CETOCONAZOL

BRAINFARMA INDÚSTRIA QUÍMICA E FARMACÊUTICA S.A - 05161069000110 BULA DO MÉDICO

CETOCONAZOL

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

Comprimido 200mg

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

Cetoconazol Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÃO

Comprimido.

Embalagem contendo 10 comprimidos.

VIA DE ADMISTRAÇÃO: ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

cetoconazol . . . . . . . . 200mg excipientes q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido (estearato de magnésio, cellactose, amidoglicolato de sódio, povidona e dióxido de silício).

cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde 1

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

1. INDICAÇÕES Devido ao risco de toxicidade hepática grave cetoconazol deve ser utilizado apenas se os benefícios potenciais forem considerados superiores aos potenciais riscos, considerando outras terapias antifúngicas eficazes.

O cetoconazol está indicado para o tratamento das seguintes infecções fúngicas sistêmicas, blastomicose, coccidioidomicose, histoplasmose, cromomicose, e paracoccidioidomicose, em pacientes que apresentaram falha ou intolerância a outras terapias.

O cetoconazol não deve ser utilizado em casos de meningite fúngica devido a sua baixa penetração no liquido cerebroespinhal.

2.RESULTADO DE EFICÁCIA

Em um estudo multicêntrico randomizado, prospectivo, a eficácia e a toxicidade de uma dose baixa (400mg/dia) e uma dose alta (800mg/dia) de cetoconazol oral foram comparadas em 80 pacientes com blastomicoses e 54 pacientes com histoplasmose. Entre os 65 pacientes com blastomicose tratados por 6 meses ou mais, o tratamento com a dose alta foi mais eficaz (100% de sucesso versus 79%; p = 0,001) que a dose baixa. O sucesso alcançado para todos os pacientes com histoplasmose tratados foi de 85%.1 Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, 57 pacientes com três ou mais fatores clínicos de risco para infecções por cândida, foram randomizados para receber 200 mg diários de cetoconazol (27 pacientes) ou placebo (30 pacientes), durante 21 dias ou 1 semana após alta da UTI. A incidência de colonização por cândida foi significativamente menor no grupo do cetoconazol do que no grupo placebo.2 Referências 1. Dismukes WE., et al. Treatment of Blastomycosis and Histoplasmosis with Ketoconazole. Results of a Prospective Randomized Clinical Trial. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Ann Intern Med. 103(6(Pt 1)): 861-72, Dec. 1985.

2. Slotman GJ, Burchard KW. Ketoconazole Prevents Candida Sepsis in Critically Ill Surgical Patients.

Arch Surg. 1987; 122(2): 147-51.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas O cetoconazol é um derivado sintético do imidazol dioxolano, com atividade fungicida ou fungistática contra Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis.

Menos sensíveis são Aspergillus spp, Sporothrix schenkii, alguns Dematiaceae, Mucor spp e outros ficomicetos, exceto Entomophthorales. O cetoconazol inibe a biossíntese do ergosterol no fungo e altera a composição de outros componentes lipídicos na membrana.

Dados obtidos de alguns estudos clínicos da farmacocinética e farmacodinâmica e de interação medicamentosa sugerem que 200mg de cetoconazol via oral duas vezes ao dia durante 3-7 dias pode resultar em um pequeno aumento do intervalo QTc: um aumento máximo médio de aproximadamente 6 a 12mseg foi observado nos níveis do pico plasmático cerca de 1-4 horas após a administração de cetoconazol. Este pequeno prolongamento do intervalo QTc, entretanto, não é considerado clinicamente relevante.

Na dose terapêutica diária de 200mg pode ser observado um decréscimo transitório nas concentrações plasmáticas de testosterona. As concentrações de testosterona retornam às concentrações antes da dose inicial dentro de 24 horas após a administração de cetoconazol. Durante a terapia prolongada com esta dose, as concentrações de testosterona geralmente não são significativamente diferentes dos controles.

Em voluntários que receberam doses diárias de 400mg ou mais, cetoconazol mostrou reduzir a resposta do cortisol à estimulação do ACTH.

Propriedades farmacocinéticas Absorção O cetoconazol é um agente dibásico fraco e, portanto, requer acidez para dissolução e absorção. Após a ingestão de uma dose de 200mg, juntamente com uma refeição, os picos das concentrações plasmáticas médias são obtidos dentro de 1 a 2 horas, correspondendo a aproximadamente 3,5mcg/mL. A biodisponibilidade oral é máxima quando os comprimidos são ingeridos com uma refeição.

cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde 2 A absorção de comprimidos de cetoconazol é reduzida em pacientes com acidez gástrica reduzida, tais como pacientes tomando medicações conhecidas como neutralizadoras de acidez (por exemplo, hidróxido de alumínio) e supressores da secreção ácida gástrica (por exemplo, antagonistas do receptor-H2, inibidores da bomba de próton) ou pacientes com acloridria causada por certas doenças. A absorção de cetoconazol sob condições de jejum nesses pacientes é aumentada quando os comprimidos de cetoconazol são administrados com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético). Após prétratamento com omeprazol, um inibidor da bomba de próton, a biodisponibilidade de uma dose única de 200mg de cetoconazol sob condições de jejum foi reduzida para 17% da biodisponibilidade de cetoconazol administrado isolado. Quando cetoconazol foi administrado com refrigerante de cola não dietético, após o pré-tratamento com omeprazol, a biodisponibilidade foi 65% daquela após a administração de cetoconazol isolado.

Distribuição In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas, principalmente à fração albumina, é de aproximadamente 99%. O cetoconazol é amplamente distribuído em todos os tecidos, entretanto, apenas uma proporção insignificante atinge o fluido cerebroespinhal.

Metabolismo Após a absorção no trato gastrintestinal, o cetoconazol é convertido em diversos metabólitos inativos.

Estudos in vitro mostraram que a CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo de cetoconazol. As principais vias metabólicas identificadas são oxidação e degradação dos anéis imidazólico e piperazínico, por enzimas microssomais hepáticas. Adicionalmente, ocorre O-desalquilação oxidativa e hidroxilação aromática. O cetoconazol não demonstrou induzir seu próprio metabolismo.

Eliminação A eliminação do plasma é bifásica com meia vida de 2 horas durante as 10 primeiras horas e 8 horas após.

Aproximadamente 13% da dose é excretada na urina, das quais 2 a 4% é o fármaco inalterado. A principal via de excreção é através da bile no trato intestinal com cerca de 57% sendo excretados nas fezes.

Populações especiais Insuficiência renal Em pacientes com insuficiência renal, a farmacocinética como um todo não foi significativamente diferente quando comparada com indivíduos saudáveis.

Insuficiência hepática Em pacientes com insuficiência hepática, a farmacocinética como um todo não foi significativamente diferente quando comparada com indivíduos saudáveis.

Pacientes pediátricos Dados limitados de farmacocinética estão disponíveis sobre o uso de comprimidos de cetoconazol na população pediátrica.

Concentrações plasmáticas mensuráveis de cetoconazol foram observadas em bebês prematuros (doses isoladas ou diárias de 3 a 10mg/kg) e em pacientes pediátricos de 5 meses de idade e mais velhos (doses diárias de 3 a 13mg/kg) quando o medicamento foi administrado como suspensão, comprimido ou comprimido triturado. Dados limitados sugerem que a absorção pode ser maior quando o medicamento é administrado como uma suspensão, quando comparado ao comprimido triturado. Condições que aumentam o pH gástrico podem diminuir ou impedir a absorção. Concentrações plasmáticas máximas ocorreram 1 a 2 horas após a administração e estavam na mesma faixa geral daquela encontrada em adultos que receberam uma dose de 200-400mg.

4. CONTRAINDICAÇÕES O cetoconazol é contraindicado nas seguintes situações:

- Em pacientes com hipersensibilidade ao cetoconazol ou aos excipientes da formulação.

- Em pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

- A coadministração de um número de substratos do CYP3A4 é contraindicada com cetoconazol. O aumento na concentração plasmática desses medicamentos, causado pela coadministração com cetoconazol, pode aumentar ou prolongar ambos os efeitos terapêuticos e adversos a tal extensão, que cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde 3 pode ocorrer uma situação potencialmente grave. Por exemplo, concentrações plasmáticas aumentadas de algum desses medicamentos pode levar a um prolongamento do intervalo QT e a taquiarritmias ventriculares, incluindo ocorrências de “Torsades de Pointes”, uma arritmia potencialmente fatal.

Este medicamento é contraindicado para o uso por pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Devido ao risco de hepatotoxicidade grave, cetoconazol deve ser usado somente quando os potenciais benefícios forem considerados maiores que os potenciais riscos, levando em consideração a disponibilidade de outras terapias antifúngicas.

Avaliar a função hepática antes do tratamento para excluir casos de doença hepática aguda ou crônica, e monitorar com frequência e regularidade durante o tratamento e aos primeiros sinais e sintomas de uma possível hepatotoxicidade.

Medidas gerais de higiene devem ser observadas para controlar fontes de infecção e de reinfecção.

Hepatotoxicidade Casos de hepatotoxicidade grave, incluindo casos fatais ou que necessitaram de transplante hepático, ocorreram com o uso de cetoconazol oral.

Alguns pacientes não apresentavam fator de risco para distúrbio hepático. Há relatos de ocorrência dentro de um mês de tratamento, incluindo alguns na primeira semana.

O acúmulo de doses do tratamento é considerado um fator de risco para hepatotoxicidade grave.

Monitorar a função hepática em todos os pacientes em tratamento com cetoconazol.

Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente sinais e sintomas indicativos de hepatite como anorexia, náusea, vômito, fadiga, icterícia, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes o tratamento deve ser interrompido imediatamente e um teste de função hepática deve ser realizado.

Monitoramento da função hepática Monitorar a função hepática (tais como GGT, fosfatase alcalina, TGO, TGP e bilirrubina) em todos os pacientes em tratamento com cetoconazol. Monitorar a função hepática antes do tratamento para excluir casos de doença hepática aguda ou crônica, e em intervalos frequentes e regulares durante o tratamento, e aos primeiros sinais e sintomas de possível hepatotoxicidade. Quando o teste de função hepática indicar dano, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Em pacientes com enzimas hepáticas elevadas ou que desenvolveram toxicidade hepática com outros medicamentos, o tratamento não deve ser iniciado a menos que os benefícios esperados superem o risco de lesão hepática. Nestes casos, é necessário monitorar as enzimas hepáticas.

Monitoramento da função da suprarrenal Em voluntários tratados com doses diárias iguais ou superiores a 400mg, o cetoconazol foi capaz de reduzir a resposta de cortisol à estimulação por ACTH. Sendo assim, a função da suprarrenal deve ser monitorada em pacientes com insuficiência da suprarrenal ou no limite da normalidade, além dos pacientes em períodos prolongados de estresse (grande cirurgia, tratamento intensivo, etc) e em pacientes sob terapia prolongada que apresentem sinais e sintomas sugerindo insuficiência da suprarrenal.

Efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez (Categoria C) Há informações limitadas sobre o uso de cetoconazol comprimidos durante a gravidez. Em estudos sobre reprodução em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80mg/kg/dia), o cetoconazol produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. O risco potencial em humanos é desconhecido. Portanto, cetoconazol comprimidos não deve ser usado durante a gravidez, a menos que os benefícios para a mãe superem a possibilidade de risco para o feto.

Lactação Como o cetoconazol é excretado no leite, mulheres que estão sob tratamento não devem amamentar.

Fertilidade cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde 4 Em estudos sobre reprodução em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80mg/kg/dia), o cetoconazol prejudicou a fertilidade das fêmeas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em populações especiais Uso pediátrico O uso documentado de cetoconazol comprimidos em crianças com peso inferior a 15kg é muito limitado.

Portanto, o uso de cetoconazol em crianças pequenas não é recomendado.

O cetoconazol não foi suficientemente estudado em crianças de qualquer idade, não havendo informações disponíveis em crianças abaixo de 2 anos de idade. O cetoconazol não deve ser utilizado em pacientes pediátricos a menos que os benefícios compensar os potenciais riscos.

Acidez gástrica diminuída:

Quando a acidez gástrica está reduzida, a absorção do cetoconazol é reduzida.

Em pacientes com acidez gástrica diminuída, seja por doença (por exemplo, pacientes com acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes fazendo uso de medicamentos que reduzem a acidez gástrica) é aconselhável administrar cetoconazol com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, se necessário.

Informações pré-clínicas O cetoconazol foi testado em uma bateria padrão de estudos pré-clínicos de segurança.

Efeitos de hepatotoxicidade foram observados em um estudo de dose repetida de 12 meses em cães.

Alterações ligeiramente patológicas no rim, glândulas suprarrenais e ovários foram observadas em um estudo de dose repetida de 18 meses em ratos. Além disso, as ratas apresentaram aumento da fragilidade óssea. O Nível de Efeito Não Observado (NOAEL) foi 10mg/kg/dia em ambos os estudos.

Estudos eletrofisiológicos mostraram que o cetoconazol inibe o componente de ativação rápida da corrente tardia retificadora de potássio cardíaca, prolonga a duração do potencial de ação e pode prolongar o intervalo QT.

Carcinogenicidade e mutagenicidade O cetoconazol não é carcinogênico ou genotóxico.

Toxicologia reprodutiva Em estudos sobre reprodução, em doses muito altas, tóxicas para a mãe (≥ 80mg/kg/dia), o cetoconazol prejudicou a fertilidade da rata e produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. Em ratos e coelhos, o cetoconazol não apresentou embriotoxicidade, teratogenicidade e efeitos na fertilidade na dose de 40mg/kg. Não foram observados efeitos teratogênicos em camundongos em nenhum nível de dose testado até o máximo de 160mg/kg.

Não existem estudos adequados e bem controlados em gestantes. O cetoconazol deveria ser utilizado durante a gestação somente se os potenciais benefícios justificar o risco ao feto.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O cetoconazol é metabolizado principalmente através do CYP3A4. Outras substâncias que também dividem essa via metabólica ou que modificam a atividade de CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética de cetoconazol.

De forma semelhante, o cetoconazol pode modificar a farmacocinética de outras substâncias que dividem a mesma via metabólica. O cetoconazol é um potente inibidor do CYP3A4 e um inibidor da glicoproteína-P.

Quando usar outra medicação concomitante, a bula correspondente deve ser consultada para informação sobre a rota de metabolismo e sobre a possível necessidade de ajuste de doses.

Estudos de interação foram realizados apenas em adultos. A relevância dos resultados desses estudos em pacientes pediátricos é desconhecida.

Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de cetoconazol cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde 5 Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (por exemplo, medicamentos que neutralizam a acidez, tais como hidróxido de alumínio, ou supressores da secreção ácida, tais como antagonistas do receptor-H2 e inibidores da bomba de próton) prejudicam a absorção de cetoconazol dos comprimidos de cetoconazol.

Esses medicamentos devem ser usados com cautela quando coadministrados com comprimidos de cetoconazol.

- O cetoconazol deve ser administrado com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético) quando em co-tratamento com medicamentos que reduzem a acidez gástrica.

- Medicamentos que neutralizam a acidez (por exemplo, hidróxido de alumínio) devem ser administrados, pelo menos, 1 hora antes ou 2 horas após a ingestão de cetoconazol.

- Quando em coadministração, a atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, quando necessário.

A coadministração de cetoconazol com indutores potentes da enzima CYP3A4 pode diminuir a biodisponibilidade de cetoconazol a tal extensão que a eficácia pode ser reduzida. Exemplos incluem:

- Antibacterianos: isoniazida, rifabutina, rifampicina.

- Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína.

- Antivirais: efavirenz, nevirapina.

Portanto, a administração de indutores potentes da enzima CYP3A4 com cetoconazol não é recomendada.

O uso desses medicamentos deve ser evitado a partir de 2 semanas antes e durante o tratamento com cetoconazol, a menos que os benefícios superem o risco da eficácia potencialmente reduzida de cetoconazol. Quando em coadministração, a atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, se necessário.

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de cetoconazol Inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, antivirais tais como ritonavir, darunavir com reforço de ritonavir e fosamprenavir com reforço de ritonavir) podem aumentar a biodisponibilidade de cetoconazol.

Esses medicamentos devem ser usados com cautela quando coadministrados com comprimidos de cetoconazol.

Pacientes que devem tomar cetoconazol concomitantemente a inibidores potentes de CYP3A4 devem ser monitorados com cautela para sinais ou sintomas de efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados de cetoconazol, e a dose de cetoconazol deve ser reduzida, se necessário. Quando apropriado, as concentrações plasmáticas de cetoconazol devem ser avaliadas.

Medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas por cetoconazol O cetoconazol pode inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados por CYP3A4 e pode inibir o transporte de medicamentos pela glicoproteína-P, que pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas desses medicamentos e/ou de seu(s) metabólito(s) ativo(s) quando administrados com cetoconazol. Essas concentrações plasmáticas elevadas podem aumentar ou prolongar ambos os efeitos terapêuticos e adversos desses medicamentos. Medicamentos metabolizados por CYP3A4 conhecidos por prolongar o intervalo QT podem ser contraindicados com cetoconazol, pois essa combinação pode levar a taquiarritmias ventriculares, incluindo ocorrências de “Torsade de Pointes”, uma arritmia potencialmente fatal.

Os medicamentos que interagem são caracterizados como segue:

- “Contraindicados”: Sob nenhuma circunstância o medicamento deve ser coadministrado com cetoconazol, e até uma semana após a descontinuação do tratamento com cetoconazol.

- “Não recomendados”: O uso do medicamento deve ser evitado durante e até uma semana após a descontinuação do tratamento com cetoconazol, a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente aumentados de efeitos colaterais. Se a coadministração não pode ser evitada, monitoramento clínico para sinais e sintomas de efeitos aumentados ou prolongados ou efeitos colaterais dos medicamentos que interagem é recomendado, e sua dosagem deve ser reduzida ou interrompida, se necessário. Quando apropriado, concentrações plasmáticas devem ser avaliadas.

- “Use com cautela”: É recomendado um monitoramento cuidadoso quando o medicamento é coadministrado com cetoconazol. Quando em coadministração, pacientes devem ser monitorados de perto para sinais ou sintomas de efeitos aumentados ou prolongados ou efeitos colaterais de medicamentos que interagem, e sua dosagem deve ser reduzida, se necessário. Quando apropriado, as concentrações plasmáticas devem ser avaliadas.

Exemplos de medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas por cetoconazol, apresentados por classe de medicamento com recomendação sobre a coadministração com cetoconazol:

cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde 6 Classe de Medicamento Alfa bloqueadores Contraindicado Analgésicos levacetilmetadol (levometadil), metadona Antiarrítmicos disopiramida, dofetilida, dronedarona, quinidina Antibacterianos Anticoagulantes e Medicamentos Antiplaquetários Anticonvulsivantes Não recomendado tansulosina fentanila Anti-histamínicos Medicamentos Antienxaqueca rifabutina apixavana, rivaroxabana repaglinida, saxagliptina halofantrina praziquantel astemizol, mizolastina, terfenadina alcaloides de ergot, tais como dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina) irinotecano Antipsicóticos, Ansiolíticos e Hipnóticos lurasidona, midazolam oral, pimozida, sertindol, triazolam bilastina, ebastina eletriptana dasatinibe, nilotinibe, sunitinibe, trabectedina Antivirais Beta Bloqueadores Medicamentos Cardiovasculares, Diversos Diuréticos Medicamentos Gastrintestinais cumarinas, cilostazol, dabigatrana carbamazepina Antineoplásicos Bloqueadores do Canal de cálcio alfentanila, buprenorfina IV e sublingual, oxicodona, sufentanila digoxina Antidiabéticos Anti-helmínticos e Antiprotozoários Use com cautela bepridil, felodipina, lercanidipina, nisoldipina ivabradina, ranolazina bortezomibe, bussulfano, docetaxel, erlotinibe, imatinibe, ixabepilona, lapatinibe, trimetrexato, alcaloides da vinca alprazolam, aripiprazol, brotizolam, buspirona, haloperidol, midazolam IV, perospirona, quetiapina, ramelteon, risperidona maraviroque, indinavir, saquinavir nadolol Outras dihidropiridinas, verapamil aliscireno eplerenona cisaprida, domperidona Imunossupressores cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde aprepitanto everolimo budesonida, ciclesonida, 7 ciclosporina, dexametasona, fluticasona, metilprednisolona, rapamicina (também conhecida como sirolimo), tacrolimo, tensirolimo Medicamentos Reguladores de Lipídios lovastatina, sinvastatina Medicamentos Respiratórios Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS), Antidepressivos Tricíclicos e Relacionados atorvastatina salmeterol reboxetina fesoterodina, imidafenacina, Medicamentos vardenafila sildenafila, Urológicos solifenacina, tadalafila, tolterodina *álcool, alitretinoína colchicina, em pacientes (formulação oral), Outros com insuficiência renal colchicina cinacalcete, ou hepática mozavaptana, tolvaptana *Casos excepcionais têm sido relatados de reações tipo dissulfiram ao álcool, caracterizadas por rubor, erupção cutânea, edema periférico, náusea e cefaleia. Todos os sintomas se resolveram completamente dentro de poucas horas.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses.

Número de lote, datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O cetoconazol apresenta-se como comprimido circular, semiabaulado, sem sulco e branco.

Antes de usar, observar o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Antes da administração de cetoconazol, recomenda-se comprovações clínicas e laboratoriais da infecção fúngica a ser tratada. O tempo habitual de tratamento de infecção sistêmica é de 6 meses. O tratamento deve ser continuado até remissão da atividade fúngica ativa.

O cetoconazol deve ser administrado por via oral durante uma das refeições diárias, para absorção máxima.

Quando a acidez gástrica está reduzida, a absorção do cetoconazol dos é reduzida. Em pacientes com acidez gástrica diminuída, seja por doença (por exemplo, pacientes com acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes fazendo uso de medicamentos que reduzem a acidez gástrica), é aconselhável administrar cetoconazol com uma bebida ácida. A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, se necessário.

Adultos cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde 8 1 comprimido (200mg) uma vez ao dia, junto com uma refeição. Quando a resposta clínica for insuficiente com esta dose, a dose de cetoconazol pode ser aumentada para 2 comprimidos (400mg), uma vez ao dia.

Crianças Crianças que pesam mais que 30kg geralmente necessitam de 1 comprimido (200mg) uma vez ao dia.

Algumas vezes, essa dose pode ser aumentada para 2 comprimidos (400mg), de uma só vez, diariamente.

Crianças com peso entre 15 e 30kg necessitam da metade de um comprimido (100 mg) por dia durante uma refeição.

Este medicamento não é recomendado para crianças com peso inferior a 15kg e abaixo dos 2 anos de idade.

O tratamento deve ser interrompido imediatamente e a função hepática avaliada quando sinais e sintomas indicativos de hepatite, tais como anorexia, náusea, vômito, fadiga, icterícia, dor abdominal ou urina escura ocorrerem.

O uso de cetoconazol não foi estudado em crianças abaixo de 2 anos de idade.

Uso em pacientes com insuficiência hepática:

Este medicamento é contraindicado para o uso por pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

9.REAÇÕES ADVERSAS Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso do cetoconazol baseado na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Uma relação causal com o cetoconazol não pode ser estabelecida com segurança em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos A segurança de cetoconazol foi avaliada em 4735 indivíduos em 92 estudos clínicos nos quais os comprimidos de cetoconazol foram administrados para tratar infecção fúngica ou em voluntários sadios.

As reações adversas que foram relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com cetoconazol comprimidos estão apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações Adversas relatadas por ≥ 1% de 4735 indivíduos tratados com cetoconazol comprimidos em 92 estudos clínicos Sistema de Classe/ Órgão % Termo Preferencial Distúrbios Gastrintestinais dor abdominal 1,2 diarreia 1,8 náusea 2,5 Distúrbios Hepatobiliares função hepática anormal 1,2 Distúrbios de Sistema Nervoso cefaleia 2,4 Outras reações adversas que ocorreram em < 1% dos indivíduos tratados com cetoconazol comprimidos no conjunto de dados clínicos estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações Adversas apresentadas por < 1% dos indivíduos tratados com cetoconazol comprimidos em 92 estudos clínicos Classe de Sistema/Órgão Termo preferencial Distúrbios Endócrinos ginecomastia cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde 9 Distúrbios Oftalmológicos fotofobia Distúrbioas Gastrintestinais dor abdominal superior constipação boca seca disgeusia dispepsia flatulência descoloração da língua vômito Distúrbios Gerais e Condições do Local da Administração astenia calafrios fadiga fogacho mal-estar edema periférico pirexia Distúrbios Hepatobiliares hepatite icterícia Distúrbios do Sistema Imunológico reação anafilactoide Investigações Diminuição da contagem de plaquetas Diminuição do Metabolismo e Nutricionais intolerância ao álcool anorexia hiperlipidemia aumento do apetite Disturbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo mialgia Distúrbios do Sistema Nervoso tontura parestesia sonolência Distúrbios Psiquiátricos insônia nervosismo Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das Mamas distúrbio menstrual Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino epistaxe Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo alopecia dermatite eritema eritema multiforme prurido erupção cutânea urticária xeroderma Distúrbios Vasculares hipotensão ortostática cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde 10 Dados de experiência pós-comercialização Além das reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e mencionadas anteriormente, as reações adversas a seguir foram relatadas durante a experiência pós-comercialização com cetoconazol comprimidos e são apresentadas por categoria de frequência com base nas taxas de relato espontâneo.

Reação muito rara (<1/10000, incluindo relatos isolados):

Distúrbios do Sistema Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico: condições alérgicas, incluindo choque anafilático, reação anafilática e edema angioneurótico.

Distúrbios Endócrinos: insuficiência adrenocortical.

Distúrbios do Sistema Nervoso: aumento reversível da pressão intracraniana (ex papiledema, fontanela protuberante em lactentes).

Distúrbios Hepatobiliares: hepatotoxicidade grave incluindo hepatite colestática, necrose hepática confirmada por biópsia, cirrose, falência hepática incluindo casos resultando em transplante ou morte.

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo: pustulose exantemática aguda generalizada, fotosensibilidade;

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo: artralgia.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e Mamas: disfunção erétil, azoospermia com doses maiores que a dose terapêutica diária recomendada de 200mg ou 400mg.

Em casos de eventos adversos, notifique ao sistema de Notificação em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE Não há antídoto conhecido para o cetoconazol.

Sinais e Sintomas As reações adversas ao medicamento relatadas por pacientes que tomaram altas doses de cetoconazol foram avaliadas em 6 estudos clínicos, em um total de 459 pacientes, nos quais foi administrado cetoconazol em doses de 1.200mg diariamente na forma de comprimidos ou como suspensão oral. As reações adversas ao medicamento relatadas com maior frequência foram náusea (27,2%), fadiga (incluindo sonolência e letargia) (14,2%), vômitos (12,6%), dor gastrintestinal (incluindo desconforto abdominal, distúrbio gastrintestinal, desconforto estomacal) (12,0%), anorexia (incluindo diminuição do peso, diminuição do apetite) (7,4%), rubor (incluindo hiperidrose) (6,3%), edema (5,7%), ginecomastia (4,8%), erupção cutânea (incluindo eczema, púrpura, dermatite) (3,3%), diarreia (2,2%), cefaleia (2,0%), disgeusia (1,3%) e alopecia (1,1%).

Tratamento No caso de ingestão acidental excessiva aguda, devem ser adotados os procedimentos de rotina e medidas sintomáticas. A administração de carvão ativado pode ser feita dentro da primeira hora após a ingestão.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde 11 II – DIZERES LEGAIS:

Registro M.S. nº 1.5584.0513 Farm. Responsável: Rodrigo Molinari Elias - CRF-GO nº 3.234

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Registrado por: Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

VPR 3 - Quadra 2-C - Módulo 01-B - DAIA - Anápolis - GO - CEP 75132-015 C.N.P.J.: 05.161.069/0001-10 - Indústria Brasileira Fabricado por: Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

VPR 1 - Quadra 2-A - Módulo 4 - DAIA - Anápolis - GO - CEP 75132-020 cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde 12 Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente No.

expediente 06/06/16 1878113/16-6 26/01/2017 0140914/17-0 06/03/2018 Assunto 10459 – GENÉRICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula N° do Data de Assunto expediente aprovação 10459 – GENÉRICO – Inclusão Inicial de 06/06/16 1878113/16-6 06/06/16 Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de 26/01/2017 0140914/17-0 26/01/2017 alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de 06/03/2018 06/03/2018 alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Data do expediente cetoconazol – comprimido - Bula para o profissional da saúde Dados das alterações de bulas Versões Itens de bula (VP/VPS) Apresentações relacionadas Versão Inicial

VP/VPS

Comprimido Dizeres Legais

VP/VPS

Comprimido Dizeres Legais

VP/VPS

Comprimido 13

CETOCONAZOL

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

Creme 20mg/g

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

Cetoconazol Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÃO

Creme.

Embalagem contendo 1 bisnaga com 30g.

VIA DE ADMISTRAÇÃO: DERMATOLÓGICA USO ADULTO E PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃO

Cada grama do creme contém:

cetoconazol . . . . . . . . 20mg excipientes q.s.p . . . . . . . . 1g (cera emulsificante aniônica, metilparabeno, propilparabeno, propilenoglicol, butil-hidroxitolueno, petrolato líquido, edetato dissódico, miristato de isopropila, sulfito de sódio, glicerol, estearato de sorbitana e água).

cetoconazol – creme - Bula para o profissional da saúde 1

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

1. INDICAÇÕES O cetoconazol creme é indicado para aplicação dermatológica no tratamento de micoses superficiais incluindo dermatofitoses (Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea manus e Tinea pedis), candidíase cutânea e pitiríase versicolor.

2. RESULTADO DE EFICÁCIA

Trinta e quatro pacientes (entre 2 e 82 anos) com dermatomicoses de várias origens foram tratados com cetoconazol creme 2% uma ou duas vezes ao dia durante 4 semanas. Destes pacientes, 10 estavam infectados por C. albicans, 8 por M. canis, 6 por T. rubrum e 10 com outros dermatófitos. Foram realizadas avaliações microscópicas, de cultura e sintomas quando os pacientes foram selecionados e após 15 e 30 dias de tratamento.

Uma melhora significante já foi observada no segundo exame. Entre os sintomas, especialmente a inflamação diminuiu rapidamente. Este fenômeno pode estar relacionado ao efeito anti-inflamatório do cetoconazol. A tolerância foi muito boa e apenas um caso de prurido foi observado.1 Um estudo realizado para avaliar a segurança e eficácia do cetoconazol creme 2%, aplicado uma vez ao dia, no tratamento de Tinea pedis, cruris e corporis, envolveu 256 pacientes, dos quais 232 foram elegíveis para avaliação de eficácia através de evidências micológicas (Trichophyton sp, Microsporum sp, Epidermophyton floccosum). Os sintomas foram avaliados após 4 e 8 semanas de tratamento; recidivas foram avaliadas 4 semanas após o fim do tratamento. Os sintomas diminuíram significativamente durante o tratamento. Uma resposta boa ou excelente foi observada em 82% dos casos. Ao final do tratamento, 113 pacientes tiveram todos os seus sintomas classificados como ausentes ou leves.2 Em outro estudo, Malassezia furfur foi confirmada através de exames microscópicos em 101 pacientes com recorrentes lesões por Tinea versicolor. Por meio de um ensaio clínico comparativo duplo-cego, os pacientes foram randomicamente escolhidos para usar cetoconazol 2% ou placebo creme uma vez ao dia.

No final do tratamento, 98% dos pacientes usando cetoconazol (p<0,0001) e 28% daqueles usando placebo responderam clinicamente. Houve uma cura micológica total de 84% nos pacientes usando cetoconazol creme 2% e de 10% naqueles usando placebo (p<0,0001). Os pacientes tratados com cetoconazol, os quais estavam curados ao final do tratamento, permaneceram curados 8 semanas depois.

Por contraste, 75% daqueles que responderam ao placebo tiveram recaída.3 Em outro estudo multicêntrico envolvendo 315 pacientes tratados com cetoconazol tópico, mais de 90% responderam ao tratamento. As indicações que melhor responderam ao tratamento foram Tinea corporis (94%), Tinea cruris (92%) e Tinea manus (91%). A cultura tornou-se negativa em 80 - 94% dos pacientes com dermatofitoses; todos os pacientes com infecções por levedura tiveram cultura negativa após o tratamento. Para todos os tipos de infecção, a resposta foi obtida em aproximadamente 4 semanas.4 Referências 1. Galiano P., et al. Il ketoconazolo crema 2% nesl trattamento di dermatomicosis a varia etiologia. Studio in singolo-cieco su 34 pazienti.. Il Dermatologo 1990, 12 (6), p.6-7.

2. Lester M. Ketoconazole 2% cream in the treatment of Tinea pedis, Tinea cruris, and Tinea corporis.

Cutis 1995, 55 (3), p.181-183.

3. Savin RC, Horwitz SN. Double-blind comparison of 2% ketoconazole cream and placebo in the treatment of tinea versicolor. J Am Acad Dermatol. 1986, 15 (3): 500-3.

4. Cauwenbergh GFMJ. et al. Topical Ketoconazole in Dermatology: A Pharmacological and Clinical Review. Mykosen 1984, 27 (8), 395-401.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação O cetoconazol creme inibe a biossíntese de ergosterol no fungo e modifica a composição de outros componentes lipídicos na membrana.

Efeitos Farmacodinâmicos O cetoconazol creme age rapidamente contra o prurido comumente observado nas infecções por dermatófitos e leveduras, assim como nas afecções da pele causadas pela presença de Malassezia spp.

Esta melhora sintomática precede os primeiros sinais de melhora objetiva das lesões cutâneas.

cetoconazol – creme - Bula para o profissional da saúde 2 Microbiologia O cetoconazol é um derivado sintético do imidazol diossolano, que apresenta atividade antimicótica potente contra dermatófitos, tais como Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum e Microsporum spp., e também contra leveduras, incluindo Malassezia spp. e Candida spp. O efeito sobre a Malassezia spp. é especialmente muito pronunciado.

Propriedades Farmacocinéticas Após aplicação dermatológica de cetoconazol creme, as concentrações plasmáticas de cetoconazol não foram detectáveis em adultos. Em um estudo em crianças com dermatite seborreica (n=19), no qual foram aplicados aproximadamente 40g de cetoconazol creme 2% diariamente em 40% da área de superfície corporal, foram detectados níveis plasmáticos variando de 32 a 133ng/mL de cetoconazol em 5 crianças.

Dados Pré-Clínicos de Segurança Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para os seres humanos com base nos estudos convencionais, incluindo irritação primária ocular e dérmica, sensibilização dérmica e toxicidade dérmica de dose repetida.

4. CONTRAINDICAÇÕES O cetoconazol creme é contraindicado aos pacientes com hipersensibilidade conhecida ao cetoconazol ou aos excipientes da formulação.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O cetoconazol creme não pode ser usado na conjuntiva, não estando indicado para infecções oftálmicas.

Se coadministrado com um corticosteroide dermatológico, para prevenir o efeito rebote após parada abrupta de um tratamento prolongado com corticosteroide dermatológico, recomenda-se continuar a aplicação com um corticosteroide de menor potência pela manhã e aplicar o cetoconazol creme à noite, e subsequentemente e gradualmente retirar o tratamento com o corticosteroide dermatológico após um período de 2 a 3 semanas.

Devem ser praticadas medidas gerais de higiene para auxiliar no controle de fatores de contaminação ou reinfecção.

Lavar as mãos cuidadosamente antes e após aplicar o creme.

Manter roupas e toalhas de uso pessoal separadas, evitando contaminar os familiares. Trocar regularmente a roupa que está em contato com a pele infectada para evitar reinfecção.

Gravidez (Categoria C) Não há estudos adequados e controlados em mulheres grávidas. Após aplicação dermatológica de cetoconazol creme, as concentrações plasmáticas de cetoconazol não foram detectáveis em adultos. Não existem riscos conhecidos associados ao uso de cetoconazol creme durante a gravidez. Caso ocorra gravidez ou a paciente esteja amamentando, o médico deve ser informado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Não há estudos adequados e controlados em mulheres lactantes. Não existem riscos conhecidos associados ao uso de cetoconazol creme durante a lactação.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Até o momento não foram descritas interações medicamentosas com o uso de cetoconazol creme.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O cetoconazol apresenta-se como creme de cor branca, homogêneo e isento de grumos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças cetoconazol – creme - Bula para o profissional da saúde 3

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR USO DERMATOLÓGICO

Abrir o tubo desrosqueando a tampa. Furar o selo do tubo com a ponta que está na própria tampa. O cetoconazol creme não deve ser aplicado somente na área infectada, mas também ao redor dela. Lavar as mãos cuidadosamente após aplicar o creme.

O cetoconazol creme deve ser aplicado nas áreas infectadas uma vez ao dia. O tratamento deve ser mantido por mais alguns dias após o desaparecimento dos sintomas e das lesões. Observam-se resultados favoráveis após 4 semanas de tratamento, dependendo, obviamente, do tipo de micose, extensão e intensidade das lesões. Devem ser praticadas medidas gerais de higiene para auxiliar no controle de fatores de contaminação ou reinfecção.

Populações especiais Crianças Existem dados limitados do uso de cetoconazol creme 2% em pacientes pediátricos.

Administração O cetoconazol creme é um medicamento de uso dermatológico.

9. REAÇÕES ADVERSAS Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como sendo razoavelmente associados ao uso de cetoconazol baseado na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis.

Uma relação causal com cetoconazol não pode ser estabelecida de modo confiável em casos individuais.

Além disso, tendo em vista que os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas em estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de Estudos Clínicos A segurança de cetoconazol creme foi avaliada em 1079 indíviduos participantes de 30 estudos clínicos em que o produto foi aplicado diretamente na pele. As reações adversas observadas estão descritas a seguir.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): eritema no local de aplicação (1,0%), prurido no local de aplicação (2,0%), sensação de queimadura na pele (1,9%).

As reações adversas adicionais relatadas por <1% dos indivíduos durante as coletas de dados dos estudos clínicos estão descritas no quadro a seguir.

Reações adversas relatadas por <1% dos 1079 indivíduos durante 30 estudos clínicos para cetoconazol creme:

Sistemas / Órgãos Condições do Local de Administração e Doenças em Geral Sangramento no local de aplicação Desconforto no local de aplicação Secura no local de aplicação Inflamação no local de aplicação Irritação no local de aplicação Parestesia no local de aplicação Reação no local de aplicação Doenças do Sistema Imunológico Hipersensibilidade Doenças de Pele e Tecidos Subcutâneos Erupção bulhosa Dermatite de contato Erupção cutânea Esfoliação da pele cetoconazol – creme - Bula para o profissional da saúde 4 Pele pegajosa Dados de Pós-comercialização A reação adversa identificada durante a experiência de pós-comercialização com cetoconazol creme baseada em relatos espontâneo de pacientes está listada a seguir:

Reação muito rara (<1/10.000, incluindo relatos isolados):

Doenças de Pele e Tecidos Subcutâneos: urticária.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE Aplicação Dermatológica A aplicação dermatológica excessiva pode levar ao eritema, edema e uma sensação de queimação, que desaparecerá quando o tratamento for descontinuado.

Ingestão Acidental Caso ocorra ingestão acidental, medidas adequadas de suporte e controle dos sintomas devem ser tomadas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

cetoconazol – creme - Bula para o profissional da saúde 5 II – DIZERES LEGAIS:

Registro M.S. nº 1.5584.0513 Farm. Responsável: Rodrigo Molinari Elias - CRF-GO nº 3.234.

Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas procure orientação médica.

Registrado por: Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

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VPR 1 - Quadra 2-A - Módulo 4 - DAIA - Anápolis - GO - CEP 75132-020 cetoconazol – creme - Bula para o profissional da saúde 6 Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente No.

expediente 06/06/16 1878113/16-6 26/01/2017 0140914/17-0 06/03/2018 Assunto 10459 – GENÉRICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula N° do Data de Assunto expediente aprovação 10459 – GENÉRICO – Inclusão Inicial de 06/06/16 1878113/16-6 06/06/16 Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de 26/01/2017 0140914/17-0 26/01/2017 alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10452 – GENÉRICO – Notificação de 06/03/2018 06/03/2018 alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Data do expediente cetoconazol – creme - Bula para o profissional da saúde Dados das alterações de bulas Versões Itens de bula (VP/VPS) Apresentações relacionadas Versão Inicial

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