DICLOFENACO SÓDICO
Belfar Ltda.
Gel 10 mg/g
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:
DICLOFENACO SÓDICO
Medicamento genérico lei nº 9787, de 1999.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Gel.
Diclofenaco Sódico 10mg/g - Embalagens contendo 1 ou 50 bisnagas de 60g.
USO ADULTO USO TÓPICO
Composição:
Cada g do gel contém:
Diclofenaco sódico . . . . . . . . 10mg Excipiente q.s.p . . . . . . . . 1g Excipientes: carbômero, sepigel 305, álcool isopropílico, propilenoglicol, simeticona, lanolina líquida, hidróxido de sódio, metilparabeno, propilparabeno e água purificada.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SÁUDE:
1. INDICAÇÕES Tratamento local de inflamações de origem traumática dos tendões, ligamentos, músculos e articulações, como por exemplo as causadas por entorses, luxações e contusões.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
O Diclofenaco Sódico Gel tem demonstrado eficácia clínica no tratamento de diversas condições clinicas dolorosas como lombalgias, artrites, dores pós-traumáticas e pós-cirúrgicas(1).
Dados de segurança pré-clínicos Os estudos pré-clínicos conduzidos com Diclofenaco Sódico Gel não revelaram qualquer efeito toxicológico clinicamente relevante.
(1)Mauro Geller1, Abouch Valenty Krymchantowski2, Marcio Steinbruch3, Karin Soares Cunha4, Márcia Gonçalves Ribeiro5, Lisa Oliveira6, David Ozeri7, João Paulo Lima Daher, Utilização do diclofenaco na prática clínica: revisão das evidências terapêuticas e ações farmacológicas, 2012.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Características Farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs).
Mecanismo de ação: a inibição da biossíntese de prostaglandinas pelo diclofenaco tem sido demonstrada em experimentos, e, é considerada uma importante fase de seu mecanismo de ação.
Efeitos farmacodinâmicos: em inflamações de origem traumática ou reumática, Diclofenaco Sódico Gel tem demonstrado aliviar a dor, reduzir o edema e diminuir o tempo para o retorno das funções normais.
Farmacocinética Absorção A quantidade de diclofenaco absorvida através da pele é proporcional ao tempo de contato e à área da pele coberta com o Diclofenaco Sódico Gel, e depende da dose tópica total e da hidratação da pele.
Quantidades de absorção em cerca de 6% da dose de diclofenaco, após aplicação tópica de 2,5 g de diclofenaco sódico por 500 cm2 de pele, foram determinadas, tomando-se como referência a eliminação renal total de diclofenaco sódico comprimidos. A oclusão por um período de 10 horas conduz o aumento de três vezes na quantidade de diclofenaco absorvido.
Distribuição Após aplicação tópica de Diclofenaco Sódico Gel nas articulações dos dedos e no joelho, o diclofenaco pode ser medido no plasma, no tecido e no fluido sinovial. As concentrações plasmáticas máximas do diclofenaco após a administração tópica de Diclofenaco Sódico Gel são cerca de 100 vezes menores do que após a administração oral de comprimidos de diclofenaco sódico. 99,7% do diclofenaco se ligam a proteínas séricas, sobretudo à albumina (99,4%).
Biotransformação A biotransformação do diclofenaco envolve em parte a glicuronização da molécula intacta, mas principalmente a hidroxilação simples e múltipla, resultando em vários metabólitos fenólicos, muitos dos quais são convertidos a conjugados glicuronídeos. Dois desses metabólitos fenólicos são biologicamente ativos, entretanto, em extensão muito menor do que o diclofenaco.
Eliminação O clearance (depuração) sistêmico total do diclofenaco do plasma é de 263 ± 56 ml/min (valor médio ± DP). A meia-vida terminal no plasma é de 1-2 horas. Quatro dos metabólitos, incluindo-se os dois ativos, também têm uma meia-vida plasmática curta de 1-3 horas. Um metabólito, 3’-hidróxi-4’-metóxidiclofenaco tem uma meia-vida plasmática maior.
Entretanto, esse metabólito é virtualmente inativo. O diclofenaco e seus metabólitos são excretados principalmente na urina.
Características nos pacientes Em pacientes portadores de insuficiência renal, não é previsto acúmulo do diclofenaco e de seus metabólitos. Em pacientes com hepatite crônica ou cirrose não descompensada, a cinética e o metabolismo do diclofenaco são os mesmos de pacientes sem problemas hepáticos.
4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade conhecida ao diclofenaco, propilenoglicol, álcool isopropílico ou qualquer outro componente da formulação. O Diclofenaco Sódico Gel é também contraindicado a pacientes nos quais as crises de asma, urticária ou rinite aguda são desencadeadas por ácido acetilsalicílico ou por outras substâncias anti-inflamatórias não esteroidais.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES PRECAUÇÕES
O Diclofenaco Sódico Gel deve ser aplicado somente sobre a pele sã e intacta (ausência de feridas abertas ou escoriações).
Evitar o contato do produto com os olhos e as membranas mucosas. O Diclofenaco Sódico Gel não deve ser ingerido.
ADVERTÊNCIAS
A probabilidade de efeitos colaterais sistêmicos ocorrerem com a aplicação tópica do diclofenaco é pequena, comparada com a frequência de efeitos colaterais do diclofenaco oral. Entretanto, quando diclofenaco sódico é aplicado em áreas de pele relativamente grandes e por prolongado período de tempo, a possibilidade de efeitos colaterais sistêmicos não pode ser excluída. No caso de se prever esse tipo de uso, deve-se consultar as informações de diclofenaco sódico comprimidos.
GRAVIDEZ E LACTAÇÃO
Pela ausência de dados clínicos referentes à utilização de Diclofenaco Sódico Gel durante a gravidez, não se recomenda seu uso durante esse período. Não se prevêem quantidades mensuráveis da substância ativa no leite das lactantes.
Entretanto, não há experiência com Diclofenaco Sódico Gel durante o período de amamentação.
EFEITOS NA HABILIDADE DE DIRIGIR E/OU OPERAR MÁQUINAS
Não são conhecidos.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Até o momento não foram constatadas interações medicamentosas com o uso de Diclofenaco Sódico Gel.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de armazenamento: manter a bisnaga tampada à temperatura ambiente (15°C a 30°C).
Proteger da luz e manter em lugar seco.
Prazo de validade: o prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto após a data de validade. O número do lote e as datas de fabricação e validade deste medicamento estão impressos na embalagem do produto.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
O Diclofenaco Sódico Gel pode ser empregado como adjuvante das outras apresentações de diclofenaco sódico. Aplicar Diclofenaco Sódico Gel sobre a região afetada (conforme a extensão), 3 a 4 vezes ao dia, massageando suavemente. A quantidade necessária depende do tamanho da região afetada. Por exemplo:
2 a 4g de Diclofenaco Sódico Gel é suficiente para tratar uma área aproximadamente de 400 a 800cm 2.
Após a aplicação, as mãos devem ser lavadas, a menos que sejam o local afetado. O Diclofenaco Sódico Gel deve ser aplicado somente sobre a pele sã. A duração do tratamento depende da indicação e da resposta obtida. É recomendado que o tratamento seja revisto após duas semanas.
Uso pediátrico:
O Diclofenaco Sódico Gel não é recomendado para crianças com menos de 14 anos de idade.
Pacientes idosos:
O Diclofenaco Sódico Gel pode ser utilizado por pacientes idosos desde que verificados as contraindicações, precauções e advertências descritas acima.
9. REAÇÕES ADVERSAS Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
Reações locais: ocasionais: dermatite de contato, alérgica ou não (com sintomas e sinais tais como prurido, vermelhidão, edema, pápulas, vesículas, bolhas ou escamação da pele).
Reações sistêmicas: casos isolados: rash (erupção) cutâneo generalizado; reações de hipersensibilidade (ex.: crise asmática, angioedema); reações de fotossensibilidade.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE A baixa absorção sistêmica do diclofenaco tópico torna a superdosagem muito improvável.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
SIGA CORRETAMENTE O MODO DE USAR; NÃO DESAPARECENDO OS SINTOMAS PROCURE ORIENTAÇÃO MÉDICA.
DIZERES LEGAIS:
MS 1.0571.0152 Farm. Resp.: Rander Maia CRF-MG nº 2546
BELFAR LTDA.
Rua Alair Marques Rodrigues, 516 - Belo Horizonte/MG - CEP: 31.560-220 CNPJ: 18.324.343/0001-77 - Indústria Brasileira SAC: 0800 031 0055 Esta bula foi atualizada conforme bula padrão aprovada pela Anvisa em 09/04/2021.
Anexo B Histórico de Alteração para a Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 22/05/2020 05/04/2022 No. Expediente 1611272/20-5 Gerado no momento do peticionamento Assunto 10459 – GENÉRICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula 10452 – GENÉRICO – notificação de texto de bula – publicação de bulário RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente Não se aplica Não se aplica N° do expediente Não se aplica Não se aplica Assunto Não se aplica Não se aplica Data de aprovação Não se aplica Não se aplica Dados das alterações de bulas Itens de bula Inclusão de texto de bula 9.Reações adversas Versões (VP/VPS)
VPS VPS
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DICLOFENACO SÓDICO
Belfar Ltda.
Comprimido revestido 50mg
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:
DICLOFENACO SÓDICO
Medicamento genérico lei nº 9787, de 1999.
APRESENTAÇÃO
Diclofenaco sódico 50 mg - Embalagem contendo 20, 500 e 1000 comprimidos revestidos.
VIA ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
Diclofenaco sódico . . . . . . . . 50mg Excipiente q.s.p . . . . . . . . 1 comprimido Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, amido, estearato de magnésio, povidona, amidoglicolato de sódio, polímero de metacrilato, dióxido de titânio, corante amarelo crepúsculo laca de alumínio, corante vermelho eritrosina laca de alumínio, hipromelose + polietilenoglicol, álcool etílico e água purificada.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:
1. INDICAÇÕES Este medicamento está indicado para o tratamento de:
- Formas degenerativas e inflamatórias de reumatismo: artrite reumatoide; artrite reumatoide ; espondilite anquilosante; osteoartrite e espondilartrite; síndromes dolorosas da coluna vertebral; reumatismo não articular;
- Crises agudas de gota;
- Inflamações pós-traumáticas e pós-operatórias dolorosas e edema, como por exemplo, após cirurgia dentária ou ortopédica;
- Condições inflamatórias e/ou dolorosas em ginecologia, como por exemplo, dismenorreia primária ou anexite;
- Como auxiliar no tratamento de processos infecciosos acompanhados de dor e inflamação de ouvido, nariz ou garganta, como por exemplo, faringoamigdalites, otites. De acordo com os princípios terapêuticos gerais, a doença de fundo deve ser tratada com a terapia básica adequadamente. Febre isolada não é uma indicação.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Diclofenaco Sódico é um produto bem estabelecido.
O diclofenaco sódico tem efeito efetivo especialmente na dor relativa à inflamação tecidual.
Estudos demonstram a diminuição do consumo de narcóticos devido ao decréscimo de dores pósoperatórias, quando 75 mg de diclofenaco sódico é administrado, por via intramuscular, uma ou duas vezes ao dia, ou a mesma dose, por via endovenosa, em infusão de 5 mg/hora. O diclofenaco sódico – entérico e comprimidos – é efetivo na supressão dos sinais de inflamação pós-operatória, especialmente de cirurgia dentária.
Três doses diárias de diclofenaco, 50 mg, aliviaram as dores de diversos tipos de danos teciduais quando comparadas ao placebo em estudo multicêntrico, duplo-cego com 229 pacientes.
Síndromes dolorosas da coluna têm sua intensidade diminuída quando tratadas com diclofenaco, como demonstrou estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego entre 227 pacientes.
Formas degenerativas e inflamatórias de reumatismo podem ser tratadas por diclofenaco. Estudos controlados por placebo demonstraram que o diclofenaco age no tratamento de artrite reumatoide com doses diárias de 75 a 200 mg.
A eficácia de comprimidos revestidos de liberação prolongada de 100 mg de diclofenaco foi avaliada entre 414 pacientes com distúrbios reumáticos, incluindo reumatismo não articular. Observou-se resposta terapêutica satisfatória em 89,4% dos pacientes no 10º dia de tratamento e de 94,7% no 20º dia.
No tratamento de osteoartrite, segundo revisão da literatura internacional (n=15.000), observa-se eficácia na utilização de diclofenaco.
Na espondilite anquilosante observa-se eficácia do tratamento agudo e crônico com diclofenaco para o alívio dos sintomas, sendo ele o agente mais bem tolerado pelos pacientes.
Condições ginecológicas dolorosas, principalmente dismenorreia, são aliviadas pela administração de diclofenaco sódico entre 75 e 150 mg diários.
No tratamento de crises de gota entre 57 pacientes observou-se alívio da dor após 48 horas de tratamento com diclofenaco injetável.
Estudos abertos e controlados demonstraram que anti-inflamatórios não esteroidais, entre eles o diclofenaco sódico, são efetivos no tratamento da cólica biliar.
A administração de 75 mg de diclofenaco, por via oral, foi efetiva no tratamento de 91% dos pacientes com cólica renal aguda após uma hora, em estudo randomizado prospectivo. O alívio foi observado até 3 horas após a administração. A administração de 50 mg ou 75 mg de diclofenaco intramuscular tem a mesma eficácia do estudo acima, mas com início de ação observado após 30 minutos.
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: anti-inflamatórios e antirreumáticos não esteroidais derivados do ácido acético e substâncias relacionadas (código ATC: M01A B05).
Mecanismo de ação Diclofenaco Sódico contém diclofenaco sódico, substância não esteroide, com acentuadas propriedades antirreumática, anti-inflamatória, analgésica e antipirética.
A inibição da biossíntese de prostaglandina, que foi demonstrada em experimentos, é considerada fundamental no seu mecanismo de ação. As prostaglandinas desempenham um importante papel na causa da inflamação, da dor e da febre.
O diclofenaco sódico in vitro não suprime a biossíntese de proteoglicanos na cartilagem, em concentrações equivalentes às concentrações atingidas no homem.
Farmacodinâmica Em doenças reumáticas, as propriedades anti-inflamatória e analgésica de Diclofenaco Sódico fazem com que haja resposta clínica, caracterizada por acentuado alívio de sinais e sintomas, como dor em repouso, dor ao movimento, rigidez matinal e inflamação das articulações, bem como melhora funcional.
Em condições inflamatórias pós-operatórias e pós-traumáticas, o Diclofenaco Sódico alivia rapidamente tanto a dor espontânea quanto a relacionada ao movimento e diminui o inchaço inflamatório e o edema do ferimento.
Estudos clínicos demonstraram que o Diclofenaco Sódico também exerce um pronunciado efeito analgésico na dor moderada e na grave de origem não reumática. Estudos clínicos revelaram que, na dismenorreia primária, o Diclofenaco Sódico é capaz de melhorar a dor e reduzir a intensidade do sangramento.
Farmacocinética - Absorção O diclofenaco é completamente absorvido dos comprimidos gastrorresistentes após sua passagem pelo estômago. Embora a absorção seja rápida, seu início pode ser retardado devido ao revestimento gastrorresistente do comprimido. O pico médio das concentrações plasmáticas de 1,5 mcg/mL (5 mcmol/L) é atingido em média 2 horas após o uso de um comprimido de 50mg.
A passagem dos comprimidos pelo estômago é mais lenta quando ingerido durante ou após as refeições do que quando ingerido antes das refeições, mas a quantidade de diclofenaco absorvida permanece a mesma.
Como aproximadamente metade do diclofenaco é metabolizado durante sua primeira passagem pelo fígado (efeito de “primeira passagem”), a área sob a curva de concentração (AUC) após administração retal ou oral é cerca de metade daquela observada com uma dose parenteral equivalente.
O comportamento farmacocinético não se altera após administrações repetidas. Não ocorre acúmulo desde que sejam observados os intervalos de dosagem recomendados.
Distribuição 99,7% do diclofenaco liga-se a proteínas séricas, predominantemente à albumina (99,4%). O volume de distribuição aparente calculado é de 0,12-0,17 L/kg.
O diclofenaco penetra no fluído sinovial, onde as concentrações máximas são medidas de 2-4 horas após serem atingidos os valores de pico plasmático. A meia-vida aparente de eliminação do fluido sinovial é de 3-6 horas. Duas horas após atingidos os valores de pico plasmático, as concentrações da substância ativa já são mais altas no fluido sinovial que no plasma, permanecendo mais altas por até 12 horas.
O diclofenaco foi detectado em baixa concentração (100 ng/mL) no leite materno em uma lactante. A quantidade estimada ingerida por uma criança que consome leite materno é equivalente a 0,03 mg/kg/dia de dose.
Biotransformação/ metabolismo A biotransformação do diclofenaco ocorre parcialmente por glicuronidação da molécula intacta, mas principalmente por hidroxilação e metoxilação simples e múltipla, resultando em vários metabólitos fenólicos (3’-hidroxi-,4’-hidroxi-, 5- hidroxi-, 4’,5-hidroxi- e 3’-hidroxi-4’-metoxi-diclofenaco), a maioria dos quais são convertidos a conjugados glicurônicos. Dois desses metabólitos fenólicos são biologicamente ativos, mas em extensão muito menor que o diclofenaco.
Eliminação O clearance (depuração) sistêmico total do diclofenaco do plasma é de 263 ± 56 mL/min (valor médio ± DP). A meia- vida terminal no plasma é de 1-2 horas. Quatro dos metabólitos, incluindo os dois ativos, também têm meia-vida plasmática curta de 1-3 horas. Um metabólito, 3’-hidroxi-4’-metoxidiclofenaco, tem meia-vida plasmática mais longa. Entretanto, esse metabólito é virtualmente inativo.
Cerca de 60% da dose administrada é excretada na urina como conjugado glicurônico da molécula intacta e como metabólitos, a maioria dos quais são também convertidos a conjugados glicurônicos. Menos de 1% é excretado como substância inalterada. O restante da dose é eliminada como metabólitos através da bile nas fezes.
Linearidade/ não linearidade A quantidade absorvida é linearmente relacionada à dose.
- Populações especiais Pacientes geriátricos: não foram observadas diferenças idade-dependente relevantes na absorção, metabolismo ou excreção do fármaco.
Insuficiência renal: em pacientes com insuficiência renal não se pode inferir, a partir da cinética de doseúnica, o acúmulo da substância ativa inalterada quando se aplica o esquema normal de dose. A um clearance (depuração) de creatinina < 10 mL/min, os níveis plasmáticos de steady-state (estado de equilíbrio) calculados dos hidróxi metabólitos são cerca de 4 vezes maiores que em indivíduos normais.
Entretanto, os metabólitos são, ao final, excretados através da bile.
Insuficiência hepática: em pacientes com hepatite crônica ou cirrose não descompensada, a cinética e metabolismo do diclofenaco é a mesma que em pacientes sem doença hepática.
Dados de segurança pré-clínicos Dados pré-clínicos de estudos de toxicidade com doses agudas ou repetidas, bem como estudos de genotoxicidade, mutagenicidade, carcinogenicidade com diclofenaco revelaram que diclofenaco nas doses terapêuticas recomendadas não causa nenhum dano específico para humanos. Em estudos préclínicos padrão, não houve nenhuma evidência de que diclofenaco possui potencial efeito teratogênico em camundongos, ratos e coelhos.
O diclofenaco não influencia a fertilidade das matrizes (ratos). Exceto pelos efeitos fetais em doses maternais tóxicas, o desenvolvimento pré, peri e pós-natal da prole também não foi afetado.
A administração de AINEs (incluindo diclofenaco) inibiu a ovulação de coelho e implantação e placentação em ratos, e levou a um fechamento prematuro do canal arterial em ratas grávidas. Doses maternais tóxicas de diclofenaco foram associadas com distocia, gestação prolongada, diminuição da sobrevida fetal e retardo do crescimento intrauterino em ratos. Os leves efeitos do diclofenaco sobre os parâmetros de reprodução e parto, bem como a constrição do canal arterial no útero são consequências farmacológicas desta classe de inibidores da síntese de prostaglandinas (vide “Contraindicações”, “Gravidez e lactação”).
4. CONTRAINDICAÇÕES Este medicamento é contraindicado para:
-Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer outro componente da formulação;
-Úlcera gástrica ou intestinal ativa, sangramento ou perfuração (vide “Advertências e precauções” e “Reações adversas”);
-No öltimo trimestre de gravidez (vide “Gravidez e lactação”);
-Insuficiência hepática;
-Insuficiência renal (GFR < 15 mL/min/1.73m 2);
-Insuficiência cardíaca grave (vide “Advertências e precauções”);
- Como outros agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), Diclofenaco Sódico também é contraindicado em pacientes nos quais o uso de ácido acetilsalicílico ou outros AINEs pode provocar asma, angioedema, urticária ou rinite aguda (isto é, reatividade cruzada induzida por AINE) (vide “Advertências e precauções” e “Reações adversas”).
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com falência hepática e falência renal.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência cardíaca grave (vide “Advertências e precauções”).
No 1º e 2º trimestres este medicamento pertence à categoria de risco de gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.
No 3º trimestre este medicamento pertence à categoria de risco de gravidez D, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Efeitos gastrintestinais Sangramento, ulcerações ou perfuração gastrintestinal, que podem ser fatais, foram relatados com todos os AINEs, incluindo diclofenaco, podendo ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com ou sem sintomas de advertência ou história prévia de eventos gastrintestinais sérios. Estes, em geral, apresentam consequências mais sérias em pacientes idosos. Se ocorrer sangramento ou ulceração gastrintestinal em pacientes recebendo Diclofenaco Sódico, o tratamento deve ser descontinuado.
Assim como com outros AINEs, incluindo diclofenaco, acompanhamento médico rigoroso é imprescindível e deve-se ter cautela particular quando prescrever Diclofenaco Sódico a pacientes com sintomas indicativos de distúrbios gastrintestinais ou histórico sugestivo de ulceração gástrica ou intestinal, sangramento ou perfuração (vide “Reações adversas”). O risco de sangramento gastrintestinal è maior com o aumento das doses de AINEs e em pacientes com histórico de úlcera, complicando particularmente em casos de hemorragia ou perfuração, e em pacientes idosos.
Para reduzir o risco de toxicidade gastrintestinal em pacientes com histórico de úlcera, complicando particularmente em casos de hemorragia ou perfuração, e em pacientes idosos, o tratamento deve ser iniciado e mantido com a menor dose eficaz.
Para estes pacientes, uma terapia concomitante com agentes protetores (ex.: inibidores da bomba de próton) deve ser considerada, e também para pacientes que precisam usar concomitantemente ácido acetilsalicílico em baixa dose ou outros medicamentos que podem aumentar o risco gastrintestinal.
Pacientes com histórico de toxicidade gastrintestinal, particularmente os idosos, devem reportar quaisquer sintomas abdominais não usuais (especialmente sangramento gastrintestinal). Para pacientes tomando medicações concomitantes que podem aumentar o risco de ulceração ou sangramento, como por exemplo, corticoide sistêmicos, anticoagulantes, agentes antiplaquetários ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina recomenda-se cuidado especial ao usar Diclofenaco Sódico (vide “Interações medicamentosas”).
Acompanhamento médico estreito e cautela devem ser exercidos em pacientes com colite ulcerativa ou doença de Crohn, uma vez que esta condição pode ser exacerbada (vide “Reações adversas”).
Os AINEs, incluindo o diclofenaco, podem estar associados ao aumento do risco de vazamento da anastomose gastrintestinal. Recomenda-se acompanhamento médico cuidadoso e cautela ao usar Diclofenaco Sódico após cirurgia gastrointestinal.
Efeitos cardiovasculares O tratamento com AINEs, incluindo o diclofenaco, particularmente em dose elevada e em períodos prolongados, pode ser associado com um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos cardiovasculares graves (incluindo infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral).
O tratamento com Diclofenaco Sódico geralmente não é recomendado a pacientes com doença cardiovascular estabelecida (insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca isquêmica, doença arterial periférica) ou hipertensão não controlada. Se necessário, os pacientes com doença cardiovascular estabelecida, hipertensão não controlada, ou fatores de risco significativos para doença cardiovascular (ex.: hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo) devem ser tratados com Diclofenaco Sódico só depois de cuidadosa avaliação e apenas em doses ≤ 100 mg ao dia, quando o tratamento continuar por mais de 4 semanas.
Como os riscos cardiovasculares do diclofenaco podem aumentar com a dose e duração da exposição, a menor dose diária efetiva deve ser utilizada no menor período possível. A necessidade do paciente para o alívio sintomático e a resposta à terapia deve ser reavaliada periodicamente, especialmente quando o tratamento continuar por mais de 4 semanas.
Os pacientes devem estar atentos para os sinais e sintomas de eventos arterotrombóticos sérios (ex.: dor no peito, falta de ar, fraqueza, fala arrastada), que podem ocorrer sem avisos. Os pacientes devem ser instruídos a procurar o médico imediatamente em caso de um evento como estes.
Efeitos hematológicos Durante o tratamento prolongado com Diclofenaco Sódico, assim como com outros AINEs, é recomendado o monitoramento do hemograma. Assim como outros AINEs, o diclofenaco pode inibir temporariamente a agregação plaquetária. Os pacientes com distúrbios hemostáticos devem ser cuidadosamente monitorados.
Efeitos respiratórios (asma pré-existente) Em pacientes com asma, rinites alérgicas sazonais, inchaço na mucosa nasal (ex.: pólipos nasais), doenças pulmonares obstrutivas crônicas ou infecções crônicas do trato respiratório (especialmente se relacionado a sintomas alérgicos como rinites), reações devido aos AINEs como exacerbação da asma (chamada como intolerância a analgésicos/analgésicos- asma), edema de Quincke ou urticária, são mais frequentes que em outros pacientes. Desta forma, recomenda-se precaução especial para estes pacientes (prontidão para emergência). Esta recomendação aplica-se também a pacientes alérgicos a outras substâncias, como por exemplo, aparecimento de reações cutâneas, prurido ou urticária.
Efeitos hepatobiliares Acompanhamento médico estreito é necessário quando prescrito Diclofenaco Sódico a pacientes com função hepática debilitada, uma vez que esta condição pode ser exacerbada.
Do mesmo modo que com outros AINEs, incluindo diclofenaco, pode ocorrer elevação dos níveis de uma ou mais enzimas hepáticas. Durante tratamentos prolongados com Diclofenaco Sódico (por exemplo, na forma de comprimidos), é recomendado o monitoramento constante da função hepática como medida preventiva. Se os testes anormais para a função hepática persistirem ou piorarem, se os sinais e sintomas clínicos consistentes com a doença hepática se desenvolverem, ou se outras manifestações ocorrerem (ex.:
eosinofilia, rash), Diclofenaco Sódico deve ser descontinuado. Hepatite poderá ocorrer com o uso de diclofenaco sem sintomas prodrômicos.
Deve-se ter cautela ao administrar Diclofenaco Sódico a pacientes com porfiria hepática, uma vez que o medicamento pode desencadear uma crise.
Reações cutâneas Reações cutâneas sérias, algumas delas fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de StevensJohnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente associadas ao uso de AINEs, incluindo Diclofenaco Sódico (vide “Reações adversas”). Os pacientes aparentemente tem maior risco para estas reações logo no início do tratamento, com o início da reação ocorrendo, na maioria dos casos, no primeiro mês de tratamento. Diclofenaco Sódico deve ser descontinuado no primeiro aparecimento de rash cutâneo, lesões nas mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.
Assim como com outros AINEs, reações alérgicas incluindo reações anafiláticas/anafilactoides, podem também ocorrer em casos raros com diclofenaco, sem exposição prévia ao medicamento.
Efeitos renais Como retenção de líquidos e edema foram reportados em associação à terapia com AINEs, incluindo diclofenaco, deve ser dedicada atenção especial a pacientes com deficiência da função cardíaca ou renal, história de hipertensão, pacientes idosos, pacientes sob tratamento concomitante com diuréticos ou outros medicamentos que podem impactar significativamente na função renal e àqueles com depleção substancial do volume extracelular de qualquer origem, por exemplo, nas condições pré ou pós-operatória no caso de cirurgias de grande porte (vide “Contraindicações”). Nestes casos, ao utilizar Diclofenaco Sódico é recomendado o monitoramento da função renal como medida preventiva. A descontinuação do tratamento é seguida pela recuperação do estado de pré-tratamento.
Interações com AINEs O uso concomitante de Diclofenaco Sódico com outros AINEs sistêmicos incluindo inibidores seletivos da COX-2 deve ser evitado devido ao potencial aumento de reações adversas (vide “Interações medicamentosas”).
Mascarando sinais de infecções Assim como outros AINES, diclofenaco pode mascarar os sinais e sintomas de infecção devido a suas propriedades farmacodinâmicas.
Excipientes especiais Diclofenaco Sódico comprimido revestido de liberação retardada contém lactose e, desta forma, não é recomendado para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase grave ou mal absorção glicose-galactose.
Pacientes idosos Recomenda-se precaução por patologias associadas, especialmente em pacientes idosos debilitados ou naqueles com baixo peso corporal.
Crianças e adolescentes Devido a sua dosagem, o Diclofenaco Sódico não é indicado para pacientes abaixo de 18 anos de idade.
Gravidez e lactação - Mulheres em idade fértil Não há dados para sugerir qualquer recomendação para mulheres em idade fértil.
- Gravidez Não há dados suficientes sobre o uso de diclofenaco em mulheres grávidas. Alguns estudos epidemiológicos sugerem um risco aumentado de aborto espontâneo após o uso de um inibidor de síntese de prostaglandina (como os AINEs) no início da gravidez, no entanto, os dados gerais são inconclusivos.
Diclofenaco Sódico não deve ser usado nos 2 primeiros trimestres de gravidez a não ser que o benefício esperado para mãe justifique o risco potencial para o feto. Risco de insuficiência renal fetal com oligodrâmnios foram observados quando AINEs (incluindo diclofenaco) foram usados a partir da vigésima semana de gravidez.
Assim como outros AINEs, o uso de diclofenaco é contraindicado nos três últimos meses de gestação pela possibilidade de ocorrer inércia uterina e/ou fechamento prematuro do canal arterial (vide “Contraindicações” e “Dados de segurança prè-clínicos”).
No 1º e 2º trimestres este medicamento pertence à categoria de risco de gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.
No 3º trimestre este medicamento pertence à categoria de risco de gravidez D, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
- Lactação Assim como outros AINEs, pequenas quantidades de diclofenaco passam para o leite materno. Desta forma, Diclofenaco Sódico não deve ser administrado durante a amamentação para evitar efeitos indesejáveis na criança.
- Fertilidade Assim como outros AINEs, o uso de Diclofenaco Sódico pode prejudicar a fertilidade feminina e, por isto, que deve ser evitado por mulheres que estão tentando engravidar. Para mulheres que tenham dificuldade de engravidar ou cuja fertilidade está sob investigação, a descontinuação do Diclofenaco Sódico deve ser considerada.
Habilidade de dirigir e/ou operar máquinas É improvável que o uso de Diclofenaco Sódico afete a capacidade de dirigir, operar máquinas ou fazer outras atividades que requeiram de atenção especial.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As interações a seguir incluem aquelas observadas com Diclofenaco Sódico comprimidos revestidos de liberação retardada e/ou outras formas farmacêuticas contendo diclofenaco.
Interações observadas a serem consideradas - inibidores da CYP2C9: recomenda-se precaução ao prescrever diclofenaco com inibidores da CYP2C9 (tais como voriconazol), o que poderia resultar em um aumento significativo nas concentrações de pico plasmático e exposição ao diclofenaco;
- lítio: se usados concomitantemente, diclofenaco pode elevar as concentrações plasmáticas de lítio. Neste caso, recomenda-se monitoramento do nível de lítio sérico;
- digoxina: se usados concomitantemente, diclofenaco pode elevar as concentrações plasmáticas de digoxina. Neste caso, recomenda-se monitoramento do nível de digoxina sérica;
- diuréticos e agentes anti-hipertensivos: assim como outros AINEs, o uso concomitante de diclofenaco com diuréticos ou anti-hipertensivos (ex.: betabloqueadores, inibidores da ECA), pode diminuir o efeito anti-hipertensivo.
Desta forma, esta combinação deve ser administrada com cautela e pacientes, especialmente idosos, devem ter sua pressão sanguínea periodicamente monitorada. Os pacientes devem estar adequadamente hidratados e deve-se considerar o monitoramento da função renal após o início da terapia concomitante e periodicamente durante o tratamento, particularmente para diuréticos e inibidores da ECA, devido ao aumento do risco de nefrotoxicidade (vide “Advertências e precauções”);
- ciclosporina e tacrolimo: diclofenaco, assim como outros AINEs, pode aumentar a toxicidade nos rins, causada pela ciclosporina e tacrolimo, devido ao seu efeito nas prostaglandinas renais. Desta forma, diclofenaco deve ser administrado em doses inferiores àquelas usadas em pacientes que não estão em tratamento com ciclosporina ou tacrolimo;
- medicamentos conhecidos por causar hipercalemia: o tratamento concomitante com diuréticos poupadores de potássio, ciclosporina, tacrolimo ou trimetoprima podem ser associados com o aumento dos níveis sèricos de potássio, que deve ser monitorado frequentemente (vide “Advertências e precauções”);
- antibacterianos quinolônicos: houve relatos isolados de convulsões que podem estar associadas ao uso concomitante de quinolonas e AINEs.
Interações previstas a serem consideradas - outros AINEs e corticoides: a administração concomitante de diclofenaco com outros AINEs sistêmicos ou corticoides, pode aumentar a frequência de efeitos gastrintestinais indesejados (vide “Advertências e precauções”);
- anticoagulantes e agentes antiplaquetários: deve-se ter cautela no uso concomitante uma vez que pode aumentar o risco de hemorragias (vide “Advertências e precauções”). Embora investigações clínicas não indiquem que diclofenaco possa afetar a ação dos anticoagulantes, existem relatos do aumento do risco de hemorragia em pacientes recebendo diclofenaco e anticoagulantes concomitantemente. Desta maneira, recomenda-se monitoramento próximo nestes pacientes;
- inibidores seletivos da recaptação da serotonina: a administração concomitante com AINEs sistêmicos, incluindo diclofenaco e inibidores seletivos da recaptação da serotonina, pode aumentar o risco de sangramento gastrintestinal (vide “Advertências e precauções”);
- antidiabéticos: estudos clínicos têm demonstrado que o diclofenaco pode ser administrado juntamente com agentes antidiabéticos orais sem influenciar em seus efeitos clínicos. Entretanto, existem relatos isolados de efeitos hipo e hiperglicemiantes, determinando a necessidade de ajuste posológico dos agentes antidiabéticos durante o tratamento com diclofenaco. Por esta razão, o monitoramento dos níveis de glicose no sangue deve ser realizado como medida preventiva durante a terapia concomitante;
Houve também relatos isolados de acidose metabólica quando diclofenaco foi coadministrado com metformina, principalmente em pacientes com insuficiência renal pré-existente.
- fenitoína: quando se utiliza fenitoína concomitantemente com o diclofenaco, o acompanhamento das concentrações plasmáticas de fenitoína é recomendado devido a um esperado aumento na exposição à fenitoína;
- metotrexato: deve-se ter cautela quando AINEs, incluindo diclofenaco, são administrados menos de 24 horas antes ou após tratamento com metotrexato uma vez que pode elevar a concentração sérica do metotrexato, aumentando a sua toxicidade;
- indutores da CYP2C9: cautela é recomendada na coprescrição de diclofenaco e indutores da CYP2C9 (tais como a rifampicina), o que poderia resultar em uma diminuição significativa na concentração plasmática e exposição do diclofenaco.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
O produto deve ser guardado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
O prazo de validade é de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O comprimido circular, liso de coloração rosa a avermelhado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de usar Como uma recomendação geral, a dose deve ser individualmente ajustada. As reações adversas podem ser minimizadas utilizando a menor dose efetiva no período de tempo mais curto necessário para controlar os sintomas (vide “Advertências e precauções”).
Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com auxílio de um líquido, preferencialmente antes das refeições.
Posologia População alvo geral: adultos A dose inicial diária recomendada é de 100 mg a 150 mg.
Para casos mais leves, assim como para terapia de longo prazo, 75 a 100 mg por dia são, geralmente, suficientes. A dose total diária deve ser dividida em 2 a 3 doses.
Para suprimir a dor noturna e a rigidez matinal, o tratamento com comprimidos durante o dia pode ser suplementado pela administração de supositórios ao deitar (até uma dose diária máxima de 150 mg).
No tratamento da dismenorreia primária, a dose diária, que deve ser individualmente adaptada, é geralmente de 50 a 150 mg. Inicialmente devem ser administradas doses de 50 a 100 mg e, se necessário, estas doses devem ser elevadas no decorrer de vários ciclos menstruais até o máximo de 200 mg/dia. O tratamento deve iniciar-se aos primeiros sintomas e, dependendo da sintomatologia, continuar por alguns dias.
Populações especiais Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos de idade) Devido a sua dosagem, Diclofenaco Sódico não é indicado para pacientes abaixo de 18 anos de idade.
Pacientes geriátricos (65 anos ou mais) Em geral, nenhum ajuste na dose inicial é necessário para pacientes idosos. Entretanto, precaução é indicada por patologias associadas, especialmente para pacientes idosos debilitados ou aqueles com baixo peso corporal (vide “Advertências e precauções”).
Doença cardiovascular estabelecida ou fatores de risco cardiovascular significativos O tratamento com Diclofenaco Sódico geralmente não é recomendado em pacientes com doença cardiovascular estabelecida ou hipertensão não controlada. Se necessário, pacientes com doença cardiovascular estabelecida, hipertensão não controlada, ou fatores de risco significativos para doenças cardiovasculares, devem ser tratados com Diclofenaco Sódico somente após avaliação cuidadosa e somente para doses diárias ≤ 100 mg, se tratados por mais do que 4 semanas (vide “Advertências e precauções”).
Insuficiência renal Diclofenaco Sódico é contraindicado a pacientes com insuficiência renal (GFR < 15 mL/min/1.73m2) (vide “Contraindicações”).
Não foram realizados estudos específicos em pacientes com insuficiência renal, portanto não pode ser feita recomendação no ajuste específico da dose. Recomenda-se cautela quando Diclofenaco Sódico é administrado a pacientes com insuficiência renal (vide “Advertências e precauções”).
Insuficiência hepática Diclofenaco Sódico è contraindicado a pacientes com insuficiência hepática (vide “Contraindicações”).
Não foram realizados estudos específicos em pacientes com insuficiência hepática, portanto não pode ser feita recomendação no ajuste específico da dose. Recomenda-se cautela quando Diclofenaco Sódico é administrado a pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (vide “Advertências e precauções”).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas a medicamento de estudos clínicos, relatos espontâneos e casos de literatura estão listados pelo sistema MedDRA de classe de órgão. Dentro de cada classe de órgão, as reações adversas estão ordenadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações estão apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa segue a seguinte convenção (CIOMS III):
Muito comum: > 1/10 Comum: ≥ 1/100; < 1/10 Incomum: ≥ 1/1.000; < 1/100 Rara: ≥ 1/10.000; < 1/1.000 Muito rara: < 1/10.000 As reações adversas a seguir incluem aquelas reportadas com Diclofenaco Sódico comprimidos e/ou outras formas farmacêuticas contendo diclofenaco em uso por curto ou longo prazo.
- Sangue e distúrbios do sistema linfático Muito rara: trombocitopenia, leucopenia, anemia (incluindo hemolítica e aplástica) e agranulocitose.
- Distúrbios do sistema imunológico Rara: reações de hipersensibilidade, anafiláticas e anafilactoides (incluindo hipotensão e choque).
Muito rara: angioedema (incluindo edema facial).
- Distúrbios psiquiátricos Muito rara: desorientação, depressão, insônia, pesadelos, irritabilidade, distúrbios psicóticos.
-Distúrbios do sistema nervoso Comum: cefaleia, tontura.
Rara: sonolência.
Muito rara: parestesia, distúrbios da memória, convulsões, ansiedade, tremores, meningite asséptica, disgeusia, acidente cerebrovascular.
-Distúrbios oculares Muito rara: deficiência visual, visão borrada, diplopia.
- Distúrbios do labirinto e do ouvido Comum: vertigem.
Muito rara: zumbido, deficiência auditiva.
- Distúrbios cardíacos Incomum*: infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, palpitação, dores no peito.
Frequência desconhecida: Síndrome de Kounis.
- Distúrbios vasculares Muito rara: hipertensão, vasculite.
- Distúrbios mediastinal, torácico e respiratório Rara: asma (incluindo dispneia).
Muito rara: pneumonite.
- Distúrbios do trato gastrintestinal Comum: náusea, vômito, diarreia, dispepsia, cólicas abdominais, flatulência, diminuição do apetite.
Rara: gastrites, sangramento gastrintestinal, hematêmese, diarreia sanguinolenta, úlcera gastrintestinal (com ou sem sangramento, estenose gastrointestinal ou perfuração, podendo conduzir a peritonite).
Muito rara: colites (incluindo colite hemorrágica, colite isquêmica e exacerbação da colite ulcerativa ou doença de Crohn), constipação, estomatite, glossite, distúrbios esofágicos, doença intestinal diafragmática, pancreatite.
- Distúrbios hepatobiliares Comum: elevação das transaminases.
Rara: hepatite, icterícia, distúrbios hepáticos.
Muito rara: hepatite fulminante, necrose hepática, insuficiência hepática.
- Pele e distúrbios dos tecidos subcutâneos Comum: rash.
Rara: urticária.
Muito rara: dermatite bolhosa, eczema, eritema, eritema multiforme, síndrome de StevensJohnson, síndrome de Lyell (necrólise epidérmica tóxica), dermatite esfoliativa, alopecia, reação de fotossensibilidade, púrpura, púrpura de Henoch- Schonlein e prurido.
- Distúrbios urinários e renais Muito rara: lesão renal aguda (insuficiência renal aguda), hematúria, proteinúria, síndrome nefrótica, nefrite tubulointersticial, necrose papilar renal.
- Distúrbios gerais e no local da administração Rara: edema.
* A frequência reflete os dados do tratamento de longo prazo com uma dose elevada (150mg por dia).
Descrição das reações adversas selecionadas Eventos aterotrombóticos Dados de meta-análise e farmacoepidemiológicos apontam em relação a um pequeno aumento do risco de eventos aterotrombóticos (ex.: infarto do miocárdio), associado ao uso de diclofenaco, particularmente em doses elevadas (150 mg por dia) e durante tratamento de longo prazo (vide “Advertências e precauções”).
Efeitos visuais Distúrbios visuais, tais como deficiência visual, visão borrada ou diplopia, parecem ser efeitos da classe AINEs e são geralmente reversíveis com a descontinuação. Um mecanismo provável para os distúrbios visuais é a inibição da síntese das prostaglandinas e outros compostos relacionados que alteram a regulação do fluxo sanguíneo da retina resultando em potenciais alterações da visão. Se estes sintomas ocorrem durante o tratamento com diclofenaco, um exame oftalmológico pode ser considerado para excluir outras causas.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE Sintomas Não há quadro clínico típico associado à superdose com diclofenaco.
A superdose pode causar sintomas tais como vômito, hemorragia gastrintestinal, diarreia, tontura, zumbido ou convulsões. No caso de intoxicação significante, insuficiência aguda nos rins e insuficiência no fígado podem ocorrer.
Tratamento O tratamento de intoxicações agudas com AINEs, incluindo diclofenaco, consiste essencialmente em medidas sintomáticas e de suporte. Tratamento sintomático e de suporte deve ser administrado em caso de complicações tais como hipotensão, insuficiência renal, convulsões, distúrbios gastrintestinais e depressão respiratória.
Medidas específicas tais como diurese forçada, diálise ou hemoperfusão provavelmente não ajudam na eliminação de AINEs, incluindo diclofenaco, devido a seu alto índice de ligação à proteínas e metabolismo extenso.
Em casos de superdose potencialmente tóxica, a ingestão de carvão ativado pode ser considerada para descontaminação do estômago (ex.: lavagem gástrica e vômito) após a ingestão de uma superdose potencialmente letal.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS:
MS 1.0571.0152 Farm. Resp.: Rander Maia CRF-MG nº 2546
BELFAR LTDA.
Rua Alair Marques Rodrigues, 516 - Belo Horizonte/MG - CEP: 31.560-220 CNPJ: 18.324.343/0001-77 - Indústria Brasileira SAC: 0800 031 0055
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi autorizada conforme a bula padrão aprovada pela Anvisa 03/09/2021.
Anexo B Histórico de Alteração para a Bula Dados da petição/notificação que altera bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 22/05/2020 05/04/2022 No.
Expediente 1611272/20-5 Gerado no momento do peticionamento Assunto 10459 – GENÉRICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula 10452 – GENÉRICO – notificação de texto de bula – publicação de bulário RDC 60/12 Data do expediente Não se aplica N° do expediente Não se aplica Assunto Não se aplica Data de aprovação Não se aplica Dados das alterações de bulas Itens de bula Inclusão de texto de bula Versões (VP/VPS)
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5.Advertências e precauções Não se aplica Não se aplica Não se aplica Não se aplica 9.Reações adversas
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