imipenem + cilastatina

ANTIBIÓTICOS DO BRASIL LTDA - 05439635000103 BULA DO MÉDICO

imipeném monoidratado 500 mg e cilastatina sódica 500 mg “Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999” Pó para solução injetável imipeném monoidratado e cilastatina sódica “Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999”

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome genérico: imipeném monoidratado e cilastatina sódica.

APRESENTAÇÕES

imipeném e cilastatina 500 mg: cada frasco-ampola contém imipeném monoidratado equivalente a 500 mg de imipeném e cilastatina sódica equivalente a 500 mg de cilastatina na forma de pó para solução injetável. Embalagem com 10 frascos-ampola.

imipeném e cilastatina 500 mg (Sistema Fechado de Infusão): cada frasco-ampola contém imipeném monoidratado equivalente a 500 mg de imipeném e cilastatina sódica equivalente a 500 mg de cilastatina na forma de pó para solução injetável. Embalagem com 10 frascos-ampola e 10 bolsas de diluente com 100 mL de NaCl 0,9%.

USO INTRAVENOSO USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 MESES COMPOSIÇÃO

Ingredientes ativos: cada frasco-ampola contém 530 mg de imipeném monoidratado equivalente a 500 mg de imipeném e 530,7 mg de cilastatina sódica equivalente a 500 mg de cilastatina.

Ingredientes inativos: bicarbonato de sódio.

Imipeném e cilastatina contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Tratamento A atividade de imipeném e cilastatina contra um espectro excepcionalmente amplo de patógenos o torna particularmente útil para o tratamento de infecções polimicrobianas e mistas, aeróbicas e anaeróbicas, assim como para a terapêutica inicial anterior à identificação do organismo causador da infecção.

Imipeném e cilastatina é indicado para o tratamento das seguintes infecções, quando causadas por organismos suscetíveis:

- infecções intra-abdominais;

- infecções do trato respiratório inferior;

- infecções ginecológicas;

- septicemias;

- infecções do trato geniturinário;

- infecções dos ossos e articulações;

- infecções de pele e tecidos moles;

- endocardite.

Imipeném e cilastatina é indicado para o tratamento de infecções mistas causadas por cepas suscetíveis de bactérias aeróbicas e anaeróbicas. A maioria dessas infecções está associada à contaminação pela flora fecal ou pela flora originada da vagina, pele e boca. O Bacteroides fragilis é o patógeno anaeróbico mais comumente encontrado nessas infecções mistas e é usualmente resistente aos aminoglicosídeos, cefalosporinas e penicilinas; de qualquer maneira, esse patógeno é usualmente suscetível ao imipeném e cilastatina.

Imipeném e cilastatina demonstrou eficácia contra muitas infecções causadas por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, aeróbicas e anaeróbicas, resistentes às cefalosporinas, incluindo cefazolina, cefoperazona, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima, moxalactam, cefamandol, ceftazidima e ceftriaxona. De forma semelhante, muitas infecções causadas por organismos resistentes aos aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina, tobramicina) e/ou penicilinas (ampicilina, carbenicilina, penicilina-G, ticarcilina, piperacilina, azlocilina e mezlocilina) respondem ao tratamento com imipeném e cilastatina.

Imipeném e cilastatina não é indicado para o tratamento de meningite.

Profilaxia Imipeném e cilastatina também é indicado para a prevenção de certas infecções pós-operatórias, em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos contaminados ou potencialmente contaminados ou nos casos em que a ocorrência de infecção pós-operatória possa ser particularmente grave.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Em um estudo clínico aberto, com comparador ativo, a eficácia de um esquema de 2 doses de imipeném e cilastatina (2 g/2 g), um esquema de quatro doses de imipeném e cilastatina (3 g/3 g) versus um esquema de 3 doses de cefuroxima/metronidazol (3 g/1 g) foi avaliado em 254 pacientes submetidos a cirurgias colorretais.

A eficácia foi definida como a prevenção de infecções locais pós-cirúrgicas em 6 e 8 semanas após a cirurgia. As taxas de infecção nos grupos de imipeném e cilastatina tratados com 2 g/2 g, 3 g/3 g e cefuroxima/metronidazol foram de 40%, 32% e 28%, respectivamente. O estudo mostrou que a administração de imipeném e cilastatina em esquemas de quatro (3 g/3 g) ou duas doses (2 g/2 g) é comparável ao esquema de 3 doses de cefuroxima/metronidazol para a prevenção de infecções pós-cirúrgicas graves.

Em um estudo multicêntrico aberto, a eficácia do imipeném e cilastatina foi avaliada em 135 pacientes (média de idade de 50 anos, variação de 15-91 anos) com bacteremia e sinais clínicos de infecção.

Foram administrados imipeném e cilastatina a cada 6 horas durante uma média de 13 dias (intervalo de 2 a 42 dias) em uma dose média de 2,1 g/2,1 g por dia (variação de 0,75 g/0,75 g a 4 g/4 g). A fonte de bacteremia foi definida em 124 pacientes e incluiu infecção do trato urinário (30), abscesso intra-abdominal (23), 1 infecção respiratória (22), infecção da pele e anexos (18), abscesso pélvico (12), endocardite (11), dispositivo intravascular infectado (5) e infecção articular (3). O tratamento com imipeném e cilastatina resultou na erradicação bem-sucedida de 98% dos 153 isolados de patógenos infectantes, e 90% dos pacientes foram considerados curados ou com melhora clínica.

Em outro estudo multicêntrico, a eficácia de imipeném e cilastatina foi avaliada em 256 de 338 pacientes admitidos (média de idade de 52 anos, variação de 23 a 87 anos) para 286 infecções graves a moderadamente graves microbiologicamente comprovadas que incluíram infecção do trato respiratório (54), infecção abdominal (73), infecção da pele e tecidos moles (67), infecção do trato urinário (50), infecção sistêmica (22), infecção ginecológica (16) e outras infecções (4).

Foi administrada uma dose média de 1,6 g/1,6 g (variação de 1 g/1 g a 3 g/3 g) ao dia de imipeném e cilastatina durante em média 8,4 dias (intervalo de 1 a 30 dias). O tratamento com imipeném e cilastatina resultou na erradicação bem-sucedida de 79% dos patógenos e 92% dos pacientes foram considerados curados ou com melhora clínica.

Em uma meta-análise retrospectiva de 7 estudos multicêntricos, a eficácia do imipeném e cilastatina foi avaliada em 1243 infecções de 1186 pacientes (faixa etária média de 40 a 52 anos), dos quais 23% a 46% foram considerados criticamente doentes, e 69% a 95% apresentavam outra(s) doença(s) subjacente(s). Noventa por cento (90%) dos pacientes foram tratados com doses diárias ≤ 2 g/2 g de imipeném e cilastatina. A eficácia clínica global (definida como cura ou melhora) foi demonstrada em 92% das infecções. A eficácia clínica da terapia com imipeném e cilastatina para infecções em vários sistemas corporais variou de 83% a 95%, e as taxas de erradicação bacteriana variaram de 75% a 98%, conforme descrito na tabela abaixo:

Sistema Corporal N° de infecções curadas e melhoradas/N° de infecções (%) Taxas de Erradicação (%) Pele e Tecidos Moles 310/326 (95) 85% Respiratório 202/238 (85) 76% Geniturinário 294/309 (95) 75% (trato urinário) 95% (trato genital) Intra-abdominal 161/176 (91) 87% Septicemia/endocardite 107/113 (95) 98% Ossos e articulações 70/75 (93) 84% Outros* 5/6 (83) Não disponível Total 1.149/1.243 (92) Não disponível Nota: como alguns pacientes apresentavam mais do que uma infecção, o número total de infecções é maior que o número total de pacientes.

* Inclui otite aguda e crônica, mastoidite e abscesso cerebral.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacologia Clínica Imipeném e cilastatina é um antibiótico betalactâmico de amplo espectro, apresentado em formulação para infusão intravenosa. Este medicamento consiste em dois componentes: (1) imipeném, o qual pertence à classe de antibióticos betalactâmicos, as tienamicinas; e (2) cilastatina sódica, um inibidor enzimático específico, que bloqueia o metabolismo renal do imipeném e aumenta substancialmente sua concentração no trato urinário. A proporção, em termos de peso, do imipeném e da cilastatina sódica neste produto é de 1:1.

A classe de antibióticos das tienamicinas, à qual o imipeném pertence, caracteriza-se por um potente espectro de ação bactericida, mais amplo do que o proporcionado por qualquer outro antibiótico estudado.

Farmacologia Humana: administração intravenosa Imipeném Em voluntários normais, a infusão intravenosa de imipeném e cilastatina durante 20 minutos resultou em níveis de picos plasmáticos de imipeném que variaram de 12 a 20 mcg/mL com a dose de 250 mg, de 21 a 58 mcg/mL com a dose de 500 mg, e de 41 a 83 mcg/mL com a dose de 1.000 mg. Os níveis médios dos picos plasmáticos de imipeném após doses de 250, 500 e 1.000 mg foram de 17, 39 e 66 mcg/mL, respectivamente. Nessas doses, os níveis plasmáticos da atividade antimicrobiana de imipeném diminuem para < 1 mcg/mL ou menos em 4 a 6 horas.

A meia-vida plasmática de imipeném foi de uma hora. Aproximadamente 70% do antibiótico administrado foi recuperado intacto na urina no período de 10 horas, e não foi detectável excreção urinária adicional do fármaco. As concentrações urinárias de imipeném superaram 10 mcg/mL por até 8 horas após uma dose de 500 mg de imipeném e cilastatina.

O restante da dose administrada foi recuperado na urina na forma de metabólitos antibacterialmente inativos e a eliminação fecal de imipeném é basicamente nula.

Não foi observado nenhum acúmulo de imipeném no plasma ou na urina com a administração de imipeném e cilastatina a cada 6 horas em pacientes com função renal normal. A administração concomitante de imipeném e cilastatina com probenecida resultou em aumentos mínimos nos níveis plasmáticos e na meia-vida plasmática do imipeném. A recuperação urinária do princípio ativo (não metabolizado) imipeném diminuiu para aproximadamente 60% da dose quando imipeném e cilastatina foi administrado com a probenecida.

Quando administrado isoladamente, o imipeném é metabolizado pelos rins pela desidropeptidase-I. As recuperações urinárias individuais variaram de 5 a 40%, com recuperação média de 15-20% em vários estudos. A taxa de ligação do imipeném a proteínas séricas humanas é de aproximadamente 20%.

2 Níveis de imipeném nos tecidos e fluidos corporais após uma dose de 1 grama de imipeném e cilastatina IV Local mcg/mL ou mcg/g de tecido Tempo de Amostragem (h) Humor vítreo 3,4 3,5 Humor aquoso 2,99 2 Tecido pulmonar 5,6 1 Esputo 2,1 1 1 Pleural 22 Peritoneal 23,9 2 Bile 5,3 2,25

FCE

meninges não inflamadas meninges inflamadas 1 2,6 4 2 Fluido prostático 0,2 1 - 1,5 Tecido prostático 5,3 1 – 2,75 Tubas uterinas 13,6 1 Endométrio 11,1 1 Miométrio 5 1 Osso 2,6 1 Fluido intersticial 16,4 1 Pele 4,4 1 Fáscia 4,4 1 Cilastatina A cilastatina é um inibidor específico da enzima desidropeptidase-I, que inibe efetivamente o metabolismo do imipeném, de forma que a administração concomitante de imipeném com a cilastatina permite que sejam atingidos níveis antibacterianos terapêuticos de imipeném tanto na urina como no plasma.

Após uma infusão intravenosa de 20 minutos de imipeném e cilastatina, os níveis plasmáticos de pico da cilastatina variaram de 21 a 26 mcg/mL para a dose de 250 mg, de 21 a 55 mcg/mL para a dose de 500 mg e de 56 a 88 mcg/mL para a dose de 1000 mg. A média dos picos de níveis plasmáticos de cilastatina após doses de 250, 500 e 1000 mg foram de 22, 42, e 72 mcg/mL, respectivamente. A meia vida plasmática da cilastatina é de aproximadamente 1 hora.

Aproximadamente 70-80% da dose de cilastatina foram recuperados de forma inalterada na urina como fármaco original no período de 10 horas após a administração de imipeném e cilastatina. Subsequentemente, não foi detectada mais cilastatina na urina. Aproximadamente 10% foram encontrados como metabólito N-acetil, o qual teve atividade inibitória contra a desidropeptidase comparável à do fármaco-mãe. A atividade da desidropeptidase-I nos rins retorna aos níveis normais logo após a eliminação da cilastatina da circulação sanguínea.

A administração concomitante de imipeném e cilastatina com a probenecida dobrou o nível plasmático e a meia vida da cilastatina, porém não apresentou nenhum efeito sobre a recuperação urinária da cilastatina. A taxa de ligação da cilastatina a proteínas séricas humanas é de aproximadamente 40%.

Microbiologia Imipeném e cilastatina é um potente inibidor da síntese da parede celular bacteriana e é bactericida contra um amplo espectro de patógenos - Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbicos e anaeróbicos.

Imipeném e cilastatina compartilha com as cefalosporinas e penicilinas mais novas um amplo espectro de atividade contra as espécies Gram-negativas, mas é único no que diz respeito à retenção da elevada potência contra espécies Gram-positivas, previamente associadas apenas aos antibióticos betalactâmicos mais antigos, cujo espectro de atividade era menos amplo. O espectro de atividade de imipeném e cilastatina inclui Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Bacteroides fragilis, um grupo diverso de patógenos problemáticos, comumente resistentes a outros antibióticos.

Imipeném e cilastatina é resistente à degradação por betalactamases bacterianas, o que o torna ativo contra uma alta porcentagem de microrganismos, tais como:

Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. e Enterobacter spp., cuja resistência é inerente à maioria dos antibióticos betalactâmicos.

O espectro antibacteriano de imipeném e cilastatina é mais amplo do que o de qualquer outro antibiótico estudado e inclui praticamente todos os patógenos de importância clínica. Os organismos contra os quais imipeném e cilastatina é usualmente ativo in vitro são:

Aeróbicos Gram-negativos: Achromobacter spp.; Acinetobacter spp. (anteriormente Mima-Herellea);Aeromonas hydrophila; Alcaligenes spp.; Bordetella bronchicanis; Bordetella bronchiseptica; Bordetella pertussis; Brucella melitensis; Campylobacter spp.; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp.; Citrobacter koseri (anteriormente Citrobacter diversus); Citrobacter freundii; Eikenella corrodens; Enterobacter spp.; Enterobacter aerogenes; Enterobacter agglomerans;

Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de betalactamase);

Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Klebsiella spp.; Klebsiella oxytoca; Klebsiella ozaenae; Klebsiella pneumoniae; Moraxella spp.; Morganella morganii (anteriormente Proteus morganii); Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Neisseria meningitidis; Pasteurella spp.; Pasteurella multocida; Plesiomonas shigelloides; Proteus spp.; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia spp.; Providencia alcalifaciens; Providencia rettgeri (anteriormente Proteus rettgeri); Providencia stuartii; Pseudomonas spp.**; Pseudomonas aeruginosa; Pseudomonas fluorescens; Burkholderia pseudomallei (anteriormente Pseudomonas pseudomallei); Pseudomonas putida; Burkholderia stutzeri (anteriormente Pseudomonas stutzeri); Salmonella spp.; Salmonella typhi; Serratia spp.; Serratia proteamaculans (anteriormente Serratia liquefaciens); Serratia marcescens; Shigella spp.; Yersinia spp. (anteriormente Pasteurella);

Yersinia enterocolitica; Yersinia pseudotuberculosis.

**Xanthomonas maltophilia (anteriormente Pseudomonas maltophilia) e algumas cepas de Burkholderia cepacia (anteriormente Pseudomonas cepacia) não são, em geral, suscetíveis a imipeném e cilastatina.

Aeróbicos Gram-positivos: Bacillus spp.; Enterococcus faecalis; Erysipelothrix rhusiopathiae; Listeria monocytogenes; Nocardia spp.; Pediococcus spp.;

Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Staphylococcus 3 saprophyticus; Streptococcus agalactiae; estreptococos do grupo C; estreptococos do grupo G; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; estreptococos do grupo viridans (incluindo cepas alfa e gama-hemolíticas).

Enterococcus faecium e estafilococos resistentes à meticilina não são suscetíveis a imipeném e cilastatina.

Anaeróbicos Gram-negativos: Bacteroides spp.; Bacteroides distasonis; Bacteroides fragilis; Bacteroides ovatus; Bacteroides thetaiotaomicron; Bacteroides uniformis; Bacteroides vulgatus; Bilophila wadsworthia; Fusobacterium spp.; Fusobacterium necrophorum; Fusobacterium nucleatum; Porphyromonas asaccharolytica (anteriormente Bacteroides asaccharolyticus); Prevotella bivia (anteriormente Bacteroides bivius); Prevotella disiens (anteriormente Bacteroides disiens); Prevotella intermedia (anteriormente Bacteroides intermedius); Prevotella melaninogenica (anteriormente Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.

Anaeróbicos Gram-positivos: Actinomyces spp.; Bifidobacterium spp.; Clostridium spp.; Clostridium perfringens; Eubacterium spp.; Lactobacillus spp.;

Mobiluncus spp.; Microaerophilic streptococcus; Peptococcus spp.; Peptostreptococcus spp.; Propionibacterium spp. (incluindo P. acnes).

Outros: Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium smegmatis.

Testes in vitro mostram que, contra alguns isolados de Pseudomonas aeruginosa, o imipeném age de forma sinérgica com os antibióticos aminoglicosídeos.

4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Gerais Há algumas evidências clínicas e laboratoriais de alergenicidade cruzada parcial entre imipeném e cilastatina e outros antibióticos betalactâmicos - penicilinas e cefalosporinas. Foram relatadas reações graves (inclusive anafilaxia) com a maioria dos betalactâmicos. Antes de utilizar imipeném e cilastatina, é preciso informar-se cuidadosamente a respeito de reações de hipersensibilidade prévia aos antibióticos betalactâmicos. Se ocorrer reação alérgica com imipeném e cilastatina, o medicamento deve ser descontinuado e devem ser tomadas medidas adequadas.

Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo imipeném, a pacientes que recebem ácido valproico ou divalproex sódico resulta na redução da concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido valproico podem cair abaixo da faixa terapêutica como resultado dessa interação e por consequência aumentar o risco de crises epiléticas. O aumento da dose de ácido valproico ou divalproex sódico pode não ser suficiente para superar essa interação. O uso concomitante de imipeném e ácido valproico/divalproex sódico geralmente não é recomendado. Outros antibacterianos diferentes de carbapenéns devem ser considerados para tratar infecções de pacientes cujas crises são bem controladas com ácido valproico ou divalproex sódico. Se a administração de imipeném e cilastatina for necessária, deve-se considerar o tratamento suplementar anticonvulsivante (ver item “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

Tem sido relatada colite pseudomembranosa com praticamente todos os antibióticos, cuja gravidade pode variar de leve a potencialmente fatal; esses medicamentos, portanto, devem ser prescritos com cautela a indivíduos com histórico de doença gastrintestinal, particularmente colite.

É importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que desenvolvem diarreia em associação com o uso de antibióticos. Ainda que os estudos indiquem que uma toxina produzida pelo Clostridium difficile seja a principal causa de colite associada aos antibióticos, outras causas devem ser consideradas.

Gravidez e Amamentação: categoria B. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Imipeném e cilastatina deverá ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os possíveis riscos para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Foi detectado imipeném no leite humano; se o uso de imipeném e cilastatina for considerado essencial, a paciente deve suspender a amamentação.

Pediatria: não existem dados clínicos suficientes para recomendar o uso de imipeném e cilastatina para crianças com idade inferior a 3 meses ou para crianças com insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dL) (ver item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR/Tratamento: esquema posológico pediátrico”).

Idosos: não foram observadas diferenças na segurança e na eficácia entre indivíduos com 65 anos de idade ou mais e indivíduos mais jovens, no entanto, maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser controlada. Como os pacientes idosos são mais propensos a apresentar diminuição da função renal, deve-se ter cautela na escolha da dose, e talvez seja útil monitorar a função renal. O ajuste de dose baseado na idade não é necessário.

Sistema nervoso central A exemplo de outros antibióticos betalactâmicos, com a formulação IV, têm sido relatadas reações adversas no SNC - tais como mioclonias, estados confusionais ou convulsões -, especialmente quando a posologia recomendada com base no peso corpóreo e na função renal forem ultrapassadas. Essas experiências têm sido mais frequentes em pacientes com distúrbios do SNC (por exemplo, lesões cerebrais ou histórico de convulsões) e/ou comprometimento da função renal, quando pode haver acúmulo do medicamento. Portanto, a estrita observação dos esquemas posológicos recomendados é impreterível, especialmente nesses pacientes (ver item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”). A medicação anticonvulsivante deve ser mantida nos casos de pacientes com distúrbios convulsivantes conhecidos.

Se ocorrerem tremores focais, mioclonias ou convulsões, os pacientes devem ser submetidos à avaliação neurológica e colocados sob tratamento anticonvulsivante, se este ainda não estiver sendo utilizado. Se os sintomas neurológicos persistirem, a posologia de imipeném e cilastatina deverá ser reduzida ou interrompida.

Os pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73 m2 não devem receber imipeném e cilastatina, a menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas. Para pacientes sob hemodiálise, imipeném e cilastatina é recomendado apenas se os benefícios superarem o risco potencial de convulsões.

4

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Foram relatadas convulsões generalizadas em pacientes que receberam ganciclovir e imipeném e cilastatina IV.

Esses medicamentos não devem ser utilizados concomitantemente, a menos que os benefícios superem os riscos potenciais (ver item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR/Estabilidade, imipeném e cilastatina IV”).

Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo imipeném, a pacientes que recebem ácido valproico ou divalproex sódico, resulta na redução da concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido valproico podem cair abaixo da faixa terapêutica como resultado desta interação, e por consequência aumentar o risco de crises epiléticas.

Apesar de o mecanismo dessa interação ser desconhecido, dados de estudos in vitro e em animais sugerem que carbapenéns podem inibir a hidrólise do metabólito glicuronida do ácido valproico (VPA-g) de volta a ácido valproico, reduzindo assim a concentração sérica de ácido valproico (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Manter em temperatura entre 15ºC e 30ºC. Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter de 2°C a 8ºC por até 24 horas ou de 15°C a 30ºC por até 4 horas (ver Estabilidade, imipeném e cilastatina IV - Tabela 4). Não congelar.

Características físicas e organolépticas:

Imipeném e cilastatina para infusão intravenosa é apresentado como um pó estéril, branco a quase branco ou amarelo claro em frascos-ampola. Logo após a diluição, o líquido apresenta-se como uma solução incolor a amarelo claro. Quando armazenada, a solução diluída vai se tornando amarelo mais forte (condição normal desde que respeitados os parâmetros de estabilidade - temperatura e tempo). Variações na coloração, do incolor ao amarelo, não afetam a potência do produto. Descartar se escurecer tendendo à cor marrom. Pode ocorrer precipitação da solução após diluição com cloreto de sódio a 0,9% e armazenamento sob refrigeração, condição normal desde que respeitados os parâmetros de estabilidade (temperatura e tempo) e reversível quando a solução atinge a temperatura ambiente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Imipeném e cilastatina é apresentado em formulação para infusão intravenosa. Imipeném e cilastatina pode ser administrado através de um sistema fechado de infusão. Este produto destina-se somente ao uso IV, e não deve ser utilizado por vias de administração IM ou subcutânea.

As recomendações posológicas para imipeném e cilastatina representam a quantidade de imipeném a ser administrada. A quantidade equivalente de cilastatina também está presente na solução.

A posologia diária total de imipeném e cilastatina deve ser decidida com base no tipo e na gravidade da infecção; a posologia diária total deve ser administrada em doses iguais divididas, considerando-se o grau de suscetibilidade do(s) patógeno(s), a função renal e o peso corpóreo.

INFUSÃO INTRAVENOSA

Tratamento: esquema posológico para adultos com função renal normal As doses citadas na Tabela 1 foram calculadas com base em um paciente com função renal normal (depuração plasmática de creatinina > 70 mL/min/1,73 m2) e peso corpóreo ≥ 70 kg. A dose para pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70 mL/min/1,73 m2 (ver Tabela 2) e/ou peso corpóreo < 70 kg deverá ser reduzida. A redução em função do peso corpóreo é especialmente importante para pacientes com peso muito baixo e/ou insuficiência renal moderada/grave.

A maioria das infecções responde a uma dose diária de 1 a 2 g, administrada em 3 ou 4 doses divididas. Para o tratamento de infecções moderadas, também pode ser usado um esquema posológico de 1 g duas vezes ao dia. Em infecções causadas por organismos menos suscetíveis, a posologia diária de imipeném e cilastatina IV pode ser aumentada para 4 g por dia, no máximo, sem exceder 50 mg/kg/dia, devendo prevalecer a menor dosagem.

Cada dose ≤ 500 mg de imipeném e cilastatina IV deve ser dada por infusão intravenosa durante 20 a 30 minutos.

Cada dose > 500 mg deve ser infundida durante 40 a 60 minutos. A velocidade de infusão deve ser diminuída se o paciente apresentar náuseas durante a infusão.

Tabela 1: Esquema posológico de imipeném e cilastatina IV para adultos com função renal normal e peso corpóreo ≥ 70 kg*.

Gravidade da infecção Dose (mg) de imipeném Intervalo entre as doses Dose diária total Leve 250 mg 6h 1g Moderada 500 mg 1.000 mg 8h 12h 1,5 g 2g Grave - suscetibilidade completa 500 mg 6h 2g Grave e/ou com risco de morte – em razão de organismos menos suscetíveis (principalmente algumas cepas de P. aeruginosa) 1.000 mg 1.000 mg 8h 6h 3g 4g * Deve ser feita redução proporcional posterior da dose administrada para pacientes com peso corpóreo inferior a 70 kg.

5 Por causa da grande atividade antimicrobiana de imipeném e cilastatina, a dose diária total máxima recomendada não deve exceder 50 mg/kg/dia ou 4 g/dia, devendo prevalecer a menor dosagem. Entretanto, pacientes com fibrose cística e com função renal normal foram tratados com doses de até 90 mg/kg/dia de imipeném e cilastatina, divididas, não excedendo 4 g/dia.

Imipeném e cilastatina foi utilizado com sucesso como monoterapia em pacientes imunodeprimidos com câncer, para o tratamento de infecções confirmadas ou suspeitas, tais como septicemia.

Tratamento: esquema posológico para adultos com insuficiência renal Para determinar a redução da dose para adultos com insuficiência renal:

1. A dose diária total é selecionada com base na Tabela 1, considerando-se as características da infecção.

2. O esquema de dose reduzida apropriado é selecionado na Tabela 2, com base na dose diária da Tabela 1 e na categoria da depuração plasmática de creatinina do paciente (para saber o tempo de infusão, ver Tratamento: esquema posológico para adultos com função renal normal).

Tabela 2: Dose reduzida de imipeném e cilastatina IV para adultos com insuficiência renal e peso corpóreo ≥ 70 kg*.

Depuração plasmática de creatinina (mL/min/1,73 m2) Dose diária total a partir da Tabela 1 41 - 70 21 - 40 6 - 20 1 g/dia 250 mg a cada 8 h 250 mg a cada 12 h 250 mg a cada 12 h 1,5 g/dia 250 mg a cada 6 h 250 mg a cada 8 h 250 mg a cada 12 h 250 mg a cada 12 h 2 g/dia 500 mg a cada 8 h 250 mg a cada 6 h 3 g/dia 500 mg a cada 6 h 500 mg a cada 8 h 500 mg a cada 12 h 4 g/dia 750 mg a cada 8 h 500 mg a cada 6 h 500 mg a cada 12 h * Deve ser feita redução proporcional posterior da dose administrada para pacientes com peso corpóreo inferior a 70 kg.

Quando for utilizada a dose de 500 mg em pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73 m2 pode haver aumento do risco de convulsões.

Pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73 m2 não devem receber imipeném e cilastatina IV, a menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas.

Hemodiálise: ao tratar pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73 m2 sendo submetidos à hemodiálise, utilize as recomendações posológicas para pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73 m2 (ver Tratamento: esquema posológico para adultos com insuficiência renal).

Tanto a cilastatina quanto o imipeném são removidos da circulação durante a hemodiálise. O paciente deve receber imipeném e cilastatina IV após a hemodiálise e a cada 12 horas a partir do final da sessão de hemodiálise. Pacientes sob diálise, especialmente aqueles com histórico de doença do SNC, devem ser cuidadosamente monitorizados; imipeném e cilastatina IV é recomendado apenas para pacientes que estão sendo submetidos à hemodiálise quando o benefício superar o risco potencial de convulsões (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Atualmente não existem dados adequados para se recomendar o uso de imipeném e cilastatina IV para pacientes sob diálise peritoneal.

A função renal de pacientes idosos pode não ser precisamente determinada pela medida da ureia ou da creatinina isoladamente. Sugere-se a determinação da depuração plasmática de creatinina para orientação do esquema posológico para esses pacientes.

Profilaxia: esquema posológico para adultos Para profilaxia de infecções pós-cirúrgicas em adultos, devem ser administrados 1.000 mg de imipeném e cilastatina IV por via intravenosa durante a indução da anestesia e 1.000 mg três horas mais tarde.

Para cirurgias de alto risco (por exemplo, colorretais), duas doses adicionais de 500 mg podem ser administradas 8 e 16 horas após a indução.

Não há dados suficientes para se recomendar uma dose profilática para pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70 mL/min/1,73 m2.

Tratamento: esquema posológico pediátrico (crianças com 3 meses de idade ou mais).

Para crianças e bebês, recomenda-se o seguinte esquema posológico:

a) Crianças com peso corpóreo ≥ 40 kg devem receber as doses recomendadas para adultos.

b) Crianças e bebês com peso corpóreo < 40 kg devem receber 15 mg/kg a cada 6 horas. A dose total diária não deve exceder 2 g.

Os dados clínicos não são suficientes para recomendar a administração para crianças com idade inferior a três meses ou para pacientes pediátricos com insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dL).

Imipeném e cilastatina não é recomendado para o tratamento de meningite. Se houver suspeita de meningite, deve ser utilizado antibiótico apropriado. Imipeném e cilastatina pode ser utilizado em crianças com septicemia, desde que não haja suspeita de meningite.

Reconstituição e diluição para INFUSÃO INTRAVENOSA Imipeném e cilastatina IV para infusão intravenosa é apresentado como um pó estéril, em frascos com o equivalente a 500 mg de imipeném e 500 mg de cilastatina.

Imipeném e cilastatina IV é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa de 6,5 a 8,5. Não ocorrem alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de acordo com as instruções. Imipeném e cilastatina IV contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).

O pó estéril de imipeném e cilastatina IV deve ser reconstituído e diluído conforme demonstrado na Tabela 3. Variações na coloração, do incolor ao amarelo, não afetam a potência do produto.

6 Tabela 3: Reconstituição e diluição de imipeném e cilastatina IV Dose de imipeném e cilastatina IV (mg de imipeném) Volume de diluente a ser adicionado (mL) Concentração média aproximada após diluição (mg/mL de imipeném) 500 100 5 ATENÇÃO: frequentemente os hospitais reconstituem produtos injetáveis utilizando agulhas 40x12, que aumentam a incidência de pequenos fragmentos de rolha serem levados para dentro do frasco durante o procedimento. Agulhas 30x8 ou 25x8, embora dificultem o processo de reconstituição, têm menor probabilidade de carregarem partículas de rolhas para dentro dos frascos. Deve-se, no entanto, sempre inspecionar visualmente os produtos antes da administração, descartando-os se contiverem partículas.

Devem ser observados os cuidados e instruções específicas indicados pelo fabricante do diluente durante o acoplamento da bolsa para infusão intravenosa realizado com diluente que não acompanha o produto.

O produto preparado em capela de fluxo unidirecional (laminar) qualificado pode ser armazenado pelos tempos descritos a seguir. Para produtos preparados fora desta condição, recomenda-se o uso imediato.

IMIPENÉM E CILASTATINA – INFUSÃO INTRAVENOSA

Reconstituição e Diluição (a partir de uma bolsa com 100 mL de diluente) Diluente: cloreto de sódio 0,9% ou glicose 5%. Ver outros diluentes compatíveis em “Estabilidade, imipenem e cilastatina IV”.

Atenção: a reconstituição inicial é feita utilizando-se parte do diluente contido na bolsa de 100 mL (de cloreto de sódio 0,9% ou de glicose 5%) que será utilizada para infusão do produto.

Proceda assim: retire inicialmente 10 mL do diluente (cloreto de sódio 0,9% ou glicose 5%) de uma bolsa com 100 mL de diluente; injete esses 10 mL para dentro do frasco de imipeném e cilastatina e agite bem; forma-se uma suspensão que deve ser transferida para a bolsa de diluente. Retire mais 10 mL dessa bolsa, injete novamente no frasco de imipenem e cilastatina e agite bem (para recuperar o produto que restava no frasco); forma-se novamente uma suspensão que deve ser transferida para a bolsa de diluente.

Com essas duas operações de 10 mL o produto foi totalmente reconstituído e tendo retornado à bolsa ficou diluído numa concentração de 5 mg por mL (que é a concentração máxima recomendada para administração por infusão intravenosa) Aparência da solução diluída: incolor a amarelo claro logo após a diluição; quando armazenada, vai se tornando amarelo mais forte (condição normal desde que respeitados os parâmetros de estabilidade - temperatura e tempo - descritos a seguir). Descartar se escurecer tendendo à cor marrom.

Estabilidade após diluição com cloreto de sódio 0,9% Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 4 horas Refrigeração (2°C a 8°C): 24 horas* Não congelar.

* NOTA: pode ocorrer precipitação após diluição do produto em cloreto de sódio a 0,9% e armazenado sob refrigeração; condição normal desde que respeitados os parâmetros de estabilidade (temperatura e tempo) e reversível quando a solução atinge a temperatura ambiente.

Estabilidade após diluição com glicose 5% Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 4 horas.

Refrigeração (2°C a 8°C): 24 horas.

Não congelar.

Tempo de infusão: 20 a 30 minutos. Cada dose > 500 mg deve ser infundida durante 40 a 60 minutos.

Atenção: jamais administrar a suspensão concentrada na veia. O imipeném e cilastatina precisa sempre estar numa concentração de no máximo 5 mg de imipeném por mL.

Reconstituição e Diluição (utilizando o Sistema Fechado) O frasco de imipeném e cilastatina para infusão intravenosa deve ser acoplado ao sistema fechado de infusão conforme ilustrações abaixo. Obs.:

devem ser observados cuidados usuais para evitar contaminação na montagem do sistema fechado ilustrado a seguir.

Para sistema fechado, durante o acoplamento da bolsa para infusão intravenosa, segure firmemente o frasco e aplique pressão na rolha de borracha com a ponta perfurante da bolsa acoplando-a ao frasco em um movimento único. Movimentos repetitivos forçando a rolha de borracha podem causar a liberação de partículas dentro do frasco. Deve-se, no entanto, sempre inspecionar visualmente os produtos antes da administração, descartando-os se contiverem partículas.

7 ATENÇÃO: o frasco deve ser mantido acoplado à bolsa. Isso garante o fechamento do circuito de infusão e o próprio frasco é o indicador do produto que está sendo administrado.

Aparência da solução diluída: incolor a amarelo claro logo após a diluição; quando armazenada, vai se tornando amarelo mais forte (condição normal desde que respeitados os parâmetros de estabilidade - temperatura e tempo - descritos a seguir). Descartar se escurecer tendendo à cor marrom.

Estabilidade após diluição com cloreto de sódio 0,9% Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 4 horas Refrigeração (2°C a 8°C): 24 horas* Não congelar.

* NOTA: pode ocorrer precipitação após diluição do produto em cloreto de sódio a 0,9% e armazenado sob refrigeração; condição normal desde que respeitados os parâmetros de estabilidade (temperatura e tempo) e reversível quando a solução atinge a temperatura ambiente.

8 Tempo de infusão: 20 a 30 minutos. Cada dose > 500 mg deve ser infundida durante 40 a 60 minutos.

Atenção: o imipeném e cilastatina precisa sempre estar numa concentração de no máximo 5 mg de imipeném por mL.

Estabilidade, imipeném e cilastatina IV:

Conserve o frasco com o pó seco em temperatura entre 15ºC e 30ºC. Ver Tabela 4 para estabilidade da solução diluída de imipeném e cilastatina.

CUIDADO: imipeném e cilastatina IV é quimicamente incompatível com lactato, portanto não deve ser reconstituído com diluentes que contenham lactato.

Contudo, imipeném e cilastatina IV pode ser administrado na linha intravenosa na qual esteja sendo administrada uma solução de lactato.

Imipeném e cilastatina IV não deve ser misturado ou fisicamente adicionado a outros antibióticos.

Tabela 4: Estabilidade da solução diluída de imipeném e cilastatina IV Período de estabilidade (horas) Diluente Temperatura ambiente (15ºC a 30ºC) Refrigeração (2ºC a 8ºC) Cloreto de sódio 0,9% 4 24 Glicose 5% 4 24 Glicose 10% 4 24 Glicose 5% e NaCl 0,9% 4 24 Glicose 5% e NaCl 0,45% 4 24 Glicose 5% e NaCl 0,225% 4 24 Glicose 5% e KCl 0,15% 4 24 Manitol 5% 4 24 Manitol 10% 4 24 9. REAÇÕES ADVERSAS Imipeném e cilastatina geralmente é bem tolerado. Em estudos clínicos controlados, imipeném e cilastatina mostrou ser tão bem tolerado quanto a cefazolina, a cefalotina e a cefotaxima. Raramente é necessário interromper o tratamento em razão de reações adversas, em geral leves e temporárias. As reações adversas graves são raras. Os eventos adversos são classificados conforme as frequências a seguir: muito comum (>1/10); comum (≥1/100, <1/10); incomum (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1000); muito rara (<1/10.000).

Os eventos adversos seguintes foram relatados durante estudos clínicos e após a comercialização.

Reações locais:

Comum: tromboflebite;

Incomum: eritema, dor, enduração local.

Reações alérgicas/cutâneas:

Comum: exantema;

Incomum: prurido, urticária, febre, incluindo febre medicamentosa;

Rara: angioedema, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema polimorfo, reações anafiláticas, candidíase.

Reações gastrintestinais:

Comum: náusea, vômito, diarreia;

Rara: colite pseudomembranosa, pigmentação dos dentes e/ou da língua.

Sangue:

Comum: eosinofilia;

Incomum: trombocitose, teste de Coombs direto positivo, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, redução da hemoglobina, pancitopenia, aumento do tempo de protombina;

Rara: agranulocitose.

Função hepática:

Comum: aumento das transaminases séricas, aumento da fosfatase alcalina sérica;

Incomum: aumento da bilirrubina;

Rara: hepatite, insuficiência hepática;

Muito rara: hepatite fulminante.

Função renal:

Incomum: aumento da creatinina e do nitrogênio da ureia sérica;

Rara: oligúria/anúria, poliúria, insuficiência renal aguda, alteração na coloração da urina. Essa alteração é inócua e não deve ser confundida com hematúria.

É difícil determinar o papel de imipeném e cilastatina nas alterações da função renal, pois geralmente estão presentes outros fatores predisponentes à uremia prérenal ou ao comprometimento da função renal.

Sistema nervoso/psiquiátrico:

Incomum: atividade mioclônica, distúrbios psíquicos incluindo alucinações, estados confusionais ou convulsões.

Rara: parestesia, encefalopatia.

Reações adversas relatadas na experiência pós-comercialização: agitação e discinesia.

Sentidos especiais:

Rara: perda da audição, alteração de paladar.

Pacientes granulocitopênicos: náuseas e/ou vômitos relacionados ao medicamento parecem ocorrer mais frequentemente em pacientes granulocitopênicos do que em pacientes não-granulocitopênicos tratados com imipeném e cilastatina IV.

9 Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE A toxicidade aguda intravenosa de imipeném-cilastatina sódica em uma proporção de 1:1 foi estudada em ratos com doses de 751 a 1359 mg/kg. Após a administração do medicamento, produziu-se rapidamente ataxia, e convulsões clônicas foram observadas em aproximadamente 45 minutos.

Ocorreram mortes em 4-56 minutos com todas as doses.

Houve toxicidade aguda intravenosa de imipeném-cilastatina sódica em 5-10 minutos em camundongos com doses de 771 a 1583 mg/kg. Em todos os grupos de dose, as fêmeas apresentaram atividade diminuída, bradipneia e ptose com convulsões clônicas precedendo a morte; nos machos, foi observada ptose com todos os níveis de dose, enquanto tremores e convulsões clônicas foram observadas com todas as doses, exceto com a dose mais baixa (771 mg/kg).

Em outro estudo com camundongos, as fêmeas apresentaram ataxia, bradipneia e atividade diminuída com todas as doses, exceto com a dose mais baixa (550 mg/kg); mortes foram precedidas por convulsões clônicas. Os machos apresentaram tremores com todas as doses, e convulsões clônicas e ptose foram observadas com as duas doses mais altas (1130 e 1734 mg/kg). Ocorreram mortes entre 6 e 88 minutos com doses de 771 a 1734 mg/kg.

Em caso de superdose, descontinue imipeném e cilastatina IV, trate sintomaticamente e institua medidas de suporte conforme necessário. O imipeném e a cilastatina sódica são hemodialisáveis, porém a utilidade desse procedimento na superdose é questionável.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III) DIZERES LEGAIS

Registro MS nº 1.5562.0013 Farm. Resp.: Sidnei Bianchini Junior - CRF-SP n° 63.058 Fabricado por:

ACS DOBFAR S.p.A Teramo - Itália Importado por:

Antibióticos do Brasil Ltda.

Rod. Professor Zeferino Vaz, SP – 332, Km 135 – Cosmópolis – SP CNPJ: 05.439.635/0001-03 Indústria Brasileira

USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

IB080422 10 Anexo B Histórico de alteração da Bula Data do expediente Dados da Submissão eletrônica No. Expediente Assunto Data do expediente Dados da petição/notificação que altera bula No. do Assunto Data de expediente aprovação Dados das alterações de bulas Itens de Bula Versões Apresentações (VP/VPS) relacionadas 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula Não Aplicável Não Aplicável Não Aplicável Não Aplicável

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR VPS

Pó para solução injetável 500 mg + 500 mg Reações Adversas;

Dizeres Legais

VPS

Pó para solução injetável 500 mg + 500 mg 22/02/2021 0708447/21-1 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula Não Aplicável Não Aplicável Não Aplicável Não Aplicável 01/04/2019 0292103/19-1 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula Não Aplicável Não Aplicável Não Aplicável Não Aplicável Reações Adversas;

Dizeres Legais

VPS

Pó para solução injetável 500 mg + 500 mg 0541004/18-5 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula 1965439/17-1 11040 - RDC 73/2016 - GENÉRICO Inclusão de local de fabricação de medicamento estéril 11/06/2018 Dizeres Legais

VPS

Pó para solução injetável 500 mg + 500 mg

VPS

Pó para solução injetável 500 mg + 500 mg

VPS

Pó para solução injetável 500 mg + 500 mg 06/07/2018 15/09/2017 16/02/2016 1562089/16-1 10452 – GENÉRICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Não Aplicável Não Aplicável Não Aplicável Não Aplicável Apresentações; Advertências e Precauções; Interações Medicamentosas; Cuidados de Armazenamento do Medicamento; Posologia e Modo de Usar e Dizeres Legais.

12/12/2014 1114777/14-6 10459 – GENÉRICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 Não Aplicável Não Aplicável Não Aplicável Não Aplicável Inclusão inicial de texto de bula para adequação `bula do medicamento referência, conforme RDC 47/09.