OLMESARTANA MEDOXOMILA+HIDROCLOROTIAZIDA

BRAINFARMA INDÚSTRIA QUÍMICA E FARMACÊUTICA S.A - 05161069000110 BULA DO MÉDICO

OLMESARTANA MEDOXOMILA + HIDROCLOROTIAZIDA

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

Comprimido revestido 20mg + 12,5mg 40mg + 25mg

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido.

Embalagens contendo 30 comprimidos revestidos de 20mg + 12,5mg ou 40mg + 25mg.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÕES

Cada comprimido revestido de 20mg + 12,5mg contem:

olmesartana medoxomila . . . . . . . . 20mg hidroclorotiazida . . . . . . . . 12,5mg excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido revestido (hiprolose de baixa substituição, lactose monoidratada, celulose microcristalina, hiprolose, talco, estearato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de titânio, álcool polivinílico, macrogol, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Cada comprimido revestido de 40mg + 25mg contem:

olmesartana medoxomila . . . . . . . . 40mg hidroclorotiazida . . . . . . . . 25mg excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido revestido (hiprolose de baixa substituição, lactose monoidratada, celulose microcristalina, hiprolose, talco, estearato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de titânio, álcool polivinílico, macrogol, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 1

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES A associação de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida é indicada para o tratamento da hipertensão arterial essencial (primária). Essa associação em dose fixa não é indicada para o tratamento inicial.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Num estudo matricial a eficácia de olmesartana medoxomila associada à hidroclorotiazida (OM/HCT) foi avaliada em 502 pacientes com hipertensão (PA diastólica casual média entre 100 e 115mmHg). Foram utilizadas as doses de OM/HCT respectivamente de 20mg ou 40mg e/ou 12,5mg ou 25mg e placebo. As reduções observadas na PA diastólica casuais foram de -8,2mmHg no placebo, -16,4mmHg na dose de 20/12,5mg, -17,3mmHg na dose de 40/12,5mg e de -21,9mmHg na dose máxima de 40/25mg. As reduções na PA sistólica nas mesmas doses citadas anteriormente foram respectivamente: -3,3mmHg, -20,1mmHg, -20,6mmHg e -26,8mmHg. Nesse mesmo estudo o tratamento dos grupos com OM em monoterapia confirmou os dados de estudos anteriores, ou seja, reduções de PAD (Pressão Arterial Diastólica) de 13,8mmHg e PAS (Pressão Arterial Sistólica) -15,5mmHg (OM 20mg/dia) e PAD de -14,6mmHg e PAS 16,0mmHg (OM 40mg/dia). Em outro estudo de desenho aberto, não comparativo, de escalonamento de dose (total de 24 semanas) testou-se a eficácia da olmesartana medoxomila em monoterapia (20mg e 40mg), associada à hidroclorotiazida (12,5mg e 25mg) e com adição de besilato de anlodipino à associação OM/HCT (5mg e 10mg). A cada quatro semanas os pacientes que não alcançaram a meta de PA ≤ 130/85mmHg passaram para a fase seguinte. Ao final das oito semanas de monoterapia, observou-se uma redução de -10,7 e -17,7mmHg na PAD e PAS, respectivamente. Na fase de terapia combinada, a redução na PAD foi de -16,1mmHg e na PAS de -29,3mmHg. Após a adição de anlodipino, observou-se uma maior redução na PAD de -18,2mmHg e na PAS de -33,7mmHg. Nesse mesmo estudo, avaliou-se o alcance das metas de PA em dois grupos distintos de pacientes pela classificação da JNC VI-E.U.A: estágio I=PAS entre 140-159mmHg ou PAD 90-99mmHg e estágio II = PAS ≥160mmHg ou PAD ≥ 100mmHg. No estágio I, 89% e no estágio 2, 54% dos pacientes alcançaram a meta rigorosa (PA ≤ 130/85mmHg) após 16 semanas de tratamento, ou seja, partindo da monoterapia com OM 20mg até a associação OM/HCT 40/25mg. A mesma análise para a meta de PA ≤ 140/90mmHg mostrou, respectivamente, o alcance por 94% e 75% dos pacientes. Em estudos de longo prazo por até dois anos, o efeito redutor da pressão arterial da associação foi mantido. O efeito anti-hipertensivo foi independente da idade ou sexo e a resposta global à combinação foi semelhante para pacientes negros e não negros. Não foram observadas mudanças significativas na frequência cardíaca com o tratamento em combinação no estudo controlado por placebo.

O aparecimento do efeito anti-hipertensivo ocorreu em uma semana e foi máximo após quatro semanas.

Após administração oral de hidroclorotiazida, o aumento de diurese ocorreu nas primeiras duas horas e foi máximo em aproximadamente quatro horas. A duração da ação diurética foi de seis a 12 horas.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica olmesartana medoxomila: é um pró-fármaco que, durante a absorção pelo trato gastrintestinal, é convertido por hidrólise em olmesartana, o composto biologicamente ativo. É um bloqueador seletivo do receptor de angiotensina II do subtipo AT1.

A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela Enzima Conversora da Angiotensina (ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressórico do sistema reninaangiotensina-aldosterona, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. A olmesartana liga-se de forma competitiva e seletiva ao receptor AT1 e impede os efeitos vasoconstritores da angiotensina II, bloqueando seletivamente sua ligação ao receptor AT1 no músculo liso vascular. Sua ação é independente da via de síntese da angiotensina II.

O bloqueio do receptor AT1 de angiotensina II inibe o feedback negativo regulador sobre a secreção de renina, entretanto, o aumento resultante na atividade de renina plasmática e nos níveis de angiotensina II circulante não suprime o efeito da olmesartana sobre a pressão arterial.

Não é esperado o aparecimento de tosse devido à alteração da resposta à bradicinina pelo fato de a olmesartana medoxomila não inibir a ECA.

Receptores AT2 também são encontrados em outros tecidos, mas se desconhece a sua associação com a homeostasia cardiovascular. A olmesartana tem uma afinidade 12.500 vezes superior ao receptor AT1 quando comparada ao receptor AT2.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 2 Doses orais de 2,5 a 40mg de olmesartana medoxomila inibem o efeito pressórico da infusão de angiotensina I. A duração do efeito inibitório está relacionada com a dose. Com doses de olmesartana medoxomila maiores que 40mg se obtêm mais de 90% de inibição em 24 horas. As concentrações plasmáticas de angiotensina I, angiotensina II e a atividade de renina plasmática aumentaram após a administração única e repetida de olmesartana medoxomila a indivíduos sadios e pacientes hipertensos. A administração repetida de até 80mg de olmesartana medoxomila teve influência mínima sobre os níveis de aldosterona e nenhum efeito sobre o potássio sérico.

hidroclorotiazida: é um diurético tiazídico, que atua nos mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos túbulos renais, aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. Indiretamente, a ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume do plasma, com consequente aumento na atividade da renina plasmática, na secreção de aldosterona, na perda urinária de potássio e bicarbonato e redução do potássio sérico. A ativação do sistema renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a coadministração de um antagonista do receptor de angiotensina II tende a reverter a perda de potássio associada a esses diuréticos. O mecanismo da ação anti-hipertensiva dos diuréticos tiazídicos não é totalmente conhecido. A combinação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida resulta em efeito anti-hipertensivo aditivo que aumenta em função da dose. A interrupção da terapia com olmesartana medoxomila isolada ou associada com hidroclorotiazida não resultou em efeito rebote.

Farmacocinética Absorção, distribuição, metabolismo e excreção olmesartana medoxomila: é rápida e completamente bioativada por hidrólise do éster para olmesartana durante a absorção pelo trato gastrintestinal. A olmesartana parece ser eliminada de maneira bifásica, com uma meia-vida de eliminação de 6-15 horas. A farmacocinética da olmesartana é linear após doses orais únicas e doses orais múltiplas maiores que as doses terapêuticas. Os níveis no estado de equilíbrio são atingidos após as primeiras doses e não ocorre nenhum acúmulo no plasma com a administração única diária.

Após a administração, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 26%. A concentração plasmática máxima (Cmax) após administração oral é atingida após aproximadamente 2 horas. Os alimentos não afetam a sua biodisponibilidade.

Após a rápida e completa conversão da olmesartana medoxomila em olmesartana durante a absorção não há aparentemente nenhum metabolismo adicional da olmesartana. O clearance plasmático total é de 1,3L/h, com um clearance renal de 0,5-0,7L/h. Aproximadamente de 30% a 50% da dose absorvida é recuperada na urina, enquanto o restante é eliminado nas fezes, pela bile.

O volume de distribuição da olmesartana é de 16 a 29 litros. A olmesartana possui alta ligação a proteínas plasmáticas (99%) e não penetra nas hemácias. A ligação proteica é constante mesmo com concentrações plasmáticas de olmesartana muito acima da faixa atingida com as doses recomendadas.

Estudos em ratos mostraram que a olmesartana atravessa a barreira hematoencefálica em quantidade mínima, e alcança o feto através da barreira placentária. É detectada no leite materno em níveis baixos.

hidroclorotiazida: a concentração máxima de hidroclorotiazida é atingida após 1,5-2 horas de sua administração oral em associação à olmesartana medoxomila. A ligação de hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68%, e seu volume aparente de distribuição é de 0,83-1,14L/kg. Quando os níveis plasmáticos de hidroclorotiazida foram acompanhados por, no mínimo, 24 horas, a meia-vida variou entre 5,6 e 14,8 horas. Não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. No mínimo, 60% da dose oral é eliminada em estado inalterado dentro de 48 horas. O clearance renal está entre 250-300mL/min e a meiavida de eliminação é de 10-15 horas. Cruza a barreira placentária, mas não a hematoencefálica, e é excretada no leite materno.

A administração concomitante de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida não resultou em alterações clinicamente significantes na farmacocinética das duas substâncias em indivíduos saudáveis.

Populações especiais Pediatria: a farmacocinética da olmesartana não foi investigada em menores de 18 anos.

Geriatria: a farmacocinética da olmesartana foi estudada em idosos com 65 anos ou mais. Em geral, as concentrações plasmáticas máximas foram similares entre os adultos jovens e os idosos, sendo que nestes foi observado um pequeno acúmulo com a administração de doses repetidas (a ASC foi 33% maior em pacientes idosos, correspondendo a aproximadamente 30% de redução no clearance renal).

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 3 Sexo: foram observadas diferenças mínimas na farmacocinética da olmesartana nas mulheres em comparação aos homens. A ASC e a Cmax foram de 10 a 15% maiores em mulheres do que em homens.

Insuficiência renal: em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartana mostraram-se elevadas quando comparadas a indivíduos com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 20mL/min), a ASC foi aproximadamente triplicada após doses repetidas. A farmacocinética da olmesartana em pacientes sob hemodiálise ainda não foi estudada.

Insuficiência hepática: um aumento de aproximadamente 48% na ASC0-∞ foi observado em pacientes com insuficiência hepática moderada em comparação com controles saudáveis e, em comparação com os controles equivalentes, foi observado um aumento na ASC de cerca de 60%.

Pacientes utilizando sequestradores de ácidos biliares: a administração concomitante de 40mg de olmesartana medoxomila e 3,750mg de colesevelam em indivíduos saudáveis resultou em 28% de redução do Cmax e 39% de redução da AUC da olmesartana. Efeitos mais brandos, 4% e 15% de redução em Cmax e AUC respetivamente, foi observado quando a olmesartana é administrada 4 horas antes do colesevelam (ver Interações medicamentosas).

4. CONTRAINDICAÇÕES A associação de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida é contraindicada nos seguintes casos: em pacientes hipersensíveis aos componentes da fórmula ou a outros medicamentos derivados da sulfonamida;

durante a gestação; em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina menor que 30mL/min) ou com anúria.

A coadministração de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida e alisquireno é contraindicada em pacientes com diabetes (ver Interações medicamentosas).

Quando for diagnosticada a gravidez, olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida deve ser descontinuada o mais breve possível.

Caso olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida seja utilizada durante a gravidez, ou caso a paciente engravide durante o tratamento com a olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida, a paciente deve ser alertada dos potenciais riscos ao feto. Caso ocorra exposição a olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida em mulheres grávidas a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se realização de ultrassom de função renal e do crânio. Neonatos que tenham sido expostos no útero a antagonistas II devem ser constantemente monitorados quanto à ocorrência de hipotensão oligúria e hiperpotassemia.

Categoria de risco na gravidez: C (primeiro trimestre) Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Categoria de risco na gravidez: D (segundo e terceiros trimestres) Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Hipotensão em pacientes com depleção de volume ou de sal: em pacientes cujo Sistema ReninaAngiotensina (SRA) esteja ativado, como aqueles com depleção de volume e/ou sal (ex.: pacientes em tratamento com doses altas de diuréticos), pode ocorrer hipotensão sintomática após o início do tratamento com olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida.

Função renal diminuída: em pacientes cuja função renal possa depender predominantemente da atividade do SRA (ex.: pacientes com ICC), o tratamento com inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina é associado com azotemia, oligúria ou, raramente, com Insuficiência Renal Aguda.

Há um risco elevado de insuficiência renal quando pacientes com estenose unilateral ou bilateral de artéria renal são tratados com medicamentos que afetam o Sistema Renina-Angiotensina. Os diuréticos tiazídicos são contraindicados a pacientes com doença renal grave. Em pacientes com doença renal, pode-se precipitar a azotemia.

Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado: a hidroclorotiazida, uma sulfonamida, pode causar uma reação idiossincrática, resultando em miopia aguda transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Sintomas incluem início agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorrem tipicamente após algumas horas ou semanas após o início do uso do medicamento. A falta de tratamento do glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar a perda permanente da visão. O tratamento primário é a descontinuação da hidroclorotiazida o mais rápido possível.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 4 Intervenção médica ou cirúrgica pode ser necessária caso a pressão intraocular permaneça descontrolada.

Fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem história de alergia a sulfonamida ou penicilina.

Câncer de pele não-melanoma: foi observado um risco aumentado de câncer de pele não-melanoma (carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas) com o aumento da dose cumulativa de hidroclorotiazida. Ações fotossensibilizadoras da hidroclorotiazida poderiam atuar como um possível mecanismo para a doença. Pacientes em tratamento com hidroclorotiazida devem ser informados sobre o risco de câncer de pele não-melanoma e aconselhados a verificar regularmente a sua pele quanto a novas lesões e a notificar imediatamente quaisquer lesões cutâneas suspeitas. Medidas preventivas tais como limitação da exposição à luz solar e aos raios UV podem ser aconselhadas aos pacientes no intuito de minimizar o risco de câncer de pele. Lesões cutâneas suspeitas devem ser prontamente examinadas, incluindo exame histológico de biópsias. O uso de hidroclorotiazida pode ser revisto em pacientes com histórico de câncer de pele não-melanoma.

Insuficiência hepática: os diuréticos tiazídicos devem ser usados com cuidado em pacientes com função hepática prejudicada ou doença hepática progressiva, visto que pequenas alterações no equilíbrio hidroeletrolítico podem precipitar coma hepático.

Reações de hipersensibilidade: pacientes com histórico de alergia ou bronquite asmática são mais propensos a apresentar reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida, no entanto, essas reações também podem ocorrer em pacientes sem tal histórico.

Lúpus Eritematoso Sistêmico: os diuréticos tiazídicos podem exacerbar ou ativar a manifestação do Lúpus Eritematoso Sistêmico.

lítio: não se recomenda o uso concomitante de lítio e diuréticos (ver Interações medicamentosas).

Efeitos metabólicos e endócrinos: pode ocorrer hiperglicemia com o uso de diuréticos tiazídicos. Em pacientes diabéticos, pode ser necessário um ajuste na dose de insulina ou dos hipoglicemiantes orais.

Diabetes melittus latente pode se manifestar durante a terapia com diuréticos tiazídicos.

Também pode ocorrer aumento nos níveis de colesterol e triglicérides durante o tratamento com diuréticos tiazídicos.

O tratamento com diuréticos tiazídicos pode precipitar a ocorrência de hiperuricemia ou crises de gota em alguns pacientes.

Desequilíbrio eletrolítico: todos os pacientes em tratamento com diuréticos devem realizar, em intervalos adequados, determinações dos eletrólitos séricos.

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem provocar desequilíbrio hidroeletrolítico incluindo hipopotassemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica. Os sinais e sintomas de desequilíbrio hidroeletrolítico, consistem em boca seca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, inquietação, dores musculares ou câimbras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e distúrbios gastrintestinais como náuseas e vômitos.

Geralmente, a hipocloremia é leve, não sendo necessário nenhum tratamento de suporte.

Demonstrou-se que os diuréticos tiazídicos aumentam a excreção urinária de magnésio, resultando em hipomagnesemia, e que podem reduzir a excreção urinária de cálcio, além de provocar elevação discreta e inconstante do cálcio sérico, sem alteração prévia da calcemia. A hipercalcemia significativa pode ser evidência de hiperparatireoidismo. O uso de tiazídicos deve ser interrompido antes da dosagem dos hormônios paratireoides.

Pode ocorrer hipopotassemia com o uso de diuréticos tiazídicos, especialmente em pacientes com cirrose hepática, diurese excessiva, que estejam recebendo reposição inadequada de eletrólitos e em pacientes que estejam em terapia concomitante com corticosteroides ou Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH).

A associação de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida contém olmesartana, um composto inibidor do Sistema Renina-Angiotensina (BRA). Moléculas inibidoras do Sistema Renina-Angiotensina podem causar hiperpotassemia. Os níveis eletrolíticos séricos devem ser monitorados periodicamente.

Morbidade e mortalidade fetal/neonatal: os medicamentos que agem diretamente sobre o sistema reninaangiotensina-aldosterona podem causar morbidade e morte fetal e neonatal quando administrados a gestantes, assim como os diuréticos tiazídicos. Os diuréticos tiazídicos atravessam a barreira placentária e aparecem no cordão umbilical. Podem causar distúrbios eletrolíticos e, possivelmente, outros efeitos observados em adultos. Casos de trombocitopenia neonatal e icterícia fetal ou neonatal foram relatados com o uso de diuréticos tiazídicos em mulheres grávidas.

Não foram observados efeitos teratogênicos quando medicamentos contendo a associação de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida foram administrados a camundongos e ratas prenhes, mas evidenciou-se toxicidade fetal pela redução de peso dos fetos após a administração de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida a ratas prenhes.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 5 Lactantes: a olmesartana é secretada em concentração baixa no leite de ratas lactantes, mas não se sabe se é excretada no leite humano. Os diuréticos tiazídicos aparecem no leite humano. Devido ao potencial para eventos adversos sobre o lactente, cabe ao médico decidir entre interromper a amamentação ou interromper o uso de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida, levando em conta a importância do medicamento para a mãe.

Enteropatia semelhante à doença celíaca: foi reportada diarreia crônica severa com perda de peso substancial em pacientes tomando olmesartana medoxomila meses ou anos após o início do tratamento.

Biopsias intestinais de pacientes frequentemente revelam atrofia das vilosidades. Se o paciente apresentar esses sintomas durante o tratamento com olmesartana medoxomila considere descontinuar o tratamento em casos em que nenhuma outra etiologia seja identificada.

Estudos clínicos: dados de um estudo clínico controlado – ROADMAP (Randomised Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention) - e de um estudo epidemiológico conduzido nos EUA sugeriram que altas doses de olmesartana podem aumentar o risco cardiovascular em pacientes diabéticos, mas os dados gerais não são conclusivos.

O estudo clínico ROADMAP incluiu 4.447 pacientes com diabetes tipo 2, normoalbuminúricos e com pelo menos um risco cardiovascular adicional. Os pacientes foram randomizados para olmesartana 40mg, uma vez ao dia, ou placebo. O estudo alcançou seu desfecho primário com atraso na ocorrência da microalbuminúria. Para os desfechos secundários, os quais o estudo não foi desenhado para avaliar formalmente, eventos cardiovasculares ocorreram em 96 pacientes (4,3%) com olmesartana e em 94 pacientes (4,2%) com placebo. A incidência de mortalidade cardiovascular foi maior com olmesartana comparada com o tratamento utilizando placebo (15 pacientes [0,67%] vs. 3 pacientes [0,14%] [HR=4,94, IC 95% = 1,43-17,06]), mas o risco para infarto do miocárdio não fatal foi menor com olmesartana (HR 0,64, IC 95% =0,35, 1,18).

O estudo epidemiológico incluiu pacientes com 65 anos ou mais, com exposição geral de >300.000 pacientes por ano. No subgrupo de pacientes diabéticos recebendo altas doses de olmesartana (40mg/dia) por 6 meses ou mais, houve um aumento no risco de morte (HR 2,0, IC 95% = 1,1, 3,8) em comparação aos pacientes que receberam outros bloqueadores do receptor de angiotensina. Por outro lado, o uso de altas doses de olmesartana em pacientes não diabéticos está associado a um menor risco de morte (HR 0,46, IC 95% = 0,24, 0,86) comparado a pacientes em condições semelhantes tomando outros bloqueadores do receptor de angiotensina. Não foi observada diferença entre os grupos que receberam doses inferiores de olmesartana em comparação com outros bloqueadores do receptor de angiotensina ou entre os grupos que receberam a terapia por menos de 6 meses.

Carcinogênese, mutagênese, diminuição da fertilidade olmesartana medoxomila-hidroclorotiazida: não foram realizados estudos de carcinogenicidade com olmesartana medoxomila associada à hidroclorotiazida visto que as duas substâncias isoladas não apresentaram evidências de efeitos carcinogênicos relevantes.

A associação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, na proporção de 20:12,5, foi negativa no teste de mutação reversa de microssomo de mamífero/Salmonella-Escherichia coli até a concentração de placa máxima recomendada para os ensaios-padrão. As substâncias também foram testadas individualmente e em proporções de combinação de 40:12,5, 20:12,5 e 10:12,5, quanto à atividade clastogênica no ensaio de aberração cromossômica em pulmão de hamster chinês in vivo. Foi observada uma resposta positiva para cada componente e proporção de combinação. Entretanto, não foi detectado nenhum sinergismo na atividade clastogênica entre ambos os medicamentos em qualquer proporção. A combinação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida (20:12,5), administrada por via oral, teve teste negativo no ensaio de micronúcleo de eritrócito de medula espinhal de camundongo in vivo, em doses de 1.935mg/kg de olmesartana medoxomila e 1.209mg/kg de hidroclorotiazida.

Não foram realizados estudos de redução da fertilidade com olmesartana medoxomila combinada à hidroclorotiazida, pois os estudos demonstraram que os dois fármacos isolados não afetam a fertilidade em roedores.

Uso em crianças e idosos Não foram estabelecidas a segurança nem a eficácia em crianças.

Do número total de pacientes em todos os estudos clínicos de hipertensão com a associação, 18,3% tinham 65 anos ou mais. Não foram observadas diferenças na eficácia nem na segurança entre os idosos e os mais jovens, porém, não pode ser descartada a maior sensibilidade de alguns indivíduos mais idosos.

Este medicamento pode causar doping.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 6

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Gerais: o uso concomitante de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida com outros medicamentos anti-hipertensivos pode resultar em efeito aditivo ou potencialização.

olmesartana medoxomila: não foram relatadas interações medicamentosas significativas em estudos nos quais a olmesartana medoxomila foi coadministrada com digoxina ou varfarina em voluntários saudáveis.

A biodisponibilidade da olmesartana não foi significativamente alterada pela coadministração de antiácidos (hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio). A olmesartana medoxomila não é metabolizada pelo sistema do citocromo P450, portanto, não são esperadas interações com medicamentos que inibem, induzem ou são metabolizados por essas enzimas.

lítio: foi relatado aumento nas concentrações de lítio sérico e toxicidade ocasionada por lítio durante o uso concomitante com bloqueadores dos receptores de angiotensina II, incluindo olmesartana. Aconselha-se o monitoramento do lítio sérico durante o uso concomitante.

Bloqueio duplo do Sistema Renina Angiotensina (SRA): o bloqueio duplo do sistema renina angiotensina com o uso de bloqueadores dos receptores de angiotensina II, inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) ou alisquireno está associado a maior risco de hipotensão, hiperpotassemia e alterações na função renal (incluindo Insuficiência Renal Aguda) comparado à monoterapia. Aconselha-se o monitoramento da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes sendo tratados com olmesartana ou outros medicamentos que afetam o Sistema Renina Angiotensina.

alisquireno: alisquireno não deve ser coadministrado com olmesartana medoxomila em pacientes diabéticos. O uso concomitante foi associado a um aumento no risco de hipotensão, hiperpotassemia, e alterações na função renal (incluindo Insuficiência Renal Aguda) quando comparado à monoterapia.

Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINEs): bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) podem agir sinergicamente com AINEs e reduzir a filtração glomerular. O uso concomitante desses medicamentos pode levar a um maior risco de piora da função renal. Adicionalmente, o efeito anti-hipertensivo dos BRAs, incluindo a olmesartana, pode ser atenuado pelos AINEs, inclusive inibidores seletivos da COX-2.

colesevelam: uso concomitante com o sequestrador do ácidos biliares, colesevelam reduz a exposição sistêmica e concentração de pico plasmático da olmesartana.

A administração de olmesartana por no mínimo 4 horas antes do colesevelam reduz a interação medicamentosa.

hidroclorotiazida: quando administrados simultaneamente, os fármacos abaixo podem interagir com os diuréticos tiazídicos:

álcool, barbituratos ou narcóticos: pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (agentes orais e insulina): pode ser necessário o ajuste de dose do medicamento antidiabético (ver Advertências e precauções);

Resinas (colestiramina e colestipol): a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada na presença de resinas de troca aniônica;

Corticosteroides, ACTH: aumento do risco de hipopotassemia (ver Advertências e precauções);

aminas vasopressoras (ex.: norepinefrina): possível resposta diminuída a aminas vasopressoras;

Relaxantes de musculatura esquelética, não despolarizantes (ex.: tubocurarina): possível resposta aumentada ao relaxante muscular;

lítio: de maneira geral, não deve ser administrado com diuréticos, pois estes reduzem a depuração renal do lítio e provocam um alto risco de toxicidade por lítio. Caso seja necessário o tratamento concomitante, o monitoramento cauteloso dos níveis de lítio séricos é recomendado.

Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINEs): em alguns pacientes, a administração de um agente antiinflamatório não esteroidal pode reduzir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos tiazídicos.

Alterações em exames laboratoriais Em estudos clínicos controlados, mudanças clinicamente importantes nos parâmetros laboratoriais raramente foram associadas à administração da combinação.

Foram observados pequena diminuição nos valores de hematócrito e hemoglobina e, raramente, pequenos aumentos das enzimas hepáticas e/ou bilirrubina sérica; ácido úrico, ureia e creatinina sérica.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C). Proteger da luz e umidade.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 7 Prazo de validade:24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

- olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida 20mg + 12,5mg apresenta-se como comprimido circular, semiabaulado e revestido, de cor bege.

- olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida 40mg + 25mg apresenta-se como comprimido oblongo, semiabaulado e revestido, de cor rosa claro.

Antes de usar, observar o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Em pacientes cuja pressão arterial estiver inadequadamente controlada por olmesartana medoxomila ou por hidroclorotiazida em monoterapia, pode-se substituir pela associação de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida conforme a titulação da dose, de forma individualizada.

O efeito anti-hipertensivo da associação de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida é crescente na seguinte ordem de concentrações dos princípios ativos, olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, respectivamente: 20mg e 12,5mg; 40mg e 25mg. Dependendo da resposta da pressão arterial, a dose pode ser titulada a intervalos de duas a quatro semanas.

A associação de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida deve ser administrada uma vez ao dia, com ou sem alimentos e pode ser associada a outros anti-hipertensivos conforme a necessidade. Não se recomenda a administração de mais de um comprimido ao dia.

Substituição: a associação pode ser substituída por seus princípios ativos isolados. A dose diária máxima recomendada de olmesartana medoxomila é de 40mg e de hidroclorotiazida de 50mg.

Pacientes com insuficiência renal: as doses recomendadas podem ser seguidas, contanto que o clearance de creatinina seja maior que 30mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática: não é necessário ajuste de dose inicial.

Este medicamento deve ser administrado por via oral, devendo o comprimido ser engolido inteiro, com água, uma vez ao dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS olmesartana medoxomila-hidroclorotiazida: em estudos clínicos a incidência de eventos adversos foi semelhante à do placebo. A taxa de descontinuação por eventos adversos em todos os estudos foi baixa (2%) e não maior do que a do placebo, A seguir estão listados os eventos adversos observados nos estudos clínicos realizados com a associação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida.

Reações comuns (≥1% e <10%): tontura e fadiga.

Reações incomuns (>0,001% e <0,01%): hiperuricemia, hipertrigliceridemia, síncope, palpitações, hipotensão, hipotensão ortostática, erupção cutânea, eczema, fraqueza, hiperlipidemia, aumento de ureia no sangue e alterações de sais no sangue (potássio e cálcio).

Com relação às drogas isoladas observou-se:

olmesartana medoxomila: o evento adverso mais frequente relatado nos estudos clínicos foi tontura (incidência ≥1 e <10%). Após a comercialização da olmesartana medoxomila, muito raramente (incidência <0,01%) foram relatados:

Aparelho digestório: dor abdominal, náuseas, vômitos, enteropatia semelhante à doença celíaca e aumento das enzimas hepáticas;

Sistema respiratório: tosse;

Sistema urinário: insuficiência renal aguda, aumento dos níveis de creatinina sérica;

Pele e apêndices: rash cutâneo, prurido e edema angioneurótico e edema periférico;

Inespecífico: cefaleia, mialgia, astenia, fadiga, letargia e indisposição e reação anafilática;

Metabólico/nutricional: hiperpotassemia.

hidroclorotiazida: abaixo estão outros eventos adversos relatados com a hidroclorotiazida por ordem de frequência:

Reações comuns (>0,01% e <0,1%): hiperglicemia, glicosúria, hiperuricemia, desequilíbrio eletrolítico (incluindo hiponatremia e hipopotassemia), hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, gastrite e fraqueza.

Reações incomuns (>0,001% e <0,01%): fotossensibilidade e urticária.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 8 Reações raras (>0,0001% e <0,001%): sialoadenite, leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia aplástica, anemia hemolítica, inquietação, visão embaçada (transitória), xantopsia, angeíte necrosante (vasculite e vasculite cutânea), dificuldades respiratórias (incluindo pneumonite e edema pulmonar), pancreatite, icterícia (icterícia colestática intra-hepática), reações anafiláticas, Necrólise Epidérmica Tóxica, espasmos musculares, febre, edema periférico, diarreia, disfunção renal e nefrite intersticial.

Reações de frequência desconhecida: câncer de pele não-melanoma (carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas).

Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida podem ocorrer em pessoas com ou sem histórico de alergia ou asma brônquica, mas são mais prováveis naquelas com tal histórico.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE Não há informação disponível sobre os efeitos ou tratamento em casos de superdose após a administração da associação de olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida.

Os dados disponíveis com relação à superdose em seres humanos após a administração de olmesartana medoxomila isolada são limitados. A manifestação mais provável de superdose é a hipotensão.

A superdose após a administração de hidroclorotiazida está associada à depleção de eletrólitos (hipopotassemina e hipocloremia) e desidratação resultante da diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais comuns são náuseas e sonolência. A hipopotassemia pode acentuar o risco de arritmias cardíacas no caso de uso concomitante de digitálicos glicosídicos.

No caso de superdose com olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida, o tratamento de suporte deve ser iniciado.

Não se sabe ainda se a olmesartana e/ou a hidroclorotiazida são passíveis de remoção por diálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 9 III – DIZERES LEGAIS:

Reg. M.S. nº 1.5584.0460 Farm. Resp.: Raquel Letícia Correia Borges - CRF-GO nº 6.248

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Registrado por: Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

VPR 3 - Quadra 2-C - Módulo 01-B - DAIA - Anápolis - GO - CEP 75132-015 C.N.P.J.: 05.161.069/0001-10 - Indústria Brasileira Fabricado por: Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

VPR 1 - Quadra 2-A - Módulo 4 - DAIA - Anápolis - GO - CEP 75132-020 olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 10

ANEXO B

Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente No.

expediente Assunto 14/04/2015 0324968/159 10459 - GENÉRICO Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 0099634/183 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 07/02/2018 06/03/2019 24/08/2020 0199024/191 2844630/205 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente 14/04/2015 07/02/2018 06/03/2019 24/08/2020 Dados das alterações de bulas N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 0324968/15-9 10459 - GENÉRICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 14/04/2015 Versão inicial

VP/VPS

Comprimido revestido

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

DIZERES LEGAIS VP

0099634/18-3 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

9. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES DIZERES LEGAIS VPS

0199024/19-1 2844630/20-5 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 07/02/2018 06/03/2019 24/08/2020 olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida – comprimido revestido - Bula para o profissional da saúde

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES;

9. REAÇÕES ADVERSAS

4.O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

8.QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA 3.CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

4.CONTRAINDICAÇÕES

5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 6.INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 8.POSOLOGIA E MODO DE USAR

9.REAÇÕES ADVERSAS 10.SUPERDOSE

III – DIZERES LEGAIS

Comprimido revestido

VP

Comprimido revestido

VPS VP

Comprimido revestido

VPS VP

11 11/02/2022 11/02/2022 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11/02/2022 olmesartana medoxomila + hidroclorotiazida – comprimido revestido - Bula para o profissional da saúde

III –DIZERES LEGAIS

9.REAÇÕES ADVERSAS

VPS