bromidrato de darifenacina comprimidos revestidos de liberação prolongada 7,5 mg e 15 mg bromidrato de darifenacina Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de liberação prolongada.
Bromidrato de darifenacina é apresentado em embalagem contendo 30 comprimidos.
USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de liberação prolongada de bromidrato de darifenacina contém:
bromidrato de darifenacina . . . . . . . . 8,923 mg* Excipientes: fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, hipromelose, estearato de magnésio, água purificada, Opadry® branco (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e polissorbato 80).
*Equivalente a 7,5 de darifenacina base.
bromidrato de darifenacina . . . . . . . . 17,846 mg* Excipientes: fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, hipromelose, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, água purificada, Opadry® branco (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e polissorbato 80).
*Equivalente a 15 mg de darifenacina base.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES O bromidrato de darifenacina é indicado para o tratamento da hiperatividade vesical (bexiga hiperativa ou instável). Os sintomas de bexiga hiperativa incluem urgência, urge-incontinência urinária e aumento da frequência de micção.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
O programa de desenvolvimento da darifenacina demonstrou eficácia reprodutível em casos de bexiga hiperativa, para as doses de 7,5 mg e 15 mg. A darifenacina demonstrou uma resposta proporcional à dose, clara e significante, na avaliação de eficácia primária, ou seja, nos episódios de incontinência por semana. Adicionalmente, a darifenacina comprovou eficácia na urgência e frequência de micção. Em um estudo, a darifenacina reduziu o despertar noturno devido à hiperatividade da bexiga, em comparação ao placebo. A dose fixa de 15 mg foi numericamente superior à tolterodina 2 mg, duas vezes ao dia.
Como a dose de 7,5 mg apresentou ação rápida e significante, em duas semanas, um estudo foi conduzido para avaliar um regime de dose mais alta nos indivíduos que necessitavam maior eficácia (A 1371047). Este estudo mostrou melhora adicional na eficácia devido a este aumento opcional de dose para 15 mg.
Os dados também mostraram que a eficácia alcançada nos estudos pivotais foi mantida por até 1 ano. A relevância da eficácia demonstrada pela darifenacina nas avaliações clínicas primárias e secundárias é embasada por melhoras relatadas pelos pacientes, pela satisfação com o tratamento, pela preferência pelo tratamento e disposição para um novo tratamento, e pela melhora nos parâmetros de qualidade de vida, medidos por vários critérios estabelecidos e validados para incontinência urinária.
Referências Bibliográficas:
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Module 5, Volume 52, Section 5.3.4.1.[34] 15.A double-blind placebo-controlled study of the effects of up to 2 weeks dosing with novel M3 muscarinic receptor antagonist darifenacin and oxybutynin on cognitive function, urodynamics and symptoms in erderly subjects with urge incontinence. Protocol 137-101. Pfizer. 14 Jun 01. Module 5, Volume 60, section 5.3.4.2 [35] 16. A double-blind, placebo, controlled trial of darifenacin as a cognitive enhancer in the erderly. Protocol 137-102. Pfizer. 18-Jan02. Module 5, Volume 62, Section 5.3.4.2.[36] 17. An exploratory cross-over study of the quantitative effects of darifenacin on CNS glucose metabolism during cognitive testing.
Protocol 137-103. Pfizer. 27 Mar 02. Module 5, Volume 63, Section 5.3.4.2 [37] 18.A randomized, double-blind, placebo controlled, single dose, crossover study to compare the effects of darifenacin and oxybutynin with placebo on cognitive function in healthy elderly subjects. Protocol A1371018. Pfizer. 27 Mar 02. Module 5, Volume 67, Section 5.3.4.2.[38] 19. A double-blind, three-way cross-over study to determine the total and segmental colonic transit and pharmacokinetics of 7.5 mg and 15 mg controlled-release darifenacin versus placebo in subjects with irritable bowel syndrome. Protocol 137-676. Pfizer. 03-Jan02. Module 5, Volume 65, section 5.3.4.2 [39] 20.A population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of darifenacin phase ½ data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 21 Aug 02. Module 5, Volume 48, Section 5.3.3.5 [40] (dados em arquivo) 21. Expert Statement – Update to the basic Prescribing Information (sections 4.1, 4.2, 4.4, 4.5, 4.7, 4.8, 4.9, 5.1, 5.2, 5.3, 6.1 and 6.4).
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: antiespasmódico urinário.
Mecanismo de ação A darifenacina é um potente antagonista seletivo muscarínico M3, que apresenta seletividade 9 a 59 vezes maior pelo receptor M3 em relação aos receptores M1, M2, M4 e M5 humanos. O receptor M3 é o principal subtipo que controla a contração do músculo detrusor da bexiga urinária.
Propriedades Farmacodinâmicas Estudos citométricos realizados com darifenacina em pacientes com contrações involuntárias da bexiga mostraram, após o tratamento com darifenacina, capacidade da bexiga aumentada, como demonstrado por um aumento do limiar volumétrico para contrações instáveis e frequência diminuída de contrações instáveis do detrusor. Estes dados são consistentes com as observações clínicas de que a darifenacina aumenta a capacidade da bexiga e diminui a urgência e a frequência da incontinência e da micção.
De acordo com o perfil de seletividade, a incidência de reações adversas relacionadas ao sistema nervoso central, em todas as doses, foi similar a do placebo. A incidência de reações adversas cardiovasculares, como taquicardia, foi menor do que 1% em todas as doses e não aumentou com a dose. Como é esperado desta classe de drogas, foram observados trânsito do cólon prolongado e fluxo salivar diminuído, de forma dose-dependente.
A tabela a seguir mostra os resultados de eficácia primária e secundária, após 12 semanas, para darifenacina 7,5 mg e 15 mg em dose fixa de uma vez ao dia.
Tabela 1 – Análise dos resultados coletados dos três estudos clínicos Fase III com doses fixas de 7,5 mg e 15 mg de bromidrato de darifenacina Alteração em Diferença da relação à média em Média
N
IC 95% Valor p média relação basal basal ao placebo N° de episódios de incontinência por semana Placebo (Estudos 1002 & 1041) 271 16,6 - 7,0 ---Darifenacina 7,5 mg 335 16,0 - 8,8 -2,0* (- 3.6, - 0.7) 0,004 Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 384 16,6 - 7,5 ---Darifenacina 15 mg 330 16,9 - 10,6 -3,2* (- 4.5, - 2.0) < 0,001 N° de episódios de urgência por dia Placebo (Estudos 1002 & 1041) 271 8,2 - 1,0 ---Darifenacina 7,5 mg 335 8,0 - 2,0 -0,8* (- 1.3, - 0.4) < 0,001 Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 384 8,4 - 1,2 ---Darifenacina 15 mg 330 8,4 - 2,3 -0,9* (- 1.3, - 0.5) < 0,001 N° de micções por dia Placebo (Estudos 1002 & 1041) 271 10,1 - 0,9 ---Darifenacina 7,5 mg 335 10,2 - 1,6 0,8* (- 1.1, - 0.4) < 0,001 Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 385 10,2 - 1,0 ---Darifenacina 15 mg 330 10,6 - 1,9 0,8* (- 1.1, - 0.4) < 0,001 Volume de urina eliminado (mL) Placebo (Estudos 1002 & 1041) 255 162 8 ---Darifenacina 7,5 mg 322 161 15 10* (3,17) 0,007 Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 366 157 6 ---Darifenacina 15 mg 320 155 27 20* (14,27) < 0,001 N° de episódios de incontinência por semana resultando em troca de roupas ou uso de fralda Placebo (Estudos 1002 & 1041) 270 7,4 - 2,0 --Darifenacina 7,5 mg 333 8,1 - 4,0 -1,8* (- 2.8, - 0.9) Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 378 7,2 - 2,7 --Darifenacina 15 mg 324 8,0 - 4,8 -2,0* (- 3.0, - 1.1) *a diferença entre a darifenacina e o placebo foi estatisticamente significativa (p< 0,05, teste de Wilcoxon estratificado) -< 0,001 -< 0,001 Pode-se esperar um efeito do tratamento dentro de duas semanas. Em duas semanas, tanto 7,5 mg quanto 15 mg de darifenacina produziram melhoras estatisticamente significativas no número de episódios de incontinência por semana, comparado ao placebo, que foram mantidas durante o período de tratamento.
Em um estudo clínico de 12 meses de duração, a melhora no número de episódios de incontinência por semana, em relação ao basal, manteve-se. A melhora em relação ao basal também foi mantida por 12 meses para os principais objetivos secundários de eficácia quanto ao número de micções por dia, episódios de urgência por dia e volume médio de urina eliminada.
Numa avaliação de qualidade de vida, a darifenacina (7,5 e 15 mg) foi associada com melhoras estatística e clinicamente significativas, comparada ao placebo, no impacto de incontinência, nas limitações funcionais e sociais, e no domínio das medidas de severidade, conforme definido pelo King´s Health Questionnaire (KHQ). A darifenacina 15 mg também foi associada com melhora no domínio das emoções KHQ.
Eletrofisiologia O efeito no intervalo QT/QTc de um tratamento de seis dias com 15 mg e 75 mg de bromidrato de darifenacina foi avaliado em estudo dose-múltipla, duplo-cego, randomizado, placebo e ativo-controlado (moxifloxacino 400 mg) com braços paralelos com 179 adultos sadios (44% homens, 56% mulheres) com idade de 18 a 65 anos. Desses voluntários, 18% eram metabolizadores fracos e 82% metabolizadores fortes. O intervalo QT foi medido durante um período de 24 horas, antes da dose e no estado de equilíbrio.
A dose de 75 mg de bromidrato de darifenacina foi escolhida porque resulta numa exposição similar àquela observada nos metabolizadores fracos de CYP2D6 quando a maior dose recomendada de darifenacina é administrada (15 mg) na presença de um potente inibidor CYP3A4.
Nas doses estudadas, o bromidrato de darifenacina não provocou, em nenhum momento durante o estado de equilíbrio, o prolongamento do intervalo QT/QTc, enquanto o tratamento com moxifloxacino resultou em um aumento médio do QTcF inicial de cerca de 7,0 mseg quando comparado ao placebo.
Nesse estudo, as doses de darifenacina 15 mg e 75 mg demonstraram uma alteração nos batimentos cardíacos de 3,1 e 1,3 bpm, respectivamente, quando comparadas com o placebo. Entretanto, nos estudos clínicos de Fase II/III, a alteração da mediana do batimento cardíaco após o tratamento com bromidrato de darifenacina não foi diferente da do placebo.
Propriedades Farmacocinéticas Absorção A biodisponibilidade média oral da darifenacina no estado de equilíbrio é estimada em 15% e 19% para os comprimidos de 7,5 e 15 mg, respectivamente. A darifenacina é rápida e completamente absorvida após administração oral (>98%), embora a disponibilidade oral seja limitada pelo metabolismo de primeira passagem (ver o “Biotransformação/Metabolismo””). Os níveis plasmáticos máximos são alcançados 7 horas após a administração dos comprimidos de liberação prolongada e os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados no sexto dia de administração. No estado de equilíbrio, as flutuações pico a vale das concentrações de darifenacina são pequenas (picos durante a flutuação: 0,87 para 7,5 mg e 0,76 para 15 mg) mantendo, portanto, níveis plasmáticos terapêuticos durante o intervalo de dose. Alimentos não afetam a farmacocinética da darifenacina durante a administração de doses múltiplas dos comprimidos de liberação prolongada.
Distribuição A darifenacina é uma base lipofílica e 98% dela se liga a proteínas plasmáticas (primariamente à alfa-1 glicoproteína-ácida). O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) é estimado em 163 litros.
Biotransformação/ Metabolismo A darifenacina é intensamente metabolizada pelo fígado após administração oral. O metabolismo é mediado pelas enzimas do citocromo P450: CYP2D6 e CYP3A4. As três principais vias metabólicas são as seguintes:
• Monoidroxilação do anel diihidrobenzofurano;
• Abertura do anel diihidrobenzofurano;
• N-desalquilação de nitrogênio da pirrolidina Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-desalquilação são os principais metabólitos circulantes, mas nenhum contribui significativamente para o efeito clínico da darifenacina.
Variabilidade no metabolismo: algumas pessoas têm deficiência na atividade da enzima CYP2D6 (aproximadamente 7% da população caucasiana). Assim, o metabolismo da darifenacina nestes metabolizadores fracos será mediado principalmente pela via CYP3A4. Indivíduos com atividade normal da CYP2D6 são denominados metabolizadores extensivos. As taxas da darifenacina (metabolizadores fracos: metabolizadores extensivos) para Cmáx e ASC após 15 mg de darifenacina uma vez ao dia no estado de equilíbrio foram 1,9 e 1,7, respectivamente.
A análise de farmacocinética populacional dos dados da Fase III indicou que, na média, a exposição no estado de equilíbrio é 66% maior em metabolizadores fracos do que em metabolizadores fortes. Entretanto, há uma sobreposição considerável entre as faixas de exposição observadas nestas duas populações (8: Posologia e Modo de Usar) e a experiência clínica confirma que não há necessidade de uma dose especial para metabolizadores fracos.
Excreção Após administração de uma dose oral de solução de 14C-darifenacina a voluntários saudáveis, aproximadamente 60% da radioatividade foi recuperada na urina e 40% nas fezes. Apenas uma pequena porcentagem da dose foi excretada como darifenacina inalterada (3%).
A depuração da darifenacina estimada é de 40 litros/hora para metabolizadores fortes e de 32 litros/hora para metabolizadores fracos.
A meia-vida de eliminação da darifenacina seguida de administração crônica é aproximadamente 13-19 horas.
Raça O efeito da raça sobre a farmacocinética do bromidrato de darifenacina não foi completamente caracterizado.
Gênero Nenhuma dosagem especial é necessária com base no gênero. Uma análise de farmacocinética dos dados da população de pacientes indicou que a exposição à darifenacina foi 23% menor em homens que em mulheres. Nos estudos clínicos, os perfis de segurança e eficácia não foram afetados pelo gênero.
Pacientes geriátricos Não há necessidade de doses especiais para idosos. Uma análise de farmacocinética dos dados da população de pacientes indicou uma tendência de diminuição da depuração com a idade (19% por década baseada na análise farmacocinética populacional dos dados de Fase III de pacientes de 60-89 anos de idade). Os perfis de segurança e eficácia não foram afetados pela idade.
Pacientes pediátricos A farmacocinética da darifenacina não foi estabelecida na população pediátrica.
Insuficiência renal Não há necessidade de doses especiais para pacientes com insuficiência renal. Um pequeno estudo (n=24) de indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal (depuração de creatinina entre 10 e 136mL/min), recebendo 15 mg de darifenacina uma vez ao dia, até o estado de equilíbrio, não demonstrou relação entre a função renal e a depuração de darifenacina.
Insuficiência hepática A farmacocinética da darifenacina foi investigada em indivíduos com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child Pugh B), recebendo 15 mg de darifenacina uma vez ao dia até o estado de equilíbrio. A insuficiência hepática leve não teve efeito na farmacocinética da darifenacina. Entretanto, a ligação da darifenacina às proteínas foi afetada pela insuficiência hepática moderada.
Após o ajuste para ligação das proteínas plasmáticas, a exposição à darifenacina não-ligada foi estimada como sendo quatro a sete vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática do que em indivíduos com função hepática normal.
Dados de segurança pré-clínicos Dados pré-clínicos não revelam risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.
Estudos de carcinogenicidade com darifenacina foram conduzidos em camundongos e ratos. Não houve evidência de carcinogenicidade relacionada à droga em um estudo de 24 meses em camundongos, com doses de até 100 mg/Kg/dia ou aproximadamente, 32 vezes a ASC0-24h livre estimada em humanos alcançada com 15 mg, que é a dose máxima recomendada em humanos (DMRH) (ASC na DMRH). O mesmo ocorreu em um estudo de 24 meses em ratos, com doses de até 15 mg/Kg/dia, aproximadamente 12 vezes a ASC em fêmeas e aproximadamente 8 vezes a ASC na DMRH em ratos machos.
A darifenacina não foi mutagênica em ensaios de mutação bacteriana (teste de Ames) e ensaio de ovário de hamster chinês e, não foi clastogênica em ensaio de linfócito humano e ensaio citogenético de medula óssea de camundongo in vivo.
Não foram encontradas evidências de efeitos na fertilidade de ratos (machos ou fêmeas) tratados com doses orais de até 50 mg/Kg/dia.
As exposições neste estudo correspondem a aproximadamente 78 vezes a ASC na DMRH.
A darifenacina não foi teratogênica em ratos e coelhos com doses de até 50 e 30 mg/Kg/dia, respectivamente. Na dose de 50 mg/Kg em ratos houve um atraso na ossificação da vértebra sacral e caudal, que não foi observada com doses mais baixas de 3 a 10 mg/Kg.
A exposição neste estudo, na dose de 50 mg/Kg, corresponde a aproximadamente 59 vezes a ASC na DMRH. Na dose de 30 mg/Kgem coelhos, a darifenacina aumentou a perda pós-implantação, mas não em doses mais baixas testadas (3 a 10 mg/Kg). Neste estudo, a exposição à droga não ligada em níveis de 30 mg/kg corresponde a aproximadamente 28 vezes a ASC na DMRH.
4. CONTRAINDICAÇÕES O bromidrato de darifenacina é contraindicado em pacientes com:
• Hipersensibilidade à darifenacina ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Retenção urinária.
• Retenção gástrica.
• Glaucoma de ângulo estreito não-controlado Não há contraindicação relativa a faixas etárias.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
O bromidrato de darifenacina deve ser administrado com precaução a pacientes com:
• Obstrução clinicamente significativa do fluxo urinário vesical.
• Risco de retenção urinária.
• Constipação grave (definida como dois episódios de evacuação por semana ou menos).
• Alterações obstrutivas do trato gastrintestinal, como estenose pilórica (ver “Contraindicações”).
• Risco de diminuição da motilidade gastrintestinal.
O bromidrato de darifenacina deve ser utilizado com precaução em pacientes sendo tratados de glaucoma de ângulo estreito (ver “Contraindicações”).
Assim como com outros antimuscarínicos, os pacientes devem ser instruídos a interromper o uso debromidrato de darifenacina e procurar imediatamente atendimento médico caso sintam edema da língua ou orofaringe, ou dificuldade para respirar (ver “Reações Adversas”).
Gravidez e lactação Gravidez Não há estudos de darifenacina em mulheres grávidas. O bromidrato de darifenacina somente deve ser usado durante a gravidez se os benefícios para a mãe superarem o risco potencial para o feto (ver “Dados de segurança pré-clínicos”).
Este medicamento pertence à categoria C de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação A darifenacina é excretada no leite de ratas. Não se sabe se a darifenacina é excretada no leite humano e, portanto, deve-se ter cautela antes de administrar bromidrato de darifenacina a lactantes.
Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas: não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas. Entretanto, o bromidrato de darifenacina pode causar tontura ou visão borrada. Os pacientes não devem dirigir veículos, utilizar máquinas ou realizar outras tarefas que requerem atenção, caso verifiquem estas reações adversas.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeitos de outros medicamentos sobre a darifenacina O metabolismo da darifenacina é mediado primariamente pelas enzimas do citocromo P450: CYP2D6 e CYP3A4. Portanto, inibidores destas enzimas podem alterar a farmacocinética da darifenacina (ver “Farmacocinética”).
Inibidores da CYP2D6:
Não é necessário ajuste de dose na presença de inibidores da CYP2D6. No estado de equilíbrio, a exposição à darifenacina na dose de 30 mg uma vez ao dia (duas vezes maior que a dose diária recomendada) foi 33% maior na presença do potente inibidor CYP2D6, paroxetina 20 mg.
Inibidores da CYP3A4:
Não é necessário ajuste de doses na presença de inibidores moderados da CYP3A4 (ex.: fluconazol, eritromicina). A dose diária de darifenacina não deve exceder 7,5 mg quando administrado com inibidores potentes da CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol, miconazol, troleandomicina, nefazodona ou ritonavir).
CYP450 inibidor misto:
A Cmáx e a ASC da darifenacina após dose de 30 mg uma vez por dia no estado de equilíbrio foram de 42% a 34% superiores, respectivamente, na presença de cimetidina, um inibidor da enzima CYP450 misto.
Inibidores da glicoproteína-P:
A darifenacina é um substrato da glicoproteína-P transportadora de efluxo de drogas. O efeito in vivo da inibição da glicoproteína-P na exposição não foi estudado.
Efeitos da darifenacina sobre outros medicamentos Substrato de CYP2D6: deve-se ter cuidado quando a darifenacina é usada juntamente com medicamentos que são predominantemente metabolizados pela CYP2D6 e que possuam uma janela terapêutica estreita, como a flecainida, tioridazina ou antidepressivos tricíclicos como a imipramina.
Substrato de CYP3A4:
A darifenacina não apresentou efeitos clinicamente relevantes no substrato de CYP3A4 durante a exposição ao midazolam e não teve efeito sobre a farmacocinética dos contraceptivos orais levonorgestrel ou etilinilestradiol.
Outros medicamentos Varfarina A conduta de monitorar o tempo de protrombina para varfarina deve ser mantida. O efeito da varfarina no tempo de protrombina não foi alterado quando administrado com darifenacina.
Digoxina O monitoramento padrão de drogas terapêuticas para a digoxina deve ser mantida. A darifenacina em dose de 30 mg uma vez ao dia (duas vezes maior que a dose diária recomendada) coadministrada com digoxina resultou, no estado de equilíbrio, em um pequeno aumento na exposição à digoxina.
O monitoramento de drogas terapêuticas para a digoxina deve ser realizado ao iniciar e terminaro tratamento com a darifenacina ou quando alterar a dose de darifenacina.
Agentes antimuscarínicos O uso concomitante de bromidrato de darifenacina com outros agentes antimuscarínicos pode aumentar a frequência e/ou gravidade dos efeitos farmacológicos antimuscarínicos como boca seca, constipação e visão borrada.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
O bromidrato de darifenacina apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas:
Bromidrato de darifenacina de 7,5 mg: comprimidos revestidos circulares, biconvexos, lisos em ambos os lados e de cor branca.
Bromidrato de darifenacina de 15 mg: comprimidos revestidos circulares, biconvexos, lisos em ambos os lados e de cor rosa.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
O bromidrato de darifenacina comprimido de liberação prolongada deve ser tomado uma vez ao dia com líquido. Pode ser ingerido com ou sem alimentação e deve ser engolido inteiro. Não deve ser mastigado, dividido ou pulverizado. O blister deve ser mantido dentro do cartucho a fim de proteger o produto da luz.
POSOLOGIA
O bromidrato de darifenacina deve ser utilizado por via oral.
O bromidrato de darifenacina comprimido de liberação prolongada deve ser tomado uma vez ao dia com líquido. Pode ser ingerido com ou sem alimentos e deve ser engolido inteiro. Não deve ser mastigado, dividido ou triturado.
O blister deve ser mantido dentro do cartucho a fim de proteger o produto da luz.
Adultos A dose inicial recomendada é de 7,5 mg ao dia. Para pacientes que necessitam de maior alívio de sintomas, a dose pode ser aumentada para 15 mg ao dia, a partir de duas semanas do início do tratamento, com base em respostas individuais. A dose terapêutica máxima diária recomendada é de 15 mg/dia.
Pacientes geriátricos:
Não é necessário ajuste de doses em pacientes idosos (ver “Farmacocinética”) Pacientes pediátricos:
Nenhum estudo foi realizado em crianças. Dessa forma, até que mais informações estejam disponíveis, o bromidrato de darifenacina não é recomendado para ser usado em crianças.
Insuficiência renal:
Não é necessário ajuste de doses em pacientes com insuficiência renal (ver “Farmacocinética”).
Insuficiência hepática:
Há um risco de exposição aumentada nessa população (ver “Farmacocinética”), entretanto, nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A). A dose diária de bromidrato de darifenacina não deve exceder 7,5 mg em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B). O bromidrato de darifenacina não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS De acordo com o perfil farmacológico, as reações adversas medicamentosas (RAMSs) mais comuns foram boca seca (20,2% e 35% para as doses de 7,5 mg e 15 mg respectivamente versus 8,0% do placebo) e constipação (14,8% e 21,0% para as doses de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 5,4% do placebo). Entretanto, as taxas de descontinuação devido a essas reações adversas foram baixas (boca seca: 0% e 0,9% para 7,5 mg e 15 mg de darifenacina, respectivamente; 0,6% e 1,2% para 7,5 mg e 15 mg, respectivamente).
As reações adversas relatadas dos ensaios clínicos pivotais (tabela 2) com doses de 7,5 mg e 15 mg de darifenacina estão listadas de acordo com classes de sistemas de órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas estão ordenadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria correspondente à frequência, que utiliza a convenção a seguir, também é fornecida para cada reação adversa medicamentosa; muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento, comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), pouco comum(ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raro(corre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)), muito raro (corre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), incluindo relatos isolados. .
A maioria das RAMs foram de leves a moderadas e não resultou em interrupção do tratamentopara a maioria dos pacientes. A incidência de eventos adversos graves com darifenacina 7,5 mg e 15 mg, uma vez ao dia, foi similar ao placebo.
Tabela 2 – Reações adversas observadas em estudos clínicos Infecções e infestações Incomum Infecção do trato urinário Distúrbios psiquiátricos Incomum Insônia, pensamentos anormais Distúrbios do sistema nervoso Comum Dor de cabeça Incomum Tontura, disgeusia, sonolência Distúrbios oculares Comum Olhos secos Incomum Deficiência visual Distúrbios vasculares Incomum Hipertensão Distúrbios respiratório, torácico e do mediastino Comum Ressecamento nasal Incomum Dispneia, tosse, rinite Distúrbios gastrintestinais Muito comum Constipação, boca seca Comum Dor abdominal, náusea, dispepsia Incomum Flatulência, diarreia, ulceração na boca Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Comum Rash, pele seca, prurido, hiperidrose Distúrbio renal e urinário Incomum Retenção urinária, distúrbios do trato urinário, dor na bexiga Distúrbios do sistema reprodutor e mamário Incomum Disfunção erétil, vaginite Distúrbios gerais e condições no local de administração Incomum Edema perianal, astenia, edema da face e edema Investigações Incomum Aumento de enzimas hepáticas aspartato aminotransferase (AST ou TGO) e/ou alanina aminotransferase (ALT ou TGP) Lesões, envenenamento e complicações processuais Incomum Lesão acidental Em um estudo de dose titulada flexível (n=395), que avaliou o regime de dose aprovado para comercialização, o perfil geral das RAMs foi comparável àqueles observados na análise coletada dos três estudos pivotais de doses fixas, com a diferença mais relevante nas RAMs mais comuns. Boca seca foi reportada em 18,7% dos pacientes tratados com darifenacina e em 8,7% daqueles tratados com placebo. Foi reportada constipação em 20,9% e 7,9% dos pacientes com darifenacina e placebo, respectivamente. As taxas de descontinuação devido a essas RAMs em pacientes tratados com darifenacina foram baixas (boca seca 0,7% e constipação 2,2%).
A incidência de reações adversas com as doses de bromidrato de darifenacina de 7,5 mg e 15 mg diminuíram durante o período de tratamento maior do que 6 meses. Uma tendência similar é também observada para as taxas de descontinuação.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS DE DADOS PÓS-COMERCIALIZAÇÃO
As reações adversas a seguir foram identificadas baseadas em relatos espontâneos pós-comercialização:
• Reações de hipersensibilidade generalizadas.
• Angioedema, com ou sem obstrução das vias aéreas (ver “Advertências e Precauções”) foi relatada.
Pelo fato destas reações terem sido relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar confiantemente sua frequência (frequência desconhecida).
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. SUPERDOSE A superdose com darifenacina pode potencialmente levar a efeitos antimuscarínicos severos e deve ser tratada de acordo. O objetivo do tratamento deve ser a reversão dos sintomas antimuscarínicos, sob supervisão médica. O uso de agentes como fisostigmina pode ajudar na reversão destes sintomas.
A overdose de darifenacina pode potencialmente levar a graves efeitos antimuscarínicos (tais como constipação, boca seca, visão embaçada, perda de memória, taquicardia etc.). Bromidrato de darifenacina foi administrado em ensaios clínicos com doses de até 75 mg (cinco vezes a dose terapêutica máxima) e sinais de overdose foram limitadas a visão anormal.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
MS n°: 1.2214. 0098 Resp. Técn.: Márcia da Costa Pereira CRF-SP nº 32.700 Fabricado por:
Adium S.A.
Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400 Água Preta - Pindamonhangaba - SP CNPJ n° 55.980.684/0001-27 Indústria Brasileira SAC: 0800 016 6575 www.adium.com.br
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 01/08/2022.
Código interno: VPS 0006/05 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente 31/08/2020 14/05/2021 26/07/2021 Dados da petição/notificação que altera bula Nº expediente Assunto 2941811/20-9 10459-GENÉRICO Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 1863498/21-2 2913061/21-4 Data do expediente 05/12/2020 – Brom.
Darifenacina 7,5mg N° do expediente 3375534/19-5 – Brom.
Darifenacina 7,5mg 15/06/2020 – Brom.
Darifenacina 15mg 1953208203 – Brom.
Darifenacina 15mg 10452 - GENÉRICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12
NA NA
10452 - GENÉRICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12
NA
Assunto 11031 – RDC 73/2016 – GENÉRICO – Substituição maior de local de fab. De med.
De lib.
modificada
NA
Dados das alterações de bulas Data de aprovação 06/01/2020 Itens de bula21
SUBMISSÃO INICIAL NA
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7,5MG COM REV LIB PROL CT BL AL AL X28 15MG COM REV LIB PROL CT BL AL AL X28
VP/VPS:
349805.00 Brom.
Darifenacina 15mg
NA
Bula Paciente:
DIZERES LEGAIS
Bula Profissional:
9. REAÇÕES
ADVERSAS DIZERES LEGAIS NA
Versões (VP/VPS)22 VP/VPS:
349803.00 Brom.
Darifenacina 7,5mg
NA
8. Quais os males que este medicamento pode me causar?
9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?
VP: VP 0006/01
VPS: VPS
0006/01 VP: VP 0006/03
VPS: VPS
0006/03 7,5 MG COM REV LIB
PROL CT BL AL AL X28 15 MG COM REV LIB PROL CT BL AL AL X28
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01/04/2022 1480096/22-9 10452 - GENÉRICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 11/08/2021 17/10/2022 4829389/22-2 10452 - GENÉRICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 01/08/2022 12/01/2023 Será gerado após conclusão do fluxo de peticionamento 10452 - GENÉRICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 3143733/21-8 4482078/22-1 12/01/2023 0034247/23-5 11097 - RDC 73/2016 GENÉRICO Inclusão de nova apresentação restrita ao número de unidades farmacotécnicas 22/11/2021
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