dolutegravir sódico

BLANVER FARMOQUIMICA E FARMACÊUTICA S.A. - 53359824000119 BULA DO MÉDICO

Bula do profissional da saúde dolutegravir sódico Blanver Farmoquímica e Farmacêutica S.A.

Comprimido Revestido 50 mg

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

dolutegravir sódico Medicamento Genérico Lei 9.787 de 1999

APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidos de 50 mg em cartuchos com 30 comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (COM PESO SUPERIOR A 20 KG) COMPOSIÇÃO

Ingrediente ativo: cada comprimido revestido contém 50 mg de dolutegravir (equivalente a 52,6 mg de dolutegravir sódico).

Excipientes: Celulose microcristalina 101, manitol 25 C, povidona K 30, amidoglicolato de sódio, estearilfumarato de sódio, água purificada, Opadry® II Amarelo (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo).

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1.

INDICAÇÕES

Dolutegravir é indicado para o tratamento da infecção pelo HIV (vírus da imunodeficiência humana) em combinação com outros agentes antirretrovirais em adultos e crianças com idade de, pelo menos, 6 anos com peso superior a 20 kg.

2.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Indivíduos virgens de tratamento com antirretrovirais A eficácia do dolutegravir em indivíduos vivendo com HIV e virgens de tratamento baseia-se nas análises dos dados de dois ensaios randomizados, internacionais, duplo-cegos e com controle ativo, 96 semanas do SPRING-2 (ING113086) e SINGLE (ING114467). Isto é suportado por dados de 96 semanas obtidos a partir do FLAMINGO (ING114915), um estudo aberto e controlado por substância ativa e dados adicionais da fase aberta do estudo SINGLE para 144 semanas. A eficácia de dolutegravir em combinação com lamivudina em adultos é suportada por dados do desfecho primário de 48 semanas de dois estudos idênticos de 148 semanas, randomizados, multicêntricos, duplo-cegos e de não-inferioridade GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543).

No estudo SPRING, 822 adultos vivendo com HIV-1, virgens de terapia antirretroviral (TARV) foram randomizados e receberam no mínimo uma dose de 50 mg de dolutegravir só comprimidos revestidos uma vez ao dia ou uma dose de 400 mg de raltegravir duas vezes ao dia, ambos administrados com terapia dupla com ITRN em associação em dose fixa (abacavir/lamivudina [ABC/3TC] ou tenofovir/entricitabina [TDF/FTC]). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes era de 36 anos, 14% eram do sexo feminino, 15% eram não brancos, 12% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C e 2% eram classe C do CDC; essas características eram semelhantes entre os grupos de tratamento. No estudo SINGLE, 833 indivíduos foram randomizados e receberam no mínimo uma dose de 50 mg de dolutegravir sódico comprimidos revestidos uma vez ao dia com abacavir-lamivudina em associação em dose fixa (dolutegravir sódico + ABC/3TC) ou de efavirenz-tenofovir-entricitabina em associação em dose fixa (EFV/TDF/FTC). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes era de 35 anos, 16% eram do sexo feminino, 32% eram não brancos, 7% tinham coinfecção por hepatite C e 4% eram classe C do CDC; essas características eram semelhantes entre os grupos de tratamento.

A Tabela 1 apresenta o desfecho primário e outros desfechos na semana 48 (inclusive os desfechos por covariáveis iniciais principais) dos estudos SPRING2 e SINGLE.

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Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP Tabela 1 snapshot) Desfechos virológicos em 48 semanas do tratamento randomizado nos estudos SPRING-2 e SINGLE (algoritmo SPRING-2 Dolutegravi r sódico 50 mg uma vez ao dia + 2

ITRN

N = 411 RAL 400 mg duas vezes ao dia + 2 ITRN N = 411

SINGLE

Dolutegravi EFV/TDF/F r sódico 50

TC

0

< 1% Dados faltantes durante a janela, mas ainda no estudo RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL por covariáveis de base Carga viral plasmática inicial n / N (%) n / N (%) n / N (%) n / N (%) (cópias/mL) 267 / 297 264 / 295 253 / 280 238 / 288 ≤ 100.000 > 100.000 (90%) (89%) (90%) (83%) 94 / 114 87 / 116 111 / 134 100 / 131 (82%) (75%) (83%) (76%) CD4+ inicial (células/mm3) < 200 43 / 55 34 / 50 45 / 57 48 / 62 (77%) 200 a < 350 (78%) (68%) (79%) 126 / 159 ≥ 350 (79%) 128 / 144 118 / 139 143 / 163 164 / 198 (89%) (85%) (88%) (83%) 190 / 212 199 / 222 176 / 194 (90%) (90%) (91%) Terapia de base com ITRN ABC/3TC 145 / 169 142 / 164

ND ND

(86%) (87%)

ND ND TDF/FTC

216 / 242 209 / 247 (89%) (85%) Sexo Masculino 308 / 348 305 / 355 307 / 347 291 / 356 (89%) (86%) (88%) (82%) Feminino 53 / 63 46 / 56 57 / 67 47 / 63 (75%) (84%) (82%) (85%) Raça Branca 306 / 346 301 / 352 255 / 284 238 / 285 (88%) (86%) (90%) (84%) Americano-africano/hereditariedade africana/outros 55 / 65 50 / 59 109 / 130 99 / 133 (85%) (85%) (84%) (74%) Idade (anos) < 50 324 / 370 312 / 365 319 / 361 302 / 375 (88%) (85%) (88%) (81%) ≥ 50 37 / 41 39 / 46 45 / 53 36 / 44 (82%) (90%) (85%) (85%) *Ajustado para fatores de estratificação iniciais.

† Inclui indivíduos com substituição da terapia de base (TB) por uma nova classe ou modificação do TBR não permitida pelo protocolo ou decorrente de ineficácia antes de 48 semanas (apenas no SPRING-2), indivíduos com descontinuação antes de 48 semanas por ineficácia ou perda de eficácia e indivíduos com ≥ 50 cópias na janela de 48 semanas.

‡ Inclui indivíduos com descontinuação por evento adverso ou morte a qualquer momento desde o dia 1 e durante toda a janela de 48 semanas caso isso tenha resultado na ausência de dados virológicos sobre o tratamento durante a janela de 48 semanas.

§ Inclui razões como consentimento de retirada, perda do acompanhamento, mudança de domicílio, desvio do protocolo.

Observações: ABC/3TC = abacavir (600 mg), lamivudina (300 mg) na forma da associação em dose fixa (ADF).

EFV/TDF/FTC = efavirenz (600 mg), tenofovir (300 mg), entricitabina (200 mg) na forma da ADF. N = Número de indivíduos em cada grupo de tratamento.

IC= Intervalo de Confiança No estudo SPRING-2, durante 96 semanas, a supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir sódico (81%) foi não inferior à ocorrida no grupo do raltegravir (76%). A variação mediana do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo foi de 230 células/mm3 no grupo do dolutegravir sódico e no grupo do raltegravir na semana 48. Na semana 96, a contagem foi de 276 células/mm3 no grupo do dolutegravir sódico comparado

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Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP a 264 células/mm3 no grupo recebendo raltegravir.

Na semana 48 do estudo SINGLE, a supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) no braço de dolutegravir sódico + ABC/3TC foi de 88%, superior à ocorrida no braço de EFV/TDF/FTC (81%), de acordo com a análise primária (p = 0,003). Na semana 96, a supressão virológica foi mantida, sendo superior no braço dolutegravir sódico + ABC/3TC (80%) em comparação ao braço EFV/TDF/FTC (72%). A diferença do tratamento foi de 8.0 (2.3, 13.8), p = 0,006.

A variação média ajustada do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo foi de 267 células/mm3 no grupo do dolutegravir sódico + ABC/3TC e de 208 células/mm3 no braço de EFV/TDF/FTC do estudo SINGLE em 48 semanas. A diferença ajustada e IC de 95% foi de 58,9 (33,4, 84,4), p < 0,001 (modelo de medidas repetidas ajustado para os fatores de estratificação iniciais: RNA do HIV- 1 inicial e número inicial de células T CD4+, entre outros fatores). Essa análise foi especificada previamente e ajustada para multiplicidade. O tempo mediano até a supressão viral foi de 28 dias no grupo tratado com dolutegravir sódico + ABC/3TC e de 84 dias no braço tratado com EFV/TDF/FTC do estudo SINGLE em 48 semanas (p < 0,0001). Essa análise foi especificada previamente e ajustada para multiplicidade. Na Semana 144 da fase aberta do estudo, a supressão virológica foi mantida e o braço dolutegravir sódico + ABC/3TC (71%) foi superior ao braço EFV/TDF/FTC (63%). A diferença no tratamento foi 8,3% (2,0; 14,6).

Tanto no estudo SPRING-2 quanto SINGLE as diferenças de tratamento relativas à supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) foram comparáveis em todas as características de base (sexo, raça e idade).

Durante as 96 semanas do estudo SINGLE e do estudo SPRING-2, não se isolaram mutações de resistência a INI nem resistência à terapia de base nos braços que continham dolutegravir. No estudo SPRING-2, houve falha terapêutica em quatro indivíduos do braço do raltegravir com mutações maiores associadas a ITRN e um indivíduo desenvolveu resistência ao raltegravir; no estudo SINGLE, houve falha terapêutica em seis indivíduos no braço de EFV/TDF/FTC com mutações associadas à resistência a ITRNN e um indivíduo desenvolveu uma mutação maior associada a ITRN.

No estudo FLAMINGO (ING114915), aberto e controlado por substância ativa, 484 adultos vivendo com HIV-1 e virgens de tratamento antirretroviral foram randomizados e tratados com 50mg de dolutegravir sódico comprimidos revestidos uma vez ao dia ou com darunavir/ritonavir (DRV/r) 800mg/100mg uma vez ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (ABC/3TC ou TDF/FTC). No início do estudo, a idade média dos pacientes era de 34 anos, 15% eram do sexo feminino, 28% eram não brancos, 10% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C e 3% eram classe C do CDC. Estas características foram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica (HIV-1 RNA < 50 cópias/mL) no grupo tratado com dolutegravir sódico comprimidos revestidos (90%) foi superior a do grupo tratado com DRV/r (83%) em 48 semanas. A diferença ajustada em proporção e IC de 95% foi de 7.1% (0.9, 13.2), p = 0,025. Na Semana 96, a supressão virológica do grupo tratado com dolutegravir sódico (80%) foi superior ao grupo tratado com DRV/r (68%). Não foram observadas mutações emergentes de resistência primária ao tratamento com INI, IP ou ITRN nos indivíduos que receberam dolutegravir sódico ou DRV+RTV.

Demonstrou-se resposta virológica mantida no estudo SPRING-1 (ING112276), no qual 88% dos pacientes tratados com 50 mg de dolutegravir sódico comprimidos revestidos uma vez ao dia (n = 51) alcançaram RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL em comparação com 72% dos pacientes no grupo tratado com efavirenz (n = 50) em 96 semanas. Não se isolaram mutações de resistência a INI nem resistência à terapia de base surgida durante o tratamento no grupo tratado com dolutegravir sódico durante 96 semanas.

Nos estudos idênticos GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543) de 148 semanas, randomizados, duplo-cegos, multicêntricos, de não- inferioridade, 1433 indivíduos adultos vivendo com HIV-1 e virgens de tratamento com antirretrovirais foram randomizados e receberam um regime de tratamento duplo com dolutegravir 50 mg e lamivudina 300 mg uma vez ao dia ou dolutegravir 50 mg uma vez ao dia com dose fixa de TDF/FTC.

Os indivíduos foram recrutados com RNA do HIV-1 plasmático de 1000 c/mL a ≤ 500.000 c/mL nos testes de triagem. Na análise dos dados reunidos de todos os pacientes na linha de base, a mediana da idade dos pacientes foi de 33 anos, sendo 15% do sexo feminino, 32% não brancos, 6% tinham coinfecção por hepatite C e 9% eram classe 3 do CDC; estas características foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo dolutegravir mais lamivudina [91% (dados reunidos)] não foi inferior ao grupo dolutegravir mais TDF/FTC [93% (dados reunidos)] na semana 48. A diferença ajustada na proporção e IC de 95% foi de - 1,7% (-4,4; 1,1). Os resultados da análise de dados reunidos estavam em consonância com os dos estudos individuais, para os quais o desfecho primário foi atingido (diferença na proporção <50 cópias/mL de RNA do HIV-1 plasmático na semana 48 com base no algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus associação em dose fixa de dolutegravir e TDF/FTC). A diferença ajustada foi de -2,6% (IC de 95%:

-6,7; 1,5) para GEMINI-1 e -0,7% (IC de 95%: -4,3; 2,9) para o GEMINI-2, com uma margem de não-inferioridade pré-especificada de 10%. Durante as 48 semanas dos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2, nenhum caso de resistência emergente às classes de inibidores da integrase ou ITRNs foi observado nos braços DTG + 3TC ou DTG + TDF/FTC.

Não existem dados disponíveis sobre o uso de dolutegravir mais lamivudina como regime de duas drogas em pacientes pediátricos.

Indivíduos previamente tratados com antirretrovirais (e virgens de tratamento com inibidor da integrase) No estudo SAILING, duplo cego, multicêntrico, internacional (ING111762), 719 adultos vivendo com HIV-1, previamente tratados com TARV foram randomizados e tratados com 50 mg de dolutegravir sódico comprimidos revestidos uma vez ao dia ou 400 mg de raltegravir duas vezes ao dia, com terapia de base (TB) escolhida pelo investigador constituída de até dois agentes (incluindo no mínimo um medicamento plenamente ativo). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes era de 43 anos, 32% eram do sexo feminino, 50% eram não brancos, 16% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C e 46% eram classe C do CDC. Todos os indivíduos tinham resistência a no mínimo duas classes de antirretrovirais (ARVs) e 49% tinham resistência a no mínimo três classes de ARVs no início do estudo.

A Tabela 2 apresenta os desfechos na semana 48 (inclusive os desfechos por covariáveis iniciais principais) do estudo SAILING.

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Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP Tabela 2 Desfechos virológicos de 48 semanas do tratamento randomizado no estudo SAILING (algoritmo snapshot) Dolutegravir RAL (400 mg sódico (50 mg uma duas vezes ao dia) vez ao dia) + TB + TB N = 361§ § N = 354 RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL 71% 64% 7,4% (IC de 95%: 0,7%, 14,2%) Diferença de tratamento ajustada‡ Ausência de resposta virológica 20% 28% Ausência de dados virológicos na janela de 48 semanas 9% 9% Razões Descontinuação do estudo/fármaco em estudo em razão de evento 3% 4% adverso ou morte‡ Descontinuação do estudo/fármaco em estudo por outras razões§ 5% 4% Ausência de dados durante a janela, mas ainda no estudo 2% 1% RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL por covariáveis de base Carga viral plasmática inicial (cópias/mL) n / N (%) n / N (%) ≤ 50.000 cópias/mL 186 / 249 (75%) 180 / 254 (71%) > 50.000 cópias/mL 65 / 105 (62%) 50 / 107 (47%) 3 CD4+ inicial (células/mm ) < 50 33 / 62 (53%) 30 / 59 (51%) 50 a < 200 77 / 111 (69%) 76 / 125 (61%) 200 a < 350 64 / 82 (78%) 53 / 79 (67%) ≥ 350 77 / 99 (78%) 71 / 98 (73%) Terapia de base 70 / 104 (67%) 61 / 94 (65 %) Índice de sensibilidade fenotípica* < 2 Índice de sensibilidade 181 / 250 (72%) 169 / 267 (63%) fenotípica* = 2 Índice de sensibilidade genotípica* < 2 Índice de 155 / 216 (72%) 129 / 192 (67%) sensibilidade genotípica* = 2 DRV/r em TB Sem uso de DRV/r 96 / 138 (70%) 101 / 169 (60%) so de DRV/r com mutações primárias ao IP Uso de DRV/r sem 143 / 214 (67%) 126 / 209 (60%) mutações primárias ao IP 58 / 68 (85%) 50/ 75 (67%) 50/72 (69%) 54/77 (70%) Sexo Masculino 172 / 247 (70%) 156 / 238 (66%) Feminino 79 / 107 (74%) 74 / 123 (60%) Raça Branca 133 / 178 (75%) 125 / 175 (71%) Americano-africano/hereditariedade africana/outros 118 / 175 (67%) 105 / 185 (57%) Idade (anos) < 50 196 / 269 (73%) 172 / 277 (62%) ≥ 50 55 / 85 (65%) 58 / 84 (69%) Subtipo de HIV Clade B 173 / 241 (72%) 159 / 246 (65%) Clade C 34 / 55 (62%) 29 / 48 (60%) Outro† 43 / 57 (75%) 42 / 67 (63%) ‡ Ajustado para fatores de estratificação iniciais.

§ Quatro indivíduos foram excluídos da análise de eficácia em razão da integridade dos dados em um centro de pesquisa.

*O Índice de Sensibilidade Fenotípica (PSS) e o Índice de Sensibilidade Genotípica (GSS) foram definidos como o número total de TARVs no EB ao qual o isolado viral de um indivíduo mostrou sensibilidade no início do estudo de acordo com testes de resistência fenotípicos ou genotípicos. O esquema básico foi restrito a ≤ duas TARV com pelo menos um medicamento plenamente ativo, porém n = 11 PSS = 0, n = 2 PSS = 3.

†Outras clades foram: complexo (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), todos os outros < 10.

Observações: TB = terapia de base; RAL = raltegravir; N = número de indivíduos em cada grupo de tratamento; DRV = darunavir No estudo SAILING, a supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) no braço de Dolutegravir sódico (71%) foi estatisticamente superior ao braço do raltegravir (64%), na semana 48 (p = 0,030). As diferenças de tratamento relativas à supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) foram comparáveis em todas as características de base de sexo, raça e subtipo de HIV. As variações médias do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo foram de 113 células/mm3 na semana 24 e 162 células/mm3 na semana 48, no grupo de Dolutegravir sódico e de 106 células/mm3 na semana 24 e 153 células/mm3 na semana 48, no grupo do raltegravir.

Estatisticamente, menos pacientes apresentaram falha terapêutica com aparecimento de resistência no gene IN no braço de Dolutegravir sódico (4/354, 1%) que no de raltegravir (17/361, 5%) (p = 0,003).

Indivíduos resistentes a inibidores da integrase No estudo piloto VIKING (ING112961) de coorte, sequencial, de braço único, aberto, multicêntrico, internacional, de fase IIb, foram inscritas duas coortes sequenciais de indivíduos com resistência a várias classes de fármacos, inclusive resistência a inibidores da integrase do HIV, para analisar a atividade antiviral de uma dose de 50 mg de dolutegravir sódico comprimidos revestidos uma vez ao dia (n = 27) em comparação com a dose de 50 mg duas vezes ao dia (n = 24) depois de 10 dias de monoterapia funcional. As respostas foram maiores com a administração duas vezes ao dia (redução de 1,8 log10 em relação ao RNA do HIV inicial) que com a administração uma vez ao dia (redução de 1,5 log10 em relação ao valor inicial, diferença ajustada de 0,3 log10, p = 0,017). As taxas de resposta maiores com a administração duas vezes ao dia foram mantidas com o uso contínuo de Dolutegravir sódico e a otimização do esquema básico durante 48 semanas de tratamento (33% versus 71% < 50 cópias/mL, análise ITT-E TLOVR). Observou-se um perfil de segurança comparável entre as doses. Subsequentemente, o estudo VIKING-3 analisou o efeito de dolutegravir sódico comprimidos revestidos, na dose de 50 mg duas vezes ao dia durante sete dias de monoterapia funcional, seguida por terapia de base otimizada e continuação do tratamento com Dolutegravir sódico duas vezes ao dia.

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Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP No estudo VIKING-3 (ING112574), de braço único, aberto, multicêntrico, adultos vivendo com HIV-1, previamente tratados com ARV, com falha virológica e evidência atual ou passada de resistência ao raltegravir e/ou elvitegravir, foram tratados com 50 mg de dolutegravir sódico duas vezes ao dia com o esquema básico ineficaz em curso durante sete dias, mas com terapia de base otimizada a partir do dia 8. Foram incluídos 183 indivíduos, 133 com resistência a INI detectada por testes de triagem e 50 somente com histórico de evidência de resistência (e sem detecção de resistência nos testes de triagem). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes era de 48 anos, 23% eram do sexo feminino, 29% eram não brancos e 20% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C.

A contagem mediana inicial de CD4+ era de 140 células/mm3, a duração mediana da TARV prévia era de 14 anos e 56% pertenciam à classe C do CDC. Os indivíduos apresentavam resistência a várias classes de ARV no início do estudo: 79% tinham mutações maiores relacionadas a ≥ 2 ITRN, 75% tinham mutações maiores relacionadas a ≥ 1 ITRNN e 71% tinham mutações maiores relacionadas a ≥ 2 IP; 62% tinham vírus não R5. A população com desfecho virológico (DV) excluiu os pacientes que interromperam o tratamento por motivos não relacionados à eficácia e aqueles com desvios maiores no protocolo (dose incorreta de dolutegravir, administração de medicamentos concomitantes proibidos). A população DV é um subconjunto da população ITT-E.

A variação média de RNA do HIV em relação ao nível inicial no dia 8 (desfecho primário) foi de 1,4 log10 (IC de 95% - 1,3, - 1,5 log10, p < 0,001). A resposta foi associada à via mutacional de INI no início do estudo, como mostra a Tabela 3.

Tabela 3 Resposta virológica (RNA plasmático do HIV-1) no dia 8 por via mutacional de resistência ao INI inicial (desfecho virológico [DV] no dia 8) Via mutacional ao INI úmero de indivíduos Variação média em ínio > 1 log10 no dia 8* (população de DV) relação ao nível inicial (DP) no dia 8 124 -1,60 (0,52) 92% Ausência de mutações Q148H/K/R# Q148 + 1 mutação 35 -1,18 (0,52) 71% secundária^ 20 -0,92 (0,81) 45% Q148 + 2 mutações secundárias^ #Inclui mutações primárias de resistência a INI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q ou apenas histórico de resistência a INI.

*Inclui indivíduos com HIV RNA < 50 cópias/mL no dia 8.

^ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I Após a fase de monoterapia, quando possível, os indivíduos tiveram a oportunidade de otimizar a terapia de base.

Dos 183 indivíduos que completaram 24 semanas de estudo ou que foram descontinuados antes do ponto de corte (cut-off) dos dados, 126 (69%) alcançaram < 50 cópias/mL de RNA na semana 24 (ITT-E, algoritmo de instantâneo [snapshot]). Indivíduos hospedando vírus com Q148 e outras mutações secundárias associadas a Q148 alcançaram menor resposta na semana 24. O índice de sensibilidade geral (OSS) à terapia base não foi associado à resposta na semana 24.

Tabela 4 Resposta virológica por via mutacional de resistência ao INI inicial e OSS da TBO (HIV-1 RNA < 50 cópias/mL, algoritmo snapshot), na semana 24 Via mutacional ao INI Ausência de mutações Q148H/K/R1 Q148 + 1 mutação secundária2 OSS = 0 4/4 (100%) OSS = 1 35/40 (88%) OSS = 2 40/48 (83%) OSS > 2 17/22 (77%) Total 96/114 (84%) 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - 20/31 (65%) Q148 + ≥ 2 mutações 1/2 2/11 (18%) 1/3 (33%) 4/16 (25%) (50%) secundárias2 1N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q ou apenas histórico de resistência a INI.

2G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: Índice de sensibilidade geral (resistência genotípica e fenotípica combinada [avaliação final Monogram Biosciences]) A taxa de resposta na semana 48 foi sustentada por 116/183 (63%) indivíduos com RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL (ITT-E, algoritmo Snapshot). A resposta também foi sustentada durante a semana 48 em indivíduos portadores do vírus com Q148 e mutação secundária adicional associada ao Q148. A proporção dos indivíduos com RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL na semana 48 foi de 88/113 (78%) para nenhuma mutação Q148, 13/31 (61%) para mutações Q148 + 1 e 4/16 (25%) para mutações secundárias Q148 + ≥2 (população VO, algoritmo Snapshot). A base da pontuação de suscetibilidade global (OOS) não foi associada com a resposta na semana 48.

A supressão virológica (HIV-1 RNA < 50 cópias/mL) foi comparável em todas as características basais (sexo, raça e idade). A variação mediana do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo VIKING-3 baseado nos dados observados foi de 61 células/mm3 na semana 24 e 110 células/m³ na semana 48.

No estudo VIKING-4 (ING116529), multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, 30 adultos vivendo com HIV-1, previamente tratados com ARV, com falha virológica, fazendo uso de um regime contendo inibidor da integrase e com resistência genotípica primária a INI detectada por testes de triagem foram randomizados e receberam uma dose de 50 mg de dolutegravir sódico comprimidos revestidos duas vezes ao dia ou placebo mantendo o esquema básico ineficaz em curso por 7 dias. A partir do dia 8, todos os pacientes receberam abertamente dolutegravir sódico com terapia de base otimizada. A mediana da idade dos pacientes no momento inicial foi de 49 anos, sendo 20% do sexo feminino, 58% não-brancos e 23% tendo coinfecção com hepatite B e/ou C. A mediana de CD4+ inicial foi de 160 células/mm3, a mediana de tempo de tratamento com ARV anterior foi de 13 anos e 63% eram classe C do CDC. No momento inicial, os indivíduos apresentaram resistência a ARVs de múltiplas classes: 80% tinham mutações a ITRN ≥2, 73% a ITRNN ≥1 e 67% a IP ≥2 IPs; 83% tinham vírus não-R5. Dezesseis dos trinta indivíduos (53%) portava o vírus Q148 no momento inicial. A comparação dos desfechos primários no dia 8 mostrou que dolutegravir sódico foi superior ao placebo, com uma diferença média de tratamento ajustada para a variação de RNA do HIV em relação ao nível inicial de -1.2 log10 cópias/mL (IC de 95% - 1,5, - 0,8 log10, p < 0,001). As respostas obtidas no dia 8 desse estudo placebo-controlado foram consistentes com as observadas no estudo VIKING-3, incluindo as categorias de base de resistência à integrase. Na Semana 48, 12/30 (40%) dos indivíduos tinham RNA HIV-1 < 50 cópias/mL (ITT-E, algoritmo snapshot).

Em uma análise combinada dos estudos VIKING-3 e VIKING-4 (n=186, população DV), a proporção de indivíduos com RNA HIV < 50 cópias/mL na Semana 48 foi 123/186 (66%). Para mutações não-Q148, a proporção de indivíduos com RNA HIV < 50 cópias/mL foi 96/126 (76%), para mutações Q148+1

BLAN VER FA RM OQUÍ M I CA E FA RM ACÊUTI CA S.A .

Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP mutação secundária foi de 22/41 (54%) e para Q148 + ≥2 mutações secundárias foi de 5/19 (26%).

Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) O APR recebeu relatórios de mais de 600 exposições a dolutegravir sódico durante gestações que resultaram em nascimentos com vida, em Julho de 2019.

Estes consistem em mais de 370 exposições durante o primeiro trimestre e mais de 230 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, e incluíram 12 e 9 defeitos congênitos, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de defeitos entre os bebês nascidos com vida e expostos ao dolutegravir no primeiro trimestre foi de 3,2% (1,7%,;5,5%) e no segundo/terceiro trimestre, de 3,8% (1,7%; 7,0%).

Os dados disponíveis do APR não mostram nenhum aumento significativo no risco de defeitos congênitos maiores com o uso de dolutegravir em comparação com as taxas de base nas duas populações, com base em dois sistemas de vigilância [Programa de Defeitos Congênitos da área Metropolitana de Atlanta (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program) com 2,72 defeitos por 100 nascidos com vida e o Registro de Defeitos Congênitos do Texas (Texas Birth Defects Registry) com 4,17 por 100 nascidos com vida].

Crianças Um estudo aberto, multicêntrico, de 48 semanas, em andamento, de fase I/II (P1093/ING112578) avaliou os parâmetros farmacocinéticos, a segurança, a tolerabilidade e a eficácia de dolutegravir sódico em terapias combinadas em lactentes, crianças e adolescentes vivendo com HIV-1 e com idades ≥ 4 semanas a < 18 anos, sendo a maioria experimentada a tratamento.

Os resultados de eficácia (Tabela 5) incluem os participantes que receberam as doses recomendadas de comprimidos revestidos ou comprimidos para suspensão.

Tabela 5 Atividade Virológica e Imunológica durante as Semanas 24 e 48 em pacientes pediátricos Semana 24 N=58 Semana 48 N=24 n/N Proporção de participantes com RNA

HIV

<50 c/mLa, b Proporção de participantes com RNA

HIV

<400 c/mLb 36/58 % (95% IC) 62,1 (48,4 – 74,5) 50/58 86.2 (74,6 – 93,9) n/N 16/24 % (95% IC) 66,7 (44,7 – 84,4) 18/24 75 (53,3 – 90,2) Mediana (n) (Q1, Q3) Mediana (n) (Q1, Q3) Diferença de contagem de linfócitos T 105 (57) (-93, 338) 149 (23) (-17, 291) CD4+ desde o início de tratamento (células/mm) Diferença de CD4+ 5.1 (57) (1, 9,3) 8 (23) (0, 11) percentualmente (células/mm) Q1, Q3 = primeiro e terceiros quartis, respectivamente a Resultados de <200 c/mL de testagem de RNA HIV-1 usando um LLOD de200 c/mL foram limitados a >50 c/mL nesta análise b Algoritmo Snapshot foi usado nesta análise Eficácia Os resultados de eficácia de P1093 suportam o uso de DTG em crianças com 4 semanas de idade ou mais e pesando pelo menos 3 kg ou mais.

A resposta antiviral observada na Semana 24 e Semana 48 foi de 62% e 67% de participantes alcançando RNA do HIV-1 <50 c/mL, e 86% e 75% alcançando RNA do HIV-1 <400 c/mL (análise instantânea), respectivamente. Bebês e crianças pequenas tiveram decréscimo de carga viral mais lenta ao longo de 24 semanas, o que é consistente com observações prévias neste grupo etário [Nachman, 2014].

Mudanças na porcentagem de CD4 melhoraram ao longo do tempo desde a linha de base até as Semanas 24 e 48. Um participante relatou uma nova condição de classe C do CDC.

Avaliação da resposta antiviral pelas variáveis do recrutamento por faixa de peso, coorte de idade, formulação de DTG e história de ARV demonstraram pouca diferença. Os participantes na faixa de peso de 3 a <6 kg tiveram queda viral mais lenta ao longo de 24 semanas, que é um fenômeno conhecido em crianças muito jovens vivendo com HIV-1 [Nachman, 2014; Asbjornsdottir, 2016].

Estes resultados de eficácia se comparam favoravelmente com o Estudo SAILING (ING111762) desenhado de forma semelhante em adultos experientes ao tratamento e com achados de estudos contemporâneos de determinação de dose em crianças experientes ao tratamento [Nachman, 2014].

Segurança No geral, os resultados de segurança mostram que o DTG foi bem tolerado em bebês, crianças e adolescentes quando administrado concomitantemente com outro ARV. No estudo P1093, o perfil de segurança relatado foi semelhante comparando as populações AT e PD.

Em comparação com os adultos, nenhum novo problema de segurança foi identificado nesses participantes pediátricos.

No estudo P1093, houve relativamente mais EAs (Eventos Adversos) de Grau 3 ou 4. Eventos adversos graves (SAEs) e eventos laboratoriais de Grau 3 ou 4 [impulsionados por reduções na Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)] foram relatados nos participantes recrutados das faixas de peso mais baixas (<14 kg). Taxas de EAs ≥ Grau 3 de incidência mais alta foram observadas nos participantes com peso <14 kg no estudo ODYSSEY, embora os números fossem baixos. Nenhum dos estudos sugeriu um excesso de eventos atribuíveis ao medicamento em categorias de baixo peso. A análise mostrou que eventos ≥ Grau 3 foram principalmente eventos infecciosos, incluindo gastroenterite e pneumonia, eventos gastrointestinais como diarreia, baixa hemoglobina e neutropenia.

Esses eventos foram provavelmente relacionados à idade mais nova e à infecção por HIV, bem como medicamentos concomitantes e etnia. Notavelmente, as proporções mais altas de participantes com tais eventos observados nas categorias de peso mais baixas são baseadas em um número relativamente pequeno e indivíduos.

Geralmente, a natureza dos EAs relatados e o momento da notificação foram consistentes com o perfil de segurança do DTG estabelecido em adultos. No geral, os eventos adversos e laboratoriais não foram atribuídos ao tratamento com DTG, mas refletiram a população de pacientes.

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Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP Conclusão A totalidade dos dados de eficácia e segurança destes 2 estudos clínicos pediátricos apoiam a alteração proposta no regime de dose nas faixas de peso propostas (> 14 kg e mais de 6 anos). O perfil de benefício-risco do DTG contendo ARV é positivo em todas as faixas de peso pediátricas de 3 kg e nas formulações de dolutegravir comprimidos revestidos e comprimidos para suspensão.

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação O Dolutegravir sódico inibe a integrase do HIV por ligação ao sítio ativo da integrase e bloqueio da etapa de transferência do filamento na integração do ácido desoxirribonucleico (DNA) do retrovírus, que é essencial para o ciclo de replicação do HIV. Os estudos bioquímicos de transferência de fita utilizando a HIV-1 integrase purificada e substrato de DNA pré-processado resultaram em valores IC50 de 2,7 nM e 12,6 nM. In vitro, o dolutegravir dissocia-se lentamente do sítio ativo do complexo integrase-DNA de tipo selvagem (t ½ = 71 horas).

Efeitos farmacodinâmicos Em um ensaio randomizado de determinação da dose, indivíduos vivendo com HIV-1 em monoterapia com dolutegravir sódico apresentaram atividade antiviral rápida e dose-dependente, com declínio médio do RNA do HIV-1 entre o início do estudo e o dia 11 de 1,5, 2,0 e 2,5 log10 com as respectivas doses de 2 mg, 10 mg e 50 mg de dolutegravir uma vez ao dia. Essa resposta antiviral foi mantida durante três a quatro dias depois da última dose no grupo tratado com 50 mg.

Atividade antiviral em cultura celular A EC50 do DTG foi de 0,51 nM nas células mononucleares do sangue periférico (CMSP) infectadas pela cepa BaL do HIV-1 e de 0,53 nM nas CMSP infectadas pela cepa NL432 do HIV-1. As EC50s das células MT-4 infectadas pela cepa IIIB do HIV-1 e incubadas com dolutegravir durante quatro ou cinco dias foram de 0,71 e 2,1 nM.

Em um ensaio de sensibilidade da integrase viral que usou a região codificadora de integrase de 13 isolados da clade B clinicamente diferentes, a potência antiviral do dolutegravir foi semelhante à observada em cepas laboratoriais, com EC50 média de 0,52 nM. Quando avaliada em ensaios de CMSP contra um painel constituído de 24 isolados clínicos do HIV-1 (grupo M [clades A, B, C, D, E, F e G] e grupo O) e três isolados clínicos do HIV-2, a média geométrica de EC50 foi de 0,20 nM e os valores de EC50 variaram de 0,02 a 2,14 nM com o HIV-1, enquanto a média geométrica de EC50 foi 0,18 nM e os valores de IC50 variaram de 0,09 a 0,61 nM com isolados do HIV-2.

Atividade antiviral em combinação com outros agentes antivirais Nenhum fármaco com atividade anti-HIV inerente teve ação antagonista do dolutegravir (as avaliações in vitro foram feitas pela técnica checkerboard em combinação com estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroque, adefovir e raltegravir). Além disso, antivirais sem atividade anti-HIV inerente (ribavirina) não tiveram efeito aparente sobre a atividade do dolutegravir.

Efeito do soro humano e das proteínas séricas Estudos in vitro sugeriram uma modificação de 75 vezes da EC50 do dolutegravir na presença de soro humano a 100% (pelo método de extrapolação), e a EC90 ajustada para proteína (PA-EC90) em CMSP foi estimada em 64 ng/mL. A concentração mínima de dolutegravir com uma dose única de 50 mg em indivíduos virgens de tratamento com inibidor da integrase foi de 1,20 µg/mL e, portanto, 19 vezes maior que a PA-EC90 estimada.

BLAN VER FA RM OQUÍ M I CA E FA RM ACÊUTI CA S.A .

Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP Resistência in vitro Isolamento do HIV-1 de tipo selvagem: não se observaram vírus extremamente resistentes ao dolutegravir durante a passagem de 112 dias da cepa IIIB, com fold change (FC) máximo de 4,1 vezes nas populações de vírus resistentes após a passagem com substituições nas posições de IN conservadas S153Y e S153F.

A passagem da cepa NL432 de HIV-1selvagem na presença de dolutegravir selecionou as substituições E92Q (FC dos vírus da população de passagem = 3,1) e G193E (FC dos vírus da população de passagem = 3,2) no dia 56. A passagem adicional de vírus selvagens dos subtipos B, C e A/G na presença de DTG selecionou R263K, G118R e S153T.

Atividade anti-HIV contra cepas resistentes. Cepas resistentes a inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease: o dolutegravir mostrou potência equivalente contra dois clones mutantes de HIV-1 resistentes a inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNN), três clones mutantes resistentes a inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRN) e dois clones mutantes resistentes a inibidores da protease (IP) (um triplo e um sêxtuplo) em comparação com a cepa de tipo selvagem.

Cepas de HIV-1 resistentes a inibidores da integrase. Sessenta HIV-1 mutantes resistentes a inibidores da integrase (28 com uma substituição e 32 com duas ou mais substituições) foram produzidos a partir do vírus NL-432 selvagem por meio de mutagênese sítio-dirigida. O dolutegravir mostrou atividade antiHIV (sensibilidade) com FC < 5 contra 27 de 28 vírus mutantes resistentes a inibidores da integrase com uma substituição, inclusive T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R Q148H/K/R e N155H, enquanto os números de vírus mutantes testados com FC < 5 foram de 17/28 com o raltegravir e 11/21 com o elvitegravir. Além disso, dos 32 vírus mutantes resistentes a inibidores da integrase com duas ou mais substituições, observou-se FC < 5 em 23 de 32 com dolutegravir, em 4 de 32 com raltegravir e em 2 de 25 testados com elvitegravir.

Cepas de HIV-2 resistentes a inibidores da integrase. HIV-2 mutantes sítio-dirigidos foram criados a partir de indivíduos vivendo com HIV- 2 e tratados com raltegravir que apresentaram falha virológica. Em geral, os FCs do HIV-2 observados foram semelhantes aos FCs do HIV-1 observados com vias mutacionais semelhantes. O FC com dolutegravir foi < 5 contra quatro HIV-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G e E92Q/T97A/N155H/S163D); o FC com dolutegravir contra E92Q/N155H foi de 8,5 e contra G140S/Q148R foi de 17. O dolutegravir, o raltegravir e o elvitegravir tiveram igual atividade contra o HIV-2 mutante sítio-dirigido com S163D e contra o tipo selvagem; contra os demais HIV-2 mutantes o FC com raltegravir variou de 6,4 a 420 e o FC com elvitegravir variou de 22 a 640.

Isolados clínicos de indivíduos com falha virológica no tratamento com raltegravir. Trinta amostras de isolados clínicos com resistência genotípica e fenotípica ao raltegravir (FC mediano > 81) foram submetidas à avaliação da sensibilidade ao dolutegravir (FC mediano de 1,5) pelo teste PhenoSense da Monogram Biosciences. O FC mediano com dolutegravir de isolados que continham alterações em G140S + Q148H foi de 3,75; em G140S + Q148R foi de 13,3; em T97A + Y143R foi de 1,05 e em N155H foi de 1,37.

A sensibilidade ao dolutegravir de 705 isolados resistentes ao raltegravir de pacientes previamente tratados com raltegravir foi analisada pelo teste PhenoSense de Monogram Biosciences. O dolutegravir apresenta FC ≤ 10 contra 93,9% dos 705 isolados clínicos, 16 (9%) de 184 isolados com a mutação de resistência INI Q148 + 1 e 25 (27%) de 92 isolados clínicos com a mutação de resistência INI Q148 + ≥ 2 tiveram aumento maior que 10 vezes.

Resistência in vivo: pacientes virgens de tratamento com inibidores da integrase Nenhuma mutação de resistência a INI nem resistência à terapia de base com ITRN foi isolada durante o tratamento de pacientes virgens de tratamento com 50 mg de Dolutegravir sódico uma vez ao dia, nos estudos SPRING-1, SPRING-2, SINGLE e FLAMINGO. No estudo SAILING com pacientes previamente tratados com antirretroviral (e virgens de tratamento com inibidores da integrase) (n = 354 no braço tratado com dolutegravir), observou-se, na semana 48, substituições a inibidores da integrase surgida durante o tratamento em quatro de dezessete indivíduos com falha virológica recebendo dolutegravir. Desses quatro casos, dois pacientes apresentaram uma substituição singular de R263K na integrase, com FC máximo de 1,93, um paciente apresentou uma substituição polimórfica V151V/I na integrase, com FC máximo de 0,92 e um paciente apresentou mutações na integrase pré-existentes, caso onde foi considerado que este era experiente a integrase ou que foi infectado, no momento da transmissão, por um vírus resistente a integrase.(ver Estudos Clínicos, em Resultado de Eficácia).

Resistência in vivo: pacientes resistentes a inibidores da integrase O estudo VIKING-3 avaliou a administração de Dolutegravir sódico (mais terapia de base otimizada) a indivíduos com resistência preexistente a INI. Trinta e seis indivíduos (36/183) apresentaram falha virológica definida por protocolo (PDVF) até a semana 24. Desses, 32 tiveram os dados iniciais e de resistência com PDVF pareados para análise e 17/32 (53%) apresentaram mutações surgidas durante o tratamento. As mutações surgidas durante o tratamento ou as combinações de mutações observadas foram L74L/M (n =1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9 E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) e E157E/Q (n=1). Quatorze dos 17 indivíduos que tinham vírus com mutações surgidas durante o tratamento abrigavam vírus com mutação na via Q148 presentes no início do estudo ou previamente. Cinco novos indivíduos experimentaram PDVF entre as semanas 24 e 48, e 2 desses cinco indivíduos tiveram mutações associadas ao tratamento. As mutações associadas ao tratamento ou a mistura de mutações observadas foram L74I (n=1), N155H(n=2).

O estudo VIKING-4 avaliou Dolutegravir sódico (mais terapia de base otimizada) em indivíduos com resistência genotípica primária a INIs nos testes de triagem em 30 indivíduos.

As mutações emergentes ao tratamento observadas foram consistentes com aquelas observadas no estudo VIKING-3.

Efeitos no eletrocardiograma Em um ensaio cruzado (cross-over), randomizado e controlado por placebo, administrou-se a 42 indivíduos saudáveis doses orais únicas de placebo, DTG em suspensão de 250 mg (exposições correspondentes a aproximadamente o triplo da dose de 50 mg uma vez ao dia em estado de equilíbrio) e moxifloxacino (400 mg, controle ativo) em sequência aleatória. O dolutegravir não prolongou o intervalo QTc por 24 horas após a dose. Após ajuste em função do valor inicial e do placebo, a alteração média máxima do QTc com base no método de correção de Fridericia (QTcF) foi de 1,99 ms (limite superior do IC de 95% unilateral: 4,53 ms).

Efeitos na função renal O efeito de Dolutegravir sódico sobre o clearance de creatinina sérica (ClCr), a taxa de filtração glomerular (TFG) com uso de ioexol como marcador e o fluxo plasmático renal efetivo (FPRE) com uso de para-aminoipurato (PAH) como marcador foi avaliado em um estudo aberto, randomizado, de três braços, paralelo, controlado por placebo em 37 indivíduos saudáveis tratados com 50 mg de dolutegravir sódico comprimidos revestidos uma vez ao dia (n = 12), 50 mg duas vezes ao dia (n = 13) ou placebo uma vez ao dia (n = 12) durante 14 dias. Observou-se pequena diminuição do ClCr com o dolutegravir na primeira semana de tratamento, compatível com o observado em estudos clínicos. O dolutegravir, nas duas doses, não teve efeito relevante sobre a TFG nem sobre o FPRE. Esses dados respaldam estudos in vitro sugestivos de que os pequenos aumentos da

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Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP creatinina observados em estudos clínicos são causados por inibição não patológica do transportador de cátions orgânicos tipo 2 (OCT2) nos túbulos renais proximais, que medeia a secreção tubular de creatinina.

Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética do dolutegravir é semelhante em indivíduos saudáveis e vivendo com HIV. A variabilidade farmacocinética (PK) do dolutegravir é de baixa a moderada. Em estudos de fase I em indivíduos saudáveis, o coeficiente de variação interindividual (CVb%) para AUC e Cmáx variou de ~20% a 40% e a Cτ variou de 30% a 65% entre os estudos. A variabilidade PK interindividual do DTG foi maior em indivíduos vivendo com HIV que em indivíduos saudáveis. A variabilidade intraindividual (CVw%) é menor que a variabilidade interindividual.

Absorção O dolutegravir é absorvido rapidamente após a administração oral, com Tmáx mediano duas a três horas após a administração na forma de comprimido. A linearidade da farmacocinética do dolutegravir depende da dose e da formulação. Em geral, após a administração oral de formulações em comprimido o dolutegravir sódico apresentou farmacocinética não linear com aumentos da exposição plasmática menores que os proporcionais à dose entre 2 e 100 mg;

entretanto, o aumento da exposição ao dolutegravir parece proporcional à dose na faixa de 25 a 50 mg. dolutegravir sódico pode ser administrado acompanhado ou não de alimentos. Os alimentos aumentaram a extensão e reduziram a taxa de absorção do dolutegravir. A biodisponibilidade do dolutegravir depende do conteúdo da refeição: refeições com quantidade baixa, moderada e alta de gorduras aumentaram a AUC(0-∞) do dolutegravir de 33%, 41% e 66%, aumentaram Cmáx de 46%, 52% e 67% e prolongaram Tmáx de 2 horas em jejum para 3, 4 e 5 horas, respectivamente. Esses aumentos não têm importância clínica.

A biodisponibilidade absoluta do dolutegravir não foi determinada.

Distribuição De acordo com dados in vitro, o dolutegravir liga-se intensamente (cerca de 99,3%) às proteínas plasmáticas humanas. Estima-se que o volume aparente de distribuição (após administração oral da formulação em suspensão, Vd/F) seja de 12,5 L. A ligação do dolutegravir às proteínas plasmáticas foi independente da concentração. As razões de concentração de radioatividade relacionada ao fármaco no sangue total e no plasma variaram, em média, entre 0,441 e 0,535, indicando associação mínima da radioatividade com os componentes celulares do sangue. Estima-se que a fração livre de DTG no plasma seja de cerca de 0,2% a 1,1% em indivíduos saudáveis, cerca de 0,4% a 0,5% em indivíduos com disfunção hepática moderada, 0,8% a 1,0% em indivíduos com disfunção renal acentuada e 0,5% em pacientes vivendo com HIV-1.

O dolutegravir é encontrado no líquido cefalorraquidiano (LCR). Em 12 indivíduos virgens de tratamento em esquema com dolutegravir mais abacavir/lamivudina (3TC) por 16 semanas, a concentração média de dolutegravir no LCR foi de 15,4 ng/mL na semana 2 e 12,6 ng/mL na semana 16, variando de 3,7 a 23,2 ng/mL (comparável à concentração plasmática do fármaco não ligado). A razão da concentração de dolutegravir no LCR: plasma variou de 0,11% a 2,04%. As concentrações de dolutegravir no LCR ultrapassaram a IC50, o que confirma a redução mediana do RNA do HIV-1 no LCR de 2,2 log em relação ao nível inicial após duas semanas e 3,4 log após 16 semanas de tratamento (ver Farmacodinâmica, em Características Farmacológicas).

O dolutegravir está presente nos órgãos genitais femininos e masculinos. A AUC no líquido cervicovaginal, no tecido cervical e no tecido vaginal variou de 6% a 10% da AUC plasmática correspondente em estado de equilíbrio. No sêmen a AUC foi de 7% e no tecido retal foi de 17% da AUC plasmática correspondente em estado de equilíbrio.

Metabolismo O dolutegravir é metabolizado principalmente via UGT1A1 com um componente CYP3A menor (9,7% da dose total administrada em um estudo de balanço de massa em seres humanos). O dolutegravir é a substância circulante predominante no plasma; a eliminação renal do fármaco inalterado é baixa (< 1% da dose). Cinquenta e três por cento da dose oral total são excretados inalterados nas fezes. Não se sabe se essa quantidade representa, total ou parcialmente, o fármaco não absorvido ou a excreção biliar do conjugado com glicuronidato, que pode se decompor e liberar a substância original na luz intestinal. Trinta e um por cento da dose oral total são excretados na urina, representados por éter de glicuronídeo do DTG (18,9% da dose total), metabólito da N-desalquilação (3,6% da dose total) e um metabólito formado por oxidação no carbono benzílico (3,0% da dose total).

Eliminação O dolutegravir tem uma meia-vida terminal de ~14 horas e um clearance aparente (CL/F) de 0,56 L/h.

Populações especiais de pacientes Crianças A farmacocinética de comprimidos revestidos crianças e adolescentes com idade ≥ 4 semanas a < 18 anos vivendo com HIV-1 foi avaliada em dois estudos em andamento (P1093/ING112578 e ODYSSEY/201296). A exposição plasmática no estado de equilíbrio em doses por faixa do peso é resumida na Tabela 6.

Tabela 6 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos simulados de dolutegravir para doses de 50 mg em comprimidos revestidos Faixa de peso (kg) >20 Dose Parâmetros farmacocinéticos Média geométrica (Intervalo de previsão de 90%) Cmáx μg/mL mg (comprimidos revestidos) 6,19 (3,21 11,7) – AUC(0-24) μg.h/mL C24 μg/mL 54,3 (24,3 – 120) 940 (151 – 4110) Idosos A análise farmacocinética populacional de dolutegravir com uso de dados de adultos vivendo com HIV-1 mostrou que a idade não teve efeito clinicamente importante sobre a exposição ao dolutegravir.

Os dados farmacocinéticos relativos ao dolutegravir em indivíduos > 65 anos são limitados.

Disfunção renal

BLAN VER FA RM OQUÍ M I CA E FA RM ACÊUTI CA S.A .

Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP O clearance renal do fármaco inalterado é uma via menor de eliminação do dolutegravir. Um estudo da farmacocinética de uma dose única de 50mg do dolutegravir em comprimidos revestidos foi realizado em indivíduos com disfunção renal acentuada (ClCr < 30 mL/min). Não se observaram diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre indivíduos com disfunção renal acentuada (ClCr < 30 mL/min) e indivíduos saudáveis equivalentes. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção renal. Há informação limitada em pacientes em diálise, embora não sejam esperadas diferenças na exposição.

Disfunção hepática O dolutegravir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Em um estudo que comparou oito indivíduos com disfunção hepática moderada (classe B de Child-Pugh) a oito controles adultos saudáveis equivalentes, a exposição do dolutegravir em dose única de 50 mg foi semelhante nos dois grupos.

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve a moderada. O efeito da disfunção hepática acentuada sobre a farmacocinética do dolutegravir não foi estudado.

Polimorfismos de enzimas metabolizadoras de fármacos Não há evidências de que polimorfismos comuns em enzimas metabolizadoras de fármacos alterem a farmacocinética do dolutegravir em grau clinicamente importante. Em uma metanálise utilizando amostras para análise farmacogenômica colhidas de indivíduos saudáveis em estudos clínicos, os indivíduos com genótipo UGT1A1 (n = 7), responsável por metabolismo insatisfatório do dolutegravir, tiveram um clearance de dolutegravir 32% menor e uma AUC 46% maior que indivíduos com genótipos associados ao metabolismo normal via UGT1A1 (n = 41). Os polimorfismos em CYP3A4, CYP3A5 e NR1I2 não foram associados a diferenças na farmacocinética do dolutegravir.

Sexo A exposição ao dolutegravir em indivíduos saudáveis parece ser ligeiramente maior (~20%) em mulheres que em homens de acordo com os dados obtidos em um estudo de indivíduos saudáveis (homens, n = 17; mulheres, n = 24). Análises PK populacionais a partir de dados farmacocinéticos reunidos de ensaios de fase IIb e fase III em adultos não mostraram efeito clinicamente importante do sexo na exposição ao dolutegravir.

Raça Análises PK populacionais a partir de dados farmacocinéticas reunidos de ensaios de fase IIb e fase III com adultos não mostraram efeito clinicamente importante da raça sobre a exposição do dolutegravir. A farmacocinética do dolutegravir após administração de dose única oral a indivíduos japoneses parece semelhante aos parâmetros observados em indivíduos ocidentais (Estados Unidos).

Coinfecção por hepatite B ou C A análise farmacocinética populacional indicou que a coinfecção pelo vírus da hepatite C não teve efeito clinicamente importante na exposição ao dolutegravir. Os dados sobre indivíduos com coinfecção por hepatite B são limitados.

4.

CONTRAINDICAÇÕES

Dolutegravir sódico não deve ser administrado em combinação com medicamentos que possuem janelas terapêuticas estreitas e que sejam substratos do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), incluindo, mas não limitando-se a dofetilida, pilsicainida ou fampridina (também conhecida como dalfampridina).

É contraindicada a administração de dolutegravir sódico a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir ou a algum dos excipientes.

5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A biodisponibilidade de comprimidos para suspensão e comprimidos revestidos não é comparável e, portanto, os comprimidos não devem ser utilizados como substitutos diretos. Por exemplo, a dose adulta recomendada para comprimidos para suspensão é de 30 mg, enquanto a dose adulta recomendada para comprimidos revestidos é de 50 mg. Os pacientes que alternem entre comprimidos para suspensão e comprimidos revestidos devem seguir as recomendações posológicas específicas para a formulação (ver Posologia).

Reações de hipersensibilidade Há relato de reações de hipersensibilidade aos inibidores da integrase, inclusive aodolutegravir sódico, caracterizadas por erupção cutânea, sintomas gerais inespecíficos e, às vezes, disfunção de órgãos, inclusive lesão hepática. Interrompa imediatamente o uso de dolutegravir sódico e de outros agentes suspeitos caso surjam sinais ou sintomas de reações de hipersensibilidade (que incluem, entre outros, erupção cutânea intensa ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dor muscular ou articular, vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema). Deve-se monitorar o estado clínico, inclusive as aminotransferases hepáticas, e iniciar tratamento adequado. A demora em interromper o tratamento com dolutegravir sódico ou outros medicamentos suspeitos depois do início da reação de hipersensibilidade pode ser fatal.

Síndrome de reconstituição imune Os pacientes vivendo com HIV que têm imunodeficiência acentuada por ocasião do início da terapia antirretroviral (TARV) podem apresentar uma reação inflamatória a infecções oportunistas residuais ou assintomáticas, que causa distúrbios clínicos graves ou agravamento dos sintomas. Em geral, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início da TARV. Alguns exemplos pertinentes são a retinite por citomegalovírus, as infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). É preciso avaliar sem demora quaisquer sintomas inflamatórios e iniciar o tratamento quando necessário. Também foram descritos distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) nos casos de reconstituição imune, porém o tempo até que se iniciem é mais variável e esses distúrbios podem ocorrer muitos meses depois de iniciado o tratamento e, às vezes, têm apresentação atípica. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com dolutegravir sódico. Recomenda-se o monitoramento bioquímico da função hepática em pacientes com coinfecção por hepatite B e/ou C. Deve-se ter o cuidado especial em iniciar ou manter tratamento efetivo da hepatite B (de acordo com as diretrizes de tratamento) ao instituir a terapia com dolutegravir nos pacientes coinfectados por hepatite B (ver Reações Adversas).

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Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP Infecções oportunistas Pacientes tratados com dolutegravir sódico ou qualquer outra terapia antirretroviral ainda podem ter infecções oportunistas e outras complicações da infecção por HIV. Portanto, médicos com experiência no tratamento dessas doenças associadas ao HIV devem mantê-los sob rigorosa observação clínica.

Interações Medicamentosas É necessário ter cuidado com a administração concomitante de medicamentos (prescritos ou de venda livre) que possam modificar a exposição do Dolutegravir sódico ou que possam ter sua exposição modificada pelo dolutegravir sódico (ver Contraindicações e Interações Medicamentosas).

A dose recomendada de dolutegravir sódico é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de etravirina ( sem reforço de inibidor da protease), efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva de São João (ver Interações Medicamentosas).

Dolutegravir sódico não deve ser coadministrado com antiácidos que contenham cátions polivalentes. Recomenda-se a administração de dolutegravir sódico duas horas antes ou seis horas depois desses medicamentos (ver Interações Medicamentosas).

É recomendada a administração de dolutegravir sódico 2 horas antes ou 6 horas após tomar suplementos de cálcio ou ferro, ou alternativamente, administrado com alimentos (ver Interações Medicamentosas).

Dolutegravir sódico aumentou concentração de metformina. Para manter o controle glicêmico, um ajuste na dose de metformina pode ser considerado ao iniciar ou interromper o uso de metformina em coadministração com dolutegravir (ver Interações Medicamentosas).

Lamivudina e dolutegravir O regime duplo de lamivudina e dolutegravir somente é adequado para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em que não há conhecida ou suspeita resistência a qualquer um destes antirretrovirais.

Gravidez e lactação Fertilidade Não há dados sobre os efeitos de dolutegravir sódico na fertilidade humana masculina nem feminina. Estudos com animais indicam que o dolutegravir não afeta a fertilidade masculina nem feminina (ver Toxicologia Reprodutiva, abaixo).

Gravidez Dolutegravir sódico deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto. As mulheres em idade fértil (WOCBP) devem ser informadas sobre o risco potencial de defeitos no tubo neural com o uso de dolutegravir e aconselhadas a usar uma contracepção eficaz.

É recomendado que um teste de gravidez seja realizado antes do início do tratamento com doluytegravir sódico. Caso existam planos de engravidar ou se a gravidez for confirmada no primeiro trimestre enquanto em uso do dolutegravir sódico, os riscos e benefícios de continuar o tratamento com dolutegravir sódico versus a mudança para outro regime antirretroviral devem ser discutidos com a paciente. Os fatores a serem considerados incluem a viabilidade da troca, tolerabilidade, capacidade de manter a supressão viral, idade gestacional real, risco de transmissão para o feto e os dados disponíveis sobre o risco potencial de defeitos do tubo neural e outros resultados do dolutegravir na gravidez e medicamentos antirretrovirais alternativos.

Em um estudo de vigilância realizado em Botswana, uma taxa numericamente maior de defeitos no tubo neural foi identificada com a exposição ao dolutegravir, em comparação aos regimes que, no momento da concepção, não continham este fármaco. A diferença, no entanto, não foi estatisticamente significativa.

Este estudo avaliou desfechos de nascimento, do total de 3.591 partos de mães que foram expostas a regimes de tratamento contendo dolutegravir no momento da concepção, sendo relatados sete casos de defeitos no tubo neural (0,19%). Em comparação, 19.361 bebês de mães em uso de esquemas não contendo dolutegravir no momento da concepção apresentaram 21 casos de defeitos no tubo neural (0,11%) (Diferença de Prevalência de 0,09%; IC95% -0,03 a 0,30).

A maioria dos defeitos do tubo neural ocorrem nas primeiras 4 semanas de desenvolvimento fetal (aproximadamente seis semanas após o último período menstrual). Esse risco potencial preocuparia mulheres expostas ao dolutegravir no momento da concepção e no início da gravidez.

Mais de 1000 resultados referentes à exposição do segundo e terceiro trimestre em mulheres grávidas não indicam evidências de risco aumentado de efeitos negativos de malformações e efeitos negativos fetais/neonatais. No entanto, como o mecanismo pelo qual o dolutegravir pode interferir na gravidez humana é desconhecido, a segurança durante o segundo e o terceiro trimestre não é estabelecida. O dolutegravir só deve ser utilizado durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez quando o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto.

Em estudos de toxicidade reprodutiva em animais não foi identificado nenhum resultado adverso ao desenvolvimento, incluindo defeitos do tubo neural. Foi demonstrado que o dolutegravir atravessa a placenta em animais (ver Toxicologia Reprodutiva, abaixo).

O uso de dolutegravir sódico durante a gravidez foi avaliado no Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) em mais de 600 mulheres (em Julho de 2019). Os dados em humanos disponíveis no APR não mostram um risco aumentado de defeitos congênitos importantes para o dolutegravir em comparação com a taxa de base (ver Resultados de Eficácia).

Lactação Os especialistas da área de saúde recomendam que, sempre que possível, as mulheres vivendo com HIV não amamentem para evitar a transmissão do HIV.

Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, devem ser seguidos os guias locais para amamentação e tratamento.

De acordo com dados obtidos em animais, presume-se que o dolutegravir seja secretado no leite humano, embora não haja confirmação disso em seres humanos.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não houve estudos que analisassem o efeito de dolutegravir sódico sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. É preciso levar em conta o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos de dolutegravir sódico ao avaliar essa capacidade.

Carcinogênese/mutagênese O dolutegravir não foi mutagênico nem clastogênico em testes in vitro em bactérias e cultura de células de mamíferos nem em teste do micronúcleo em roedores in vivo. O dolutegravir não foi carcinogênico em estudos de longo prazo em camundongos e ratos.

Toxicologia reprodutiva Fertilidade O dolutegravir não afetou a fertilidade masculina nem feminina de ratos em doses de até 1.000 mg/kg/dia, a dose máxima testada (correspondente a 33 vezes a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC).

Gravidez

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Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP A administração oral de dolutegravir a ratas grávidas em doses de até 1.000 mg/kg/dia do 6º ao 17º dia de gestação não causou toxicidade materna, toxicidade durante o desenvolvimento nem teratogenicidade (correspondente a 37,9 vezes a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC).

A administração oral de dolutegravir a coelhas grávidas em doses de até 1.000 mg/kg/dia do 6º ao 18º dia de gestação não causou toxicidade durante o desenvolvimento nem teratogenicidade (correspondente a 0,56 vez a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC). Em coelhos, observouse toxicidade materna (diminuição do consumo de alimentos, diminuição da quantidade/ausência de fezes/urina, redução do ganho de peso) em dose de 1.000 mg/kg (correspondente a 0,56 vezes a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC).

Toxicologia e/ou farmacologia animal O efeito do tratamento diário prolongado com altas doses de dolutegravir foi avaliado por estudos de toxicidade de doses orais repetidas em ratos (até 26 semanas) e macacos (até 38 semanas). O efeito primário do dolutegravir foi a intolerância ou irritação gastrointestinal em ratos e macacos em doses que produzem exposição sistêmica correspondente a aproximadamente 32 vezes (em ratos) e 1,2 vez (em macacos) a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC. Como se considera que a intolerância gastrointestinal (GI) seja causada pela administração local do fármaco, as medidas em mg/kg ou mg/m2 são adequadas para determinar a cobertura de segurança relativa a essa toxicidade. A intolerância GI em macacos ocorreu em dose correspondente a 30 vezes a dose equivalente humana em mg/kg (considerando-se uma pessoa de 50 kg) e 11 vezes a dose equivalente humana em mg/m2, considerando-se uma dose clínica diária total de 50 mg.

Populações especiais Ver Populações Especiais de Pacientes em Características Farmacológicas.

6.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeito do dolutegravir na farmacocinética de outros agentes In vitro, o dolutegravir não causou inibição direta ou causou fraca inibição (IC50 > 50 μM) das enzimas do citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridina difosfato glicuronosiltransferase (UGT)1A1 ou UGT2B7 e dos transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, o dolutegravir não induziu CYP1A2, CYP2B6 nem CYP3A4. In vivo, o dolutegravir não afetou o midazolam, um fármaco marcador de atividade da CYP3A4. De acordo com esses dados, não se espera que dolutegravir sódico afete a cinética dos fármacos que sejam substratos dessas enzimas ou transportadores (p. ex., transcriptase reversa e inibidores da protease, abacavir, zidovudina, maraviroque, analgésicos opioides, antidepressivos, estatinas, antifúngicos azóis, inibidores da bomba de prótons, medicamentos para disfunção erétil, aciclovir, valaciclovir, sitagliptina, adefovir).

Nos estudos de interação medicamentosa, o dolutegravir não teve efeito clinicamente importante sobre a farmacocinética dos seguintes medicamentos:

tenofovir, ritonavir, metadona, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, daclastavir e contraceptivos orais que contêm norelgestromina e etinilestradiol.

In vitro, o dolutegravir inibiu o transportador de cátions orgânicos tipo 2 (OCT2) renal (IC50 = 1,93 µM), o transportador do sistema de efluxo de múltiplos fármacos e toxinas MATE-1 (IC50 = 6,34 µM) e MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Devido à exposição sistêmica de dolutegravir in vivo, este tem um baixo potencial para afetar o transporte dos substratos MATE2-K in vivo.

In vivo, o dolutegravir pode aumentar a concentração plasmática de fármacos cuja excreção dependa do OCT2 ou MATE-1 (por exemplo, dofetilida, pilsicainida, fampridina [também conhecida como dalfampridina] ou metformina) (ver Tabela 7).

In vitro, o dolutegravir inibiu os transportadores renais basolaterais: transportador de ânion orgânico (OAT) 1 (IC50 = 2,12 µM) e OAT3 (IC50 = 1,97 µM). No entanto, o dolutegravir não apresentou efeito notável sobre a farmacocinética in vivo dos substratos de OAT de tenofovir e para-aminohipurato e, portanto, possui baixa propensão para causar interações medicamentosas pela inibição dos transportadores de OAT.

Efeito de outros agentes na farmacocinética do dolutegravir O dolutegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo por UGT1A1. O dolutegravir também é substrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP; portanto, fármacos indutores dessas enzimas ou transportadores podem, teoricamente, diminuir a concentração plasmática de dolutegravir e reduzir o efeito terapêutico de dolutegravir sódico.

A coadministração de dolutegravir sódico e outros fármacos inibidores de UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/ou Pgp pode aumentar a concentração plasmática de dolutegravir (ver Tabela 6).

In vitro, o dolutegravir não é um substrato do polipeptídeo transportadores de ânions orgânicos humanos (OATP) 1B1, OATP1B3 ou OCT1. Portanto, não é esperado que fármacos que podem modular exclusivamente esses transportadores possam afetar a concentração plasmática do dolutegravir.

Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina e tipranavir combinado ao ritonavir reduziram consideravelmente a concentração plasmática de dolutegravir, o que requer ajuste da dose de dolutegravir sódico para 50 mg duas vezes ao dia. O efeito da etravirina foi atenuado pela coadministração dos inibidores de CYP3A4 lopinavir/ritonavir e darunavir/ritonavir e espera-se que também seja atenuado pela combinação atazanavir/ritonavir. Portanto, não é necessário ajustar a dose de dolutegravir quando coadministrado com etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir. Outro indutor, fosamprenavir combinado ao ritonavir, reduziu a concentração plasmática de dolutegravir, mas não exigiu ajuste da dose de dolutegravir sódico. Um estudo da interação medicamentosa com atazanavir, que inibe a UGT1A1, não demonstrou aumento clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir. O efeito de tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, bocepravir, telaprevir, prednisona, rifabutina, daclastavir e omeprazol na farmacocinética do dolutegravir foi nulo ou mínimo, portanto, não é necessário ajustar a dose de dolutegravir sódico quando coadministrado com esses fármacos.

A Tabela 7 apresenta algumas interações medicamentosas. As recomendações baseiam-se em estudos de interação medicamentosa ou interações previstas em razão da magnitude esperada da interação e da possibilidade de eventos adversos graves ou de perda de eficácia.

Tabela 7 Interações medicamentosas Classe do fármaco feito sobre a concentração de concomitante: nome gravir ou do fármaco do fármaco concomitante Antirretrovirais Inibidor não dolutegravir↓ nucleosídeo da transcriptase reversa:

AUC ↓ 71% etravirina (ETR) sem Cmáx ↓ 52% reforço Cτ ↓ 88% ETR ↔ de inibidor da protease.

Comentário clínico A etravirina sem reforço de inibidor da protease diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. A dose recomendada de dolutegravir sódico é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de etravirina sem reforço de

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Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP inibidor da protease. Não se deve usar dolutegravir sódico com etravirina sem a coadministração de darunavir/ritonavir ou Inibidor da protease:

dolutegravir↔ lopinavir/ritonavir + etravirina AUC ↑ 10% Cmáx ↑ 7% Inibidor da protease:

Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ dolutegravir↓ darunavir/ritonavir + etravirina AUC ↓ 25% Cmáx ↓ 12% Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa:

Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ dolutegravir↓ AUC ↓ 57% efavirenz (EFV) Cmáx ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Inibidor nucleosídeo transcriptase nevirapina não da reversa:

dolutegravir↓ Inibidor da protease (IP):

atazanavir (ATV) dolutegravir↑ Inibidor da protease:

AUC ↑ 91% Cmáx ↑ 50% Cτ ↑ 180% ATV ↔ dolutegravir↑ atazanavir/ritonavir AUC ↑ 62% (ATV/RTV) Cmáx ↑ 34% Cτ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔ dolutegravir↓ AUC ↓ 59% Cmáx ↓ 47% Cτ ↓ 76% Inibidor da protease:

tipranavir/ritonavir (TPV/RTV) TPV ↔ RTV ↔ Inibidor da protease:

fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) dolutegravir↓ AUC ↓ 35% Cmáx ↓ 24% Cτ ↓ 49% FPV ↔ RTV ↔ Inibidor da protease:

nelfinavir dolutegravir ↔ lopinavir/ritonavir em pacientes resistentes a INI.

.

A combinação lopinavir/ritonavir e etravirina não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

A combinação darunavir/ritonavir e etravirina não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

O efavirenz diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. A dose recomendada de dolutegravir sódico é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de efavirenz.

Quando possível devem ser utilizadas combinações alternativas que não incluam efavirenz em pacientes resistentes a INI.

A coadministração com nevirapina pode diminuir a concentração plasmática de dolutegravir por indução enzimática e não foi estudada. O efeito da nevirapina sobre a exposição ao dolutegravir provavelmente é similar ao efeito do efavirenz ou menor. A dose recomendada de dolutegravir sódico é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de nevirapina.

Quando possível devem ser utilizadas combinações alternativas que não incluam nevirapina em pacientes resistentes a INI.

O atazanavir aumentou a concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

A combinação atazanavir/ritonavir aumentou a concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

A combinação tipranavir/ritonavir diminui a concentração de dolutegravir. A dose recomendada de dolutegravir sódico é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de tipranavir/ritonavir.

Quando possível devem ser utilizadas combinações alternativas que não incluam tipranavir/ritonavir em pacientes resistentes a INI.

A combinação fosamprenavir/ritonavir diminui a concentração de dolutegravir, mas, de acordo com dados limitados, não reduziu a eficácia em estudos de fase III. Não é necessário ajuste da dose em pacientes virgens de tratamento com INI. Quando possível devem ser utilizadas combinações alternativas que não incluam fosamprenavir/ritonavir em pacientes resistentes a INI.

Essa interação não foi estudada. Embora seja um inibidor da CYP3A4, não se espera que haja aumento, de acordo com dados de outros inibidores. Não é necessário ajuste da dose.

BLAN VER FA RM OQUÍ M I CA E FA RM ACÊUTI CA S.A .

Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP Inibidor da protease:

lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) dolutegravir ↔ AUC ↓ 4% Cmáx ↔ Cτ ↓ 6% LPV ↔ RTV ↔ A combinação lopinavir/ritonavir não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

Inibidor da protease:

dolutegravir↓ darunavir/ritonavir AUC ↓ 22% Cmáx ↓ 11% Cτ ↓ 38% A combinação darunavir/ritonavir não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

Inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa:

tenofovir dolutegravir↔ O tenofovir não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir.

Não é necessário ajuste da dose.

dofetilida↑ pilsicainida ↑ A coadministração de dolutegravir pode aumentar a concentração plasmática de dofetilida ou pilsicainida por inibição do transportador OCT2; a coadministração não foi estudada. A coadministração de dolutegravir com dofetilida ou pilsicainida é contraindicada em razão da possibilidade de toxicidade com risco de morte decorrente da alta concentração de dofetilida e pilsicainida.

A coadministração de dolutegravir, embora não estudada, tem o potencial de causar convulsões devido ao aumento da concentração plasmática de fampridina via inibição do transportador OCT2. A coadministração de dolutegravir com fampridina é contraindicada.

A carbamazepina diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. A dose recomendada de dolutegravir sódico é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de carbamazepina.

Quando possível, alternativas à carbamazepina devem ser utilizadas em pacientes resistentes a INI.

Outros fármacos dofetilida pilsicainida fampridina (também conhecida como dalfampridina) fampridina↑ carbamazepina dolutegravir↓ AUC ↓ 49% Cmáx ↓ 33% Cτ ↓ 73% fenitoína fenobarbital dolutegravir↓ Erva de São João oxcarbazepina dolutegravir↓ Antiácidos que contêm cátions polivalentes (p.

ex., Mg, Al) dolutegravir↓ AUC ↓ 74% Suplementos de cálcio Cmáx ↓ 72% C24 ↓ 74% dolutegravir↓ AUC ↓ 39% Cmáx ↓ 37% C24 ↓ 39% Suplementos de ferro dolutegravir↓ AUC ↓ 54% A coadministração com esses indutores metabólicos tem o potencial de reduzir a concentração plasmática de dolutegravir devido à indução enzimática e ainda não foi estudada. O efeito desses indutores metabólicos sobre a exposição do dolutegravir é provavelmente similar à carbamazepina. A dose recomendada de dolutegravir sódico é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração com esses indutores metabólicos. Combinações alternativas que não incluam esses indutores metabólicos devem ser usadas, quando possível, em pacientes resistentes a inibidores da integrase.

Esta interação não foi estudada. Embora seja um indutor de CYP3A4, uma diminuição clinicamente reduzida do dolutegravir não é esperada, com base em dados de outros indutores. Não é necessário ajuste da dose.

A coadministração de antiácidos que contêm cátions polivalentes diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. Recomenda-se que dolutegravir sódico seja administrado duas horas antes ou seis horas depois de antiácidos que contêm cátions polivalentes.

Recomenda-se que dolutegravir sódico seja administrado duas horas antes ou seis horas depois de suplementos que contêm cálcio.

Quando acompanhado de alimentos, dolutegravir sódico pode ser administrado ao mesmo tempo que esses suplementos.

Recomenda-se que dolutegravir sódico seja administrado duas horas antes ou seis horas depois de suplementos que contêm ferro.

BLAN VER FA RM OQUÍ M I CA E FA RM ACÊUTI CA S.A .

Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP metformina Cmáx ↓ 57% C24 ↓ 56% Quando acompanhado de alimentos, dolutegravir sódico pode ser administrado ao mesmo tempo que esses suplementos.

metformina↑ Quando coadministrada com Dolutegravir sódico comprimidos revestidos 50 mg uma vez ao dia:

A coadministração de dolutegravir sódico aumentou a concentração plasmática de metformina. Para manter o controle glicêmico, um ajuste na dose de metformina pode ser considerado ao iniciar ou interromper o uso de metformina em coadministração com dolutegravir.

metformina AUC ↑ 79% Cmáx ↑ 66% Quando coadministrada com sódico dolutegravir comprimidos revestidos 50 mg duas vezes ao dia: metformina AUC ↑ 145 % Cmáx ↑ 111% dolutegravir↓ AUC ↓ 54% rifampicina Cmáx ↓ 43% Cτ ↓ 72% Contraceptivos orais Efeito do dolutegravir:

(etinilestradiol [EE] e EE ↔ norelgestromina [NGMN]) AUC↑3% Cmáx ↓ 1% A rifampicina diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. A dose recomendada de dolutegravir sódico é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de rifampicina.

Quando possível devem ser utilizadas combinações alternativas que não incluam rifampicina em pacientes resistentes a INI.

O dolutegravir não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de etinilestradiol e norelgestromina. Não é necessário ajuste da dose dos contraceptivos orais quando coadministrados com dolutegravir sódico.

Cτ ↑ 2% Efeito do dolutegravir:

NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmáx ↓ 11% Cτ ↓ 7% metadona Efeito do dolutegravir:

O dolutegravir não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de metadona.

metadona ↔ Não é necessário ajuste da dose de metadona quando AUC ↓ 2% coadministrada com dolutegravir sódico.

Cmáx ↔ 0% Cτ ↓ 1% daclastavir dolutegravir ↔ O daclatasvir não altera a concentração plasmática do AUC ↑ 33% dolutegravir em proporções clinicamente relevantes.

O dolutegravir não altera a concentração plasmática do Cmáx ↑ 29% daclastavir. Não é necessário ajuste de dose.

Cτ ↑ 45% daclatasvir ↔ Abreviações: ↑ = aumento; ↓ = diminuição; ↔ = sem alteração importante; AUC = área sob a curva de concentração versus tempo; Cmáx = concentração máxima observada, Cτ = concentração no fim do intervalo entre doses.; INI = Inibidor da Integrase 7.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Cuidados de armazenamento Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas Comprimido revestido circular, côncavo, liso e de coloração amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR Posologia

A terapia com Dolutegravir sódico deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção por HIV.

A biodisponibilidade de comprimidos para suspensão e comprimidos revestidos não é comparável e, portanto, os comprimidos não devem ser utilizados como substitutos diretos. Por exemplo, a dose adulta recomendada para comprimidos para suspensão é de 30 mg, enquanto a dose adulta recomendada para comprimidos revestidos é de 50 mg. Os pacientes que alternem entre comprimidos para suspensão e comprimidos revestidos devem seguir as recomendações

BLAN VER FA RM OQUÍ M I CA E FA RM ACÊUTI CA S.A .

Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP posológicas específicas para a formulação.

Dolutegravir sódico pode ser tomado acompanhado ou não de alimentos.

Método de administração Adultos Pacientes vivendo com HIV-1 sem resistência a inibidores da integrase A dose recomendada de dolutegravir sódico é de 50 mg uma vez ao dia.

Pacientes vivendo com HIV-1 com resistência a inibidores da integrase (documentada ou com suspeita clínica) A dose recomendada de dolutegravir sódico é de 50 mg duas vezes ao dia. A decisão de usar dolutegravir sódico para esse grupo de pacientes deve ser baseada no padrão de resistência a inibidores da integrase (ver Estudos clínicos, em Resultados de Eficácia).

Adolescentes A dose recomendada de dolutegravir sódico para os pacientes nunca tratados com inibidores da integrase (de 12 até menos de 18 anos e com peso mínimo de 20 kg) é de 50 mg uma vez ao dia.

Não há dados suficientes para recomendação de uma dose de dolutegravir sódico a crianças e adolescentes com menos de 18 anos resistentes a inibidores da integrase.

Crianças com, pelo menos, 6 anos de idade e pesando pelo menos 20 kg Em pacientes vivendo com HIV-1 sem resistência a classe dos inibidores da integrase, a dose recomendada de dolutegravir sódico comprimidos revestidos é de 50 mg uma vez ao dia para crianças (com idades entre 6 a menos de 12 anos) com peso mínimo de 20 kg.

Não há dados suficientes sobre a segurança e a eficácia para recomendação de uma dose de dolutegravir sódico 50 mg comprimidos revestidos em crianças com menos de 6 anos e menos que 20 kg.

Não há dados suficientes para recomendação de uma dose de dolutegravir sódico comprimidos revestidos a crianças com resistência a inibidores da integrase.

Idosos Os dados disponíveis sobre o uso de dolutegravir sódico em pacientes a partir de 65 anos são limitados. No entanto, não existem evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente da administrada a adultos mais jovens (ver Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas).

Disfunção renal Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção renal leve, moderada ou acentuada (clearance de creatinina - ClCr < 30 mL/min, sem diálise).

Os dados disponíveis sobre indivíduos submetidos à diálise são limitados, embora não sejam esperadas diferenças farmacocinéticas nessa população (ver Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas).

Disfunção hepática Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada (classe A ou B de Child-Pugh). Não há dados disponíveis em pacientes com disfunção hepática acentuada (classe C de Child-Pugh) (ver Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9.

REAÇÕES ADVERSAS Dados de ensaios clínicos As reações adversas a medicamentos (RAM) identificadas em uma análise de dados reunidos de estudos clínicos de fases IIb e III são apresentadas adiante de acordo com a classe de sistemas de órgãos MedDRA e a frequência. As definições de frequência usadas são: muito comum (> 1/10), comum (>1/100 e < 1/10), incomum (> 1/1.000 e < 1/100), rara (> 1/10.000 e < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000), incluindo- se relatos isolados.

Reações muito comuns (>1/10): cefaleia, náusea e diarreia Reações comuns (>1/100 e <1/10): insônia, tontura, sonhos anormais, ansiedade, vômito, flatulência, dor na porção alta do abdômen, dor e desconforto abdominal, erupção cutânea, prurido, fadiga e depressão.

Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): Hipersensibilidade (ver Advertências e Precauções), síndrome de reconstituição imune (ver Advertências e Precauções), hepatite e ideias suicidas ou tentativas de suicídio (especialmente em pacientes com histórico de depressão ou alterações psiquiátricas préexistentes).

Observou-se semelhança do perfil de segurança entre a população de pacientes virgens de tratamento, a daqueles previamente tratados com antirretrovirais (e virgens de tratamento com inibidores da integrase) e a dos resistentes a inibidor da integrase.

Alterações bioquímicas laboratoriais O nível sérico de creatinina aumentou na primeira semana de tratamento com dolutegravir sódico e manteve-se estável durante 48 semanas. Nos pacientes virgens de tratamento, observou-se variação média de 9,96 µmol/L em relação ao nível inicial (variação: -53 µmol/L a 54,8 µmol/L) depois de 48 semanas de tratamento. Os aumentos de creatinina foram comparáveis aos observados na terapia de base com ITRNs e semelhantes em pacientes previamente tratados.

Essas alterações não são consideradas clinicamente importantes, já que não refletem uma alteração da taxa de filtração glomerular (ver Efeitos sobre a Função Renal, em Características Farmacológicas).

Observaram-se pequenos aumentos do nível de bilirrubina total (sem icterícia clínica) nos braços do programa que usaram dolutegravir e raltegravir (mas não efavirenz). Essas alterações não são consideradas clinicamente importantes porque é provável que reflitam a competição entre o dolutegravir e a bilirrubina não conjugada por uma via comum de depuração (clearance) (UGT1A1) (ver Metabolismo, em Características Farmacológicas).

Também houve relato de elevação assintomática da creatinofosfoquinase (CPK), principalmente associada ao exercício físico, no tratamento com dolutegravir.

População pediátrica Com base nos dados dos estudos em andamento P1093 (ING112578) e ODYSSEY (201296) em 172 crianças e adolescentes (com, no mínimo, 4 semanas até menos de 18 anos de idade e pesando pelo menos 3 kg), que receberam as doses recomendadas de comprimidos revestidos ou comprimidos para suspensão, não houve outros tipos de reações adversas além das observadas na população adulta.

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Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP Coinfecção por hepatite B ou C Em estudos de fase III, permitiu-se a inclusão de pacientes com coinfecção por hepatite B e/ou C desde que os marcadores bioquímicos iniciais da função hepática não ultrapassassem em cinco vezes o limite superior de normalidade (LSN). De modo geral, o perfil de segurança em pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C foi semelhante ao observado em pacientes sem coinfecção por hepatite B ou C, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT fossem maiores no subgrupo coinfectado por hepatite B e/ou C em todos os grupos de tratamento. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns indivíduoscoinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com dolutegravir sódico, sobretudo naqueles cuja terapia da hepatite B foi interrompida (ver Advertências e Precauções).

Dados pós-comercialização Reações comuns (>1/100 e <1/10): ganho de peso.

Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): artralgia, mialgia.

Reações raras (>1/10000 e <1/1000): falência hepática aguda, relatada em regimes de tratamento contendo dolutegravir. A contribuição de dolutegravir nesses casos não está clara.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10.

SUPERDOSE Sinais e sintomas A experiência atual com a superdosagem de dolutegravir sódico é limitada.

A experiência limitada com doses maiores isoladas (até 250 mg de dolutegravir sódico comprimidos revestidos em indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas.

Tratamento Outros procedimentos devem ser instituídos de acordo com a indicação clínica ou segundo a recomendação do centro nacional de toxicologia, quando disponível.

Não há tratamento específico para a superdosagem de dolutegravir sódico. A terapia recomendada é de suporte com monitoramento apropriado, quando necessário. Em razão da alta ligação do dolutegravir às proteínas plasmáticas, é improvável que seja removido em quantidade considerável por diálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III - DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA OU USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – PROIBIDA A VENDA.

Atenção – O uso incorreto pode causar resistência ao vírus da AIDS e falha no tratamento.

M.S: 1.1524.0010 Farm. Resp.: Dr. Adriano Costa Leite CRF-SP Nº 38.716 Registrado por:

Blanver Farmoquímica e Farmacêutica S.A.

Rua Francisco Tramontano, 101 - Sala 507 - Real Parque CEP 05686-010 - São Paulo – SP CNPJ N° 53.359.824/0001-19 Fabricado e Embalado por:

Blanver Farmoquímica e Farmacêutica S.A.

Rua Doutor Mário Augusto Pereira, 100 - Jardim São Paulo CEP 06767-330 - Taboão da Serra - SP Indústria Brasileira SAC 0800-892-2166 Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 12/11/2022.

Dolutegravir sódico_BULA_PROFISSIONAL DA SAÚDE_V05

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Ru a D o u t o r M á r i o Au g u st o Pe r e i r a , 1 0 0 . Ja r d i m Sã o Pa u l o . Ta b o ã o d a Se r r a / SP Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 22/01/2020 14/06/2021 08/10/2021 11/05/2022 10/02/2023 No. expediente Assunto 0215141/20-3 11212 GENÉRICO/SIMILAR Aditamento para a CRMEC de bula, rotulagem e nome comercial 2296818/21-1 1418 - GENÉRICO – Notificação de alteração de texto de bula 3979352/21-8 4442157/22-5 N/A 10459 - GENÉRICO – Inclusão inicial de texto de bula - RDC 60/12 10452 - GENÉRICO – Notificação de alteração de texto de bula - RDC 60/12 10452 - GENÉRICO – Notificação de alteração de texto de bula - RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do expediente N.A.

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Assunto 11212 GENÉRICO/SIMILAR Aditamento para a CRMEC de bula, rotulagem e nome comercial 1418 - GENÉRICO – Notificação de alteração de texto de bula 10459 - GENÉRICO – Inclusão inicial de texto de bula - RDC 60/12 10452 - GENÉRICO – Notificação de alteração de texto de bula - RDC 60/12 10452 - GENÉRICO – Notificação de alteração de texto de bula - RDC 60/12 Data de aprovação Dados das alterações de bulas Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 50 MG COM REV

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