MVASI

AMGEN BIOTECNOLOGIA DO BRASIL LTDA. - 18774815000193 BULA DO PACIENTE

MVASI® bevacizumabe

APRESENTAÇÕES

Solução para diluição para infusão.

Solução de 4 mL em um frasco-ampola com tampa contendo 100 mg de bevacizumabe.

Solução de 16 mL em um frasco-ampola com tampa contendo 400 mg de bevacizumabe.

Embalagens contendo 1 frasco-ampola para uso único

USO INTRAVENOSO USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de 100 mg contém:

100 mg/4 mL bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado) . . . . . . . .

Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sópdio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico anidro, polissorbato 20 e água para injetáveis………………………… . . . . . . . .

100 mg (25 mg/mL) q.s.

Cada frasco-ampola de 400 mg contém:

400 mg/16 mL bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado) . . . . . . . .

Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sópdio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico anidro, polissorbato 20 e água para injetáveis …………………………… . . . . . . . .

400 mg (25 mg/mL) q.s.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

1.

PARA QUE ESSE MEDICAMENTO É INDICADO?

Câncer colorretal metastático (CCRm) MVASI, em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma metastático do cólon ou do reto.

Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente (CPNPC) MVASI, em combinação com quimioterapia à base de platina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, irressecável, localmente avançado, metastático ou recorrente.

MVASI em combinação com erlotinibe, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, irressecável, avançado, metastático ou recorrente com mutações ativadoras de EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

Câncer de mama metastático ou localmente recorrente (CMM) MVASI, em combinação com paclitaxel, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático que não tenham recebido quimioterapia prévia para doença metastática ou localmente recorrente.

MVASI, em combinação com capecitabina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático para os quais o tratamento com outras opções de quimioterapia, incluindo taxanos e antraciclinas, não seja considerado apropriado. Pacientes que tenham recebido regimes de tratamento adjuvante contendo taxanos e antraciclinas nos últimos 12 meses não são elegíveis ao tratamento com MVASI em combinação com capecitabina.

1 Câncer de células renais metastático e/ou avançado (mRCC) MVASI, em combinação com alfainterferona 2a, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de células renais avançado e/ou metastático.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário MVASI, em combinação com carboplatina e paclitaxel, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário avançados (International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO – III B, III C e IV).

MVASI, em combinação com carboplatina e gencitabina, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário com primeira recorrência e sensível à platina, sem terapia prévia com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.

MVASI, em combinação com carboplatina e paclitaxel, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial primário de ovário, tuba uterina e peritônio, recorrente e sensível à platina.

MVASI, em combinação com paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário, recorrentes e resistentes à platina, que não tenham recebido mais do que dois regimes prévios de quimioterapia e que não receberam terapia prévia com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.

Câncer de colo do útero MVASI, em combinação com paclitaxel e cisplatina ou, alternativamente, paclitaxel e topotecana em pacientes que não podem receber terapia com platina, é indicado para o tratamento de câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático.

2.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

MVASI é o nome comercial para bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que age reduzindo a vascularização de tumores. Sem o suprimento de nutrientes que chega por meio dos vasos sanguíneos, o crescimento dos tumores e de suas metástases é inibido. O medicamento começa a agir logo após sua administração.

MVASI é um medicamento biossimilar e é muito semelhante ao medicamento Avastin (bevacizumabe). Isto significa que o produto não demonstrou diferenças clinicamente significativas em termos de segurança e eficácia em relação ao produto comparador Avastin.

Medicamento biológico comparador (produto comparador): Avastin (bevacizumabe), registrado por Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

3.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Não utilize MVASI se for alérgico a qualquer componente do produto ou a outros produtos que contenham substâncias parecidas com bevacizumabe.

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

No período pós-comercialização, foram observados casos de anormalidades em fetos de mulheres tratadas com bevacizumabe isolado ou em combinação com quimioterápicos embriotóxicos já conhecidos (vide item “QUAIS

OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”).

Se você for mulher com possibilidade de engravidar, siga rigorosamente as orientações do seu médico, para evitar a gravidez durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses depois da última dose de MVASI.

2 Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres em fase de amamentação.

Não se sabe se bevacizumabe é excretado no leite humano, mas é muito provável que isso ocorra. Por isso, se você estiver amamentando, precisará interromper o aleitamento durante o tratamento e até, pelo menos, seis meses depois da última dose de MVASI.

4.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Perfurações gastrintestinais e fístula Pacientes podem estar sob risco aumentado para desenvolvimento de perfuração gastrintestinal e da vesícula biliar, quando tratados com bevacizumabe. Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de fístula (comunicação anormal entre duas regiões do corpo) entre a vagina e qualquer parte do trato gastrintestinal, quando tratados com bevacizumabe.

Radiação prévia é um fator de risco para perfuração gastrintestinal e para fístula gastrintestinal-vaginal nos pacientes tratados com bevacizumabe para câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático. Todos os pacientes com perfuração gastrintestinal e fístula gastrintestinal-vaginal apresentaram histórico de radiação prévia.

Fístula não gastrintestinal Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de fístula, quando tratados com bevacizumabe.

Hemorragia Pacientes tratados com bevacizumabe apresentam risco aumentado de hemorragia, especialmente hemorragias associadas ao tumor. bevacizumabe deve ser suspenso em pacientes que apresentarem sangramento durante o tratamento e, de acordo com o critério médico, será definida sua reintrodução. Hemorragia grave ou fatal, incluindo hemoptise (tosse com sangue), sangramento gastrointestinal, hemorragia do sistema nervoso central, epistaxe (sangramento nasal) e sangramento vaginal ocorrem até 5 vezes mais frequentemente em pacientes recebendo bevacizumabe, em comparação à pacientes recebendo apenas quimioterapia.

Baseando-se em diagnósticos por imagens, sinais ou sintomas, pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC) não tratadas foram rotineiramente excluídos dos estudos clínicos com bevacizumabe. Portanto, o risco de hemorragia no SNC em tais pacientes não foi avaliado durante o tratamento em estudos clínicos em que os pacientes foram selecionados aleatoriamente. Os pacientes devem ser monitorados em relação aos sinais e sintomas de sangramento no SNC, e o tratamento com bevacizumabe deve ser interrompido em caso de sangramento intracraniano. Não existe nenhuma informação sobre o perfil de segurança de bevacizumabe em pacientes com tendência congênita a hemorragias, alteração adquirida da coagulação ou recebendo dose plena de anticoagulantes para tratamento de tromboembolismo (formação de coágulo dentro de vaso sanguíneo, que pode migrar para outras regiões do corpo) antes do início do tratamento com bevacizumabe, porque pacientes com essas condições foram excluídos dos estudos clínicos. Portanto, recomenda-se cautela antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe nesses pacientes. No entanto, pacientes que desenvolveram trombose venosa enquanto tratados com bevacizumabe não pareceram apresentar incidência aumentada de sangramento, quando tratados com dose plena de varfarina e bevacizumabe concomitantemente.

Infecções oculares graves após uso intravítreo (intraocular) não aprovado – (vide item “QUAIS OS

MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”)

Casos individuais e agrupamentos de eventos adversos oculares graves foram relatados após uso intraocular não aprovado de bevacizumabe, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculares, algumas levando à cegueira.

Hemorragia pulmonar/hemoptise (expectoração com sangue) Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células tratados com bevacizumabe podem ter risco de apresentar hemorragia pulmonar/hemoptise grave e, em alguns casos, fatal.

Hipertensão (pressão alta) Hipertensão preexistente deve ser adequadamente controlada antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe.

Não existem informações sobre o efeito de bevacizumabe em pacientes com hipertensão não controlada no início do tratamento. O monitoramento da pressão arterial é recomendável durante o tratamento com bevacizumabe.

Na maioria dos casos, a hipertensão foi adequadamente controlada com terapia anti-hipertensiva padrão para a situação individual do paciente afetado. bevacizumabe deve ser permanentemente interrompido, se a hipertensão 3 não puder ser adequadamente controlada com medicamentos anti-hipertensivos ou se o paciente desenvolver crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva (alterações neurológicas por causa de pressão alta).

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR) Houve raros relatos de pacientes tratados com bevacizumabe que desenvolveram sinais e sintomas compatíveis com os da Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR), um raro distúrbio neurológico que pode apresentar, dentre outros, os seguintes sinais e sintomas: convulsões, dor de cabeça, alteração do nível de consciência, distúrbio visual ou cegueira por alteração do cérebro, com ou sem hipertensão associada.

Tromboembolismo arterial (formação de coágulo dentro de artéria, que pode migrar para outras regiões do corpo) Pacientes que recebem bevacizumabe mais quimioterapia com histórico de tromboembolismo arterial, diabetes ou idade acima de 65 anos apresentam risco aumentado de desenvolvimento de tromboembolismo arterial durante o tratamento com bevacizumabe.

Tromboembolismo venoso (formação de coágulo dentro de veia, que pode migrar para outras regiões do corpo) Pacientes sob tratamento com bevacizumabe podem estar sob risco de desenvolver tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar (obstrução de vasos sanguíneos do pulmão por coágulos de sangue).

Insuficiência cardíaca congestiva (quando o coração não consegue bombear sangue suficiente para as necessidades do organismo) Eventos compatíveis com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foram relatados em estudos clínicos. Os achados variaram de declínios assintomáticos na fração da ejeção ventricular esquerda à ICC sintomática, exigindo tratamento ou hospitalização.

Deve-se ter cautela ao tratar, com bevacizumabe, pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, tais como aqueles que apresentam obstrução ou outras alterações de artérias do coração ou ICC preexistente.

A maioria dos pacientes que desenvolveu ICC sofria de câncer de mama metastático e tinha recebido tratamento prévio com antraciclinas, além de radioterapia prévia na parede do hemitórax esquerdo ou outros fatores de risco, como doenças preexistentes do coração ou terapia concomitante cardiotóxica.

Em estudos clínicos, nos pacientes que receberam tratamento com antraciclinas e que não receberam antraciclinas previamente, não foi observado aumento da incidência de todos os graus de ICC no grupo antraciclina + bevacizumabe em comparação ao grupo em tratamento somente com antraciclinas. Eventos de ICC grau 3 ou maior foram um pouco mais frequentes entre os pacientes que receberam bevacizumabe mais quimioterapia em comparação aos pacientes que recebem somente quimioterapia. Esse resultado é consistente com os ocorridos em pacientes em outros estudos de câncer de mama metastático que não receberam tratamento com antraciclinas concomitantemente.

Neutropenia Foram observados mais casos de neutropenia (redução do número de neutrófilos, que são glóbulos brancos e responsáveis principalmente pela defesa do organismo contra as bactérias), com ou sem febre, e casos de infecção associados à redução de neutrófilos (incluindo alguns óbitos) em pacientes tratados com alguns regimes de quimioterapia mielotóxicos (tóxicos para a medula óssea) associados a bevacizumabe que entre os tratados com quimioterapia isoladamente sem adição de bevacizumabe.

Cicatrização O bevacizumabe pode alterar o processo de cicatrização. Foram relatadas graves complicações na cicatrização com consequências fatais.

Você não deve iniciar o tratamento com bevacizumabe, caso tenha se submetido, nos últimos 28 dias, à cirurgia de grande porte ou se apresenta ferida cirúrgica que não esteja completamente cicatrizada.

Raramente pode ocorrer fasciite necrosante (infecção rara nas camadas profundas da pele) em pacientes tratados com bevacizumabe. Ela é geralmente secundária a complicações no processo de cicatrização, perfuração gastrintestinal ou formação de fístula.

Proteinúria (proteínas na urina) Em estudos clínicos, surgiram mais casos de proteinúria em pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com quimioterapia que nos que receberam apenas quimioterapia. Em caso de síndrome nefrótica, o tratamento com bevacizumabe deve ser permanentemente descontinuado.

Reações de hipersensibilidade (reação intensa e inadequada do sistema imunológico), anafiláticas e relacionadas à infusão Os pacientes podem ter risco de desenvolver reações à infusão, de hipersensibilidade e anafiláticas (incluindo choques anafiláticos). Por isso, o paciente precisa ser observado cuidadosamente durante e após a administração 4 de bevacizumabe. Caso alguma reação anafilática ocorra, a infusão deve ser permanentemente interrompida, e medidas clínicas apropriadas devem ser aplicadas.

Se uma reação relacionada à infusão ocorrer, o tratamento deve ser interrompido temporariamente até a resolução dos sintomas. A descontinuação permanente deve acontecer em casos de reação severa (grau ≥ 3) relacionada à infusão.

Insuficiência ovariana/fertilidade O bevacizumabe pode prejudicar a fertilidade feminina. Dessa forma, antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe, estratégias de preservação da fertilidade devem ser discutidas com seu médico se você tiver potencial de engravidar.

Contracepção Em mulheres com potencial para engravidar, devem ser utilizadas medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento com bevacizumabe. Com base nas considerações farmacocinéticas, devem ser utilizadas medidas contraceptivas durante, pelo menos, 6 meses após a última dose de bevacizumabe.

Cuidados e advertências em populações especiais:

Uso em idosos A idade acima de 65 anos está associada a risco aumentado de problemas vasculares arteriais, incluindo derrame cerebral e infarto, durante o tratamento com bevacizumabe.

Uso pediátrico A eficácia e a segurança de bevacizumabe em pacientes pediátricos e adolescentes com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

O bevacizumabe não é aprovado para uso em pacientes abaixo de 18 anos. Em relatórios publicados, foram observados casos de osteonecrose (destruição de tecido ósseo) em outros locais além da mandíbula, em pacientes abaixo de 18 anos expostos ao bevacizumabe.

Pacientes com funcionamento inadequado do fígado ou dos rins A eficácia e a segurança de bevacizumabe em pacientes com funcionamento inadequado do fígado ou rins não foram estudadas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. No entanto, não existe nenhuma evidência de que o tratamento com bevacizumabe resulte em aumento dos eventos adversos que possam prejudicar a capacidade mental ou levar ao comprometimento da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Principais interações medicamentosas Não houve diferenças clinicamente relevantes nem estatisticamente significantes na depuração de bevacizumabe em pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com alfainterferona 2a, erlotinibe ou quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina/gencitabina), quando comparado a pacientes que receberam monoterapia de bevacizumabe.

Resultados de estudos de interação medicamentosa demonstraram que bevacizumabe não altera de forma significativa a farmacocinética da alfainterferona 2a, erlonitibe (e seu metabólito ativo), do irinotecano (e seu metabólito), da capecitabina, da oxaliplatina e da cisplatina.

Não foi possível estabelecer uma conclusão sobre o impacto de bevacizumabe na farmacocinética da gencitabina, em virtude dos aspectos inerentes a metodologia do estudo realizado.

Combinação de bevacizumabe com maleato de sunitinibe Em dois estudos clínicos de carcinoma de células renais metastático, foi relatada anemia hemolítica microangiopática (AHMA) em sete dos 19 pacientes tratados com bevacizumabe (10 mg/kg, a cada duas semanas), em combinação com maleato de sunitinibe (50 mg por dia).

AHMA é uma doença hemolítica que pode se apresentar com fragmentação de glóbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia. Adicionalmente, hipertensão (incluindo crise hipertensiva), creatinina elevada e sintomas neurológicos foram observados em alguns desses pacientes. Todos esses achados foram reversíveis com a descontinuação de bevacizumabe e maleato de sunitinibe.

Radioterapia A segurança e a eficácia da administração concomitante da radioterapia e bevacizumabe não foram estabelecidas.

5 Até o momento, não há informações de que bevacizumabe possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Antes de aberto, MVASI deve ser mantido em refrigerador, em temperaturas de 2°C a 8°C, protegido da luz até o momento da utilização. O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

NÃO CONGELAR. NÃO AGITAR.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

MVASI em seu frasco-ampola original é um líquido estéril incolor ou de coloração levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Todo medicamento deve ser mantido for a do alcance das crianças.

6.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Este medicamento é de uso hospitalar e deve ser preparado por um professional de saúde, de maneira asséptica (livre de microrganismos), misturado com soro fisiológico para infusão intravenosa antes de ser administrado.

Este medicamento deve ser aplicado exclusivamente por profissionais treinados e habilitados para administrá-lo.

Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá lhe fornecer todas as informações necessárias.

Câncer colorretal metastático (CCRm) Tratamento de primeira linha Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil/leucovorin; 5-fluorouracil/leucovorin e irinotecano ou 5-fluoracil/leucovorin e oxaliplatina, a dose recomendada de MVASI de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Quando administrado em combinação com capecitabina e oxaliplatina, a dose recomendada de MVASI é de 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha sem utilização prévia de MVASI Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil e leucovorin, seguido de 5-fluorouracil com oxaliplatina, a dose recomendada de MVASI é de 10 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha com utilização prévia de MVASI Quando administrado em combinação com fluoropirimidina/irinotecano ou fluoropirimidina/oxaliplatina, a dose recomendada de MVASI é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, nos pacientes previamente tratados com MVASI em primeira linha de tratamento, mantido continuamente até a nova progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

6 A quimioterapia utilizada no tratamento de segunda linha com utilização prévia de MVASI deve ser diferente daquela utilizada para o tratamento de primeira linha.

Câncer de pulmão de não pequenas células avançado, metastático ou recorrente Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células em combinação com quimioterapia à base de platina MVASI é administrado em associação com quimioterapia à base de platina, em até seis ciclos de tratamento, seguidos de MVASI em monoterapia até progressão da doença.

A dose recomendada de MVASI, quando usado em associação com quimioterapia à base de cisplatina, é de 7,5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

A dose recomendada de MVASI, quando usado em associação com quimioterapia à base de carboplatina, é de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com MVASI seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células com mutações ativadoras de EGFR em combinação com erlotinibe A dose recomendada de MVASI, quando usado em associação com erlotinibe, é de 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento de MVASI em associação com erlotinibe seja mantido até a progressão da doença.

Consulte também as informações descritas na bula de erlotinibe quanto à seleção de pacientes e posologia.

Câncer de mama metastático (CMM) A dose recomendada de MVASI é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada a cada três semanas por infusão intravenosa. Recomenda-se que o tratamento com MVASI seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer de células renais metastático e/ou avançado (mRCC) A dose recomendada de MVASI é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com MVASI seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário A dose recomendada de MVASI administrada por infusão intravenosa é a seguinte:

Tratamento em primeira linha: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em associação a carboplatina e paclitaxel, por até seis ciclos de tratamento, seguido pelo uso continuado de MVASI em monoterapia, por 15 meses, ou até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, o que ocorrer primeiro.

Tratamento da doença recorrente platino sensível: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em combinação com carboplatina e paclitaxel por 6 ciclos e até 8 ciclos seguido pelo uso continuado de MVASI, em monoterapia, até a progressão da doença.

Alternativamente, 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em combinação com carboplatina e gencitabina, por seis ciclos (até o máximo de dez ciclos), seguidos do uso contínuo de MVASI como agente único até a progressão da doença.

Tratamento da doença recorrente platino resistente: 10 mg/kg de peso, uma vez a cada duas semanas, em associação a um dos seguintes agentes: paclitaxel e topotecana (administrados semanalmente) ou doxorrubicina lipossomal peguilada. Como alternativa, 15 mg/kg de peso a cada três semanas em associação a topotecana administrada nos Dias 1-5, a cada três semanas. Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer de colo do útero MVASI é administrado em associação a um dos seguintes regimes quimioterápicos: paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecana.

A dose recomendada de MVASI é 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com MVASI seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Instruções de dosagens especiais 7 Uso pediátrico – vide item “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” Insuficiência renal ou hepática – vide item “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” Uso geriátrico – não há recomendações especiais de doses para idosos com idade acima de 65 anos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

7.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de MVASI.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

8.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

O perfil de segurança foi conduzido em pacientes com vários tipos de câncer tratados com Avastin, predominantemente em combinação com quimioterapia. O perfil de segurança da população clínica de, aproximadamente, 5.200 pacientes é apresentado neste item. Os eventos adversos mais graves foram:

• perfurações gastrintestinais;

• hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar/hemoptise, que é mais comum em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células;

• tromboembolismo arterial.

As análises dos dados de segurança clínica sugerem que a ocorrência de hipertensão e proteinúria durante o tratamento com bevacizumabe são provavelmente dose dependente. Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clínicos de pacientes que receberam Avastin foram: hipertensão, fadiga (cansaço) ou astenia (fraqueza), diarreia e dor abdominal. A seguir, apresentamos listagem das reações adversas associadas ao uso de Avastin, em combinação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações, que ocorreram com pelo menos 2% ou 10% de diferença quando comparadas ao grupo de controle. Algumas reações adversas são reações comumente observadas com quimioterapia, no entanto, bevacizumabe pode exacerbar essas reações, quando combinado com agentes quimioterápicos. Exemplos incluem a síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, uma reação de pele em que surgem pápulas, descamação e edema, geralmente na palma das mãos e planta dos pés, com doxorrubicina lipossomal peguilada ou capecitabina, a neuropatia sensorial periférica, um acometimento dos nervos periféricos que geralmente pode causar alterações de sensibilidade, com paclitaxel ou oxaliplatina, desordens na unha ou queda de cabelo com paclitaxel e paroníquia (infecção da pele ao redor da unha) com erlotinibe.

Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 2%, quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo clínico Reação muito comum (ocorre em ≥ 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios do sangue e do sistema linfático: neutropenia febril, leucopenia (diminuição na contagem de leucócitos no sangue), neutropenia e trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue, o que pode se refletir na coagulação).

Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia sensorial periférica.

Distúrbios vasculares: hipertensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia (dificuldade em respirar), epistaxe (hemorragia nasal) e rinite (inflamação da mucosa nasal).

Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea (enjoo), vômito e dor abdominal.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: astenia e fadiga.

Reação comum (ocorre em ≥ 1% e < 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento):

Infecções: sepse (comprometimento do corpo como um todo pela presença de infecção não controlada), abscesso (acúmulo localizado de pus), celulite (inflamação dos tecidos abaixo da pele) e infecção.

Distúrbios do sangue e sistema linfático: anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) e linfopenia (diminuição do número de linfócitos).

Distúrbios do metabolismo e de nutrição: desidratação e hiponatremia (nível de sódio no sangue baixo).

Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade, anafiláticas, relacionadas à infusão.

Distúrbios do sistema nervoso: acidente cerebrovascular (derrame cerebral), síncope (desmaio), sonolência e cefaleia (dor de cabeça).

8 Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva e taquicardia supraventricular (tipo de arritmia cardíaca que pode causar palpitação, queda na pressão e perda de consciência).

Distúrbios vasculares: tromboembolismo (arterial), trombose venosa profunda (obstrução de veia profunda por coágulo de sangue) e hemorragia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: embolia pulmonar, dispneia, hipóxia (falta de oxigênio) e epistaxe.

Distúrbios gastrintestinais: perfuração intestinal, obstrução do íleo (parte do intestino delgado), fístula reto-vaginal (comunicação anormal entre o reto e a vagina), distúrbios gastrintestinais, estomatite (inflamação da mucosa da boca) e proctalgia (dor retal).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.

Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesqueléticos: fraqueza muscular, mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações) e lombalgia (dor nas costas).

Distúrbios urinários e renais: proteinúria e infecção do trato urinário.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: dor, letargia (sonolência) e inflamação mucosa.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama: dor pélvica (dor na região da pelve).

Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 10%, quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo clinico Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento):

Distúrbios do metabolismo e nutrição: anorexia (falta de apetite), hipomagnesemia (nível de magnésio no sangue baixo) e hiponatremia (nível de sódio no sangue baixo).

Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia (alteração do paladar), cefaleia e disartria (dificuldade na articulação de palavras).

Distúrbios oculares: distúrbios oculares e lacrimejamento (produção de lágrimas) aumentado.

Distúrbios vasculares: hipertensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia, epistaxe, rinite e tosse.

Distúrbios gastrintestinais: obstipação (prisão de ventre), estomatite, hemorragia retal e diarreia.

Distúrbios endócrinos: insuficiência ovariana.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: dermatite esfoliativa (descamação da pele), pele seca e manchas da pele.

Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesqueléticos: artralgia (dor nas articulações).

Distúrbios urinários e renais: proteinúria.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: febre, astenia, dor e inflamação do revestimento interno dos sistemas digestório, respiratório e geniturinário.

Exames complementares de diagnóstico: perda de peso.

Infecções: paroníquia (infecção da pele ao redor da unha).

Perfuração gastrintestinal e fístula O bevacizumabe vem sendo associado a casos graves de perfuração gastrintestinal. Perfurações gastrintestinais têm sido relatadas em estudos clínicos com uma incidência de menos de 1% em pacientes com câncer metastático de mama ou de pulmão de não pequenas células não escamoso, de até 2% em pacientes com câncer metastático de células renais ou câncer de ovário tratados na primeira linha e até 2,7% (incluindo fístula gastrintestinal e abscesso) em pacientes com câncer colorretal metastático.

Evolução fatal foi relatada em, aproximadamente, um terço dos casos graves de perfuração gastrintestinal, que representa entre 0,2% e 1% de todos os pacientes tratados com Avastin. A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, perfurações gastrintestinais (todos os graus) foram reportadas em 3,2% dos pacientes tratados com Avastin, sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica prévia. A ocorrência desses eventos variou em tipo e gravidade, desde a presença de ar livre observada em radiografia simples de abdome, que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com abscesso abdominal e evolução fatal. Em alguns casos, estava presente uma inflamação intra-abdominal de base, tanto por doença ulcerosa gástrica como por necrose do tumor, diverticulite (divertículos inflamados) ou colite (inflamação do intestino grosso) associadas à quimioterapia. A associação causal entre processo inflamatório intra-abdominal, perfuração gastrintestinal e bevacizumabe não foi estabelecida.

Em um estudo com pacientes com câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático, a incidência de fístula gastrintestinal-vaginal foi 8,3% em pacientes tratados com Avastin e 0,9% em pacientes no braço controle, sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica prévia. Pacientes que desenvolveram fístula gastrintestinal-vaginal também podem ter obstruções intestinais e necessitar de intervenção cirúrgica, bem como ostomias (comunicação confeccionada através de um procedimento cirúrgico entre um órgão oco, por exemplo intestino e bexiga, e a superfície externa).

9 Fístulas não gastrintestinal O bevacizumabe foi associado a casos graves de fistula, incluindo eventos que resultaram em óbito.

Em estudos clínicos com Avastin, fistulas gastrintestinais foram relatadas com incidência de até 2% em pacientes com câncer colorretal metastático e câncer de ovário, mas também foram relatadas menos comumente em pacientes com outros tipos de câncer.

A partir de um estudo clinico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, 1,8% dos pacientes tratados com Avastin e 1,4% dos pacientes no braço controle apresentaram fistula vaginal não gastrintestinal, vesical ou do trato genital feminino.

Relatos incomuns (≥ 0,1% a < 1%) de outros tipos de fistula que envolvem áreas do corpo que não o trato gastrintestinal (nos pulmões e nos canais biliares) foram observados em várias indicações.

Fistulas também foram observadas na experiência pós-comercialização.

Os eventos foram observados em diferentes períodos durante o tratamento, variando desde uma semana até mais de um ano após o início do tratamento com Avastin, a maioria ocorrendo dentro dos primeiros seis meses de terapia.

Hemorragia Em estudos clínicos realizados em todas as indicações, a incidência total de eventos hemorrágicos variou de 0,4% a 6,9% em pacientes tratados com Avastin, em comparação com 0% a 4,5% dos pacientes no grupo de controle da quimioterapia.

Os eventos hemorrágicos observados nos estudos clínicos com Avastin foram, predominantemente, hemorragia associada ao tumor (veja a seguir) e hemorragia de mucosas e pele mínima, como epistaxe.

Hemorragia associada ao tumor Casos de hemorragia pulmonar/hemoptise grave ou maciça foram observados, principalmente, em estudos realizados em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células. Os possíveis fatores de risco incluem histologia escamosa, tratamento com medicamentos antirreumáticos/anti-inflamatórios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia prévia, terapêutica com bevacizumabe, antecedentes de aterosclerose (endurecimento das artérias), localização central do tumor e cavitação (formação de cavidades) do tumor antes ou durante a terapia. As únicas variáveis que mostraram estar correlacionadas de uma forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapia com bevacizumabe e a histologia escamosa. Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com histologia escamosa ou mista com predominância de histologia escamosa foram excluídos dos estudos subsequentes, embora os pacientes com histologia do tumor desconhecida tenham sido incluídos.

Hemorragia pulmonar/hemoptise maior ou maciça pode ocorrer repentinamente e em até dois terços dos casos de hemorragias pulmonares graves resultou em evento fatal.

Hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia retal e melena (fezes com sangue digerido, com aspecto de borra de café), foram observadas em pacientes com câncer colorretal e foram avaliadas como hemorragias associadas ao tumor.

A incidência de sangramento de sistema nervoso central em pacientes com metástases de SNC não tratadas que receberam bevacizumabe não foi prospectivamente avaliada em estudos clínicos. Em análise exploratória retrospectiva, a partir de dados de 13 estudos randomizados concluídos em pacientes com tumores de vários tipos, três pacientes de um total de 91 (3,3%) com metástases cerebrais apresentaram sangramento de SNC, quando tratados com Avastin, em comparação com um caso entre os 96 pacientes (1%) que não foram expostos a bevacizumabe. Em dois estudos subsequentes em pacientes com metástases cerebrais tratadas (que incluíram cerca de 800 pacientes), foi relatado um caso de sangramento de SNC.

Em todos os estudos clínicos de Avastin, foi observada hemorragia mucocutânea em até 50% dos pacientes tratados com Avastin. Foi relatada, mais comumente, epistaxe, com duração menor que cinco minutos e resolvida sem intervenção clínica, não necessitando de nenhuma alteração no esquema de tratamento com Avastin.

Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de pequenas hemorragias mucocutâneas (por exemplo, epistaxe) possa ser dose dependente.

Também houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutânea mínima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia vaginal.

Hipertensão Nos estudos clínicos, com exceção do estudo JO25567, foi observada incidência total de hipertensão variando até 42,1% nos grupos com Avastin, em comparação com até 14% nos grupos de controle. A incidência total de hipertensão em pacientes que receberam Avastin variou de 0,4% a 17,9%. Crise hipertensiva ocorreu em até 1,0% dos pacientes tratados com Avastin, em comparação com até 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia isolada.

No estudo JO25567, hipertensão de todos os graus foi observada em 77,3% dos pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com erlotinibe como primeira linha de tratamento para câncer de pulmão de não-pequenas células, não escamoso com mutações ativadoras de EGFR, em comparação com 14,3% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Hipertensão de grau 3 ocorreu em 60,0% dos pacientes tratados com 10 bevacizumabe em combinação com erlotinibe, em comparação a 11,7% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Não houve eventos de hipertensão graus 4 ou 5.

Geralmente a hipertensão foi adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima conversora da angiotensina, diuréticos e bloqueadores do canal de cálcio. Raramente resultou em descontinuação do tratamento com Avastin ou hospitalização. Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva foram relatados, alguns dos quais foram fatais. O risco de hipertensão associada a Avastin não se correlacionou com as características basais dos pacientes, doença de base ou terapia concomitante.

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível Dois casos confirmados (0,8%) de SEPR foram reportados em um estudo clínico. Os sintomas geralmente resolvem-se ou melhoram dentro de dias, apesar de alguns pacientes desenvolverem sequelas neurológicas.

Tromboembolismo Tromboembolismo arterial A incidência aumentada de eventos tromboembólicos arteriais foi observada em pacientes tratados com Avastin, incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto, ataques isquêmicos transitórios (alterações neurológicas transitórias e reversíveis, por diminuição do fluxo sanguíneo para alguma região do cérebro) e outros eventos tromboembólicos arteriais.

Em estudos clínicos, a incidência total variou em até 3,8% dos pacientes tratados com Avastin, em comparação com até 1,7% nos grupos de controle da quimioterapia. Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes que receberam Avastin em combinação com quimioterapia, em comparação com 0,5% dos pacientes que receberam apenas quimioterapia.

Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ocorreram em até 2,3% dos pacientes tratados com Avastin, em comparação com até 0,5% dos pacientes no grupo de controle. Infarto em até 1,4% dos pacientes tratados com Avastin, em comparação com até 0,7% dos pacientes nos grupos de controle.

Em estudo clínico com pacientes com câncer colorretal metastático que não eram candidatos a tratamento com irinotecano, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/100) dos pacientes tratados com Avastin, em comparação com 5,8% (6/104) dos pacientes no grupo de controle que receberam quimioterapia.

Tromboembolismo venoso Em estudos clínicos, a incidência total de eventos tromboembólicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes tratados com Avastin, em comparação com 3,2% a 15,6% nos grupos de controle que receberam quimioterapia. Eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda e embolismo pulmonar.

Eventos tromboembólicos venosos graus 3 – 5 foram relatados em maior porcentagem em pacientes tratados com quimioterapia e Avastin, em comparação com pacientes que receberam apenas quimioterapia. Pacientes que apresentaram evento tromboembólico venoso podem estar sob alto risco de recorrência, se receberem bevacizumabe associado à quimioterapia, em comparação com quimioterapia isolada.

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Em estudos clínicos com Avastin, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foi observada em todas as indicações avaliadas até o momento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes com câncer de mama metastático. Em cinco estudos clínicos, em pacientes com câncer de mama metastático, insuficiência cardíaca congestiva reportada em pacientes tratadas com Avastin em combinação com quimioterapia foi de até 3,5% comparada com até 0,9% nos braços de controle.

Em estudos clínicos, para pacientes que receberam antraciclinas concomitantemente ao Avastin, a incidência de ICC grau 3 ou superior para os respectivos braços controle e Avastin, foram semelhantes aos de outros estudos em câncer de mama metastático. As incidências de ICC em todos os graus foram semelhantes entre os braços antraciclina + Avastin (6,2%) e antraciclina + placebo (6,0%).

A maioria das pacientes que desenvolveram ICC durante os estudos clínicos em câncer de mama metastático apresentou melhora dos sintomas e/ou função ventricular esquerda depois de tratamento clínico adequado.

Na maioria dos estudos clínicos com Avastin, pacientes com ICC preexistente foram excluídos; portanto, não há informações disponíveis sobre o risco de ICC nessa população.

A exposição prévia a antraciclinas e/ou irradiação da parede torácica podem ser possíveis fatores de risco para desenvolvimento de ICC.

O aumento da incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi observado em estudos clínicos de pacientes com linfoma difuso de grandes células B (tipo comum de linfoma) que estavam recebendo bevacizumabe com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m2, esse estudo clínico comparou o esquema terapêutico rituximabe/ciclofosfamida/vincristina/doxorrubicina/prednisona (R-CHOP) e bevacizumabe com R-CHOP sem bevacizumabe. A incidência de ICC foi, em ambos os braços do estudo, superior àquela observada na terapia com doxorrubicina, e a taxa foi maior no braço R-CHOP e bevacizumabe.

11 Cicatrização de feridas Como bevacizumabe pode ter impacto adverso sobre a cicatrização de feridas, pacientes submetidos à cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com Avastin foram excluídos da participação nos estudos clínicos.

Segundo estudos clínicos realizados em câncer colorretal metastático, não houve risco aumentado de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas em pacientes que sofreram cirurgia de grande porte entre 28 – 60 dias antes do início da terapia com Avastin. Foi observado aumento na incidência de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas, ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com Avastin na época da cirurgia. A incidência variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).

Foram relatados casos de graves complicações na cicatrização durante o uso de Avastin, alguns dos quais apresentaram consequências fatais.

Nos estudos de câncer de mama metastático e localmente recorrente, complicações na cicatrização de feridas foram observadas em até 1,1% dos pacientes que recebiam Avastin, em comparação com até 0,9% dos pacientes dos grupos de controle.

Proteinúria Em estudos clínicos, proteinúria foi relatada na faixa de 0,7% a 38% dos pacientes que receberam Avastin. A proteinúria variou em intensidade, desde clinicamente assintomática, transitória, traços de proteinúria até síndrome nefrótica.

Os pacientes com histórico de hipertensão podem apresentar risco aumentado para desenvolvimento de proteinúria, quando tratados com bevacizumabe. Existem evidências sugerindo que proteinúria pode estar relacionada à dose de bevacizumabe. Recomenda-se efetuar exame de proteinúria antes do início da terapia com

MVASI.

Reações de hipersensibilidade e à infusão Em alguns estudos clínicos, reações anafiláticas (reações alérgicas agudas e graves) e tipo anafilactoides (clinicamente semelhantes com as reações anafiláticas) foram notificadas mais frequentemente em pacientes tratados com Avastin em combinação com quimioterapia que apenas com quimioterapia. A incidência dessas reações, em alguns estudos clínicos de Avastin, é comum (de até 5% em pacientes tratados com bevacizumabe).

Insuficiência ovariana/fertilidade A incidência de novos casos de insuficiência ovariana, definida como ausência de menstruação permanente por três ou mais meses em pacientes não grávidas, foi avaliada. Novos casos de insuficiência ovariana foram relatados mais frequentemente em pacientes que receberam bevacizumabe. Após a descontinuação do tratamento com bevacizumabe, a função ovariana foi recuperada na maioria das mulheres avaliadas. Os efeitos de longa duração do tratamento com bevacizumabe na fertilidade feminina são desconhecidos.

Pacientes idosos Em estudos clínicos randomizados, a idade acima de 65 anos foi associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares, ataques isquêmicos transitórios e infarto, em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos, quando tratados com Avastin. Outras reações com maior frequência em pacientes acima de 65 anos foram: leucopenia e trombocitopenia, neutropenia, diarreia, náusea, dor de cabeça e fadiga em todos os graus. Em um estudo clinico, a incidência de hipertensão (pressão alta) grau ≥ 3 foi duas vezes maior nos pacientes > 65 anos do que no grupo mais jovem (< 65 anos). Em um estudo com pacientes de câncer de ovário recorrente resistente a platina, foram também reportadas alopecia (queda de cabelo), inflamação na mucosa, neuropatia sensorial periférica, proteinúria e hipertensão e ocorreram em uma taxa de, pelo menos, 5% maior no braço quimioterapia + bevacizumabe para os pacientes ≥ 65 anos tratados com bevacizumabe, quando comparado com os pacientes < 65 anos tratados com bevacizumabe.

A partir de um estudo clinico com pacientes com câncer colorretal metastático, não se observou aumento na incidência de outros eventos relacionados a Avastin, incluindo perfuração gastrintestinal, complicações na cicatrização de feridas, insuficiência cardíaca congestiva e hemorragia, em pacientes idosos (> 65 anos) que receberam Avastin, em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos também tratados com Avastin.

Alterações laboratoriais Redução do número de neutrófilos, leucopenia e presença de proteinúria podem estar associadas ao tratamento com Avastin.

De acordo com os estudos clínicos, as seguintes alterações laboratoriais foram observadas com uma incidência aumentada (≥2%) nos pacientes tratados com Avastin, em comparação com aqueles nos grupos de controle:

hiperglicemia (aumento da quantidade de açúcar no sangue), hemoglobina diminuída, hipocalemia (redução do potássio no sangue), hiponatremia (redução do sódio no sangue), número reduzido de células brancas do sangue, aumento do tempo de protrombina e da relação normatizada internacional (exames feitos no sangue e que 12 indicam como está a coagulação). Estudos clínicos tem demonstrado que elevações transitórias na creatinina do soro sanguíneo (na faixa de 1,5 - 1,9 vezes o nível basal), ambas com e sem proteinuria (proteínas na urina), estão associadas ao uso de Avastin. A elevação observada na creatinina do soro não foi associada a maior incidência de sintomas de insuficiência dos rins nos pacientes tratados com Avastin.

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas medicamentosas foram identificadas na experiência pós-comercialização de Avastin (Tabela 1) com base em relatos de casos espontâneos e casos de literatura. As reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA e a estimativa de frequência correspondente para cada reação adversa ao fármaco baseia-se na seguinte convenção: muito frequentes (≥1 / 10); comum (≥ 1 / 100 a <1 / 10); incomum (≥1 / 1.000 a <1 / 100); raro (.1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 1: Reações adversas observadas no acompanhamento pós-comercialização Reação adversa Infecções e infestações Fasciite necrosante (infecção do tecido subcutâneo)1,2 Distúrbios do sistema nervoso Encefalopatia hipertensiva (aumento da pressão intracraniana)2,3 Síndrome da encefalopatia posterior reversível (alteração cerebral com dor de cabeça)2 Distúrbios vasculares Microangiopatia trombótica (alteração dos vasos sanguíneos) renal, manifestada clinicamente como proteinúria2,3 Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Perfuração do septo nasal Hipertensão pulmonar Disfonia (alteração da voz) Distúrbios gastrointestinais Úlcera gastrointestinal Distúrbios hepatobiliares Perfuração da vesícula biliar Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Osteonecrose (destruição do tecido ósseo) da mandíbula4 Osteonecrose (destruição do tecido ósseo) em regiões diferentes da mandíbula5,6 Distúrbios congênitos, familiares e genéticos Anormalidades fetais7 Frequência Raro Muito raro Raro Desconhecido Desconhecido Desconhecido Comum Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido 1 Geralmente secundária a complicações na cicatrização de feridas, perfuração gastrointestinal ou formação de fístula.

2 Ver item“O que devo saber antes de usar este medicamento?”.

3 Ver item“Quais os males que este medicamento pode me causar?.

4 Casos de osteonecrose da mandíbula foram observados em pacientes tratados com Avastin, principalmente em associação com o uso prévio ou concomitante de bisfosfonatos.

5 Casos observados em pacientes pediátricos tratados com Avastin.

6 A osteonecrose observada na população pediátrica em ensaios clínicos não pertencentes à empresa foi identificada através da vigilância pós-comercialização e, por conseguinte, foi adicionada ao item de experiência pós-comercialização, uma vez que nem o grau CTC nem a taxa de notificação estavam disponíveis nos dados publicados.

7 Foram observados casos em mulheres tratadas apenas com bevacizumabe ou em combinação com fármacos quimioterápicos embriotóxicos.

Descrição de reações adversas medicamentosas selecionadas da experiência pós-comercialização Distúrbios oculares (relatadas pelo uso intraocular não aprovado) Endoftalmite infecciosa (frequência desconhecida; alguns casos levando à cegueira permanente; um caso relatou extensão extra-ocular da infecção resultando em meningoencefalite); Inflamação intraocular (alguns casos levando à cegueira permanente; incluindo um tipo de inflamação ocular grave que leva à cegueira após a combinação de um produto de quimioterapia anticâncer para administração intravenosa), como endoftalmite estéril, uveíte e vitritis; Descolamento da retina (frequência desconhecida); Rasgo epitelial do pigmento da retina (frequência desconhecida); Pressão intraocular aumentada (frequência desconhecida); Hemorragia intraocular 13 tal como hemorragia vítrea ou hemorragia retiniana (frequência desconhecida); Hemorragia conjuntival (frequência desconhecida).

A análise combinada de dados observacionais do uso intraocular não aprovado de bevacizumabe comparado ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco aumentado de inflamação intraocular para bevacizumabe assim como um risco aumentado para cirurgia de catarata.

Após a utilização de métodos variáveis e não validados de preparo, armazenamento e manuseio de bevacizumabe, levaram a eventos adversos oculares graves em pacientes, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculares, algumas levando á cegueira.

Eventos Sistêmicos (relatados a partir de uso intraocular não aprovado) Um estudo observacional que comparou o uso intraocular não aprovado de bevacizumabe ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco de derrame hemorrágico para bevacizumabe assim como aumento do risco de mortalidade global. Um segundo estudo observacional detectou resultados semelhantes para todos os casos de mortalidade. Em um estudo clínico controlado, randomizado, comparando o uso não aprovado de bevacizumabe em pacientes com degeneração macular exudativa com tratamentos aprovados foi reportado aumento do risco de eventos adversos sistêmicos sérios com bevacizumabe, maioria dos quais resultou em hospitalização.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

9.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

É pouco provável que você receba dose excessiva de MVASI. Se isso acontecer, os principais sintomas corresponderão às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.

A dose mais elevada testada em seres humanos (20 mg/kg de peso corporal, a cada duas semanas, por via intravenosa) foi associada com enxaqueca intensa em vários pacientes.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE

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HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO PARA BULA

Dados da submissão eletrônica Data Expediente Pendente No.

expediente Pendente Assunto 10463 PRODUTO BIOLÓGICO Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente No. expediente 01/07/2021 2549913/21-1 01/12/2020 4419962/20-7 4419969/20-4 Assunto 11972 - PRODUTOS BIOLÓGICOS - 79. Alteração de eficácia e segurança de biossimilar com base em extrapolação dos dados do produto comparador ou de referência 1921 PRODUTO BIOLÓGICO Inclusão do Local de Fabricação do Produto a Granel Dados das alterações de bulas Data de aprovação Itens de Bula Versões (VP/VPS) Apresentações Relacionadas 26/12/2022 100 MG: 25

MG/ML FA X

4 ML 19/07/2021 1923 PRODUTO BIOLÓGICO Inclusão do Local de Fabricação do Produto em sua Embalagem Primária

TEXTO INICIAL

03/09/2020 2981614/20-9 1513 - PRODUTO BIOLÓGICO Alteração dos cuidados de conservação 12/04/2021 19/05/2017 0959441/17-8 10369 - PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto pela Via de Desenvolvimento por Comparabilidade 11/02/2019

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400 MG: 25

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