplan-Meier do tempo de sobrevida livre de progressão para MPR+R, MPR+p e MPp+p - Estudo MM-015 - Avaliação CAC na quebra do caráter cego do estudo (População ITT) SLP (meses) MPR+R vs. MPR+p Eventos: MPR+R = 52, MPR+p = 82 Valor de p dos testes de classificação logarítmica = < 0,001 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,489 (0,344; 0,695) MPR+R vs. MPp+p Eventos: MPR+R = 52, MPp+p = 95 Valor de p dos testes de classificação logarítmica = < 0,001 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,388 (0,274; 0,550) MPR+p vs. MPp+p Eventos: MPR+p = 82, MPp+p = 95 Valor de p dos testes de classificação logarítmica = < 0,118 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,790 (0,586; 1,064) IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; M = melfalano; p = placebo; P = prednisona; SLP = sobrevida livre de progressão; R = lenalidomida.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Proporção de Pacientes Estimativa Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão na terapia de próxima linha (SLP2) com base na Avaliação do Investigador (População ITT) SLP2 (meses) 2.1.2 Estudo MM-020 O estudo clínico MM-020 foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto, de 3 grupos, para comparar a eficácia e a segurança de lenalidomida e da dexametasona (Rd) administradas por 2 períodos com durações diferentes [ou seja, até a progressão de doença (grupo Rd) ou por até dezoito ciclos de 28 dias (72 semanas, grupo Rd18)] com aquelas de melfalano, prednisona e talidomida (MPT) por um máximo de doze ciclos de 42 dias (72 semanas). Os principais critérios de elegibilidade incluíram pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado sintomático que apresentaram a proteína do mieloma (proteína M) mensurável através de análises eletroforéticas de proteínas [no soro (SPEP) e/ou na urina (UPEP)] e que tinham 65 anos de idade ou mais, ou que não eram elegíveis a transplante de células-tronco (TCT). Os pacientes que apresentaram mieloma múltiplo não secretor nas análises SPEP e UPEP não foram elegíveis para este estudo. Para os fins deste estudo, um paciente que tinha < 65 anos de idade não era um candidato ao TCT se o paciente se recusasse e se submeter à terapia TCT ou se o paciente não tinha acesso ao TCT em decorrência dos custos ou de quaisquer outras razões. Os pacientes com status de desempenho fraco (status ECOG de 3 ou 4) ou com condições médicas coexistentes sérias, conforme considerado pelo médico investigador, foram excluídos deste estudo.

Os pacientes elegíveis foram randomizados em uma proporção 1:1:1 para 1 de 3 grupos de tratamento. Os pacientes foram estratificados na randomização por idade (≤ 75 versus > 75 anos), estágio (Estágio ISS I e II versus Estágio III), e país. A resposta, incluindo progressão da doença, foi avaliada de acordo com os critérios do Grupo Internacional de Trabalho de Mieloma (IMWG), com base em valores laboratoriais centrais de medidas da proteína M.

Os pacientes nos grupos Rd e Rd18 receberam 25 mg de lenalidomida uma vez ao dia nos Dias 1 a 21 dos ciclos de 28 dias. Dexametasona foi administrada em 40 mg uma vez ao dia nos Dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias. A dose inicial e os regimes para Rd e Rd18 foram ajustados de acordo com a idade e a função renal. Todos os pacientes receberam anticoagulação profilática (heparina de baixo peso molecular, varfarina, heparina, aspirina de dose baixa) durante o estudo.

As características demográficas e basais da doença para a população com intenção de tratamento (ITT) estão resumidas nas tabelas a seguir. Em geral, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas características demográficas e relacionadas à doença, e os grupos de tratamento foram equilibrados quanto às características demográficas e relacionadas à doença.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Características demográficas - (População ITT) Rd (N=535) Rd18 (N=541)

MPT

(N=547) Média 73,2 72,9 73,1 Desvio padrão 6,57 6,50 6,32 Mediana 73,0 73,0 73,0 Min, Max 44,0; 91,0 40,0; 89,0 51,0; 92,0 349 (65,2) 348 (64,3) 359 (65,6) > 75 186 (34,8) 193 (35,7) 188 (34,4) < 65 31 (5,8) 34 (6,3) 27 (4,9) ≥ 65 504 (94,2) 507 (93,7) 520 (95,1) Sexo n (%) Feminino 241 (45,0) 268 (49,5) 260 (47,5) Masculino 294 (55,0) 273 (50,5) 287 (52,5) 40 (7,5) 43 (7,9) 44 (8,0) Negro OU Afro-americano 9 (1,7) 6 (1,1) 5 (0,9) Nativo do Havaí ou outros Insulanos do Pacífico 1 (0,2) 0 (0,0) 1 (0,2) Branco ou Caucasiano 474 (88,6) 480 (88,7) 491 (89,8) Outros, Especificar 6 (1,1) 11 (2,0) 3 (0,5) Não divulgado 5 (0,9) 1 (0,2) 3 (0,5) 535 (100,0) 541 (100,0) 547 (100,0) Hispânico ou Latino 37 (6,9) 33 (6,1) 36 (6,6) Não Hispânico ou Latino 493 (92,1) 505 (93,3) 508 (92,9) 5 (0,9) 3 (0,6) 3 (0,5) Idade (anos)

N

Distribuição da idade (anos) n (%) ≤ 75 Raça n (%) Asiático Etnia n (%) Não divulgado REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Características Basais Relacionadas à Doença (População ITT) Rd (N=535) Rd18 (N=541)

MPT

(N=547) Estágio ISS n (%) Estágio ISS I/II 319 (59,6) 322 (59,5) 323 (59,0) Estágio ISS III 216 (40,4) 219 (40,5) 224 (41,0) 45 (8,4) 47 (8,7) 55 (10,1) ≥ 30-50 mL/min 126 (23,6) 120 (22,2) 126 (23,0) ≥ 50-80 mL/min 241 (45,0) 252 (46,6) 222 (40,6) ≥ 80 mL/min 123 (23,0) 122 (22,6) 144 (26,3) 380 (71,0) 382 (70,6) 394 (72,0) 154 (28,8) 158 (29,2) 153 (28,0) 1 (0,2) 1 (0,2) 0 (0,0) 71 (13,3) 73 (13,5) 75 (13,7) 464 (86,7) 467 (86,3) 472 (86,3) 0 (0,0) 1 (0,2) 0 (0,0) 155 (29,0) 163 (30,1) 156 (28,5) Grau 1 257 (48,0) 263 (48,6) 275 (50,3) Grau 2 119 (22,2) 113 (20,9) 111 (20,3) Grau ≥ 3 2 (0,4) 2 (0,4) 2 (0,4) Ausente 2 (0,4) 0 (0,0) 3 (0,5) Risco citogenético n(%) a Risco adverso 170 (31,8) 185 (34,2) 189 (34,6) Risco não adverso 298 (55,7) 290 (53,6) 283 (51,7) 112 (20,9) 103 (19,0) 102 (18,6) Categoria de insuficiência renal < 30 mL/min Histórico de lesões ósseas n(%) & Presente Ausente Desconhecido Radiação anterior para mieloma múltiplo n (%) & Sim Não Desconhecida Desempenho ECOG n (%) Grau 0 Hiperdiploidia favorável REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Rd (N=535) Rd18 (N=541)

MPT

(N=547) Normal 148 (27,7) 131 (24,2) 141 (25,8) Risco Incerto 38 (7,1) 56 (10,4) 40 (7,3) Não Avaliável 34 (6,4) 35 (6,5) 44 (8,0) Ausente 33 (6,2) 31 (5,7) 31 (5,7) 224 (41,9) 224 (41,4) 234 (42,8) ≤ 5,5 mg/L 309 (57,8) 316 (58,4) 312 (57,0) Ausente 2 (0,4) 1 (0,2) 1 (0,2) Albumina n (%) ≤ 35 g/L 192 (35,9) 209 (38,6) 223 (40,8) > 35 g/L 343 (64,1) 331 (61,2) 324 (59,2) Ausente 0 (0,0) 1 (0,2) 0 (0,0) 448 (83,7) 442 (81,7) 434 (79,3) ≥ 200 U/L 86 (16,1) 99 (18,3) 112 (20,5) Ausente 1 (0,2) 0 (0,0) 1 (0,2) 138 (25,8) 142 (26,2) 123 (22,5) IgA e IgG 7 (1,3) 6 (1,1) 8 (1,5) IgA e IgM 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,2) IgD 4 (0,7) 7 (1,3) 4 (0,7) IgG 334 (62,4) 331 (61,2) 350 (64,0) IgM 3 (0,6) 1 (0,2) 1 (0,2) Não disponível (inclui doença de cadeia leve) 49 (9,2) 54 (10,0) 60 (11,0) β2 Microglobulina n (%) > 5,5 mg/L Desidrogenase Láctica n (%) < 200 U/L Subtipo de Mieloma Múltiplo n (%) IgA REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Rd (N=535) Rd18 (N=541)

MPT

(N=547) a = As categorias de risco citogenético são mutuamente exclusivas. Definições: Categoria de risco adverso: t(4;14), t(14;16), del(13q) ou monossomia 13, del(17p), ganho de 1q; As categorias de risco não adverso incluem hiperdiploidia favorável: t(11;14), ganhos de 5/9/15;

normal: um resultado normal, ganhos diferentes de 5/9/15, deleção de IGH; e risco incerto: os testes utilizados para a análise não podem colocar o indivíduo em nenhuma das outras categorias de risco. Não avaliável: nenhuma amostra recebida, insucesso do teste, ou número insuficiente de células disponíveis para análise.

O desfecho de eficácia primário (SLP) foi definido como o tempo da randomização até a primeira documentação de progressão da doença (com base nos critérios IMWG) ou morte decorrente de qualquer causa durante o estudo até o fim da fase de acompanhamento da SLP. A análise primária da SLP foi baseada na avaliação independente IRAC (Comitê Independente de Avaliação de Resposta) para Rd versus MPT. Para a análise de eficácia de todos os desfechos, a comparação primária foi realizada entre os grupos Rd e MPT.

Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a seguir. A SLP foi significativamente maior com Rd do que com MPT: HR 0,72 (IC de 95%: 0,61-0,85 p = 0,00006) indicando 28% de redução no risco de progressão da doença ou morte. Um percentual inferior de pacientes no grupo Rd em comparação com o grupo MPT apresentou eventos da SLP (52% versus 61%, respectivamente). A mesma proporção (10%) de eventos de morte durante o estudo contribuiu para a SLP em ambos os grupos de tratamento. A melhora do tempo mediano de SLP no grupo Rd em comparação com o grupo MPT foi 4,3 meses. A taxa de resposta do mieloma foi significativamente maior com Rd em comparação com MPT (75,1% versus 62,3%; p < 0,00001) com uma resposta completa em 15,1% de pacientes no grupo Rd versus 9,3% dos pacientes no grupo MPT. O tempo mediano até a primeira resposta foi 1,8 meses no grupo Rd versus 2,8 meses no grupo MPT.

Para a análise de SG, o tempo mediano de acompanhamento para todos os pacientes que sobreviveram é 37,0 meses, com 574 eventos de morte, em 64% de ocorrência (574/896) dos eventos finais de SG. A HR observada foi 0,78 para Rd versus MPT (IC de 95% = 0,64; 0,96; nominal p = 0,01685) indicando 22% de redução no risco de morte.

Os parâmetros de qualidade de vida melhoraram após o início do tratamento e no geral foram mantidos enquanto os pacientes estavam livres de progressão, porém pioraram com a progressão da doença.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Visão geral dos resultados de eficácia - Estudo MM-020 (População ITT) SLP - IRAC (meses) Tempo mediano a de SLP, meses (IC de 95%) b HR [IC de 95%] c; valor p d Rd vs. MPT Rd vs. Rd18 Rd18 vs. MPT Sobrevida Global (meses) Tempo mediano a de SG, meses (IC de 95%) b HR [IC de 95%] c; valor p d Rd vs. MPT Rd vs. Rd18 Rd18 vs. MPT Acompanhamento (meses) Medianoe (min, max): Todos os pacientes Tempo até a Progressão - IRAC (meses) Mediano a (IC de 95%) b Tempo até a Falha do Tratamento - IRAC (meses) Mediano a (IC de 95%) b Resposta do Mieloma f - IRAC, n (%)

RC RPMB RP

Resposta geral: RC, RPMB ou RP Odds ratio (IC de 95%); valor p (Dicotomizado) Rd vs. MPT Rd vs. Rd18 Rd18 vs. MPT Duração da Resposta - IRAC (meses) Mediano a (IC de 95%) b HR (IC de 95%) d; valor p e Rd vs. MPT Rd vs. Rd18 Rd18 vs. MPT REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Rd (N = 535) Rd18 (N = 541)

MPT

(N = 547) 25,5 (20,7; 29,4) 20,7 (19,4; 22,0) 21,2 (19,3; 23,2) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0) 33,6 (0,0; 56,6) 33,2 (0,4; 56,7) 32,2 (0,0; 54,9) 32,5 (27,3; 42,6) 21,9 (20,7; 24,0) 23,9 (21,8; 25,4) 16,9 [14,1; 18,4] 17,2 [14,6; 18,2] 14,1 [12,0; 16,1] 81 (15,1) 152 (28,4) 169 (31,6) 402 (75,1) 77 (14,2) 154 (28,5) 166 (30,7) 397 (73,4) 51 (9,3) 103 (18,8) 187 (34,2) 341 (62,3) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9) 0,72 (0,61; 0,85);

0,00006 0,70 (0,60; 0,82);

0,00001 1,03 (0,89; 1,20);

0,70349 58,9 (56,0; NE) 0,75 (0,62; 0,90);

0,01685 0,91 (0,75; 1,09);

0,30743 0,83 (0,69; 0,99);

0,18433 1,83 (1,41; 2,37);

< 0,00001 1,10 (0,83; 1,44) 0,53065 1,67 (1,29; 2,15) 0,00010 35,0 (27,9; 43,4) 0,63 (0,51; 0,76);

< 0,00001 0,60 (0,50; 0,72) < 0,00001 1,03 (0,86; 1,23);

0,76740 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Tempo até a Primeira Resposta - IRAC (meses) Mediana (min, max) Tempo até TAM de Segunda Linha (meses) Mediano a (IC de 95%) HR [IC de 95%] c; valor p d Rd vs. MPT Rd vs. Rd18 Rd18 vs. MPT SLP2 - IRAC (meses) Tempo mediano a SLP2, meses (IC de 95%) b HR [IC de 95%] c; valor p d Rd vs. MPT Rd vs. Rd18 Rd18 vs. MPT 1,8 (0,7; 22,2) 1,8 (0,8; 17,1) 2,8 (1,3; 49,7) 39,1 [32,8; NE] 28,5 [26,9; 30,4] 26,7 [24,0; 29,9] 39,4 (35,8; 44,8) 36,3 (30,4; 40,1) 0,66 [0,56; 0,78];

< 0,00001 0,74 [0,63; 0,88];

0,00067 0,88 [0,75; 1,03];

0,12333 42,9 (38,3; 47,9) 0,78 (0,66; 0,93);

0,00508 0,92 (0,78; 1,10);

0,37177 0,85 (0,72; 1,00);

0,05472 TAM = terapia antimieloma; IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; d = dexametasona; HR = proporção de risco; IMWG = Grupo Internacional de Trabalho de Mieloma; IRAC = Comitê Independente de Avaliação de Resposta; M = melfalano; max = máximo; min = mínimo; NE = não estimável; SG = sobrevida global; P = prednisona; SLP = sobrevida livre de progressão; RP = resposta parcial; R = lenalidomida; Rd = Rd administrado até a documentação da progressão da doença; Rd18 = Rd administrado por ≥ 18 ciclos; EP = erro padrão; T = talidomida; RPMB = resposta parcial muito boa; vs. = versus.

a A mediana é baseada na estimativa Kaplan-Meier.

b O IC de 95% sobre a mediana.

c Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox, comparando as funções de risco associadas com os grupos de tratamento indicados.

d O valor p é baseado no teste de classificação logarítmica não estratificado das diferenças da curva de Kaplan-Meier entre os grupos de tratamento indicados.

e A mediana é o valor estatístico univariado sem ajuste quanto à classificação.

f Melhor avaliação da resposta durante a fase de tratamento do estudo Data limite dos dados = 24 de maio de 2013 (SLP e outros parâmetros, exceto SG) Data limite dos dados = 3 de março de 2014 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Probabilidade de Sobrevida Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão com base na avaliação IRAC (População ITT) Sobrevida Livre de Progressão (Meses) Rd vs. MPT Eventos: Rd = 278, MPT = 334 Valor de p dos testes de classificação logarítmica = 0,00006 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,72 (0,61; 0,85) Rd vs. Rd18 Eventos: Rd = 278, Rd18 = 348 Valor de p dos testes de classificação logarítmica = 0,00001 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,70 (0,60; 0,82) Rd18 vs. MPT Eventos: Rd18 = 348, MPT = 334 Valor de p dos testes de classificação logarítmica = 0,70349 (bicaudal) HR (IC de 95%) 1,03 (0,89; 1,20) IC = intervalo de confiança; d = dexametasona; HR = proporção de risco; IRAC = Comitê Independente de Avaliação de Resposta; M = melfalano; P = prednisona; R = lenalidomida; Rd = Rd administrado até a documentação da progressão da doença; Rd18 = Rd administrado por ≥ 18 ciclos; T = talidomida.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global (População ITT) entre os grupos Rd Contínuo, Rd18 e MPT – Data de Corte: 03 de março de 2014 IC = intervalo de confiança; d = dexametasona; HR = proporção de risco; M = melfalano; P = prednisona; R = lenalidomida; Rd Contínuo = Rd administrado até a documentação da progressão da doença; Rd18 = Rd administrado por ≤ 18 ciclos; T = talidomida.

2.2 Adição de bortezomibe a lenalidomida em combinação com dexametasona (RVd) (período inicial de tratamento) 2.2.1 Estudo SWOG S0777 Um estudo clínico randomizado, multicêntrico, aberto, com 2 braços (Estudo SWOG S0777, NCT no. 00644228) de 523 pacientes comparou a eficácia e a segurança de lenalidomida, bortezomibe e dexametasona (RVd) à de lenalidomida e dexametasona (Rd) em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, sem considerar a elegibilidade para transplante. Pacientes no grupo RVd receberam até oito ciclos de 21 dias com lenalidomida 25 mg/dia, via oral, nos Dias 1-14, bortezomibe intravenoso, 1,3 mg/m2, nos Dias 1, 4, 8 e 11, e dexametasona 20 mg/dia, via oral, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12. Pacientes no grupo Rd receberam até seis ciclos de 28 dias com lenalidomida 25 mg/dia, via oral, nos Dias 1-21 e dexametasona 40 mg/dia, via oral, nos Dias 1, 8, 15 e 22. Após o tratamento inicial (24 semanas para cada braço de tratamento), Rd foi continuado até a progressão da doença para todos os pacientes em ciclos de 28 dias com lenalidomida 25 mg, via oral, nos Dias 1-21 e dexametasona 40 mg, nos Dias 1, 8, 15 e 22. As doses foram reduzidas, o tratamento foi temporariamente interrompido ou suspenso, conforme necessário, para o controle da toxicidade.

As características basais demográficas e relacionadas à doença dos pacientes foram semelhantes nos dois grupos de tratamento e refletiram uma população mais ampla de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado (vide a tabela a seguir). Os pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado incluídos neste estudo incluíam os pacientes elegíveis e os não elegíveis para transplante autólogo de células-tronco imediato.

0

1 ≥2 CrCl, n (%) < 60 mL/min ≥ 60 mL/min Ausente CrCl, n (%) < 50 mL/min ≥ 50 mL/min Ausente Intenção de ser submetido a transplante autólogo de células-tronco na progressão da doença Sim Não Lenalidomida / bortezomibe / dexametasona (RVd) N = 263 Lenalidomida / dexametasona (Rd) N = 260 63,0 (35, 85) 167 (63) 68 (26) 28 (11) 63,0 (28, 87) 150 (58) 85 (33) 25 (10) 164 (62) 99 (38) 137 (53) 123 (47) 54 (21) 155 (59) 26 (10) 28 (11) 55 (21) 161 (62) 23 (9) 21 (8) 106 (40) 128 (49) 29 (11) 101 (39) 120 (46) 39 (15) 78 (30) 185 (70) 0 (0) 79 (30) 180 (69) 1 (<1) 46 (17) 217 (83) 0 (0) 45 (17) 214 (82) 1 (<1) 182 (69) 81 (31) 179 (69) 81 (31) Data limite para corte de dados = 1 Dez 2016 O desfecho primário do estudo foi definido pela SLP como o tempo da data de randomização à data de progressão da doença (incluindo deterioração sintomática), conforme determinado pelos critérios de resposta IMWG ou óbito (qualquer causa). A SLP foi avaliada retrospectivamente pelo IRAC, usando a população com intenção de tratamento.

A sobrevida global (tempo da randomização ao óbito por qualquer causa) foi o desfecho de eficácia secundário.

Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a seguir. A SLP foi significativamente maior com RVd comparada a Rd (sem considerar as regras de classificação utilizadas). Uma porcentagem menor de indivíduos no grupo RVd comparada com o grupo Rd teve eventos de SLP (novamente, sem considerar as regras de classificação utilizadas). A melhora no tempo mediano de SLP no grupo RVd comparada com o grupo Rd foi de 12,6 meses.

A sobrevida global foi maior com RVd comparada a Rd: mediana (meses) 89,1 (IC de 95%; NE 76,1) e 67,2 (IC de 95%: 58,4, 90,8), respectivamente.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA A taxa de resposta global (≥ RP) foi maior com RVd (tratamento inicial mais Rd) comparada com Rd (81% versus 73%) com uma resposta completa em 19% do grupo RVd versus 9% no grupo Rd.

A taxa de resposta global (≥ RPMB) foi maior com RVd (tratamento inicial mais Rd) comparada Rd (68% versus 50%).

O tempo mediano até, pelo menos, uma resposta parcial foi de 5,3 semanas no grupo RVd versus 5,1 semanas no grupo Rd. O tempo mediano até, pelo menos, uma resposta parcial muito boa foi de 8,2 semanas no grupo RVd versus 12,2 semanas no grupo Rd.

O benefício para RVd versus Rd foi observado sem considerar a elegibilidade para transplante de células-tronco.

Resumo da análise de eficácia para SWOG S0777 (População ITT)Data Limite para Corte de Dados SLP (IRAC) 5 Nov 2015 SLP (IRAC) 1 Dez 2016 SLP (IRAC) 01 Dez 2016 Normas de Classificação

SWOG SWOG EMA FDA

Sobrevida Global 01 Dez 2016

IRAC

Estatística Eventos de SLP (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP (% dos randomizados) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Lenalidomida/bortezomibe /dexametasona (RVd) (N = 263) Lenalidomida /dexametasona (Rd) (N = 260) 159 (60,5) 187 (71,9) 42,5 (34,0, 54,8) 29,9 (25,6, 38,2) 0,76 (0,61, 0,94) 0,01038 171 (65,0) 197 (75,8) 42,5 (34,0, 52,5) 29,9 (25,6, 38,2) 0,76 (0,62, 0,93) 0,00862 170 (64,6) 196 (75,4) 41,7 (33,1, 51,5) 29,7 (24,2, 37,8) 0,77 (0,62, 0,94) 0,01207 98 (37,3) 120 (46,2) 44,1 (33,1, 68,4) 32,4 (23,9, 42,4) 0,76 (0,58, 0,99) 0,04066 Eventos de SG (% de N) 104 (39,5) 132 (50,8) Mediana (meses)b (IC de 95%)d HR (IC de 95%)c 89,1 (76,1, NE) 67,2 (58,4, 90,8) Resposta Completa (RC) 49 (18,6) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 0,75 (0,58, 0,97) 24 (9,2) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Taxas de Resposta Global (Tratamento Inicial mais Rd Contínuo) 01 Dez 2016 Taxas de Resposta

IRAC

Global (Tratamento Inicial) 1 Dez 2016 Resposta Parcial Muito Boa (RPMB) Resposta Parcial (RP) Resposta Dicotomizada:

RC+RPMB

RC+RPMB+RP Resposta Completa (RC) Resposta Parcial Muito Boa (RPMB) Resposta Parcial (RP) Resposta Dicotomizada:

RC+RPMB

RC+RPMB+RP 131 (49,8) 105 (40,4) 32 (12,2) 180 (68,4) 61 (23,5) 129 (49,6) 212 (80,6) 15 (5,7) 141 (53,6) 190 (73,1) 7 (2,7) 79 (30,4) 48 (18,3) 156 (59,3) 91 (35,0) 86 (33,1) 204 (77,6) 177 (68,1) Data limite para corte de dados = 01 Dez 2016, exceto SLP SWOG (corte de dados em 5 Dez 2015) RC = resposta completa; d = dexametasona; HR = proporção de risco; IRAC = Comitê Independente de Avaliação de Resposta; M = melfalano;

NE = não estimável; SG = sobrevida global; SLP = sobrevida livre de progressão; RP = resposta parcial; R = lenalidomida; Rd Contínuo = Rd administrado até documentação da doença progressiva; Rd18 = Rd administrado por ≤ 18 ciclos; V = bortezomibe; RPMB = resposta parcial muito boa; vs = versus.

a A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier.

b O Intervalo de Confiança (IC) de 95% sobre a mediana.

c Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox comparando as funções de risco associadas aos braços de tratamento indicados.

d.O valor de p se baseia no teste de log-rank estratificado das diferenças da curva de Kaplan-Meier entre os braços de tratamento indicados.

Proporção de Pacientes Gráficos de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão a partir de 05 Nov 2015 baseados na avaliação da doença determinada pelo IRAC e pelas regras de classificação SWOG (População ITT) Eventos: RVd=159, Rd=187 Valor de p de Log-rank = 0,01038 (bicaudal) RR (IC de 95%) 0,76 (0,61, 0,94) Sobrevida livre de progressão (meses) pela regra de classificação SWOG Número de individuos sob risco:

IC = intervalo de confiança; RR = razão de risco; IRAC = Comitê Independente de Avaliação de Resposta; ITT = população com intenção de tratamento; Rd = lenalidomida e dexametasona; RVd = lenalidomida, bortezomibe e dexametasona; vs = versus.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Proporção de Pacientes Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global a partir de 01 Dez 2016 – análise estratificada (População ITT) Eventos: RVd=104, Rd=132 Valor de p de Log-rank = 0,02786 (bicaudal) RR (IC de 95%) 0,75 (0,58, 0,97) Sobrevida global (meses) Número de individuos sob risco:

IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; Rd = lenalidomida e dexametasona;

RVd = lenalidomida, bortezomibe e dexametasona; vs = versus.

2.2.2 Estudos PETHEMA GEM2012 e IFM 2009 A eficácia e segurança de lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona (RVd) foram avaliadas em dois estudos multicêntricos Fase 3: PETHEMA GEM2012 e IFM 2009.

O estudo PETHEMA GEM2012 foi um estudo Fase 3, randomizado, controlado, aberto, multicêntrico que comparou 2 esquemas de condicionamento pré-transplante (bussulfano-melfalano e MEL200) em pacientes que receberam RVd (lenalidomida, bortezomibe e dexametasona) como terapia inicial. RVd foi administrado como seis ciclos de 4 semanas (24 semanas). Os pacientes receberam lenalidomida 25 mg/dia, via oral, nos Dias 1-21, bortezomibe 1,3 mg/m2, nos Dias 1, 4, 8 e 11 e dexametasona 40 mg/dia, via oral, nos Dias 1-4, 9-12 de ciclos repetidos de 28 dias. A seguir ao tratamento inicial, os pacientes receberam bussulfano-melfalano ou esquema de condicionamento MEL200 (randomização 1:1) e TACT. Os pacientes também receberam dois ciclos adicionais de 4 semanas de RVd em seguida a TACT. No total, 458 pacientes foram incluídos no estudo.

O estudo IFM 2009 foi um estudo Fase 3, randomizado, controlado, aberto, multicêntrico que comparou RVd com e sem transplante autólogo de células-tronco (TACT) como tratamento inicial para pacientes que apresentam mieloma múltiplo não tratado previamente, que são elegíveis para transplante. Os pacientes receberam lenalidomida 25 mg/dia, via oral, nos Dias 1-14, bortezomibe intravenoso 1,3 mg/m2, nos Dias 1, 4, 8 e 11 e dexametasona 20 mg/dia, via oral, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9 ,11 e 12 de ciclos repetidos de 21 dias. RVd foi administrado como oito ciclos de 3 semanas (24 semanas) sem TACT imediato (Braço A) ou três ciclos de 3 semanas (9 semanas) antes do TACT (Braço B). Os pacientes no Braço B também receberam e dois ciclos adicionais de 3 semanas de RVd em seguida a TACT. No total, 700 pacientes foram incluídos no estudo.

Um resumo das taxas de resposta do mieloma para os braços de tratamento utilizando até 24 semanas do tratamento inicial com RVd (isto é, seis ciclos de 28 dias ou oito ciclos de 21 dias) para os estudos PETHEMA GEM2012 e IFM 2009, usando um corte de dados nas datas 31 de março de 2017 e 01 de dezembro de 2016, respectivamente, é REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA apresentado na tabela a seguir.

Resumo dos dados de eficácia global

PETHEMA

GEM2012 IFM 2009 RVda RVdb (ciclos de 4 semanas x (ciclos de 3 semanas x 6) 8) (N = 458) (N = 350) Resposta do mieloma após tratamento inicialc – n (%) Resposta global: RC, RPMB ou RP ≥ RPMB

RC VGPR PR

Resposta do mieloma após o transplanted – n (%) Resposta global: RC, RPMB ou RP ≥ RPMB

RC VGPR PR

Taxa negativa DRM (sensibilidade 10-4) Após tratamento inicial – n (%) Taxa negativa DRM global ≥ RPMB e DRM negativo Taxa negativa DRM (sensibilidade 10-4) Após transplante – n (%) Taxa negativa DRM global ≥ RPMB e DRM negativo 382 (83,4) 305 (66,6) 153 (33,4) 152 (33,2) 77 (16,8) 333 (95,1) 237 (67,7) 107 (30,6) 130 (37,1) 96 (27,4) 372 (81,2) 344 (75,1) 202 (44,1) 142 (31,0) 28 (6,1) Não coletado e 217 (47,4) 196 (42,8) Não coletado f 136 (38,9) 287 (62,7) 271 (59,2) Não coletadoe DRM – Doença Residual Mínima a Ambos os braços RVd combinados.

b Para o propósito de comparação ao estudo PETHEMA GEM2012, os 8 ciclos (24 semanas) da terapia inicial RVd para o Braço A no estudo IFM 2009 são referidos como “tratamento inicial”.

c A última avaliação de resposta válida durante ou antes da visita após tratamento inicial. Avaliação pela revisão do IRAC para o estudo PETHEMA GEM2012 e pela revisão central para o estudo IFM 2009.

d Resposta na avaliação após transplante. Avaliação pela revisão do IRAC para o estudo PETHEMA GEM2012.

e No estudo IFM 2009, RVd foi administrado como oito ciclos (24 semanas) sem ASCT imediato (Braço A).

f No estudo IFM 2009, a avaliação da DRM foi realizada apenas para participantes de pesquisa com resposta ≥ RPMB.

Data limite para corte de dados = 31 Mar 2017 para o estudo PETHEMA GEM2012 e 01 Dez 2016 para o estudo IFM 2009.

No estudo PETHEMA GEM2012, no final do tratamento inicial com RVd, 66,6% (305/458) dos pacientes apresentavam ≥ RPMB, dos quais 38,7% (118/305) eram DRM negativa (sensibilidade 10-6). Após transplante, 75,1% (344/458) dos pacientes apresentavam ≥ RPMB, dos quais 54,4% (187/344) eram DRM negativa (sensibilidade 10-6).

2.2.3 Análise integrada para terapia inicial do mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegível a transplante Uma análise integrada foi conduzida para comparar RVd (lenalidomida, bortezomibe e dexametasona) versus VTD (bortezomibe, talidomida e dexametasona) como terapia inicial antes de uma terapia de alta dose/auto transplante de células-tronco hematopoéticas em pacientes elegíveis a transplante com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, baseada em dados individuais do paciente, usando análise estatística baseada no método de escores de propensão. Esta metodologia pode minimizar os efeitos dos fatores de confusão basais observados e melhorar a comparabilidade das populações de pacientes entre coortes de tratamento, conduzindo à conclusões confiáveis para comparações transversais do estudo.

Dois estudos, PETHEMA GEM2012 (RVd) e PETHEMA GEM2005 (VTD), forneceram dados para a comparação REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA principal para as análises integradas. Dados de suporte também são fornecidos de 2 estudos adicionais, IFM 2009 (RVd) e IFM 2013-04 (VTD). Os resultados para os estudos PETHEMA são apresentados na tabela a seguir.

O desfecho primário para a análise integrada foi a taxa de resposta após tratamento inicial de ≥ RPMB (conforme avaliado pelo IRAC e baseado nos critérios IMWG) para RVd versus VTD nos dois estudos PETHEMA.

Resumo dos dados de eficácia global RVda (ciclos de 4 semanas x 6) (N = 407)b Resposta após tratamento inicialc – n (%) ≥ RPMB RC [IC de 95%]; valor de pd Diferença da taxa de resposta [IC de 95%]e Resposta após transplante – n (%) ≥ RPMB RC [IC de 95%]; valor de p Diferença da taxa de resposta [IC de 95%] ≥ RPMB taxa negativa da DRM (sensibilidade <10-4) – n (%) Após tratamento inicial Após transplante

VTD

(ciclos de 4 semanas x 6) (N = 129)b 270 (66,3) 66 (51,2) 1,87 (1,23, 2,83); 0,003 15,0 (5,0, 25,0) 303 (74,4) 69 (53,5) 2,52 (1,64, 3,87) 20,8 (11,0, 30,5) 171 (42,0) 240 (59,0) 34 (26,4) 46 (35,7) a Ambos os braços RVd combinados.

b Coortes estratificadas por meio do escore de propensão. Os indivíduos de pesquisa das coortes RVd e VTD foram estratificados com base no escore de propensão. Cinquenta e um participantes de pesquisa da população ITT (N = 458) excluídos da coorte estratificada do escore de propensão de RVd devido a dados ausentes para variáveis basais ≥1 usadas para estratificação do escore de propensão. Um participante de pesquisa da população ITT (N = 130) excluído da coorte estratificada do escore de propensão de VTD devido a dados ausentes para a variável basal da microglobulina 2.

c A última avaliação de resposta válida durante ou antes da visita após tratamento inicial.

d Baseado no teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pelo estrato baseado nos quintis do escore e estudo de propensão.

e Baseado na diferença comum de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada pelo estrato baseado nos quintis do escore de propensão e estudo (RVd – VTD).

f Resposta na avaliação após transplante.

Data limite para corte de dados = 31 Mar 2017 para o estudo PETHEMA GEM2012. A base de dados para o estudo PETHEMA GEM2005 foi finalizada em abril 2015.

Os resultados dos estudos comparativos IFM (IFM 2009 [RVd] e IFM 2013-04 [VTD]), baseados na revisão central, são compatíveis com a comparação correspondente entre 2 estudos PETHEMA e apoiam os benefícios de RVd versus VTD como o tratamento inicial na população com mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegível a transplante. Os resultados são mostrados na tabela a seguir.

Também, a taxa de resposta com RVd aumentou com o tempo. Entre os 300 pacientes na coorte RVd (Braço A IFM 2009) que iniciaram o Ciclo 8, a porcentagem de pacientes que alcançou a resposta ≥ RPMB aumentou de 54,3% com 3 ciclos de tratamento inicial para 60,7% com 4 ciclos, e para 72,7% com 8 ciclos.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Resumo dos dados de apoio de eficácia Braços A + B (ciclos de 3 semanas x 3 = 9 semanas) (N = 661) Resposta Dicotomizadab ≥ RPMB, n (%)

RC VGPR

RP, DE, DP ou NEc, n (%) Comparação:

RVd (9 semanas) vs VTD RVd (12 semanas) vs

VTD

RVd (24 semanas) vs

VTD

359 (54,3) 33 (5,0) 326 (49,3) 302 (45,7) RVda (IFM 2009) Braço A (ciclos de 3 semanas x 4 = 12 semanas) (N = 331) 189 (57,1) 25 (7,6) 164 (49,5) 142 (42,9)

VTD

(IFM 2013-04) Braço A (ciclos de 3 semanas x8 = 24 semanas) (N = 331) (ciclos de 3 semanas x 4 = 12 semanas) (N = 154) 224 (67,7) 101 (30,5) 123 (37,2) 107 (32,3) 87 (56,5) 18 (11,7) 69 (44,8) 67 (43,5) Razão de Chances (2 lados IC de 95%) 0,96 (0,66; 1,38) 1,06 (0,71; 1,59) Diferença da Taxa de Resposta (%) (2 lados IC de 95%) -1,3 (-10,2; 7,7) 1,4 (-8,5; 11,2) 1,65 (1,09; 2,49) 11,7 (2,1;21,4) 2.3 Tratamento de manutenção do mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco Dois estudos foram realizados como suporte para a eficácia e segurança do tratamento de manutenção com lenalidomida no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco.

2.3.1 Estudo CALGB100104 CALGB100104 foi um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, duplo cego e controlado com placebo para avaliar a eficácia e segurança do tratamento de manutenção com lenalidomida ou placebo após transplante autólogo de células-tronco (TACT) para pacientes que apresentam mieloma múltiplo recém-diagnosticado. O objetivo primário foi determinar se o tratamento de manutenção com lenalidomida prolongaria o tempo até a progressão (TTP); a definição de TTP no protocolo era equivalente a uma definição geral de sobrevida livre de progressão (SLP).

Os pacientes com idades entre 18 e 70 anos com mieloma múltiplo ativo requerendo tratamento e doença estável ou receptividade há pelo menos 2 meses de qualquer tratamento de indução, e sem progressão prévia após o tratamento inicial, eram elegíveis. O tratamento de indução deve ter ocorrido dentro de 12 meses.

A dose de lenalidomida foi 10 mg uma vez ao dia (aumentada para 15 mg uma vez ao dia após 3 meses, para os pacientes que toleraram o tratamento de manutenção). Um aumento de dose para 15 mg ocorreu em 135 pacientes (58%). O tratamento foi continuado até a progressão da doença ou a retirada do paciente por outro motivo. O tratamento foi interrompido, pausado ou a dose foi reduzida conforme necessário para controlar a toxicidade.

O desfecho primário do estudo foi a SLP (definida desde a randomização até a data de progressão ou óbito, o que ocorrer primeiro) conforme analisado pelos investigadores e avaliado de acordo com os critérios do Grupo Internacional de Trabalho de Mieloma - IMWG (Durie, 2006).

As características demográficas e da doença basal para a população com intenção de tratamento são resumidas nas tabelas a seguir. As características demográficas e da doença refletiram uma população típica de pacientes elegíveis a transplante que apresentam mieloma múltiplo recém-diagnosticado.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Houve um desequilíbrio (p < 0,1) entre os grupos de tratamento na distribuição das categorias do estágio do ISS favorecendo o grupo do placebo e a proporção de indivíduos de pesquisa com resposta completa (RC) / resposta parcial muito boa (RPMB) pós-TACT foi significativamente menor (p < 0,1) para os participantes de pesquisa randomizados para o braço de manutenção de lenalidomida, em comparação com os participantes de pesquisa randomizados para o braço de placebo. Nos demais aspectos, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas características demográficas, da doença no diagnóstico ou da terapia prévia.

Características demográficas e relacionadas à doença no diagnóstico – Estudo CALGB 100104 (População ITT) Idade (anos) Mediana (Mín, máx) Categoria Etária, n (%) < 65 anos ≥ 65 anos Sexo, n (%) Masculino Feminino Estágio do ISS no Diagnóstico, n (%)a,* Estágio I ou II Estágio I Estágio II Estágio III Ausente CrCl no Diagnóstico, n (%) < 50 mL/min ≥ 50 mL/min Ausente Lenalidomida (N = 231) Placebo (N = 229) 58,0 (29,0, 71,0) 58,0 (39,0, 71,0) 182 (78,8) 49 (21,2) 187 (81,7) 42 (18,3) 121 (52,4) 110 (47,6) 129 (56,3) 100 (43,7) 120 (51,9) 62 (26,8) 58 (25,1) 39 (16,9) 72 (31,2) 131 (57,2) 85 (37,1) 46 (20,1) 35 (15,3) 63 (27,5) 11 (4,8) 60 (26,0) 160 (69,3) 9 (3,9) 64 (27,9) 156 (68,1) CrCl = clearance de creatinina; CRF = formulário de relatório de caso; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento);

ITT = intenção de tratar; máx = máximo; mín = mínimo a O valor de p para a comparação dos Estágios do ISS I, II e III individualmente é < 0,1. O estágio do ISS no diagnóstico foi calculado com base na microglobulina β2 e na albumina no diagnóstico.

Observações: As porcentagens são calculadas usando o número total de indivíduos de pesquisa como o denominador. Um asterisco (“*”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas.

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Terapia prévia (indução e MDA/TACT) e resposta após o último TACT – Estudo CALGB 100104 (População ITT) Lenalidomida (N = 231) n (%) Terapia de Indução Contendo:

Lenalidomida 80 (34,6) Talidomida 102 (44,2) Bortezomibe 99 (42,9) Antraciclina 44 (19,0) Outroa 14 (6,1) b, Resposta após TACT (antes do tratamento de manutenção) *

RC/RPMB

128 (55,4)

RC

48 (20,8) RP/DE/DP 86 (37,2) Ausente (incluindo NE) 17 (7,4) Placebo (N = 229) n (%) 78 (34,1) 104 (45,4) 90 (39,3) 31 (13,5) 17 (7,4) 153 (66,8) 53 (23,1) 60 (26,2) 16 (7,0) TACT = transplante autólogo de células-tronco; RC = resposta completa; MDA = melfalano em dose alta; ITT = população com intenção de tratamento; NE = não estimável;

DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável; RPMB = resposta parcial muito boa.

a “Outro” = sem lenalidomida, talidomida e bortezomibe prévios.

b Com base na análise central. O valor de p para a comparação de RC/RPMB versus RP/DE/DP é < 0,1.

Nota: As porcentagens são calculadas usando o número total de participantes de pesquisa como o denominador. Um asterisco (“*”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas no estudo CALGB.

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 O acompanhamento mediano dos pacientes sobreviventes na data para corte de dados de 01 Mar 2015 foi 72,4 meses.

Usando as normas de classificação da EMA, houve uma redução de 42% no risco de progressão da doença ou óbito, favorecendo lenalidomida (HR = 0,58; IC de 95%, 0,46 a 0,73). O tempo de SLP foi 58,4 meses no grupo de lenalidomida versus uma estimativa de 28,9 meses no braço de placebo.

Usando as normas de classificação do FDA, houve uma redução de 62% no risco de progressão da doença ou óbito, favorecendo lenalidomida (HR = 0,38; IC de 95%, 0,28 a 0,50). Diferente da análise com uso das normas de classificação do EMA, as análises com as do FDA também censuraram 76 pacientes no braço de placebo no momento do cruzamento para lenalidomida (antes da PD). O tempo de SLP foi 68,6 meses no grupo de lenalidomida versus uma estimativa de 22,5 meses no braço de placebo. O estudo foi sem mascaramento devido ao cruzamento de um limite pré-especificado para SLP em uma análise parcial planejada. Os pacientes que receberam placebo foram autorizados a fazer o cruzamento para a terapia com lenalidomida antes da doença progressiva (76 pacientes o fizeram).

A SLP na próxima linha de terapia (SLP2) calculada como o tempo desde a randomização até o início da 3ª linha de tratamento ou óbito para todos os pacientes randomizados, também foi significativamente melhorada no braço de lenalidomida versus placebo (HR = 0,64 [IC de 0,50-0,82]) resultando em uma mediana de 78,3 meses para lenalidomida versus 52,8 meses para placebo.

Para a análise da sobrevida global (SG), a HR observada foi 0,57 (IC de 95%, 0,42 a 0,76) para lenalidomida versus placebo, indicando uma redução de 43% no risco de óbito. O tempo de sobrevida global mediana não foi alcançado no grupo de lenalidomida versus uma estimativa de Kaplan-Meier (KM) de 73,0 meses no braço de placebo.

O benefício da manutenção de lenalidomida na SLP e na SG foi observado em todos os subgrupos examinados. Esses resultados, bem como os resultados de eficácia atualizados desde a data para corte de dados de 1 de fevereiro de 2016, estão resumidos na tabela a seguir.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Resumo da análise de eficácia para CALGB 100104 (População de ITT) Data para Corte de Dados SLP na Retirada do Mascaramento 17 Dez 2009 SLP desde a randomização 01 Mar 2015 Normas de Classificação

EMA EMA FDA

SLP atualizada desde a EMA randomização 01 Fev 2016

FDA

SLP2e desde a randomização 01 Mar 2015 SLP2e atualizada desde EMA a randomização 01 Fev 2016 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Estatística Eventos de SLP (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP (% dos randomizados) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP (% dos randomizados) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP2 (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP2 (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Lenalidomida (N = 231) 46 (19,9) Placebo (N = 229) 99 (43,2) 37,2 (NE, NE) 22,2 (18,4; 28,9) 0,38 (0,27; 0,54) < 0,001 126 (54,5) 162 (70,7) 58,4 (42,7; 82,0) 28,9 (21,0; 35,4) 0,58 (0,46; 0,73) < 0,001 97 (42,0) 116 (50,7) 68,6 (52,8; NE) 22,5 (18,8; 30,0) 0,38 (0,28; 0,50) < 0,001 137 (59,3) 168 (73,4) 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5) 0,61 (0,48; 0,76) < 0,001 104 (45,0) 117 (51,1) 68,6 (49,5; NE) 24,3 (18,8; 30,9) 0,40 (0,30; 0,52) < 0,001 114 (49,4) 142 (62,0) 78,3 (63,0; 98,1) 52,8 (40,7; 62,7) 0,64 (0,50; 0,82) < 0,001 120 (51,9) 154 (67,2) 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0) 0,61 (0,48; 0,78) < 0,001 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA SG desde a randomização 01 Mar 2015 SG atualizada desde a randomização 01 Fev 2016 Eventos de SG (% de N) 72 (31,2) 109 (47,6) Mediana (meses)b (IC de 95%)d HR (IC de 95%)c valor de p NE (NE, NE) 79,0 (70,2, 88,4) Eventos de SG (% de N) 82 (35,5) 114 (49,8) Mediana (meses)b (IC de 95%)d HR (IC de 95%)c valor de p 111,0 (101,8, NE) 84,2 (71,0, 102,7) 0,57 (0,42, 0,76) < 0,001 0,61 (0,46, 0,81) < 0,001 TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; EMA = Agência Europeia de Medicamentos; FDA = Food and Drug Administration; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; NE = não estimável; SLP = sobrevida livre de progressão.

a A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier.

b ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana.

c Com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).

d ICs de 95% sobre o tempo de SG mediana.

e SLP2 foi uma análise estatística exploratória.

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Sobrevida livre de progressão – plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão desde a randomização com base nas normas de classificação da EMA – Estudo CALGB 100104 (População ITT) 1,0 1: Lenalidomida 2: Placebo Proporção de Pacientes 0,8 0,6 0,4 0,2 Lenalidomida vs Placebo Valor de p de Log-rank =< 0,001 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,579 (0,458, 0,732) Mediana de KM:Lenalidomida = 58,44[42,71, 82,00] Mediana de KM:Placebo = 28,88[20,99, 35,38] Eventos:Lenalidomida = 126/231 Placebo = 162/229 0,0 Tempo de SLP (meses) Número de individuos sob risco:

TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; EMA = Agência Europeia de Medicamentos; HR = proporção de risco; ITT = intenção de tratar; KM = Kaplan Meier; SLP = sobrevida livre de progressão; vs = versus.

Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão desde a randomização com base nas normas de classificação da FDA – Estudo CALGB 100104 (População ITT) 1,0 1: Lenalidomida 2: Placebo Proporção de Pacientes 0,8 0,6 0,4 0,2 Lenalidomida vs Placebo Valor de p de Log-rank =< 0,001 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,377 (0,284, 0,500) Mediana de KM:Lenalidomida = 68,56[52,76, NE] Mediana de KM:Placebo = 22,54[18,76, 29,99] Eventos:Lenalidomida = 97/231 Placebo = 116/229 0,0 Tempo de SLP (meses) Número de individuos sob risco:

TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; FDA = Food and Drug Administration; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; KM = Kaplan-Meier; NE = não estimável; SLP = sobrevida livre de progressão; vs = versus.

Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão após a próxima linha de terapia (SLP2) – Estudo CALGB 100104 (População ITT) 1,0 1: Lenalidomida 2: Placebo Proporção de Pacientes 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Lenalidomida vs Placebo Valor de p de Log-rank =< 0,001 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,638 (0,498, 0,818) Mediana de KM:Lenalidomida = 78,32[62,98, 98,06] Mediana de KM:Placebo = 52,76[40,70, 62,71] Eventos:Lenalidomida = 114/231 Placebo = 142/229 Tempo de SLP2 (meses) Número de individuos sob risco:

TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento;

KM = Kaplan-Meier; SLP2 = sobrevida livre de progressão após a próxima linha de terapia; vs = versus.

Nota: A mediana se baseia na estimativa de KM. ICs de 95% sobre o tempo de SLP2 global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Plotagens de Kaplan-Meier para Sobrevida Global Desde a Randomização – Estudo CALGB 100104 (População de ITT) 1,0 1: Lenalidomida 2: Placebo Proporção de Pacientes 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Lenalidomida vs Placebo Valor de p de Log-rank =< 0,001 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,606 (0,455, 0,805) Mediana de KM:Lenalidomida = 111,01[101,84, NE] Mediana de KM:Placebo = 84,20[70,96, 102,69] Eventos:Lenalidomida = 82/231 Placebo = 114/229 Tempo de Sobrevida Global (meses) Número de individuos sob risco:

TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento;

KM = Kaplan-Meier; NE = não estimável; vs = versus.

Nota: Acompanhamento mediano pós-TACT para todos os participantes de pesquisa sobreviventes. A mediana se baseia na estimativa de KaplanMeier. Intervalos de confiança de 95% sobre o tempo de SG mediana. Com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).

Data para corte de dados de 01 Fev 2016 2.1.3 Estudo IFM 2005-02 O Estudo IFM 2005-02 foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo para investigar a eficácia e a segurança do tratamento de manutenção com lenalidomida depois que os pacientes foram submetidos ao TACT. O objetivo primário do estudo foi avaliar a eficácia do tratamento de manutenção com lenalidomida após o TACT na extensão da SLP pós-transplante.

Os pacientes tinham idade < 65 anos no diagnóstico e foram submetidos ao tratamento com quimioterapia de alta dose apoiada pelo TACT e alcançaram pelo menos uma resposta de doença estável no momento da recuperação hematológica.

Dentro de 6 meses após o TACT, os pacientes foram randomizados para receber o tratamento de manutenção com lenalidomida ou placebo. Após 2 ciclos de consolidação de lenalidomida (25 mg/dia, Dias 1-21 de um ciclo de 28 dias), a dose de manutenção de lenalidomida foi 10 mg uma vez ao dia (aumentada para 15 mg uma vez ao dia após 3 meses para pacientes que toleraram a terapia). Um aumento de dose para 15 mg ocorreu em 185 pacientes (60%). O tratamento foi continuado até a progressão da doença ou a retirada do paciente por outro motivo. O tratamento foi interrompido, pausado ou a dose foi reduzida conforme necessário para controlar a toxicidade.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA O desfecho primário foi a SLP (definida desde a randomização até a data de progressão ou óbito, o que ocorreu primeiro) conforme analisado pelos investigadores e avaliado de acordo com os critérios de IMWG (Durie, 2006). O estudo foi sem mascaramento devido ao cruzamento de um limite pré-especificado para SLP em uma análise parcial planejada. Os pacientes que receberam placebo não fizeram o cruzamento para a terapia com lenalidomida antes da doença progressiva. O grupo de lenalidomida foi descontinuado, como medida proativa de segurança, após observar um desequilíbrio nas segundas malignidades primárias.

As características demográficas e da doença basal para a população ITT são resumidas nas tabelas a seguir. Essas refletiram uma população típica de pacientes elegíveis para transplante que apresentam mieloma múltiplo recémdiagnosticado. Foram observadas algumas diferenças nas características demográficas e relacionadas à doença. No diagnóstico, houve um desequilíbrio entre os braços de tratamento na distribuição das categorias de estágio do ISS, citogenética de risco adverso, definida como translocação envolvendo os cromossomos 4 e 14 (t[4;14]) ou deleção no cromossomo 17p (del 17p) e participantes de pesquisa apresentando uma depuração de creatinina reduzida (< 50 mL/min). Esses desequilíbrios podem ter influenciado positivamente o desfecho de longo prazo do grupo placebo.

Nos demais aspectos, os grupos de lenalidomida e placebo foram geralmente comparáveis em relação às características demográficas ou da doença no diagnóstico e na terapia prévia.

Características demográficas e relacionadas à doença no diagnóstico – Estudo IFM 2005-02 (População ITT) Idade (anos) Mediana (Mín, máx) Categoria Etária 2, n (%) < 65 anos ≥ 65 anos Sexo, n (%) Masculino Feminino Estágio do ISS no Diagnóstico, n (%) Estágio I ou II Estágio I Estágio II Estágio III Ausente Citogenética de risco Adverso no Diagnóstico: t(4;14) ou del 17p, n (%)** Sim Não Ausente DHL no Diagnóstico, n (%) ≤ LSN > LSN Ausente CrCl no Diagnóstico, n (%)** < 50 mL/min ≥ 50 mL/min Ausente Lenalidomida (N = 307) Placebo (N = 307) 57,5 (22,7, 68,3) 58,1 (32,3, 67,0) 288 (93,8) 19 (6,2) 289 (94,1) 18 (5,9) 169 (55,0) 138 (45,0) 181 (59,0) 126 (41,0) 232 (75,6) 128 (41,7) 104 (33,9) 66 (21,5) 9 (2,9) 250 (81,4) 143 (46,6) 107 (34,9) 46 (15,0) 11 (3,6) 41 (13,4) 202 (65,8) 64 (20,8) 24 (7,8) 216 (70,4) 67 (21,8) 208 (67,8) 40 (13,0) 59 (19,2) 220 (71,7) 41 (13,4) 46 (15,0) 45 (14,7) 204 (66,4) 58 (18,9) 25 (8,1) 232 (75,6) 50 (16,3) TACT = transplante autólogo de células-tronco; CrCl = depuração de creatinina; CRF = formulário de relatório de caso; del 17p = deleção no cromossomo 17p; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = população com intenção de tratamento; DHL = desidrogenase láctica; Len = lenalidomida; Manut = manutenção; máx = máximo; mín = mínimo; NA = não aplicável; NR = não reportado;

t(4;14) = translocação dos cromossomas 4 e 14; LSN = limite superior do normal.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Um asterisco duplo (“**”) denota um valor de p <0,1 para a comparação entre a manutenção de lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas no estudo IFM.

Data para Corte de Dados: 1 de março 2015 Terapia prévia (Indução e MDA/TACT) e resposta após o último TACT – Estudo IFM 2005-02 (População ITT) Lenalidomida (N = 307) n (%) Terapia de Indução Contendo:**

TD

10 (3,3)

VD

140 (45,6)

DAV

141 (45,9) Outra 16 (5,2) Intensificação

DCEP

80 (26,1) Número de TACTs 1 243 (79,2) 2 64 (20,8) Resposta após TACT (antes do tratamento de manutenção) #

RC/RPMB

162 (52,8)

RC

13 (4,2) RP/DE/DP 104 (33,9) Ausente (incluindo NE) 41 (13,4) Placebo (N = 307) n (%) 10 (3,3) 135 (44,0) 157 (51,1) 5 (1,6) 74 (24,1) 243 (79,2) 64 (20,8) 160 (52,1) 21 (6,8) 114 (37,1) 33 (10,7) TACT = transplante autólogo de células-tronco; RC = resposta completa; DCEP = dexametasona, ciclofosfamida, etoposídeo e cisplatina; MDA = melfalano em dose alta; ITT = população com intenção de tratamento; ND = não determinado; NE = não estimável; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável; TD = talidomida e dexametasona; DAV = vincristina, doxorrubicina e dexametasona; VD = bortezomibe e dexametasona; RPMB = resposta parcial muito boa.

Nota: As porcentagens são calculadas usando o número total de participantes de pesquisa como o denominador. Um asterisco duplo (“**”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas no estudo IFM.

# - Com base na análise central.

Data para corte de dados: 1 de março 2015 O acompanhamento mediano dos indivíduos de pesquisa sobreviventes na presente data limite para corte de dados de 01 Mar 2015 foi 86,0 meses. Usando as normas de classificação da EMA, houve uma redução de 45% no risco de progressão da doença ou óbito, favorecendo lenalidomida (HR = 0,55; IC de 95%, 0,46 a 0,66). O tempo de sobrevida livre de progressão foi 44,4 meses no grupo de lenalidomida versus 23,8 meses no braço de placebo.

Usando as normas de classificação da FDA, houve uma redução de 47% no risco de progressão da doença ou óbito, favorecendo lenalidomida (HR = 0,53; IC de 95%, 0,43 a 0,64). O tempo de sobrevida livre de progressão foi 46,3 meses no grupo de lenalidomida versus uma estimativa de 23,8 meses no grupo de placebo.

O benefício da manutenção de lenalidomida na SLP foi observado em todos os subgrupos examinados. A SLP na próxima linha de terapia (SLP2) calculada como o tempo desde a randomização até progressão na 2ª linha de terapia ou óbito para todos os pacientes randomizados, também foi significativamente melhorada no grupo de lenalidomida versus placebo (HR = 0,79 [C1 de 0,64-0,99]) traduzindo-se em uma mediana de 70,0 meses para lenalidomida versus 58,4 meses para placebo.

Para a análise da SG, a HR observada foi 0,91 (IC de 95%, 0,72 a 1,15) para lenalidomida versus placebo; mais pacientes no grupo de placebo (46,9%) foram a óbito, quando comparados ao grupo de lenalidomida (41,7%). O tempo de sobrevida global mediana não foi alcançado no grupo de lenalidomida versus uma estimativa de KM de 90,9 meses no grupo de placebo. Esses resultados, bem como os resultados de eficácia atualizados desde a data limite para corte de dados de 1 de fevereiro de 2016, estão resumidos na tabela a seguir.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Resumo da Análise de Eficácia para IFM 2005-02 (População ITT) Data Limite para Corte de Dados SLP na Retirada do Mascaramento 7 Jul 2010 SLP desde a randomização 01 Mar 2015 Normas de Classificação

FDA EMA FDA

SLP atualizada desde a randomização 01 Fev 2016

EMA FDA

SLP2d desde a randomização 01 Mar 2015 SLP2d atualizada desde a randomização 01 Fev 2016

EMA

Estatística Eventos de SLP (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP (% de N) Lenalidomida (N = 307) 103 (33,6) Placebo (N = 307) 160 (52,1) 41,2 (38,3, NE) 23,0 (21,2, 28,0) 0,50 (0,39, 0,64) < 0,001 209 (68,1) 255 (83,1) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP2 (% de N) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p Eventos de SLP2 (% de N) 44,4 (39,6, 52,0) Mediana (meses)a (IC de 95%)b HR (IC de 95%)c valor de p 69,9 (58,1, 80,0) 23,8 (21,2, 27,3) 0,55 (0,46, 0,66) < 0,001 191 (62,2) 248 (80,8) 46,3 (40,4, 56,6) 23,8 (21,0, 27,3) 0,53 (0,43, 0,64) < 0,001 218 (71,0) 257 (83,7) 44,4 (39,6, 52,0) 23,8 (21,2, 27,3) 0,57 (0,47, 0,68) <0,001 199 (64,8) 250 (81,4) 46,3 (40,4, 56,6) 23,8 (21,0, 27,3) 0,54 (0,45, 0,65) <0,001 172 (56,0) 201 (65,5) 70,0 (58,1, 80,1) 58,4 (51,6, 64,9) 0,79 (0,64, 0,99) 0,022 191 (62,2) 216 (70,4) 58,4 (51,1, 64,9) 0,80 (0,66, 0,98) 0,026 SG desde a randomização 01 Mar 2015 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Eventos de SGa (% de N) 128 (41,7) 144 (46,9) Mediana (meses)b (IC de 95%)c HR (IC de 95%)d valor de p NE (90,6, NE) 90,9 (81,0, NE) 0,91 (0,72, 1,15) 0,423 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Eventos de SGa (% de N) Mediana (meses)b (IC de 95%)c HR (IC de 95%)c valor de p SG atualizada desde a randomização 01 Fev 2016 143 (46,6) 105,9 (88,8, NE) 160 (52,1) 88,1 (80,7, 108,4) 0,90 (0,72, 1,13) 0,355 TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; EMA = Agência Europeia de Medicamentos; FDA = Food and Drug Administration; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; NE = não estimável; SLP = sobrevida livre de progressão.

a A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier.

b ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana.

c Com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).

d SLP2 foi uma análise estatística pós-hoc.

Nota: Para os resultados até a data limite para corte de dados de 04 Set 2009, a fórmula para conversão de semanas em meses = (semanas × 7) ÷ 30,25.

Data para corte de dados: 1 de março 2015 O tratamento foi interrompido para os demais 119 participantes de pesquisa que receberam manutenção de lenalidomida (duração mínima do tratamento de 27 meses) devido a um desequilíbrio observado das segundas malignidades primárias.

Sobrevida livre de progressão – Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão desde a randomização com base nas normas de classificação da EMA – Estudo 2005-02 (População ITT) 1,0 1: Lenalidomida 2: Placebo Probabilidade de Sobrevida 0,8 0,6 0,4 0,2 Lenalidomida vs Placebo Eventos: Lenalidomida=209, Placebo=255 Valor de p de Log-rank =< 0,00001 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,55 (0,46, 0,66) 0,0 SLP Desde a Randomização (Meses) IC = intervalo de confiança; EMA = Agência Europeia de Medicamentos; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento;

SLP = sobrevida livre de progressão; vs = versus.

Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão desde a randomização com base nas normas de classificação da FDA – Estudo IFM 2005-02 (População ITT) 1,0 1: Lenalidomida 2: Placebo Probabilidade de Sobrevida 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Lenalidomida vs Placebo Eventos: Lenalidomida=191, Placebo=248 Valor de p de Log-rank =< 0,00001 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,53 (0,43, 0,64) SLP Desde a Randomização (Meses) IC = intervalo de confiança; FDA = Food and Drug Administration; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; SLP = sobrevida livre de progressão; vs = versus.

Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão após a próxima linha de terapia (SLP2) – Estudo IFM 2005-02 (População de ITT) 1,0 1: Lenalidomida 2: Placebo Probabilidade de Sobrevida 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Lenalidomida vs Placebo Eventos: Lenalidomida=172, Placebo=201 Valor de p de Log-rank =< 0,02213 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,79 (0,64, 0,97) Sobrevida Livre de Progressão 2 (Meses) IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; SLP2 = sobrevida livre de progressão após a próxima linha de terapia; vs = versus.

Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP2 global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Plotagens de Kaplan-Meier da sobrevida global desde a randomização – Estudo IFM 2005-02 (População de ITT) Proporção de Pacientes 1: Lenalidomida 2: Placebo Lenalidomida vs Placebo Valor de p de Log-rank =< 0,355 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,899 (0,717, 1,127) Mediana de KM:Lenalidomida = 105,89[88,77, NE] Mediana de KM:Placebo = 88,11[80,66, 108,39] Eventos:Lenalidomida = 143/307 Placebo = 160/307 Tempo de Sobrevida Global (meses) Número de indivíduos sob risco:

IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; SG = sobrevida global.

Nota: Acompanhamento mediano pós-TACT para todos os participantes de pesquisa sobreviventes. A mediana se baseia na estimativa de KaplanMeier. Intervalos de confiança de 95% sobre o tempo de SG mediana. Com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).

Data para corte de dados de 01 Fev 2016 2.3.3 Metanálise de eficácia dos estudos controlados randomizados de sobrevida global no mieloma múltiplo recém-diagnosticado em pacientes após transplante autólogo de células-tronco Foi realizada uma metanálise de estudos controlados randomizados que estudaram a eficácia do tratamento de manutenção de lenalidomida, após melfalano de dose alta (MDA) e o transplante autólogo de células-tronco (TACT).

O objetivo da metanálise foi comparar a eficácia, conforme medida pela sobrevida global (SG), para os pacientes que apresentam mieloma múltiplo recém-diagnosticado tratados com tratamento de manutenção de lenalidomida versus placebo/sem manutenção pós-MDA/TACT. Com base em critérios predefinidos, três estudos foram elegíveis para inclusão: IFM-2005-02, CALGB 100104 e GIMEMA. Os três estudos foram semelhantes em relação às populações de pacientes, abordagens de tratamento e desenhos gerais do estudo, incluindo o desfecho primário da sobrevida livre de progressão (SLP). Nenhum dos 3 estudos foi potencializado para SG.

A metanálise foi realizada a partir dos dados demográficos e de sobrevida no nível do paciente em todos os 3 estudos clínicos. Um total de 1209 pacientes foram incluídos na população ITT pós-TACT: 460 pacientes do CALGB 100104, 614 pacientes do IFM 2005-02 e 135 pacientes do GIMEMA.

As características demográficas e da doença basal para a população de ITT pós-TACT são resumidas nas tabelas a seguir. As características demográficas e da doença refletiram uma população típica de pacientes elegíveis para transplante que apresentam mieloma múltiplo recém-diagnosticado. Algumas características relacionadas ao desfecho de risco desfavorável pareceram favorecer o Agrupamento de Placebo/Sem Manutenção para os participantes de pesquisa com dados não ausentes (todos p < 0,1): estágio do ISS, citogenética de risco adverso e função renal (CrCl).

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Nos demais aspectos, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas características demográficas, da doença ou da terapia prévia.

Características demográficas e relacionadas à doença no diagnóstico – análise agrupada (População ITT PósTACT) Agrupamento de manutenção Agrupamento de de lenalidomida Placebo/Sem Manutenção (N = 605) (N = 604) Idade (anos) Mediana (mínima, máxima) Categoria Etária 2, n (%) < 65 anos ≥ 65 anos Sexo, n (%) Masculino Feminino Estágio do ISS no Diagnóstico, n (%)a,* Estágio I ou II Estágio I Estágio II Estágio III Ausenteb Citogenética de risco Adverso no Diagnóstico – t(4;14) ou del 17p, n (%)c,* Sim Não Ausente (incluindo não realizado) CrCl no Diagnóstico, n (%)* < 50 mL/min ≥ 50 mL/min Ausentef 58,0 (22,7, 71,0) 57,9 (32,3, 71,0) 536 (88,6) 69 (11,4) 539 (89,2) 65 (10,8) 322 (53,2) 283 (46,8) 349 (57,8) 255 (42,2) 411 (67,9) 225 (37,2) 186 (30,7) 113 (18,7) 81 (13,4) 440 (72,8) 270 (44,7) 170 (28,1) 90 (14,9) 74 (12,3) 56 (9,3) 231 (38,2) 318 (52,6) 36 (6,0) 243 (40,2) 325 (53,8) 60 (9,9) 327 (54,0) 218 (36,0) 37 (6,1) 361 (59,8) 206 (34,1) TACT = transplante autólogo de células-tronco; CrCl = depuração de creatinina; del 17p = deleção no cromossomo 17p; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = população com intenção de tratamento; t(4;14) = translocação dos cromossomas 4 e 14;

LSN = limite superior do normal.

a O valor de p para a comparação dos Estágios do ISS I, II e III individualmente é <0,1. Para os estudos CALGB e IFM, o estágio do ISS no diagnóstico foi calculado com base na microglobulina β2 e na albumina no diagnóstico.

b A maioria dos participantes de pesquisa com estágio do ISS ausente no diagnóstico estava no estudo CALGB.

c Dados da citogenética de risco adverso disponíveis nos estudos IFM e GIMEMA.

f Os participantes de pesquisa com CrCl ausente no diagnóstico estavam nos estudos CALGB e IFM.

Nota: Um asterisco (“*”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste-T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas.

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 Terapia prévia (Indução e MDA/TACT) e resposta após o último TACT – análise agrupada (População ITT Pós-TACT) Agrupamento de manutenção Agrupamento de de lenalidomida Placebo/Sem Manutenção (N = 605) (N = 604) n (%) n (%) Terapia de Indução Prévia Contendo lenalidomida Contendo não lenalidomida REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 147 (24,3) 458 (75,7) 146 (24,2) 458 (75,8) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Agrupamento de manutenção Agrupamento de de lenalidomida Placebo/Sem Manutenção (N = 605) (N = 604) n (%) n (%) Número de TACTs 1 2 Ausente Resposta após TACT (antes do tratamento de manutenção)a

RC/RPMB RC

0

496 (82,1) 107 (17,7) 1 (0,2) 320 (52,9) 66 (10,9) 218 (36,0) 67 (11,1) 339 (56,1) 80 (13,2) 210 (34,8) 55 (9,1) TACT = transplante autólogo de células-tronco; RC = resposta completa; CrCl = depuração de creatinina; MDA = melfalano em dose alta; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = população com intenção de tratamento; MM = mieloma múltiplo;

NE = não estimável; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável; RPMB = resposta parcial muito boa.

a Com base na análise central.

Nota: Um asterisco (“*”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste-T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas. Nenhuma das comparações entre os braços de tratamento nesta tabela teve um valor de p <0,1.

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 O acompanhamento mediano de todos os pacientes sobreviventes foi 6,6 anos (79,9 meses para a coorte agrupada).

Houve 491 óbitos reportados para a população de ITT pós-TACT: 35,5% (215/605) dos pacientes no grupo de lenalidomida e 45,7% (276/604) dos pacientes no grupo de placebo. Para a análise da SG, a HR observada foi 0,744 para lenalidomida versus placebo (IC de 95% = 0,623, 0,890, p = 0,001), indicando uma redução de 26% no risco de óbito. A SG mediana não foi alcançada no agrupamento de manutenção de lenalidomida e foi estimada em 86,0 meses (IC de 95% = 79,8 a 96,0 meses) no agrupamento de placebo/sem manutenção. A SG mediana após a manutenção de lenalidomida pode alcançar aproximadamente 116 meses (conforme calculado a partir da SG mediana do agrupamento de placebo/sem manutenção dividido pela HR de 0,744). Isso representaria uma melhoria aproximada de 2,5 anos na SG mediana, em comparação com a ausência de tratamento de manutenção.

Todos os 3 estudos contribuíram favoravelmente para os resultados da análise agrupada, conforme demonstrado pelas HRs dos estudos individuais. Embora os resultados tenham variado entre os estudos, cada estudo favoreceu o tratamento de manutenção de lenalidomida. O benefício do tratamento de manutenção de lenalidomida na SG geralmente foi compatível nos subgrupos, incluindo os que alcançaram uma RC ou haviam alcançado uma RC ou RPMB após o TACT.

Sobrevida global estratificada por estudo – análise agrupada – (População ITT Pós-TACT) Acompanhamento da SG mediana (meses)a Foi a óbito, n (%) Censurado, n (%) Tempo da SG medianab (IC de 95%),c meses Taxa de sobrevida, % (EP) Agrupamento de Manutenção de Lenalidomida (N = 605) 79,9 Agrupamento de Placebo/Sem Manutenção (N = 604) 79,1 215 (35,5) 390 (64,5) NE (NE, NE) 276 (45,7) 328 (54,3) 86,0 (79,80, 96,00) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 4-ano 5-ano 6-ano 7-ano 8-ano 9-ano HR (IC de 95%)d Valor de p (teste de logrank)e Agrupamento de Manutenção de Agrupamento de Placebo/Sem Lenalidomida Manutenção (N = 605) (N = 604) 77,07 (1,74) 75,20 (1,78) 71,41 (1,88) 65,83 (1,97) 65,39 (2,03) 58,44 (2,10) 61,82 (2,15) 50,44 (2,31) 57,50 (2,59) 43,26 (3,06) 57,50 (2,59) NE (NE) 0,744 (0,623, 0,890) 0,00115 TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento;

NE = não estimável; SG = sobrevida global;

EP = erro padrão.

a Acompanhamento mediano pós-TACT para todos os participantes de pesquisa sobreviventes.

b A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier.

c Intervalos de confiança de 95% sobre o tempo da SG mediana.

d Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox, estratificado por estudo, que compara as funções de risco associadas aos grupos de tratamento (manutenção de lenalidomida: placebo/sem manutenção).

e O valor de p se baseia no teste de log-rank estratificado por estudo.

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida global – análise agrupada – (População ITT Pós-TACT) 1,0 1: Manutenção de Lenalidomida 2: Placebo/Sem Manutenção Probabilidade de Sobrevida 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Manutenção de Lenalidomida vs Placebo/Sem Manutenção Valor de p de Log-rank = 0,00115 (bicaudal) HR (IC de 95%) 0,744 (0,623, 0,890) Mediana de KM:Manutenção de Lenalidomida=NE [NE, NE] Mediana de KM:Placebo/Sem Manutenção= 86,01 [79,80, 96,00] Eventos:Manutenção de Lenalidomida = 215/605 Placebo/Sem Manutenção = 276/604 Sobrevida Global (Meses) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Razões de Risco por estudos individuais e em geral para a comparação da sobrevida global entre manutenção de lenalidomida e placebo/sem manutenção – (População ITT Pós-TACT) TACT = transplante autólogo de células-tronco; ChiSq = chi quadrado; IC = intervalo de confiança; gl = graus de liberdade; ITT = população com intenção de tratamento; Manut = manutenção; SG = sobrevida global.

Observações: Para os Estudos CALGB 100104 e IFM 2005-02, a SG foi definida como o tempo desde a randomização até o óbito por qualquer causa. Para o estudo GIMEMA, a mesma definição foi aplicada, exceto que, para a análise primária, o cálculo da SG começou na data da avaliação clínica pós-TACT, uma vez que a randomização nesse estudo ocorreu antes da indução e do TACT.

Data para corte de dados de 01 Mar 2015 Para 4 subgrupos com valor prognóstico fortemente negativo (Estágio III do ISS, citogenética de risco adverso, CrCl < 50 mL/min e DHL > LSN – todos no diagnóstico), o efeito do tratamento parece menos favorável (com a estimativa pontual da HR ligeiramente > 1,0), embora o número de participantes de pesquisa nesses subgrupos seja pequeno e haja uma quantidade considerável de dados ausentes para essas variáveis de subgrupos. Os respectivos ICs de 95% da HR, no entanto, se sobrepõem aos do respectivo subgrupo com o valor prognóstico mais positivo (Estágios I e II do ISS, citogenética de risco-não adverso, CrCl ≥ 50 mL/min e DHL normal).

Os resultados da análise do subgrupo devem ser interpretados com cautela porque a análise não está sendo préespecificada e devido à multiplicidade e à disponibilidade limitada dos dados, particularmente dos subgrupos de CrCl no diagnóstico, citogenética no diagnóstico e DHL no diagnóstico, que representam 3 dos subgrupos menores.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Proporções de Risco por subgrupo para a comparação da SG entre manutenção de lenalidomida e placebo/sem manutenção (análise agrupada) – Estudos CALGB 100104, IFM 2005-02 e GIMEMA (População ITT PósTACT) TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; CrCl = depuração de creatinina; del 17p = deleção no cromossomo 17p; HR = proporção de risco; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = população com intenção de tratamento; Len = lenalidomida; DHL = desidrogenase láctica; Len = lenalidomida; Manut = manutenção; no. = número;

SG = sobrevida global; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável; t(4;14) = translocação envolvendo os cromossomos 4 e 14; LSN = limite superior do normal; RPMB = resposta parcial muito boa.

Observações: 1) Para os estudos CALGB e IFM, a idade na randomização está disponível e, portanto, é usada na análise do subgrupo etário (diferente do relatório de estudo clínico do IFM 2005-02). Para o estudo GIMEMA, apenas a idade no diagnóstico está disponível e é usada para a análise do subgrupo.

2) Para os estudos CALGB e IFM, o estágio do ISS no diagnóstico foi calculado com base na microglobulina 2 e na albumina no diagnóstico.

3) Os dados de citogenética e DHL estavam disponíveis apenas para os estudos IFM e GIMEMA; a inclusão da citogenética de risco adverso, t(4;14) ou del 17p na plotagem de forest da SG para a análise agrupada baseou-se no reconhecimento de que esse é considerado um dos fatores prognósticos negativos mais fortes.

4) Os dados sobre etnia estavam disponíveis apenas para os estudos CALGB e GIMEMA e os dados pós-TACT de CrCl estavam disponíveis apenas para os estudos CALGB e IFM.

5) Os fatores que não estão coerentemente disponíveis para todos os 3 estudos são mostrados na parte inferior da figura.

Data para corte de dados = 01 Mar 2015.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 2.4 Mieloma múltiplo refratário/recidivado Dois estudos randomizados (estudos MM-009 e MM-010) foram conduzidos para avaliar a eficácia e a segurança de lenalidomida. Estes estudos multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos, controlados por placebo, compararam lenalidomida em combinação com altas doses de dexametasona à terapia com dexametasona isolada, em pacientes com mieloma múltiplo que receberam ao menos um esquema prévio de tratamento. Estes estudos incluíram pacientes com ANC ≥ 1000/mm3, contagens de plaquetas ≥ 75.000/mm3, creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL, TGO/AST ou TGP/ALT séricas ≤ 3,0 x LSN, e bilirrubina direta sérica ≤ 2,0 mg/dL.

Em ambos os estudos, os pacientes no grupo lenalidomida/dexametasona receberam 25 mg de lenalidomida via oral uma vez ao dia nos Dias 1 a 21 e uma cápsula de placebo equivalente uma vez ao dia nos Dias 22 a 28 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes no grupo placebo/dexametasona receberam 1 cápsula de placebo nos Dias 1 a 28 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes em ambos os grupos de tratamento receberam 40 mg de dexametasona via oral uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20 de cada ciclo de 28 dias pelos primeiros 4 ciclos de terapia. A dose de dexametasona foi reduzida para 40 mg via oral uma vez ao dia nos Dias 1 a 4 de cada ciclo de 28 dias após os primeiros 4 ciclos de terapia. Em ambos os estudos, o tratamento deveria continuar até a progressão da doença.

Em ambos os estudos, ajustes de dose foram permitidos com base em achados clínicos e laboratoriais. As reduções sequenciais de dose para 15 mg diariamente, 10 mg diariamente e 5 mg diariamente foram permitidas em decorrência da toxicidade (vide item “0 – Mieloma múltiplo”).

A tabela abaixo resume as características basais do paciente e da doença nos dois estudos. Em ambos os estudos, as características basais demográficas e relacionadas à doença foram comparáveis entre os grupos lenalidomida/dexametasona e placebo/dexametasona.

Características basais demográficas e relacionadas à doença - estudos MM-009 e MM-010 Estudo MM-009 Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 177 N = 176 Características do paciente Idade (anos) Mediana Mín, Máx Sexo Masculino Feminino Raça/Etnia Branca Outra tatus de Desempenho ECOG 0-1 Características da doença Estágio basal do mieloma múltiplo (Durie-Salmon)

I II III

β2-microglobulina (mg/L) ≤ 2,5 mg/L > 2,5 mg/L Estudo MM-010 Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 176 N = 175 64 36; 86 62 37; 85 63 33; 84 64 40; 82 106 (60%) 71 (40%) 104 (59%) 72 (41%) 104 (59%) 72 (41%) 103 (59%) 72 (41%) 141 (80%) 36 (20%) 148 (84%) 28 (16%) 172 (98%) 4 (2%) 175 (100%) 0 (0%) 157 (89%) 168 (95%) 150 (85%) 144 (82%) 3% 32% 64% 3% 31% 66% 6% 28% 65% 5% 33% 63% 52 (29%) 125 (71%) 51 (29%) 125 (71%) 51 (29%) 125 (71%) 48 (27%) 127 (73%) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Estudo MM-009 Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 177 N = 176 Número de terapias anteriores Número de terapias antimieloma anteriores 1 ≥2 Tipos de terapias anteriores Transplante de célulastronco Talidomida Dexametasona Bortezomibe Melfalano Doxorrubicina Estudo MM-010 Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 176 N = 175 38% 62% 38% 62% 32% 68% 33% 67% 62% 61% 55% 54% 42% 81% 11% 33% 55% 46% 71% 11% 31% 51% 30% 66% 5% 56% 56% 38% 69% 4% 52% 57% O desfecho primário de eficácia em ambos os estudos foi o tempo até a progressão (TTP – time to progression). TTP foi definido como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência da progressão de doença ou morte decorrente da progressão de doença.

As análises interinas pré-planejadas de ambos os estudos mostraram que a combinação de lenalidomida/dexametasona foi significativamente superior à dexametasona isolada para TTP. Os estudos tiveram o caráter cego quebrado para permitir que os pacientes no grupo placebo/dexametasona recebessem tratamento com a combinação lenalidomida/dexametasona.

Para ambos os estudos, foram analisados os dados cruzados de sobrevida de acompanhamento prolongado. No estudo MM-009, o tempo mediano de sobrevida foi 39,4 meses (IC 95%: 32,9, 47,4) no grupo Revlimid®/dexametasona e 31,6 meses (IC 95%: 24,1, 40,9) no grupo placebo/dexametasona, com uma taxa de risco de 0,79 (IC 95%: 0,61-1,03).

No estudo MM-010, o tempo mediano de sobrevida foi 37,5 meses (IC 95%: 29,9, 46,6) no grupo Revlimid®/dexametasona e 30,8 meses (IC 95%: 23,5, 40,3) no grupo placebo/dexametasona, com uma taxa de risco de 0,86 (IC 95%: 0,65-1,14).

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Resumo da análise de eficácia para o estudo MM-009 Desfecho de Eficácia Todos os pacientes Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 177 N = 176 Tempo até a Progressão Eventos n (%) Mediana (meses) [IC de 95%] Hazard ratio [IC de 95%] Valor p Taxa de resposta RC n (%) RP n (%) RC ou RP n (%) Valor p Odds ratio [IC de 95%] Duração mediana da resposta (meses) [IC de 95%] Hazard ratio [IC de 95%] Valor p Sobrevida livre de progressão Eventos n (%) Mediana (meses) [IC de 95%] Hazard ratio [IC de 95%] Valor p Sobrevida global Eventos n (%) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 73 (41) 13,9 [9,5; 18,5] 120 (68) 4,7 [3,7; 4,9] 0,285 [0,210; 0,386] < 0,001 23 (13) 84 (48) 107 (61) 1 (1) 33 (19) 34 (19) 4,7 [2,8; 9,3] 126 (72) 4,7 [3,7; 4,7] 0,314 [0,234; 0,420] < 0,001 37 (21) 12 (18) 31 (46) 43 (63) < 0,001 5,96 [2,80; 12,71] 0,373 [0,222; 0,628] < 0,001 81 (46) 12,3 [8,4; 15,2] 22 (32)

NE

[13,9; NE] 45 (67) 4,7 [4,6; 5,8] 0,232 [0,136; 0,394] < 0,001 < 0,001 6,38 [3,95; 10,32] 15,8 [11,1; NE] 1 Linha de terapia anterior Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 68 N = 67 60 (34) > 1 Linha de terapia anterior Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 109 N=109 51 (47) 9,5 [6,5; 14,8] 75 (69) 4,0 [3,3; 5,3] 0,320 [0,221; 0,464] < 0,001 1 (2) 14 (21) 15 (22) 11 (10) 53 (49) 64 (59) < 0,001 6,74 [3,61; 12,58] 0 (0) 19 (17) 19 (17) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Desfecho de Eficácia Mediana (meses) [IC de 95%] Hazard ratio [IC de 95%] Valor p Todos os pacientes Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 177 N = 176

NE

23,9 [NE; NE] [19,1; NE] 0,499 [0,330; 0,752] < 0,001 NE = não estimável RP = resposta parcial RC = resposta completa REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 1 Linha de terapia anterior Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 68 N = 67 > 1 Linha de terapia anterior Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 109 N=109 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Resumo da análise de eficácia para o estudo MM-010 Desfecho de Eficácia Todos os pacientes Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 176 N = 175 Tempo até a progressão Eventos n (%) Mediana (meses) [IC de 95%] Hazard ratio [IC de 95%] Valor p Taxa de resposta RC n (%) RP n (%) Valor p RC ou RP n (%) Valor p Odds ratio [IC de 95%] Duração mediana da resposta (meses) [IC de 95%] Hazard ratio [IC de 95%] Valor p Sobrevida livre de progressão Eventos n (%) Mediana (meses) [IC de 95%] Hazard ratio [IC de 95%] Valor p Sobrevida global REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 130 (74) 4,7 [3,8; 4,8] 68 (39) 12,1 [9,5; NE] 0,324 [0,240; 0,438] < 0,001 27 (15) 77 (44) 1 Linha de terapia anterior Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 56 N = 57 0,288 [0,164; 0,504] < 0,001 7 (4) 34 (19) 9 (16) 27 (48) 41 (23) 36 (64) < 0,001 104 (59) < 0,001 4,24 [1,93; 9,31] 6,5 [7,7; 11,9] 0,558 [0,338; 0,921] 0,021 84 (48) 10,2 [7,4; 15,2] 0,390 [0,296; 0,515] < 0,001 139 (79) 4,6 [3,7; 4,7] 88 (75) 4,7 [3,8; 4,8] 50 (42) 11,1 [8,3; 18,0] 0,330 [0,230; 0,473] < 0,001 2 (4) 15 (26) 18 (15) 50 (42) 17 (30) 68 (57) < 0,001 < 0,001 4,72 [2,98; 7,49] 15,6 [9,7; NE] 42 (74) 4,7 [3,7; 6,5] 18 (32)

NE

[8,1; NE] > 1 Terapia de linha anterior Lenalidomida/dex Placebo/Dex N = 120 N = 118 5 (4) 19 (16) < 0,001 24 (20) < 0,01 5,12 [2,88; 9,11] Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Desfecho de Eficácia Eventos n (%) Mediana (meses) [IC de 95%] Hazard ratio [IC de 95%] Valor p Todos os pacientes Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 176 N = 175 47 (27) 60 (34)

NE NE

[NE; NE] [16,6; NE] 0,730 [0,498; 1,070] 0,105 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 1 Linha de terapia anterior Lenalidomida/Dex Placebo/Dex N = 56 N = 57 > 1 Terapia de linha anterior Lenalidomida/dex Placebo/Dex N = 120 N = 118 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Proporção de Indivíduos Estimativa Kaplan-Meier do tempo até a progressão - estudo MM-009 HR (IC de 95%) = 0,285 (0,210-0,386) Log Rank p < 0,001 Tempo até a progressão (meses) Proporção de indivíduos Estimativa Kaplan-Meier do tempo até a progressão - estudo MM-010 HR (IC de 95%) = 0,324 (0,240-0,438) Log Rank p < 0,001 Tempo até a progressão (meses) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Sobrevida global por Kaplan-Meier - estudo MM-009 Proporção de indivíduos HR (IC de 95%) = 0,499 (0,330-0,752) Log Rank p < 0,001 Sobrevida global (meses) Sobrevida global por Kaplan-Meier - estudo MM-010 Proporção de indivíduos HR (IC de 95%) = 0,730 (0,498-1,070) Log Rank p = 0,105 Sobrevida global (meses) O indivíduo sob risco no último acompanhamento (133 semanas) no grupo Revlimid/Dex foi à óbito. A estimativa Kaplan-Meier é mostrada somente até este ponto.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 2.5 Síndrome mielodisplásica Dois estudos foram conduzidos para confirmar a eficácia e a segurança de lenalidomida no tratamento de anemia dependente de transfusões decorrente de SMD de risco baixo ou intermediário-1, associada à anormalidade citogenética de deleção del(5q), com ou sem anormalidades citogenéticas adicionais.

O estudo MDS-003 foi um estudo de Fase 2, multicêntrico, aberto, de braço único que foi conduzido para confirmar a eficácia e a segurança de lenalidomida em indivíduos com um diagnóstico de SMD de risco baixo ou intermediário1 de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS – International Prognostic Scoring System), associada a uma anormalidade citogenética de 5q (q31-33) (del 5q), isolada ou com anormalidades citogenéticas adicionais, e anemia de transfusão de eritrócitos. Lenalidomida foi administrada via oral na dose de 10 mg uma vez ao dia continuamente ou 10 mg uma vez ao dia por 21 dias a cada 28 dias. O estudo MDS-003 não foi desenhado e nem apresenta poder para comparar prospectivamente a eficácia dos dois regimes de administração. As reduções sequenciais de dose para 5 mg diariamente e 5 mg a cada dois dias, bem como os atrasos de dose, foram permitidas de acordo com o perfil de toxicidade. MDS-003 incluiu 148 pacientes que apresentavam anemia dependente de transfusões de eritrócitos. A dependência de transfusões de eritrócitos foi definida como o recebimento de ≥ 2 unidades de eritrócitos dentro de 8 semanas antes do tratamento do estudo. O estudo incluiu pacientes com ANC ≥ 500/mm3, contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3, creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL, TGO/AST ou TGP/ALT séricas ≤ 3,0 x LSN , e bilirrubina direta sérica ≤ 2,0 mg/dL.

MDS-004 foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando 2 doses de lenalidomida oral versus placebo em indivíduos dependentes de transfusão de eritrócitos com SMD de risco baixo ou intermediário-1 de acordo com o IPSS, associada à anormalidade citogenética del 5q, com ou sem anormalidades citogenéticas adicionais. Este estudo foi conduzido em 2 fases: uma fase de tratamento duplo-cego (de até, no máximo, 52 semanas) na qual 205 indivíduos foram randomizados para receber 10 mg de lenalidomida por 21 dias de um ciclo de 28 dias (cíclico), 5 mg de lenalidomida continuamente ou placebo; e uma fase de extensão aberta (máximo de 105 semanas). Os indivíduos que concluíram com sucesso a fase duplo-cega e os indivíduos que não apresentaram pelo menos uma pequena resposta eritroide (50% de redução nas transfusões de eritrócitos) até a semana 16 do tratamento duplo-cego, tiveram o caráter cego quebrado e tornaram-se elegíveis para receber lenalidomida em tratamento aberto, nos regimes de administração de 5 mg ou 10 mg.

Fatores estimuladores de colônias de granulócitos foram permitidos para pacientes que desenvolveram neutropenia ou febre em associação com neutropenia.

As características basais dos pacientes e relacionadas à doença para os indivíduos nas populações com intenção de tratamento (ITT – Intent To Treat) de MDS-003 e MDS-004, estão resumidas a seguir.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Características basais demográficas e relacionadas à doença nos estudos MDS-003 e MDS-004 (populações ITT) Idade (anos) n Média

DP

Mediana Mín, Máx Distribuição da idade ≤ 65 > 65 Sexo Masculino Feminino Raça Branca Hispânica Asiática/Ilhas do Pacífico Outras Duração da SMD (anos) n Média

DP

Mediana Mín, Máx Anormalidade cromossômica 5q (31-33) Sim Não Ausente Pontuação IPSS (baseada na revisão central)a Baixa (0) Intermediária-1 (0,5-1,0) Intermediária-2 (1,5-2,0) Alta (≥ 2,5) Ausente Classificação FABb pelo investigador

AR ARSA AREB LMMC AREB-T

Ausente Classificação FABb pela revisão central

AR ARSA AREB AREB-T LMMC LMC

Leucemia aguda Não classificável Amostra não adequada do diagnóstico Outros ou Ausente REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 MDS-003 MDS-004 148 70,0 10,50 71,0 37,0; 95,0 n (%) 48 (32,4) 100 (67,6) n (%) 51 (34,5) 97 (65,5) n (%) 143 (96,6) 3 (2,0) 2 (1,4) 0 (0,0) 205 67,3 10,66 68,0 36,0; 86,0 n (%) 82 (40,0) 123 (60,0) n (%) 49 (23,9) 156 (76,1) n (%) 202 (98,5) 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,5) 148 3,4 3,29 2,5 0,1; 20,7 n (%) 148 (100) 0 (0,0) 0 (0,0) n (%) 49 (33,1) 69 (46,6) 7 (4,7) 2 (1,4) 21 (14,2) n (%) 95 (64,2) 12 (8,1) 40 (27,0) 1 (0,7) 0 (0,0) 0 (0,0) n (%) 78 (52,7) 16 (10,8) 30 (20,3) 0 (0,0) 3 (2,0) 0 (0,0) 1 (0,7) 20 (13,5)

NA

0 (0,0) 205 3,6 3,57 2,6 0,2; 29,2 n (%) 191 (93,2) 4 (2,0) 10 (4,9) n (%) 68 (33,2) 75 (36,6) 10 (4,9) 1 (0,5) 51 (24,9) n (%) 147 (71,7) 15 (7,3) 36 (17,6) 0 (0,0) 1 (0,5) 6 (2,9) n (%) 106 (51,7) 24 (11,7) 22 (10,7) 1 (0,5) 3 (1,5) 1 (0,5) 0 (0,0)

NA

39 (19,0) 9 (4,4) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA a Pontuação IPSS = soma de blastos medulares + cariótipo + pontuação de citopenia. Baixo (pontuação combinada = 0), Intermediário-1 (pontuação combinada = 0,5 a 1,0), Intermediário-2 (pontuação combinada = 1,5 a 2,0), Alto (pontuação combinada ≥ 2,5); Pontuação combinada = (pontuação de blastos medulares + pontuação de cariótipo + pontuação de citopenia).

b Classificação Franco-Americana-Britânica (FAB) da SMD: LMC = leucemia mieloide crônica; LMMC = leucemia mielomonocítica crônica; AR = anemia refratária; AREB = anemia refratária com excesso de blastos;

AREB-T = anemia refratária com excesso de blastos em transformação; ARSA = anemia refratária com sideroblastos em anel.

DP = desvio padrão O IWG (International Working Group) definiu que o critério para uma resposta hematológica maior é a melhora sustentada por, no mínimo, 8 semanas consecutivas (56 dias). No estudo MDS-003, a independência da transfusão foi definida como um período de, no mínimo, 56 dias consecutivos durante o qual não foram realizadas transfusões e a concentração de hemoglobina (Hb) aumentou em, no mínimo, 1 g/dL. No estudo MDS-004, o desfecho primário de eficácia aumentou o período de independência da transfusão para 6 meses (182 dias).

Os resultados gerais de eficácia para as populações ITT estão demonstrados na tabela a seguir.

Os resultados do desfecho primário (independência da transfusão em 182 dias) para o estudo MDS-004 são fornecidos porém, para fins de comparação entre estudos, os resultados são mostrados pelos critérios do IWG. Os resultados para o grupo 5 mg no MDS-004 não estão apresentados.

As taxas de independência da transfusão de eritrócitos não foram afetadas pela idade ou sexo.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Parâmetro de eficácia Independência de transfusão Aumento de Hb (g/dL)b Tempo até a independência de transfusão (semanas)c Duração da respostad Estatística Número de indivíduos Número (%) de indivíduos independentes de transfusão (56 dias)a IC de 95% exato Número (%) de indivíduos independentes de transfusão (182 dias)^ IC de 95% exato Número de indivíduos Mediana Média (DP) Mín, Máx Número de indivíduos Mediana Média (DP) Mín, Máx Número de indivíduos independentes de transfusão Número (%) de indivíduos que progrediram (receberam transfusão após a resposta) Número (%) de indivíduos que mantiveram a independência da transfusão (classificado e ) Mediana (estimativa Kaplan-Meier) MDS-003 10 mg Geral N = 148 148 97 (65,5) MDS-004 * 10 mg Cic N = 69 69 42 (60,9) Placebo N = 67 67 5 (7,5) 57,3; 73,2 86 (58,1) 48,4; 72,4 37 (53,6) 2,5; 16,6 4 (6,0) 49,7; 66,2 97 5,6 6,1 (4,04) 2,2; 40,7f 97 4,1 5,5 (6,56) 0,3; 49,0 97 41,2; 65,7 42 6,2 5,8 (1,92) 1,8; 10,0 42 4,6 5,4 (3,74) 0,3; 14,7 42 1,7; 14,6 5 2,6 2,6 (1,1) 1,5; 4,4 5 0,3 6,4 (10,3) 0,3; 24,1 5 57 (58,8) 12 (28,6) 1 (20,0) 40 (41,2) 30 (71,4) 4 (80,0) Duração da resposta 114,4

NE NE

de independência da IC de 95% 78,4; 153,7 106,0; NE 9,1; NE transfusão (semanas) IC = intervalo de confiança; Cont = contínuo (28 dias em um ciclo de 28 dias); Cic = cíclico (21 dias em um ciclo de 28 dias); Hb = hemoglobina; ITT = intenção de tratamento; Máx = máximo; Mín = mínimo; DP = desvio padrão.

* Com base na resposta de independência da transfusão de eritrócitos para os indivíduos na fase duplo-cega que se tornaram independentes da transfusão de eritrócitos por no mínimo 56 dias.

^ Resposta de independência da transfusão de eritrócitos para os indivíduos na fase duplo-cega que se tornaram independentes da transfusão de eritrócitos por no mínimo 182 dias (desfecho primário do MDS-004).

a A ausência de infusão intravenosa de qualquer transfusão de eritrócitos durante qualquer sequência consecutiva de 56 dias durante o período de tratamento e um aumento na Hb de no mínimo 1 g/dL, desde o mínimo durante o período de triagem/basal até o máximo durante o período de independência da transfusão, exceto os primeiros 30 dias após a última transfusão antes do período livre de transfusão.

b Alteração na concentração de Hb desde a visita basal até o valor máximo durante o período de resposta, no qual o período de resposta foi definido como o tempo desde 30 dias após a última transfusão antes da independência da transfusão até a próxima transfusão ou até a última avaliação para os indivíduos que não receberam uma transfusão subsequente durante o período do estudo.

c Medido do dia da primeira dose do medicamento em estudo até o primeiro dia do primeiro período de 56 dias livre de transfusão de eritrócitos.

d Medido do primeiro dia dos 56 dias consecutivos durante os quais o indivíduo permaneceu livre de transfusões de eritrócitos até a data da primeira transfusão de eritrócitos após este período.

e A duração da resposta foi classificada na data da última visita para os indivíduos que mantiveram a independência da transfusão.

f O indivíduo 0383002 apresentou uma medida do valor de Hb laboratorial local de 40,7 g/dL. Este valor foi questionado, porém não foi resolvido pelo centro de pesquisa antes do fechamento do banco de dados.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Os critérios do IWG-200 para a avaliação da resposta citogenética exigem um mínimo de 20 metáfases analisáveis basais e pós-basais utilizando técnicas citogenéticas convencionais. Uma resposta citogenética maior é definida como nenhuma anormalidade citogenética detectável caso haja uma anormalidade pré-existente, enquanto que uma resposta menor exige ≥ 50% de redução em metáfases anormais. Os indivíduos foram elegíveis para serem avaliados quanto a uma resposta citogenética quando ≥ 20 metáfases foram analisadas na visita basal durante o período de 56 dias imediatamente anterior ao primeiro dia da administração do medicamento em estudo e ≥ 20 metáfases foram analisadas no mínimo uma vez nas visitas pós-basais utilizando técnicas citogenéticas convencionais. As respostas citogenéticas para os indivíduos avaliáveis na população ITT do estudo MDS-003 e da porção duplo-cega do MDS-004, estão resumidas na tabela a seguir.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Estudo MDS-003 Estudo MDS-004 Lenalidomida Lenalidomida Placebo 10 mg 10 mg QD* QD* Geral Cic

ITT

N = 88b N = 61b N = 50b Resposta maior [n (%)] 36 (40,9) 15 (24,6) 0 (0,0) Resposta menor [n (%)] 27 (30,7) 12 (19,7) 0 (0,0)

MITT

N = 52b N = 40b N = 35b Resposta maior [n (%)] 18 (34,6) 10 (25,0) 0 (0,0) Resposta menor [n (%)] 20 (38,5) 7 (17,5) 0 (0,0) Cic = cíclico (21 dias de um ciclo de 28 dias); QD (quaque die) = uma vez ao dia.; MITT = intenção de tratamento modificada.

a Resposta maior = nenhuma anormalidade citogenética detectável no caso de anormalidade pré-existente presente. Resposta menor = ≥ 50% de redução no percentual de metáfases anormais.

b Número de indivíduos que foram avaliáveis quanto à resposta citogenética e que apresentaram no mínimo 20 metáfases analisáveis na visita basal e no mínimo em uma visita pós-basal.

Resposta citogenéticaa A proporção de indivíduos na população ITT no estudo MDS-003 que obtiveram independência da transfusão foi significativamente maior entre os indivíduos que apresentaram qualquer resposta citogenética (maior + menor) em comparação àqueles indivíduos que não apresentaram resposta citogenética [62 de 63 indivíduos (98,4%) versus 9 de 25 indivíduos (36%); p < 0,001]. Uma tendência semelhante foi observada para a população ITT no estudo MDS-004, porém as diferenças na independência da transfusão de eritrócitos entre os indivíduos que apresentaram respostas citogenéticas e aqueles que não apresentaram, não alcançaram a significância (p = 0,508). A associação entre a resposta citogenética e a independência da transfusão foi mais pronunciada no grupo de tratamento com 10 mg em comparação ao grupo com 5 mg.

2.6 Linfoma folicular (LF) e linfoma de zona marginal (LZM) Dois estudos patrocinados pela Celgene foram conduzidos para avaliar a eficácia e a segurança de lenalidomida em combinação com rituximabe (regime R2) para o tratamento de pacientes com linfoma folicular ou linfoma de zona marginal previamente tratados.

2.6.1 Estudo CC-5013-NHL-007 (AUGMENT) O estudo CC-5013-NHL-007 (AUGMENT, NCT01938001) foi um estudo de Fase 3 controlado, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, desenhado para comparar a eficácia e segurança da lenalidomida em combinação com rituximabe (braço R2) versus rituximabe mais placebo (braço controle) em pacientes com LF previamente tratados (Grau 1 a 3a) ou LZM (tecido linfoide associado à mucosa – MALT, nodal ou esplênico) que apresentavam doença mensurável, necessitavam de tratamento e não eram refratários ao rituximabe. Os pacientes tinham um diagnóstico de FL avaliado pelo investigador (Grau 1, 2 ou 3a) ou LZM, foram previamente tratados com terapia sistêmica, tinham doença recidivante/refratária após o último tratamento, não foram refratários ao rituximabe, tinham lesões mensuráveis e tinham função adequada da medula óssea, função hepática e função renal. Os pacientes foram randomizados 1:1 para o braço R2 ou o braço controle.

A lenalidomida foi administrada por via oral 20 mg uma vez a dia durante os primeiros 21 dias de ciclos repetidos de 28 dias durante 12 ciclos ou até toxicidade inaceitável.

A dose de rituximabe foi de 375 mg/m2 por semana no ciclo 1 (Dias 1, 8, 15 e 22) e no Dia 1 de cada ciclo de 28 dias dos ciclos 2 a 5. Todos os cálculos de dose de rituximabe foram baseados na área de superfície corporal (ASC) do paciente, usando o peso real do paciente.

Ajustes de dose para a lenalidomida foram permitidos com base em achados clínicos e laboratoriais. Um paciente com insuficiência renal moderada (≥ 30 a < 60 mL/ minuto) recebeu uma dose inicial de lenalidomida menor de 10 mg por dia, no mesmo esquema. Após 2 ciclos, a dose de lenalidomida pode ser aumentada para 15 mg uma vez a dia nos REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Dias 1 a 21 de cada ciclo de 28 dias se o paciente tolerar a medicação. A dose de rituximabe não foi reduzida. A dose de rituximabe pode ser interrompida e modificada de acordo com as diretrizes de prática clínica da instituição do investigador (por exemplo, divisão de dose ou banda de dose) e de acordo com informações de bula aprovadas para rituximabe.

As características demográficas e relacionadas à doença foram semelhantes nos dois grupos de tratamento e refletiram uma ampla população de pacientes com LF previamente tratados (vide tabela a seguir).

Características basais demográficas e relacionadas à doença no AUGMENT Idade (anos) Mediana (Min, Max) Distribuição da idade, n (%) < 65 anos ≥ 65 anos Sexo, n (%) Masculino Feminino Raça Branco Outros Não coletado ou reportado Área de superfície corporal (ASC, m2) Mediana (Min, Max) Estágio do LF/LZM no momento do diagnóstico (investigator), n (%)

LF

LF Grau 1 LF Grau 2 LF Grau 3a

LZM

0

1 2 Carga tumoral alta basal, n (%) Sim Não Número de terapias antilinfoma sistêmicas anteriores 1 >1 Lenalidomida + Rituximabe (braço R2) N = 178 Rituximabe + Placebo (braço controle) N = 180 64,0 (26,0; 86,0) 62,0 (35,0; 88,0) 96 (53,9) 82 (46,1) 107 (59,4) 73 (40,6) 75 (42,1) 103 (57,9) 97 (53,9) 83 (46,1) 118 (66,3) 54 (30,3) 6 (3,4) 115 (63,9) 64 (35,6) 1 (0,60) 1,8 (1,4; 3,1) 1,8 (1.3; 2,7) 147 (82,6) 50 (28,1) 75 (42,1) 22 (12,4) 31 (17,4) 148 (82,2) 62 (34,4) 61 (33,9) 25 (13,9) 32 (17,8) 52 (29,2) 55 (30,9) 69 (38,8) 2 (1,1) 67 (37,2) 58 (32,2) 54 (30,0) 1 (0,6) 116 (65,2) 60 (33,7) 2 (1,1) 128 (71,1) 50 (27,8) 2 (1,1) 97 (54,5) 81 (45,5) 86 (47,8) 94 (52,2) 102 (57,3) 76 (42,7) 97 (53,9) 83 (46,1) a) ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group b) FLIPI = Índice de Prognóstico Internacional para linfoma folicular O desfecho primário de eficácia foi sobrevida livre de progressão (SLP), definida como o tempo desde a data da randomização até a primeira documentação da progressão da doença (por avaliação IRC usando critérios modificados REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA de resposta do IWG de 2007) ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. A sobrevida global foi um desfecho secundário. A análise primária da SLP foi baseada na avaliação do comitê de revisão independente para a população com intenção de tratamento.

Lenalidomida mais rituximabe (braço R2) reduziu significativamente o risco de progressão da doença ou morte em 54% em comparação com o braço controle (HR = 0,46; 95% IC: 0,34, 0,62, p < 0,0001). Houve uma melhora significativa na SLP mediana para o braço R2 (39,4 meses) em comparação com o braço controle (14,1 meses). Para sobrevida global, houve uma tendência positiva para o braço R2 versus o braço controle com a taxa de risco de 0,61 (IC 95% 0,33; 1,13); no entanto, esses dados não estão maduros. Os resultados de eficácia para a população com intenção de tratamento (ITT) pela revisão do Comitêde Revisão Independente (IRC) são apresentados na tabela a seguir. A eficácia do tratamento com R2 foi semelhante entre os pacientes que apresentaram neutropenia de Grau 3 ou 4 e os que não sofreram neutropenia de Grau 3 ou 4.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Resultados de eficácia do AUGMENT (população com intenção de tratamento) Duração mediana de acompanhamento (min, max) (meses) SLP (FDA regras de censura) Pacientes com evento, n (%) Censurado, n (%) SLP, medianaa [95% IC] (meses) HRb [95% IC] Teste log-rank, valor pc SLP (EMA regras de censura) Pacientes com evento, n (%) Censurado, n (%) SLP, medianaa [95% IC] (meses) HRb [95% IC] Teste log-rank, valor pc SLP2 Pacientes com evento, n (%) Censurado, n (%) SLP, medianaa [95% IC] (meses) HRb [95% IC] Teste log-rank, valor pc Melhor resposta, n (%) (IRC, 2007 IWCRC) Resposta completa (RC) Resposta parcial (RP) Resposta objetiva (RC + RP), n (%) [95% IC]d (IRC, 2007 IWCRC) valor p, teste de Cochran–Mantel–Haenszelc Duração da resposta, medianaa [95% IC] (meses) (IRC, 2007 IWCRC) Número de eventos, n (%) HR b [95% IC] Teste log-rank, valor pc Pacientes com duração de resposta ≥ 24 meses, n (%) [95% IC] Melhor resposta, n (%) (IRC, 1999 IWCRC) Resposta completa (RC) Resposta completa, não confirmada (RCu) Resposta parcial (RP) Resposta objetiva (RC + RCu + RP), n (%) [95% IC]d (IRC, 1999 IWCRC) valor p, teste de Cochran–Mantel–Haenszelc Resposta completa (RC + RCu), n (%) [95% IC]d (IRC, 1999 IWCRC) valor p, teste de Cochran–Mantel–Haenszelc Duração da resposta, medianaa [95% IC] (meses) (IRC, 1999 IWCRC) Pacientes com duração de resposta ≥ 24 meses, n (%) [95% IC] (IRC, 1999 IWCRC) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Lenalidomida + Rituximabe Braço (R2) (N=178) 28,5 (0,1; 50,9) Rituximabe + Placebo Braço controle (N=180) 28,2 (0,6; 51,3) 68 (38,2) 115 (63,9) 110 (61,8) 65 (36,1) 39,4 [ 22,9; NE] 14,1 [ 11,4; 16,7] 0,46 [ 0,34; 0,62] < 0,0001 68 (38,2) 117 (65,0) 110 (61,8) 63 (35,0) 39,4 [24,9; NE] 14,1 [11,4; 16,7] 0,45 [ 0,33; 0,61] < 0,0001 28 (15,7) 150 (84,3) NE [NE, NE] 0,52 [0,32; 0,82] p=0,0046 60 (33,7) 78 (43,8) 138 (77,5) [70,7; 83,4] 36,6 [22,9; NE] < 0,0001 50 (27,8) 130 (72,2) NE [NE, NE] 33 (18,3) 63 (35,0) 96 (53,3)d [45,8; 60,8] 21,7 [12,8; 27.6] 48 (34,8) 51 (53,1) 0,53 [0,36; 0,79] p=0,0015 59,0 (48,7; 67,9) 42,5 (31,1; 53,5) 60 (33,7) 13 (7,3) 65 (36,5) 138 (77,5) [70,7; 83,4] 32 (17,8) 8 (4,4) 56 (31,1) 96 (53,3)d [45,8; 60,8] < 0,0001 73 (41,0) [33,7; 48,6] 40 (22,2)d [16,4; 29,0] 36,6 [22,9; NE] 59,0 (48,7; 67,9) p=0,0002 21,7 [12,8; 27,6] 42,5 (31,1; 53,5) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Duração mediana de acompanhamento (min, max) (meses) SLP (FDA regras de censura) Transformação histológica [Investigador], n (%) Tempo para o próximo tratamento antilinfoma, Número de pacientes com eventos, n (%) Mediana (95% IC)a (meses) HRb [95% IC] Teste log-rank, valor pc Sobrevida global (SG) Pacientes com eventos, n (%) Óbito Censurado, n (%) SG, medianaa [95% IC]b (meses) HR [95% IC]b Taxa SG no Ano 1 [95% IC] Taxa SG no Ano 2 [95% IC] Lenalidomida + Rituximabe Braço (R2) (N=178) 28,5 (0,1; 50,9) Rituximabe + Placebo Braço controle (N=180) 28,2 (0,6; 51,3) 2 (1,1) 10 (5,6) 49 (27,5) NE (NE; NE) 0,54 (0,38; 0,78) p=0,0007 80 (44,4) 32,2 (23,2; NE) 16 (9,0) 26 (14,4) 162 (91,0) 154 (85,6) NE [NE; NE] NE [NE; NE] 0,61 [0,33; 1,13] 95,8 (91,4; 98,0) 96,0 (91,9; 98,1) 92,6 (87,3; 95,7) 87,2 (81,0; 91,5) Corte de dados: 22 Junho 2018 HR: razão de risco, SLP: sobrevida livre de progressão, SG: sobrevida global, IC: intervalo de confiança a A mediana foi baseada na estimativa de Kaplan-Meier.

b A partir do modelo de risco proporcional de Cox, ajuste para os fatores de estratificação mencionados com o valor p.

c valor p do teste log-rank estratificado pelo tratamento com rituximabe prévio (sim; não), tempo desde a última terapia antilinfoma (<= 2; > 2 anos), e histologia da doença (LF; LZM).

d Intervalo de confiança exato para distribuição binomial.

Curva de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão pela avaliação IRC entre o braço R2 versus braço controle (população ITT) – corte de dados: 22 Junho 2018.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Curva de Kaplan-Meier da sobrevida global entre o braço R2 versus braço controle (população ITT) – corte de dados: 22 Junho 2018.

2.6.2 Estudo CC-5013-NHL-008 (MAGNIFY) O estudo CC-5013-NHL-008 (MAGNIFY, NCT01996865) foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, desenhado para comparar a eficácia e segurança da lenalidomida em combinação com rituximabe (R2) na terapia de manutenção (para 18 ciclos) seguida pela terapia de manutenção opcional com lenalidomida em monoterapia (para progressão) versus manutenção com rituximabe em monoterapia (para 18 ciclos) após 12 ciclos de terapia de indução (período de tratamento inicial) com lenalidomida mais rituximabe (R2) em pacientes com linfoma folicular refratário/recidivado Grau 1-3b, linfoma folicular transformado, linfoma de zona marginal ou linfoma de células do manto (LCM). Os dados são apresentados a partir da fase de indução de braço único (12 ciclos) da terapia de R2 em pacientes com LF Grau 1-3a somente.

A lenalidomida 20 mg foi administrada nos Dias 1-21 de ciclos repetidos de 28 dias por até 12 ciclos ou até toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento.

A dose de rituximabe foi de 375 mg/m2 por semana no ciclo 1 (Dias 1, 8, 15 e 22) e no Dia 1 de cada ciclo de 28 dias (ciclos 3, 5, 7, 9 e 11). Todos os cálculos de dose de rituximabe foram baseados na área de superfície corporal (ASC) do paciente, usando o peso real do paciente.

O estudo incluiu pacientes com um diagnóstico de Grau 1, 2, 3a, 3b avaliado pelo investigador para LF, LF transformado, LZM ou LCM Estágio I a IV, que foram previamente tratados para o seu linfoma, foram refratários ou tiveram uma recaída após o último tratamento, tiveram pelo menos uma lesão nodal ou extranodal mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética, e tinham função adequada da medula óssea, função hepática e função renal.

Ajustes de dose foram permitidos com base em achados clínicos e laboratoriais.

As características demográficas e relacionadas à doença foram semelhantes nos dois grupos de tratamento e refletiram uma ampla população de pacientes com LF previamente tratados (vide tabela a seguir).

0

1 2 Ausente Estágio basal LF, n (%) (N=186) 1 2 3a

LZM

0

1 2 3 ≥4 Corte de dados: 1 Maio 2017.

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group.

a Paciente tinha 0 (n=2) ou 1 terapia sistêmica prévia.

Total de Pacientes (N=232) 66,0 35; 91 105 (45,3) 127 (54,7) 126 (54,3) 106 (45,7) 216 (93,1) 2 (0,9) 9 (3,9) 3 (1,3) 2 (0,9) 2,0 1,3; 2,9 106 (45,7) 117 (50,4) 7 (3,0) 2 (0,9) 68 (36,6) 89 (47,8) 29 (15,6) 46 (19,8) 154 (66,4) 78 (33,6) 2,0 1; 8 99 (42,7) a 133 (57,3) 2 (0,9) 97 (41,8) 60 (25,9) 32 (13,8) 41 (17,7) Para a análise interina (12 ciclos de terapia), o desfecho primário de eficácia foi a taxa de resposta global (TRG) usando REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA melhor resposta e antes de qualquer terapia de antilinfoma subsequente (TRG incluindo resposta completa [RC], RCu [RC não confirmada] e RP [parcial resposta]) usando uma modificação dos Critérios de Resposta do Grupo de Trabalho Internacional de 1999 (IWGRC) para o linfoma maligno. A taxa de resposta foi baseada na avaliação do investigador.

Os desfechos secundários incluíram taxa de resposta completa e duração da resposta.

Os resultados de eficácia são apresentados na tabela a seguir para a população com avaliação da eficácia de indução (IEE) (N = 187).

Uma TRG (RC, RCu, RP) foi observada em 127 pacientes (67,9%, [IC 95% 60,7%, 74,5%]) da população de IEE.

Respostas semelhantes foram observadas em pacientes com LF Grau 1 a 3a e LZM. A duração mediana da resposta ainda não havia sido atingida (não estimada no momento da análise interina). Um total de 74,7% dos pacientes mantiveram suas respostas aos 24 meses.

Resultados de eficácia do MAGNIFY Desfecho de eficácia Avaliação do Investigador (N=187) a Categoria de Melhor Resposta, n (%) (1999

IWGRC)

Taxa de Resposta Global (RC+RCu+RP) 127 (67,9) [60,7; 74,5] [95% IC] Resposta Completa (RC+RCu) 79 (42,2) [35,1; 49,7]

RC

33 (17,6) RCu 46 (24,6) Resposta Parcial (RP) 48 (25,7) Duração da Resposta Global (RC+RCu+RP) (meses) (1999 IWGRC)

N

127 Mediana [95% IC] b NE [NE; NE] Número de eventos, n (%) 17 (13,4) Observações censuradas, n (%) 110 (86,6) Pacientes com duração de respota ≥ 24 meses, 74,7 [61,8; 83,8] % [95% IC] Transformação histológica [Investigador], n 1 (< 1) (%) Corte de dados: 01 Maio 2017.

IC: intervalo de confiança, RC: resposta completa, RCu: resposta completa não confirmada NE: Não estimável a IEE – todos os pacientes na população ITT de indução que receberam pelo menos uma dose da terapia inicial e que tiveram pelo menos uma avaliação de eficácia pós-basal incluindo indivíduos que morreram ou progrediram antes da primeira avaliação do estudo.

b Estatística obtida do método Kaplan-Meier method. Erro padrão é baseado na fórmula de Greenwood.

2.7 Linfoma de células do manto refratário/recidivado Dois estudos patrocinados pela Celgene foram conduzidos para avaliar a eficácia e a segurança de lenalidomida no tratamento de pacientes com linfoma de células do manto (LCM) que eram refratários ou recidivantes em relação ao seu tratamento anterior.

2.7.1 Estudo MCL-001 O estudo MCL-001 foi um estudo de Fase 2, multicêntrico, de braço único, aberto, de lenalidomida em monoterapia, desenhado para avaliar a segurança e a eficácia de lenalidomida em pacientes com linfoma de células do manto que REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA recidivaram ou foram refratários a bortezomibe ou a um regime com bortezomibe. Lenalidomida foi administrada nos dias 1-21 do ciclo repetido de 28 dias até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento.

O estudo incluiu pacientes que tinham no mínimo 18 anos de idade com LCM comprovada por biópsia, com doença mensurável por diagnóstico de imagem de secção transversal por tomografia computadorizada. Foi exigido que os pacientes tivessem recebido tratamento anterior com uma antraciclina ou mitoxantrona, ciclofosfamida, rituximabe e bortezomibe, isolados ou em combinação. Foi exigido que os pacientes tivessem doença recidivante, refratária ou progressiva, documentada, após o tratamento com bortezomibe ou com um regime com bortezomibe. Os pacientes foram admitidos com ANC ≥ 1500 células/mm3, contagens de plaquetas ≥ 60.000/células/mm3, TGO/AST ou TGP/ALT séricas < 3,0 x LSN, a menos que houvesse evidência documentada de envolvimento hepático por linfoma, bilirrubina total sérica < 1,5 x LSN, exceto em casos de síndrome de Gilbert ou envolvimento hepático por linfoma documentado, e depuração da creatinina calculado (equação de Cockcroft-Gault) de ≥ 30 mL/min.

Ajustes de dose foram permitidos com base nos achados clínicos e laboratoriais. Para pacientes com uma dose inicial de 10 mg diariamente em decorrência de comprometimento renal moderado, as reduções de dose foram permitidas sequencialmente para 7,5 mg, 5 mg e 2,5 mg. A tabela a seguir resume as características basais demográficas e relacionadas à doença.

0

1 2 3 Duração da LCM (anos), n (%) <3 ≥3 Estágio da LCM na visita basal, n (%)

I II III IV

Pontuação do grupo MIPI na visita basal c, n (%) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Pacientes totais (N=134) 67,2 (8,38) 67,0 43,0; 83,0 49 (36,6) 85 (63,4) 108 (80,6) 26 (19,4) 128 (95,5) 3 (2,2) 1 (0,7) 2 (1,5) 43 (32,1) 73 (54,5) 17 (12,7) 1 (0,7) 52 (38,8) 82 (61,2) 5 (3,7) 5 (3,7) 27 (20,1) 97 (72,4) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Características demográficas Pacientes totais (N=134) 39 (29,1) 51 (38,1) 39 (29,1) 5 (3,7) Baixa Intermediária Alto Ausente Avaliação anterior da medula óssea, n (%) Positiva 55 (41,0) Negativa 52 (38,8) Indeterminada 8 (6,0) Ausente 19 (14,2) Carga tumoral na visita basal d, n (%) Elevada 77 (57,5) Baixa 54 (40,3) Ausente 3 (2,2) Doença maciça na visita basal e, n (%) Sim 44 (32,8) Não 87 (64,9) Ausente 3 (2,2) Número de terapias antilinfoma sistêmicas anteriores Média (DP) 4,0 (1,79) Mediana 4,0 Mínimo, máximo 2,0; 10,0 Número de Terapias Antilinfoma Sistêmicas Anteriores, n (%) <3 29 (21,6) ≥3 105 (78,4) Número de Indivíduos que Receberam Regime Anterior Contendo, n (%):

Antraciclina/mitoxantrona 133 (99,3) Ciclofosfamida 133 (99,3) Rituximabe 134 (100,0) Bortezomibe 134 (100,0) Refratário 81 (60,4) Recidivado 51 (38,1) Ausente 2 (1,5) Transplante anterior de medula óssea ou células-tronco, n 39 (29,1) (%) Autólogo 39 (29,1) Alogênico 0 (0,0) Radioterapia anterior, n (%) 27 (20,1) a) DP = desvio padrão b) ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group c) MIPI = Índice de Prognóstico Internacional para LCM d) Carga tumoral elevada é definida como no mínimo uma lesão que possui ≥ 5 cm de diâmetro ou 3 lesões que possuem ≥ 3 cm de diâmetro e) Doença maciça é definida como no mínimo uma lesão com ≥ 7 cm de maior diâmetro Os desfechos primários de eficácia em MCL-001 foram a taxa de resposta global (TRG) e a duração da resposta (DR).

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Os critérios de resposta modificados do Workshop Internacional do Linfoma (Cheson, 1999) foram utilizados para avaliar e categorizar cada resposta do paciente. A DR é definida como o tempo desde a resposta inicial (no mínimo resposta parcial - RP) até a progressão documentada da doença. Uma visão geral dos resultados de eficácia para a população com intenção de tratamento (ITT) pela revisão do Comitê de Revisão Independente (IRC) é apresentada na tabela a seguir.

Resultados de eficácia de MCL-001 Desfecho de eficácia:

Categoria de melhor resposta, n (%) Taxa de resposta global (RC+RCu+RP) [IC de 95%] Resposta completa (RC+RCu)

RC

RCu Resposta parcial (RP) Doença estável (DE) Doença progressiva (DP) Sem avaliação da resposta Duração da resposta global (RC + RCu + RP) (meses)

N

Mediana [IC de 95%] Mínimo, máximo Número de eventos, n (%) Observações classificadas, n (%) Acompanhamento mediano a Duração da resposta completa (RC + RCu) (meses)

N

Mediana [IC de 95%] Mínimo, máximo Número de eventos, n (%) Observações classificadas, n (%) Acompanhamento mediano a A mediana é a mediana univariada sem ajuste para classificação 2.7.2 Avaliação IRC (N=134) 37 (27,6) [20,24; 36,00] 10 (7,5) [3,64; 13,30] 2 (1,5) 8 (6,0) 27 (20,1) 39 (29,1) 35 (26,1) 23(17,2) 37 16,64 [7,73; 26,73] 0,0329; 29,1616 17 (45,9) 20 (54,1) 5,82 10 16,64 (5,0630; 16,6335) 1,8082; 16,6356 3 (30,0) 7 (70,0) 5,31 Estudo MCL-002 O estudo MCL-002 foi um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, controlado, de Fase 2, para comparar a eficácia e a segurança da lenalidomida em monoterapia versus um agente único de escolha do investigador em pacientes com LCM que foram refratários ao seu último regime ou que recidivaram de uma a três vezes. Os pacientes que tinham no mínimo 18 anos de idade com LCM comprovada histologicamente e doença mensurável por tomografia computadorizada foram incluídos no estudo. Foi exigido que os pacientes tivessem recebido tratamento anterior adequado com no mínimo um regime anterior de combinação de quimioterapia com um agente alquilante, e constituído de antraciclina e/ou citarabina e/ou fludarabina (com ou sem rituximabe). Além disso, os pacientes precisavam ser não elegíveis para quimioterapia intensiva e/ou transplante no momento da inclusão no estudo. Os pacientes foram randomizados em 2:1 para o grupo lenalidomida ou controle.

Lenalidomida foi administrada via oral em 25 mg uma vez ao dia pelos primeiros 21 dias de ciclos repetidos de 28 dias até a progressão ou toxicidade inaceitável. O tratamento de escolha do investigador (grupo controle, N=84) consistiu de monoterapia com clorambucil (n=11), citarabina (n=8), rituximabe (n=27), fludarabina (n=18) ou gencitabina (n=20), selecionada antes da randomização.

Ajustes de dose foram permitidos com base nos achados clínicos e laboratoriais. Os pacientes com insuficiência renal REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA moderada deveriam receber uma dose inicial inferior de 10 mg de lenalidomida diariamente no mesmo cronograma.

A tabela a seguir resume as características basais demográficas e relacionadas à doença.

Características demográficas basais e relacionadas à doença em MCL-002 Grupo lenalidomida N = 170 Grupo controle N = 84 Idade (anos) Média ± DP 68,0 ± 9,38 67,5 ± 8,20 Mediana (Max, Min) 68,5 (44,0; 88,0) 68,5 (49,0; 87,0) Distribuição da idade, n (%) < 65 anos 55 (32,4) 27 (32,1) ≥ 65 anos 115 (67,6) 57 (67,9) Sexo, n (%) Masculino 123 (72,4) 63 (75,0) Feminino 47 (27,6) 21 (25,0) Estágio da LCM no diagnóstico, n (%)

I

3 (1,8) 2 (2,4)

II

10 (5,9) 1 (1,2)

III

30 (17,6) 20 (23,8)

IV

123 (72,4) 59 (70,2) Pontuação MIPI na visita basal (calculada a), n (%) Risco baixo 42 (24,7) 21 (25,0) Risco intermediário 66 (38,8) 37 (44,0) Risco elevado 60 (35,3) 25 (29,8) Pontuação ECOG na visita basal b, n (%) 0-1 142 (83,5) 73 (86,9) 2-4 27 (15,9) 11 (13,1) d Envolvimento da medula óssea na visita basal, n (%) Negativo 27 (15,9) 11 (13,1) Intermediário 4 (2,4) 3 (3,6) Positivo 21 (12,4) 13 (15,5) Carga tumoral e na visita basal, n (%) Elevada 81 (47,6) 28 (33,3) Baixa 78 (45,9) 50 (59,5) Doença maciça f na visita basal, n (%) Sim 37 (21,8) 13 (15,5) Não 122 (71,8) 65 (77,4) Número de terapias anti-linfoma anterior Mediana (Min, Max) 2,0 (1,5) 2,0 (1,4) Transplante Autólogo de Células Tronco 30 (17,6) 18 (21,4) Anterior, n (%) a) A alta carga tumoral é definida como ≥ 1 lesão com ≥ 5 cm de diâmetro ou 3 lesões cada com ≥ 3 cm de diâmetro pela revisão radiológica central b) Doença maciça é definida como ≥1 lesão com ≥ 7cm do maior diâmetro pela revisão radiológica central REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA O desfecho primário de eficácia no estudo MCL-002 foi a sobrevida livre de progressão (SLP), definida como o tempo desde a randomização até a primeira observação de progressão da doença ou morte decorrente de qualquer causa. A sobrevida global foi um desfecho secundário. Lenalidomida reduziu significativamente o risco de progressão da doença ou morte em 39% em comparação com o grupo controle (HR = 0,61; IC de 95%: 0,44; 0,84). Houve uma melhora significativa na SLP mediana para o grupo lenalidomida [37,6 semanas (8,7 meses)] em comparação com o grupo controle [22,7 semanas (5,2 meses)]. Os resultados de eficácia para a população com intenção de tratamento (ITT) pela revisão do Comitê de Revisão Independente (IRC) são apresentados na tabela a seguir.

Resultados de eficácia de MCL-002 Lenalidomida Controle

SLP

N = 170 N = 84 Pacientes com evento, n (%) 106 (62,4) 59 (70,2) Progressão 92 (54,1) 55 (65,5) Morte 14 (8,2) 4 (4,8) Classificados, n (%) 64 (37,6) 25 (29,8) SLP, mediana a [IC de 95%] b (semanas) 37,6 [24,0; 52,6] 22,7 [15,9, 30,1] HR sequencial [IC de 95%] e 0,61 [0,44; 0,84] Teste de classificação logarítmica sequencial, 0,004 valor p e Resposta a, n (%) Resposta completa (RC) 8 (4,7) 0 (0,0) Resposta parcial (RP) 60 (35,3) 9 (10,7) Doença estável (DE) b 50 (29,4) 44 (52,4) Doença progressiva (DP) 34 (20,0) 26 (31,0) Não realizado/Ausente 18 (10,6) 5 (6,0) TRG (RC, RCu, RP), n (%) [IC de 95%] c 68 (40,0) [32,58; 47,78] 9 (10,7) d [5,02, 19,37] Valor p e < 0,001 TRC (RC, RCu), n (%) [IC de 95%] c 8 (4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70; 100,00] e Valor p 0,043 Duração da resposta, mediana a [IC de 95%] 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3, 80,9] (semanas) HR [IC de 95%] 0,70 [0,29; 1,68] Valor p (teste de classificação logarítmica) 0,421 TTP, mediano a [IC de 95%] b (semanas) 39,3 [24,3; 52,9] 24,7 [15,9; 30,1] c HR [IC de 95%] 0,62 [0,45; 0,87] Teste de classificação logarítmica, valor p 0,005 Sobrevida Global Pacientes com eventos, n (%) 83 (48,8) 45 (53,6) Morte 83 (48,8) 45 (53,6) Classificados, n (%) 87 (51,2) 39 (46,4) c HR [IC de 95%] 0,89 [0,62; 1,28] Teste de classificação logarítmica, valor p 0,520 IC = intervalo de confiança; DMC = Comitê de Monitoramento de Dados; ITT = intenção de tratamento; HR = proporção de risco; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Índice Internacional de Prognóstico de Linfoma de Células do Manto; NA = não aplicável; SLP = sobrevida sem progressão; TCT = transplante de células tronco; EP = erro padrãoç TRG = taxa de reposta globalç TRC = taxa de resposta completaç TTP = tempo até a progressão.

a A mediana foi baseada na estimativa de KM.

b A faixa foi calculada como ICs de 95% sobre o tempo mediano de sobrevida.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA c A média e a mediana são as estatísticas univariadas sem ajuste quanto à classificação.

As variáveis de estratificação incluíram o tempo do diagnóstico até a primeira dose (< 3 anos e ≥ 3 anos), tempo desde a última terapia anterior antilinfoma sistêmica até a primeira dose (< 6 meses e ≥ 6 meses), TCT anterior (sim ou não), e MIPI na visita basal (risco baixo, intermediário e elevado).

e O teste sequencial foi baseado em uma média ponderada da estatística do teste de classificação logarítmica utilizando o teste de classificação logarítmica não estratificado para o aumento do tamanho da amostra e o teste de classificação logarítmica não estratificado para a análise primária. Os pesos são baseados em eventos observados no momento da terceira reunião do DMC, e baseados na diferença entre os eventos observados e esperados no momento da análise primária. A HR sequencial associada e o IC de 95% correspondente estão presentes.

d Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre Progressão por Revisão Central - População ITT 2.8 Dados de segurança pré-clínica 2.8.1 Fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce em ratos, doses orais de até 500 mg/kg de lenalidomida (aproximadamente 200 a 500 vezes as doses humanas de 25 e 10 mg, respectivamente, com base na área da superfície corporal) não causaram efeitos adversos sobre a saúde geral, os parâmetros de fertilidade masculinos ou femininos, ou sobre o desenvolvimento embrionário precoce.

2.8.2 Estudos de desenvolvimento embriofetal Estudos de toxicidade sobre o desenvolvimento embriofetal foram conduzidos em ratas, coelhas e macacas. Em ratas, doses orais de até 500 mg/kg de lenalidomida não afetaram o desenvolvimento embriofetal. Em macacas, as malformações ocorreram nos fetos na dose de 0,5 mg/kg, a mais baixa dose de lenalidomida testada. A exposição em macacas nesta dose [AUC (area under curve) de 378 ng•h/mL] foi 0,17 a 0,41 vezes a exposição de uma dose clínica humana de 25 mg/dia (AUC de 2262 ng•h/mL) e 10 mg/dia (933 ng•h/mL), respectivamente. As malformações variaram de membros posteriores rígidos e ligeiramente mal rotacionados na dose de 0,5 mg/kg/dia até malformações externas graves, tais como partes de extremidades dobradas, encurtadas, malformadas, mal rotacionadas e/ou parcialmente ausentes, oligo e/ou polidactilia, e/ou ânus não pérvio na dose de 4 mg/kg/dia. Defeitos dos membros e dos digitais foram correlacionados com achados esqueléticos na dose de ≥ 1 mg/kg/dia. Estas malformações foram similares àquelas observadas com o controle positivo talidomida, um agente teratogênico humano conhecido.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA No estudo definitivo do desenvolvimento embriofetal em coelhas, conduzido com doses de até 20 mg/kg/dia, a toxicidade materna foi observada com dose ≥ 10 mg/kg/dia, e uma dose de 20 mg/kg/dia resultou em um único aborto.

Na dose de ≥ 10 mg/kg/dia, a toxicidade no desenvolvimento consistiu no aumento da perda pós-implantação (reabsorções precoces e tardias e mortes intrauterinas), redução do peso corporal fetal, aumento da incidência de achados externos macroscópicos em fetos associados com morbidade, alterações esqueléticas e de partes moles. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL - no-observed-adverse-effect level) para a toxicidade materna e do desenvolvimento foi 3 mg/kg/dia. A exposição das coelhas a esta dose (AUC de 2836 ng•h/mL) foi 1,3 a 3 vezes a exposição das doses clínicas humanas de 25 mg/dia (AUC de 2262 ng•h/mL) ou 10 mg/dia (933 ng•h/mL), respectivamente.

2.8.3 Desenvolvimento pré e pós-natal Em um estudo de toxicidade sobre o desenvolvimento pré e pós-natal em ratas, o ganho de peso corporal materno diminuiu durante a gestação e aumentou durante a última semana do período de lactação na dose de 500 mg/kg/dia;

estes efeitos foram considerados relacionados com o tratamento, porém não adversos. A maturação sexual da prole masculina foi marginalmente atrasada nas doses de 100, 300 e 500 mg/kg/dia, e o ganho de peso corporal discretamente menor das fêmeas F1 durante a gestação foi observado na dose de 500 mg/kg/dia. Estes efeitos estavam relacionados ao tratamento, porém não foram considerados adversos. Não houve outros efeitos adversos sobre a viabilidade, crescimento ou comportamento da prole. Portanto, o NOAEL para os efeitos maternos, gerais e reprodutivos, e para o desenvolvimento da prole foi 500 mg/kg/dia (aproximadamente 200 a 500 vezes as doses humanas de 25 e 10 mg, respectivamente, com base na área de superfície corporal).

2.8.4 Estudos de carcinogenicidade Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com lenalidomida, uma vez que seu uso pretendido é no tratamento de câncer avançado. Em ratos que receberam lenalidomida via oral por 26 semanas (até 300 mg/kg/dia), não foram identificadas lesões hiperplásicas ou proliferativas nas necropsias da fase de administração ou da fase de recuperação (4 semanas após a última dose). Em macacos que receberam lenalidomida via oral por 52 semanas (até 2 mg/kg/dia), não foram identificadas alterações neoplásicas ou pré-neoplásicas na necropsia da fase de administração.

2.8.5 Estudos de mutagênese Lenalidomida foi negativa para mutagenicidade no ensaio de mutação reversa bacteriana e não induziu aberrações cromossômicas em linfócitos humanos do sangue periférico em cultura ou mutações no loco da timidina quinase das células de linfoma de camundongos L5178y. Lenalidomida não aumentou a transformação morfológica no ensaio embrionário de Hamster Syrian ou induziu micronúcleos na medula óssea de ratos que receberam doses de até 2000 mg/kg.

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3

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

3.1 Propriedades farmacodinâmicas 3.1.1 Mecanismo de ação Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor (código ATC L04 AX04).

A lenalidomida é um composto imunomodulador oral com um mecanismo de ação pleiotrópico envolvendo atividade tumoricida direta, imunomodulação, pró-eritropoiese e anti-angiogênese. Lenalidomida inibe a proliferação de determinadas células tumorais hematopoiéticas (incluindo as células tumorais plasmáticas do mieloma múltiplo e aquelas com deleção do cromossomo 5) e induz a expressão dos genes supressores tumorais, levando à interrupção do ciclo celular. As propriedades imunomoduladoras de lenalidomida incluem ativação de células T e células Natural Killer (NK), aumento do número de células T NK e inibição de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, TNF-α e IL-6) por monócitos. As propriedades pró-eritropoiéticas de lenalidomida incluem a expansão das células-tronco hematopoiéticas CD34+ e o aumento da produção de hemoglobina fetal. Nas células do mieloma múltiplo, a combinação de lenalidomida e dexametasona induz a expressão de genes supressores tumorais, ativa as caspases envolvidas na apoptose e inibe sinergeticamente a proliferação de células do mieloma múltiplo.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA A lenalidomida se liga diretamente à proteína cereblon, um componente do complexo enzimático das ligases de ubiquitina E3 (Cullin-RING), que inclui a proteína de ligação ao ácido desoxirribonucleico (DNA) danificado 1 (DDB1), culina 4 (CUL4) e reguladores de culinas 1 (Roc1). Na presença de lenalidomida, a cereblon liga os substratos de proteínas Aiolos e Ikaros, fatores transcripcionais linfocíticos, levando-os à ubiquitinação e subsequente degradação resultando em efeitos citotóxicos e imunomoduladores.

Em SMD (del 5q), foi demonstrado que lenalidomida inibe seletivamente a clonagem anormal por meio do aumento da apoptose das células de del 5q. A sensibilidade à lenalidomida em SMD del (5q) pode, pelo menos em parte, ser explicada pela regulação positiva dos genes (por exemplo, SPARC, p21, RPS14), os quais apresentam expressão reduzida decorrente da haploinsuficiência causada por del (5q).

Lenalidomida possui efeitos citotóxicos e imunomoduladores tumorais diretos. Lenalidomida induz apoptose direta de células tumorais pela ligação a Cereblon, degradando os repressores de transcrição aiolos e ikaros e induzindo genes de estímulo de interferona. Lenalidomida potencializa a proliferação de células T e NK no LF com um aumento concomitante na produção de citocinas, incluindo IL 2 e IFN γ. Lenalidomida aumenta a ativação de células T e NK, conforme medida pelo aumento da expressão de receptores de ativação OX40 e NKp30. Lenalidomida também estimula a morte de células de LF e LZM mediada por células NK. No LF, lenalidomida restaura a formação de sinapse imunológica defeituosa entre células NK ou T com células B autólogas via reorganização do citoesqueleto com um aumento da expressão de granzima B na sinapse.

A combinação de lenalidomida com rituximabe potencializa a citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpo (ADCC) mediada por células NK, formação de sinapse imune e apoptose direta no LF, resultando na atividade superior da combinação em comparação ao agente único. No LZM, a combinação resulta em proliferação diminuída, potencialização de ADCC e potencialização da apoptose direta contra células de LZM em comparação a agentes únicos.

3.1.2 Eletrofisiologia cardíaca Um estudo de QTc (intervalo QT corrigido) foi conduzido para avaliar os efeitos de lenalidomida sobre o intervalo QT em doses únicas de 10 mg e 50 mg. Uma dose única de lenalidomida de até 50 mg não está associada com o prolongamento do intervalo QT em indivíduos sadios do sexo masculino. Isto indica que não se espera que lenalidomida resulte no prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT em pacientes nas doses terapêuticas aprovadas.

3.2 Propriedades farmacocinéticas 3.2.1 Absorção Em voluntários sadios, a lenalidomida é rapidamente absorvida após a administração oral, com ocorrência da concentração plasmática máxima (Cmáx) entre 0,5 e 1,5 horas pós-dose. A disponibilidade farmacocinética de lenalidomida é linear. Cmáx e AUC aumentam proporcionalmente com os aumentos na dose. A administração de múltiplas doses com base no regime de tratamento recomendado, não resulta em acúmulo do medicamento.

A coadministração de lenalidomida com uma refeição hiperlipídica e hipercalórica em voluntários sadios reduz o tempo de absorção, resultando em uma redução de aproximadamente 20% na área sob a curva de concentração versus tempo (AUC) e uma redução de 50% na Cmáx plasmática.

No entanto, nos estudos clínicos pivotais em MM e SMD para registro, nos quais a eficácia e a segurança foram estabelecidas para lenalidomida, o medicamento foi administrado independente da ingestão de refeições. Assim, lenalidomida pode ser administrada com ou sem alimentos.

Em pacientes com mieloma múltiplo (nível basal de creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL), Cmáx ocorre entre 0,5 a 6 horas pós-dose. A exposição plasmática (AUC e Cmáx) aumenta proporcionalmente com a dose após doses únicas e múltiplas.

Doses múltiplas de 25 mg/dia não causam o acúmulo plasmático do medicamento. A exposição (AUC) em pacientes com mieloma múltiplo é mais elevada em comparação com voluntários sadios, uma vez que a depuração do REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA medicamento é menor nesses pacientes do que em voluntários sadios. Isto é consistente com a função renal comprometida de pacientes com mieloma múltiplo (os ajustes de dose são recomendados para pacientes com depuração de creatinina (Clcr) < 60 mL/min; vide itens “0 – Mieloma múltiplo” e “0 – Uso em pacientes com função renal comprometida”).

Em pacientes com SMD de risco baixo ou intermediário-1, a dose oral única de 10 mg de lenalidomida é rapidamente absorvida, com a observação de Cmáx por volta de 1 hora pós-dose. Não houve acúmulo plasmático de lenalidomida com doses múltiplas de 10 mg por dia. Uma vez que muitos pacientes com SMD apresentam algum grau de comprometimento renal, a exposição (AUC) é mais elevada em pacientes com SMD em comparação com indivíduos sadios (os ajustes de dose são recomendados para pacientes com Clcr < 60 mL/min; vide itens “0 – Síndrome mielodisplásica” e “0 – Uso em pacientes com função renal comprometida”).

3.2.2 Distribuição In vitro, a ligação de [14C]-lenalidomida às proteínas plasmáticas é aproximadamente 29% em voluntários sadios e 23% em pacientes com mieloma múltiplo.

Lenalidomida está presente no sêmen (< 0,01% da dose) após a administração de 25 mg/dia e a mesma não é detectável no sêmen 3 dias após a interrupção do seu uso.

3.2.3 Metabolismo In vitro, lenalidomida não é um substrato metabólico das enzimas hepáticas. Lenalidomida na forma inalterada é o componente circulante predominante in vivo em humanos. Os dois metabólitos identificados são 5-hidróxilenalidomida e N-acetil-lenalidomida; cada um constitui menos que 5% dos níveis da substância na circulação.

3.2.4 Excreção Após a administração oral única de [14C]-lenalidomida (25 mg) a voluntários sadios, aproximadamente 90% e 4% da dose radioativa são eliminadas na urina e nas fezes, respectivamente. Aproximadamente 82% da dose radioativa são excretadas como lenalidomida, quase que exclusivamente pela via urinária. Hidróxi-lenalidomida e N-acetillenalidomida representam 4,59% e 1,83% da dose excretada, respectivamente. A depuração renal de lenalidomida excede a taxa de filtração glomerular e, portanto, é no mínimo ativamente secretada até certo ponto.

Em pacientes com SMD, a excreção urinária de lenalidomida inalterada em 24 horas pós-dose é, em média, aproximadamente 65% da dose administrada.

Nas doses recomendadas (5 a 25 mg/dia), a meia-vida plasmática é aproximadamente de 3 horas em voluntários sadios e variou de 3 a 5 horas em pacientes com MM ou SMD.

3.2.5 Farmacocinética em crianças Não existem dados disponíveis.

3.2.6 Farmacocinética em idosos Não foram conduzidos estudos clínicos dedicados para avaliar a farmacocinética de lenalidomida em idosos. As análises farmacocinéticas da população incluíram pacientes com idades que variaram de 39 a 85 anos de idade e mostram que a idade não influencia a disponibilidade de lenalidomida. Considerando que pacientes idosos são mais propensos a apresentar uma diminuição na função renal, recomenda-se cautela na seleção de dose e a monitorização da função renal.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 3.2.7 Farmacocinética no comprometimento renal A farmacocinética de lenalidomida foi estudada em pacientes com comprometimento renal em decorrência de condições não malignas. Neste estudo, 5 pacientes com comprometimento leve da função renal (Clcr 56-74 mL/min), 6 pacientes com comprometimento moderado da função renal (Clcr 33-46 mL/min), 6 pacientes com comprometimento grave da função renal (Clcr 17-29 mL/min), e 6 pacientes com nefropatia em estágio terminal com necessidade de diálise, receberam uma dose oral única de 25 mg de lenalidomida. Como comparador de grupo controle, 7 indivíduos sadios em idade similar com função renal normal (Clcr 83-145 mL/min) também receberam uma dose oral única de 25 mg de lenalidomida. Os resultados deste estudo mostraram que a farmacocinética de lenalidomida foi similar em pacientes com comprometimento leve de Clcr 56-74 mL/min e indivíduos sadios.

Pacientes com comprometimento moderado e grave apresentaram um aumento de 3 vezes na meia-vida e uma redução de 66% a 75% na depuração em comparação com indivíduos sadios. Pacientes em hemodiálise apresentaram um aumento de aproximadamente 4,5 vezes na meia-vida e uma redução de 80% na depuração em comparação com indivíduos sadios. Aproximadamente 30% do medicamento no organismo foram removidos em uma sessão de diálise de 4 horas. É recomendado ajuste da dose inicial de Revlimid® em pacientes com comprometimento moderado a grave (Clcr < 60 mL/min) e em pacientes sob diálise (vide item “8.5 – Uso em pacientes com função renal comprometida”).

3.2.8 Farmacocinética no comprometimento hepático As análises farmacocinéticas da população incluíram pacientes com comprometimento hepático leve (N = 16, bilirrubina total > 1,0 a ≤ 1,5 x LSN ou AST > LSN) e mostraram que o comprometimento hepático leve não influencia a disponibilidade de lenalidomida. Não existem dados disponíveis para pacientes com comprometimento hepático moderado a grave.

3.2.9 Outros fatores intrínsecos As análises farmacocinéticas da população mostraram que o peso corporal (33-135 kg), sexo, raça e tipo de malignidade hematológica (MM e SMD) não apresentam um efeito clinicamente relevante sobre a depuração de lenalidomida em pacientes adultos.

4

CONTRAINDICAÇÕES

• • Gravidez.

Mulheres em idade fértil, exceto quando todas as condições de prevenção da gravidez forem atendidas (vide itens “5 - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “5.6 - Gravidez, lactação e fertilidade”).

Hipersensibilidade à lenalidomida ou a qualquer um dos excipientes.

• Para informações sobre os medicamentos utilizados em combinação com lenalidomida, consultar a bula do respectivo produto.

Categoria X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento, a menos que todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez sejam cumpridas.

5 5.1

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral Alerta de gravidez: lenalidomida é um análogo químico da talidomida, estruturalmente relacionado com a talidomida.

A talidomida é um agente teratogênico humano conhecido que causa malformações congênitas graves com risco à vida. A lenalidomida induziu malformações em macacos de maneira similar àquelas descritas com a talidomida (vide itens “5.6 - Gravidez, lactação e fertilidade” e “2.8 - Dados de Segurança Pré-Clínica”). Se REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA lenalidomida for administrada durante a gravidez, um efeito teratogênico de lenalidomida em humanos não pode ser descartado.

Doação de sangue Os pacientes não devem doar sangue durante a terapia e por 30 dias após a descontinuação de lenalidomida.

Para informações sobre os medicamentos utilizados em combinação com lenalidomida, consultar a bula do respectivo produto.

Este medicamento contém LACTOSE.

Eventos tromboembólicos venosos e arteriais • • • • • • • Há um aumento do risco de eventos tromboembólicos venosos (predominantemente trombose venosa profunda e embolia pulmonar) em pacientes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona ou outra quimioterapia (melfalano e prednisona). O risco de eventos tromboembólicos venosos é menor em pacientes na manutenção do mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco, SMD e LCM tratados com lenalidomida em monoterapia; da mesma forma, o risco de eventos tromboembólicos venosos é menor (versus terapia Rd em MM) para pacientes com FL ou MZL tratados com terapia R2.

No estudo randomizado e duplo-cego, a incidência de eventos tromboembólicos venosos (incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar) em pacientes com LF ou LZM foi de 3,4% no braço R² versus 1,7% no braço controle (rituximabe + placebo).

Houve um aumento do risco de eventos tromboembólicos arteriais (predominantemente infarto do miocárdio e eventos cerebrovasculares), em pacientes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona e em menor grau com lenalidomida, melfalano e prednisona. O risco de eventos tromboembólicos arteriais é menor em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado recebendo lenalidomida em monoterapia como manutenção após transplante autólogo de células-tronco do que em pacientes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em terapia combinada (com dexametasona ou melfalano e prednisona).

No estudo randomizado e duplo-cego, a incidência de eventos tromboembólicos arteriais (incluindo infarto do miocárdio) em pacientes com LF ou LZM foi de 0,6% no braço R² versus 2,2% no braço controle (rituximabe + placebo).

Consequentemente, os pacientes com fatores de risco conhecidos para tromboembolia - incluindo trombose anterior devem ser monitorados cuidadosamente. Medidas devem ser tomadas para tentar minimizar todos os fatores de risco modificáveis (por exemplo, tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia). A administração concomitante de agentes eritropoiéticos ou histórico de eventos tromboembólicos podem também aumentar o risco trombótico nestes pacientes.

Portanto, agentes eritropoiéticos ou outros agentes que possam aumentar o risco de trombose, como a terapia de reposição hormonal, devem ser utilizados com precaução em pacientes com mieloma múltiplo recebendo lenalidomida com dexametasona. Uma concentração de hemoglobina acima de 11 g/dL deve levar à descontinuação dos agentes eritropoiéticos.

Os pacientes e os médicos são aconselhados a ficarem atentos aos sinais e sintomas de tromboembolismo. Os pacientes devem ser orientados a buscar tratamento médico caso desenvolvam sintomas como falta de ar, dor torácica, inchaço dos braços ou pernas. Medicamentos antitrombóticos profiláticos devem ser recomendados, especialmente em pacientes com fatores de risco trombótico adicionais. A decisão de tomar medidas profiláticas antitrombóticas deve ser feita após uma avaliação cautelosa dos fatores de risco basais do paciente, individualmente.

Se o paciente apresentar quaisquer eventos tromboembólicos, o tratamento deve ser descontinuado e a terapia padrão anticoagulante deve ser iniciada. Depois que o paciente tiver sido estabilizado no tratamento anticoagulante e quaisquer complicações do evento tromboembólico tiverem sido tratadas, o tratamento com lenalidomida pode ser reiniciado na dose original, considerando-se uma avaliação do risco-benefício. O paciente deve continuar a terapia anticoagulante durante o tratamento com lenalidomida.

Reações alérgicas e reações cutâneas sérias • Angioedema, anafilaxia e reações dermatológicas sérias, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), foram relatadas. DRESS pode se apresentar como uma reação cutânea (por exemplo erupção cutânea ou dermatite REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA • esfoliativa), eosinofilia, febre e/ou linfadenopatia com complicações sistêmicas como hepatite, nefrite, pneumonia, miocardite e/ou pericardite. Estes eventos podem ser fatais.

Pacientes com histórico de erupção cutânea de Grau 4 associada com tratamento com talidomida não devem receber lenalidomida. A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. Lenalidomida deve ser descontinuada em casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

Síndrome de lise tumoral (SLT) e reação de exacerbação tumoral (RET) • SLT e RET foram comumente observadas em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC), e mais raramente em pacientes com outros linfomas, que foram tratados com lenalidomida. Casos fatais de SLT foram relatados durante o tratamento com lenalidomida. Os pacientes sob risco de SLT e RET são aqueles com carga tumoral elevada antes do tratamento. Deve-se ter cautela ao introduzir lenalidomida nestes pacientes. Estes pacientes devem ser acompanhados de perto, especialmente durante o primeiro ciclo ou o escalonamento de dose, e precauções apropriadas devem ser tomadas. Houve relatos raros de SLT em pacientes com MM tratados com lenalidomida, e nenhum relato em pacientes com SMD tratados com lenalidomida.

Aumento da mortalidade na leucemia linfocítica crônica • Em um estudo clínico prospectivo randomizado (1:1) na primeira linha de tratamento de pacientes com LLC, a monoterapia com Revlimid® foi associada com um aumento do risco de morte em comparação com clorambucil em monoterapia. A lenalidomida não é recomendada para uso em LLC fora de estudos clínicos controlados.

Distúrbios da tireoide • 5.2 Tanto o hipotireoidismo como o hipertireoidismo foram relatados em pacientes tratados com lenalidomida (vide item “9.2 - Dados pós-comercialização”). O controle das condições comórbidas que podem afetar a função da tireoide é recomendado antes do início do tratamento com Revlimid®. É recomendável o monitoramento basal e contínuo da função tireoidiana.

Mieloma múltiplo Toxicidades hematológicas Mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegível a transplante Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado tratados com lenalidomida: hemograma completo avaliado a cada 7 dias (1 semana) durante o primeiro ciclo (de 28 dias), a cada 14 dias (2 semanas) até 9 ciclos, e a cada 28 dias (4 semanas) depois disto, se utilizada em combinação com melfalano e prednisona. Hemograma completo avaliado a cada 7 dias (semanalmente) durante os primeiros 2 ciclos, dia 1 e dia 15 do ciclo 3, e a cada 28 dias (4 semanas) depois disto, se lenalidomida for utilizada em combinação com dexametasona. A interrupção da dose e/ou reduções da dose podem ser necessárias (vide item “8.2.1 – Mieloma múltiplo”). Os pacientes com neutropenia devem ser monitorados quanto aos sinais de infecção. Os pacientes e os médicos são aconselhados a observar sinais e sintomas de sangramento, incluindo petéquias e epistaxe, especialmente com o uso concomitante de medicamentos que podem aumentar o risco de hemorragia. O gerenciamento apropriado deve ser instituído se tal toxicidade for observada.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado quando utilizado em combinação com bortezomibe e dexametasona (elegível ou não a transplante) Hemograma completo avaliado a cada 7 dias (semanalmente) no primeiro ciclo; depois, antes do início de cada ciclo subsequente se lenalidomida for usada em combinação com bortezomibe e dexametasona. Com o uso continuado de lenalidomida em combinação com dexametasona, monitorar mensalmente (a cada 4 semanas). Podem ser necessárias interrupções da dose e/ou reduções da dose. Pacientes com neutropenia deverão ser monitorados quanto a sinais de infecção. Pacientes e médicos são aconselhados a observar sinais e sintomas de sangramento, incluindo petéquias e epistaxe, especialmente com o uso de medicação concomitante que possa aumentar o risco de sangramento. Deve ser REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA instituída conduta adequada se for observada tal toxicidade.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco (manutenção) Hemograma completo avaliado a cada 7 dias (uma vez por semana) nos dois primeiros ciclos, a cada 2 semanas (Dia 1 e Dia 15) durante o terceiro ciclo, e depois uma vez por mês (4 semanas) posteriormente. Pode ser necessária uma interrupção do tratamento e/ou reduções de dose. Pacientes com neutropenia devem ser monitorados quanto a sinais de infecção. Os pacientes e os médicos são aconselhados a observar sinais e sintomas de sangramento, incluindo petéquias e epistaxe, especialmente com o uso concomitante de medicamentos que podem aumentar o risco de hemorragia. O gerenciamento apropriado deve ser instituído se tal toxicidade for observada.

Mieloma múltiplo refratário/recidivado Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em pacientes com mieloma múltiplo tratado anteriormente, tratados com terapia combinada com lenalidomida: hemogramas completos devem ser monitorados a cada 2 semanas durante as primeiras 12 semanas e mensalmente depois disto. A interrupção da dose e/ou reduções da dose podem ser necessárias.

Segunda neoplasia primária Mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegível a transplante Em estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, foi observado um aumento de segunda neoplasia primária invasiva, principalmente LMA e SMD, predominantemente em pacientes que receberam lenalidomida em combinação com melfalano ou imediatamente após uma dose elevada de melfalano. Nestes estudos, a taxa de incidência de malignidades hematológicas foi 1,57 por 100 pessoas-ano até a progressão para os grupos combinados com lenalidomida (MPR+R e MPR+p) e 0,36 por 100 pessoas-ano para o grupo controle MPp+p. A taxa de incidência de tumor sólido de segunda neoplasia primária invasiva 1,57 por 100 pessoas-ano para os grupos combinados com lenalidomida (MPR+R e MPR+p) versus 0,74 por 100 pessoas-ano para o grupo controle MPp+p.

Uma frequência baixa de segunda neoplasia primária hematológica (0,14 por 100 pessoas-anos) foi observada nos grupos de tratamento com lenalidomida/dexametasona. Os pacientes que receberam terapia com lenalidomida até a progressão da doença não apresentaram uma incidência mais elevada de segunda neoplasia primária invasiva do que os pacientes tratados nos grupos com lenalidomida de duração fixa. Os resultados sugerem que a duração do tratamento com lenalidomida não está associada com um risco elevado de ocorrência de segunda neoplasia primária invasiva.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado quando utilizado em combinação com bortezomibe e dexametasona (elegível ou não a transplante) Em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado recebendo lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona, a taxa de incidência de segunda neoplasia primária hematológica foi 0,00 – 0,16 por 100 pessoasanos e a taxa de incidência de segunda neoplasia primária de tumor sólido foi 0,21 – 1,04 por 100 pessoas-anos.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco (manutenção) Em ensaios clínicos com pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, observou-se um aumento de segundas malignidades primárias invasivas, mais notavelmente leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica, predominantemente em pacientes que receberam lenalidomida em associação com melfalano ou imediatamente após alta dose de melfalano e transplante autólogo de células-tronco.

Nos estudos combinados para elegíveis a transplante, a taxa de incidência de neoplasias hematológicas, principalmente leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica e as neoplasias malignas de células B, foi de 1,31 por 100 pessoas/ano para os grupos de lenalidomida e de 0,58 por 100 pessoas/ano para os grupos de controle com placebo.

A taxa de incidência de segunda neoplasia primária de tumores sólidos invasivos foi de 1,36 por 100 pessoas/ano para os grupos de lenalidomida e de 1,05 por 100 pessoas/ano para os grupos de controle com placebo.

Casos de neoplasias malignas de células B (incluindo linfomas de Hodgkin) foram observados em estudos clínicos onde os pacientes receberam lenalidomida após transplante autólogo de células-tronco.

Mieloma múltiplo refratário/recidivado REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Com base em um baixo número de casos, um desequilíbrio numérico foi observado em estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo tratados anteriormente com lenalidomida/dexametasona em comparação com os controles, constituídos principalmente de cânceres de pele de células basais e células escamosas.

Levar em consideração tanto o benefício alcançado com lenalidomida quanto o risco de segunda neoplasia primária antes de iniciar o tratamento com lenalidomida. Avalie cuidadosamente os pacientes antes e durante o tratamento utilizando a triagem padrão para a ocorrência de segunda neoplasia primária e institua o tratamento conforme apropriado.

5.3 Síndrome mielodisplásica Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em SMD: um hemograma completo, incluindo a contagem de leucócitos com diferencial, contagem de plaquetas, hemoglobina e hematócrito, deve ser realizado semanalmente durante as primeiras 8 semanas de tratamento com lenalidomida e mensalmente depois disto, para monitorar as citopenias. Pode ser necessária a redução da dose (vide item “8 - POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

5.4 Linfoma folicular ou linfoma de zona marginal Toxicidades hematológicas Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em pacientes com linfoma folicular ou linfoma de zona marginal previamente tratados com lenalidomida e rituximabe (R²): Recomenda-se monitoramento do hemograma completo semanalmente pelas primeiras 3 semanas do Ciclo 1 (28 dias), a cada 2 semanas durante os Ciclos 2-4, e no início de cada ciclo posteriormente. Uma interrupção de dose e/ou redução de dose poderá ser necessária (vide item “8.2.3 – Linfoma folicular ou linfoma de zona marginal”).

Reação de exacerbação tumoral (RET) e síndrome de lise tumoral (SLT) • Recomenda-se o monitoramento cauteloso e avaliação quanto à reação de exacerbação do tumor (RET).

Exacerbação do tumor pode mimetizar a progressão da doença. Lenalidomida poderá ser continuada em pacientes com RET Grau 1 ou 2 sem interrupção ou modificação, a critério do médico. Pacientes que apresentaram RET Graus 1 e 2 foram tratados com corticosteroides, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e/ou analgésicos narcóticos para tratamento de sintomas de RET. A decisão de realizar medidas terapêuticas para RET deverá ser tomada após avaliação clínica cautelosa do paciente individual. Em pacientes com RET Grau 3 ou 4, suspender o tratamento com lenalidomida até resolução da RET para Grau ≤1 e que os pacientes possam ser tratados para controle dos sintomas de acordo com a diretriz para tratamento de RET Graus 1 e 2.

• No estudo AUGMENT, foi relatada RET em 19/176 (10,8%) dos pacientes no braço R² versus 1/180 (0,6%) paciente no braço controle. Um paciente no braço R² apresentou um evento de RET Grau 3 versus nenhum paciente no braço controle; nenhum paciente descontinuou a terapia com R². No estudo MAGNIFY, 9/222 (4,1%) dos pacientes apresentaram RET; todos os relatos foram de severidade Grau 1 ou 2, ao passo que 1 relato foi considerado grave.

• No estudo AUGMENT, houve SLT em 2 pacientes (1,1%) no braço R² e nenhum paciente no braço controle;

nenhum paciente apresentou um evento Grau 3 ou 4 ou descontinuou Revlimid®. Houve SLT em 1 paciente (0,5%) no estudo MAGNIFY durante o período de indução com R²; o evento foi uma reação adversa grave Grau 3.

Segunda neoplasia primária No estudo AUGMENT com pacientes com LF ou LZM que recebem terapia com R², foram observadas segunda neoplasia primária hematológica mais tumor sólido, notavelmente leucemia mieloide aguda (LMA). No estudo AUGMENT, segunda neoplasia primária hematológica de LMA ocorreu em 0,25 a cada 100 pessoas-anos no braço R², em comparação a 0,48 a cada 100 pessoas-anos em pacientes que recebem rituximabe + placebo (braço controle).

A incidência de segunda neoplasia primária hematológica mais tumor sólido (excluindo cânceres de pele não REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA melanoma), foi de 0,74 a cada 100 pessoas-anos no braço R2, em comparação a 1,97 a cada 100 pessoas-anos em pacientes que recebem rituximabe + placebo (braço controle), com um acompanhamento mediano de 29,8 meses (intervalo de 0,5 a 51,3 meses).

5.5 Linfoma de células do manto Toxicidades hematológicas Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em pacientes com LCM tratados com lenalidomida:

Hemograma completo para monitoramento é recomendado semanalmente durante o primeiro ciclo (28 dias), a cada 2 semanas durante os ciclos 2-4, e no início de cada ciclo depois disto. A interrupção da dose e/ou reduções da dose podem ser necessárias (vide item “8.2.4 - Linfoma de Células do Manto Recidivante ou Refratário”).

Reação de exacerbação tumoral (RET) e síndrome de lise tumoral (SLT) • Recomenda-se o monitoramento e avaliação cuidadosos quanto à reação de exacerbação tumoral (RET). A exacerbação tumoral pode imitar a progressão da doença. No estudo MCL-001, aproximadamente 10% dos indivíduos apresentaram RET; todos os relatos foram de gravidade Grau 1 ou 2 e todos foram avaliados como relacionados com o tratamento. A maioria dos eventos ocorreu no ciclo 1. No estudo MCL-002, aproximadamente 10% dos pacientes tratados com lenalidomida apresentaram RET em comparação com 0% no grupo controle. A maioria dos eventos ocorreu no ciclo 1, todos foram avaliados como relacionados com o tratamento, e a maioria dos relatos foram de Grau 1 ou 2. Lenalidomida pode ser continuada em pacientes com RET de Grau 1 e 2 sem interrupção ou modificação, a critério do médico. Os pacientes nos estudos MCL-001 e MCL-002 que apresentaram RET de Grau 1 e 2 foram tratados com corticosteroides, drogas antiinflamatórias não esteroidais (AINEs) e/ou analgésicos narcóticos para o tratamento dos sintomas de RET.

A decisão de tomar medidas terapêuticas para RET deve ser feita após a avaliação clínica cautelosa individual do paciente. Em pacientes com RET de Grau 3 ou 4, interrompa o tratamento com lenalidomida até que RET se resolva para ≤ Grau 1, e os pacientes podem ser tratados para o gerenciamento dos sintomas conforme a orientação de tratamento de RET de Grau 1 e 2.

• Não houve relatos de SLT no estudo MCL-001. No estudo MCL-002, SLT foi relatada em um paciente em cada grupo de tratamento.

Morte precoce em pacientes com LCM Em outro estudo de LCM, houve um aumento de mortes precoces (dentro de 20 semanas), 12,9% no grupo da lenalidomida versus 7,1% no grupo controle. Na análise exploratória multivariada, o fator de risco para óbitos precoces incluiu alta carga tumoral, escore MIPI no momento do diagnóstico e elevado leucograma no início do estudo (≥ 10 x 109/L).

5.6 Gravidez, lactação e fertilidade 5.6.1 Uso na gravidez Toxicidade embrio-fetal: Não utilizar lenalidomida em mulheres grávidas. Mulheres com potencial de engravidar não devem usar lenalidomida, a menos que todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez sejam cumpridas. Se lenalidomida for utilizada durante a gravidez, pode ocorrer malformações congênitas graves com risco à vida ou morte embrio-fetal. Mulheres em idade fértil devem ser submetidas a dois testes de gravidez negativos antes de iniciar o tratamento com lenalidomida. Mulheres em idade fértil devem utilizar ao menos dois métodos de contracepção por 30 dias antes da terapia, durante a terapia com lenalidomida e interrupções da dose, e nos 30 dias após a descontinuação da terapia com lenalidomida. Os pacientes devem ser instruídos a nunca compartilhar este medicamento com outra pessoa e a devolver todas as cápsulas não utilizadas no local onde o Revlimid® foi retirado.

Lenalidomida está estruturalmente relacionada com a talidomida.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA A talidomida é uma substância ativa teratogênica humana conhecida que causa malformações congênitas graves com risco à vida. Um estudo de desenvolvimento embriofetal em macacos indica que lenalidomida produziu malformações na prole de macacas que receberam o medicamento durante a gravidez. As malformações foram observadas em doses tão baixas quanto 0,5 mg/kg/dia; a exposição em macacas nesta dose (AUC de 378 ng•h/mL) foi 0,17 vez a exposição de uma dose clínica humana de 25 mg/dia (AUC de 2215 ng•h/mL). O efeito teratogênico de lenalidomida em humanos não pode ser descartado. Portanto:

• • • • • Se não for estabelecida uma contracepção eficaz, a paciente deve ser encaminhada para um profissional de saúde qualificado para aconselhamento em contracepção, para que possa ser iniciada uma contracepção. Podem considerar-se como exemplos de métodos de contracepção adequados, os seguintes: implante, dispositivo intrauterino com levonorgestrel (DIU), depósito de acetato de medroxiprogesterona, laqueadura das trompas, relações sexuais apenas com um parceiro vasectomizado (a vasectomia tem que ser confirmada por duas análises negativas ao sêmen), pílulas de inibição da ovulação só com progesterona (exemplo: desogestrel). Em decorrência do risco elevado de eventos tromboembólicos venosos em pacientes com MM recebendo lenalidomida em regimes combinados e a uma menor extensão de pacientes com SMD e LCM recebendo lenalidomida em monoterapia, pílulas anticoncepcionais orais combinadas não são recomendadas. Se a paciente utiliza contraceptivo oral combinado, o método deverá ser alterado para um dos métodos listados anteriormente. O risco de tromboembolismo venoso continua por 4 a 6 semanas após a interrupção do contraceptivo oral combinado. A eficácia dos contraceptivos pode ser reduzida durante o co-tratamento com dexametasona. Os implantes e os dispositivos intrauterinos com levonorgestrel estão associados a um aumento do risco de infecção no momento da inserção e hemorragia vaginal irregular. Deve-se considerar a utilização de antibióticos profiláticos, particularmente em pacientes com neutropenia. Geralmente, os dispositivos intrauterinos com cobre não são recomendados devido aos potenciais riscos de infecção no momento da inserção e perda de sangue menstrual que pode comprometer as pacientes com neutropenia ou trombocitopenia.

Mulheres em idade fértil devem fazer um teste de gravidez pelo menos a cada 4 semanas durante o tratamento com lenalidomida, e 4 semanas após o fim do tratamento, exceto em caso de esterilização tubária confirmada.

Para mulheres com ciclos menstruais irregulares, os testes de gravidez devem ocorrer pelo menos a cada 2 semanas.

Se a gravidez ocorrer durante o tratamento, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado. Sob estas condições, a paciente deve ser encaminhada a um obstetra/ginecologista com experiência em toxicidade reprodutiva para posterior avaliação e aconselhamento.

É obrigatório que as mulheres em idade fértil recebam aconselhamento para estarem cientes dos riscos de lenalidomida. A lenalidomida é contraindicada em mulheres em idade fértil, a menos que todos os termos de aconselhamento sejam atendidos.

Para pacientes do sexo masculino que fazem uso de lenalidomida, os dados clínicos demonstraram a presença de lenalidomida no sêmen humano. Assim, os pacientes do sexo masculino que fazem uso de lenalidomida devem utilizar preservativo durante as relações sexuais (mesmo que tenham sido submetidos a uma vasectomia bem sucedida) enquanto estiverem em terapia com lenalidomida e interrupções de dose, e por 30 dias após a descontinuação da terapia com lenalidomida se a sua parceira estiver em idade fértil. Pacientes do sexo masculino que fazem uso de lenalidomida não devem doar esperma. Caso a parceira engravidar durante o tratamento com Revlimid®, o médico deverá ser imediatamente informado. A parceira deverá ser encaminhada para um médico obstetra/ginecologista com experiência em toxicidade reprodutiva para avaliação e aconselhamento.

5.6.2 Uso na lactação Não se sabe se lenalidomida é excretada no leite humano. Em decorrência do potencial de lenalidomida para reações adversas em lactentes, uma decisão deve ser feita sobre descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

5.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir ou utilizar máquinas. A lenalidomida pode apresentar uma influência leve ou moderada sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas. Fadiga, tonturas, sonolência, vertigens e visão turva foram relatadas com o uso de lenalidomida. Portanto, recomenda-se precaução ao dirigir ou operar máquinas.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 5.8 Uso em crianças e adolescentes Revlimid® não deve ser utilizado em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos.

6 6.1

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações medicamentosas A lenalidomida não é um substrato, inibidor ou indutor das enzimas do citocromo P450 in vitro. Assim, a coadministração de substratos, inibidores ou indutores do citocromo P450 com lenalidomida provavelmente não resulta em interações medicamentosas clinicamente relevantes.

In vitro, lenalidomida não inibe a glicuronidação da bilirrubina mediada por UGT1A1 em microssomos hepáticos humanos originários de doadores representando os genótipos UGT1A1*1/*1, UGT1A1*1/*28 e UGT1A1*28/*28.

A coadministração de doses múltiplas de 10 mg de lenalidomida não apresentou efeito sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica de dose única de R- e S-varfarina. A coadministração de uma dose única de 25 mg de varfarina não apresentou efeito sobre a farmacocinética de lenalidomida. No entanto, não se sabe se há interação durante a utilização clínica (tratamento concomitante com dexametasona). A dexametasona é um indutor enzimático fraco a moderado e seus efeitos sobre varfarina são desconhecidos. É aconselhável o monitoramento cuidadoso da concentração de varfarina durante o tratamento.

Quando digoxina foi coadministrada com lenalidomida (10 mg/dia), a Cmáx e AUC0-∞ da digoxina foram 14% mais elevados do que quando digoxina foi administrada concomitantemente com placebo. O monitoramento periódico dos níveis plasmáticos de digoxina, de acordo com a avaliação clínica e com base na prática clínica padrão em pacientes que recebem esta medicação, é recomendado durante a administração de lenalidomida.

Em pacientes com mieloma múltiplo, a coadministração de doses únicas ou múltiplas de dexametasona (40 mg/dia) não apresentou efeito significativo sobre a farmacocinética de doses múltiplas de lenalidomida (25 mg/dia).

In vitro, lenalidomida é um substrato fraco, porém não é um inibidor da glicoproteína P (P-gp). A coadministração de doses múltiplas do inibidor da P-gp quinidina (600 mg, duas vezes ao dia) não apresentou efeito sobre a farmacocinética da dose única de lenalidomida (25 mg). A coadministração única de lenalidomida (25 mg) e o inibidor/substrato da P-gp temsirolimo (25 mg) não afeta a farmacocinética de nenhuma das substâncias.

Estudos in vitro demonstraram que lenalidomida não é um substrato da proteína humana de resistência do câncer de mama (BCRP), dos transportadores da proteína de resistência a múltiplas drogas (MRP) MRP1, MRP2 ou MRP3, dos transportadores aniônicos orgânicos (OAT) OAT1 e OAT3, do polipeptídeo de transporte aniônico orgânico 1B1 (OATP1B1 ou OATP2), dos transportadores catiônicos orgânicos (OCT) OCT1 e OCT2, da proteína de extrusão de múltiplas drogas e toxinas (MATE) MATE1, e dos novos transportadores catiônicos orgânicos (OCTN) OCTN1 e OCTN2. A lenalidomida não é um inibidor da bomba de exportação de sais biliares (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ou OCT2.

Agentes eritropoiéticos ou outros agentes que possam aumentar o risco de trombose, como a terapia de reposição hormonal, devem ser utilizados com cautela em pacientes com MM recebendo lenalidomida com dexametasona (vide itens “5 - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “9 - REAÇÕES ADVERSAS”).

Pacientes com MM recebendo lenalidomida e dexametasona e a uma menor extensão de pacientes na manutenção do mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco, SMD e LCM recebendo lenalidomida em monoterapia, bem como pacientes que fazem uso de pílulas anticoncepcionais orais combinadas ou terapia de reposição hormonal, apresentam um risco elevado de eventos tromboembólicos venosos. Os médicos devem avaliar o risco-benefício dos métodos anticoncepcionais ou de reposição hormonal com seus pacientes. Devem ser tomadas medidas eficazes para evitar a gravidez (vide itens “5 - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “0 - Uso na gravidez”).

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 6.2 Interações com testes laboratoriais Não foram identificadas interações.

6.3 Outras formas de interação Não foram identificadas interações.

7

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Revlimid® deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC).

Revlimid® possui prazo de validade de 24 meses a partir da sua data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Revlimid® 5 mg apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, branca a quase branca, com a gravação “REV” de um lado e “5 mg” do outro em tinta preta.

Revlimid® 10 mg apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, verde azulada e amarela clara, com a gravação “REV” de um lado e “10 mg” do outro em tinta preta.

Revlimid® 15 mg apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, branca a quase branca e azul clara, com a gravação “REV” de um lado e “15 mg” do outro em tinta preta.

Revlimid® 20 mg apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, verde azulada e azul clara, com a gravação “REV” de um lado e “20 mg” do outro em tinta preta.

Revlimid® 25 mg apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, branca a quase branca, com a gravação “REV” de um lado e “25 mg” do outro em tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8 8.1

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Administração Revlimid® deve ser administrado por via oral praticamente no mesmo horário todos os dias. As cápsulas de lenalidomida devem ser ingeridas inteiras, preferencialmente com água, com ou sem alimentos.

Se menos de 12 horas decorrerem desde uma dose esquecida, o paciente pode administrar a dose. Se mais de 12 horas decorrerem desde uma dose esquecida no horário normal, o paciente não deve administrar a dose, mas sim administrar a próxima dose no horário normal no dia seguinte. Não administrar 2 doses no mesmo horário.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

8.2 Adultos 8.2.1 Mieloma múltiplo

MIELOMA MÚLTIPLO RECÉM-DIAGNOSTICADO

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA • Lenalidomida em combinação com dexametasona (Rd) para pacientes não elegíveis a transplante A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg/dia via oral nos Dias 1-21, em ciclos de tratamento repetidos a cada 28 dias. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg/dia via oral nos Dias 1, 8, 15 e 22 de ciclos de tratamento repetidos a cada 28 dias. Vide itens “8.4 - Idosos” e “8.5 - Uso em pacientes com função renal comprometida” para quaisquer ajustes de doses com base na idade do paciente ou insuficiência renal. Os pacientes podem continuar o tratamento com lenalidomida e dexametasona até a progressão da doença ou intolerância ao mesmo.

O tratamento da lenalidomida em combinação com a dexametasona não deve ser iniciado se a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) for < 1.000/mcL e a contagem de plaquetas < 50.000 mcL.

A dose é mantida ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais. As orientações para a modificação de dose em mieloma múltiplo recém-diagnosticado, como demonstrado a seguir, são recomendadas para o gerenciamento da neutropenia (ANC < 500/mcL), neutropenia de Grau 4 (ANC < 500/mcL) ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5ºC e ANC < 1.000/mcL), trombocitopenia de Grau 4 (plaquetas < 25.000/mcL) ou outras toxicidades não hematológicas de Grau 3 ou 4 consideradas relacionadas à lenalidomida.

Ajuste de dose recomendado Passos para redução da dosea Lenalidomida Dexametasona 25 mg 40 mg 20 mg 20 mg 15 mg 12 mg 10 mg 8 mg 5 mg 4 mg 5 mg

NA

(a cada dois dias) a A redução de dose para ambos os produtos pode ser gerenciada independentemente.

Dose inicial Nível da dose -1 Nível da dose -2 Nível da dose -3 Nível da dose -4 Nível da dose -5 Trombocitopenia Quando as plaquetas Diminuem para < 25.000/mcL Retornam para ≥ 50.000/mcL Ação recomendada Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente.a Reiniciar lenalidomida em 5 mg a menos da dose anterior.

Após a dose com 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias.

Se a toxicidade limitante da dose (DLT) ocorrer após o dia 15 de um ciclo, a dose da lenalidomida será interrompida pelo menos durante o restante do ciclo atual de 28 dias.

a Neutropenia Quando os neutrófilos Diminuem para < 500/mcL ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5°C e ANC ≥ 1.000/mcL) Retornam para ≥ 1.000/mcL a Ação recomendadaa Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente.

Reiniciar lenalidomida em 5 mg a menos da dose anterior.

Após a dose com 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias.

A critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível de dose, adicionar fator estimulador REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA de colônias de granulócitos (G-CSF) e manter o nível de dose de lenalidomida.

Se a dose de lenalidomida tiver sido reduzida devido a toxicidades hematológicas dose limitantes (DLT), a dose de lenalidomida pode ser novamente aumentada para o nível de dose seguinte mais elevado (até à dose inicial), de acordo com o critério do médico, se a terapia continuada com lenalidomida/dexametasona resultou na melhoria da função da medula óssea (sem DLT durante pelo menos 2 ciclos consecutivos e com uma ANC ≥ 1.500/mcL com uma contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL no início de um novo ciclo de tratamento com o nível de dose atual).

Outras toxicidades de Grau 3/4 Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de lenalidomida A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada em caso de erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

• Lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona seguida por tratamento de manutenção com lenalidomida (MPR+R) em pacientes não elegíveis a transplante A dose inicial recomendada é 0,18 mg/kg de melfalano via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; 2 mg/kg de prednisona via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; e 10 mg/dia de lenalidomida via oral nos Dias 121 dos ciclos repetidos de 28 dias por até 9 ciclos. Vide itens “8.4 - Idosos” e “8.5 - Uso em pacientes com função renal comprometida” para quaisquer ajustes de doses com base na idade do paciente ou insuficiência renal. Os pacientes que concluíram 9 ciclos ou que não conseguiram concluir a terapia combinada em decorrência da intolerância são tratados com 10 mg de lenalidomida via oral nos Dias 1-21 dos ciclos repetidos de 28 dias, administrados até a progressão da doença.

O tratamento com lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona não deve ser iniciado se a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) for < 1500/mcL, e/ou a contagem de plaquetas < 75.000/mcL (ou < 30.000/mcL quando ≥ 50% de células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas).

Ajuste de dose recomendado A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais. As diretrizes de modificação de dose para o mieloma múltiplo recém-diagnosticado, conforme resumido abaixo, são recomendadas para o gerenciamento da neutropenia (neutrófilos < 500/mcL), neutropenia de Grau 4 (ANC < 500/mcL) ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5°C e ANC < 1000/mcL), trombocitopenia (Grau 4) ou outras toxicidades não hematológicas de Grau 3 ou 4 consideradas relacionadas à lenalidomida.

Passos para redução da dose Lenalidomida Dose inicial 10 mgª Nível da dose -1 15 mg (a cada dois dias) Nível da dose -2 5 mg Nível da dose -3 5 mg (a cada dois dias) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Melfalano 0,18 mg/kg 0,14 mg/kg Prednisona 2 mg/kg 1 mg/kg 0,10 mg/kg

NA

0,5 mg/kg 0,25 mg/kg Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Trombocitopenia Quando as plaquetas Reduzem para < 30.000/mcL Retornam para ≥ 30.000/mcL Ação recomendada Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente.

Reiniciar lenalidomida e melfalano no nível de dose -1 Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL Interromper o tratamento com lenalidomida Retornam para ≥ 30.000/mcL Reiniciar lenalidomida no próximo nível de dose menor -2 ou -3 para o regime de dose indicado. Não administrar dose abaixo do menor nível de dose de lenalidomida no regime de dose indicado.

Neutropenia Quando os neutrófilos Reduzem para < 500/mcL Retornam para ≥ 500/mcL Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL Retornam para ≥ 500/mcL Ação recomendadaa Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente.

Reiniciar lenalidomida e melfalano no nível de dose -1 Interromper o tratamento com lenalidomida Reiniciar lenalidomida no próximo nível de dose menor -2 ou -3 para o regime de dose indicado. Não administrar dose abaixo do menor nível de dose de lenalidomida no regime de dose indicado.

a A critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível de dose, adicionar fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e manter o nível de dose de lenalidomida.

Outras toxicidades de Grau 3/4 Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de lenalidomida A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

• Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona (RVd) sem intenção de transplante imediato A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-14, por até oito ciclos de 3 semanas. A dose recomendada de bortezomibe é 1,3 mg/m2, nos Dias 1, 4, 8 e 11, por até oito ciclos de 3 semanas. A dose recomendada de dexametasona é 20 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12, por até oito ciclos de 3 semanas.

Os pacientes devem completar até oito ciclos de 21 dias (24 semanas) do tratamento inicial com RVd. Após a terapia REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA inicial, continuar lenalidomida 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-21 de ciclos repetidos de 28 dias, em combinação com dexametasona. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1, 8, 15 e 22 de ciclos repetidos de 28 dias. A terapia pode continuar até haver progressão da doença ou intolerância.

A administração é continuada ou modificada com base em achados clínicos e laboratoriais. As diretrizes de modificação da dose para lenalidomida para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado recomendam tratar neutropenia Grau 4 (ANC < 500/mcL) ou neutropenia febril (febre ≥ 38,3ºC e ANC < 1.000/mcL), trombocitopenia Grau 4 (plaquetas < 25.000/mcL) ou outras toxicidades não hematológicas Grau 3 ou 4, consideradas relacionadas à lenalidomida.

Para ajustes de dose devido à toxicidade com bortezomibe ou dexametasona, consultar as informações de bula dos respectivos produto.

Ajuste de dose recomendado Trombocitopenia Quando as plaquetas Ação Recomendada Reduzem para < 30.000/mcL Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente Retornam para > 50.000/mcL Reiniciar lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior Para cada redução subsequente abaixo de < Interromper o tratamento com lenalidomida 30.000/mcL Retornam para ≥ 50.000/mcL Reiniciar lenalidomida em 5 mg a menos da dose anterior. Após a dose com 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias.

Neutropenia Quando os neutrófilos Ação Recomendadaa Reduzem para < 500/mcL ou neutropenia Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o febril (febre ≥ 38,5ºC e ANC < 1.000/mcL) hemograma completo semanalmente Retornam para ≥ 1.000/mcL Reiniciar lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior Para cada redução subsequente abaixo de < Interromper o tratamento com lenalidomida 500/mcL ou neutropenia febril Retornam para ≥ 1.000/mcL Reiniciar lenalidomida em 5 mg a menos da dose anterior. Após a dose com 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias.

a Se ocorreu neutropenia, adicionar o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) aos ciclos subsequentes de quimioterapia.

Outras toxicidades de Grau 3/4 Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Descontinuação de lenalidomida A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

• Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona (RVd) com intenção de transplante (terapia inicial) A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-21, por até seis ciclos de 28 dias. A dose recomendada de bortezomibe é 1,3 mg/m2, nos Dias 1, 4, 8 e 11, por até seis ciclos de 28 dias. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1 a 4 e 9 a 12, por até seis ciclos de 28 dias. Os pacientes devem completar até seis ciclos de 28 dias (24 semanas) do tratamento inicial com RVd.

Esquema Alternativo A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-14, por até oito ciclos de 21 dias. A dose recomendada de bortezomibe é 1,3 mg/m2, nos Dias 1, 4, 8 e 11, por até oito ciclos de 3 semanas. A dose recomendada de dexametasona é 20 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12, por até oito ciclos de 3 semanas. Os pacientes devem completar até oito ciclos de 21 dias (24 semanas) do tratamento inicial com RVd.

Para os pacientes que prosseguem para o transplante autólogo de células-tronco, deve ocorrer a mobilização hematopoiética das células tronco no período de 4 ciclos da terapia inicial.

O tratamento com lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona não deve ser iniciado se ANC < 1.000/mcL e o número de plaquetas < 50.000/mcL.

A administração é continuada ou modificada com base em achados clínicos e laboratoriais. As diretrizes de modificação da dose para lenalidomida para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado recomendam tratar neutropenia Grau 4 (ANC < 500/mcL) ou neutropenia febril (febre ≥ 38,3ºC e ANC < 1.000/mcL), trombocitopenia Grau 4 (plaquetas < 25.000/mcL) ou outras toxicidades não hematológicas Grau 3 ou 4, consideradas relacionadas à lenalidomida.

Para ajustes de dose devido à toxicidade com bortezomibe ou dexametasona, consultar as informações de prescrição do produto.

Ajuste de dose recomendado Trombocitopenia Quando as plaquetas Ação Recomendada Reduzem para < 30.000/mcL Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente Retornam para > 50.000/mcL Reiniciar lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior Para cada redução subsequente abaixo de < Interromper o tratamento com lenalidomida 30.000/mcL Retornam para ≥ 50.000/mcL REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Reiniciar lenalidomida em 5 mg a menos da dose anterior. Após a dose com 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Neutropenia Ação Recomendadaa Quando os neutrófilos Reduzem para < 500/mcL ou neutropenia Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o febril (febre ≥ 38,5ºC e ANC < 1.000/mcL) hemograma completo semanalmente Retornam para ≥ 1.000/mcL Reiniciar lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior Para cada redução subsequente abaixo de < Interromper o tratamento com lenalidomida 500/mcL ou neutropenia febril Retornam para ≥ 1.000/mcL Reiniciar lenalidomida em 5 mg a menos da dose anterior. Após a dose com 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias. .

a Se ocorreu neutropenia, adicionar o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) aos ciclos subsequentes de quimioterapia.

Outras toxicidades de Grau 3/4 Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de lenalidomida A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

• Tratamento de manutenção com lenalidomida após transplante autólogo de células-tronco Após o transplante autólogo de células-tronco, iniciar o tratamento de manutenção com lenalidomida assim que houver recuperação hematológica adequada (aproximadamente 3 a 6 meses, ANC ≥ 1000/μL e/ou contagens de plaquetas ≥ 75.000/μL), a critério do médico.

A dose inicial recomendada de lenalidomida é 10 mg/dia de forma contínua (Dias 1-28 dos ciclos repetidos de 28 dias), administrados até a progressão da doença ou intolerância. Após 3 ciclos de tratamento de manutenção (84 dias), a dose pode ser aumentada para 15 mg/dia se for tolerada.

Ajuste de dose recomendado Trombocitopenia Quando as plaquetas Reduzem para < 30.000/mcL Retornam para ≥ 30.000/mcL Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL Retornam para ≥ 30.000/mcL Ação recomendada a Interromper o tratamento com lenalidomida e monitorar semanalmente a contagem de células sanguíneas Reiniciar a lenalidomida com 5 mg abaixo da dose anterior Interromper o tratamento com lenalidomida Reiniciar a lenalidomida com 5 mg abaixo da dose anterior REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Se a dose diária for de 5 mg, para Interromper o tratamento com lenalidomida cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL Retornam para ≥ 30.000/mcL Reiniciar a lenalidomida com 5 mg nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias.

Não administrar doses abaixo de 5 mg nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias.

a Após 3 ciclos de manutenção com lenalidomida, a dose pode ser aumentada para 15 mg/dia, se tolerado.

Neutropenia Quando os neutrófilos Reduzem para < 500/mcL Retornam para ≥ 500/mcL Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL Ação recomendada a, b Interromper o tratamento com lenalidomida e monitorar semanalmente a contagem de células sanguíneas Reiniciar a lenalidomida com 5 mg abaixo da dose anterior Interromper o tratamento com lenalidomida Retornam para ≥ 500/mcL Reiniciar a lenalidomida com 5 mg abaixo da dose anterior Se a dose diária for de 5 mg, para Interromper o tratamento com lenalidomida cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL Retornam para ≥ 500/mcL Reiniciar a lenalidomida com 5 mg nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias.

Não administrar doses abaixo de 5 mg nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias.

a A critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível de dose, adicione um fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) e mantenha o nível de dose da lenalidomida.

b Após 3 ciclos de manutenção com lenalidomida, a dose pode ser aumentada para 15 mg/dia, se tolerado.

Outras toxicidades de Grau 3/4 Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de lenalidomida A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

MIELOMA MÚLTIPLO REFRATÁRIO/RECIDIVADO

Dose recomendada A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg/dia via oral nos Dias 1-21, em ciclos de tratamento a cada 28 dias para mieloma múltiplo. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg/dia nos Dias 1-4, 9-12 e 17-20 de cada ciclo de 28 dias durante os primeiros 4 ciclos de terapia, e depois 40 mg/dia via oral nos Dias 1-4 a cada 28 dias. O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais [vide item “0 – Uso em pacientes com função renal comprometida” para os ajustes da dose inicial de lenalidomida, recomendados para pacientes com comprometimento renal (Clcr < 60 mL/min)].

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Ajuste de dose recomendado Os ajustes de dose, conforme resumidos a seguir, são recomendados para gerenciar a neutropenia ou trombocitopenia de Grau 3 ou 4, ou outra toxicidade de Grau 3 ou 4 considerada relacionada com a lenalidomida.

Etapas para a redução da dose Dose inicial Nível posológico -1 Nível posológico -2 Nível posológico -3 25 mg 15 mg 10 mg 5 mg Trombocitopenia Quando as plaquetas Reduzem pela primeira vez para < 30.000/mcL Retornam para ≥ 30.000/mcL Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL Retornam para ≥ 30.000/mcL Ação recomendada Interromper o tratamento com lenalidomida Reiniciar lenalidomida no nível de dose -1 Interromper o tratamento com lenalidomida Reiniciar a lenalidomida no nível posológico imediatamente abaixo (nível posológico -2 ou -3), uma vez ao dia.

Neutropenia Quando os neutrófilos Reduzem pela primeira vez para < 500/mcL Retornam para ≥ 500/mcL, quando a neutropenia é a única toxicidade observada Retornam para ≥ 500/mcL, quando são observadas toxicidades hematológicas dependentes da dose que não a neutropenia Ação recomendada Interromper o tratamento com lenalidomida Reiniciar lenalidomida com a dose inicial, uma vez ao dia.

Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL Retornam para ≥ 500/mcL Interromper o tratamento com lenalidomida Reiniciar a lenalidomida no nível posológico imediatamente abaixo (nível posológico -1, -2 ou 3), uma vez ao dia.

Reiniciar lenalidomida no nível de dose -1, uma vez ao dia No caso de neutropenia, deve-se considerar a utilização de fatores de crescimento no gerenciamento do paciente.

Outras toxicidades de Grau 3/4 Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de lenalidomida A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

8.2.2 Síndrome mielodisplásica REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Dose recomendada A dose inicial recomendada de lenalidomida é 10 mg administrados via oral uma vez ao dia nos Dias 1-21, repetidos em ciclos de tratamento a cada 28 dias.

A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais.

Vide item “0 - Uso em pacientes com função renal comprometida” para os ajustes da dose inicial de lenalidomida, recomendados para pacientes com comprometimento renal (Clcr < 60 mL/min).

Ajuste de dose recomendado Trombocitopenia Os pacientes que recebem inicialmente 10 mg e que apresentam trombocitopenia devem ter sua administração ajustada como se segue:

Se trombocitopenia se desenvolver DENTRO de 4 semanas do início do tratamento com 10 mg Se o valor basal ≥ 100.000/mcL Quando as plaquetas Ação recomendada Reduzem para < 50.000/mcL Interromper o tratamento com lenalidomida.

Retornam para ≥ 50.000/mcL Reiniciar lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias.

Se o valor basal < 100.000/mcL Quando as plaquetas Ação recomendada Reduzem para 50% do valor basal Interromper o tratamento com lenalidomida.

Se o valor basal é ≥ 60.000/mcL e retorna para ≥ Reiniciar lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia 50.000/mcL continuamente em ciclos repetidos de 28 dias.

Se o valor basal é < 60.000/mcL e retorna para ≥ Reiniciar lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias.

30.000/mcL Se trombocitopenia se desenvolver APÓS 4 semanas do início do tratamento com 10 mg Quando as plaquetas Ação recomendada < 30.000/mcL ou < 50.000/mcL com transfusão de Interromper o tratamento com lenalidomida.

plaquetas Retornam para ≥ 30.000/mcL (sem insuficiência Reiniciar lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia hemostática) continuamente em ciclos repetidos de 28 dias.

Pacientes que apresentam trombocitopenia com 5 mg diários devem ter sua administração ajustada como se segue:

Se trombocitopenia se desenvolver durante o tratamento com 5 mg diários Quando as plaquetas Ação recomendada < 30.000/mcL ou < 50.000/mcL com Interromper o tratamento com lenalidomida.

transfusão de plaquetas Retornam para ≥ 30.000/mcL (sem Reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias em ciclos insuficiência hemostáticos) repetidos de 28 dias.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Neutropenia Os pacientes que recebem inicialmente 10 mg e que apresentam neutropenia devem ter sua dose ajustada como se segue:

Se neutropenia se desenvolver DENTRO de 4 semanas do início do tratamento com 10 mg Se ANC basal ≥ 1.000/mcL Quando os neutrófilos Ação recomendada Reduzem para < 750/mcL Interromper o tratamento com lenalidomida.

Retornam para ≥ 1.000/mcL Reiniciar lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias.

Se ANC basal < 1.000/mcL Quando os neutrófilos Ação recomendada Reduzem para < 500/mcL Interromper o tratamento com lenalidomida.

Retornam para ≥ 500/mcL Reiniciar lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias.

Se neutropenia se desenvolver APÓS 4 semanas do início do tratamento com 10 mg Quando os neutrófilos Ação recomendada < 500/mcL por ≥ 7 dias ou < 500/mcL associado Interromper o tratamento com lenalidomida.

com febre (≥ 38,5°C) Retornam para ≥ 500/mcL Reiniciar lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias.

Pacientes que apresentam neutropenia com 5 mg diários devem ter sua administração ajustada como se segue:

Se neutropenia se desenvolver durante o tratamento com 5 mg diários Quando os neutrófilos Ação recomendada < 500/mcL por ≥ 7 dias ou < 500/mcL Interromper o tratamento com lenalidomida.

associado com febre (≥ 38,5°C) Retornam para ≥ 500/mcL Reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias continuamente em ciclos repetidos de 28 dias.

Outras toxicidades de Grau 3/4 Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de lenalidomida A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada nos casos de erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

8.2.3 Linfoma folicular ou linfoma de zona marginal Dose recomendada A dose inicial recomendada de lenalidomida é de 20 mg via oral uma vez ao dia nos Dias 1-21 de ciclos repetidos de REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 28 dias por até 12 ciclos de tratamento. A dose inicial recomendada de rituximabe é 375 mg/m2 via intravenosa (IV) a cada semana no Ciclo 1 (Dias 1, 8, 15 e 22) e Dia 1 de cada ciclo de 28 dias nos Ciclos 2 a 5.

O tratamento com lenalidomida não deverá ser iniciado caso a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja < 1.000/mcL e número de plaquetas < 50.000/mcL, salvo se secundários à infiltração da medula óssea pelo linfoma.

A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais [vide item “8.5 - Uso em pacientes com função renal comprometida” para os ajustes da dose inicial de lenalidomida, recomendados para pacientes com comprometimento renal (CLcr < 60 mL/min)].

Para ajustes de dose devido à toxicidade com rituximabe, consultar as informações de bula do produto.

Ajustes de dose recomendado Os ajustes de dose, conforme resumido a seguir, são recomendados para gerenciar neutropenia ou trombocitopenia de Grau 3 ou 4, ou outra toxicidade de Grau 3 ou 4 considerada relacionada à lenalidomida.

Trombocitopenia Quando as plaquetas:

Ação Recomendada Reduzem para < 50.000 células/mcL Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma semanalmente Retornam para ≥ 50.000 células/mcL Reiniciar lenalidomida na dose de 15 mg uma vez ao dia (Dias 1-21 do ciclo de 28 dias) Para cada redução subsequente abaixo de 50.000 células/mcL Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma semanalmente Retornam para ≥ 50.000 células/mcL Reiniciar lenalidomida uma vez ao dia na dose de 5 mg a menos do que a dose anterior. Caso a dose inicial do paciente tenha sido de 20 mg, não administrar abaixo de 5 mg ao dia. Caso a dose inicial do paciente tenha sido de 10 mg, não administrar abaixo de 5 mg em dias alternados.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Neutropenia Quando ANC Ação recomendadaa Reduz para < 1.000 células/mcL por no mínimo 7 dias Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma semanalmente

OU

Reduz para < 1.000 células/mcL com febre associada (temperatura corporal ≥ 38,5°C)

OU

Reduz para < 500 células/mcL Retorna para ≥ 1.000 células/mcL Para cada redução subsequente abaixo de 1.000 células/mcL por no mínimo 7 dias ou redução para < 1.000 células/mcL com febre associada (≥ 38,5°C) ou redução para < 500 células/mcL Retorna para ≥ 1.000 células/mcL Reiniciar lenalidomida na dose de 15 mg (Dias 1-21 do ciclo de 28 dias) Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma semanalmente Reiniciar lenalidomida com 5 mg a menos do que a dose anterior. Caso a dose inicial do paciente tenha sido de 20 mg, não administrar abaixo de 5 mg ao dia. Caso a dose inicial do paciente tenha sido de 10 mg, não administrar abaixo de 5 mg em dias alternados.

a A critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível de dose, adicione um fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF).

Outras Toxicidades de Grau 3/4 Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de lenalidomida A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada para angioedema, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea exfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

8.2.4 Linfoma de Células do Manto Recidivante ou Refratário Dose recomendada A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg administrados via oral uma vez ao dia nos Dias 1-21, repetidos em ciclos de tratamento a cada 28 dias. O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais [vide item “8.5 - Uso em pacientes com função renal comprometida” para os ajustes da dose inicial de lenalidomida, recomendados para pacientes com comprometimento renal (CLcr < 60 mL/min)].

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Ajustes de dose recomendado Os ajustes de dose, conforme resumido a seguir, são recomendados para gerenciar neutropenia ou trombocitopenia de Grau 3 ou 4, ou outra toxicidade de Grau 3 ou 4 considerada relacionada à lenalidomida.

Trombocitopenia Quando as plaquetas Ação recomendada Reduzem para < 50.000 células/mcL Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma no mínimo a cada 7 dias Reiniciar lenalidomida em 20 mg uma vez ao dia (Dias 1-21 do ciclo de 28 dias) Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma no mínimo a cada 7 dias Retornam para ≥ 60.000 células/mcL Para cada redução subsequente abaixo de 50.000 células/mcL Retornam para ≥ 60.000 células/mcL Reiniciar lenalidomida uma vez ao dia (Dias 1-21 do ciclo de 28 dias) com 5 mg a menos do que a dose anterior. Após a dose de 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias.

Neutropenia Quando ANC Ação recomendada Reduz para < 1.000 células/mcL por no mínimo 7 dias Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma no mínimo a cada 7 dias

OU

Reduz para < 1.000 células/mcL com febre associada (temperatura corporal ≥ 38,5°C)

OU

Reduz para < 500 células/mcL Retorna para ≥ 1.000 células/mcL Para cada redução subsequente abaixo de 1.000 células/mcL por no mínimo 7 dias ou redução para < 1.000 células/mcL com febre associada (≥ 38,5°C) ou redução para < 500 células/mcL Retorna para ≥ 1.000 células/mcL Reiniciar lenalidomida em 20 mg Interromper o tratamento com lenalidomida Reiniciar lenalidomida com 5 mg a menos do que a dose anterior. Após a dose diária de 5 mg, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias.

Outras Toxicidades de Grau 3/4 Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Descontinuação de lenalidomida A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada para angioedema, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea exfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

8.3 Pacientes pediátricos Não há dados disponíveis que suportam a utilização em pacientes com idade inferior a 18. Por questões de segurança, Revlimid® não deve ser utilizado em crianças e adolescentes.

8.4 Idosos Nenhum ajuste de dose é necessário para lenalidomida.

Uma vez que os pacientes idosos são mais propensos a apresentar função renal reduzida e lenalidomida é eliminada pelos rins, recomenda-se cuidado na escolha da dose (vide item “0 – Uso em pacientes com função renal comprometida”).

Para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, a proporção risco/benefício dos idosos (> 75 anos) deve ser avaliada com cuidado. Para pacientes com ≥ 75 anos de idade, a dose inicial de dexametasona é 20 mg/dia nos Dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de tratamento de 28 dias.

8.5 Uso em pacientes com função renal comprometida A lenalidomida é eliminada principalmente na forma inalterada pelos rins, portanto, recomenda-se cuidado na escolha da dose e o monitoramento da função renal é aconselhável. Nenhum ajuste de dose é necessário para os pacientes com Clcr ≥ 60 mL/min. Os ajustes de dose de lenalidomida a seguir são recomendados no início da terapia para pacientes com Clcr < 60 mL/min.

Função renal (Clcr) Dose inicial Dose inicial Dose inicial Função renal normal / comprometimento renal leve (≥ 60 mL/min) 25 mg A cada 24 horas 10 mga A cada 24 horas 15 mg A cada 48 horas 20 mg A cada 24 horas 10 mg A cada 24 horas 10 mgb A cada 24 horas Não há dado disponível 5 mg A cada 24 horas 5 mg A cada 48 horas Não há dado disponível 5 mg 3 vezes por semana após cada diálise Comprometimento renal moderado (30 ≤ Clcr < 60 mL/min) Comprometimento renal grave (Clcr < 30 mL/min, sem necessidade de diálise) Nefropatia em estágio terminal (Clcr < 30 mL/min, com necessidade de diálise) 5 mg Uma vez ao dia. Nos dias de diálise, a dose deve ser administrada após a diálise Nos dias de diálise, a dose deve ser administrada após a diálise Clcr = depuração da creatinina A dose pode ser escalonada para 15 mg a cada 24 horas após 2 ciclos se o paciente não estiver respondendo ao tratamento e estiver tolerando ao medicamento.

b A dose pode ser escalonada para 15 mg a cada 24 horas após 2 ciclos se o paciente estiver tolerando o tratamento.

a Após o início da terapia com lenalidomida, a modificação subsequente da dose de lenalidomida deve ser baseada na tolerância individual do paciente ao tratamento, conforme descrito.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 8.6 Uso em pacientes com função hepática comprometida Não foram conduzidos estudos em pacientes com comprometimento hepático. Lenalidomida não é conhecida por ser metabolizada pelo fígado; a eliminação de lenalidomida não alterada ocorre predominantemente pela via renal (vide itens “0 - Metabolismo” e “0 – Excreção\").

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 9

REAÇÕES ADVERSAS

9.1 Dados de estudos clínicos 9.1.1 Mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegível a transplante Reações adversas (RAM) comuns, Grau 3/4, e graves por classe de sistemas e órgãos/termo preferido (MM-20: População de Segurança) Todas RAMs RAMs de Grau 3/4 RAMs Graves Classe de Sistemas e Rd Rd18 Órgãos/Termo Preferido (N = 532) (N = 540) Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga % 173 (32,5) 177 (32,8) Astenia 150 (28,2) 123 (22,8) Pirexia 114 (21,4) 102 (18,9) Dor torácica não cardíaca 29 (5,5) 31 (5,7) Distúrbios gastrintestinais Diarreia 242 (45,5) 208 (38,5) % Dor abdominal 69 (13,0) 41 (7,6) Dispepsia 57 (10,7) 28 (5,2) Dor abdominal superior 45 (8,5) 37 (6,9) Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nas costas 170 (32,0) 145 (26,9) Espasmos musculares 109 (20,5) 102 (18,9) Artralgia 101 (19,0) 71 (13,1) Dor nos ossos 87 (16,4) 77 (14,3) Dor nas extremidades 79 (14,8) 66 (12,2) Dor musculoesquelética 67 (12,6) 59 (10,9) Dor torácica musculoesquelética 60 (11,3) 51 (9,4) Fraqueza muscular 43 (8,1) 35 (6,5) Dor no pescoço 40 (7,5) 19 (3,5) Infecções e infestações Bronquite 90 (16,9) 59 (10,9) Nasofaringite 80 (15,0) 54 (10,0) Infecção do trato urinário 76 (14,3) 63 (11,7) Infecção do trato respiratório superior% 69 (13,0) 53 (9,8) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019

MPT

(N = 541) Rd (N = 532) Rd18 (N = 540)

MPT

(N = 541) Rd (N = 532) Rd18 (N = 540)

MPT

(N = 541) 154 (28,5) 124 (22,9) 76 ( 14,0) 18 (3,3) 39 (7,3) 41 (7,7) 13 (2,4) 46 (8,5) 33 (6,1) 7 (1,3) 31 (5,7) 32 (5,9) 7 (1,3) - - - 18 (3,4) - 11 (2,0) - 8 (1,5) - 89 (16,5) 30 (5,5) 36 (6,7) 29 (5,4) 21 (3,9) - 18 (3,3) - 8 (1,5) - - - - 116 (21,4) 61 (11,3) 66 (12,2) 62 (11,5) 61 (11,3) 36 (6,7) 39 (7,2) 29 (5,4) 10 (1,8) 37 (7,0) - 34 (6,3) - 28 (5,2) - 19 (3,6) 19 (3,5) 10 (1,8) - - - 43 (7,9) 33 (6,1) 41 (7,6) 9 (1,7) - 6 (1,1) - 3 (0,6) - 12 (2,3) - 6 (1,1) - 2 (0,4) - 31 (5,7) - - - 6 (1,1) 9 (1,7) 2 (0,4) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todas RAMs Classe de Sistemas e Rd Rd18 Órgãos/Termo Preferido (N = 532) (N = 540) Pneumonia@ 66 (12,4) 68 (12,6) Infecção do trato respiratório% 35 (6,6) 25 (4,6) Influenza 33 (6,2) 23 (4,3) Gastroenterite 32 (6,0) 17 (3,1) Infecção do trato respiratório inferior 29 (5,5) 14 (2,6) Rinite 29 (5,5) 24 (4,4) Celulite @ Sepse Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia 75 (14,1) 52 (9,6) Disgeusia 39 (7,3) 45 (8,3) Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático d Anemia 233 (43,8) 193 (35,7) Neutropenia 186 (35,0) 178 (33,0) Trombocitopenia 104 (19,5) 100 (18,5) Neutropenia febril 7 (1,3) 17 (3,1) Pancitopenia 5 (0,9) 6 (1,1) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 121 (22,7) 94 (17,4) Dispneia Epistaxe 32 (6,0) 31 (5,7) Dor osofaríngea 30 (5,6) 22 (4,1) Dispneia de esforço Distúrbios metabólicos e nutricionais Apetite reduzido 123 (23,1) 115 (21,3) % Hipocalemia 91 ( 17,1) 62 (11,5) Hiperglicemia 62 ( 11,7) 52 (9,6) Hipocalcemia 57 (10,7) 56 (10,4) Desidratação% 25 (4,7) 29 (5,4) Gota - REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 RAMs de Grau 3/4 RAMs Graves

MPT

(N = 541) 40 (7,4) 21 (3,9) 15 (2,8) 13 (2,4) Rd (N = 532) 43 (8,1) 7 (1,3) - Rd18 (N = 540) 45 (8,3) 4 (0,7) -

MPT

(N = 541) 31 (5,7) 1 (0,2) - Rd (N = 532) 52 (9,8) - Rd18 (N = 540) 48 (8,9) -

MPT

(N = 541) 35 (6,5) - 16 (3,0) 14 (2,6) - 10 (1,9) 8 (1,5) 14 (2,6) 3 (0,6) 3 (0,6) 8 (1,5) 3 (0,6) 2 (0,4) 7 (1,3) 8 (1,5) 15 (2,8) 3 (0,6) 10 (1,9) 2 (0,4) 8 (1,5) 56 (10,4) 22 (4,1) - - - - - - 229 (42,3) 328 (60,6) 135 (25,0) 15 (2,8) 7 (1,3) 97 (18,2) 148 (27,8) 44 (8,3) 6 (1,1) 1 (0,2) 85 (15,7) 143 (26,5) 43 (8,0) 16 (3,0) 3 (0,6) 102 (18,9) 243 (44,9) 860 (11,1) 14 (2,6) 5 (0,9) 24 (4,5) 9 (1,7) 5 (0,9) 5 (0,9) 0 (0) 15 (2,8) 5 (0,9) 6 (1,1) 7 (1,3) 2 (0,4) 23 (4,3) 7 (1,3) 10 (1,8) 13 (2,4) 4 (0,7) 68 (12,6) 17 (3,1) 14 (2,6) - 30 (5,6) 22 (4,1) 18 (3,3) 6 (1,1) 2 (0,4) 0 (0) 14 (2,6) - 7 (1,3) - 8 (1,5) - 72 (13,3) 38 (7,0) 19 (3,5) 31 (5,7) 17 (3,1) - 14 (2,6) 35 (6,6) 28 (5,3) 23 (4,3) 7 (1,3) 20 (3,7) 23 (4,3) 19 (3,5) 5 (0,9) 11 (2,0) 9 (1,7) 8 (1,5) 8 (1,5) 0 (0) 0 (0) - - - Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todas RAMs Classe de Sistemas e Rd Órgãos/Termo Preferido (N = 532) Diabetes mellitus% Hipofosfatemia Hiponatremia% Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutânea 114 (21,4) Prurido 47 (8,8) Distúrbios cardíacos Fibrilação atrial Infarto do miocárdio (incluindo agudo) Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal (incluindo aguda) @

MPT

(N = 541) - Rd (N = 532) 8 (1,5) 7 (1,3) 7 (1,3) Rd18 (N = 540) 4 (0,7) 3 (0,6) 13 (2,4)

MPT

(N = 541) 2 (0,4) 1 (0,2) 6 (1,1) Rd (N = 532) - Rd18 (N = 540) -

MPT

(N = 541) - 131 (24,3) 49 (9,1) 93 (17,2) 24 (4,4) 33 (6,2) 28 (5,2) 28 (5,2) - - - - - - 53 (9,8) 30 (5,5) 4 (0,8) 10 (1,9) 6 (1,1) 4 (0,7) 0 (0) 1 (0,2) - - - 20 (3,7) 36 (6,7) 29 (5,5) 20 (3,7) 14 (2,6) 19 (3,6) 7 (1,3) 11 (2,0) 7 (1,3) 8 (1,5) 1 (0,2) 25 (4,6) 15 (2,8) - - - - - - 5 (0,9) - 31 (5,8) 7 (1,3) 14 (2,6) 0 (0) 3 (0,6) 0 (0) - - - 72 (13,5) 78 (14,4) 48 (8,9) 11 (2,1) 4 (0,7) 4 (0,7) - - - 37 (7,0) 25 (4,6) 25 (4,6) 13 (2,4) 9 (1,7) 6 (1,1) 18 (3,4) 12 (2,2) 9 (1,7) - - - 10 (1,9) 3 (0,6) 5 (0,9) 12 (2,3) 3 (0,6) 6 (1,1) 34 (6,3) 24 (4,4) 54 (10) 37 (6,8) 27 (5,1) 49 (9,2) - - - 4 (0,7) 0 (0,0) 14 (2,6) 5 (0,9) 1 (0,2) Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos) Carcinoma de células escamosas da pele 8 (1,5) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 RAMs Graves Rd18 (N = 540) - Distúrbios psiquiátricos Insônia 147 (27,6) 127 (23,5) Depressão 58 (10,9) 46 (8,5) Distúrbios vasculares Trombose venosa profunda% 54 (10,2) 36 (6,7) Hipotensão% 51 (9,6) 35 (6,5) Ferimento, envenenamento e complicações processuais Queda 43 (8,1) 25 (4,6) Contusão 33 (6,2) 24 (4,4) Distúrbios dos olhos Catarata 73 (13,7) 31 (5,7) Catarata subcapsular Investigações Peso reduzido RAMs de Grau 3/4 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todas RAMs Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido Carcinoma basocelular Rd (N = 532) - Rd18 (N = 540) - RAMs de Grau 3/4

MPT

(N = 541) - Rd (N = 532) - Rd18 (N = 540) -

MPT

(N = 541) - RAMs Graves Rd (N = 532) 10 (1,9) Rd18 (N = 540) 4 (0,7)

MPT

(N = 541) 1 (0,2) Observação: a classe de sistemas e órgãos e termos preferidos refletem a codificação de de eventos adversos utilizado o MedDRA versão 15.1. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez em cada classe de sistemas e órgãos/termo preferido.

a – Todos os eventos adversos decorrentes do tratamento com no mínimo 5,0% de indivíduos no grupo Rd ou Rd18 e no mínimo 2,0% da maior frequência (%) nos dois grupos Rd ou Rd18 comparados com o grupo MPT.

b – Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 decorrentes do tratamento com no mínimo 1,0% de indivíduos no grupo Rd ou Rd18 e no mínimo 1,0% da maior frequência (%) nos dois grupos Rd ou Rd18 comparados com o grupo MPT.

c – Todos os eventos adversos graves decorrentes do tratamento com no mínimo 1,0% de indivíduos no grupo Rd ou Rd18 e no mínimo 1,0% da maior frequência (%) nos dois grupos Rd ou Rd18 comparados com o grupo MPT.

d – Termos preferidos para distúrbios do sistema sanguíneo e linfático foram incluídos por julgamento médico como RAMs conhecidas para Rd/Rd18, embora nenhum termo atenda o algoritmo. Os termos preferidos não atenderam aos critérios para ser considerado como uma RAM para a lenalidomida para essa categoria de evento (ou seja, Todos, Grau 3 ou 4, ou RAMs sérias).

@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal % - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito) Reações adversas comuns, Grau 3/4 e graves reportados durante o estudo CC-5013-MM-015 nos períodos de indução e manutenção por classes de sistemas e órgãos e termo preferencial para população de segurança Todos [1] Grau 3/4 [2] Graves [3] Classe de Sistemas e MPR+R MPR+p MPp+p MPR+R MPR+p MPp+p MPR+R MPR+p MPp+p Órgãos/ Termo (N=150) n (N=152) n (N=153) n (N=150) n (N=152) n (N=153) n (N=150) n (N=152) n (N=153) n Preferido (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia 125 120 (78,9) 79 (51,6) 109 (72,7) 100 (65,8) 47 (30,7) 6 (4,0) 4 (2,6) 1 (0,7) (83,3) Anemia 106 99 (65,1) 84 (54,9) 41 (27,3) 43 (28,3) 26 (17,0) 5 (3,3) 8 (5,3) 2 (1,3) (70,7) Trombocitopenia 105 104 (68,4) 69 (45,1) 59 (39,3) 63 (41,4) 21 (13,7) 3 (2,0) 4 (2,6) 1 (0,7) (70,0) Leucopenoa 54 (36,0) 59 (38,8) 50 (32,7) 36 (24,0) 41 (27,0) 22 (14,4) N/A N/A N/A Neutropenia 10 (6,7) 4 (2,6) 0 (0,0) 10 (6,7) 4 (2,6) 0 (0,0) 9 (6,0) 2 (1,3) 0 (0,0) febril Granulocitopenia N/A N/A N/A 5 (3,3) 1 (0,7) 1 (0,7) ---Pancitopenia N/A N/A N/A 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0) N/A N/A N/A Anemia N/A N/A N/A 0 (0,0) 2 (1,3) 0 (0,0) N/A N/A N/A hemolítica Distúrbios gastrintestinais Constipação 51 (34,0) 42 (27,6) 38 (24,8) N/A N/A N/A 2 (1,3) 3 (2,0) 1 (0,7) Diarreia 50 (33,3) 37 (24,3) 39 (25,5) 8 (5,3) 2 (1,3) 0 (0,0) 3 (2,0) 1 (0,7) 1 (0,7) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todos [1] Classe de Sistemas e MPR+R MPR+p MPp+p Órgãos/ Termo (N=150) n (N=152) n (N=153) n Preferido (%) (%) (%) Náusea N/A N/A N/A Vômito N/A N/A N/A Dor abdominal 18 (12,0) 9 (5,9) 7 (4,6) Dispepsia 14 ( 9,3) 7 (4,6) 8 (5,2) Boca seca 12 ( 8,0) 8 (5,3) 5 (3,3) Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga% N/A N/A N/A Pirexia 39 (26,0) 41 (27,0) 35 (22,9) Astenia 33 (22,0) 23 (15,1) 26 (17,0) Edema periférico 31 (20,7) 38 (25,0) 29 (19,0) Edema 6 ( 4,0) 11 (7,2) 5 (3,3) Infecções e infestações Infecção do trato 21 (14,0) 20 (13,2) 15 (9,8) respiratório superior Bronquite 19 (12,7) 18 (11,8) 12 (7,8) Infecção do trato 18 (12,0) 13 (8,6) 14 (9,2) urinário Infecção do trato 10 (6,7) 6 (3,9) 3 (2,0) respiratório Pneumonia N/A N/A N/A Rinite 9 (6,0) 5 (3,3) 6 (3,9) Sinusite N/A N/A N/A Infecção do trato N/A N/A N/A respiratório inferior Sepse@ N/A N/A N/A Herpes zoster N/A N/A N/A Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor 26 (17,3) 18 ( 11,8) 22 (14,4) musculoesqueléti ca Dor nas costas N/A N/A N/A Espasmos 19 (12,7) 17 (11,2) 9 (5,9) musculares REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Grau 3/4 [2] Graves [3] MPR+R (N=150) n (%) 3 (2,0) 3 (2,0) 3 (2,0) N/A -- MPR+p (N=152) n (%) 2 (1,3) 1 (0,7) 0 (0,0) N/A -- MPp+p (N=153) n (%) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) N/A -- MPR+R (N=150) n (%) N/A N/A ---- MPR+p (N=152) n (%) N/A N/A ---- MPp+p (N=153) n (%) N/A N/A ---- 10 (6,7) N/A 4 (2,7) N/A N/A 4 (2,6) N/A 5 (3,3) N/A N/A 5 (3,3) N/A 2 (1,3) N/A N/A 4 (2,7) N/A N/A N/A -- 2 (1,3) N/A N/A N/A -- 1 (0,7) N/A N/A N/A -- N/A N/A N/A 2 (1,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,7) N/A 3 (2,0) N/A 0 (0,0) N/A 1 (0,7) N/A 2 (1,3) N/A 0 (0,0) N/A -- -- -- -- -- -- 4 (2,7) -N/A 3 (2,0) 8 (5,3) -N/A 1 (0,7) 6 (3,9) -N/A 0 (0,0) N/A -2 (1,3) N/A N/A -0 (0,0) N/A N/A -0 (0,0) N/A 2 (1,3) 0 (0,0) 3 (2,0) 2 (1,3) 1 (0,7) 0 (0,0) 1 (0,7) N/A 3 (2,0) N/A 1 (0,7) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 4 (2,7) N/A 2 (1,3) N/A 2 (1,3) N/A N/A -- N/A -- N/A -- Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todos [1] Classe de Sistemas e MPR+R MPR+p MPp+p Órgãos/ Termo (N=150) n (N=152) n (N=153) n Preferido (%) (%) (%) Artralgia 17 (11,3) 23 (15,1) 18 (11,8) Dor nas N/A N/A N/A extremidades Dor torácica 12 (8,0) 9 (5,9) 5 (3,3) musculoesqueléti ca Mialgia 4 (2,7) 10 (6,6) 3 (2,0) Distúrbios metabólicos e nutricionais Apetite reduzido 25 (16,7) 36 (23,7) 23 15,0) Hipocalemia 20 (13,3) 12 (7,9) 6 (3,9) Hipocalcemia 15 (10,0) 10 (6,6) 10 (6,5) Hiperuricemia 10 (6,7) 5 (3,3) 6 (3,9) Diabetes mellitus N/A N/A N/A Desideratação N/A N/A N/A Hiponatremia N/A N/A N/A Hipercalcemia N/A N/A N/A Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 36 (24,0) 29 (19,1) 22 (14,4) Dispneia N/A N/A N/A Embolia N/A N/A N/A pulmonar Distúrbios do sistema nervosa Tontura 15 (10,0) 21 (13,8) 17 (11,1) Parestesia 15 (10,0) 10 (6,6) 6 (3,9) Neuropatia 12 (8,0) 9 (5,9) 5 (3,3) sensorial periférica Tremor 9 (6,0) 4 (2,6) 6 (3,9) Disgeusia 6 (4,0) 10 (6,6) 7 (4,6) Síncope N/A N/A N/A Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutânea 31 (20,7) 44 (28,9) 14 (9,2) Prurido 16 (10,7) 13 (8,6) 10 (6,5) Eritema 8 (5,3) 2 (1,3) 4 (2,6) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Grau 3/4 [2] Graves [3] MPR+R (N=150) n (%) N/A 0 (0,0) MPR+p (N=152) n (%) N/A 2 (1,3) MPp+p (N=153) n (%) N/A 0 (0,0) MPR+R (N=150) n (%) 1 (0,7) N/A MPR+p (N=152) n (%) 2 (1,3) N/A MPp+p (N=153) n (%) 0 (0,0) N/A -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- 3 (2,0) 7 (4,7) 3 (2,0) 3 (2,0) 4 (2,7) -1 (0,7) N/A 1 (0,7) 5 (3,3) 3 (2,0) 3 (2,0) 1 (0,7) -2 (1,3) N/A 1 (0,7) 1 (0,7) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,7) -0 (0,0) N/A N/A 2 (1,3) 2 (1,3) -N/A 2 (1,3) -2 (1,3) N/A 1 (0,7) 1 (0,7) -N/A 1 (0,7) -1 (0,7) N/A 0 (0,0) 0 (0,0) -N/A 0 (0,0) -0 (0,0) -5 (3,3) 4 (2,7) -2 (1,3) 3 (2,0) -1 (0,7) 0 (0,0) -N/A 2 (1,3) -N/A 3 (2,0) -N/A 0 (0,0) N/A --- N/A --- N/A --- N/A --- N/A --- N/A --- --2 (1,3) --5 (3,3) --0 (0,0) --N/A --N/A --N/A 7 (4,7) N/A -- 7 (4,6) N/A -- 1 (0,7) N/A -- N/A -N/A N/A -N/A N/A -N/A Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todos [1] Grau 3/4 [2] Classe de Sistemas e MPR+R MPR+p MPp+p MPR+R MPR+p Órgãos/ Termo (N=150) n (N=152) n (N=153) n (N=150) n (N=152) n Preferido (%) (%) (%) (%) (%) Investigações Peso reduzido 9 (6,0) 14 (9,2) 9 (5,9) N/A N/A Fosfatase 7 (4,7) 11 (7,2) 5 (3,3) N/A N/A alcalina sanguínea aumentada Proteína C3 ( 2,0) 8 (5,3) 2 (1,3) --reativa aumentada GamaN/A N/A N/A 0 (0,0) 3 (2,0) glutamiltransfera se aumentada Distúrbios cardíacos Insuficiência 5 (3,3) 1 (0,7) 3 (2,0) 2 (1,3) 0 (0,0) cardíaca (incluindo congestive) @ Isquemia do N/A N/A N/A 2 (1,3) 2 (1,3) miocárdio@ Distúrbios psiquiátricos Depressão 9 (6,0) 19 (12,5) 10 (6,5) N/A N/A Distúrbios vasculares Trombose 4 (2,7) 10 (6,6) 1 (0,7) 4 (2,7) 7 (4,6) venosa profunda Trombose N/A N/A N/A 2 (1,3) 1 (0,7) Vasculite N/A N/A N/A 0 (0,0) 2 (1,3) Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos) Leucemia N/A N/A N/A 3 (2,0) 1 (0,7) mieloide aguda@ Síndrome N/A N/A N/A 2 (1,3) 0 (0,0) mielodisplásica@ Leucemia aguda N/A N/A N/A 1 (1,1) 0 (0,0) tipo célula T Carcinoma N/A N/A N/A 1 (1,1) 1 (1,1) basocelular REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Graves [3] MPp+p (N=153) n (%) MPR+R (N=150) n (%) MPR+p (N=152) n (%) MPp+p (N=153) n (%) N/A N/A --- --- --- -- -- -- -- 0 (0,0) -- -- -- 0 (0,0) 4 (2,7) 0 (0,0) 1 (0,7) 0 (0,0) 2 (1,3) 0 (0,0) 0 (0,0) N/A N/A N/A N/A 1 (0,7) 1 (0,7) 6 (3,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,3) N/A 1 (0,7) N/A 0 (0,0) N/A 0 (0,0) 4 (2,7) 1 (0,7) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) 1 (1,1) 0 (0,0) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todos [1] Classe de Sistemas e MPR+R Órgãos/ Termo (N=150) n Preferido (%) Carcinoma de N/A células escamosas Síndrome da lise N/A tumoral Distúrbios hepatobiliares Colestase& N/A Grau 3/4 [2] Graves [3] MPR+p (N=152) n (%) N/A MPp+p (N=153) n (%) N/A MPR+R (N=150) n (%) N/A MPR+p (N=152) n (%) N/A MPp+p (N=153) n (%) N/A MPR+R (N=150) n (%) 1 (1,1) MPR+p (N=152) n (%) 0 (0,0) MPp+p (N=153) n (%) 0 (0,0) N/A N/A 0 (0,0) 1 (1,1) 0 (0,0) N/A N/A N/A N/A N/A 2 (1,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,3) 0 (0,0) 0 (0,0) Observação: a classe de sistemas e órgãos e termos preferidos refletem a codificação de de eventos adversos utilizado o MedDRA versão 10. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Todos os eventos adversos que cumprem com os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos, enquanto -- indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.

1 Todos os eventos adversos com pelo menos 5,0% de indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 2,0% maior que o grupo MPp + p.

2 Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 novos/piora com pelo menos dois indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 1,0% maior que o grupo MPp + p.

3 Todos os eventos adversos sérios novos/piora com pelo menos dois indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 1,0% maior que o grupo MPp + p.

@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal % - RAMs em que pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito) & - Incluindo testes anormais de função hepatica Reações adversas novas ou piora, de Grau 3/4 e eventos adversos graves reportados durante o estudo CC-5013-MM-015 nos períodos de manutenção por classes de sistemas e órgãos e termo preferencial para população de segurança Todos [1] Classe de Sistemas e MPR+R MPR+p MPp+p Órgãos/ Termo (N=88) n (N=94) n (N=102) n Preferido (%) (%) (%) Distúrbios gastrintestinais Diarreia 21 5 (5,3) 6 (5,9) (23,9) Dor abdominal 8 (9,1) 1 (1,1) 2 (2,0) superior Dispepsia 8 (9,1) 1 (1,1) 1 (1,0) Dor abdominal 8 (9,1) 2 (2,1) 2 (2,0) Náusea 7 (8,0) 2 (2,1) 5 (4,9) Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor 13 1 (1,1) 7 (6,9) musculoesquelética (14,8) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Grau 3/4 [2] MPR+R MPR+p (N=88) n (%) (N=94) n (%) Graves [3] MPp+p (N=102) n (%) MPR+R MPR+p (N=88) n (%) (N=94) n (%) MPp+p (N=102) n (%) 4 (4,5) 0 (0,0) 0 (0,0) -- -- -- N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A -- N/A N/A -- N/A N/A -- ---- ---- ---- N/A N/A N/A -- -- -- Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todos [1] Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido Dor nas costas MPR+R (N=88) n (%) 11 (12,5) 8 (9,1) 5 (5,7) MPR+p (N=94) n (%) 7 (7,4) Grau 3/4 [2] MPp+p (N=102) n (%) 9 (8,8) Artralgia 10 (10,6) 5 (4,9) Espasmos 1 (1,1) 3 (2,9) musculares Dor torácica 5 (5,7) 1 (1,1) 3 (2,9) musculoesquelética Infecções e infestações Infecção do trato 12 5 (5,3) 3 (2,9) respiratório (13,6) superior Nasofaringite 12 6 (6,4) 6 (5,9) (13,6) Bronquite 10 4 (4,3) 1 (1,0) (11,4) Infecção do trato 7 (8,0) 4 (4,3) 4 (3,9) urinário Influenza 5 (5,7) 3 (3,2) 0 (0,0) Infecção viral 5 (5,7) 0 (0,0) 0 (0,0) Infecção do trato 5 (5,7) 2 (2,1) 1 (1,0) respiratório Sinusite N/A N/A N/A Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Anemia 15 5 (5,3) 11 (10,8) (17,0) Trombocitopenia 12 7 (7,4) 7 (6,9) (13,6) Neutropenia 10 1 (1,1) 4 (3,9) (11,4) Granulocitopenia N/A N/A N/A Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga% 15 4 (4,3) 7 (6,9) (17,0) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 MPR+R MPR+p (N=88) n (%) (N=94) n (%) N/A N/A Graves [3] MPp+p (N=102) n (%) N/A MPR+R MPR+p (N=88) n (%) (N=94) n (%) N/A N/A MPp+p (N=102) n (%) N/A -N/A -N/A -N/A N/A -- N/A -- N/A -- -- -- -- -- -- -- N/A N/A N/A N/A N/A N/A -- -- -- -- -- -- N/A N/A N/A N/A N/A N/A -- -- -- N/A N/A N/A ---- ---- ---- ---- ---- ---- N/A N/A N/A 2 (2,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 7 (8,0) 3 (3,2) 5 (4,9) N/A N/A N/A 9 (10,2) 3 (3,2) 2 (2,0) 2 (2,3) 1 (1,1) 0 (0,0) 6 (6,8) 0 (0,0) 1 (1,0) -- -- -- 3 (3,4) 0 (0,0) 0 (0,0) -- -- -- 3 (3,4) 1 (1,1) 1 (1,0) N/A N/A N/A Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todos [1] Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido Tosse Grau 3/4 [2] MPR+R MPR+p MPp+p (N=88) n (N=94) n (N=102) n MPR+R MPR+p (%) (%) (%) (N=88) n (%) (N=94) n (%) 11 8 (8,5) 6 (5,9) --(12,5) Dispneia 6 (6,8) 1 (1,1) 4 (3,9) N/A N/A Epistaxe 5 (5,7) 2 (2,1) 1 (1,0) --Distúrbios do sistema nervosa Paresthesia 5 (5,7) 3 (3,2) 2 (2,0) --Distúrbios metabólicos e nutricionais Apetite reduzido 6 (6,8) 1 (1,1) 1 (1,0) N/A N/A Hipocalcemia 5 (5,7) 0 (0,0) 0 (0,0) N/A N/A Hipocalemia N/A N/A N/A 2 (2,3) 0 (0,0) Hiperuricemia N/A N/A N/A 1 (1,1) 2 (2,1) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutânea 7 (8,0) 3 (3,2) 2 (2,0) N/A N/A Prurido 6 (6,8) 0 (0,0) 2 (2,0) --Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos) Leucemia mieloide N/A N/A N/A 3 (3,4) 1 (1,1) aguda@ Síndrome N/A N/A N/A 2 (2,3) 0 (0,0) mielodisplásica@ Distúrbios vasculares Trombose venosa N/A N/A N/A 2 (2,3) 1 (1,1) profunda Distúrbios hepatobiliares Colestase& N/A N/A N/A 2 (2,3) 0 (0,0) Graves [3] MPp+p (N=102) n (%) -- MPR+R MPR+p (N=88) n (%) (N=94) n (%) --- MPp+p (N=102) n (%) -- N/A -- N/A -- N/A -- N/A -- -- -- -- -- N/A N/A 0 (0,0) 0 (0,0) --N/A -- --N/A -- --N/A -- N/A -- --- --- --- 0 (0,0) 4 (4,5) 1 (1,1) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (2,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) N/A N/A N/A 0 (0,0) 2 (2,3) 0 (0,0) 0 (0,0) Observação: a classe de sistemas e órgãos e termos preferidos refletem a codificação de de eventos adversos utilizado o MedDRA versão 10. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Todos os eventos adversos que cumprem com os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos, enquanto -- indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.

Eventos adversos novos ou piora incluem aqueles que ocorreram durante o período de manutenção mas nunca ocorreram durante o período de indução ou com um grau pior durante o período de manutenção do que o período de indução.

1 Todos os eventos adversos novos/piora com pelo menos 5,0% de indivíduos em em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 2,0% maior que o grupo MPp + p.

2 Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 novos/piora com pelo menos dois indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 1,0% maior que o grupo MPp + p.

3 Todos os eventos adversos graves novos/piora com pelo menos dois indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 1,0% maior que o grupo MPp + p.

@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal % - RAMs em que pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito) & - Incluindo testes anormais de função hepática REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 9.1.2 Mieloma múltiplo recém-diagnosticado – lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona (RVd) (período de terapia inicial) Reações adversas comuns, Grau 3/4 e graves do tratamento emergente pela classe de sistemas e órgãos e termo preferido – tratamento inicial (SWOG S0777: população de segurança) Todos 1 Grau 3/4 2 Grave 3 RVd (N=262) n (%) Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido Rd (N=256) n (%) RVd (N=262) n (%) Rd (N=256) n (%) RVd (N=262) n (%) Rd (N=256) n (%) Distúrbios gerais e condições do local da administração Fadiga 193 (73,7) 167 (65,2) 38 (14,5) 26 (10,2) 8 (3,1) 4 (1,6) Edema periférico 122 (46,6) 65 (25,4) 6 (2,3) 2 (0,8) N/A N/A Febre 37 (14,1) 22 (8,6) N/A N/A N/A N/A 188 (71,8) 90 (35,2) 58 (22,1) 7 (2,7) 4 (1,5) 1 (0,4) Disgeusia 79 (30,2) 48 (18,8) -- -- -- -- Tontura [b] 77 (29,4) 41 (16,0) 12 (4,6) 1 (0,4) 4 (1,5) 0 (0,0) Síncope [c] 25 (9,5) 9 (3,5) 23 (8,8) 8 (3,1) 11 (4,2) 3 (1,2) Neuralgia 8 (3,1) 1 (0,4) 5 (1,9) 0 (0,0) -- -- Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia [a] periférica Distúrbios gastrintestinais Obstipação 147 (56,1) 115 (44,9) 5 (1,9) 2 (0,8) N/A N/A Diarreia 104 (39,7) 79 (30,9) 24 (9,2) 4 (1,6) 10 (3,8) 3 (1,2) Náuseas 98 (37,4) 69 (27,0) 5 (1,9) 2 (0,8) N/A N/A Dispepsia 50 (19,1) 33 (12,9) N/A N/A -- -- Vômitos 46 (17,6) 33 (12,9) 5 (1,9) 2 (0,8) 4 (1,5) 1 (0,4) Dor abdominal [d] 36 (13,7) 24 (9,4) 8 (3,1) 2 (0,8) 6 (2,3) 1 (0,4) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todos 1 Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido RVd (N=262) n (%) Grau 3/4 2 Rd (N=256) n (%) Grave 3 RVd (N=262) n (%) Rd (N=256) n (%) RVd (N=262) n (%) Rd (N=256) n (%) Estomatite 32 (12,2) 23 (9,0) -- -- -- -- Boca seca 30 (11,5) 21 (8,2) -- -- N/A N/A Obstrução do intestino delgado N/A N/A 3 (1,1) 0 (0,0) 3 (1,1) 0 (0,0) Hemorragia gastrintestinal [e] N/A N/A 7 (2,7) 3 (1,2) 7 (2,7) 3 (1,2) 151 (57,6) 117 (45,7) 45 (17,2) 24 (9,4) 10 (3,8) 3 (1,2) N/A N/A 49 (18,7) 39 (15,2) N/A N/A Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Trombocitopenia Linfopenia Distúrbios metabólicos e nutricionais Hipocalcemia 131 (50,0) 111 (43,4) N/A N/A N/A N/A Apetite reduzido 90 (34,4) 59 (23,0) 11 (4,2) 3 (1,2) 5 (1,9) 2 (0,8) Hiponatremia 80 (30,5) 65 (25,4) N/A N/A N/A N/A Hipocalemia 76 (29,0) 53 (20,7) 30 (11,5) 12 (4,7) 8 (3,1) 2 (0,8) Desidratação 43 (16,4) 17 (6,6) 22 (8,4) 6 (2,3) 13 (5,0) 4 (1,6) Hipoglicemia 28 (10,7) 20 (7,8) N/A N/A N/A N/A Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dorsalgia 87 (33,2) 71 (27,7) 12 (4,6) 8 (3,1) N/A N/A Fraqueza muscular 64 (24,4) 45 (17,6) 22 (8,4) 11 (4,3) 10 (3,8) 4 (1,6) Dor nas extremidades 47 (17,9) 34 (13,3) N/A N/A N/A N/A Mialgia 39 (14,9) 27 (10,5) N/A N/A -- -- REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todos 1 Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido RVd (N=262) n (%) Grau 3/4 2 Rd (N=256) n (%) Grave 3 RVd (N=262) n (%) Rd (N=256) n (%) RVd (N=262) n (%) Rd (N=256) n (%) N/A N/A N/A N/A Investigações Fosfatase alcalina sérica elevada 66 (25,2) 48 (18,8) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispneia [f] 80 (30,5) 65 (25,4) 16 (6,1) 3 (1,2) 9 (3,4) 1 (0,4) Tosse 77 (29,4) 51 (19,9) N/A N/A -- -- Disfonia 16 (6,1) 6 (2,3) -- -- -- -- Dor pleurítica N/A N/A 5 (1,9) 1 (0,4) 3 (1,1) 0 (0,0) Hipóxia N/A N/A 6 (2,3) 0 (0,0) 4 (1,5) 0 (0,0) Embolia pulmonar 2 (0,8) 0 (0,0) 2 (0,8) 0 (0,0) 2 (0,8) 0 (0,0) 86 (32,8) 74 (28,9) N/A N/A -- -- Hipotensão [g] 43 (16,4) 13 (5,1) 20 (7,6) 0 (0,0) 17 (6,5) 1 (0,4) Hipertensão N/A N/A 5 (1,9) 2 (0,8) N/A N/A 25 (9,5) 19 (7,4) 19 (7,3) 14 (5,5) 15 (5,7) 12 (4,7) N/A N/A 7 (2,7) 3 (1,2) 6 (2,3) 2 (0,8) Sepse [h] N/A N/A 4 (1,5) 0 (0,0) 4 (1,5) 0 (0,0) Enterocolite infecciosa N/A N/A 4 (1,5) 0 (0,0) N/A N/A Distúrbios psiquiátricos Insônia Distúrbios vasculares Infecções e infestações Infecção pulmonar Infecção urinário do trato REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todos 1 Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido RVd (N=262) n (%) Grau 3/4 2 Rd (N=256) n (%) Grave 3 RVd (N=262) n (%) Rd (N=256) n (%) RVd (N=262) n (%) Rd (N=256) n (%) Distúrbios oculares Visão turva 42 (16,0) 24 (9,4) N/A N/A N/A N/A N/A N/A 6 (2,3) 3 (1,2) 5 (1,9) 2 (0,8) Alanina aminotransferase aumentada 67 (25,6) 49 (19,1) 13 (5,0) 4 (1,6) N/A N/A Aspartato aminotransferase aumentada 56 (21,4) 38 (14,8) N/A N/A N/A N/A Hiperbilirrubinemia 23 (8,8) 13 (5,1) N/A N/A N/A N/A Distúrbios cardíacos Fibrilação atrial Distúrbios hepatobiliares Observação: O tratamento inicial incluía fase de indução no estudo SWOG S0777. As classes de sistemas e órgãos e os termos preferidos são codificados com o uso do dicionário MedDRA versão 15.1. Um indivíduo de pesquisa com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Todos os eventos adversos que satisfazem os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos, enquanto -- indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.

1 Todos os eventos adversos do tratamento emergente com pelo menos 5,0% dos indivíduos de pesquisa no grupo RVd e pelo menos 2,0% de frequência maior do que o grupo Rd.

2 Todos os eventos adversos Grau 3 ou 4 do tratamento emergente com pelo menos 1% dos indivíduos de pesquisa no grupo RVd e pelo menos 1,0% de frequência mais alta do que o grupo Rd.

3 Todos os eventos adversos graves do tratamento emergente com pelo menos 1% dos indivíduos de pesquisa no grupo RVd e pelo menos 1,0% de frequência mais alta do que o grupo Rd.

[a] Termo combinado do evento adverso \"neuropatia periférica” inclui os seguintes termos preferidos: neuropatia sensorial periférica, neuropatia motora periférica, neuropatia periférica [b] Termo combinado do evento adverso “tontura” inclui os seguintes termos preferidos: tontura, tontura postural [c] Termo combinado do evento adverso “síncope” inclui os seguintes termos preferidos: síncope, pré-síncope [d] Termo combinado do evento adverso “dor abdominal” inclui os seguintes termos preferidos: dor abdominal, dor abdominal alta, desconforto abdominal [e] Termo combinado do evento adverso \"hemorragia gastrintestinal\" inclui os seguintes termos preferidos: hemorragia gastrintestinal baixa, hemorragia retal, hemorragia anal, hemorragia gástrica, hemorragia hemorroidária, hemorragia do intestino grosso, hemorragia gastrointestinal alta, hemorragia gastrintestinal, hemorragia na boca [f] Termo combinado do evento adverso “dispneia” inclui os seguintes termos preferidos: dispneia, dispneia ao esforço [g] Termo combinado do evento adverso “hipotensão” inclui os seguintes termos preferidos: hipotensão, hipotensão ortostática [h] Termo combinado do evento adverso “sepse” inclui os seguintes termos preferidos: sepse, urosepse Neuropatia Periférica Durante o período inicial de tratamento (até 24 semanas), as reações adversas de neuropatia periférica foram principalmente neuropatia sensorial periférica (RVd REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 70,2% versus Rd 33,2%) e neuropatia motora periférica (RVd 16,4% versus Rd 5,1%). Neuropatia sensorial periférica e neuropatia motora periférica foram Grau 3 e 4 em 20,6% e 6,5% dos indivíduos de pesquisa no grupo RVd versus 1,6% e 1,2% no grupo Rd, respectivamente. Apenas 1 participante de pesquisa apresentou neuropatia motora e sensorial Grau 4 (ambas). Eventos adversos graves de neuropatia periférica foram reportados em ≤ 1,5 % dos pacientes em ambos os braços de tratamento. Oito por cento (8%) dos pacientes descontinuaram o tratamento devido à neuropatia periférica, 4,6% devido à neuropatia sensorial periférica e 1,1% por neuropatia motora periférica no grupo RVd e < 0,5% no grupo Rd. Para ajustes de dose devido à toxicidade com bortezomibe ou dexametasona, consultar as informações de bula do produto. Não surgiram novas reações adversas clinicamente relevantes nos ciclos posteriores de tratamento.

Reações adversas comum, Grau 3/4 e graves do tratamento emergente pela classe de sistemas e órgãos e termo preferido durante o período inicial de tratamento (PETHEMA GEM2012: população de segurança) PETHEMA GEM2012 Grupos Reunidos A e B (RVd) (N=458) __ Todos 1 n (%) Grau 3/4 2 n (%) Grave 3 n (%) Neutropenia % [a] 146 (31,9) 59 (12,9) N/A Trombocitopenia 116 (25,3) 29 (6,3) -- Anemia 69 (15,1) 9 (2,0) N/A Leucopenia 41 (9,0) 5 (1,1) -- Linfopenia N/A 7 (1,5) N/A 161 (35,2) 15 (3,3) -- 25 (5,5) N/A -- Classe de Sistemas e Órgãos / Termo Preferido Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica [b] Neuralgia Infecções e infestações Sepse @ [c] N/A 9 (2,0) 10 (2,2) Pneumonia @ [d] 27 (5,9) 11 (2,4) 27 (5,9) N/A 7 (1,5) 20 (4,4) Infecção das vias respiratórias @ REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA PETHEMA GEM2012 Grupos Reunidos A e B (RVd) (N=458) __ Todos 1 n (%) Grau 3/4 2 n (%) Grave 3 n (%) N/A N/A 6 (1,3) Diarreia 59 (12,9) N/A N/A Obstipação 55 (12,0) N/A N/A 56 (12,2) N/A N/A N/A N/A 12 (2,6) 3 (0,66) 2 (0,44) 3 (0,66) N/A N/A 5 (1,1) Erupção [g] N/A 5 (1,1) 6 (1,3) Erupção por droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos [h] 3 (0,66) 3 (0,66) N/A N/A 5 (1,1) N/A 5 (1,1) N/A Classe de Sistemas e Órgãos / Termo Preferido Infecção do trato urinário Distúrbios gastrintestinais Distúrbios gerais e condições do local da administração Astenia Febre Distúrbios vasculares Embolia pulmonar [e] Distúrbios cardíacos Insuficiência cardíaca [f] Distúrbios cutâneos e de tecido subcutâneo 3 (0,66) Distúrbios renal e urinário Insuficiência renal @ [i] Distúrbios hepatobiliares Hepatotoxicidade REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Observação: O tratamento inicial incluía fase de indução em PETHEMA GEM2012. Os eventos adversos são codificados usando MedDRA versão 15.1. Um indivíduo de pesquisa com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez em cada classe de sistemas e órgãos/termo preferido. Todos os eventos adversos que satisfazem os critérios abaixo estão incluídos.

N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos, enquanto -- indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.

[1] Todos os eventos adversos do tratamento emergente com ≥ 5% dos indivíduos de pesquisa.

[2] Todos os eventos adversos Grau 3 ou 4 do tratamento emergente com ≥ 1% dos participantes de pesquisa.

[3] Todos os eventos adversos graves do tratamento emergente com ≥ 1% dos participantes de pesquisa.

@ ‑ RAMs em que ao menos uma resultou em desfecho fatal % ‑ RAMs em que ao menos uma foi considerada como potencialmente fatal (se o desfecho do evento foi óbito, este é incluído com os casos de óbito) [a] Termo combinado do evento adverso “neutropenia” inclui os seguintes termos preferidos: neutropenia, neutropenia febril [b] Termo combinado do evento adverso “neuropatia periférica” inclui os seguintes termos preferidos: neuropatia periférica, polineuropatia [c] Termo combinado do evento adverso “sepse” inclui os seguintes termos preferidos: sepse, choque séptico, sepse por enterobacter, sepse por pseudomonas, sepse pulmonar [d] Termo combinado do evento adverso “pneumonia” inclui os seguintes termos preferidos: pneumonia, pneumonia pneumocócica [e] Termo combinado do evento adverso “embolia pulmonar” representa o termo preferido “embolia pulmonar” [f] Termo combinado do evento adverso “insuficiência cardíaca” inclui os seguintes termos preferidos: insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva [g] Termo combinado do evento adverso “erupção” inclui os seguintes termos preferidos: erupção, erupção cutânea tóxica, eritema multiforme, exfoliação cutânea [h] Termo combinado do evento adverso “erupção por droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos” é representativa do termo preferido “erupção por droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)” [i] Termo combinado do evento adverso “insuficiência renal” inclui os seguintes termos preferidos: insuficiência renal, insuficiência renal aguda 9.1.3 Mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegível a transplante Reações adversas comuns, Grau 3/4 e graves reportadas durante o período pós-transplante$ e tratamento de manutenção por classes de sistemas e órgãos e termo preferencial (CALGB 100104: população de segurança) Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia Trombocitopenia Leucopenia Anemia Linfopenia Neutropenia febril Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior Infecção neutropênica Pneumonias [a] REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Todos os eventos adversos – Todos os eventos adversos de Grau Todos os eventos adversos graves – tratamento emergente [1] 3/4 – tratamento emergente [2] tratamento emergente [3] Manutenção Manutenção Manutenção Manutenção Manutenção Manutenção com com com com Placebo [4] com Placebo [4] com Placebo [4] lenalidomida Llenalidomida lenalidomida (N=221) (N=221) (N=221) (N=224) (N=224) (N=224) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 177 (79,0) 162 (72,3) 51 (22,8) 47 (21,0) 40 (17,9) 39 (17,4) 94 (42,5) 101 (45,7) 25 (11,3) 27 (12,2) 29 (13,1) 34 (15,4) 133 (59,4) 84 (37,5) 45 (20,1) 23 (10,3) 37 (16,5) 39 (17,4) 73 (33,0) 67 (30,3) 22 (10,0) 18 (8,1) 26 (11,8) 34 (15,4) 10 (4,5) 6 (2,7) 4 (1,8) N/A -6 (2,7) 1 (0,5) 2 (0,9) 0 (0,0) N/A -1 (0,5) 60 (26,8) 40 (17,9) 31 (13,8) 35 (15,8) 19 (8,6) 15 (6,8) N/A 27 (12,1) 23 (10,3) N/A 14 (6,3) 7 (3,2) N/A N/A N/A N/A N/A N/A Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido Infecção pulmonar Infecção do trato respiratório inferior Infecção Infecção do trato urinário Infecção bacteriana do trato respiratório inferior Bacteremia Distúrbios gastrintestinais Diarreia Náusea Vômito Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga Pirexia Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutânea Prurido Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Investigações Alanina aminotransferase aumentada Aspartato aminotransferase aumentada Distúrbios metabólicos e nutricionais Hipocalemia Desidratação Distúrbios hepatobiliares Hiperbilirrubinemia Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse Dispneia REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Todos os eventos adversos – Todos os eventos adversos de Grau Todos os eventos adversos graves – tratamento emergente [1] 3/4 – tratamento emergente [2] tratamento emergente [3] Manutenção Manutenção Manutenção Manutenção Manutenção Manutenção com com com com Placebo [4] com Placebo [4] com Placebo [4] lenalidomida Llenalidomida lenalidomida (N=221) (N=221) (N=221) (N=224) (N=224) (N=224) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 21 (9,4) 2 (0,9) 19 (8,5) 2 (0,9) 21 (9,4) 2 (0,9) 13 (5,8) 5 (2,3) N/A N/A --12 (5,4) 6 (2,7) 9 (4,0) 5 (2,3) 3 (1,3) 0 (0,0) N/A N/A N/A N/A 3 (1,3) 0 (0,0) N/A N/A 4 (1,8) 0 (0,0) -- -- N/A N/A 4 (1,8) 0 (0,0) -- -- 122 (54,5) 33 (14,7) 17 (7,6) 83 (37,6) 22 (10,0) 12 (5,4) 22 (9,8) 16 (7,1) 8 (3,6) 17 (7,7) 10 (4,5) 5 (2,3) N/A N/A

NA

N/A N/A

NA

51 (22,8) 17 (7,6) 30 (13,6) 10 (4,5) 21 (9,4) N/A 9 (4,1) N/A N/A N/A N/A N/A 71 (31,7)

NA

48 (21,7)

NA

11 (4,9) 3 (1,3) 5 (2,3) 0 (0,0) N/A -- N/A -- N/A N/A 5 (2,2) 1 (0,5) -- -- 16 (7,1) 13 (5,8) 3 (1,4) 5 (2,3) 8 (3,6) 6 (2,7) 0 (0,0) 0 (0,0) N/A N/A N/A N/A 24 (10,7)

NA

13 (5,9)

NA

16 (7,1) 7 (3,1) 12 (5,4) 3 (1,4) -NA -NA 34 (15,2) 19 (8,6) N/A N/A N/A N/A 23 (10,3) 15 (6,7) 12 (5,4) 9 (4,1) N/A 8 (3,6) N/A 4 (1,8) N/A 6 (2,7) N/A 2 (0,9) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido Distúrbios vasculares Trombose venosa profunda [b] Todos os eventos adversos – Todos os eventos adversos de Grau Todos os eventos adversos graves – tratamento emergente [1] 3/4 – tratamento emergente [2] tratamento emergente [3] Manutenção Manutenção Manutenção Manutenção Manutenção Manutenção com com com com Placebo [4] com Placebo [4] com Placebo [4] lenalidomida Llenalidomida lenalidomida (N=221) (N=221) (N=221) (N=224) (N=224) (N=224) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) N/A N/A 5 (2,2) 2 (0,9) N/A N/A Observação: Os eventos adversos são codificados pela classe de sistemas e órgãos e termos preferidos utilizado o MedDRA versão 15.1. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Os eventos adversos com datas de encerramento do período de relatório antes da data da primeira dose e eventos adversos com períodos de relatório que abrangem a primeira data da dose são excluídos desta análise Todos os eventos adversos que cumprem com os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos por enquanto - indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.

$Reações adversas relatadas durante o período pós-transplante em pacientes que foram submetidos a HDM /TACT- melfalano de alta dose / transplante autólogo de células-tronco e depois tratamento de manutenção com lenalidomida.

1 Todos os eventos adversos emergentes de tratamento com ≥ 5% dos indivíduos no grupo de manutenção com lenalidomida e ≥ 2% maior frequência (%) do que o grupo de manutenção de placebo.

2 Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 emergentes de tratamento com ≥ 1% de indivíduos no grupo de manutenção de lenalidomida e ≥ 1% de frequência mais alta (%) do que o grupo de manutenção de placebo.

3 Todos os eventos adversos sérios emergentes de tratamento com ≥ 1% de indivíduos no grupo de manutenção de lenalidomida e ≥ 1% de frequência mais alta (%) do que o grupo de manutenção de placebo. Eventos adversos graves refere-se a eventos adversos do AdEERS (Adverse Event Expedited Reporting System).

4 Inclui eventos do tratamento de manutenção de Placebo antes do cruzamento para lenalidomida.

@ - RAMs onde pelo menos um resultou em um resultado fatal. Observe que nenhuma das RAMs identificadas pela CALGB teve um resultado fatal.

% - RAMs em que pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito) Note-se que o critério de seriedade de rsico à vida não foi documentado especificamente no estudo CALGB Definição do termos de RAMs combinadas:

[a] O termo combinado do evento adverso \"Pneumonias\" inclui os seguintes termos preferidos: Pneumonia, pneumonite, pneumonia lobar, distúrbio pulmonar, pneumonia viral, pneumonia estreptocócica [b] O termo combinado do evento adverso combinado \"trombose venosa profunda\" inclui os seguintes termos preferidos: trombose e trombose venosa Reações adversas comuns, Grau 3/4 e graves reportadas durante o tratamento de manutenção (IFM 2005-02: população de segurança) Todos os eventos adversos – tratamento emergente [1] Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido Infecções e infestações Pneumonias [a]% Bronquite Nasofaringite Gastroenterite REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Manutenção com lenalidomida (N=293) n (%) Manutenção com Placebo (N=280) n (%) 50 (17,1) 139 (47,4) 102 (34,8) 66 (22,5) 13 (4,6) 104 (37,1) 84 (30,0) 55 (19,6) Todos os eventos adversos de Grau 3/4 – tratamento emergente [2] Manutenção Manutenção com com Placebo lenalidomida (N=280) (N=293) n (%) n (%) 27 (9,2) 4 (1,4) N/A 6 (2,0) 5 (1,8) 1 (0,4) N/A 0 (0,0) Todos os eventos adversos graves – tratamento emergente [3] Manutenção Manutenção com com Placebo lenalidomida (N=280) (N=293) n (%) n (%) 31 (10,6) 6 (2,0) N/A 3 (1,0) 5 (1,8) 0 (0,0) N/A 0 (0,0) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todos os eventos adversos – tratamento emergente [1] Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido Rinite Sinusite Influenza Infecção do trato respiratório superior Herpes zoster Infecção Sepse [b]@ Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia% Leucopenia Trombocitopenia% Anemia Linfopenia Pancitopenia% Neutropenia febril Distúrbios gastrintestinais Diarreia Constipação Dor abdominal Dor abdominal superior Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Espasmos musculares Mialgia Dor musculoesquelética Distúrbios gerais e condições do local de administração Astenia Pirexia Fadiga REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Manutenção com lenalidomida (N=293) n (%) 44 (15,0) 41 (14,0) 39 (13,3) Manutenção com Placebo (N=280) n (%) 19 (6,8) 26 (9,3) 19 (6,8) Todos os eventos adversos de Grau 3/4 – tratamento emergente [2] Manutenção Manutenção com com Placebo lenalidomida (N=280) (N=293) n (%) n (%) --N/A N/A 3 (1,0) 0 (0,0) Todos os eventos adversos graves – tratamento emergente [3] Manutenção Manutenção com com Placebo lenalidomida (N=280) (N=293) n (%) n (%) --N/A N/A 3 (1,0) 0 (0,0) 32 (10,9) 18 (6,4) N/A N/A N/A N/A N/A 17 (5,8) N/A N/A 5 (1,8) N/A 6 (2,0) -4 (1,4) 2 (0,7) -1 (0,4) 5 (1,7) -6 (2,0) 0 (0,0) -1 (0,4) 178 (60,8) 93 (31,7) 69 (23,5) 26 (8,9) N/A N/A N/A 33 (11,8) 21 (7,5) 29 (10,4) 15 (5,4) N/A N/A N/A 158 (53,9) 71 (24,2) 38 (13,0) 11 (3,8) 11 (3,8) 7 (2,4) 5 (1,7) 21 (7,5) 5 (1,8) 8 (2,9) 3 (1,1) 2 (0,7) 1 (0,4) 1 (0,4) 10 (3,4) -N/A N/A -4 (1,4) 7 (2,4) 0 (0,0) -N/A N/A -0 (0,0) 1 (0,4) 114 (38,9) 37 (12,6) 31 (10,6) 20 (6,8) 34 (12,1) 25 (8,9) 15 (5,4) 12 (4,3) 7 (2,4) N/A N/A N/A 0 (0,0) N/A N/A N/A N/A -N/A -- N/A -N/A -- 98 (33,4) 19 (6,5) 19 (6,5) 43 (15,4) 12 (4,3) 11 (3,9) N/A N/A -- N/A N/A -- -N/A -- -N/A -- 87 (29,7) 60 (20,5) 31 (10,6) 53 (18,9) 26 (9,3) 15 (5,4) 10 (3,4) N/A 3 (1,0) 2 (0,7) N/A 0 (0,0) -N/A -- -N/A -- Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todos os eventos adversos – tratamento emergente [1] Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse Dispneia Rinorreia Embolia pulmonar Distúrbios do sistema nervoso Parestesia Neuropatia periférica [c] Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Pele seca Erupção cutânea Distúrbios vasculares Trombose venosa profunda [d]% Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos)) Síndrome mielodisplásica Todos os eventos adversos de Grau 3/4 – tratamento emergente [2] Manutenção Manutenção com com Placebo lenalidomida (N=280) (N=293) n (%) n (%) Todos os eventos adversos graves – tratamento emergente [3] Manutenção Manutenção com com Placebo lenalidomida (N=280) (N=293) n (%) n (%) Manutenção com lenalidomida (N=293) n (%) Manutenção com Placebo (N=280) n (%) 80 (27,3) 17 (5,8) 15 (5,1) N/A 56 (20,0) 9 (3,2) 6 (2,1) N/A -N/A -N/A -N/A -N/A ---3 (1,0) ---0 (0,0) 39 (13,3) 29 (9,9) 30 (10,7) 15 (5,4) N/A N/A N/A N/A -N/A -N/A 31 (10,6) N/A 21 (7,5) N/A -3 (1,0) -0 (0,0) -N/A -N/A N/A N/A 4 (1,4) 1 (0,4) 4 (1,4) 1 (0,4) N/A N/A N/A N/A 3 (1,0) 0 (0,0) Observação: Os eventos adversos são codificados pela classe de sistemas e órgãos e termos preferidos utilizado o MedDRA versão 15.1. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Todos os eventos adversos que cumprem com os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos por enquanto - indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.

1 Todos os eventos adversos emergentes de tratamento com ≥ 5% dos indivíduos no grupo de manutenção com lenalidomida e ≥ 2% maior frequência (%) do que o grupo de manutenção de placebo.

2 Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 emergentes de tratamento com ≥ 1% de indivíduos no grupo de manutenção de lenalidomida e ≥ 1% de frequência mais alta (%) do que o grupo de manutenção de placebo.

3 Todos os eventos adversos sérios emergentes de tratamento com ≥ 1% de indivíduos no grupo de manutenção de lenalidomida e ≥ 1% de frequência mais alta (%) do que o grupo de manutenção de placebo.

@ - RAMs onde pelo menos um resultou em um resultado fatal.

% - RAMs em que pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito) Definição do termos de RAMs combinadas:

[a] O termo combinado do evento adverso \"Pneumonias\" inclui os seguintes termos preferidos: distúrbio pulmonar, pneumonia, pneumonia pneumocócica, broncopneumonia, pneumonia legionella, pneumonia klebsiella, pneumonia por pneumonia pneumocítica, pneumonia lobar, pneumonia viral, pneumonia micoplasmática [b] O termo combinado do evento adverso \"Sepse\" inclui os seguintes termos preferidos: sepse estafilocócica, sepse bacteriana, choque séptico, sepse pneumocócica [c] O termo combinado do evento adverso \"neuropatia periférica\" inclui os seguintes termos preferidos: neuropatia periférica, polineuropatia, neuropatia sensorial periférica REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA [d] O termo combinado do evento adverso \"trombose venosa profunda\" inclui os seguintes termos preferidos: trombose venosa profunda, trombose venosa, trombose 9.1.4 Mieloma múltiplo refratário/recidivado Reações adversas ao medicamento (RAMs) com lenalidomida em estudos clínicos agrupados de mieloma múltiplo tratado anteriormente (MM-009 e MM010) Eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥ 5% dos indivíduos em Len/Dex e pelo menos 2% de diferença na proporção entre os dois grupos (população de segurança) Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga Pirexia Edema periférico Dor torácica Letargia Distúrbios gastrintestinais Diarreia@ Constipação@ Náusea@ Vômito@ Dor abdominal@ Boca seca Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Câimbra muscular Dor nas costas Dor óssea Dor no membro Distúrbios do sistema nervosa Tontura REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Todas RAMs Len/Dex (N = 353) N (%) Todas RAMs Placebo/Dex (N = 350) N (%) 155 (43,9) 97 (27,5) 93 (26,3) 29 (8,2) 24 (6,8) 146 (41,7) 82 (23,4) 74 (21,1) 20 (5,7) 8 (2,3) 136 (38,5) 143 (40,5) 92 (26,1) 43 (12,2) 35 (9,9) 25 (7,1) 96 (27,4) 74 (21,1) 75 (21,4) 33 (9,4) 22 (6,3) 13 (3,7) 118 (33,4) 91 (25,8) 48 (13,6) 42 (11,9) 74 (21,1) 65 (18,6) 39 (11,1) 32 (9,1) 82 (23,2) 59 (16,9) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido Tremor Disgeusia Hipoestesia Neuropatiaª Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispneia Nasofaringite Faringite Bronquite Infecçõesb e infestações Infecção do trato respiratório superior Pneumonia@ Infecção do trato urinário Sinusite Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutâneac Hiperidrose Pele seca Prurido Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Anemia@ Neutropenia% Trombocitopenia@ Leucopenia REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Todas RAMs Len/Dex (N = 353) N (%) 75 (21,2) 54 (15,3) 36 (10,2) 23 (6,5) Todas RAMs Placebo/Dex (N = 350) N (%) 26 (7,4) 34 (9,7) 25 (7,1) 13 (3,7) 83 (23,5) 62 (17,6) 48 (13,6) 40 (11,3) 60 (17,1) 31 (8,9) 33 (9,4) 30 (8,6) 87 (24,6) 48 (13,6) 30 (8,5) 26 (7,4) 55 (15,7) 29 (8,3) 19 (5,4) 16 (4,6) 75 (21,2) 35 (9,9) 33 (9,3) 27 (7,6) 33 (9,4) 25 (7,1) 14 (4,0) 18 (5,1) 111 (31,4) 149 (42,2) 76 (21,5) 28 (7,9) 83 (23,7) 22 (6,3) 37 (10,6) 4 (1,1) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido Linfopenia Distúrbios metabólicos e nutricionais Apetite reduzido Anorexia Hipocalemia Hipocalcemia Desidratação Hipomagnesemia Distúrbios oculares Visão turva Distúrbios vasculares Trombose venosa profunda% Hipertensão Hipotensão Investigações Perda de peso Todas RAMs Len/Dex (N = 353) N (%) 19 (5,4) Todas RAMs Placebo/Dex (N = 350) N (%) 5 (1,4) 24 (6,8) 55 (15,6) 48 (13,6) 31 (8,8) 23 (6,5) 24 (6,8) 14 (4,0) 34 (9,7) 21 (6,0) 10 (2,9) 15 (4,3) 10 (2,9) 61 (17,3) 40 (11,4) 33 (9,3) 28 (7,9) 25 (7,1) 15 (4,3) 20 (5,7) 15 (4,3) 69 (19,5) 52 (14,9) N - Número de indivíduos @ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal % - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, está incluído nos casos de óbito) ª – Todos os termos preferidos sob o MedDRA SMQ (Standardized MedDRA Query) da neuropatia de natureza sensorial periférica serão considerados listados b - Todos os termos preferidos sob a Classe de Sistemas e Órgãos, exceto pelas infecções raras de interesse da Saúde Pública, serão considerados listados c - Todos os termos preferidos de erupção cutânea serão considerados listados REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Eventos adversos de Grau 3 e 4 decorrentes do tratamento com ≥ 1% dos indivíduos em Len/Dex e pelo menos 1% de diferença na proporção entre os dois grupos - (população de segurança) Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga Distúrbios gastrintestinais Diarreia@ Constipação@ Náusea@ Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Fraqueza muscular Distúrbios do sistema nervosa Tontura Síncope Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Embolia pulmonar@ Distúrbio respiratório@ Infecçõesb e infestações Pneumonia@ Infecção do trato urinário Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Anemia@ Neutropenia% Trombocitopenia@ Leucopenia REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 RAMs de Grau 3/4 Len/Dex (N = 353) N (%) RAMs de Grau 3/4 Placebo/Dex (N = 350) N (%) 23 (6,5) 17 (4,9) 11 (3,1) 7 (2,0) 6 (1,7) 4 (1,1) 1 (0,3) 2 (0,6) 20 (5,7) 10 (2,9) 7 (2,0) 10 (2,8) 3 (0,9) 3 (0,9) 14 (4,0) 4 (1,1) 3 (0,9) 0 (0,0) 30 (8,5) 5 (1,4) 19 (5,4) 1 (0,3) 35 (9,9) 118 (33,4) 43 (12,2) 14 (4,0) 20 (5,7) 12 (3,4) 22 (6,3) 1 (0,3) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido Linfopenia Neutropenia febril% Distúrbios metabólicos e nutricionais Hipocalemia Hipocalcemia Hipofosfatemia Distúrbios oculares Catarata Catarata unilateral Distúrbios vasculares Trombose venosa profunda% Distúrbios psiquiátricos Depressão Distúrbios cardíacos Fibrilação atrial@ Taquicardia Insuficiência cardíaca congestiva@ RAMs de Grau 3/4 Len/Dex (N = 353) N (%) 10 (2,8) 8 (2,3) RAMs de Grau 3/4 Placebo/Dex (N = 350) N (%) 4 (1,1) 0 (0,0) 17 (4,8) 13 (3,7) 9 (2,5) 5 (1,4) 6 (1,7) 0 (0,0) 6 (1,7) 5 (1,4) 1 (0,3) 0 (0,0) 29 (8,2) 12 (3,4) 10 (2,8) 6 (1,7) 13 (3,7) 6 (1,7) 5 (1,4) 4 (1,1) 1 (0,3) 1 (0,3) @ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal % - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, está incluído nos casos de óbito) b - Todos os termos preferidos sob a Classe de Sistemas e Órgãos, exceto pelas infecções raras de interesse da Saúde Pública, serão considerados listados REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Eventos adversos sérios decorrentes do tratamento com ≥ 1% dos indivíduos em Len/Dex e pelo menos 1% de diferença na proporção entre os dois grupos - (população de segurança) Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido Distúrbios gastrintestinais Diarreia@ Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor óssea Distúrbios do sistema nervosa Acidente vascular cerebral@ Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Embolia pulmonar@ Infecçõesb e infestações Pneumonia@ Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia febril% Distúrbios vasculares Trombose venosa profunda% Distúrbios cardíacos Fibrilação atrial@ Insuficiência cardíaca congestiva@ RAMs Sérias Len/Dex (N = 353) N (%) RAMs Sérias Placebo/Dex (N = 350) N (%) 6 (1,7) 2 (0,6) 4 (1,1) 0 (0,0) 7 (2,0) 3 (0,9) 13 (3,7) 3 (0,9) 33 (9,3) 21 (6,0) 6 (1,7) 0 (0,0) 26 (7,4) 11 (3,1) 11 (3,1) 5 (1,4) 2 (0,6) 0 (0,0) @ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal % - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, está incluído nos casos de óbito) - Todos os termos preferidos sob a Classe de Sistemas e Órgãos, exceto pelas infecções raras de interesse da Saúde Pública, serão considerados listados b REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 9.2 Síndrome mielodisplásica RAMs para a indicação SMD são originários do programa clínico de SMD que consiste de um estudo não controlado concluído (CC-5013-MDS-003) e um estudo controlado por placebo concluído (CC-5013-MDS-004) em pacientes com anormalidade citogenética de deleção (5q).

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Astenia 24 (13,6) 19 (10,6) - - - - Edema periférico 23 (13,1) 16 (8,9) - - - - Calafrios 14 (8,0) 8 (4,4) - - - - 12 (6,8) 2 (1,1) - - - - - - 3 (1,7) 1 (0,6) - - Exames Peso diminuído Alanina aminotransferase aumentada Nota: A Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido refletem a codificação de eventos adversos com uso de MedDRA Versão 21.0. Um paciente com várias ocorrências de um evento adverso é contado apenas uma vez na Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido aplicável.

1 Todas as RAMs: eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥5% dos pacientes no braço lenalidomida + rituximabe e frequência no mínimo 2% mais elevada no braço lenalidomida em comparação ao braço rituximabe + placebo (controle).

2 RAMs Grau 3/4: eventos adversos decorrentes do tratamento Grau 3 ou 4 com no mínimo 1% dos pacientes no braço lenalidomida + rituximabe e frequência no mínimo 1% mais elevada no braço lenalidomida em comparação ao braço rituximabe + placebo (controle).

3 ADRs Graves: eventos adversos graves decorrentes do tratamento com no mínimo 1% dos pacientes no braço lenalidomida + rituximabe e frequência no mínimo 1% mais elevada no braço lenalidomida em comparação ao braço rituximabe + placebo (controle).

a“ O termo combinado do evento adverso “leucopenia” inclui os seguintes termos preferidos: leucopenia e número de leucócitos diminuído.

b O termo combinado do evento adverso “linfopenia” inclui os seguintes termos preferidos: linfopenia e número de linfócitos diminuído.

c O termo combinado do evento adverso “erupção” inclui os seguintes termos preferidos: erupção, erupção maculopapular, erupção generalizada.

@ - RAMs nas quais no mínimo uma resultou em desfecho fatal.

% - RAMs em que ao menos uma foi considerada como potencialmente fatal (se o desfecho do evento foi óbito, este é incluído com os casos de óbito).

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Reações Adversas Comuns Decorrentes do Tratamento, Grau 3/4 e Graves por Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido (MAGNIFY [CC-5013LNH-008]: População de Segurança) Todas as RAMs1 Classe de Sistemas e Órgãos /Termo Preferido (N = 222) RAMs Grau 3/42 (N = 222) n (%) n (%) RAMs Graves3 (N = 222) n (%) Infecções e infestações Infecção de vias aéreas superiores 29 (13,1) - - Sinusite 20 (9,0) - - Infecção do trato urinário 17 (7,7) 3 (1,4) - Pneumonia 14 (6,3) 4 (1,8) 4 (1,8) Bronquite 12 (5,4) - - Sepse %,@ - 3 (1,4) 4 (1,8) Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (inclusive cistos e pólipos) Carcinoma basocelular % - 3 (1,4) 5 (2,3) Carcinoma espinocelular cutâneo - - 4 (1,8) Neutropenia % 87 (39,2) 74 (33,3) 5 (2,3) Anemia 46 (20,7) 10 (4,5) 4 (1,8) Trombocitopenia % 45 (20,3) 17 (7,7) 4 (1,8) Leucopenia %,a 34 (15,3) 20 (9,0) - - 7 (3,2) 7 (3,2) 20 (9,0) 11 (5,0) - Apetite diminuído 31 (14,0) - - Hipocalemia 27 (12,2) 6 (2,7) - Desidratação 18 (8,1) 7 (3,2) 5 (2,3) Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia febril % Linfopenia b Distúrbios metabólicos e nutricionais REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Hipercalcemia % - 5 (2,3) 5 (2,3) Hipofosfatemia - 4 (1,8) - Hiperuricemia % - 3 (1,4) - Insônia 18 (8,1) - - Depressão 12 (5,4) - - Cefaleia 34 (15,3) - - Tontura 27 (12,2) - - Disgeusia 17 (7,7) - - Síncope - 3 (1,4) - 16 (7,2) - - - 3 (1,4) 3 (1,4) 13 (5,9) 3 (1,4) - Tosse 40 (18,0) - - Dispneia 32 (14,4) 4 (1,8) 3 (1,4) Dor em orofaringe 13 (5,9) - - Diarreia % 74 (33,3) 7 (3,2) - Náuseas 64 (28,8) - - Obstipação 62 (27,9) 3 (1,4) - Dor abdominal 32 (14,4) 6 (2,7) 3 (1,4) Distúrbios Psiquiátricos Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia sensorial periférica Distúrbios cardíacos Fibrilação atrial % Distúrbios vasculares Hipotensão % Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Distúrbios gastrintestinais REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Vômitos 23 (10,4) - - Dispepsia 20 (9,0) - - Estomatite 17 (7,7) 3 (1,4) - Boca seca 14 (6,3) - - Erupção c 60 (27,0) 3 (1,4) - Prurido 42 (18,9) 3 (1,4) - Pele seca 16 (7,2) - - Sudorese noturna 16 (7,2) - - Eritema 12 (5,4) - - Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Artralgia 27 (12,2) - - Dorsalgia 25 (11,3) - - Espasmos musculares 23 (10,4) - - Dor em Extremidade 21 (9,5) - - Mialgia 12 (5,4) - - Cervicalgia 12 (5,4) 5 (2,3) - - 6 (2,7) 7 (3,2) Distúrbios renais Lesão renal aguda %,@ Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga 109 (49,1) 10 (4,5) - Edema periférico 41 (18,5) - - Febre 21 (9,5) - - Calafrios 17 (7,7) - - Astenia % - 3 (1,4) - REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Exames Peso diminuído Alanina aminotransferase aumentada 14 (6,3) - - - 3 (1,4) - Nota: A Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido refletem a codificação de eventos adversos com uso de MedDRA Versão 21.0. Um paciente com várias ocorrências de um evento adverso é contado apenas uma vez na Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido aplicável.

1 Todas as RAMs: eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥ 5% dos pacientes.

2 RAMs Grau 3/4: eventos adversos decorrentes do tratamento Grau 3 ou 4 em ≥ 1% dos pacientes.

3 RAMs Graves: eventos adversos graves decorrentes do tratamento em ≥ 1% dos pacientes.

a O termo combinado do evento adverso “leucopenia” inclui os seguintes termos preferidos: leucopenia e número de leucócitos diminuído.

b O termo combinado do evento adverso “linfopenia” inclui os seguintes termos preferidos: linfopenia e número de linfócitos diminuído.

c O termo combinado do evento adverso “erupção” inclui os seguintes termos preferidos: erupção e erupção maculopapular.

@ - RAMs nas quais no mínimo uma resultou em desfecho fatal.

% - RAMs em que ao menos uma foi considerada como potencialmente fatal (se o desfecho do evento foi óbito, este é incluído com os casos de óbito).

9.4 Linfoma de células do manto As reações adversas ao medicamento (RAM) para a indicação LCM são originárias do programa clínico LCM que foi constituído de um estudo não controlado concluído (CC-5013-MCL-001) e um estudo controlado por comparador concluído (CC-5013-MCL-002).

Reações adversas comuns, de Grau 3/4 e graves, decorrentes do tratamento, por Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido (MCL-001: População de Segurança) Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga Pirexia Edema periférico Astenia REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Todas RAMs 1 (N=134) n (%) RAMs de Grau 3/4 2 (N=134) n (%) RAMs Sérias 3 (N=134) n (%) 45 (33,6) 31 (23,1) 21 (15,7) 19 (14,2) 9 (6,7) 3 (2,2) 4 (3,0) 6 (4,5) 3 (2,2) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido Calafrios Distúrbios gastrintestinais Diarreia Náusea Constipação Vômito Dor abdominal Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Todas RAMs 1 (N=134) n (%) 7 (5,2) RAMs de Grau 3/4 2 (N=134) n (%) - RAMs Sérias 3 (N=134) n (%) - 42 (31,3) 40 (29,9) 21 (15,7) 16 (11,9) 13 (9,7) 8 (6,0) 5 (3,7) 2 (1,5) 2 (1,5) 2 (1,5) 4 (3,0) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido Dor nas costas Espasmos musculares Artralgia Dor nas extremidades Fraqueza muscular Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia Dor de cabeça Neuropatia periférica Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse Dispneia Embolia pulmonar Distúrbio respiratório Infecções e infestações # Pneumonia @ Infecção do trato respiratório superior Infecção do trato respiratório Sinusite Nasofaringite Bacteremia Sepse estafilocócica Infecção do trato urinário Sepse @ Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Todas RAMs 1 (N=134) n (%) 18 (13,4) 17 (12,7) 11 (8,2) 10 (7,5) 8 (6,0) RAMs de Grau 3/4 2 (N=134) n (%) 2 (1,5) 2 (1,5) 2 (1,5) RAMs Sérias 3 (N=134) n (%) 3 (2,2) 8 (6,0) 8 (6,0) 8 (6,0) - - 38 (28,4) 24 (17,9) - 8 (6,0) 2 (1,5) 2 (1,5) 4 (3,0) 2 (1,5) 19 (14,2) 17 (12,7) 9 (6,7) 8 (6,0) 7 (5,2) - 12 (9,0) 2 (1,5) 2 (1,5) 2 (1,5) - 12 (9,0) 2 (1,5) 2 (1,5) 2 (1,5) 2 (1,5) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido Todas RAMs 1 (N=134) n (%) 30 (22,4) 23 (17,2) 10 (7,5) 8 (6,0) Erupção cutânea + Prurido Pele seca Sudorese noturna Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia 65 (48,5) % Trombocitopenia 48 (35,8) Anemia 41 (30,6) Leucopenia 20 (14,9) Linfopenia 10 (7,5) Neutropenia febril 8 (6,0) Distúrbios metabólicos e nutricionais Apetite reduzido 19 (14,2) Hipocalemia 17 (12,7) Desidratação 10 (7,5) Hiponatremia Hipocalcemia Distúrbios renais Insuficiência renal Distúrbios vasculares Hipotensão @ 9 (6,7) Trombose venosa profunda Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incluindo cistos e pólipos) Exacerbação tumoral 13 (9,7) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 RAMs de Grau 3/4 2 (N=134) n (%) 2 (1,5) - RAMs Sérias 3 (N=134) n (%) - 58 (43,3) 37 (27,6) 15 (11,2) 9 (6,7) 5 (3,7) 8 (6,0) 2 (1,5) 2 (1,5) 7 (5,2) 3 (2,2) 4 (3,0) 3 (2,2) 2 (1,5) 4 (3,0) - 2 (1,5) 2 (1,5) 4 (3,0) 5 (3,7) 7 (5,2) 2 (1,5) - - Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido Todas RAMs 1 (N=134) n (%) - RAMs de Grau 3/4 2 (N=134) n (%) 4 (3,0) - RAMs Sérias 3 (N=134) n (%) 4 (3,0) 2 (1,5) Carcinoma cutâneo de células escamosas Carcinoma basocelular Investigações Peso reduzido 17 (12,7) 1 MCL-001 RAMs - Todos os eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥ 5% dos indivíduos 2 MCL-001 RAMs de Grau 3/4 - Todos os eventos adversos de Grau 3/4 decorrentes do tratamento em 2 ou mais indivíduos 3 MCL-001 RAMs Sérias - Todos os eventos adversos sérios decorrentes do tratamento em 2 ou mais indivíduos @ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal % - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito) # - Todos termos preferidos sob a Classe de Sistemas e Órgãos de Infecções, exceto pelas infecções raras de interesse da Saúde Pública, serão considerados listados + - Todos termos preferidos de erupção cutânea serão considerados listados REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Reações adversas comuns, de Grau 3/4 e graves, decorrentes do tratamento, por Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido (MCL-002: População de Segurança) Todas RAMs a Lenalidomida Controle (N=167) (N=83) n (%) n (%) Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido * Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia 85 (50,9) % Anemia 48 (28,7) Neutropenia febril % 10 (6,0) Distúrbios gastrintestinais Diarreia % 38 (22,8) Constipação 29 (17,4) Dor abdominal 16 (9,6) Vômito Infecções e infestações Nasofaringite 25 (15,0) Infecção do trato respiratório superior 20 (12,0) Pneumonia * 15 (9,0) Herpes oral Infecção do trato urinário Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga 35 (21,0) Pirexia 28 (16,8) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 RAMs de Grau 3/4 b Lenalidomida Controle (N=167) (N=83) n (%) n (%) ADRs Sérias c Lenalidomida Controle (N=167) (N=83) n (%) n (%) 29 (34,9) 19 (22,9) 2 (2,4) 73 (43,7) 14 (8,4) 10 (6,0) 28 (33,7) 6 (7,2) 2 (2,4) 6 (3,6) 6 (3,6) 6 (3,6) 0 (0,0) 2 (2,4) 2 (2,4) 8 (9,6) 5 (6,0) 4 (4,8) - 6 (3,6) 3 (1,8) - 0 (0,0) 0 (0,0) - 6 (3,6) 2 (1,2) 0 (0,0) 0 (0,0) 5 (6,0) 5 (6,0) 4 (4,8) - 9 (5,4) 2 (1,2) 2 (1,2) 2 (2,4) 0 (0,0) 0 (0,0) 8 (4,8) 2 (1,2) 2 (2,4) 0 (0,0) 4 (4,8) 10 (12,0) 2 (1,2) 4 (2,4) 0 (0,0) 1 (1,2) - - Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todas RAMs a Lenalidomida Controle (N=167) (N=83) n (%) n (%) 26 (15,6) 11 (13,3) Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido * Astenia Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutânea ** 27 (16,2) 5 (6,0) Prurido 15 (9,0) 3 (3,6) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 19 (11,4) 4 (4,8) % Embolia pulmonar Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nas costas 15 (9,0) 0 (0,0) Espasmos musculares 13 (7,8) 3 (3,6) Dor na extremidade 13 (7,8) 0 (0,0) Artralgia 10 (6,0) 2 (2,4) Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça 13 (7,8) (0,0) Neuropatia sensorial periférica Letargia Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incluindo cistos e pólipos) Exacerbação tumoral 16 (9,6) 0 (0,0) REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 RAMs de Grau 3/4 b Lenalidomida Controle (N=167) (N=83) n (%) n (%) 2 (1,2) 0 (0,0) ADRs Sérias c Lenalidomida Controle (N=167) (N=83) n (%) n (%) - - - - - 7 (4,2) 0 (0,0) 6 (3,6) 0 (0,0) 2 (1,2) - 0 (0,0) - - - 2 (1,2) 2 (1,2) 0 (0,0) 0 (0,0) - - 3 (1,8) 0 (0,0) - - Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Todas RAMs a Lenalidomida Controle (N=167) (N=83) n (%) n (%) - RAMs de Grau 3/4 b Lenalidomida Controle (N=167) (N=83) n (%) n (%) - ADRs Sérias c Lenalidomida Controle (N=167) (N=83) n (%) n (%) 2 (1,2) 0 (0,0) Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido * Carcinoma cutâneo de células escamosas Distúrbios do ouvido e do labirinto Vertigem 9 (5,4) 0 (0,0) Distúrbios psiquiátricos Insônia 9 (5,4) 1 (1,2) Distúrbios metabólicos e nutricionais Apetite reduzido 19 (11,4) 3 (3,6) Hipocalemia 14 (8,4) 1 (1,2) 2 (1,2) 0 (0,0) Distúrbios cardíacos Insuficiência cardíaca 2 (1,2) 0 (0,0) Infarto do miocárdio (incluindo infarto 2 (1,2) 0 (0,0) 2 (1,2) 0 (0,0) agudo do miocárdio) *** Distúrbios vasculares Hipotensão 2 (1,2) 0 (0,0) Observação: As Classes de Sistemas e Órgãos e Termos Preferidos refletem a codificação de eventos adversos utilizando o MedDRA versão 16.1. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado somente uma vez em cada Classes de Sistemas e Órgãos e Termos Preferidos pertinente.

a - Todos os eventos adversos decorrentes do tratamento com no mínimo 5,0% dos indivíduos no grupo Len e no mínimo 2,0% maior em frequência (%) no grupo Len em comparação com o controle - (População de segurança) b - Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 decorrentes do tratamento com ≥ 1% dos indivíduos no grupo Len e no mínimo 1,0% maior em frequência (%) no grupo Len em comparação com o controle - (População de segurança) c - Todos os eventos adversos sérios decorrentes do tratamento com ≥ 1% dos indivíduos no grupo Len e no mínimo 1,0% maior em frequência (%) no grupo Len em comparação com o controle - (População de segurança) % - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida * Combinação dos Termos Preferidos pneumonia, pneumonia lombar, infecção pulmonar ** Combinação dos Termos Preferidos erupção cutânea e dermatite alérgica *** Combinação de dois Termos Preferidos: infarto do miocárdio e infarto agudo do miocárdio, que individualmente não atenderiam às exigências do algoritmo, mas o fazem juntos.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 9.4 Dados pós-comercialização As reações adversas ao medicamento citadas a seguir foram identificadas a partir da experiência pós-comercialização mundial de lenalidomida. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com precisão sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Distúrbios endócrinos: hipertireoidismo, hipotireoidismo Distúrbios hepatobiliares: testes laboratoriais hepáticos anormais transitórios Distúrbios do sistema imunológico: condições alérgicas1 (angioedema, anafilaxia, urticária), doença aguda por enxerto contra hospedeiro (após transplante hematopoiético alogênico), rejeição de transplante de órgãos sólidos Infecções e infestações: reativação viral (como hepatite B ou herpes zoster) e leucoencefalopatia multifocal progressiva Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos): síndrome de lise tumoral (SLT), reação flare tumoral Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: pneumonia Distúrbios cutâneos e subcutâneos:1 síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) Todos os termos preferidos sob o MedDRA SMQ das reações adversas cutâneas graves e erupções cutâneas, e todos os termos preferidos sob o grupo angioedema e urticária serão considerados listados.

1 9.4.1 Distúrbios hepáticos Casos de anormalidades laboratoriais hepáticas transitórias (predominantemente transaminases) foram relatados em pacientes tratados com lenalidomida. O tratamento com lenalidomida deve ser interrompido e reiniciado assim que os níveis retornarem aos valores basais. A reintrodução bem sucedida sem recorrência da elevação laboratorial hepática foi relatada em alguns pacientes.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10

SUPERDOSE

Não há experiência específica no tratamento da superdose com lenalidomida em pacientes com síndrome mielodisplásica e mieloma múltiplo ou linfoma. Em estudos de determinação da dose em indivíduos sadios, alguns foram expostos até 200 mg (administrados como 100 mg duas vezes ao dia) e em estudos de dose única, alguns foram expostos até 400 mg. Prurido, urticária, erupção cutânea e transaminases hepáticas elevadas foram os principais eventos adversos relatados. Não foram observadas alterações clinicamente significativas no eletrocardiograma, pressão arterial ou frequência cardíaca.

Apesar dos eventos hematológicos não estarem associados com uma superdose, tais eventos podem ser esperados, uma vez que em estudos clínicos, a toxicidade limitante de dose foi essencialmente hematológica (neutropenia e trombocitopenia). No caso de superdose, uma assistência de suporte é aconselhada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA

DIZERES LEGAIS

MS – 1.0180.0410 Responsável Técnica:

Tais Helena Daronco Conti CRF-SP nº 35.315 Fabricado por: Celgene International Sàrl, Boudry, Suíça.

Importado por:

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

Rua Verbo Divino, 1711 - Chácara Santo Antônio - São Paulo – SP CNPJ: 56.998.982/0001-07

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 29/11/2021.

REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do Nº Assunto expediente expediente 03/03/2022 29/10/2021 12/04/2021 10/02/2020 Não disponível 10451 MEDICAMEN TO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 4283245/21-6 10451 MEDICAMEN TO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 1397942/21-6 10451 MEDICAMEN TO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 0426373/20-1 10451 MEDICAMEN TO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 Dados da petição/notificação que altera bula Data do Nº Assunto Data de expediente expediente aprovação 11/08/2021 29/10/2021 12/04/2021 29/04/2019 3139250/21-4 11200 MEDICAMENTO NOVO Solicitação de Transferência de Titularidade de Registro (operação comercial) 4283245/21-6 10451 MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 1397942/21-6 0383661/19-4 0383640/19-1 10451 MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11121 - RDC 73/2016 NOVO Inclusão de nova indicação terapêutica 29/11/2021 Dados das alterações de bulas Itens de bula Versões Apresentações (VP/VPS) relacionadas Dizeres legais

VP/VPS

5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 25 mg

VP/VPS

5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 25 mg

VPS

5 mg 10 mg 15 mg 25 mg

VP/VPS

5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 25 mg Bula Profissional de Saúde:

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

29/10/2021 Bula Paciente:

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

12/04/2021 9. REAÇÕES

ADVERSAS

10/02/2020 Bula Profissional de Saúde:

1.INDICAÇÕES

2.RESULTADOS DE EFICÁCIA 5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 8.POSOLOGIA E MODO DE USAR

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 29/10/2019 2621978/19-6 10451 MEDICAMEN TO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 28/05/2019 0473324/19-0 10451 MEDICAMEN TO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/03/2019 0208201/19-2 10451 - REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 25/01/2018 28/05/2019 14/09/2018 0098457/18-4 11116 - RDC 73/2016 NOVO Inclusão de nova concentração 22/07/2019 9.REAÇÕES ADVERSAS Bula Paciente:

1.PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

2. COMO ESTE

MEDICAMENTO FUNCIONA?

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

6.COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

8.QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

APRESENTAÇÕES VP/VPS

Bula Profissional de Saúde:

5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 8.POSOLOGIA E MODO DE USAR

9.REAÇÕES ADVERSAS 0473324/19-0 10451 MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 28/05/2019 0900924/18-8 11121 RDC 06/03/2019 Bula Paciente:

4.O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

8.QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Bula Profissional de 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 25 mg

VP/VPS

5 mg 10 mg 15 mg 25 mg

VP/VPS

5 mg Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA

MEDICAMEN

TO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 25/10/2018 18/09/2018 1030782/18-6 0908256/18-5 73/2016 NOVO INCLUSÃO DE

NOVA INDICAÇÃO TERAPÊUTICA

10451 MEDICAMEN TO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 25/01/2018 10451 - 25/01/2018 REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 066390/18-5 0064560/18-5 Saúde:

1.INDICAÇÕES

2.RESULTADOS DE EFICÁCIA 5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 8.POSOLOGIA E MODO DE USAR

9.REAÇÕES ADVERSAS 10 mg 15 mg 25 mg Bula Paciente:

1.PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

6.COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

8.QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Bula Profissional de Saúde:

1.INDICAÇÕES

2.RESULTADOS DE EFICÁCIA 5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 8.POSOLOGIA E MODO DE USAR

9.REAÇÕES ADVERSAS 11121 - RDC 73/2016 NOVO INCLUSÃO DE

NOVA INDICAÇÃO TERAPÊUTICA

22/10/2018 11121 - RDC 17/09/2018 Bula Paciente:

1.PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

6.COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

8.QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Bula Profissional de

VP/VPS

5 mg 10 mg 15 mg 25 mg

VP/VPS

5 mg Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA

MEDICAMEN

TO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/07/2018 0587563/18-3 10451 MEDICAMEN TO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/06/2018 0513854/18-0 10458 MEDICAMEN REVLIMID_CAPS_VPS_v05_19042019 73/2016 NOVO INCLUSÃO DE

NOVA INDICAÇÃO TERAPÊUTICA

23/07/2018 11/12/2015 Saúde:

1.INDICAÇÕES

2.RESULTADOS DE EFICÁCIA 5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

6.INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS 8.POSOLOGIA E MODO DE USAR

9.REAÇÕES ADVERSAS 10 mg 15 mg 25 mg Bula Paciente:

1.PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

6.COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

8.QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Bula Profissional de Saúde:

4.CONTRAINDICAÇÕES

5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

9.REAÇÕES ADVERSAS 0587563/18-3 10451 MEDICAMENTO NOVO Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/07/2018 1078491/15-3 10464 MEDICAMENTO 26/12/2017 Bula Paciente:

3.QUANDO NÃO

DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

4.O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

8.QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Não se aplica

VP/VPS