REBLOZYL

BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA LTDA - 56998982000107 BULA DO MÉDICO

REBLOZYL® (luspatercepte) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 25 mg e 75 mg

BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Rua Verbo Divino, 1711 – Chácara Santo Antônio – São Paulo – SP – CEP 04719-002 TEL: (11) 3882-2000 – CNPJ: 56.998.982/0001 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA REBLOZYL® (luspatercepte)

APRESENTAÇÕES

REBLOZYL (luspatercepte) é apresentado na forma farmacêutica de pó liofilizado para solução injetável para uso subcutâneo na concentração de 25 mg/frasco e 75 mg/frasco. Quando reconstituído em quantidade determinada de água para injetáveis, contém 50 mg/mL de luspatercepte. É apresentado em 1 frasco-ampola de 25 mg ou 1 frasco-ampola de 75 mg.

USO SUBCUTÂNEO USO ADULTO COMPOSIÇÃO

REBLOZYL (luspatercepte) 25 mg:

Cada frasco-ampola contém 25 mg de luspatercepte e os seguintes excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80, sacarose, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

REBLOZYL (luspatercepte) 75 mg:

Cada frasco-ampola contém 75 mg de luspatercepte e os seguintes excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80, sacarose, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES • Síndromes Mielodisplásicas (SMD) REBLOZYL (luspatercepte) é indicado para:

• Tratamento de pacientes adultos com anemia devido à síndrome mielodisplásica (SMD) de risco muito baixo a intermediário que requeira transfusão.

Ou REBLOZYL_VPS_v09_20032023 2 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA • Tratamento de pacientes adultos com anemia dependente de transfusão devido a síndromes mielodisplásicas (SMD) de risco muito baixo a intermediário com sideroblastos em anel e que sejam refratários, intolerantes ou inelegíveis para tratamento com agente estimulante da eritropoiese (ESA).1 1 CID 10D46 - Síndromes mielodisplásicas • Beta-Talassemia REBLOZYL (luspatercepte) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com anemia dependente de transfusão associada com beta-talassemia.2 2 CID 10D56.1 – talassemia beta Limitações de Uso:

REBLOZYL (luspatercepte) não é indicado como um substituto das transfusões de sangue (glóbulos vermelhos) em pacientes que necessitam de correção imediata da anemia.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Síndromes Mielodisplásicas (COMMANDS) A eficácia de REBLOZYL foi avaliada em um estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto, ativamente controlado (ACE-536-MDS-002, COMMANDS, NCT03682536), que comparou luspatercepte versus alfaepoetina em pacientes com anemia devido à síndromes mielodisplásicas de risco muito baixo, baixo ou intermediário ou com neoplasia mielodisplásica / mieloproliferativa com sideroblastos em anel e trombocitose (SMD / MPN SR-T).

Um total de 356 pacientes adultos foram randomizados para receber REBLOZYL (luspatercepte) (n=178) a cada 3 semanas, com 354 desses pacientes recebendo tratamento. Todos os pacientes foram elegíveis para receber a melhor terapia de suporte disponível, incluindo transfusão de hemácias (RBC), conforme necessário. Foi requerido que os pacientes não tivessem recebido tratamento prévio com ESA (com níveis endógenos de sEPO < 500 U/L) e que tivessem recebido de 2 a 6 unidades de RBC por 8 semanas, confirmadas por um mínimo de 8 semanas imediatamente precedentes à randomização. Pacientes com SMD com deleção 5q (del5q) foram excluídos do estudo.

A randomização foi estratificada por carga de transfusão de hemácias em linha de base (< 4 vs. ≥ 4 pRBC unidades / 8 semanas), status de sideroblastos em anel (SR) em linha de base (com SR + definido como SR ≥ 15% dos precursores eritroides em medula óssea ou ≥ 5% [mas < 15%] se a mutação SF3B1 estivesse presente): SR+ vs. SR-; e nível de eritropoetina endógena sèrica (sEPO) em linha de base (≤ 200 vs > 200 a < 500 U/L; por protocolo, foi requerido aos pacientes ter nível de sEPO endógeno < 500 U/L). O tratamento foi iniciado em 1 mg/kg por via subcutânea a cada 3 semanas. Dois aumentos de dose foram permitidos (de 1,33 mg/kg e de 1,75 mg/kg). As doses foram mantidas e subsequentemente reduzidas para reações adversas, reduzidas se houve aumento de hemoglobina por ≥ 2 g/dL a partir do ciclo anterior, e mantidas se REBLOZYL_VPS_v09_20032023 3 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA a pré-dose de hemoglobina era ≥ 12 g/dL. A média de idade era de 74 anos (variação: 33-93 anos). A população do estudo era de 55,6% homens e 79,5% brancos.

0

Branca 142 (79,8) 141 (79,2) Não coletada ou Reportada 15 (8,4) 13 (7,3) 7,80 (4,7; 9,2) 7,80 (4,5; 10,2) 8,02 5,17 <200 141 (79,2) 141 (79,2) >200 37 (20,8) 37 (20,8) EPO sérica mediana 78,710 85,910 <4 units 114 (64,0) 109 (61,2) = 2 units 80 (44,9) 79 (44,4) ≥4 units 64 (36,0) 69 (38,8) 1 (0,6) 4 (2,2) Mediana (Min, Máx) Categoria Etária, n (%) Sexo, n (%) Raça, n (%) Característica da Doença Hemoglobina (g/dL), n (%)a Mediana (Mín, Máx) Tempo desde o diagnóstico original de SMD (meses) b, c Mediana Categorias séricas de

EPO

(U/L), n (%) Carga de transfusão (pRBC), n (%) basal d Classificação SMD Basal OMS 2016 – n(%)

SMD-SLD

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 4 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA

SMD-MLD

0

1 (0,6) Muito Baixa 16 (9,0) 17 (9,6) Baixa 131 (73,6) 257 (72,2) Intermediária 28 (15,7) 62 (17,4) Outra / ausente 2 (1,2) 2 (1,1) SR+ 130 (73,0) 128 (71,9) SR - 48 (27,0) 49 (27,5) Ausente 0 (0) 1 (0,6) Mutado 111 (62,4) 99 (55,6) Não-mutado 65 (36,5) 72 (40,4) Ausente 2 (1,1) 7 (3,9) Classificação de categoria de risco IPSS-R, n (%) Status de sideroblasto em anel (conforme critério da OMS), n (%) Status de mutação SF3B1, n (%) a Depois de aplicar a regra acima de 14/3 dias, o valor basal Hb (eficácia) é definido como o menor valor de Hb do laboratório central, local ou pré-transfusional de registros de transfusão dentro de 35 dias ou antes da primeira dose do medicamento do estudo, se disponível.

b O número de meses a partir da data do diagnóstico original até a data do informe de consentimento.

c O diagnóstico de SMD foi feito utilizando-se o rastreamento da avaliação da medula óssea por 2 indivíduos.

1 indivíduo teve um diagnóstico original datado de 28/abril/2021 e um ICF datado de 23/abril/2021. 1 indivíduo teve o diagnóstico original datado de 15/julho/2021 e um ICF datado de 07/julho/2021.

d carga de transfusão em linha de base: o número de unidades de RBC recebidos 8 semanas antes ou na data da primeira dose.

A eficácia foi estabelecida por meio de análise interina planejada com base na proporção de pacientes que ficaram independentes de transfusão de hemácias (RBC-TI) com uma melhora média associada na hemoglobina de pelo menos 1,5 g/dL para qualquer período consecutivo de 12 semanas durante as semanas de 1-24.

Os principais resultados de eficácia estão apresentados na Tabela 2.

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 5 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Tabela 2: Principais resultados de eficácia do estudo COMMANDS Desfecho

REBLOZYL

Alfaepoetina (N=147) (N=154) RBC-TI para 12 semanas associado com aumento médio de Hb de ≥ 1,5 g/dL (Semanas 1-24) Taxa de Resposta, n (%) 86 (58,5) 48 (31,2) (95% IC) (50,1; 66,6) (24,0; 39,1) Risco de Diferença Comum (95% IC) a p-valor Razão de Riscos (95% IC) 26,6 (15,8; 37,4) <0,0001 a 3,1 (1,9; 5,0) HI-E conforme IWG ≥ 8 semanas (Semanas 1-24) Taxa de resposta, n (%) 109 (74,1) 79 (51,3) (95% IC) (66,3; 81,0) (43,1; 59,4) Risco de Diferença Comum (95% IC) a p-valor Razão de Riscos (95% IC) 22,3 (11,8; 32,8) <0,0001 a 2,8 (1,7; 4,6) RBC-TI para 24 semanas (semanas 1-24) Taxa de resposta, n (%) 70 (47,6) 45 (29,2) (95% IC) (39,3; 56,0) (22,2; 37,1) Risco de Diferença Comum (95% IC) a p-valor Razão de Riscos (95% IC) 17,0 (6,7; 27,2) 0,0006 a 2,3 (1,4; 3,8) BC-TI para ≥ 12 semanas (semanas 1-24) Taxa de resposta, n (%) 98 (66,7) 71 (46,1) (95% IC) (58,4; 74,2) (38,1; 54,3) Risco de Diferença Comum (95% IC) a 19,1 (8,6; 29,6) p-valor 0,0002 Razão de Riscos (95% IC) a 2,4 (1,5; 4,0) Duração (semanas) de RBC-TI ≥ 12 semanas (Semanas 1 a EOT) Taxa de resposta, n (%) 98 71 Mediana (95% IC) 126,6 semanas (108,3; NE) 77,0 semanas (39,0; NE) Razão de Riscos (95% IC) b, c 0,456 (0,260; 0,798) p-valor 0,0050 Tempo (dias) para a primeira transfusão RBC (Semanas 1 a EOT) Taxa de resposta, n (%) REBLOZYL_VPS_v09_20032023 93 116 6 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Mediana (Mín, Máx) d Razão de Riscos (95% IC) 168,0 (64,0; 323,0) b p-valor c, e 42,0 (22,0; 55,0) 0,557 (0,415; 0,747) < 0,0001 Mudança de Hb (g/dL) a partir da linha de base ao longo de 24 semanas (semanas 1-24) Média (DP) 2,0 (1,10) 1,4 (1,15) Aumento de Hb ≥ 1,5 g/dl (Semanas 1-24) Taxa de resposta (%) 72,1 Risco de Diferença Comum (95% 23,2 (12,2; 34,1) 48,7 IC) a p-valor e < 0,0001 EOT = final do tratamento; NE = não estimável; RBC-TI = independentes de transfusão.

a Baseado no teste CMH estratificado pela carga de transfusão RBC em linha de base (< 4, ≥ 4 pRBC unidades), status RS (RS +, RS -) e nível sEPO (≤ 200, > 200 U/L). p-valor de 1 lado é apresentado.

b RR calculado por Cox modelo de riscos proporcionais estratificado por carga de transfusão RBC em linha de base (< 4. ≥ 4 pRBC unidades), status RS (RS+, RS-) e nível sEPO (≤ 200, > 200 U/L).

c p-valor (1-lado) a partir do teste de log-rank com carga de transfusão RBC por linha de base (< 4, ≥ 4 pRBC unidades), status RS (RS+, RS-) e nível sEPO (≤ 200, > 200 U/L) como variantes.

d Mediana calculada a partir do método de Kaplan-Meier não- estratificado.

e p-valor nominal.

O efeito do tratamento de REBLOZYL na RBC-TI ≥ 12 semanas e aumento de hemoglobina ≥ 1,5 g/dL foi consistente em todos os subgrupos de características demográficas e da doença clinicamente relevantes.

A maior proporção de pacientes (74/128) que receberam REBLOZYL (luspatercepte) (57,8%; 95% IC: 48,8;

66,5) atingiram RBC-TI para 24 semanas durante a semana de 1 a 48 comparado com pacientes (47/136) que receberam alfaepoetina (34,6%; 95% IC: 26,6; 43,2) em uma análise de pacientes cuja primeira dose de data é de pelo menos 48 semanas a partir da data de corte ou que descontinuou primeiro.

Síndromes Mielodisplásicas em pacientes intolerantes ou refratários a ESA (MEDALIST) A eficácia e a segurança de REBLOZYL (luspatercepte) foram avaliadas em um estudo Fase 3 multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo (ACE-536-MDS-001, MEDALIST, NCT02631070) em pacientes com anemia que exigia transfusões de sangue (glóbulos vermelhos) devido ao IPSS-R (Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico-Revisado) de Síndromes Mielodisplásicas de Risco Muito Baixo, Baixo ou Intermediário que possuem sideroblastos em anel.

A elegibilidade dos pacientes incluiu sideroblastos em anel ≥ 15% dos precursores eritroides na medula óssea ou ≥ 5% se a mutação SF3B1 estava presente. Pacientes com SMD com deleção 5q (del 5q) foram excluídos do estudo.

Um total de 229 pacientes adultos foram randomizados para receber REBLOZYL (luspatercepte) (n=153) ou placebo (n=76) 1 mg/kg via subcutânea a cada 3 semanas. Todos os pacientes foram elegíveis para receber o melhor cuidado de suporte, incluindo transfusões de sangue (glóbulos REBLOZYL_VPS_v09_20032023 7 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA vermelhos), agentes quelantes de ferro, uso de antibiótico, terapia antiviral e antifúngica e/ou suporte nutricional, conforme necessário.

Foi requerido que os pacientes tivessem recebido tratamento prévio com um agente estimulante da eritropoiese (ESA), constatando ser improvável que respondessem ao tratamento com ESA com eritropoietina sérica (EPO) (> 200 U/L) ou intolerantes.

Os pacientes que apresentavam SMD com deleção do 5q (del 5q) foram excluídos do estudo. A idade mediana foi de 71 anos (variação: 26-95); 62,9% eram do sexo masculino e 69% eram brancos. A etnia não foi reportada em 29,7% dos pacientes.

A Tabela 3 resume os dados demográficos basais e as características relacionadas à doença do estudo MEDALIST.

Tabela 3:

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54 (35,3) 91 (59,5) 8 (5,2) 33 (43,4) 32 (42,1) 11 (14,5) 66 (43,1) 87 (56,9) 41 (26,8) 46 (30,1) 33 (43,4) 43 (56,6) 23 (30,3) 20 (26,3) EPO=eritropoietina; IPSS-R=Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico-Revisado; ITT=intenção de tratar; SMD=síndromes mielodisplásicas; RARS=anemia refratária com sideroblastos em anel;

RBC=eritrócitos; RCMD=citopenia refratária com displasia de múltiplas linhagens; DP=desvio padrão;

OMS=Organização Mundial da Saúde.

a O tempo desde o diagnóstico original de SMD foi definido como o número de anos desde a data do diagnóstico original até a data do termo de consentimento livre e esclarecido.

b EPO basal foi definida como o maior valor de EPO no período de 35 dias da primeira dose da droga em estudo.

c De acordo com os critérios da OMS 2008 d SMD-RS e displasia de múltiplas linhagens diagnosticadas localmente A eficácia foi estabelecida com base na proporção de pacientes que ficaram Independentes de Transfusão de Hemácias (RBC-TI), ou seja, ausência de qualquer transfusão de hemácias durante qualquer período de 56 dias consecutivos (8 semanas) ao longo das primeiras 24 semanas de tratamento, conforme os resultados de eficácia evidenciados na Tabela 4:

Tabela 4: Resultados de Eficácia no MEDALIST Desfecho

REBLOZYL

(luspatercepte) N=153 RBC-TI ≥8 semanas, n 58 (37,9) (%) Semanas 1-24 REBLOZYL_VPS_v09_20032023 Placebo N=76 10 (13,2) Diferença de Valor de p Risco (IC de 95%) 24,56 < 0,0001 (14,48; 34,64) 9 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA RBC-TI ≥12 semanas, n (%) Semanas 1-24 43 (28,1) 6 (7,9) Semanas 1-48 9 (11,8) 51 (33,3) 20,00 (10,92; 29,08) 21,37 (11,23; 31,51) 0,0002 0,0003 Dos pacientes que alcançaram RBC-TI maior ou igual a 8 semanas (58 pacientes) da Semana 1 a 24, 62% (36/58 pacientes) apresentaram mais de 1 episódio de RBC-TI.

Dos pacientes que receberam REBLOZYL (luspatercepte), 69 pacientes (45,1%) alcançaram RBC-TI maior ou igual a 8 semanas durante as Semanas de 1-48, comparado ao 12 pacientes (15,8%) que receberam placebo (OR = 5,306; p < 0,0001).

A duração mediana do episódio único mais longo de resposta da RBC-TI entre os respondedores no grupo REBLOZYL (luspatercepte) foi 30,6 semanas. Entre os pacientes que alcançaram RBCTI maior ou igual a 8 semanas durante as Semanas de 1 a 48, 39,1% (27/69) dos pacientes do grupo de tratamento com REBLOZYL (luspatercepte) mantiveram a resposta na última avaliação.

O tratamento com REBLOZYL (luspatercepte) se mostrou favorável quando comparado ao placebo em todos os subgrupos observados, com análise de pacientes que ficaram Independentes de Transfusão de Hemácias (RBC-TI) maior ou igual a 8 semanas, entre as Semanas 1 a 24, incluindo pacientes que apresentam nível de EPO endógena basal elevado (maior ou igual a 200 U/L) e carga de transfusão de hemácias elevada (maior ou igual a 4 unidades/8 semanas).

REBLOZYL (luspatercepte) demonstrou uma melhora da hemoglobina sustentada ou uma redução de, pelo menos, 4 unidades de eritrócitos ao longo de 8 semanas consecutivas [definidas pelo International Working Group (IWG) como a proporção de pacientes que atenderam aos critérios de melhora hematológica sustentada por 56 dias consecutivos (8 semanas) durante o período de tratamento (Semanas 1 a 24) sem transfusões de sangue] em 52,9% dos pacientes em comparação com 11,8% dos pacientes que receberam placebo.

O tratamento com REBLOZYL (luspatercepte) resultou em uma redução dos níveis médios de ferritina sérica comparado ao placebo entre o período basal à Semana 9-24 (-20,6 vs. +217,6; p nominal=0,0024) e no período da Semana 33-48 (-23,8 vs. +281,5; p nominal=0,0294).

Nos estudos Fase 2 abertos, a segurança e a eficácia de REBLOZYL (luspatercepte) foram avaliadas em 23 pacientes adultos que apresentam SMD de baixo risco sem sideroblastos em anel, que apresentavam uma carga de transfusão basal mediana de 4 unidades (intervalo: 2-8 unidades) REBLOZYL_VPS_v09_20032023 10 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA e níveis de EPO medianos de 429 UI/L (intervalo: 0,3-1960 UI/L) com 48% dos pacientes apresentando um nível de eritropoietina acima de 500 UI/L. Desses pacientes, 30,4% (7/23, IC 95%:

13,2 a 52,9) dos pacientes alcançaram RBC-TI ≥8 semanas. A duração mediana da RBC-TI (mín, máx) foi 196 dias (70, 378). O perfil de segurança em pacientes que apresentavam SMD sem sideroblastos em anel foi geralmente compatível com o da população da Fase 3.

Beta-Talassemia A eficácia e a segurança de REBLOZYL (luspatercepte) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo (ACE-536-B-THAL-001, NCT02604433, BELIEVE) em pacientes com beta (β) talassemia.

Um total de 336 pacientes com beta-talassemia que necessitavam de transfusões de sangue regulares (6 a 20 unidades de RBC / 24 semanas), sem período livre de transfusão superior a 35 dias, receberam durante este período REBLOZYL (luspatercepte) (n=224) ou placebo (n=112) 1mg/kg, via subcutânea uma vez a cada 3 semanas. Todos os pacientes foram elegíveis para receber o melhor cuidado de suporte, incluindo transfusões de sangue; agentes quelantes de ferro;

uso de antibiótico, terapia antiviral e antifúngica e/ou suporte nutricional, conforme necessário.

O estudo excluiu pacientes que apresentavam hemoglobina S/ β-talassemia ou alfa-talassemia ou que apresentavam dano grave em órgão (doença hepática, doença cardíaca, doença pulmonar e insuficiência renal). Pacientes que apresentavam trombose venosa profunda ou acidente vascular cerebral recente ou uso recente de ESA (agente estimulante da eritropoiese), imunossupressor ou terapia com hidroxiureia também foram excluídos. A idade mediana foi de 30 anos (variação: 1866). O estudo foi composto por 42% de pacientes do sexo masculino, 54,2% brancos, 34,8% asiáticos e 0,3% negros ou afro-americanos. A porcentagem de pacientes que reportaram sua raça como “outra” foi 7,7% e a raça não foi coletada ou reportada para 3% dos pacientes.

As Tabelas 5 e 6 resumem as Características Demográficas e da Doença do Paciente no estudo

BELIEVE.

Tabela 5: Dados Demográficos Basais do Paciente no estudo BELIEVE

REBLOZYL

0

60 (53,6) 5 (4,5) 11 (9,8) 100 (44,6) 52 (23,2) 72 (32,1) 51 (45,5) 26 (23,2) 35 (31,3) Tabela 6: Características Basais da Doença no estudo BELIEVE REBLOZYL (luspatercepte) (N = 224) Característica da Doença Diagnóstico de β-Talassemia, n (%) β-Talassemia 174 (77,7) HbE/ β-talassemia 31 (13,8) Β-Talassemia combinada com α18 (8,0) talassemia Ausentea 1 (0,4) Carga de transfusão basal 12 semanas antes da randomização Mediana (Mín; Máx) 6,12 (3,0; 14,0) Agrupamento da Mutação Gênica da β-Talassemia, n (%) β0/β0 68 (30,4) Não β0/β0 155 (69,2) a Ausente 1 (0,4) Nível basal de ferritina sèrica (μg/L)

N

0

0

111 1301,50 (136, 6400) 65 (58,0) 47 (42,0) 85 2,0 (0, 51) BSC = melhor cuidado de suporte; ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group [Grupo Cooperativo Oriental de Oncologia]; Hb = hemoglobina; HbE=hemoglobina E; ITT=intenção de tratar; DP=desvio padrão a A categoria \"Ausente\" inclui pacientes na população que não apresentaram resultado para o parâmetro listado.

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 12 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA A eficácia foi baseada no desfecho primário de redução da carga de transfusão de hemácias (redução de ≥ 33% a partir do período basal) com uma redução de pelo menos 2 unidades da Semana 13 a 24.

Para demonstrar a proporção de pacientes que alcançaram benefício do tratamento com REBLOZYL (luspatercepte), a resposta foi avaliada em qualquer intervalo de 12 ou 24 semanas consecutivas.

Uma proporção mais elevada de pacientes no braço REBLOZYL (luspatercepte) alcançou uma redução maior ou igual a 33% e maior ou igual a 50% nas transfusões de sangue a partir do período basal, quando comparado ao braço placebo para ambos os intervalos de 12 e 24 semanas consecutivas.

Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 7.

Tabela 7: Resultados de Eficácia no estudo BELIEVE Desfecho

REBLOZYL

(luspatercepte) N= 224 Placebo N =112 Diferença Valor de p de Risco (IC 95%) 47 (21,0) 5 (4,5) 44 (19,6) 4 (3,6) Quaisquer 12 semanas consecutivas* 173 (77,2) 39 (34,8) Quaisquer 24 semanas consecutivas* 116 (51,8) 3 (2,7) 16,5 (9,9, 23,1) 16,1 (9,8;

22,4) 42,4 (32,0, 52,7) 49,2 (42,0, 56,4) 16 (7,1) 2 (1,8) ≥ 33% de redução a partir do período basal na carga de transfusão de hemácias com uma redução de pelo menos 2 unidades por 12 semanas consecutivas, n (%) Desfecho primárioSemanas 13 - 24 Semanas 37 - 48 ≥ 50% de redução desde o período basal na carga de transfusão de hemácias com uma redução de pelo menos 2 unidades por 12 semanas consecutivas, n (%) Semanas 13 - 24 REBLOZYL_VPS_v09_20032023 5,4 (1,2, 9,5) <0,0001 <0,0001 <0,0001 < 0,0001 0,0402 13 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Semanas 37 - 48 23 (10,3) 1 (0,9) Quaisquer 12 semanas consecutivas* 112 (50,0) 9 (8,0) Quaisquer 24 semanas consecutivas* 53 (23,7) 1 (0,9) 9,4 (5,0;

13,7) 41,9 (33,6, 50,1) 22,8 (16,9, 28,6) 0,0017 < 0,0001 < 0,0001 * Pacientes tratados com placebo são avaliados até antes da transição para luspatercepte. Para a análise contínua em quaisquer 12/24 semanas consecutivas, o braço de tratamento com luspatercepte não inclui pacientes com placebo que migraram para o luspatercepte.

Como pode ser visto na Tabela 5, é possível observar que há significativamente mais pacientes que alcançaram o desfecho primário no grupo recebendo REBLOZYL (luspatercepte) em comparação ao grupo placebo (21,0% vs. 4,5%, respectivamente; p <0,0001).

Um total de 85% dos respondedores de REBLOZYL (luspatercepte), que alcançaram uma redução da carga de transfusão de pelo menos 33% durante qualquer intervalo de 12 semanas consecutivas, alcançaram 2 ou mais episódios de respostas.

Foi observada uma redução dos níveis de ferritina sérica a partir do período basal até a Semana 48 em pacientes tratados com REBLOZYL (luspatercepte) quando comparado ao placebo, o que resultou em uma diferença média (regressão linear) de -342,59 μg/L (IC 95%: -498,30, -186,87).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

Mecanismo de Ação O luspatercepte é uma proteína de fusão recombinante que se conecta aos ligantes selecionados da superfamília TGF-β. Ao se conectar aos ligantes endógenos específicos (por exemplo, GDF-11 e activina B), luspatercepte inibe a sinalização de Smad2/3, resultando na maturação eritroide por meio da expansão e diferenciação de precursores eritroides de estágio tardio (normoblastos) na medula óssea, portanto restabelecendo a eritropoisese eficaz. A sinalização de Smad2/3 é anormalmente elevada em modelos de doença caracterizados por eritropoiese ineficaz, isto é, síndromes mielodisplásicas (SMD) e beta-talassemia e na medula óssea de pacientes que apresentam SMD.

Nos modelos de camundongo de SMD e beta-talassemia, luspatercepte diminuiu a sinalização de Smad2/3, reduziu a hiperplasia eritroide, potencializou a maturação eritroide, aumentou a hemoglobina e aumentou o número de glóbulos vermelhos no sangue. Nos modelos de REBLOZYL_VPS_v09_20032023 14 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA camundongo de beta-talassemia, luspatercepte também melhorou a qualidade dos eritrócitos, conforme demonstrado pelo aumento de sua vida útil e redução de anomalias morfológicas e hemólise.

Eletrofisiologia Cardíaca O efeito de luspatercepte sobre o intervalo QTc foi avaliado em 638 pacientes que apresentam SMD ou beta-talassemia que foram tratados com doses múltiplas (0,125 a 1,75 mg/kg) de luspatercepte (N = 474) ou placebo (N = 164). No estado de equilíbrio, a Cmax média para a dose terapêutica máxima (1,75 mg/kg), o limite superior do IC 90% bicaudal para a diferença média na alteração do QTc a partir do período basal entre luspatercepte e placebo foi inferior a 10 ms.

Portanto, luspatercepte não prolonga o intervalo QTc em doses terapêuticas.

Resposta da Hemoglobina O aumento da hemoglobina nos pacientes tratados com luspatercepte foi evidente no período de 7 dias do início da terapia e foi correlacionado temporalmente com o tempo de Cmax de luspatercepte.

O aumento mais pronunciado da Hb foi observado após a primeira dose, com aumentos adicionais nas doses subsequentes para esquema de administração 3 em 3 semanas. Em doses terapêuticas (0,6 – 1,75 mg/kg), o tempo para a Hb aumentada retornar ao seu valor basal pareceu ser, de aproximadamente, 6 a 8 semanas a partir da última dose.

O aumento da exposição sérica de luspatercepte (AUC) foi associado a um aumento maior da Hb em pacientes que apresentam SMD ou beta-talassemia.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

O aumento da Cmax e da AUC de luspatercepte sérico é aproximadamente proporcional aos aumentos da dose de 0,125 a 1,75 mg/kg. A variabilidade interindividual na AUC foi 38% para os pacientes que apresentavam SMD e 36% para os pacientes que apresentavam beta-talassemia.

Quando administrado a cada três semanas, a concentração sérica de REBLOZYL (luspatercepte) alcança o estado de equilíbrio após 3 doses, com uma taxa de acúmulo de aproximadamente 1,5.

Mutações somáticas em SMD (COMMANDS) Em pacientes com SMD que nunca receberam ESA (COMMANDS), o REBLOZYL demonstrou benefício clínico em múltiplas mutações genômicas e favorecimento sobre alfaepoetina.

Absorção Em voluntários saudáveis e pacientes, luspatercepte foi absorvido lentamente após a administração SC, com a Cmax sérica observada em aproximadamente 7 dias após a dose entre todos os intervalos REBLOZYL_VPS_v09_20032023 15 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA de doses, SMD (0,125-1,75 mg/kg) e beta-talassemia (0,2-1,25 mg/kg). A análise da farmacocinética populacional sugere que a absorção de luspatercepte na circulação é linear no intervalo de doses estudadas e a absorção não é significativamente afetada pela localização da administração via SC (parte superior do braço, coxa ou abdômen).

A biodisponibilidade absoluta de luspatercepte após a administração SC não foi avaliada em humanos.

Distribuição Nas doses recomendadas, a média geométrica de volume aparente de distribuição foi 9,6 L (26,7%) para os pacientes que apresentam SMD e 7,3 L (24,2%) para os pacientes que apresentam betatalassemia.

O pequeno volume de distribuição indica que luspatercepte está confinado principalmente nos fluidos extracelulares, compatível com sua grande massa molecular.

Metabolismo Não foram realizados estudos de metabolismo. É esperado que luspatercepte seja catabolizado em pequenos peptídeos e aminoácidos pelo processo geral catabólico de degradação em múltiplos tecidos.

Excreção e Eliminação Não foram realizados estudos de excreção. Não se espera que luspatercepte seja excretado na urina devido à sua grande massa molecular, que está acima do limiar de exclusão de tamanho da filtração glomerular.

Nas doses recomendadas, a média geométrica do clearance total aparente foi 0,47 L/dia (42,9%) para os pacientes que apresentam SMD e 0,44 L/dia (36,7%) para os pacientes que apresentam beta-talassemia. O clearance foi independente da dose ou do tempo. A média geométrica da meiavida no soro foi de aproximadamente 14 dias (31,7%) para os pacientes que apresentam SMD e 11 dias (25,7%) para os pacientes que apresentam beta-talassemia.

Farmacocinética em Crianças A farmacocinética de luspatercepte em crianças não foi avaliada.

Farmacocinética em Idosos A análise da farmacocinética populacional para luspatercepte incluía pacientes com idades variando de 18 a 95 anos de idade, com uma idade mediana de 72 anos para os pacientes que apresentam SMD e 32 anos para os pacientes que apresentam beta-talassemia. Não foi encontrada diferença clinicamente significativa na Cmax e na AUC no estado de equilíbrio médio entre os grupos etários (<65, 65-74 e ≥ 75 anos para SMD; 18-23, 24-31, 32-41 e 42-66 anos para beta-talassemia).

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 16 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Farmacocinética na Insuficiência Renal A análise da farmacocinética populacional para luspatercepte incluía pacientes que apresentavam função renal normal (eGFR ≥ 90 mL/min; n = 463), insuficiência renal leve (eGFR 60 a 89 mL/min;

n=273) ou insuficiência renal moderada (eGFR 30 a 59 mL/min; n=91) conforme definido pela fórmula de Modificação de Dieta em Doença Renal (MDDR). Não foi encontrada diferença clinicamente significativa na Cmax e na AUC no estado de equilíbrio médio entre os grupos de função renal.

Os dados farmacocinéticos não estão disponíveis para os pacientes que apresentam insuficiência renal grave (eGFR <30 mL/min) ou doença renal em estágio terminal.

Farmacocinética no Comprometimento Hepático A análise da farmacocinética populacional para luspatercepte incluía pacientes que apresentavam função hepática normal (bilirrubina [BIL] total, alanina transaminase [ALT] e aspartato transaminase [AST] ≤ limite superior da normalidade [LSN]; n = 361), comprometimento hepático leve (BIL > 1 – 1,5 x LSN ou ALT ou AST > LSN; n=213), comprometimento hepático moderado (BIL > 1,5 – 3 x LSN, qualquer ALT ou AST; n=187) ou comprometimento hepático grave (BIL > 3 x LSN , qualquer ALT ou AST; n = 74), conforme definido pelos critérios do Instituto Nacional do Câncer-Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG). Não foram observados efeitos das categorias de função hepática do NCI-ODWG, enzimas hepáticas elevadas (ALT ou AST, até 3 x LSN) e bilirrubina total elevada (4 – 246 μmol/L) sobre o clearance de luspatercepte.

Não foi encontrada diferença clinicamente significativa na Cmax e na AUC no estado de equilíbrio médio entre os grupos de função hepática.

Os dados farmacocinéticos são insuficientes para os pacientes que apresentam enzimas hepáticas (ALT ou AST) ≥ 3 x LSN.

Outros Fatores Intrínsecos O sexo e a raça (asiática vs. branca) não têm efeito clinicamente significativo sobre a exposição sérica (AUC) ou sobre o clearance de luspatercepte.

As seguintes características basais da doença não tiveram efeito clinicamente significativo sobre o clearance de luspatercepte: nível de eritropoietina sérica (2,4 a 2920 U/L), carga de transfusão de hemácias (RBC), SMD com sideroblastos em anel, genótipo da beta-talassemia (β0/β0 vs. não β0/β0) e esplenectomia.

O peso corporal crescente aumentou o volume de distribuição e o clearance de luspatercepte, apoiando o esquema de administração com base no peso corporal.

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 17 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Como nos seres humanos, foram observados aumentos no número de glóbulos vermelhos, hemoglobina e hematócrito em animais que receberam luspatercepte. Foi observada toxicidade renal em ratos e macacos após doses repetidas de luspatercepte. Não há evidência de malformações fetais, imunotoxicidade ou irritação dérmica.

Toxicidade de Dose Única e Repetida Após a administração repetida de luspatercepte em ratos, as toxicidades incluíam glomerulonefrite membranoproliferativa, congestão, necrose e/ou mineralização das glândulas adrenais, vacuolização e necrose hepatocelular e mineralização do estômago glandular. Também foi observada glomerulonefrite membranoproliferativa em macacos. A toxicidade adicional em macacos incluía degeneração vascular e infiltrados inflamatórios no plexo coroide.

Para o estudo de toxicidade de 6 meses, o estudo de duração mais longa em macacos, o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) foi 0,3 mg/kg (0,3 vezes a exposição clínica em 1,75 mg/kg de 3 em 3 semanas). Não foi identificado um NOAEL em ratos e o nível de efeito adverso mais baixo observado (LOAEL) no estudo de 3 meses em ratos foi 1 mg/kg (0,9 vezes a exposição clínica em 1,75 mg/kg de 3 em 3 semanas).

Fertilidade e Desenvolvimento Embrionário Inicial Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial em ratos, luspatercepte foi administrado a fêmeas antes do acasalamento e durante a gestação inicial. Houve reduções significativas no número médio de corpos lúteos, implantações e embriões viáveis em exposições semelhantes à exposição clínica. Os efeitos sobre a fertilidade em ratas fêmeas foram reversíveis após um período de recuperação de 14 semanas (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Fertilidade).

Estes efeitos não foram observados quando a exposição nos animais foi de 1,5 vez a exposição clínica. A administração de luspatercepte em ratos machos em doses superiores à dose humana mais elevada atualmente recomendada não teve efeito adverso sobre os órgãos reprodutores masculinos ou sobre sua capacidade de acasalar e produzir embriões viáveis. A dose mais elevada testada em ratos machos produziu uma exposição de aproximadamente 7 vezes a exposição clínica (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Fertilidade).

Desenvolvimento Embriofetal Não foram observadas malformações fetais em ratos ou coelhos tratados com luspatercepte.

Foram realizados estudos de toxicologia no desenvolvimento embriofetal (estudos de determinação de intervalo e definitivos) em ratas Sprague Dawley e coelhas Brancas da Nova Zelândia prenhes.

Nos estudos definitivos, doses de até 30 mg/kg ou 40 mg/kg semanalmente foram administradas duas vezes durante o período de organogênese. O luspatercepte foi um tóxico seletivo para o desenvolvimento (mãe não afetada; feto afetado) nos ratos e tóxico materno para o REBLOZYL_VPS_v09_20032023 18 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA desenvolvimento fetal (coelha e feto afetados) nos coelhos. Os efeitos em ambas as espécies incluíam reduções nos números de fetos vivos e pesos corporais fetais e aumentos nas reabsorções, perda pós-implantação e variações esqueléticas.

Em ambas as espécies, 5 mg/kg foi o NOAEL, correspondendo a uma AUC0-336h estimada de 12332 μg∙h/mL em ratos e 24840 μg∙h/mL em coelhos, aproximadamente, 2,7 e 5,5 vezes maior, respectivamente, que a AUC0-336h clínica estimada em 1,75 mg/kg a cada três semanas (vide 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez).

Desenvolvimento Pré e Pós-natal Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, com doses de 3, 10 ou 30 mg/kg administradas uma vez a cada 2 semanas desde o DG 6 até o dia pós-natal (DPN) 20, os achados adversos em todas as doses consistiram em pesos corporais mais baixos dos filhotes F1 em ambos os sexos ao nascimento, durante a lactação e pós-desmame (DPN 28); pesos corporais inferiores durante o período pré-acasalamento inicial (Semana 1 e 2) nas fêmeas F1 (adversos apenas em 30 mg/kg/dose) e pesos corporais inferiores em machos F1 durante os períodos de pré-acasalamento, pareamento e pós-acasalamento e achados microscópicos renais (glomerulonefrite membranoproliferativa mínima, atrofia/hipoplasia tubular mínima a leve e/ou ectasia vascular mínima a leve ocasionalmente associada à hemorragia) nos filhotes F1. Achados adicionais e não adversos incluíam maturação sexual masculina atrasada em 10 e 30 mg/kg/dose. O atraso no crescimento e os achados adversos renais, na geração F1, impediram a determinação de um NOAEL para a toxicidade geral de F1. No entanto, não houve efeito sobre os índices comportamentais, a fertilidade ou os parâmetros reprodutivos em qualquer dose em qualquer sexo;

portanto, o NOAEL para as avaliações comportamentais, de fertilidade e de função reprodutiva nos animais F1 foi considerado 30 mg/kg/dose (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Lactação).

Toxicidade Juvenil Foram observadas doenças malignas hematológicas em 3 dos 168 ratos examinados no estudo de toxicidade juvenil definitivo. A ocorrência desses tumores em animais jovens é incomum e tem relação incerta com o tratamento com luspatercepte. Na dose de 10 mg/kg, na qual os tumores foram observados, a exposição representa um múltiplo de exposição de aproximadamente 4 vezes a exposição estimada em uma dose clínica de 1,75 mg/kg a cada 3 semanas.

Não foram observadas outras lesões proliferativas ou pré-neoplásicas, atribuíveis a luspatercepte, em nenhuma das espécies em outros estudos de segurança não clínica realizados com luspatercepte, incluindo o estudo de 6 meses em macacos.

Um nível de efeito adverso não observado (NOAEL) não foi determinado neste estudo e a exposição na dose mais baixa é menor que a exposição clínica estimada.

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 19 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade à substância ativa ou a quaisquer excipientes.

Este medicamento é contra-indicado para mulheres grávidas.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Eventos Tromboembólicos Em pacientes adultos com beta-talassemia, foram reportados eventos tromboembólicos (ETE) em 8/223 (3,6%) pacientes tratados com REBLOZYL (luspatercepte) e em 1/109 (0,9%) pacientes tratados com placebo em um estudo clínico controlado. Os ETEs reportados incluíam trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidente vascular cerebral isquêmico. Todos os pacientes que apresentam ETE foram esplenectomizados e apresentavam pelo menos 1 outro fator de risco para o desenvolvimento de ETE, como histórico de trombocitose ou uso concomitante de terapia de reposição hormonal. A ocorrência de ETE não foi correlacionada com níveis de hemoglobina elevados. O potencial benefício do tratamento com REBLOZYL (luspatercepte) deverá ser avaliado em relação ao potencial risco de eventos tromboembólicos em pacientes com beta-talassemia que apresentam uma esplenectomia e outros fatores de risco para o desenvolvimento de ETE. De acordo com as diretrizes atuais, a tromboprofilaxia deverá ser considerada em pacientes que apresentam beta-talassemia em risco mais elevado. Não foi observado desequilíbrio no ETE em pacientes adultos que apresentam SMD em um estudo clínico controlado.

Massa hematopoiética extramedular (HEM) Em pacientes adultos com beta-talassemia dependentes de transfusão foram observados massas hematopoiéticas extramedular (HEM) em 10/315 (3,2%) tratados com REBLOZYL (luspatercepte) e em nenhum paciente no tratamento com placebo (estudos BELIEVE e ACE-536-LTFU-001).

Sintomas da compressão da medula espinhal devido às massas HEM ocorreram em 6/315 (1,9%) pacientes tratados com luspatercepte.

Pacientes com beta-talassemia com massas HEM já possuiam fatores de risco conhecidos, como o histórico médico de HEM no período basal ou comorbidade de esplenoctomia, esplenomegalia, hepatomegalia, baixa concentração de hemoglobina basal (< 8,5 g/dL). Sinais e sintomas podem variar dependendo da anatomia local. Monitore o paciente com beta-talassemia no início e durante o tratamento para os sinais e sintomas ou complicações resultados de massas HEM e trate-os de acordo com os guias clínicos. Descontinue o tratamento com REBLOZYL (luspatercepte) no caso de complicações sérias devido às massas HEM. REBLOZYL (luspatercepte) não é recomendado para pacientes que requerem tratamentos para o controle de crescimento das massas HEM.

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 20 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Pressão Arterial Aumentada Em estudos clínicos controlados em pacientes adultos com SMD (MEDALIST) e beta-talassemia (BELIEVE), os pacientes tratados com REBLOZYL (luspatercepte) apresentaram um aumento médio na pressão arterial sistólica e diastólica de 5mm Hg do período basal, não observado no placebo.

Em pacientes adultos com beta-talassemia dependente de transfusão (BELIEVE), a hipertensão foi reportada como uma reação adversa em 8,1% dos pacientes tratados com REBLOZYL (luspatercepte) e em 2,8% dos pacientes que receberam placebo. Hipertensão grau 3 foi reportada em 4 (1,8%) dos pacientes tratados com luspatercepte.

Em pacientes adultos com SMD refratário ou intolerante a ESA (MEDALIST), a hipertensão foi relatada como uma reação adversa em 8,5% dos pacientes tratados com REBLOZYL (luspatercepte) e em 7,9% dos pacientes que receberam placebo em um estudo clínico controlado.

Hipertensão de grau 3 ou 4 foi reportada em 5 (3,3%) dos pacientes tratados com REBLOZYL.

Em pacientes adultos com SMD (COMMANDS), a hipertensão foi relatada como uma reação adversa em 14% dos pacientes tratados com REBLOZYL e em 7,4% dos pacientes tratados com alfaepoetina em um estudo clínico controlado. Hipertensão de Grau 3 ou 4 foi relatada em 17 (9,6%) dos pacientes tratados com REBLOZYL.

Em pacientes adultos com beta-talassemia dependente de transfusão (BELIEVE) com pressão sanguínea normal em linha de base, 13 (6,2%) dos pacientes desenvolveram pressão sanguínea sistólica (PSS) ≥ 130 mmHg e 33 (16,6%) dos pacientes desenvolveram pressão sanguínea diastólica (PSD) ≥ 80 mmHg.

Em pacientes adultos com SMD refratário ou intolerante à ESA (MEDALIST) com pressão sanguínea normal em linha de base, 26 (29,9%) dos pacientes desenvolveram PSS ≥ 130 mmHg e 23 (16,4%) dos pacientes desenvolveram PSD ≥ 80 mmHg.

Em pacientes adultos com SMD (COMMANDS) com pressão sanguínea normal em linha de base, 23 (36,4%) pacientes desenvolveram pressão sanguínea sistólica ≥140 mm Hg e 11 (6,3%) pacientes desenvolveram pressão sanguínea diastólica ≥80 mm Hg.

A pressão arterial deve ser monitorada antes de cada administração e a hipertensão de início recente ou hipertensão preexistente deve ser tratada de acordo com as diretrizes atuais.

Risco embriofetal Toxicidade embriofetal: Não há dados disponíveis em humanos para informar o risco associado à droga; no entanto, com base nos achados em animais, REBLOZYL (luspatercepte) pode causar REBLOZYL_VPS_v09_20032023 21 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Nos estudos de reprodução animal, a administração de luspatercepte em ratas e coelhas prenhes resultou em efeitos que incluem aumento da perda pós-implantação, reduções nos números de fetos vivos e aumento na incidência de variações esqueléticas. As mulheres grávidas devem ser aconselhadas sobre o potencial risco para o feto e as mulheres férteis devem ser orientadas a utilizar métodos de contracepção eficazes durante o tratamento e por, pelo menos, 3 meses após a última dose.

Gravidez Não há estudos de REBLOZYL (luspatercepte) em mulheres grávidas. O luspatercepte foi um tóxico seletivo para o desenvolvimento nos ratos e tóxico materno para o desenvolvimento fetal nos coelhos. Os efeitos em ambas as espécies incluíam reduções nos números de fetos vivos e pesos corporais fetais e aumentos nas reabsorções e perda pós-implantação. Também houve um aumento na incidência de variações esqueléticas em ratos e coelhos (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Dados de Segurança Pré-Clínica).

As mulheres férteis deverão ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto estiverem recebendo tratamento com luspatercepte. Deve ser considerada a realização de um teste de gravidez em mulheres férteis antes de iniciar o tratamento com REBLOZYL (luspatercepte). As mulheres férteis devem ser orientadas a utilizar métodos de contracepção eficazes durante o tratamento com luspatercepte e por pelo menos 3 meses após a última dose. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver em tratamento, a paciente deverá ser informada do potencial risco ao feto.

Categoria de Risco na Gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação O luspatercepte foi detectado no leite de ratas lactantes. O uso seguro de luspatercepte durante a lactação não foi estabelecido (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Dados de Segurança Pré-Clínica).

Não se sabe se luspatercepte é excretado no leite humano ou absorvido sistemicamente após a ingestão por um bebê lactente. Como muitas drogas são excretadas no leite humano e, devido aos efeitos desconhecidos de luspatercepte em bebês, levando em consideração a importância desta medicação para a mãe, é recomendado descontinuar a lactação durante o tratamento com REBLOZYL (luspatercepte) e por mais 3 meses após a dose final ou descontinuar o tratamento com REBLOZYL (luspatercepte).

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 22 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Fertilidade Não há dados sobre os efeitos de luspatercepte sobre a fertilidade humana.

Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce em ratos, houve reduções significativas nos números médios de corpos lúteos, implantações e embriões viáveis em fêmeas tratadas com luspatercepte. Não houve efeito sobre os parâmetros de acasalamento, fertilidade ou ninhada quando machos tratados com luspatercepte acasalaram com fêmeas não tratadas. Os efeitos sobre a fertilidade em ratas fêmeas foram reversíveis após um período de recuperação de 14 semanas. Com base nos achados em animais, a fertilidade feminina pode ser comprometida com luspatercepte (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Dados de Segurança Pré-Clínica).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos de luspatercepte sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas. Fadiga, síncope e tontura foram reportadas com o uso de luspatercepte. Portanto, recomenda-se cautela ao dirigir ou operar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O uso concomitante de agentes quelantes de ferro não teve efeito sobre a farmacocinética de REBLOZYL (luspatercepte).

6.1 Interações Medicamentosas/Exames Laboratoriais Nenhuma interação conhecida.

6.2 Outras formas de interação Nenhuma interação conhecida.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

REBLOZYL (luspatercepte), pó liofilizado para solução injetável, deve ser armazenado sob refrigeração entre 2ºC e 8ºC. Não congelar.

Prazo de Validade: 36 meses após a data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 23 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Após preparo, utilizar o produto imediatamente.

Propriedades organolépticas e físicas REBLOZYL (luspatercepte) após reconstituição é uma solução incolor a levemente amarelada, transparente à parcialmente opalescente e livre de material particulado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

REBLOZYL (luspatercepte) deverá ser reconstituído e administrado por um profissional de saúde.

Posologia Síndromes Mielodisplásicas e Beta-Talassemia A dose inicial recomendada de REBLOZYL (luspatercepte) é 1,0 mg/kg uma vez a cada 3 semanas por injeção subcutânea (SC) na parte superior do braço, coxa e/ou abdômen.

Se uma administração planejada de REBLOZYL (luspatercepte) for adiada ou perdida, administre REBLOZYL (luspatercepte) o mais rápido possível e continue a administração conforme prescrito, com pelo menos 3 semanas entre as doses.

Os pacientes devem ter sua hemoglobina (Hb) avaliada e ter resultados disponíveis antes de cada administração. Se ocorreu uma transfusão de hemácias antes da administração, a Hb prétransfusão deve ser considerada para fins de administração.

Se a Hb pré-dose for maior ou igual a 11,5 g/dL e o nível de Hb não for influenciado pela transfusão recente, adie a administração até que a Hb seja menor ou igual a 11,0 g/dL.

Aumentos da Dose Durante o Tratamento Síndromes mielodisplásicas (COMMANDS e MEDALIST) Se o paciente ainda necessitar de transfusão de hemácias após pelo menos 2 doses consecutivas na dose inicial de 1,0 mg/kg, aumente a dose de REBLOZYL (luspatercepte) para 1,33 mg/kg.

Se o paciente ainda necessitar de transfusão de hemácias após pelo menos 2 doses consecutivas na dose de 1,33 mg/kg, aumente a dose de REBLOZYL (luspatercepte) para 1,75 mg/kg.

Não aumente a dose com maior frequência do que a cada 6 semanas (2 doses) ou além da dose máxima de 1,75 mg/kg.

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 24 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Tabela 8: Aumentos de dose para resposta insuficiente no início do tratamento Não livre de transfusão RBC depois de pelo • Aumentar a dose para 1,33 mg/kg a cada menos 2 doses consecutivas (6 semanas) sob 3 semanas a dose inicial de 1 mg/kg Não livre de transfusão RBC depois de pelo • Aumentar a dose para 1,75 mg/kg a cada menos 2 doses consecutivas (6 semanas) sob 3 semanas a dose de 1,33 mg/kg Sem benefício clínico observado, por exemplo, • Descontinuar o tratamento sem redução na carga de transfusão RBC incluindo não-aumento a partir da hemoglobina de base depois de pelo menos 3 doses consecutivas (9 semanas) sob a dose de 1,75 mg/kg Beta-Talassemia Se o paciente não atingir uma redução da carga de transfusão de hemácias após pelo menos 2 doses consecutivas (6 semanas) na dose inicial de 1,0 mg/kg, aumente a dose de REBLOZYL (luspatercepte) para 1,25 mg/kg.

Não aumente a dose além da dose máxima de 1,25 mg/kg.

Tabela 9: Aumentos de dose para resposta insuficiente no início do tratamento Sem redução na carga de transfusão RBC • Aumentar a dose para 1,25 mg/kg a cada 3 depois de pelo menos 2 doses consecutivas (6 semanas.

semanas) sob a dose inicial de 1 mg/kg Sem redução na carga de transfusão de RBC • Descontinuar o tratamento.

depois de 3 doses consecutivas (9 semanas) sob a dose de 1,25 mg/kg Redução da dose e atraso de dose Síndromes Mielodisplásicas e Beta-Talassemia Em caso de aumento de Hb > 2 g/dl no prazo de 3 semanas de tratamento com luspatercepte em ausência de transfusão, a dose de REBLOZYL (luspatercepte) deve ser reduzida um nível de dosagem.

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 25 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Se a Hb è ≥ 11,5 g/dl na ausência de transfusão durante pelo menos 3 semanas, a dose deve ser atrasada atè que a Hb seja ≤11,0 g/dl. Se existir tambèm um aumento rápido concomitante na Hb (>2 g/dl no prazo de 3 semanas em ausência de transfusão), deve ser considerada uma redução da dose para um nível mais baixo (mínimo 0,8 mg/kg) após o atraso de dose.

A dose não deve ser reduzida abaixo de 0,8 mg/kg.

As reduções de dose durante o tratamento com REBLOZYL (luspatercepte) são indicadas abaixo.

Tabela 10: Reduções de dose para SMD Dose atual Redução de dose 1,75 mg/kg 1,33 mg/kg 1,33 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 0,8 mg/kg Tabela 11: Reduções de dose para Beta-talassemia Dose atual Redução de dose 1,25 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 0,8 mg/kg Se os pacientes experimentarem reações adversas persistentes de grau 3 ou superiores relacionadas com o tratamento (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS), o tratamento deve ser adiado até que a toxicidade melhore ou retorne ao nível basal.

Após um atraso de dose, os pacientes devem ser reiniciados com a sua dose anterior ou com uma dose reduzida, de acordo com a orientação de redução de dose.

Recomendações para Continuação e Descontinuação É recomendado que o paciente continue o tratamento enquanto o benefício clínico for observado.

Se o paciente tiver apresentado uma resposta seguida de uma falta ou perda da resposta ao REBLOZYL (luspatercepte), uma busca por fatores causais deve ser iniciada (por exemplo, um evento de sangramento). Se as causas típicas de falta ou perda de resposta hematológica forem excluídas, siga as recomendações de administração para o tratamento de pacientes que apresentam resposta insuficiente à terapia com REBLOZYL (luspatercepte) (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Aumentos da Dose durante o Tratamento).

Se outra causa não for encontrada, descontinue REBLOZYL (luspatercepte) se o paciente não apresentar benefício clínico (por exemplo, uma diminuição na carga de transfusão incluindo REBLOZYL_VPS_v09_20032023 26 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA ausência de crescimento a partir da hemoglobina em linha de base) após 9 semanas de tratamento (administração de 3 doses) na dose máxima, vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Aumentos da Dose durante o Tratamento).

Pacientes com Beta-talassemia dependente de transfusão REBLOZYL (luspatercepte) deve ser descontinuado em caso de massas hematopoiéticas extramedulares (HEM) causando complicações graves (vide 5.

ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES).

Populações especiais População Pediátrica A segurança e a eficácia de REBLOZYL (luspatercepte) em pacientes pediátricos ou adolescentes (menores de 18 anos de idade) não foram estabelecidas.

REBLOZYL (luspatercepte) não é indicado e não é recomendado para uso em pacientes pediátricos ou adolescentes.

Idosos Não foram observados problemas de segurança ou farmacocinética em pacientes idosos tratados com REBLOZYL (luspatercepte). Não é recomendado o ajuste da dose inicial em pacientes idosos (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética em Idosos).

Comprometimento renal Não é recomendado o ajuste da dose inicial em pacientes que apresentam insuficiência renal leve a moderada (eGFR 30 até 89 mL/min).

Não pode ser feita recomendação específica de dose para pacientes que apresentam insuficiência renal grave (eGFR <30 mL/min) devido à falta de dados clínicos.

Pacientes que apresentam insuficiência renal severa foram excluídos dos estudos clínicos (vide 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética na Insuficiência Renal).

Comprometimento hepático Não é necessário o ajuste da dose inicial em pacientes que apresentam bilirrubina total > limite superior da normalidade (LSN) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) <3 x LSN (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Não pode ser feita recomendação de dose específica para pacientes que apresentam ALT ou ASL ≥ 3 x LSN ou lesão hepática CTCAE Grau ≥ 3 devido â falta de dados.

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 27 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Pacientes que apresentam lesões hepáticas CTCAE (Critérios de Terminologia Comuns do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos) Grau ≥ 3 não foram incluídos nos estudos clínicos (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética na Insuficiência Hepática).

Método de administração REBLOZYL (luspatercepte) é administrado por injeção subcutânea (SC) na parte superior do braço, coxa e/ou abdômen. As doses calculadas que exigem volumes reconstituídos maiores (maiores que 1,2 mL) devem ser divididas em injeções de volume semelhante, separadas e administradas em locais diferentes.

Reconstituição do produto e administração REBLOZYL (luspatercepte) deve ser reconstituído suavemente para formar uma solução incolor a levemente amarelada, transparente à parcialmente opalescente e livre de material particulado, antes da administração. Evite a agitação agressiva. Durante a reconstituição, misture por agitação e inversão suaves, conforme indicado nas instruções de reconstituição descritas a seguir.

Reconstitua REBLOZYL (luspatercepte) com água para injetáveis. Este medicamento não deve ser reconstituído com água bacteriostática ou qualquer outra solução.

Concentração Quantidade de água injetáveis estéril para Concentração pós- para reconstituição reconstituição Frasco-ampola de 25 mg 0,68 mL* 50 mg/mL Frasco-ampola de 75 mg 1,6 mL** 50 mg/mL *Após a reconstituição com 0,68 mL de água para injetáveis, cada frasco de 25 mg, de dose única, permitirá a retirada de pelo menos 0,5 mL da solução de 50 mg/mL de luspatercepte.

**Após a reconstituição com 1,6 mL de água para injetáveis, cada frasco de 75 mg, de dose única, permitirá a retirada de pelo menos 1,5 mL da solução 50 mg/mL de luspatercepte.

Reconstitua o número apropriado de frascos de REBLOZYL (luspatercepte) para alcançar a dose desejada. Uma seringa com graduações apropriadas deve ser usada para a reconstituição para garantir uma dose precisa.

Instruções de Reconstituição REBLOZYL_VPS_v09_20032023 28 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 1. Adicione água para injetáveis no frasco e direcione o fluxo diretamente para o pó liofilizado.

Deixe repousar por um minuto.

2. Descarte a agulha e a seringa utilizadas para a reconstituição. A agulha e a seringa utilizadas para reconstituição não deverão ser utilizadas para as injeções subcutâneas.

3. Agite suavemente o frasco em movimentos circulares por 30 segundos. Pare de girar e deixe o frasco na posição vertical por 30 segundos.

4. Verifique o frasco quanto à partículas não dissolvidas na solução. Se for observado pó não dissolvido, repita a etapa 3 até que o pó esteja completamente dissolvido.

5. Inverta o frasco e agite suavemente na posição invertida por 30 segundos. Traga o frasco de volta à posição vertical e deixe descansar por 30 segundos.

6. Repita a etapa nº 5 mais sete vezes para garantir a reconstituição completa do material nas laterais do frasco.

7. Inspecione visualmente a solução reconstituída antes da administração. REBLOZYL (luspatercepte) é uma uma solução incolor a levemente amarelada, transparente à parcialmente opalescente e livre de material particulado. Não utilize se for observado produto não dissolvido ou material particulado estranho.

Descartar qualquer porção não utilizada. Não junte as porções não utilizadas dos frascos. Não administre mais de 1 dose de um frasco.

Calcule o volume de administração total exato de 50 mg/mL de solução exigida para o paciente e retire lentamente o volume de administração da solução reconstituída de REBLOZYL (luspatercepte) do(s) frasco(s) de dose única em uma seringa. As doses calculadas que exigem volumes reconstituídos maiores (isto é, maiores que 1,2 mL) devem ser divididas em injeções de volume semelhante, separadas e administradas em locais diferentes. Se forem exigidas várias injeções, uma nova seringa e agulha devem ser utilizadas para cada injeção subcutânea.

Administre a injeção via subcutânea na parte superior braço, coxa e/ou abdômen.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

9. REAÇÕES ADVERSAS As estimativas de frequência para reações adversas são definidas como: Muito comum (≥ 1/10);

Comum (≥ 1/100 a < 1/10); Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muito rara (< 1/10.000) e Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis – relatos espontâneos).

Síndromes Mielodisplásicas (COMMANDS) No momento da análise interina planejada do estudo clínico COMMANDS (ACE-536-MDS-002), a duração média do tratamento no grupo de tratamento de REBLOZYL (luspatercepte) foi 1,5 a 2 REBLOZYL_VPS_v09_20032023 29 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA vezes maior do que no braço da alfaepoetina (41,6 vs. 27,0 semanas, respectivamente) com uma proporção similar de pacientes nos braços de REBLOZYL e alfaepoetina completando 24 semanas de tratamento (71,3% vs. 67,0%, respectivamente). Entretanto, uma proporção maior de pacientes no grupo do REBLOZYL vs. a alfaepoetina completaram 48 semanas de tratamento: 45,5% vs.

32,4%, respectivamente. Pacientes foram tratados por pelo menos 24 semanas a menos que o paciente tivesse vivenciado toxicidade inaceitável, retirada de consentimento, ausência de benefício clínico ou progressão da doença. Os pacientes então descontinuaram o tratamento e entraram no período de acompanhamento pós-tratamento ou continuaram o tratamento aberto até que os critérios fossem atendidos.

As reações adversas mais frequentemente relatadas (maiores do que 10%) de REBLOZYL em SMD (COMMANDS) foram diarreia (14,6%), fadiga (14,6%), hipertensão (12,9%), edema periférico (12,9%), astenia (12,4%), náusea (11,8%), e dispneia (11,8%). As reações adversas mais comuns (> 2%) Grau 3 incluíram hipertensão e dispneia.

Descontinuação devido a uma reação adversa ocorreu em 17 (9,6%) dos pacientes tratados com REBLOZYL vs. 11 (6,3%) dos pacientes tratados com alfaepoetina. Interrupção de dose devido a uma reação adversa ocorreu em 48 (27,0%) dos pacientes tratados com REBLOZYL vs. 40 (22,7%) dos pacientes tratados com alfaepoetina. A redução de dose devido a uma reação adversa ocorreu em 5 (2,8%) dos pacientes tratados com REBLOZYL vs. 6 (3,4%) dos pacientes tratados com alfaepoetina.

Astenia, fadiga, náusea, diarreia, tontura, hipertensão, e dispneia ocorreram mais frequentemente durante as primeiras 3 semanas de tratamento.

Tabela 12: Reações Adversas Relatadas em ≥5% dos Pacientes com SMD (COMMANDS) tratados com REBLOZYL (luspatercepte) Reação Adversa Frequência REBLOZYL (luspatercepte) Alfaepoetina (N=178) (N=176) Todos Graus os Grau 3 n (%) n (%) Todos Graus os Grau 3 n (%) n (%) Distúrbios gerais e condições no local de administração Fadiga Muito comum 26 (15) 0 (0) 12 (7) 0 (0) Edema periférico Muito comum 23 (13) 0 (0) 12 (7) 0 (0) Astenia Muito comum 22 (12) 0 (0) 25 (14) 0 (0) REBLOZYL_VPS_v09_20032023 30 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Distúrbios gastrintestinais Diarreia Muito comum 26 (15) 0 (0) 20 (11) 0 (0) Náusea Muito comum 21 (12) 0 (0) 13 (8) 0 (0) Distúrbios do sistema nervoso Tontura Comum 16 (9) 0 (0) 15 (9) 0 (0) Cefaleia Comum 15 (8) 0 (0) 12 (7) 0 (0) Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo Dorsalgia Comum 16 (9) 0 (0) 13 (7) 0 (0) Artralgia Comum 10 (6) 0 (0) 14 (8) 0 (0) Mialgia Comum 9 (5) 0 (0) 5 (3) 0 (0) Distúrbios respiratórios, torácicos, e mediastinais Dispneia Muito comum 21 (12) 7 (3.9) 13 (8) 2 (1) Dispneia de esforço Comum 9 (5) 0 (0) 1 (1) 0 (0) 13 (7) 0 (0) 7 (4) 0 (0) Infecções e Infestações Infecção do trato Comum urinário Distúrbios Vasculares Hipertensãoa Muito comum 23 (13) 15 (8.4) 12 (7) 8 (5) Trombocitopenia Comum 11 (6,2) 0 (0) 3 (1,7) 0 (0) a Termos preferidos para hipertensão: hipertensão essencial, hipertensão, crise hipertensiva.

Outra reação adversa relatadas em menos de 5% dos pacientes com SMD (COMMANDS) em REBLOZYL foi reação no local da administração (que inclui eritema, prurido, e rash).

Síndromes mielodisplásicas em pacientes refratários ou intolerantes a ESA (MEDALIST) No momento da análise primária do estudo MEDALIST, a duração mediana do tratamento no grupo de tratamento com REBLOZYL (luspatercepte) era aproximadamente o dobro do grupo placebo (49,0 versus 24,0 semanas, respectivamente) e 46% dos pacientes permaneceram recebendo a terapia com luspatercepte. De acordo com o protocolo, após 24 semanas de terapia, os pacientes que não responderam deveriam ser descontinuados da terapia.

As reações adversas mais frequentemente reportadas (mais de 15%) de REBLOZYL (luspatercepte) em pacientes com SMD refratários ou intolerantes a ESA foram fadiga (27%), diarreia (22%), astenia (20%), náuseas (20%), tontura (20%), dorsalgia (19%) e cefaleia (16%).

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 31 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA As reações adversas que levaram à descontinuação do medicamento em estudo no grupo de tratamento com REBLOZYL (luspatercepte) para os pacientes com SMD foram fadiga (1%) e cefaleia (1%). No estudo MEDALIST, 6,5% dos pacientes tratados com REBLOZYL (luspatercepte) e 5,3% dos pacientes tratados com placebo descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso.

Astenia, fadiga, tontura e cefaleia ocorreram mais frequentemente durante os 3 primeiros meses de tratamento.

Tabela 13: Reações adversas reportadas em ≥ 5% dos pacientes com SMD refratários ou intolerantes a ESA (MEDALIST) tratados com REBLOZYL (luspatercepte):

Reação Adversa

REBLOZYL

Placebo (luspatercepte) (N=76) (N=153) Frequência Todos os Graua 3 Todos os Graua 3 Graus Graus n (%) n (%) n (%) n (%) Distúrbios gerais e condições no local de administração Fadiga Muito 41 (27) 7 (5) 10 (13) 2 (3) 31 (20) 4 (3) 9 (12) 0 (0) 34 (22) 0 (0) 7 (9) 0 (0) 31 (20) 1 (1) 6 (8) 0 (0) 30 (20) 0 (0) 4 (5) 0 (0) 24 (16) 1 (1) 5 (7) 0 (0) 10 (7) 7 (5) 1 (1) 1 (1) Comum Astenia Muito Comum Distúrbios gastrintestinais Diarreia Muito Comum Náuseasb Muito Comum Distúrbios do sistema nervoso Tontura Muito Comum Cefaleia Muito Comum Síncope/pré-síncope Comum Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo Dorsalgiab Muito 29 (19) 3 (2) 5 (7) 0 (0) Comum Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais REBLOZYL_VPS_v09_20032023 32 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Dispneiab Muito 23 (15) 1 (1) 5 (7) 0 (0) 17 (11) 1 (1) 1 (1) 0 (0) 17 (11) 2 (1) 4 (5) 3 (4) 15 (10) 1 (1) 3 (4) 0 (0) 10 (7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 13 (9) 5 (3) 7 (9) 3 (4) 0 (0) 1 (1) 1 (1) Comum Infecções e infestações Bronquiteb Muito Comum Infecção do trato urináriob Muito Comum Infecção de vias aéreas Muito superiores Comum Gripe Comum Distúrbios vasculares Hipertensãoc Comum Distúrbios do ouvido e labirinto Vertigem + vertigem Comum 9 (6) posicional a Todos os dados incluídos são para eventos Grau 3. Não houve eventos Grau 4.

b Pelo menos 1 evento foi reportado como grave.

c Termos preferidos para hipertensão: Hipertensão essencial, hipertensão e crise hipertensiva.

Outras reações adversas reportadas em menos de 5% dos pacientes com SMD refratários ou intolerantes a ESA recebendo REBLOZYL (luspatercepte) incluíam reações no local da injeção e hipersensibilidade.

Outras reações adversas relatadas incluíram dor nas costas, dispneia, bronquite, infecção no trato respiratório superior, infecção no trato urinário.

Beta-Talassemia (BELIEVE) No momento da análise primária do estudo BELIEVE, a duração mediana do tratamento no grupo com REBLOZYL (luspatercepte) era semelhante entre REBLOZYL (luspatercepte) e placebo (63,3 semanas vs. 62,1 semanas, respectivamente). De acordo com o protocolo, os pacientes (nos braços luspatercepte e placebo) deveriam permanecer recebendo a terapia por pelo menos 48 semanas.

As reações adversas reportadas mais frequentemente (mais de 15%) de REBLOZYL (luspatercepte) na beta-talassemia foram cefaleia (26%), dor óssea (20%) e artralgia (19%).

No estudo BELIEVE, 5,4% dos pacientes tratados com REBLOZYL (luspatercepte) e 0,9% dos pacientes tratados com placebo descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso.

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 33 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA As reações adversas que levaram à descontinuação do medicamento em estudo no grupo de tratamento com REBLOZYL (luspatercepte) para pacientes com beta-talassemia foram artralgia (1%), dorsalgia (1%), dor óssea (menos de 1%) e cefaleia (menos de 1%).

Dor óssea, astenia, fadiga, tontura e cefaleia ocorreram mais frequentemente durante os 3 primeiros meses de tratamento.

Tabela 14: Reações adversas reportadas em ≥ 5% dos pacientes com Beta-Talassemia (BELIEVE) tratados com REBLOZYL (luspatercepte):

Reação Adversa

REBLOZYL

Placebo (luspatercepte) (N=109) (N=223) Frequência Todos os Grau 3/4 Todos os Grau 3/4 Grausa n (%) Graus n (%) n (%) n (%) Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo Dor Óssea Muito 44 (20) 3 (1) 9 (8) 0 (0) 43 (19) 0 (0) 13 (12) 0 (0) 19 (9) 0 (0) 6 (6) 0 (0) 58 (26) 1 (<1) 26 (24) 1 (1) 25 (11) 0 (0) 5 (5) 0 (0) Comum Artralgia Muito Comum Infecções e infestações Gripe Comum Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Muito Comum Tontura Muito Comum Distúrbios gerais e condições no local de administração Fadiga Muito 30 (14) 0 (0) 14 (13) 0 (0) 22 (10) 0 (0) 11 (10) 0 (0) 27 (12) 1 (<1) 11 (10) 0 (0) 20 (9) 0 (0) 6 (6) 0 (0) Comum Astenia Muito Comum Distúrbios gastrintestinais Diarreia Muito Comum Náuseas Muito Comum REBLOZYL_VPS_v09_20032023 34 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Distúrbios vasculares Hipertensãoc Comum 18 (8) 4 (2) 3 (3) 0 (0) 6 (3)c 0 (0) 0 (0) Distúrbios metabólicos e nutricionais Hiperuricemia Comum 16 (7) a Nenhum dos eventos foi reportado como grave.

b Termos preferidos para hipertensão: Hipertensão essencial, hipertensão, crise hipertensiva.

c O único evento Grau 4 foi hiperuricemia (n=4 de 6).

Outras reações adversas reportadas em menos de 5% dos pacientes com beta-talassemia recebendo REBLOZYL incluíam vertigem/vertigem posicional, síncope/pré-síncope, reações no local da injeção, hipersensibilidade, massas hematopoiéticas extramedular (HEM) e compressão da medula espinhal.

Outras reações adversas reportadas em pacientes com beta-talassemia recebendo REBLOZYL (luspatercepte) incluíam dor óssea, artralgia e hiperuricemia.

Resumo do Perfil de Segurança As reações adversas mais frequentemente reportadas (> 15% em qualquer indicação) nos estudos clínicos de luspatercepte foram fadiga, astenia, dorsalgia, dor óssea, artralgia, diarreia, náuseas, cefaleia, tontura, tosse e infecção de vias aéreas superiores.

As reações adversas Grau 3 mais comumente reportadas incluíam fadiga (4,6%), astenia (2,6%) e síncope (3,3%). Não foram reportadas reações adversas Grau 4 para pacientes com SMD. Para pacientes com beta-talassemia o único evento grau 4 reportado foi hiperuricemia.

As reações adversas graves mais comumente reportadas foram dorsalgia (2,0%), síncope (2%) e infecção do trato urinário (2%).

Dor óssea, astenia e fadiga ocorreram mais frequentemente durante os 3 primeiros meses de tratamento.

Descrição de reações adversas selecionadas e outras Reações de hipersensibilidade (incluindo edema palpebral, hipersensibilidade ao luspatercepte, inchaço facial, edema periorbital, hipersensibilidade, edema de face, angioedema, inchaço labial e erupção) foram reportadas em 1,7% dos pacientes com SMD (COMMANDS) (alfaepoetina 1,1%), em 4,6% dos pacientes com SMD refratário ou intolerantes à ESA (MEDALIST) (placebo 2,6%) e 4,5% com beta-talassemia dependentes de transfusão (placebo 1,8%) tratados com REBLOZYL (luspatercepte). Nos estudos clínicos, todos os eventos seguiram o Critério Comum de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) Grau 1-2 e não graves.

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 35 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Reações no local da injeção (incluindo eritema, prurido, inchaço e rash no local da injeção) foram reportadas em 2,8% dos pacientes com SMD (COMMANDS) (alfaepoetina 0,6%), 3,9% dos pacientes com SMD refratário ou intolerante à ESA (MEDALIST) (placebo 0,0%), em 2,2% dos pacientes com beta-talassemia dependentes de transfusão (placebo 1,8%), tratados com REBLOZYL (luspatercepte). Nos estudos clínicos, todos os eventos foram CTCAE Grau 1 ou 2 e não graves e nenhum levou à descontinuação.

IMUNOGENICIDADE

Dos 331 pacientes com SMD (COMMANDS) ou SMD refratário ou intolerante à ESA (MEDALIST) que foram tratados com luspatercepte e avaliados quanto à presença de anticorpos antiluspatercepte, 21 pacientes (6,3%) apresentaram resultado positivo para anticorpos antiluspatercepte decorrentes do tratamento, incluindo 14 (4,2%) pacientes que apresentavam anticorpos neutralizantes.

Dos 284 pacientes com beta-talassemia que foram tratados com luspatercepte e avaliados quanto à presença de anticorpos antiluspatercepte, 4 pacientes (1,4%) apresentaram resultado positivo para anticorpos antiluspatercepte decorrentes do tratamento, incluindo 2 (0,7%) pacientes que apresentavam anticorpos neutralizantes.

A concentração sérica de luspatercepte tendeu a diminuir na presença de anticorpos neutralizantes.

Não houve reações de hipersensibilidade sistêmica reportadas para pacientes que apresentavam anticorpos antiluspatercepte em estudos clínicos de luspatercepte e não houve associação entre o tipo de hipersensibilidade ou as reações no local da injeção e a presença de anticorpos antiluspatercepte.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSAGEM A superdosagem pode causar níveis de hemoglobina acima do nível desejado. No evento de uma superdosagem, o tratamento deverá ser adiado atè Hb ≤ 11 g/dL.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

11. REFERÊNCIAS • Fenaux, P. et al. Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med 2020;382:140-51. DOI: 10.1056/NEJMoa1908892 REBLOZYL_VPS_v09_20032023 36 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA • Cappellini, M.D. et al. A Phase 3 Trial of Luspatercept in Patients with TransfusionDependent β-Thalassemia.N Engl

J

Med 2020;382:1219-31.

DOI:

10.1056/NEJMoa1910182 • Platzbecker, U., Della Porta, M. G., Santini, V., Zeidan, A. M., Komrokji, R. S., Shortt, J., Valcarcel, D., Jonasova, A., Dimicoli-Salazar, S., Tiong, I. S., Lin, C. C., Li, J., Zhang, J., Giuseppi, A. C., Kreitz, S., Pozharskaya, V., Keeperman, K. L., Rose, S., Shetty, J. K., ...

Garcia-Manero, G. (2023). Efficacy and safety of luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): interim analysis of a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 402(10399), 373-385. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00874-7

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USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 28/08/2023.

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 37 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA REBLOZYL_VPS_v09_20032023 REBLOZYL_VPS_v09_20032023 38 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA Histórico de alteração para a bula

REBLOZYL

Dados da submissão eletrônica Data do expediente 11/02/2022 No. do expediente Assunto 0517048221 10463 - PRODUTO BIOLÓGICO Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente 14/12/2020 No. do expediente 4418873/20-1 Assunto Dados das alterações de bulas Data da aprovação 1528 - PRODUTO BIOLÓGICO 06/12/2021 Registro de Produto Novo Itens de bula NA (Bula Inicial) Versões Apresentações (VP/VPS) relacionadas

VP/VPS

25 mg e 75 mg

VP/VPS

25 mg e 75 mg Bula do Profissional da Saúde:

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

09/06/2022 10456 ‐ PRODUTO BIOLÓGICO ‐ Notificação de 4278769/22-9 Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

09/06/2022 4278769/22-9 10456 ‐

PRODUTO

9. REAÇÕES BIOLÓGICO ‐

ADVERSAS

Notificação de 09/06/2022 Alteração de Texto Bula do Paciente:

de Bula – 4. O QUE DEVO RDC 60/12

SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 39 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA 30/06/2023 05/09/2023 0673501/23-0 - 10456 ‐ PRODUTO BIOLÓGICO ‐ Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 ‐ PRODUTO BIOLÓGICO ‐ Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 30/06/2023 31/05/2023 0673501/23-0 0562302232 10456 ‐ Bula do Profissional da

PRODUTO

Saúde BIOLÓGICO ‐ Notificação de 30/06/2023

2. RESULTADOS DE

Alteração de Texto de Bula –

EFICÁCIA

RDC 60/12 Bula do Profissional da Saúde:

11967 PRODUTOS BIOLÓGICOS 77a. Inclusão ou modificação de indicação terapêutica 1. INDICAÇÕES

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

9. REAÇÕES 28/08/2023 ADVERSAS Bula do Paciente:

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

REBLOZYL_VPS_v09_20032023 40

VP/VPS

25 mg e 75 mg

VP/VPS