etoricoxibe
BRAINFARMA INDÚSTRIA QUÍMICA E FARMACÊUTICA S.A - 05161069000110 BULA DO MÉDICO
DOWNLOAD .PDF (Médico)ETORICOXIBE
Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A Comprimido revestido 60mg e 90 mg
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:
etoricoxibe Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.
APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido.
Embalagens contendo 7 ou 14 comprimidos revestidos de 60mg ou 90mg.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÕES
Cada comprimido revestido contém:
etoricoxibe . . . . . . . . 60mg excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido revestido (laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, hiprolose, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, instacoat universal verde, lactose monoidratada e triacetina).
Cada comprimido revestido contém:
etoricoxibe . . . . . . . . 90mg excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido revestido (laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, hiprolose, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, instacoat universal branco, lactose monoidratada e triacetina).
etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 2
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:
1. INDICAÇÕES O etoricoxibe é indicado para:
• tratamento agudo e crônico dos sinais e sintomas da osteoartrite (OA) e da artrite reumatoide (AR);
• tratamento da espondilite anquilosante;
• alívio da dor crônica e aguda;
• tratamento da dor aguda pós-operatória moderada a grave associada à cirurgia odontológica;
• tratamento da dor aguda pós-operatória moderada a grave associada à cirurgia ginecológica abdominal.
A decisão de prescrever um inibidor seletivo da COX-2 deve ser baseada em uma avaliação global dos riscos individuais do paciente (vide: Advertências e Precauções)
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Artrite Osteoartrite (OA) Os pacientes com osteoartrite que receberam etoricoxibe apresentaram melhora significativa nas avaliações de dor, inflamação e mobilidade. Foram realizados dois estudos clínicos duplos-cegos, randômicos e com duração de até 52 semanas que envolveram aproximadamente 1.000 pacientes com agudização da OA no joelho ou no quadril; também foi avaliada OA da mão em 21% dos pacientes.1 Nos dois estudos, a eficácia de etoricoxibe 60mg uma vez ao dia foi superior à do placebo durante um período de 12 semanas e comparável à do naproxeno 500mg duas vezes ao dia durante todo o período de tratamento de 52 semanas. Os pacientes apresentaram redução significativa da dor e da rigidez articular, redução da sensibilidade articular causada pela dor e melhora significativa da mobilidade. A eficácia clínica foi demonstrada já no segundo dia de tratamento e manteve-se até o final dos estudos. Nos pacientes com OA da mão, a redução da dor e da rigidez e a melhora da função física foram superiores às observadas com o placebo e semelhantes às observadas nos pacientes que receberam naproxeno.
Em um terceiro estudo, que envolveu aproximadamente 600 pacientes, a dose de etoricoxibe 60mg uma vez ao dia foi superior à do placebo durante um período de tratamento de seis semanas (no qual foram utilizadas avaliações semelhantes às dos dois primeiros estudos) e semelhante à do diclofenaco 50mg três vezes ao dia na avaliação pelo paciente da resposta ao medicamento em estudo e na avaliação pelo pesquisador do status da doença durante um período de tratamento de até 92 semanas.
Artrite reumatoide (AR) Os pacientes com artrite reumatoide que receberam etoricoxibe apresentaram melhoras significativas nas múltiplas avaliações de dor, inflamação e mobilidade. Aproximadamente 1.700 pacientes com AR foram avaliados em dois estudos clínicos duplos-cegos com 12 semanas de duração.2-4 A dose de etoricoxibe 90mg uma vez ao dia demonstrou eficácia superior à do placebo nos dois estudos.
Em um estudo, etoricoxibe demonstrou eficácia semelhante à do naproxeno 500mg duas vezes ao dia e, no outro estudo, eficácia superior à do naproxeno. Nesses dois estudos, os pacientes que receberam etoricoxibe apresentaram reduções clinicamente significativas no número de articulações dolorosas e de articulações edemaciadas, e melhora nas avaliações realizadas sobre a atividade da doença. A melhora com etoricoxibe também foi demonstrada pelo American College of Rheumatology 20% (ACR20) Responder Index, um composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais de AR. Os efeitos benéficos de etoricoxibe foram observados logo após duas semanas (quando foi feita a primeira avaliação) e mantiveram-se até o final dos estudos. Em um terceiro estudo que envolveu aproximadamente 600 pacientes e no qual foram utilizadas avaliações semelhantes às dos dois primeiros estudos, etoricoxibe 90mg uma vez ao dia demonstrou eficácia semelhante à do diclofenaco 50mg três vezes ao dia durante um período de tratamento de 44 semanas.5 Em um estudo duplo-cego com duração de 12 semanas que avaliou etoricoxibe na dose de 60 mg em comparação à dose de 90mg em 1.404 pacientes com AR, tanto a dose de 60mg quanto a de 90mg uma vez ao dia demonstraram eficácia superior ao placebo para alteração do escore basal de DAS28-CRP e alteração no escore basal de PGAP em um período de 6 semanas. O etoricoxibe 60mg e 90mg uma vez etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 3 ao dia proporcionou eficácia geral similar na alteração do escore basal de DAS28-CRP. Alguns pacientes, incluindo pacientes com níveis elevados de dor de acordo com a avaliação Escore de Avaliação Global de Dor pelo Paciente (Patient Global Assessment of Pain - PGAP), podem obter maior alívio da dor com a dose de 90mg uma vez ao dia quando comparada à de 60mg uma vez ao dia.
Espondilite anquilosante O etoricoxibe demonstrou melhorar de modo significativo a dor, a inflamação, a rigidez, a função e a mobilidade da coluna. O etoricoxibe foi avaliado para o tratamento de espondilite anquilosante em um estudo clínico composto de duas partes, duplo-cego, de grupos paralelos e com duração de 52 semanas que envolveu aproximadamente 400 pacientes.6 Na parte controlada com placebo, com duração de seis semanas, etoricoxibe na dose de 90mg uma vez ao dia foi superior ao placebo em todos os desfechos primários (avaliação da dor na coluna pelo paciente, avaliação da atividade da doença pelo paciente e avaliação do índice funcional de espondilite anquilosante de Bath). Além disso, etoricoxibe 90mg demonstrou efeitos estatisticamente superiores aos do naproxeno 500mg duas vezes ao dia nas avaliações feitas pelos pacientes em relação à dor na coluna e à atividade da doença no período de seis semanas em que o estudo foi controlado com placebo. Os efeitos benéficos de etoricoxibe 90mg mantiveram-se durante o período de tratamento de 52 semanas, duplo-cego e com agente de comparação ativo. Os efeitos do tratamento com etoricoxibe 90mg foram estatisticamente superiores em relação ao com naproxeno nas avaliações de dor, inflamação, rigidez e função da coluna durante 1 ano. O benefício clínico do etoricoxibe foi observado logo após 4 horas do início do tratamento. Também estudou-se a dose de 120mg de etoricoxibe uma vez ao dia, entretanto, não se observou eficácia adicional desta em comparação com a dose de 90mg. Em um estudo clínico composto de duas partes, duplo-cego e de grupos paralelos, que envolveu 1.015 pacientes, etoricoxibe 60mg e 90mg uma vez ao dia demonstrou eficácia similar quando comparado ao naproxeno 500mg, duas vezes ao dia, no desfecho primário de alteração em relação ao período basal do escore de intensidade da dor espinhal no período de 6 semanas de tratamento. Não houve diferença no grau de melhoria entre 60mg e 90mg de etoricoxibe quanto a alteração a partir do período basal no escore de intensidade da dor espinhal no entanto, entre os que responderam inadequadamente a 60mg por dia, durante 6 semanas, aumentar a dose para 90mg por dia foi estatisticamente mais eficaz do que continuar com 60 mg por dia.
Dor aguda, incluindo dor pós-cirúrgica Em um estudo de doses múltiplas pós-cirurgia odontológica, etoricoxibe 90mg administrado uma vez ao dia por até três dias proporcionou efeito analgésico significativamente maior em comparação com o placebo.7,8 O etoricoxibe 90mg proporcionou um tempo mais curto para o início da ação e duração mais longa do alívio da dor, maior pico de alívio da dor, além de menor uso de analgésico de resgate após a dose inicial no primeiro dia em comparação com o placebo. O etoricoxibe 90mg foi não inferior ao ibuprofeno 600mg a cada 6 horas e foi superior a paracetamol/codeína 600mg/60 mg a cada 6 horas no alívio total da dor.
No estudo de histerectomia abdominal total, etoricoxibe 90mg foi administrado antes da cirurgia e por mais 4 dias.9 As pacientes apresentaram intensidade de dor significativamente menor em repouso (média durante os 3 primeiros dias) em comparação com o placebo.
Observou-se efeito benéfico nas primeiras 24 horas após a cirurgia, que se manteve durante o período de tratamento de 5 dias. As pacientes tratadas com etoricoxibe 90mg necessitaram de 30% menos morfina em média durante os 3 primeiros dias em comparação às pacientes do grupo placebo, o que resultou em recuperação mais rápida da motilidade intestinal.
Dor crônica O etoricoxibe aliviou a dor nos estudos de lombalgia crônica (com aproximadamente 650 pacientes).
10,11 O efeito analgésico de etoricoxibe foi demonstrado pela avaliação das respostas relacionadas à dor (por exemplo, sintomas, mobilidade e avaliações do tratamento pelos pacientes e pesquisadores). O etoricoxibe 60mg uma vez ao dia demonstrou eficácia significativa em uma semana de tratamento (quando foi feita a etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 4 primeira avaliação) e a melhora da lombalgia crônica foi mantida nos pacientes que receberam etoricoxibe durante o período de 12 semanas de tratamento controlado com placebo.
Estudos especiais Programa de Estudo Multinacional de etoricoxibe e diclofenaco a Longo Prazo na Artrite (MEDAL) O programa MEDAL foi desenhado de forma prospectiva para avaliar resultados de segurança cardiovascular por meio dos dados combinados de três estudos individuais, randômicos, duplo-cegos e controlados com comparador ativo (diclofenaco) (estudo MEDAL, EDGE II e EDGE).12-14 O programa MEDAL também avaliou a segurança dos medicamentos no trato gastrintestinal superior e inferior. Esse programa incluiu 34.701 pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide que receberam etoricoxibe 60mg por dia (OA) ou etoricoxibe 90 mg por dia (OA e AR, 1,5 vez a dose recomendada para osteoartrite) versus diclofenaco 150mg por dia por um período médio de cerca de 18 meses;
aproximadamente 12.800 pacientes tiveram mais que 24 meses de exposição ao tratamento e alguns, até 42 meses.
Os pacientes incluídos no programa apresentavam ampla gama de fatores de risco cardiovascular e gastrintestinal no período basal. Cerca de 47% dos pacientes tinham histórico de hipertensão, aproximadamente 12% dos pacientes tinham histórico de doença cardiovascular aterosclerótica (DCA) sintomática e cerca de 38% dos pacientes tinham, no período basal, risco cardiovascular elevado (definido como histórico anterior de doença cardiovascular aterosclerótica sintomática ou ≥ 2 fatores de risco cardiovascular dos 5 seguintes: tabagismo ou histórico de hipertensão, de diabetes mellitus, de dislipidemia ou de doença cardiovascular). Foram excluídos os pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização do miocárdio ou intervenção coronariana percutânea nos 6 meses anteriores à alocação no estudo. O uso de agentes gastroprotetores e de ácido acetilsalicílico em baixas doses foi permitido nos estudos; aproximadamente 50% dos pacientes utilizaram gastroprotetores e cerca de 35%, ácido acetilsalicílico em baixa dose. Nos estudos, a eficácia do etoricoxibe 60mg e 90mg demonstrou ser comparável à do diclofenaco.
Os dados de segurança cardiovascular e gastrintestinal estão resumidos abaixo. Outras informações importantes de segurança, inclusive renovascular, estão descritas em 9. Reações Adversas.
Dados cardiovasculares: o programa MEDAL demonstrou que a incidência de eventos adversos cardiovasculares trombóticos graves confirmados (que consistiram de eventos cardíacos, vasculares cerebrais e vasculares periféricos) foram comparáveis entre o etoricoxibe e o diclofenaco (veja tabela 1).
Para o desfecho primário de eventos CVs trombóticos confirmados, o risco relativo entre o etoricoxibe e o diclofenaco foi de 0,95 (intervalo de confiança de 95%: 0,81; 1,11) na análise primária pré-especificada. A incidência para os tipos específicos de eventos trombóticos (por exemplo, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) também foi semelhante entre o etoricoxibe e o diclofenaco. Essa incidência foi semelhante entre o etoricoxibe e o diclofenaco ao longo de todo o estudo, inclusive no subgrupo de pacientes que receberam medicamento por mais de 24 meses. Não houve diferença significativa na incidência de eventos trombóticos entre o etoricoxibe e o diclofenaco em todos os subgrupos analisados, independentemente da categoria de risco cardiovascular dos pacientes no período basal. A mortalidade cardiovascular, assim como a mortalidade total, foram semelhantes entre os grupos do etoricoxibe e do diclofenaco.
Tabela 1. Incidência de eventos CVs trombóticos confirmados (Dados combinados do programa
MEDAL)
etoricoxibe diclofenaco (N = (N = 16.819) 16.483) 25.836 pacientes-anos 24.766 pacientes-anos etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde Comparação entre os tratamentos 5 Número total de pacientes com desfecho Eventos cardíacos Eventos vasculares cerebrais Eventos vasculares periféricos * Taxa* Taxa* (IC (IC 95%) 95%) 1,24 1,30 (1,11; 1,38) (1,17; 1,45) 0,71 0,78 (0,61; 0,82) (0,68; 0,90) 0,34 0,32 (0,28; 0,42) (0,25; 0,40) 0,20 0,22 (0,15; 0,27) (0,17; 0,29) Risco relativo (IC 95%) 0,95 (0,81; 1,11) 0,90 (0,74; 1,10) 1,08 (0,80; 1,46) 0,92 (0,63; 1,35) Eventos por 100 pacientes-anos.
N = número total de pacientes; IC = intervalo de confiança.
Dados gastrintestinais (GI): a frequência por 100 pacientes-anos de eventos clínicos confirmados do trato gastrintestinal superior (perfurações, úlceras e sangramentos – PUSs) foi de 0,67 (IC 95%, 0,57; 0,77) com etoricoxibe e 0,97 (IC 95%, 0,85; 1,10) com diclofenaco, indicando risco relativo de 0,69 (IC 95%, 0,57;
0,83). A frequência por 100 pacientes-anos de eventos clínicos complicados do trato GI superior foi semelhante entre o etoricoxibe e o diclofenaco (0,30 vs. 0,32). Como o risco de eventos do trato GI superior aumenta com a idade, avaliou-se a frequência desses eventos em pacientes idosos. A maior redução de risco foi observada em pacientes com idade ≥ 75anos; a frequência por 100 pacientes-anos para um evento confirmado no trato GI superior foi mais baixa para o etoricoxibe do que para o diclofenaco (1,35 [IC 95%, 0,94; 1,87] vs. 2,78 [IC 95%, 2,14; 3,56]). Também foram avaliadas as taxas de eventos confirmados no trato GI superior para pacientes que receberam concomitantemente ácido acetilsalicílico em baixas doses e/ou agentes gastroprotetores; os dados estão na tabela 2. A frequência de eventos clínicos confirmados no trato GI inferior foram 0,32 (IC 95%, 0,25; 0,39) vs. 0,38 (IC 95%, 0,31; 0,46) por 100 pacientes-anos para etoricoxibe vs. diclofenaco, indicando risco relativo de 0,84 (IC 95%, 0,63; 1,13).
Tabela 2. Eventos confirmados no trato GI superior (Dados combinados do programa MEDAL) etoricoxibe Frequência total diclofenaco Frequência* (IC 95%) Frequência* (IC 95%) 0,67 (0,57; 0,77) 0,97 (0,85; 1,10) (Risco relativo 0,69 [0,57, 0,83]) Uso concomitante de ácido acetilsalicílico em baixas doses Não 0,38 (0,29; 0,48) 0,73 (0,60; 0,87) Sim 1,14 (0,94; 1,37) 1,37 (1,15; 1,63) Uso concomitante de agentes gastroprotetores** Não 0,63 (0,49; 0,79) 0,83 (0,67; 1,02) Sim 0,70 (0,57; 0,84) 1,07 (0,91; 1,25) *Frequência = eventos por 100 pacientes-anos (PA) = (n/PA) x 100.IC = intervalo de confiança.
** Cerca de 96% dos agentes gastroprotetores utilizados corresponderam a inibidores da bomba de prótons e misoprostol.
etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 6 Em cada estudo do programa MEDAL, também se avaliou a tolerabilidade gastrintestinal, definida como a ocorrência de descontinuações de pacientes do estudo por qualquer experiência adversa GI, seja clínica (por exemplo, dispepsia, dor abdominal e úlcera) ou laboratorial (ex.: aumento da ALT ou da AST), incluindo eventos hepáticos. O desfecho primário dos estudos EDGE e EDGE II foi a tolerabilidade gastrintestinal.
Eles compararam etoricoxibe 90 mg por dia e diclofenaco 150 mg por dia em pacientes com osteoartrite (EDGE) e artrite reumatoide (EDGE II). Um dos objetivos secundários do estudo MEDAL foi comparar a tolerabilidade gastrintestinal entre o etoricoxibe 60mg (OA) ou 90 mg (OA e AR) e o diclofenaco 150 mg por dia. Nos três estudos, o etoricoxibe demonstrou tolerabilidade GI superior comparado ao diclofenaco (valores de P < 0,001; veja figura 1). O benefício da tolerabilidade GI do etoricoxibe foi significativo para os componentes tanto clínicos quanto laboratoriais que compuseram esse desfecho.
Figura 1. Tolerabilidade gastrintestinal As reações adversas de origem hepática que levaram à descontinuação também foram avaliadas em cada estudo individual do programa MEDAL. Nos três estudos, a incidência de descontinuação foi significativamente mais baixa nos grupos de tratamento com etoricoxibe 60mg e 90mg, em relação aos grupos com diclofenaco 150mg, para pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide.
Dados adicionais de segurança cardiovascular trombótica Em uma análise combinada dos estudos clínicos de fase IIb a V com 4 semanas de duração ou mais (excluindo-se os estudos do programa MEDAL), não houve diferença perceptível na taxa de eventos cardiovasculares trombóticos graves confirmados entre os pacientes que receberam etoricoxibe em doses ≥ 30 mg (n = 2.147 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 309 dias) ou AINEs, com exceção do naproxeno (ibuprofeno 2.400 mg por dia ou diclofenaco 150 mg por dia, n = 1.470 pacientes;
média de duração de exposição de aproximadamente 161 dias). A frequência desses eventos foi mais alta em pacientes que receberam etoricoxibe (n = 1.960 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 462 dias) em comparação com os que receberam naproxeno 500 mg duas vezes ao dia (n = 1.497 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 421 dias). A diferença de etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 7 atividade antiplaquetária entre alguns AINEs inibidores da COX-1 e inibidores seletivos da COX-2 pode ser de significância clínica em pacientes com risco de eventos tromboembólicos. Os inibidores seletivos da COX-2 reduzem a formação de prostaciclina sistêmica (e, portanto, possivelmente endotelial) sem afetar o tromboxano plaquetário.
Dados adicionais de segurança gastrintestinal Os estudos especiais a seguir foram conduzidos para avaliar se etoricoxibe, um inibidor seletivo da COX– 2, está associado a menos toxicidade GI do que os AINEs não seletivos.
Endoscopia digestiva alta em pacientes com artrite reumatoide ou osteoartrite A incidência cumulativa de úlceras gastroduodenais foi significativamente mais baixa em pacientes que receberam etoricoxibe 120mg uma vez ao dia em comparação com os pacientes que receberam um de dois AINEs não seletivos (naproxeno 500mg duas vezes ao dia ou ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia) em dois estudos endoscópicos e duplos-cegos com duração de 12 semanas.15,16 No primeiro estudo, foram envolvidos 700 pacientes com OA ou AR e no segundo estudo, 655 pacientes com OA. A incidência cumulativa de úlceras entre os pacientes que receberam etoricoxibe foi mais alta do que entre os que receberam placebo (veja os resultados desses estudos na figura 2).
Figura 2. Incidência cumulativa de úlcera gastroduodenal ≥ 3 mm* por anos de sobrevida após 12 semanas nos dois estudos endoscópicos (Intenção de tratar) Os dois estudos endoscópicos incluíram pacientes cujo risco de úlceras gastrintestinais era mais alto; isto é, pacientes com infecção ativa por Helicobacter pylori, com erosões gastroduodenais no período basal, histórico de perfuração, úlcera ou sangramento (PUSs) e/ou pacientes que faziam uso concomitante de corticosteroides. Dos pacientes incluídos, 400 (28%) tinham idade igual ou superior a 65 anos. A vantagem de etoricoxibe sobre o naproxeno ou o ibuprofeno foi mantida nesses subgrupos de risco mais alto.
Análise combinada de segurança gastrintestinal etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 8 Em uma análise combinada de todos os estudos clínicos de fase IIb a V com 4 semanas de duração ou mais (excluindo-se os estudos do programa MEDAL), a frequência de eventos do tipo PUS (perfurações gastroduodenais, úlceras gastrintestinais sintomáticas ou sangramentos do trato GI superior) para doses combinadas de etoricoxibe variando entre 30mg e 120mg por dia (N = 4.107 pacientes; média de duração do tratamento de aproximadamente 220 dias) foi comparada à dos AINEs não seletivos (naproxeno 1.000 mg por dia, diclofenaco 150mg por dia e ibuprofeno 2.400mg por dia; N total = 2.967 pacientes; média de duração do tratamento de aproximadamente 182 dias). A frequência de eventos confirmados do tipo perfuração, úlcera ou sangramento no grupo do etoricoxibe foram cerca da metade das do grupo dos AINEs não seletivos, durante o primeiro ano de tratamento (1,13 eventos por 100 pacientes-anos para o etoricoxibe e 2,64 eventos por 100 pacientes-anos para os AINEs; risco relativo 0,47 [IC 95%: 0,28, 0,76]). Os resultados foram consistentes ao longo de todo o período de acompanhamento.
Análise combinada da tolerabilidade clínica gastrintestinal Uma análise combinada pré-especificada de oito estudos clínicos que envolveram aproximadamente 4.000 pacientes com OA, AR ou lombalgia crônica avaliou a incidência quanto aos seguintes desfechos: 1) descontinuação por sintomas no trato GI superior; 2) descontinuação por qualquer experiência adversa no trato GI; 3) pacientes que passaram a utilizar medicamentos gastroprotetores (incluindo antagonistas dos receptores H2, misoprostol e inibidores da bomba de prótons) e 4) pacientes que passaram a utilizar quaisquer medicamentos para o trato GI. Houve redução de risco aproximada de 50% para esses desfechos entre os pacientes que receberam etoricoxibe (60mg, 90mg ou 120mg uma vez ao dia) em comparação com os pacientes que receberam AINEs não seletivos (naproxeno 500mg duas vezes ao dia ou diclofenaco 50 mg três vezes ao dia). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre etoricoxibe e placebo.
Avaliação da perda de sangue oculto nas fezes em indivíduos sadios Para avaliar a integridade da mucosa de todo o trato gastrintestinal, foram comparadas as perdas de sangue pelas fezes com a administração de etoricoxibe 120mg uma vez ao dia, ibuprofeno 2.400mg uma vez ao dia e placebo em um estudo que utilizou hemácias radiomarcadas com 51Cr e envolveu 62 homens sadios.16 Após quatro semanas de administração de etoricoxibe 120mg, não houve aumento significativo na quantidade de perda de sangue nas fezes comparativamente ao placebo. Em contrapartida, a administração de ibuprofeno 2.400mg/dia causou aumento significativo da perda de sangue fecal em comparação com os indivíduos que receberam placebo e os que receberam etoricoxibe.
Estudo da função renal em pacientes idosos Um estudo com distribuição randômica, duplo-cego, controlado por placebo e de grupos paralelos avaliou os efeitos de 15 dias de tratamento com etoricoxibe (90mg), celecoxibe (200mg 2x/dia), naproxeno (500 mg 2x/dia) e placebo sobre excreção urinária de sódio, pressão arterial e outros parâmetros da função renal em pacientes com 60 a 85 anos de idade que recebiam uma dieta de 200 mEq/dia de sódio.17 O etoricoxibe, o celecoxibe e o naproxeno apresentaram efeitos similares sobre a excreção urinária de sódio durante as 2 semanas de tratamento. Todos os comparadores ativos apresentaram aumento na pressão arterial sistólica em relação ao placebo, no entanto, o etoricoxibe foi associado a um aumento estatisticamente significativo no 14º dia em comparação com o celecoxibe e o naproxeno (alteração média em relação ao período basal para pressão arterial sistólica: etoricoxibe 7,7mmHg, celecoxibe 2,4mmHg, naproxeno 3,6mmHg).
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de ação O etoricoxibe é um anti-inflamatório não esteroide (AINE) que apresenta atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética em modelos animais. O etoricoxibe é um potente inibidor da cicloxigenase-2 (COX-2), ativo por via oral, altamente seletivo, dentro e acima da faixa posológica clínica. Foram identificadas duas isoformas da cicloxigenase: a cicloxigenase-1 (COX-1) e a cicloxigenase-2 (COX-2). A COX-1 é responsável pelas funções fisiológicas normais mediadas pelas prostaglandinas, tais como a citoproteção gástrica e a agregação plaquetária. A inibição da COX-1 por anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) não seletivos foi associada a lesões gástricas e redução da agregação plaquetária. A COX-2 demonstrou ser responsável principalmente pela síntese de mediadores prostanoides da dor, da inflamação e da febre. A inibição seletiva da COX-2 pelo etoricoxibe diminui esses sinais e sintomas clínicos com menos toxicidade gastrintestinal e sem exercer efeito na função plaquetária.
Em estudos de farmacologia clínica, etoricoxibe produziu inibição da COX-2 dependente da dose sem inibição da COX-1 em doses de até 150mg/dia.
A influência sobre a atividade gastroprotetora da COX-1 também foi avaliada em um estudo clínico no qual a síntese de prostaglandinas foi medida em amostras de biópsias gástricas de indivíduos que receberam 120 mg de etoricoxibe diariamente, 500mg de naproxeno duas vezes ao dia ou placebo. O etoricoxibe não inibiu a síntese gástrica de prostaglandina comparativamente ao placebo; em contrapartida, o naproxeno inibiu a síntese gástrica de prostaglandina em aproximadamente 80% quando comparado ao placebo. Esses dados reforçam a seletividade de etoricoxibe para a COX-2.
Função plaquetária Múltiplas doses de etoricoxibe de até 150mg/dia administradas por até nove dias não exerceram efeito no tempo de sangramento em relação ao placebo. De forma similar, o tempo de sangramento não foi alterado em um estudo com administração de dose única de 250mg ou 500mg de etoricoxibe. Não houve inibição, no estado de equilíbrio, da agregação plaquetária ex vivo induzida pelo ácido araquidônico ou por colágeno com doses de até 150mg de etoricoxibe. Esses achados são compatíveis com a seletividade de etoricoxibe para a COX-2.
Absorção O etoricoxibe é bem absorvido por via oral. A biodisponibilidade oral média é de aproximadamente 100%.
Em adultos em jejum, o pico de concentração plasmática (média geométrica da Cmáx = 3,6 µg/mL) foi observado aproximadamente 1 hora (Tmáx) após a administração de 120mg uma vez ao dia até o estado de equilíbrio. A média geométrica da área sob a curva (AUC0-24h) foi de 37,8 µg•h/mL. A farmacocinética do etoricoxibe é linear na faixa posológica clínica.
Uma refeição padrão não exerceu efeito clinicamente significativo na magnitude ou velocidade de absorção de uma dose de 120mg de etoricoxibe; em estudos clínicos, o etoricoxibe foi administrado independentemente da alimentação. A farmacocinética do etoricoxibe foi semelhante (AUC comparável, Cmáx em aproximadamente 20%) quando administrado isoladamente ou com antiácidos contendo hidróxido de alumínio/magnésio ou carbonato de cálcio (aproximadamente 50mEq de capacidade neutralizadora do ácido) a 12 indivíduos sadios.
Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas humanas do etoricoxibe é de aproximadamente 92% na faixa de concentração de 0,05 a 5µg/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vdss) é de etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 11 aproximadamente 120 litros em seres humanos. O etoricoxibe atravessa a placenta de ratas e coelhas e a barreira hematoencefálica de ratos.
Metabolismo O etoricoxibe é amplamente metabolizado e menos de 1% da dose é recuperada na urina de forma inalterada. A principal via metabólica para a formação do metabólito 6\'-hidroximetil é catalisada pelas enzimas do citocromo P450 (CYP).
Cinco metabólitos foram identificados em humanos; o principal é o 6\'-ácido carboxílico derivado do etoricoxibe formado pela oxidação adicional do metabólito 6\'-hidroximetil. Esses metabólitos principais ou não demonstram nenhuma atividade mensurável ou apresentam apenas fraca atividade como inibidores da COX-2; nenhum deles inibe a COX-1.
Eliminação Após administração intravenosa de uma dose de 25mg de etoricoxibe, marcada radioativamente, a indivíduos sadios, 70% da radioatividade foi recuperada na urina e 20%, nas fezes, a maioria como metabólito; menos de 2% foram recuperados como fármaco inalterado.
A eliminação do etoricoxibe é feita quase exclusivamente pelo metabolismo, seguida de excreção renal.
Concentrações de estado de equilíbrio do etoricoxibe são atingidas 7 dias após a administração de 120mg uma vez ao dia, com relação de acúmulo de aproximadamente 2, correspondente à meia-vida de acúmulo de aproximadamente 22 horas. O clearance plasmático é estimado em aproximadamente 50mL/min.
4. CONTRAINDICAÇÕES O etoricoxibe é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes, em casos de insuficiência cardíaca congestiva (NYHA II-IV), doença cardíaca isquêmica, doença arterial periférica e/ou doença vascular cerebral estabelecida (incluindo pacientes que tenham sido submetidos recentemente à cirurgia de revascularização do miocárdio ou angioplastia).
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Efeito cardiovascular Estudos clínicos sugerem que a classe de inibidores seletivos da COX-2 pode estar associada a risco aumentado de eventos trombóticos (particularmente IM e AVC), em relação ao placebo e a alguns AINEs (naproxeno). Como os riscos cardiovasculares dos inibidores seletivos da COX-2 podem aumentar com a dose e duração da exposição, deve-se utilizar a menor dose efetiva diária pelo período mais curto possível.
A necessidade do paciente de alívio sintomático e sua resposta ao tratamento devem ser periodicamente reavaliadas.
Os pacientes com fatores de risco significativos para eventos cardiovasculares (por exemplo, hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabagismo) devem ser tratados com etoricoxibe apenas após criteriosa consideração.
Os inibidores seletivos da COX-2 não são substitutos do ácido acetilsalicílico para a profilaxia cardiovascular, porque não exercem efeito nas plaquetas. Como o etoricoxibe, membro dessa classe de inibidores seletivos, não inibe a agregação plaquetária, o tratamento antiplaquetário não deve ser descontinuado.
Efeito gastrintestinal Há aumento adicional do risco de eventos adversos gastrintestinais (ulceração gastrintestinal ou outras complicações gastrintestinais) com o uso de etoricoxibe, outros inibidores seletivos da COX-2 e AINEs, quando administrados concomitantemente ao ácido acetilsalicílico (mesmo em doses baixas). A diferença relativa de segurança gastrintestinal entre os inibidores seletivos da COX-2 associados ao ácido acetilsalicílico versus AINEs associados ao ácido acetilsalicílico ainda não foi adequadamente avaliada em estudos clínicos de longa duração. Os médicos devem estar cientes de que determinados pacientes podem desenvolver úlcera(s) e complicações relacionadas a úlceras no trato gastrintestinal superior, etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 12 independentemente do tratamento. Embora o risco de toxicidade gastrintestinal não seja eliminado com etoricoxibe, os resultados do programa MEDAL demonstram que o risco de toxicidade GI nos pacientes tratados com etoricoxibe 60mg ou 90mg por dia é significativamente menor que com 150mg de diclofenaco por dia. Em estudos clínicos com ibuprofeno e naproxeno, o risco de úlceras detectadas por endoscopia foi mais baixo em pacientes que receberam etoricoxibe 120mg uma vez ao dia do que em pacientes que receberam os AINEs não seletivos. Embora o risco de úlceras detectadas por endoscopia tenha sido baixo em pacientes que receberam etoricoxibe 120mg, foi mais alto do que o observado em pacientes que receberam placebo. Ocorreram úlceras e complicações relacionadas a úlceras no trato gastrintestinal superior em pacientes que receberam etoricoxibe. Esses eventos podem ocorrer a qualquer momento durante o uso e sem sintomas ou sinais de alerta. Independentemente do tratamento, sabe-se que pacientes com histórico de perfurações, úlceras e sangramentos gastrintestinais e pacientes com mais de 65 anos de idade apresentam risco mais alto de ocorrência de sangramentos gastrintestinais.
Efeito renal O tratamento com etoricoxibe não é recomendado para pacientes com doença renal avançada.
Considerando-se a experiência clínica muito limitada em pacientes com clearance de creatinina < 30 mL/min, recomenda-se monitorização rigorosa da função renal desses pacientes caso seja necessário instituir tratamento com etoricoxibe.
A administração de AINEs a longo prazo resultou em necrose papilar renal e outros danos renais. As prostaglandinas renais podem desempenhar um papel compensatório na manutenção da perfusão renal, portanto, quando há comprometimento da perfusão renal, a administração de etoricoxibe pode reduzir a formação de prostaglandinas e, secundariamente, o fluxo sanguíneo renal, comprometendo, dessa forma, a função renal. O risco de tal resposta é maior nos pacientes com comprometimento significativo preexistente da função renal, insuficiência cardíaca não compensada ou cirrose. Deve-se considerar a monitorização da função renal nesses pacientes.
Retenção de fluido, edema e hipertensão Deve-se ter cautela ao iniciar o tratamento com etoricoxibe em pacientes com desidratação considerável. É recomendável proceder à reidratação de tais pacientes antes de iniciar o tratamento com etoricoxibe.
Como com outras medicações conhecidas por inibir a síntese das prostaglandinas, foram observados retenção hídrica, edema e hipertensão em alguns pacientes que receberam etoricoxibe. Deve-se considerar a possibilidade de retenção hídrica, edema (acompanhado de aumento no peso corporal) ou hipertensão quando etoricoxibe for utilizado em pacientes com edema, hipertensão ou insuficiência cardíaca preexistentes. Todos os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo o etoricoxibe, podem ser associados ao aparecimento ou recorrência da insuficiência cardíaca congestiva (vide: Reações Adversas).
O etoricoxibe pode estar associado a casos mais frequentes e graves de hipertensão do que outros AINEs e outros inibidores seletivos da COX-2, particularmente em altas doses, portanto se deve dispensar atenção especial ao monitoramento clínico de retenção hídrica, edema, aumento de peso e pressão arterial durante o tratamento com etoricoxibe. Se a pressão arterial se elevar significativamente, deve ser considerada a implementação de um tratamento alternativo.
Efeito hepático Em estudos clínicos, foram relatados aumentos de alanina-aminotransferase (ALT) e/ou de aspartatoaminotransferase (AST) (aproximadamente três ou mais vezes o limite superior da normalidade) em cerca de 1% dos pacientes que receberam etoricoxibe 60mg ou 90mg diariamente, durante até um ano. A incidência de aumento da ALT e/ou AST em pacientes que receberam etoricoxibe 60mg e 90mg diariamente foi semelhante à observada em pacientes que receberam naproxeno 1.000mg ao dia, porém notadamente inferior à observada no grupo que recebeu diclofenaco 150mg ao dia. Essas elevações desapareceram nos pacientes que receberam etoricoxibe e, em cerca de metade dos casos, sem necessidade de interromper o tratamento. Um paciente com sintomas e/ou sinais sugestivos de disfunção hepática ou que tenha apresentado alterações em exame das provas funcionais hepáticas deve ser avaliado; se as etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 13 anormalidades funcionais persistirem (resultados três vezes acima do limite superior da normalidade), etoricoxibe deve ser descontinuado.
Geral O etoricoxibe deve ser utilizado com cautela por pacientes que já tenham apresentado crises agudas de asma, urticária ou rinite desencadeadas pelo uso de salicilatos ou inibidores não específicos da cicloxigenase. Uma vez que a fisiopatologia dessas reações é desconhecida, os médicos devem pesar os benefícios potenciais da prescrição de etoricoxibe contra os possíveis riscos.
Ao utilizar etoricoxibe em idosos e em pacientes com disfunção renal, hepática ou cardíaca, deve ser mantida supervisão médica apropriada. Se esses pacientes piorarem durante o tratamento, devem ser adotadas medidas adequadas, inclusive a descontinuação do tratamento.
Reações cutâneas graves, algumas delas fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de StevensJohnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em associação com o uso de AINEs e de alguns inibidores seletivos da COX-2 durante a vigilância pós- comercialização (vide: Reações Adversas). Esses eventos graves podem ocorrer de forma inesperada. Aparentemente, o risco de tais reações é mais alto no início do tratamento: na maioria dos casos, a manifestação da reação ocorreu no primeiro mês de tratamento. Reações graves de hipersensibilidade (do tipo anafilaxia e angioedema) foram relatadas em pacientes que receberam etoricoxibe (vide: Reações Adversas). Alguns inibidores seletivos da COX-2 têm sido associados a risco aumentado de reações cutâneas em pacientes com histórico de qualquer alergia a medicamentos. O etoricoxibe deve ser descontinuado ao primeiro sinal de erupção cutânea, lesões na mucosa ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.
O etoricoxibe pode mascarar a febre, que é um sinal de infecção. O médico deve estar ciente dessa possibilidade ao utilizar etoricoxibe em pacientes sob tratamento para infecção.
Gravidez e lactação: categoria de risco C.
A exemplo de outros medicamentos que sabidamente inibem a síntese das prostaglandinas, o uso de etoricoxibe deve ser evitado no fim da gravidez, porque pode causar fechamento prematuro do ducto arterioso.
Casos de disfunção renal fetal que resultaram na redução do volume do líquido amniótico (oligoidrâmnio) foram relatados em mulheres grávidas tratadas com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) com 20 semanas de gestação ou mais. Em alguns casos, isso pode resultar em disfunção renal neonatal. Esses efeitos podem ocorrer logo após o início do tratamento com AINE; o oligoidrâmnio costuma ser reversível após a interrupção do tratamento. O uso de etoricoxibe não é recomendado na gravidez a partir das 20 semanas de gestação.
Estudos de reprodução conduzidos em ratos, nos quais foram administradas doses de até 15mg/kg/dia (aproximadamente 1,5 vez a dose para seres humanos [90mg] com base na exposição sistêmica), não evidenciaram anormalidades no desenvolvimento. Com doses de aproximadamente 2 vezes a indicada para adultos (90mg), com base na exposição sistêmica, foi observada baixa incidência de malformações cardiovasculares e aumento na perda pós-implantação em coelhos aos quais foi administrado etoricoxibe.
Com exposições sistêmicas aproximadamente iguais ou menores que a dose diária para humanos (90mg), não foi observado nenhum efeito no desenvolvimento, entretanto estudos de reprodução em animais nem sempre predizem a resposta em seres humanos. Não há estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas. O etoricoxibe só deve ser usado durante as primeiras 20 semanas de gravidez se o benefício potencial justificar o possível risco para o feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
O etoricoxibe é excretado no leite de ratas, porém não se sabe se ele é excretado no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e tendo em vista as reações adversas que podem ser causadas pelos medicamentos que inibem a síntese das prostaglandinas em lactentes, deve-se decidir entre etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 14 descontinuar a amamentação ou o medicamento, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Crianças: a segurança e a eficácia do etoricoxibe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Idosos: a farmacocinética em pacientes idosos (65 anos de idade ou mais) e pacientes jovens é semelhante.
Em estudos clínicos, foi observada maior incidência de reações adversas nos pacientes mais idosos em comparação com os mais jovens; as diferenças relativas entre os grupos do etoricoxibe e controle foram semelhantes nos idosos e jovens. A maior sensibilidade em alguns indivíduos mais idosos não pode ser descartada.
Dirigir ou operar máquinas: não existem informações sugestivas de que o uso de etoricoxibe possa afetar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
varfarina: em indivíduos estabilizados sob tratamento crônico com a varfarina, a administração de etoricoxibe 120mg uma vez ao dia foi associada a aproximadamente 13% de aumento no tempo de protrombina (International Normalized Ratio – INR). Em pacientes que estejam recebendo varfarina ou agentes semelhantes, deve-se proceder a monitorização padrão dos valores de INR ao se iniciar ou alterar o tratamento com etoricoxibe principalmente nos primeiros dias de tratamento.
rifampicina: a coadministração de etoricoxibe e rifampicina, um potente indutor do metabolismo hepático, reduziu em 65% a área sob a curva (AUC) da concentração plasmática do etoricoxibe. Essa interação deve ser considerada quando etoricoxibe for administrado com rifampicina.
metotrexato: dois estudos pesquisaram os efeitos de etoricoxibe nas doses de 60mg, 90mg e 120mg administradas uma vez ao dia durante sete dias em pacientes com artrite reumatoide que recebiam doses de 7,5mg a 20mg de metotrexato uma vez por semana. Em um estudo, as doses de etoricoxibe 60mg e 90mg não exerceram efeito na concentração plasmática do metotrexato (conforme avaliado pela AUC) ou na depuração renal, o que também ocorreu com a dose de etoricoxibe 120mg em um estudo. Em outro estudo, etoricoxibe na dose de 120mg aumentou a concentração plasmática do metotrexato em 28% (conforme avaliado pela AUC) e reduziu a depuração renal do metotrexato em 13%. A monitorização da toxicidade relacionada ao metotrexato deve ser considerada quando este for administrado concomitantemente a doses maiores de 90mg ao dia de etoricoxibe.
Diuréticos, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRAs): relatos sugerem que os AINEs, incluindo os inibidores seletivos da COX-2, podem diminuir o efeito anti-hipertensivo dos diuréticos, dos inibidores da ECA e dos BRAs. Essa interação deve ser considerada quando etoricoxibe for administrado concomitantemente com esses produtos.
Em alguns pacientes com função renal comprometida (ex.: pacientes idosos ou pacientes com hipovolemia, incluindo pacientes sob tratamento diurético) que estejam sendo tratados com AINEs, incluindo inibidores seletivos da COX-2, a administração concomitante de inibidores da ECA ou de BRAs pode resultar em deterioração adicional da função renal, inclusive possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são em geral reversíveis. Portanto a combinação deve ser administrada com cuidado, particularmente em idosos.
lítio: relatos sugerem que os AINEs não seletivos e os inibidores seletivos da COX-2 podem aumentar os níveis plasmáticos de lítio. Essa interação deve ser considerada quando etoricoxibe for administrado concomitantemente com lítio.
ácido acetilsalicílico: etoricoxibe pode ser administrado concomitantemente com ácido acetilsalicílico em baixas doses para profilaxia cardiovascular. Em estado de equilíbrio, a dose de 120mg de etoricoxibe uma vez ao dia não exerceu efeito na atividade antiplaquetária do ácido acetilsalicílico em baixas doses (81mg uma vez ao dia). Entretanto, a administração concomitante de etoricoxibe com baixas doses de ácido acetilsalicílico aumenta a incidência de úlceras ou de outras complicações do trato gastrintestinal em comparação com o uso de etoricoxibe isoladamente (vide: Advertências e Precauções).
anticoncepcionais orais: a administração concomitante de etoricoxibe 60mg e de um anticoncepcional oral com 35mcg de etinilestradiol e 0,5 a 1mg de noretisterona durante 21 dias aumentou a AUC0-24h no estado de equilíbrio do etinilestradiol em 37%; a administração concomitante, ou com intervalo de 12 horas, de etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 15 etoricoxibe 120mg com o mesmo anticoncepcional oral aumentou a AUC0-24h no estado de equilíbrio do etinilestradiol em 50% a 60%. Esse aumento da concentração do etinilestradiol deve ser considerado ao se escolher um anticoncepcional oral para ser utilizado com etoricoxibe. Um aumento na exposição ao etinilestradiol pode aumentar a incidência de eventos adversos associados aos anticoncepcionais orais (ex.:
eventos tromboembólicos venosos em mulheres com risco). Terapia de reposição hormonal: a administração de etoricoxibe 120mg com estrogênios conjugados para terapia de reposição hormonal (0,625mg de estrogênios conjugados), durante 28 dias, aumentou a média da AUC0-24h no estado de equilíbrio da estrona não conjugada (41%), da equilina (76%) e do 17β-estradiol (22%). O efeito das doses de etoricoxibe recomendadas para uso crônico (60mg e 90mg) não foi estudado. Os efeitos da dose de etoricoxibe 120mg na exposição (AUC0-24h) a esses componentes estrogênicos foram inferiores à metade daqueles observados quando o preparado de estrogênios conjugados foi administrado isoladamente e a dose foi aumentada de 0,625mg para 1,25mg. A importância clínica desse aumento é desconhecida e a administração de doses mais altas de estrogênios conjugados em combinação com etoricoxibe não foi estudada. Esse aumento na concentração estrogênica deve ser levado em consideração ao selecionar uma terapia de reposição hormonal para ser utilizada com etoricoxibe.
Outros: em estudos de interação medicamentosa, etoricoxibe não exerceu efeitos clinicamente importantes na farmacocinética da prednisona/prednisolona ou da digoxina.
Antiácidos e cetoconazol (um potente inibidor do CYP3A4): não exerceram efeitos clinicamente importantes na farmacocinética de etoricoxibe.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O etoricoxibe de 60mg apresenta-se como comprimido na cor verde, arredondado, biconvexo, revestido, com a inscrição “60” em um dos lados e com a superfície lisa do outro.
O etoricoxibe de 90mg apresenta-se como comprimido na cor branco ou quase branco, arredondado, biconvexo, revestido, com a inscrição “90” em um dos lados e com a superfície lisa do outro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
O etoricoxibe é administrado por via oral e pode ser ingerido com ou sem alimentos. O etoricoxibe deve ser administrado pelo menor tempo possível e deve ser utilizada a menor dose diária eficaz.
Osteoartrite: a dose recomendada é de 60mg uma vez ao dia.
Artrite reumatoide: a dose recomendada é de 60mg ou 90mg uma vez ao dia. A mínima dose eficaz é de 60mg uma vez ao dia. Em alguns pacientes, 90mg uma vez ao dia pode proporcionar um aumento do benefício terapêutico.
Espondilite anquilosante: a dose recomendada é de 60mg ou 90mg uma vez ao dia. A mínima dose eficaz é de 60mg uma vez ao dia. Em alguns pacientes, 90mg uma vez ao dia pode proporcionar um aumento do benefício terapêutico.
Dor crônica: a dose recomendada é de 60mg uma vez ao dia.
Dor aguda: para condições de dor aguda, a dose recomendada é de 90mg uma vez ao dia. O etoricoxibe deve ser utilizado apenas no período sintomático agudo, limitando-se até 8 dias, no máximo.
Dor pós-cirurgia odontológica: a dose recomendada é de 90mg uma vez ao dia, limitada ao máximo de 3 dias. Alguns pacientes podem necessitar de analgesia pós-operatória adicional.
Dor pós-cirurgia ginecológica: a dose recomendada é de 90mg uma vez ao dia, limitada ao máximo de 5 dias. A dose inicial deve ser administrada logo antes da cirurgia.
etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 16 Doses maiores que as recomendadas para cada indicação não devem ser utilizadas, portanto:
- a dose para osteoartrite não deve exceder 60mg ao dia;
- a dose para artrite reumatoide não deve exceder 90mg ao dia;
- a dose para espondilite anquilosante não deve exceder 90mg ao dia;
- a dose para dor crônica não deve exceder 60mg ao dia;
- a dose para dor aguda não deve exceder 90mg ao dia;
- a dose para dor aguda pós-cirurgia odontológica não deve exceder 90mg ao dia, limitada ao máximo de 3 dias;
- a dose para dor aguda pós-cirurgia ginecológica não deve exceder 90mg ao dia, limitada ao máximo de 5 dias.
Como os riscos cardiovasculares dos inibidores seletivos da COX-2 podem aumentar com a dose e a duração da exposição, deve-se utilizar a dose diária mais baixa possível pelo período de tempo mais curto possível. A necessidade do paciente de alívio sintomático e a resposta ao tratamento devem ser reavaliadas periodicamente (vide: Advertências e Precauções).
Idade, sexo e raça Não são necessários ajustes posológicos para idosos ou com base no sexo ou raça.
Insuficiência hepática Em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5-6), a dose de 60mg uma vez ao dia não deve ser excedida. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 79), a dose deve ser reduzida; a dose de 60mg em dias alternados não deve ser excedida. Não há dados clínicos ou farmacocinéticos em pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh > 9) (vide: Advertências e Precauçõe).
Insuficiência renal O tratamento com etoricoxibe não é recomendado para pacientes com doença renal avançada (clearance de creatinina < 30mL/min). Não são necessários ajustes posológicos para pacientes com insuficiência renal leve/moderada (clearance de creatinina ≥ 30mL/min) (vide: Advertências e Precauções).
9. REAÇÕES ADVERSAS Nos estudos clínicos, o perfil de segurança do etoricoxibe foi avaliado em 9.295 indivíduos, incluindo 5.774 pacientes com osteoartrite, artrite reumatoide, lombalgia crônica ou espondilite anquilosante (aproximadamente 600 pacientes com osteoartrite ou artrite reumatoide foram tratados por um ano ou mais).
Nos estudos clínicos, o perfil de efeitos indesejáveis foi semelhante em pacientes com osteoartrite ou artrite reumatoide tratados com etoricoxibe durante um ano ou mais.
Em um estudo clínico sobre espondilite anquilosante, os pacientes receberam 90mg de etoricoxibe uma vez ao dia durante até um ano (N = 126). Em um outro estudo clínico, de 6 semanas, pacientes foram tratados com etoricoxibe 60mg e 90mg uma vez ao dia durante até 26 semanas (N = 857). O perfil de eventos adversos nesses estudos foi geralmente semelhante ao relatado nos estudos crônicos de osteoartrite, artrite reumatoide e lombalgia crônica.
Nos estudos clínicos sobre dor aguda pós-operatória associada a cirurgias odontológicas e ginecológicas abdominais que incluíram 1.222 pacientes tratados com etoricoxibe, o perfil de eventos adversos foi geralmente semelhante ao relatado nos estudos combinados em osteoartrite, artrite reumatoide e lombalgia crônica.
etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 17 Nos estudos combinados sobre dor aguda pós-cirurgia odontológica, a incidência de alveolite pós-extração dentária relatada em pacientes tratados com etoricoxibe foi semelhante à de pacientes tratados com agentes comparadores ativos.
Em um programa para avaliar resultados de segurança cardiovascular por meio dos dados obtidos a partir de três estudos controlados com comparador ativo, 17.412 pacientes com osteoartrite ou artrite reumatoide foram tratados com etoricoxibe (60mg ou 90mg) durante um período médio de aproximadamente 18 meses.
Os detalhes e dados sobre segurança deste programa são apresentados em 2. Resultados de Eficácia.
Os seguintes efeitos indesejáveis foram relatados com incidência superior à do placebo em estudos clínicos que incluíram pacientes com osteoartrite, artrite reumatoide, lombalgia crônica ou espondilite anquilosante tratados com etoricoxibe 30mg, 60mg ou 90mg por até 12 semanas, ou nos estudos do Programa MEDAL, ou na experiência pós-comercialização:
[Muito comum (≥ 1/10), Comum (≥ 1/100 a < 1/10), Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), Raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) Muito raro (< 1/10.000), Desconhecido (não é possível estimar a partir dos dados disponíveis)] Infecções e infestações:
Incomum: gastroenterite, infecção do trato respiratório superior, infecção do trato urinário.
Distúrbios do sangue e sistema linfático:
Incomum: anemia (principalmente associada trombocitopenia.
com sangramento gastrintestinal), leucopenia, Distúrbios do sistema imunológico:
Muito raro: reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema; reações anafiláticas/anafilactoides, incluindo choque.
Distúrbios do metabolismo e nutrição:
Comum: edema/retenção de líquidos.
Incomum: aumento ou diminuição do apetite, ganho de peso.
Distúrbios psiquiátricos:
Incomum: ansiedade, depressão, diminuição da acuidade mental.
Muito raro: confusão, alucinações.
Desconhecido: inquietação.
Distúrbios do sistema nervoso:
Comum: tonturas, dor de cabeça.
Incomum: disgeusia, insônia, parestesias/hipoestesia, sonolência.
Desconhecido: hemorragia intracraniana.
Distúrbios oculares:
Incomum: visão turva, conjuntivite.
Distúrbios do ouvido e do labirinto:
Incomum: zumbidos, vertigens.
Distúrbios cardíacos:
Comum: palpitações.
Incomum: fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congestiva, alterações inespecíficas do ECG, angina pectoris, infarto do miocárdio*.
etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 18 Desconhecido: taquicardia, arritmia.
Distúrbios vasculares:
Comum: hipertensão.
Incomum: rubor, acidente vascular cerebral*, ataque isquêmico transitório.
Muito raro: crise hipertensiva.
Desconhecido: trombose venosa profunda.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:
Incomum: tosse, dispneia, epistaxe.
Muito raro: broncoespasmo.
Desconhecido: embolia pulmonar.
Distúrbios gastrintestinais:
Comum: distúrbios gastrintestinais (ex.: dor abdominal, flatulência, pirose), diarreia, dispepsia, desconforto epigástrico, náuseas.
Incomum: distensão abdominal, refluxo gastroesofágico, alteração do peristaltismo intestinal, constipação, boca seca, úlcera gastroduodenal, síndrome do intestino irritável, esofagite, úlcera oral, vômitos, gastrite.
Muito raro: úlceras pépticas, incluindo perfuração gastrintestinal e sangramento (principalmente em idosos).
Desconhecido: pancreatite.
Distúrbios hepatobiliares:
Comum: aumento da ALT, aumento da AST.
Muito raro: hepatite.
Desconhecido: icterícia, insuficiência hepática.
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:
Comum: equimose.
Incomum: edema facial, prurido, erupção cutânea.
Raro: eritema.
Muito raro: urticária, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.
Desconhecido: erupção cutânea induzida por fármaco.
Distúrbios do sistema musculoesquelético, do tecido conjuntivo e dos ossos:
Incomum: câimbras/espasmo muscular, dor/rigidez musculoesquelética.
Distúrbios renais e urinários:
Incomum: proteinúria, aumento da creatinina sérica.
Muito raro: insuficiência renal, incluindo falência renal (vide: Advertências e Precauções).
Distúrbios gerais e condições no local de administração:
Comum: astenia/fadiga, doença semelhante à gripe.
Incomum: dor no peito.
Investigações:
Incomum: aumento da ureia, aumento da creatina fosfoquinase, hipercalemia, aumento do ácido úrico.
Raro: diminuição de sódio no sangue.
etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 19 Os seguintes efeitos indesejáveis graves foram relatados em associação com o uso de AINEs e não podem ser excluídos para o etoricoxibe: nefrotoxicidade, incluindo nefrite intersticial e síndrome nefrótica;
hepatotoxicidade, incluindo insuficiência hepática.
*Com base em análises a longo prazo em ensaios clínicos controlados com placebo e medicação ativa, inibidores seletivos da COX-2 têm sido associados a risco aumentado de eventos arteriais trombóticos graves, incluindo infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. É improvável que o aumento do risco absoluto de tais eventos exceda 1% ao ano, com base em dados existentes (incomum).
No MEDAL, estudo que incluiu 23.504 pacientes e teve como desfecho a incidência de eventos cardiovasculares, a segurança de etoricoxibe 60mg ou 90mg por dia foi comparada à do diclofenaco 150 mg por dia em pacientes com osteoartrite ou artrite reumatoide (a média de duração do tratamento foi de 20 meses). Nesse amplo estudo, foram registrados apenas os eventos adversos graves e as descontinuações causadas por qualquer tipo de evento adverso. A incidência de eventos cardiovasculares trombóticos graves confirmados foi semelhante entre etoricoxibe e diclofenaco. A incidência de descontinuações por eventos adversos relacionados à hipertensão foi inferior a 3% em cada grupo de tratamento; entretanto, foram demonstradas incidências de descontinuação por esses eventos significativamente maiores para etoricoxibe 60mg e 90mg do que para o diclofenaco. A incidência de eventos adversos por insuficiência cardíaca congestiva (descontinuações e eventos graves) e a incidência de descontinuações em razão de edema tiveram incidências semelhantes para etoricoxibe 60mg e para o diclofenaco; no entanto, a incidência desses eventos foi mais alta para etoricoxibe 90mg do que para o diclofenaco. A incidência de descontinuações por fibrilação atrial foi maior para etoricoxibe quando comparado com o diclofenaco.
Os estudos EDGE e EDGE II compararam a tolerabilidade gastrintestinal de etoricoxibe 90mg por dia (1,5 vez a dose recomendada para osteoartrite) com a de diclofenaco 150mg por dia em 7.111 pacientes com osteoartrite (estudo EDGE, média de duração do tratamento: 9 meses) e 4.086 pacientes com artrite reumatoide (EDGE II, média de duração do tratamento: 19 meses). Em cada um desses estudos, o perfil de reações adversas de etoricoxibe foi geralmente semelhante ao relatado nos estudos clínicos controlados com placebo, fases IIb/III; entretanto, reações adversas relacionadas a edema e hipertensão ocorreram a uma frequência mais elevada com etoricoxibe 90mg do que com diclofenaco 150mg por dia. A incidência de eventos cardiovasculares trombóticos graves confirmados foi semelhante nos dois grupos de tratamento.
No programa de desenvolvimento clínico inicial, aproximadamente 3.100 pacientes foram tratados com etoricoxibe ≥ 60mg/dia por 12 semanas ou mais. Não houve diferença perceptível na taxa de eventos cardiovasculares trombóticos graves entre os pacientes que receberam etoricoxibe ≥ 60 mg ou AINEs com exceção de naproxeno. No entanto, a frequência desses eventos foi mais alta em pacientes que receberam etoricoxibe em comparação com aqueles que receberam naproxeno 500mg duas vezes ao dia.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. SUPERDOSE Em estudos clínicos, a administração de doses únicas de até 500mg e de doses múltiplas de até 150mg/dia de etoricoxibe durante 21 dias não resultou em toxicidade significativa. Existem relatos de superdose aguda de etoricoxibe, embora na maioria dos casos não tenham sido relatadas reações adversas. As reações adversas observadas com mais frequência foram compatíveis com o perfil de segurança do etoricoxibe (ex.:
eventos gastrintestinais, eventos renovasculares).
No caso de superdose é razoável utilizar as medidas usuais de suporte (ex.: remoção de material não absorvido do trato gastrintestinal, monitorização clínica e instituição de tratamento de suporte, se necessário).
O etoricoxibe não é dialisável por hemodiálise; não se sabe se é dialisável por diálise peritoneal.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 20 III – DIZERES LEGAIS:
Reg. M.S. nº 1.5584.0620 Farm. Resp.: Raquel Letícia Correia Borges - CRF-GO nº 6.248
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
Fabricado por: Zydus Lifesciences Limited.
Sarkhej-Bavla N.H. N° 8 A - Moraiya, Tal: Sanand, Ahmedabad 382 210 - Índia Mfg. Lic. N° G/25/1486 Importado por: Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.
VPR 1- Quadra 2-A – Módulo 4 – DAIA – Anápolis-GO CEP 75132-020 Registrado por: Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.
VPR 3 - Quadra 2-C - Módulo 01-B - DAIA - Anápolis - GO - CEP 75132-015 C.N.P.J.: 05.161.069/0001-10 etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde 21 Anexo B Histórico de alteração da bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 23/06/2023 07/07/2023 Nº do expediente Assunto 0644050/23-3 10459 - GENÉRICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente 23/06/2023 N° do expediente 0644050/23-3 07/07/2023 etoricoxibe – comprimido revestido – Bula para o profissional de saúde Dados das alterações de bulas Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 10459 - GENÉRICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 23/06/2023
VERSÃO INICIAL VP/VPS
Comprimido revestido
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR VP
10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 Comprimido revestido 07/07/2023 9. REAÇÕES ADVERSAS